MAKALAH FORMULASI DAN TEKNOLOGI SEDIAAN FARMASI II

JURNAL DESIGN AND EVALUATION OF DUSTAINED RELEASE PELLETS OF

ACECLOFENAC

Disusun oleh:
Desion Sudi

128114121

Maria Faustina Sari

128114125

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2015

Pendahuluan
Sistem penghantaran obat multi-partikulate (MP) modified release memiliki beberapa
keunggulan kinerja lebih pada dosage form satuan tunggal. Formulasi MP umumnya
memiliki kinerja disolusi in vivo lebih reliable, sehingga bioavailabilitas dan efek klinis lebih
seragam. Peletisasi adalah aglomerasi proses yang mengubah bubuk halus atau granul obat
massal dan eksipien menjadi kecil, bebas mengalir, bola atau unit semi bulat, disebut sebagai
pil. Pil menawarkan tingkat fleksibilitas tinggi dan dapat dibagi berdasarkan kekuatan dosis
yang diinginkan tanpa formulasi atau proses perubahan. Pil berukurukan antara 0,5 dan 1,5
mm dan diproduksi terutama sebagai bentuk sediaan oral controlled release yang memiliki
sifat resisten gastro atau berkelanjutan atau kemampuan penghantaran obat secara spesifik.
Produk pil dapat meningkatkan keamanan dan kemanjuran dari agen aktif, menunjukkan
sejumlah keunggulan dibandingkan sistem unit dosis tunggal. Formulasi pelepasan
diperpanjang dirancang untuk memungkinkan setidaknya pengurangan dua kali lipat dalam
frekuensi dosis atau peningkatan yang signifikan dalam kepatuhan pasien atau kinerja terapi
ketika dibandingkan dengan pelepasan segera dosis form secara konvensional. Pil sustained
release adalah salah satu yang paling populer di kalangan berbagai jenis bentuk sediaan
dengan pelepasan diperpanjang karena menawarkan beberapa keunggulan manufaktur dan
keunggulan biofarmasetikal. Pil juga kurang dipengaruhi oleh pengosongan lambung. Setelah
administrasi, pelet yang dilapisi tersebar merata di seluruh saluran pencernaan sehigga
pelepasan obat konsisten dengan penurunan risiko iritasi lokal dan dosis obat yang terbuang
dapat dihindari.
NSAID adalah kelompok obat dari komposisi kimia yang beragam dan kemampuan
terapi yang berbeda. Kebanyakan NSAID merupakan asam lemah, dengan nilai pKa di
kisaran 3.0-5.0 dan mengandung gugus hidrofilik dan lipofilik. Aceclofenac [(2, 6dichlorophenylamino) fenil] asam acetoxyacetic adalah fenil asetat turunan asam, dan
dianggap sebagai obat lini pertama dalam pengobatan gejala arthritis. Aceclofenac (ACE)
menghambat enzim siklooksigenase dan dengan demikian memiliki aktivitas anti-inflamasi
dengan menghambat sintesis prostaglandin. Karena waktu paruhnya yang pendek (sekitar 4
jam) dan frekuensi dosis (200 mg setiap hari di 2 dosis terbagi) lebih dari satu per hari, ACE
adalah calon formulasi sustained release yang ideal. Objek primer penelitian ini yaitu untuk
mempersiapkan dan mengkarakterisasi pelet yang mengandung Aceclofenac menggunakan
teknologi solusi layering dan untuk memberikan lapisan fungsional menggunakan etil
selulosa dalam kombinasi dengan hidroksi propil metil selulosa dan untuk memperpanjang
pelepasan obat selama lebih dari 24 jam. Di sini, etil selulosa bertindak sebagai polimer
pelepasan lambat dan propil hidroksi metil selulosa bertindak sebagai agen pembentuk film.

