Mutasi penyebab Kanker

Setiap kanker yang timbul- berasal dari Mutasi atau perubahan

gen. Jarang sekali kanker diwariskan dari orang tua kepada anak.
Sebagian besar dari penyakit kanker- muncul seiring perjalanan hidup
seseorang. Satu dari 100 trilyun sel-sel yang ada dalam tubuh kita suatu
saat bisa saja mengalami kemunduran, yakni perubahan dari sel-sel sehat
yang berfungsi normal menjadi sel-sel tumor. Proses transformasi sel
normal menjadi sel ganas melalui displasi terjadi melalui mekanisme yang
sangat rumit, tetapi secara umum mekanisme karninogenesis ini terjadi
melalui tiga tahap, salah satunya yaitu Inisiasi adalah proses yang
melibatkan mutasi genetik yang menjadi permanen dalam DNA sel. Dipicu
oleh insiator (bahan yg mampu menyebabkan mutasi gen) initiated
cells. Sel-sel masih mirip dengan sel normal.
Perubahan yang terjadi pada sel, terutama disebabkan oleh sinar
UV, sinar X dan bahan-bahan kimia penyebab kanker. Yang termasuk
bahan-bahan kimia penyebab kanker adalah Benzopyrene (salah satunya),
yakni

zat

berbahaya

yang

terjadi

akibat

adanya

pembakaran.

Benzopyrene biasa ditemukan pada produk-produk yang dimasak dengan

api atau pengasapan. Benzopyrene mengakibatkan timbulnya sebuah zat
tertentu yang secara kimia bisa mengikat DNA dan ikatan inilah yang
kemudian mengakibatkan terjadinya perubahan struktur DNA.
Perubahan ini merugikan proses pembelahan sel dan sebaliknya
menguntungkan

proses

Mutasi.

Semakin

lama

seseorang

mengkonsumsi tembakau, maka semakin besar pula zat-zat penyebab

kanker yang dihisap oleh si perokok, sehingga semakin tinggi pula resikobahwa zat-zat penyebab kanker yang telah ia hisap tersebut, akan
menjadi pemicu terjadinya perubahan struktur dalam gen. Resiko
terjadinya

Mutasi

akan

semakin

bertambah

seiring

dengan

pertambahan usia, hal ini dikarenakan tubuh seseorang yang semakin

berumur bekerja tak seoptimal dulu. Inilah yang dengan mudah bisa
memicu terjadinya kesalahan pada pembelahan sel.
Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu
pertumbuhan sel. Gen pada sel normal yang dapat berubah menjadi

onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto-onkogen. Mutasi mampu

mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan antara
onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari
mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam
amino tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan
tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen
mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau
delesi) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan
sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen.
Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.
Kategori Perubahan Genetik Proto-Onkogen Menjadi Onkogen
Terdapat

tiga

kategori

perubahan

genetik

proto-onkogen

menjadi

onkogen:
1) Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru,
dibawah kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan
produksi protein penstimulasi pertumbuhan berlebih.
2) Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom.
Hasilnya serupa dengan translokasi.
3) Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi
pertumbuhan yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.
Mekanisme Polimorfisme
Sel kanker adalah sel normal yang mengalami mutasi/perubahan
genetik dan tumbuh tanpaterkoordinasi dengan sel-sel tubuh lain. Proses
pembentukan kanker (karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan
sejak lama diduga disebabkan karena akumulasi perubahan genetic dan
epigenetik yang menyebabkan perubahan pengaturan normal kontrol
molekuler perkembangbiakan sel. Perubahan genetik tersebut dapat
berupa aktivasi proto-onkogen dan atau inaktivasi gen penekan tumor
yang dapat memicu tumorigenesis dan memperbesar progresinya.
Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara sinkron dengan
lingkungan dan membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal
dalam memperoleh bahan makanan dari tubuh dan oksigen. Tumor dapat

menggantikan jaringan sehat dan terkadang menyebar ke bagian lain dari

tubuh yakni suatu proses pemendekan umur yang lazim disebut
metastasis. Potensi metastasis ini diperbesar oleh perubahan genetik
yang lain. Jika tidak diobati, kebanyakan kanker mengarah ke pesakitan
dan

bahkan

kematian.

Kanker

muncul

melalui

perubahan

genetik

rangkap/ganda dalam sel induk dari organ tubuh. Sebagian perubahan

yang tidak dapat dihapuskan akan terus menumpuk bersamaan dengan
bertambahnya umur dan tidak dapat dihindari, akan tetapi predisposisi
genetik, faktor lingkungan dan yang paling banyak yakni gaya hidup
adalah factor-faktor yang penting. Beberapa orang lahir dengan mutasi
tertentu dalam DNA-nya yang dapat mengarah ke kanker. Sebagai contoh,
seorang wanita lahir dengan mutasi pada gen yang disebut BRCA1 akan
membentuk kanker payudara atau rahim jauh lebih banyak daripada
wanita yang tidak mempunyai mutasi demikian. Karsinogen eksogen (dari
luar) dan proses biologik endogen dapat menyebabkan mutasi delesi,
insersi atau substitusi basa baik transisi maupun transversi. Mekanisme
endogen kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik adalah
fenomena deaminasi 5-metilsitosin.
Metilasi DNA adalah merupakan mekanisme epigenetik yang
melibatkan pengaturan ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan 5metilsitosin masing-masing dapat secara spontan dideaminasi menjadi
urasil dan timin yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi
transisi G:CA:T. Mutasi ini paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG
(sitosin diikuti oleh guanin) yang seringkali mengalami metilasi. Studi
spektrum mutasi menyatakan adanya corak khas perubahan DNA yang
diinduksi oleh mutagen endogen dan eksogen tertentu dalam gen yang
berhubungan dengan kanker.
Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa terkena pajanan
berbagai tekanan (stress) endogen dan eksogen yang dapat merubah
karakter normalnya yang melibatkan perubahan genetik. Perubahan
genetik yang dapat menyebabkan mutasi sangat membahayakan sel
karena akan dapat diwariskan ke sel keturunannya dan mengarah ke
pembentukan neoplasia

