Revista Gastroenterology 2012

www.gastrojournal.
org
Volumen 1 Nmero 1
Enero-Febrero 2012
Artculos destacados
Con un enfoque teraputico conservador y mnimo invasivo
de la pancreatitis necrosante se mejora el resultado
Enfermedad heptica alcohlica: patogenia y nuevos objetivos teraputicos
Factores de riesgo para la progresin de DBG en pacientes con EB
El RGE no se asocia con erosin dental en los nios
No. 1
Enero - febrero 2012
CLNICA PNCREAS
4

Con un enfoque teraputico conservador y

mnimo invasivo de la pancreatitis necrosante se mejora el resultado
Hjalmar C. Van Santvoort, Olaf J. Bakker, Thomas L. Bollen, Marc G. Besselink,Usama Ahmed Ali, A. Marjolein
Schrijver, Marja A. Boermeester, Harry Van Goor, Cornelis H. Dejong, Casper H. Van Eijck, Bert Van Ramshorst,
Alexander F. Schaapherder, Erwin Van Der Harst, Sijbrand
Hofker, Vincent B. Nieuwenhuijs, Menno A. Brink, Philip
M. Kruyt, Eric R. Manusama, George P. Van Der Schelling,
Tom Karsten, Eric J. Hesselink, Cornelis J. Van Laarhoven,
Camiel Rosman, Koop Bosscha, Ralph J. De Wit, Alexander
P. Houdijk, Miguel A. Cuesta, Peter J. Wahab, y Hein G.
Gooszen Por el Grupo de Estudio Holands de Pancreatitis
REVISIONES DE GASTROENTEROLOGA
Y HEPATOLOGA BSICAS Y CLNICAS
14
Enfermedad heptica alcohlica: patogenia y

nuevos objetivos teraputicos
Bin Gao y Ramon Bataller
El reflujo gastroesofgico no se asocia con

la erosin dental en los nios.
Yvette K. Wild, Melvin B. Heyman, Eric Vittinghoff, Deepal H. Dalal, Janet M. Wojcicki, Ann L. Clark, Beate Rechmann, y Peter Rechmann
45
Anlisis costo-beneficio de una prueba inmunoqumica cuantitativa para la deteccin

o escrutinio del cncer colorrectal
Janneke A. Wilschut, Lieke Hol, Evelien Dekker, Jan B. Jansen, Monique E. Van Leerdam, Iris LansdorpVogelaar, Ernst
J. Kuipers, J. Dik F. Habbema, Y Marjolein Van Ballegooijen
54
Prevalencia de cortocircuitos portosistmicos

espontneos en pacientes con hipertensin
portopulmonar y efecto sobre el tratamiento
Jayant A. Talwalkar, Karen L. Swanson, Michael J.

Krowka, James C. Andrews, y Patrick S. Kamath
CLNICA ENDOSCOPIA DE PNCREAS
CLNICA TRACTO ALIMENTARIO

28
37
Factores de riesgo para la progresin de la displasia de bajo grado en pacientes con esfago
de Barrett
Sachin Wani, Gary W. Falk, Jane Post, Lisa Yerian, Matthew
Hall, Amy Wang, Neil Gupta, Srinivas Gaddam, Mandeep Singh,
Vikas Singh, KengYu Chuang, Vikram Boolchand, Hemanth
Gavini, John Kuczynski, Priti Sud, Ajay Bansal, Amit Rastogi,
Sharad C. Mathur, Patrick Young, Brooks Cash, John Goldblum,
David A. Lieberman, Richard E. Sampliner, y Prateek Sharma
61
Resultados a largo plazo del drenaje endoscpico vs. quirrgico del conducto pancretico en pacientes con pancreatitis crnicas
Djuna L. Cahen, Dirk J. Gouma, Philippe Larame, Yung Nio,