Material dan Metode

Aceclofenac diperoleh sebagai sampel hadiah dari Suyash Laboratories Ltd, Mumbai.
Etil selulosa (EC) N50, Hydroxy propil metil selulosa (HPMC) E5 diperoleh sebagai sampel
hadiah dari Zhejiang Zhongbao Imp & Exp. Corp Ltd, Mumbai. Biji non-pareil (NPS) yang
diperoleh dari Nexus Drugs (Hyderabad, India). Semua bahan-bahan lain yang digunakan

selama penelitian merupakan kelas analitis dan digunakan sebagaimana diterima. Tikus
Wistar (220-240 g) dari kedua jenis kelamin digunakan untuk skrining biologikal. Hewan
tersebut dibeli dari Mahaveer Enterprises, Hyderabad. Hewan dikondisikan di laboratorium
untuk setidaknya satu minggu sebelum dimulainya eksperimen dan disimpan di bawah
cahaya 12 jam/ 12 jam siklus gelap. Hewan dipuasakan semalam sebelum pengobatan dan
menerima akses bebas air selama percobaan.
Formulasi pil sustained release
Preparation of drug layered pellets
Drug layered pellets disusun secara akurat dengan menimbang biji non-pareil dari 22 ukuran
mesh dan diletakkan pada coating pan yang sebelumnya dipanaskan dan suhu inlet
dipertahankan pada 45C. Aceclofenac (ACE) ditimbang akurat dan dilarutkan dalam pelarut
isopropil alkohol dengan penambahan perlahan dan pengadukan terus menerus. 1 % PVP
K30 (polyvinyl pirolidon) sebagai larutan pengikat ditambahkan ke larutan obat. 1 % PVP
K30 disemprotkan dengan bantuan spray gun (terikat dengan kompresor). Suhu pengeringan
dan suhu blowing air dipertahankan benar untuk menghindari overheating pil. Formula untuk
coating primer diberikan pada Tabel 1 dan parameter coating diberikan dalam Tabel 2.
Preparation of coating dispersion
Isopropil alkohol digunakan sebagai pembawa untuk preparasi lapisan dispersi. Lima dispersi
lapisan yang berbeda disiapkan memiliki rasio yang berbeda dari HPMC E5 dan etil selulosa
N50. Isopropil alkohol ditambahkan perlahan-lahan pada etil selulosa N50 yang diperlukan
yang mengandung TEC sebagai plasticizer dengan pengadukan terus-menerus untuk
preparasi dispersi yang homogen. Dispersi homogen lain disiapkan dengan mencampur
HPMC E5 dengan air murni. Dua dispersi di atas yang dicampur dengan pengadukan terusmenerus selama kurang lebih 15 menit. Akhirnya talk ditambahkan sebagai agen anti-sticking
berdasarkan berat kering padat polimer dengan pengadukan terus-menerus untuk sekitar 10
menit. Dengan cara ini semua dispersi lapisan disiapkan dan disemprotkan ke drug loaded
pellet sampai pil mencapai tingkat lapisan yang diinginkan. Komposisi diberikan dalam Tabel
3.
Karakterisasi dan evaluasi pil
Pil di atas dievaluasi untuk berbagai parameter seperti analisis ukuran partikel, distribusi
ukuran, bentuk dan kekasaran permukaan, sifat aliran, kandungan obat dan profil pelepasan
in vitro. Analisis ukuran partikel dilakukan dengan metode mikroskop optik. Konten obat
dievalusi menggunakan metode UV.
Analisis ukuran partikel
Ukuran partikel formulasi drug loaded diukur dengan mikroskop optik yang dilengkapi
dengan okuler dan stage mikrometer dan distribusi ukuran partikel dihitung. Model Weswox
memiliki resolusi 45 digunakan untuk tujuan tersebut. Instrumen dikalibrasi pada 1 unit lensa
mikrometer yaitu sama dengan 30,07 m.
Pengukuran sifat mikromeritik
Sudut diam (q) dinilai untuk mengetahui kemampuan mengalir dari pil, dengan metode
corong tetap.