Mutasi p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan

pada kanker manusia dan fungsi p53 hilang secara tidak langsung baik
oleh eksklusi inti, interaksi dengan protein virus seperti pada kanker
serviks, ataupun melalui interaksinya dengan overekspresi protein mdm2.
Gen p53 berperan dalam pengaturan siklus sel dengan mengontrol
sejumlah gen termasuk gen untuk apoptosis jika kerusakannya berat.

Agen Karsinogen
1. Definisi
2. Penyebab kanker :
a. Fisik ( sinar / radiasi)
b. Virus
c. Senyawa kimia
1. Definisi
Karsinogen
memicu

(cancer-causing

ataupun

mendorong

agents)adalah

terjadinya

kanker.

bahan

yang

Beberapa

dapat
peneliti

memperkirakan 99,99% karsinogen yang kita cerna adalah alamiah. Di

antaranya adalah bahan kimia, tetapi hanya 30 senyawa yang
diidentifikasi sebagai karsinogen (zat penyebab kanker) manusia. Sekitar
300 senyawa lainnya menyebabkan kanker pada binatang secara
laboratorium.
Karsinogen Alamiah
Tidak semua karsinogen berupa bahan kimia sintetik. Safrole dalam
sassafras dan aflatoksin diproduksi oleh jamur pada makanan, merupakan
senyawa alam. Beberapa peneliti memperkirakan 99,99% karsinogen

yang

kita

cerna

adalah

alamiah.

Tumbuh-tumbuhan

memproduksi

senyawa tertentu untuk melindungi mereka terhadap jamur, serangga,

dan binatang termasuk manusia. Beberapa senyawa yang diproduksi ini
adalah karsinogen yang ditemukan pada jamur, basil, seledri, kurma,
bumbu, lada, adas, parsnips, dan minyak sitrus. Karsinogen juga
dihasilkan selama pemasakan dan sebagai produk dari metabolisme
normal.
Jenis Karsinogen
Senyawa kimia karsinogen bervariasi, yang akan diuraikan di sini
hanya beberapa karsinogen utama. Beberapa karsinogen yang sangat
berbahaya adalah hidrokarbon aromatik, yang paling dikenal adalah 3,4benzpirena. Hidrokarbon karsinogenik terbentuk selama pembakaran
tidak sempurna dari hampir setiap senyawa organik. Mereka ditemukan
dalam batubara, asap rokok, pembakaran kendaraan bermotor, kopi, gula
gosong dan sebagainya. Tidak semua hidrokarbon aromatik polisiklik
merupakan karsinogen. Terdapat korelasi yang erat kekarsinogenan
dengan ukuran dan bentuk tertentu dari molekul. Nampaknya sifat
karsinogen tidak hanya disebabkan oleh hidrokarbon semata tetapi dapat
terbentuk karena produk oksidanya dalam hati.
Jenis karsinogen yang lain adalah amina aromatik. Dua di antaranya
adalah b-naftilamina dan benzidina. Kedua senyawa ini pernah digunakan
di industri zat warna. Senyawa ini bertanggung jawab untuk kanker
kandung kemih pada pekerja yang kontak lama dengan senyawa tersebut.
Beberapa

pewarna

aminoazo

juga

menunjukkan

karsinogen,

misalnya 4-dimetilaminobenzena. Senyawa ini dikenal sebagai pewarna

kuning mentega. Senyawa ini digunakan untuk pewarna mentega
sebelum diketahui sifat karsinogennya.
Tidak semua karsinogen merupakan senyawa aromatik, beberapa di
antaranya

adalah

nitrosamin

dan

vinil

klorida.

Senyawa

lainnya

merupakan cincin heterosiklik tiga- dan empat-anggota yang mengandung

oksigen atau nitrogen, misalnya etilenaimina, epoksida dan turunannya,
ester siklik yang juga disebut lakton.

2. Penyebab kanker :
Penyebab kanker sangat bergantung dari jenis penyakit kanker yang
diderita.

Namun,

pada

umumnya

penyebab

kanker

adalah

tidak

normalnya sel sehingga terjadi pertumbuhan yang di luar batas, dan

sampai menyerang jaringan di sekitarnya.
Faktor lingkungan: 80% kanker yang menerpa manusia diakibatkan
oleh pengaruh lingkungan, yaitu pengaruh dari zat karsinogen dari luar
(eksogen). Sisanya, yang bertanggung jawab adalah virus dan radiasi.
Faktor keturunan: Sejumlah kanker ternyata dapat diturunkan, a.l:
10-20%

dr

tumor

buah

dada

(mamma),

40%

dr

tumor

mata

(retinoblastoma).
a.Virus penyebab Kanker
Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya.
Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi
malignat, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan
transformasi masih belum diketahui secara pasti.

Umumnya jenis

retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke dalam genom, mengubah

proto- onkogen menjadi onkogen, atau merusak gen dengan menyisipkan
gen lain di antara gen supresor-tumor. Beberapa jenis kanker yang
disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati, dan
kanker serviks. Seperti infeksi akibat virus (Hepatitis B Virus dan Kanker
Hati, Human Papilloma Virus (HPV) dan Kanker Serviks/Mulut Rahim) dan
Bakteri

(Helicobater

Pylori

dan

Kanker

Lambung)

dan

Parasit

(Schistosomiasis dan Kanker Kandung Kemih).

Beberapa kanker bisa disebabkan infeksi. Ini bukan saja berlaku
pada binatang-binatang seperti burung, tetapi juga pada manusia. Virusvirus ini berperan hingga 20% terhadap terjangkitnya kanker pada
manusia di seluruh dunia. Virus-virus ini termasuk papillomavirus pada
manusia (kanker serviks), poliomavirus pada manusia (mesothelioma,
tumor otak), virus Epstein-Barr (penyakit limfoproliferatif sel-B dan kanker
nasofaring), virus herpes penyebab sarcoma Kaposi (Sarcoma Kaposi dan

efusi limfoma primer), virus-virus hepatitis B dan hepatitis C (kanker hati),

virus-1 leukemia sel T pada manusis (leukemia sel T), dan helicobacter
pylori (kanker lambung).[36]
Jenis tumor yang ditimbulkan virus dapat dibagi menjadi dua, jenis
yang bertransformasi secara akut dan bertransformasi secara perlahan.
Pada virus yang bertransformasi secara akut, virus tersebut membawa
onkogen yang terlalu aktif yang disebut onkogen-viral (v-onc), dan virus
yang

terinfeksi

bertransformasi

segera

setelah

v-onc

terlihat.

Kebalikannya, pada virus yang bertransformasi secara perlahan, genome

virus dimasukkan di dekat onkogen-proto di dalam genom induk.
b. Sinar Radiasi penyebab Kanker
Terdapat 2 macam radiasi yaitu radiasi ionisasi (misalnya sinar X)
dan non-ionisasi (sinar ultraviolet). Keduanya adalah bagian dari spektrum
gelombang elektromagnetik. Sinar X berasal dari tambang uranium,
kosmik, alat diagnostik penyakit, alat terapi radiasi, kecelakaan nuklir,
bom atom dan sampah radioaktif. Sinar ultraviolet berasal dari matahari.
Risiko terkena kanker meningkat pada anak yang waktu masa fetusnya
terkena radiasi sinar X dari pelvimetri ibunya atau pada anak yang sel
benih

ibunya

sebelum

kehamilan

mengalami

mutasi.

Peningkatan

penggunaan enersi nuklir dan percobaan senjata nuklir mempunyai efek

jangka panjang dan pendek radiasi sinar X. Efek jangka pendek
menginduksi kanker, sedangkan jangka panjang menyebabkan kerusakan
gen yang diteruskan kepada generasi mendatang. Dosis kecilpun dapat
menimbulkan kerusakan jaringan, tetapi berapa besar dosis belum dapat
dipastikan. Risiko menderita lekemia akut adalah yang pertama diketahui
dan sumsum tulang dulu dianggap organ yang paling sensitif tetapi
sekarang diketahui risiko untuk menderita tumor ganas padat lebih besar
yaitu kanker kelenjar tiroid, payu dara, paru, kulit, tulang dan lambung
serta organ pencernaan lainnya. Periode laten untuk lekemia adalah
beberapa tahun (2-5 tahun) sedangkan untuk tumor ganas padat pada
umumnya 5-10 tahun dapat sampai lebih dari 30 tahun. Zat radioaktif lain
misalnya radium, phosphorus (P32), mesothorium dan thorotrast dapat

menimbulkan lekemia, osteosarkoma, kanker sinus dan angiosarkoma

hati.

Radon

dari

elemen

tanah

menimbulkan

kanker

paru

pada

penambang. Batu-batuan rumah banyak yang mengandung materi

radioaktif antara lain radon, bila kadar gas ini dalam rumah meningkat
100 kali melebihi batas aman, kemungkinan menyebabkan kanker paru
pada yang bukan asap rokok sebagai penyebabnya. Radon merupakan 1020% penyebab kanker paru. Sinar ultraviolet menyebabkan tumor pada
paparan berulang dan dosis tertentu. Jaringan yang terkena adalah kulit,
biasanya kulit pelaut dan petani, dapat timbul karsinoma sel basal,
karsinoma sel skwamosa atau melanoma malignum. Lebih dari 75%
kanker kulit adalah karsinoma sel basal muka dan leher. Pada bibir
terutama karsinoma sel skuamosa dan paling jarang melanoma malignum
tetapi

merupakan

penyebab

kematian

utama

kanker

kulit.

CFC

(chlorofluorocarbon) menyebabkan berkurang tebalnya lapisan ozon di

stratosfer sehingga radiasi ultraviolet matahari lebih banyak sampai ke
permukaan bumi. Orang yang genetik melaninnya lebih sedikit lebih tinggi
risiko terkena kanker kulit.
Radikal bebas
Radikal bebas adalah suatu atom, gugus atom, atau molekul yang
mempunyai electron bebas yang tidak berpasangan dilingkaran luarnya.
Sumber - sumber radikal bebas yaitu :
1.