Uji kerapuhan dilakukan pada pil untuk memastikan kekuatan mekanik mereka. Nilainilai yang lebih rendah menunjukkan kerapuhan kekuatan mekanik yang baik .
Analisis scanning electron microscopy (SEM)
Bentuk dan fitur morfologi pil diamati dengan pemindaian mikroskop elektron
(SEM). Permukaan dan bentuk pil yang diformulasikan diamati tergantung pada variasi
komposisi polimer dan plasticizer.
Studi kompatibilitas
Kompatibilitas Aceclofenac dengan polimer EC N50 dan HPMC E5 dengan rasio 1:
1 campuran fisik dianalisis dengan Fourier transform-inframerah analisis spektroskopi (FTIR) dan IR spektrum diambil.
Penentuan kadar obat
Kandungan Aceclofenac dari formulasi pil dievaluasi lebih akurat ditimbang 100 mg
pil yang dilarutkan dalam jumlah sedikit etanol hingga tanda dengan penyangga fosfat pH
6,8. Larutan dianalisis secara spektrofotometri pada 274 nm (LAB INDIA, UV-3092) setelah
pengenceran sesuai dengan ph 6,8 penyangga fosfat.
Studi in vitro pelepasan obat
USP XXIII peralatan disolusi, tipe 1 (LAB INDIA, DISSO 2000) digunakam untuk studi
persentase pelepasan obat dari berbagai formulasi. Kapsul berisi drug loaded pellets setara
dengan 200 mg Aceclofenac dari setiap batch dinasukkan ke dalam 900 ml medium disolusi
dan pelepasan obat diuji (2 jam pertama dalam pH 1.2, penyangga asam klorida dan sisanya
di pH 6.8, penyangga fosfat) pada 50 rpm dan pada suhu 370,5 C. 5 ml medium disolusi
diambil secara berkala dan diganti dengan volume yang sama medium disolusi yang baru.
Sampel yang diambil disaring melalui Whattmann filter dan dianalisis secara
spektrofotometri pada 274 nm untuk pelepasan obat.
Evaluasi farmakologi
Skrining Aktivitas analgesik dengan metode hot plate
Analgesia akut yang dihasilkan oleh obat dapat dinilai dengan metode hot plate Eddy. Dalam
metode ini panas digunakan sebagai sumber rasa sakit. Tikus ditimbang dan diberi nomor.
Mereka dibagi menjadi dua kelompok (n=4 di masing-masing kelompok). Kelompok I
sebagai standar (menerima Aceclofenac setara dengan 10 mg/ kg berat badan). Kelompok II
sebagai test (menerima formulasi F6 setara dengan 10 mg/ kg berat badan ). Setelah
ditentukan interval waktu, hewan dari kedua kelompok yang secara individual ditempatkan
pada piring panas dipertahankan pada suhu konstan (55C) dan reaksi hewan, seperti
menjilati kaki atau tanggapan melompat (muncul pertama) diambil sebagai akhir titik dan di
baca ditunjukkan pada Tabel 5.

Hasil
A. Karakterisasi pellet
a Sifat alir
Sudut diam pellet tak bersalut, pellet berlapis obat dan pellet salut polimer diketahui
sebesar 27.29; 32.17; dan 37.45.
b

Keseragaman kandungan
Hasil dari uji keseragaman kandungan menunjukkan rata-rata obat yang terkandung
dalam pellet aceclofenac adalah 71.16%.
c

Uji disolusi in vitro

Pelepasan obat dari formula yang diuji ditentukan dan digambarkan pada gambar 1.

Gambar 1
Persentase pelepasan obat secara in vitro dari formulasi pellet F1-F6 dengan menggunakan
berbagai konsentrasi etil selulose dan hidroxy propil metil selulose antara lain: 97.02%;
95.23%; 96.58%; 99.66%; 97.03%; 96.51%. Diketahui F6 mempunyai pelepasan sustain
yang paling baik dalam uji selama 28 jam. Pelepasan aceclofenac secara in vitro dari formula
F6 dan sampel yang diambil dari pasar dibandingkan dan dibandingkan dengan menggunakan
grafik. Berdasarkan nilai regresi (r), semua formula mengikuti kinetika orde satu dan data
kinetika dari pellet aceclofenac bersalut dapat dilihat di tabel 4.

Tabel 4

d Perbandingan profil disolusi dari formula hasil optimasi dan formula yang ada di pasar
Dari data pelepasan in vitro dari uji disolusi, formula F6 dipilih sebagai formula yang
optimal. Kemudian data tersebut dibandingkan dengan formula yang ada dipasar dan
ditampilkan dalam gambar 2.