Radikal bebas terbentuk sebagai produk sampingan dari proses

metabolisme.
2. Radikal bebas masuk kedalam tubuh dalam bentuk racun-racun kimiawi
dari makanan ,minuman, udara yang terpolusi, dan sinar ultraviolet dari
matahari.
3.

Radikal bebas diproduksi secara berlebihan pada waktu kita makan

berlebihan (berdampak pada proses metabolisme) atau bila kita dalam

keadaan stres berlebihan,
baik stress secara fisik, psikologis, maupunbiologis.
c. Senyawa Kimia penyebab Kanker

Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu

terjadinya kanker (Direct-Acting Carcinogenesis) adalah sebagai berikut:
1. Alkylating Agents
a. dimethyl sulfate,
b. B-Propiolactotte,
c. ethylmethane sulfonate (EMS).
2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons
a. benz(a)anthracene,
b. benzo(a)pyrene,
c. dibenz(a,h)anthracerie.
3. Aromatic Amines
a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine),
b. benzidine,
c. dimethylarninoazobenzene
Selain itu ada :
1. DES (diethylstilbestrol)
Penelitian yang telah dibuat oleh ilmuwan di Amerika Serikat dan negara
lain menunjukkan bahwa diethylstilbestrontelah terbukti sebagai sebagai
penyebab kanker rahim, kanker payudara, dan kanker alat reproduksi
lainnya.

Diethylstilbestrol

ialah

suatu

hormone

seks

buatan

yang

umumnya digunakan dalam produk makanan.

2. Siklamat atau biang gula
Bahan pemanis buatan yang disebut siklamat, yang telah digunakan
untuk brpuluh tahun lamanya dalam produksi makanan dan minuman
botol, tenyata dapat menyebabkan kanker perut dan alat pencernaan
lainnya
3. Saccharin
Di samping siklamat, dijumpai pula bahwa pemanis buatan lainnya yng
disebut saccharin, yang juga dapat menyebabkan kanker ginjal dan
kanker rahim. Oleh karena itu maka sebaiknya hindarkan pemakaian
pemanis tersebut.
4. Nitosamines

Telah terbuktikan dalam penelitian Dr. Wiliam Lijinski, ilmuwan ternama

dari Pusat Penelitian Kaker Universitas Nebraska, bahwa nitrosamines
adalah penyebab kanker pada hati, perut , otak, kandung kemih, ginjal ,
dan alat alat tubuh lainnya. Nitrosamines ini diproduksikan tubuh dari
nitrit, nitrat, yaitu bahan bahan pengawet buatan dan bahan bahan
pewarna buatan yang maman umumnay dipakai dalam produk daging
yang telah diproses dan juga banyak dalam produk makanan.
5. Pewarna ter batubara
Banyak sekali pewarna buatna yang dibuat dari ter batubara yang sangat
berbahaya sebab dapt menyebabkan kanker. Tetapi bahan ini masih
banyak digunakan dalam makanan, minuman , kosmetik, maupun obat
obatan dan sebbagaianya.
6. Strontium 90
Strontium 90 adalh zat radioaktif yang sekarang ini terdaptat hampir di
seluruah bulatan bumi sebagai akibat dari percobaan bom atom serta
peledakan bom yang masuk dalam tubuh manusia melaui makanan,
khususnya susu. Salah satu ilmuwan yang terkenal dari Rusia, yaitu Dr.
A.V. Topchiev mengatakan baru baru ini, bahawa meningkatnya
penderita leukemia (kanker darah), sarcoma dari tulang disebabkan oleh
Strontium 90
7. Iodine 131
Di samping Strontium 90, ada bahan radioaktif lainnya yang disebut
iodine 131, yang juga timbula dari percobaan bom atom. Iodine 131 telah
terbukti sebagai penyebab kanker pada kelnjar tiroid. Iodine 131 terdapat
di sekeliling kita dan pada makanan kita, khususnya susu.
8. Benzopyrene
Beberapa tahun yang lalu para ilmuwan menemukan bahwa benzopyrene
dapat

dihasilkan

melalui

pemanggangan

daging,

bahkan

mereka

menemukan bahwa kadar benzopyrene dari satu kilogram sate (daging

yang dipanggang), adalah sama dengan kadar benzopyrene dari 600
batang rokok.
9. Methylcholantherene

Banyak orang mengatakan saya tidak suka sate, jadi saya bebas dari
benzopyrene.

Tetapi

bila

tidak

menyukai

sate,

bukan

berarti

membebaskan diri dari kanker bila anda tetap memakan daging goreng.
Penelitian yang telah dibuat menunjukkan bahwa lemak daging yang
dipanaskan dengan panas tinggi akan membentuk methylcholanthrene,
suatu zat karsinogenik, yaitu zat yang bila diberikan pada tikus dengan
dosis

subkarsinogen

akan

membuat

tikus

itu

cenderung

uuntuk

mendapatkan kanker dari zat-zat karsinogenik lainnya yang diberikan juga

denga dosis subkarsinogenik.
10. Styrene
Styrene biasa terkandung dalam gelas plastik. Styrene adalah salah satu
jenis bahan kimia yang harus digunakan seminimal mungkin dalam
kehidupan Anda.

Sebeb, zat ini memiliki sifat karsinogenik dan

menyebabkan penyakit kanker. Dewasa ini penggunaan styrene sudah

semakin merajalela mulai dari fiberglas, onderdil otomotif, pipa plastik
dan juga wadah minuman sekali pakai. Orang yang terkena styrene dalan
jumlah besar akan beresiko terkena serangan kanker leukemia dan
limfoma. Selain itu, fakta menunjukkan styrene bisa menyebabkan kanker
pankreas dan esofagus.
11. Formaldehyde
Formaldehyde biasa terkandung dalam digunakan sebagai pengawet
produk-produk tekstil dan plastik. Di dalam tubuh, Formaldehyde bisa
menimbulkan

terikatnya

DNA

oleh

protein,

sehingga

mengganggu

ekspresi genetik yang normal

12. MBT (2-mercaptobenzothiazole)
Zat ini biasa digunakan dalam pengolahan getah karet. Menurut penelitian
zat ini merpakan bahan yang bersifat karsinogenik. Dalam penelitian
tersebut juaga disebutkan bahwa orang yang terkena MBT ini memiliki
resiko kanker usus besar dan mieloma ganda lebih tinggi dibandingkan
dengan orang yang terbebas dari paparan MBT.
13. Perfluorocarbon (PFC)
Perfluorocarbon merupakan jenis bahan kimia yang banyak digunakan
pada produk panci anti-lengket dan pengemas makanan yang bersifat

menolak air dan lemak. Menurut penelitian, paparan PFC dalam tubuh
manusia khususnya di kalangan perempuan sangat erat kaitannya dengan
menopause atau percepatan penuaan yang lebih dini.
Metabilisme senyawa-senyawa :
a. Asetilaminoflurene
b. benzidine
c. Dimetilamin azobenzen
a. Asetilaminoflurene
N-asetilaminofluoren, keduanya sangat karsinogen begitu dikonversi
menjadi hidroksilamida.
b. benzidine
Benzidine adalah suatu senyawa kimia organic turunan dari benzene yang
diproduksi tidak secara alami. Benzidine memiliki nama lain yaitu
Benzidine-based dyes; 4,4'-Bianiline; 4,4' Biphenyldiamine; 1,1'-Biphenyl4,4'-diamine; 4,4'-Diaminobiphenyl; p-Diaminodiphenyl. Rumus kimia dari
benzidine adalah NH2C6H4C6H4NH2 atau (C6H4NH2)2 atau C12H12N2.
Bentuk dari molekul dari benzidine adalah CAS number : 92-87-5.
Benzidine akan terurai melalui proses pemanasan dan jika dibakaar aakan
menghasilkan asap yang bersifat toksik yaitu nitrogen oksida. Benzidine
dapat bereaksi dengan oksidan kuat, secara khusus dengan asam nitrat.
Contoh produk dari benzidine adalah Direct Blue 6, Direct Black 38, dan
Direct Brown 95.
Di udara benzidine ditemukan melekat pada partikel atau sebagai
uap. Dahulu benzidine digunakan oleh industry dalam jumlah besar
sebagai bahan celup untuk memproduksi baju, kertas atau bahan dari
kulit. Namun saat ini benzidine tidak lagi digunakan lagi sebagai bahan
celup dalam industry karena telah terbukti dapat menyebabkan kanker
pada manusia. Benzidine saat ini hanya digunakan sebagai bahan
penelitian.
TOKSIKOKINETIKA (ADME)

Proses

absorpsi

benzidine

ke

dalam

tubuh

manusia

melalui

beberapa cara, yaitu melalui inhalasi, kontak dermal, dan hanya sedikit
melalui ingesti. Walaupun salah satu rute signifikan untuk pajanan
benzidine melalui inhalasi, tetapi itu berasal dari serbuk atau debu
benzidine di udara yang memang secara fisik berbentuk bubuk, karena
jika dari uapnya, benzidine cenderung memiliki tekanan uap rendah.
Secara umum, dengan cepat dinding plasma mengizinkan benzidine
untuk terabsorbsi dan diikuti oleh metabolit benzidine secara bertahap.
Tidak studi yang telah dilaporkan yang mengindikasikan benzidine diserap
oleh beberapa proses lain selain dari proses difusi pasif. Benzidine diserap
dan melewati dinding usus. Belum ada bukti yang menunjukkan distribusi
benzidine melalui perantara carrier atau berikatan dengan protein,
meskipun konjugasi dari sebagian metabolit benzidine di bioaktivasi oleh
glukoronat yang membantu untuk menuju target organ. Selanjutnya,
sirkulasi enterohepatic berkontribusi untuk membuat toksisitas metabolit
benzidine persisten di empedu. Metabolisme benzidine melibatkan sistem
enzim yang kompleks dan rumit. Di dalam hati benzidine akan dirubah
menjadi N-acetylated dan kemudian N-hydroxylated oleh sitokrom P-450
atau