Gambar 2
e Scanning electron microscopy (SEM)
Salut NPS, pellet salut dan pellet pelepasan diperpanjang diuji menggunakan SEM.
Morfologi pellet bervariasi bervariasi mulai dari halus, kasar dan sperik tergantung dari
polimer dan plastisizer yangdigunakan. Gambar hasil SEM ditunjukkan pada gambar 3 (a),
(b), (c), (d).

f Fourier transform-infrared spectroscopic analysis (FT-IR)

Interkasi obat polimer diuji menggunakan spektrofotometer FT-IR (BRUKER). Spektrum IR
dari pellet pada panjang gelombang 3500 sampai 1000 cm-1 ditunjukkan pada gambar 4 pada
jurnal acuan Ravella V. N., Nadendla R. R., dan Kesari N. C., 2013.
B. Uji farmakologi
Uji in vivo aktivitas analgesik
Uji in vivo aktivitas analgesik dari formula F6 ditunjukkan pada tabel 5 dan data dari hewan
uji dengan perlakuan formula F6 ditunjukkan pada tabel 6.

Tabel 5
Tabel 6

Diskusi
Pellet hasil formulasi bersifat free flowing, berwarna putih, terlihat homogen secara
organoleptis dan memiliki permukaan yang sedikit kasar. Keseragaman kandungan konsisten
pada semua batch. Pellet dengan obat disalut dengan polimer etil selulose N50 dan HPMC
E5. Pellet dimasukkan kedalam kapsul gelatin keras dan diuji pelpasan obatnya dengan uji in
vitro. Multiunit particulate drug delivery system menghasilkan profil pelepasan yang unik.
Multi-particulate drug delivery dibuat dengan menggunakan teknologi pan coating karena
mempunyai kelebihan daripada sistem single unit karena ukurannya yang kecil. Pellet yang
diformulasikan memenuhi tujuan penelitian ini seperti peningkatan waktu tinggal, pelepasan
sustained release, pengurangan frekuensi pemberian yang dapat meningkatkan kepatuhan
pasien.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memformulasi dan mengevaluasi pellet
aceclofenac menggunakan teknologi pan coating. Pengaruh dari polimer, etil selulose dan
HPMC pada berbagai rasio diuji kinetika pelepasannya. Enam formula disiapkan dengan
berbagai rasio obat dan polimer. F6 ditentukan sebagai formula terbaik dengan pelepasan
obat 96.516% selama 28 jam dan kemudian dibandingkan dengan produk aceclofenac di
pasar.
Uji disolusi in vitro aceclofenac dari sustained release pellet dilakukan pada buffer
fosfat pH 6.8 dengan menggunakan alat USP tipe I. secara statistik ditemukan profil
pelepasan obat dari berbagai formula berbeda signifikan. Uji kinitika menunjukkan pelepasan
obat dari pellet mengikuti kinetika orde satu dan uji farmakologi yang dilakukan
menunjukkan bahwa adanya aktifitas analgesik yang signfikan.
Kesimpulan
Selain MP oral drug delivery system menawarkan beberapa keuntungan seperti
absorbsi yang cepat, mengurangi fluktuasi kadar puncak dalam plasma dan administrasi dan
terminasi terapi yang lebih nyaman, pellet sustained release aceclofenac bertujuan untuk
menghindari first pass metabolism dan mengontrol pelepasan obat untuk periode yang
panjang dengan teknologi solution/suspension berlapis. Pada penelitian ini, uji FT-IR
menunjukkan adanya kompatibilitas obat dengan esksipien yan gdigunakan. Formula optimal
mempunyai sifat alir yang baik dan dari uji farmakologi diketahui terdapat aktifitas analgesik
yang signifikan
Daftar Pustaka

Lavanya, K., Senthil, V., Rathi, V., 2011, Pelletization Technology: A Quick Review,
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(6), 1337-1355.
Ravella,V. N., Nadendla, R. R., Kesari, N. C., 2013, Design and Evaluation of Sustained
Release Pellets of Aceclofenac, Journal of Pharmacy Research, 6, 525-531.