enzim

flavin

monooksigenase,

sedangkan

pada

jaringnan

ekstrahepatik, peroksidasi oleh prostaglandin H sintase atau oksidasi oleh

lipoxygenases mungkin memainkan peran yang signifikan pada tahap
metabolisme benzidine. Ekskresi benzidine, metabolit, dan konjugatnya
kira-kira memiliki jumlah perbandingan yang sama antara di urin atau di
empedu/feses.
Target Organ and Efek Kesehatan :
Target organ dari benzidine adalah kandung kemih, kulit, ginjal, hati,
dan darah. Menurut NIOSH, gejala dan tanda-tanda orang yang keracunan
benzidine, antara lain hematuria (darah dalam urin), anemia sekunder
dari hemolisis, sistitis akut, gangguan hati akut, dermatitis, dan gangguan
buang air kecil tidak teratur.
Potensial efek kesehatan kronik yaitu benzidine termasuk ke dalam tipe
A1 (penyebab kanker pada manusia) yang dikeluarkan oleh ACGIH. Dari

literatur yang diperoleh benzidine sangat berpengaruh menjadi penyebab

kanker kandung kemih. Berdasarkan survey yang dilakukan pada pekerja
yang terpajan benzidine mengindikasikan bahwa mereka yang memiliki
lebih

rendah

properdin

serum

normal

akan

lebih

mungkin

untuk

berkembang menjadi tumor kandung kemih.

Banyak penelitian telah dilakukan untuk menjelaskan mekanisme
dan etiologi kanker kandung kemih dan kanker lainnya yang disebabkan
oleh benzidine pada hewan. Toksisitas benzidine dan eliminasi dari tubuh
secara substansial dimediasi oleh transformasi metabolic. Ketika beberapa
metabolit menjadi produk yang didetoksifikasi, yang lainnya dapat
menjadi tanda yang dekat dan akhir yang bersifat karsinogen. Terakhir
menjadi DNA adduct yang menjadi asumsi awal sebagai calon menjadi
karsinogenesis. Perbedaan target organ pada tikus, anjing dan manusia
dalah perbedaan spesifik pada system metabolism dan aktivitas enzim.
Sebuah skema metabolisme yang diperlihatkan melibatkan N-acetylation,
N-hydroxylation di hati.
Pada manusia benzidine dan N-acetilbenzidineadalah glucuronidated
di hati dan diangkut ke lumen kandung kemih, mereka di hidrolisis oleh air
kencing yang bersifat asam. Aktivasi di kandung kemih termasuk
peroksidasi oleh prostaglandin H sintetase, oksidasi oleh sitokrom P-450
dan O-esterifikasi oleh O-asetiltransferase , atau N, O-asetiltransferase.
DNA

adduct

dianggap

dibentuk

oleh

O-asetilasi

N'-hidroksi-N-

acetylbenzidine dan selajutnya akan berikatan dengan basa DNA. Seperti

yang disebutkan sebelumnya bahwa air kencing yang bersifat asam
diduga untuk melepaskan amina dari glucoronide, maka amina menjadi
aktif

contohnya

prostaglandin

synthase

untuk

meninisiasi

karsinogenesis. Gen Hypomethylation diduga meningkatkan trankripsi dan

dengan demikian benzidine mungkin akan mampu untuk memfasilitasi
ekspresi gen untuk menyimpang yang kemudian terlibat dalam proses
karsinogenesis.
c. Dimetilamin azobenzen
Zat warna azo

Dimethylaminoazobenzene (butter yellow) dapat menimbulkan kanker

hati pada tikus, bila ada defisiensi vitamin riboflavin. Vitamin ini
merupakan ko-enzim untuk memecag zat warnas tersebut.
Metabolisme karsinogen dan enzim enzim yang berperan:
a. Benzo (a)pyren
b. Benz (a) anrasen
c. Dialkilnitrosamin
d. Aflatoxin
e. Estragol
f. Safrol
A. Benzo(a)pyren
Merupakan komponen asap dari kelompok senyawa hidrokarbon
aromatik polisiklik (polycyclic aromatic hydrocarbons -PAH) yang bersifat
karsinogenik. Struktur kimia dari senyawa ini relatif stabil karena memiliki
sistim pi terlokalisasi (pada gugus aromatiknya). Ketika daging dimasak di
atas bara (pengasapan panas), sebagian lemak daging yang menetes
pada bara api akan teroksidasi oleh CO2 and H20, membentuk hidrokarbon
aromatik polisiklik. Komponen ini lalu dibawa oleh asap ke daging yang
sedang diasap dan terakumulasi di permukaan daging yang diasap.
Jika dikonsumsi, maka hati akan mengoksidasi komponen benzo-apyrene dan PAH lainnya menjadi berbagai komponen, diantaranya adalah
epoksida.

Bentuk diol epoksida benzo-a-pyrene merupakan komponen

toksik yang jika terdapat dalam jumlah besar bisa menyerang DNA
(membentuk ikatan kovalen dengan DNA).
Konsumsi satu porsi produk pangan dengan kadar benzo-a-pyrene
besar (bar-BQ, sate, ikan asap), mungkin tidak akan menjadi masalah.
Tubuh manusia mempunyai enzim khusus yang bisa mengeliminasi
molekul benzo-a-pyrene. Masalah akan terjadi, jika produk ini dikonsumsi
terus-menerus sehingga terjadi akumulasi senyawa ini didalam DNA
dalam jumlah besar, sehingga dapat menyebabkan kanker.

Untuk

mencegah masalah ini, hendaknya dijaga agar lelehan lemak daging tidak

jatuh ke bara api, sehingga tidak terjadi reaksi pembentukan komponen

PAH yang bersifat karsinogenik ini. Caranya, dengan memisahkan antara
proses pembentukan asap dengan lokasi pengasapan sehingga lelehan
lemak daging tidak kontak dengan bara api.
Reaksi pembentukan benzo-a-pyrene selama pengasapan dan
produk turunannya melalui metabolisme di dalam hati dapat dilihat pada
Gambar 1.

B. Benz (a) antrasen

Gambar. Benzo(a)antrasen

Definisi: senyawa organic industri pencemar yang berasal dari

kelompok hidrokarbon aromatic dengan polisiklik ( PAHs ).
C. Dialkilnitrosamin

D. Aflatoxin
Aflatoxin merupakan senyawa yang diproduksi oleh jamur dari
genus Aspergillus. Aspergillus ini dapat ditemukan secara luas pada setiap
jenis makanan, Aflatoxin merupakan toxin yang berbahaya bagi liver (hati)
kita, pada konsumsi makanan yang mengandung Alfatoxin dalam jangka
waktu lama aflatoxin ini dapat menyebabkan Sirosis hati dan bahkan
kanker hati. Bahan karsinogenik pada aflatoxin memiliki kekuatan 100 kali
lipat daripada nitrosamine. Secara alamiah, Aflatoxin terdiri dari 4
komponen induk yaitu aflatoxin B1 (AFB1), aflatoxin B2 (AFB2), aflatoxin
G1 (AFG1) dan aflatoxin G2 (AFG2).
Aflatoksin berasal dari singkatan Aspergillus flavus toxin. Aflatoxin
dihasilkan oleh jamur aspergillus flavus, A. paracitikus dan Penicillium

puberulum, bersifat sangat beracun dan karsinogenik. Jenis jamur ini

banyak terdapat di mana-mana sehingga dapat mudah mencemari
tanaman di tempat manapun. Namun, produksi aflatoxin tergantung pada
faktor iklim saat tanaman tertentu tumbuh dan disimpan sebagai bahan
baku ransum. Di daerah tropis dan subtropis, resiko pencemaran
Mikotoksin pada tanaman selalu lebih tinggi karena iklim tropika
mempunyai kadar air dan kelembapan yang relatif tinggi. Jamur ini
memerlukan suhu 36, 2-37, 8 darjah C dan kelembaban relatif 80-85%
untuk pertumbuhan optimal dan memproduksi racun. Toksin ini pertama
kali diketahui berasal dari kapang Aspergillus flavus yang berhasil diisolasi
pada tahun 1960.
A. flavus sebagai penghasil utama aflatoksin umumnya hanya
memproduksi aflatoksin B 1 dan B2 (AFB1 dan AFB2) sedangkan A.
parasiticus menghasilkan AFB 1, AFB 2, AFG 1, dan AFG 2. A. flavus dan A.
parasiticus ini tumbuh pada kisaran suhu yang jauh, yaitu berkisar dari
10-120 C sampai 42-43 0C dengan suhu optimum 320-330 C dan pH
optimum 6.
Diantara keempat jenis aflatoksin tersebut AFB 1 memiliki efek
toksik

yang

hepatatoksik

paling
dan

tinggi.

mutagenik

Mikotoksin
sehingga

ini

bersifat

menjadi

karsinogenik,

perhatian

badan

kesehatan dunia (WHO) dan dikategorikan sebagai karsinogenik gol 1A.

Selain

itu,

aflatoksin

juga

bersifat

immunosuppresif

yang

dapat

menurunkan sistem kekebalan tubuh. Di Indonesia, aflatoksin merupakan

mikotoksin yang sering ditemukan pada produk- produk pertanian dan
hasil olahan (Muhilal dan Karyadi, 1985, Agus et al., 1999).
Selain itu, residu aflatoksin dan metabolitnya juga ditemukan pada
produk peternak seperti susu (Bahri et al ., 1995), telur (Maryam et al .,
1994), dan daging ayam (Maryam, 1996). Sudjadi et al (1999) melaporkan
bahwa 80 diantara 81 orang pesakit (66 orang pria dan 15 orang wanita)
menderita kanser hati karena mengkonsumsi oncom, tempe, kacang
goreng, bumbu kacang, kecap dan ikan asin.
AFB 1 , AFG 1, dan AFM 1 terdapat pada contoh hati dari 58%
pesakit tersebut dengan kepekatan di atas 400 g/kg. Perubahan patologi

anatomi yang dapat diakibatkan oleh aflatoksin adalah: hati dan limpa
membesar, radang dan bengkak pada duodenum (usus kecil). Hati
kelihatan pucat akibat penimbunan lemak dan perdarahan berbentuk titiktitik. Jaringan limfoid (bursa Fabricius dantymus) mengecil. Ginjal dan
kantung empedu biasanya membesar dan terjadi perdarahan usus. Lemak
pada ampela dan lemak tubuh yang lain berlebihan. Pada kasus kronis
kronis, hati mengecil, keras dan terdapat nodula berisi getah empedu.
E. Estragol

Estragole (p-allylanisole, metil chavicol) adalah phenylpropene,

senyawa organik alami. Struktur kimia yang terdiri dari cincin benzena
diganti dengan grup methoxy dan grup propenyl. Ini adalah sebuah
isomer anethole, berbeda sehubungan dengan lokasi ikatan ganda.
Mempunyai ciri cairan tak berwarna.
F. Safrol

Safrole

(5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole)

adalah

senyawa

fenil

propana salah satu golongan dari senyawa aromatik fenilpropanoid. Untuk

itu Safrole mempunyai cincin benzena yang diapit oleh cincin dioxolane
dan gugus metilen terminal yang sangat reaktif.
Biomarker Safrole dapat berupa 1-hidroxysafrole. Biomarker ini
dapat di ambil dari contoh hati dan urin tikus percobaan ditreatment oleh
safrole. Selain itu biomarker dan hasil metabolisme safrole dapat berupa
dihydrosafrole (p-n-propil-methylenedioxybenzene), isosafrol (1-propenil3,4methylene dioxy benzene), dan eugenol (4-alil-2-metoksifenol) (Heikes
1994).. Tes genotosisitas konvensional, termasuk pertukaran kromatit dan
tes mikronukleus, menyatakan toksisitas safrol positif in vitro, dan dalam

tes in vivo safrole sudah dapat ditetapkan dosis karsinogeniknya, baik

melalui menggabungkan safrol ke diet dan injeksi (Jin et al., 2011; SCF
2002). Safrole diserap secara pasif dari saluran pencernaan, tetapi
diperkirakan bahwa safrole tidak beracun dalam bentuk tetapnya.
Aktivitas metabolik safrole untuk turunan karsinogenik yang dapat
disederhanakan menjadi empat transformasi yang berbeda.
Transformasi yang
dalam

sitokrom

pertama, melibatkan oksidasi rantai samping alil

P450

oleh

enzim

CYP2A6

untuk

membentuk

1'-

hydroxysafrole. Senyawa ini dapat menjalani sulfasi untuk membentuk 1'hydroxysafrole sulfat (Daimon et al, 1997/8,. De Vries 1997; Jeurissen et
al, 2004;.. Zhou et al, 2007). Reaksi elektrofilik, ester asam sulfat
membentuk DNA adduct safrole pada sel hepatoma manusia (HepG2) dan
menginduksi formasi kanker (Liu et al, 1999;. Miller et al, 1983;.. Zhou et
al, 2007). DNA adduct safrole menyebabkan induksi pertukaran kromatid
dan

penyimpangan kromosom, yang menyebabkan kesalahan dalam

replikasi DNA dan mutasi yang memiliki kemungkinan karsinogenesis,

serta sitotoksisitas (Daimon et al., 1997).
Transformasi yang kedua, berada dalam jalur yang berbeda dengan bahan
kimia

karsinogenesis

yaitu

stres

oksidatif,

yang

menyebabkan

penggabungan selama replikasi DNA. Safrol dapat menjalani pembelahan

cincin

dioxolane

untuk

membentuk

hydroxychavicol

(4-alil-1,2-

Dihydroxybenzene), yang ditunjukkan dalam studi Benedetti terdapat

pada metabolit tikus dan manusia.
Benedetti et al, meneliti efek safrole pada manusia dengan paparan oral.
Hydroxychavicol, dideteksi ada pada saat menyirih, memiliki potensi
untuk mengubah ke elecrophiles reaktif orto-kuinon atau para-kuinon
methide. Metabolit ini lebih lanjut dapat bertransformasi menjadi spesies
oksigen

reaktif

yang

dapat

menyebabkan

kerusakan

oksidatif.

Hydroxychavicol lebih beracun dari safrol dan telah terkait dengan

disfungsi mitokondria. Kerusakan diprakarsai oleh hydroxychavicol juga
dapat dicegah secara in vivo dengan antioksidan seperti vitamin E (Liu et
al., 1999).

Transformasi ketiga melibatkan epoksidasi safrole dengan ikatan rangkap

dari kelompok propenil untuk membentuk safrol-2 ', 3'-epoksida (de Vries
1997).
Transformasi keempat adalah oksidasi gamma dari rantai samping alil
mengarah ke asam karboksilat, yang dapat konjugasi dengan glisin. DNA
adduct safrole yang berikatan dengan glisin ini adalah N 2-(trans-isosafrol3'-il) 2'-deoxyguanosine dan N 2-(safrol-1'-il) 2'-deoxyguanosine (Gupta et
al., 1993).
Safrol dan isosafrol bersifat karsinogenik pada mencit dan tikus,
mereka menghasilkan tumor hati setelah pemberian oral. Safrol juga
menghasilkan tumor hati dan paru- paru pada bayi mencit jantan setelah
penyuntikan. Dihydrosafrole diberikan secara oral bersifat karsinogenik
pada tikus, di mana ia menghasilkan tumor esofagus.
Karsinogenitas

safrole

dimediasi

melalui

pembentukan

-hidroxysafrole, dan diikuti oleh sulfonasi pada ester asam sulfat yang
tidak stabil yang bereaksi dan menjadi DNA adduct Safrole yang lebih
stabil. 1-Hidroxysafrole, dideteksi pada hati, urine dan cairan empedu dari
hewan yang diberikan safrole. Namun, 1-Hidroxysafrole tidak dideteksi
pada manusia dengan 1,66 mg Safrole. Teknik yang dapat digunakan
adalah teknik 32P-post-labeling, dengan teknik ini dapat ditentukan
adanya DNA adduct safrole pada jaringan oral pengguna daun sirih.