Erik A. J. Rauws, Marja A. Boermeester, Olivier R. Busch,
Paul Fockens, Ernst J. Kuipers, Stephen P. Pereira,David Wonderling, Marcel G. W. Dijkgraaf, y Marco J. Bruno
Evaluacin
67
Instructivo y cuestionario
Edicin Mexicana
Poltica Editorial
Comit Editorial
Dr. Arturo Ballesteros Amozurrutia
Dr. Enrique Wolpert Barraza (Coordinador)
Dr. Francisco Javier Bosques Padilla
Dr. Luis Federico Uscanga Domnguez
Dr. Jos Ramn Nogueira de Rojas
Dr. Juan Miguel Abdo Francis
Editor Asociado
Dr. scar T. Teramoto Matsubara
Traduccin
Dr. Jorge Ramrez Peredo
Cuidado de la edicin
Lic. Cristina Segura Flores
Formacin
DCG. Beatriz del Olmo
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Gastroenterology (ISSN 0016-5085). Marca Registrada. Ao 1 No. 1. Fecha de publicacin: Ene-Feb 2012. Revista bimestral, editada y publicada por
Intersistemas, S.A. de C.V. Toda correspondencia deber dirigirse a Aguiar y Seijas No. 75, C.P. 11000. Col. Lomas de Chapultepec, Mxico, D.F. Tel.
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5 000 ejemplares e impresa en: Surtidora Grfica, Oriente 233 No. 297 Col. Agrcola Oriental, Mxico, D.F. INTERSISTEMAS, S.A. DE C.V. investiga sobre la seriedad
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CONTENIDO
Gastroenterology
Volumen 1
Gastroenterology
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St. Louis, MO
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Baltimore, MD
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Chicago, IL
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West Haven, CT
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Amsterdam, The Netherlands
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Los Angeles, CA
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Chicago, IL
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Jacksonville, FL
Richard M. Peek
Nashville, TN
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Chapel Hill, NC
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Seattle, WA
Matthias Hebrok
Oxford, United Kingdom
Courtney W. Houchen
Indianapolis, IN
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New York, NY
Stanford, CA
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Los Angeles, CA
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San Francisco, CA
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Oklahoma City, OK
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Worcester, MA
Douglas J. Robertson
Kenneth E. Hung
Boston, MA
Kenichi Ikejima
Tokyo, Japan
John M. Inadomi
Seattle, WA
Barbara Jung
Chicago, IL
Peter J. Kahrilas
Chicago, IL
Fasiha Kanwal
St. Louis, MO
John Y. Kao
Ann Arbor, MI
White River Junction, VT
K. Lenhard Rudolph
Ulm, Germany
Hamid M. Said
Long Beach, CA
Pedro J. Salas
Miami, FL
Ashok Saluja
Minneapolis, MN
Sushil K. Sarna
Galveston, TX
Gnter Schneider
Mnchen, Germany
Michael Karin
Thomas Seufferlein
Jonathan P. Katz
Yatrik Shah
Jonathan D. Kaunitz
Stuart Sherman
Kenneth W. Kinzler
Ramesh A. Shivdasani
Ernst J. Kuipers
Noah F. Shroyer
San Diego, CA
Halle (Saale), Germany
Philadelphia, PA
Ann Arbor, MI
Los Angeles, CA
Indianapolis, IN
Baltimore, MD
Boston, MA
Rotterdam, The Netherlands
Cincinnati, OH
Worcester, MA
Stanford, CA
Brussels, Belgium
Munich, Germany
Andrew B. Leiter
Frederic Lemaigre
Wayne I. Lencer
Boston, MA
Markus M. Lerch
Greifswald, Germany
T. Jake Liang
Bethesda, MD
Shelly C. Lu
Los Angeles, CA
Patrick Lynch
Houston, TX
Eric Sibley
Jens T. Siveke
Scott Snapper
Boston, MA
Ludvig Sollid
Oslo, Norway
Rhonda F. Souza
Dallas, TX
Ben Z. Stanger
Philadelphia, PA
Pavel Strnad
Fabio Marra
Ulm, Germany
Beth McConnell
Leuven, Belgium
Kenneth R. McQuaid
Freiburg, Germany
Didier Merlin
Baltimore, MD
Jason C. Mills
Houston, TX
Atsushi Mizoguchi
Graz, Austria
Florence, Italy
Atlanta, GA
Jan F. Tack
Robert Thimme
San Francisco, CA
David Thomas
Atlanta, GA
Nikolai A. Timchenko
St. Louis, MO
Michael Trauner
Boston, MA
Christian Trautwein
Pittsburgh, PA
Hide Tsukamoto
Satdarshan (Paul) Monga

Marshall H. Montrose
Cincinnati, OH
Timothy R. Morgan
Long Beach, CA
Steven F. Moss
Providence, RI
Mark W. Musch
Chicago, IL
Bruce Naliboff
Los Angeles, CA
Geoffrey C. Nguyen
Toronto, Ontario
Mindie H. Nguyen
Stanford, CA
Aachen, Germany
Los Angeles, CA
Fernando S. Velayos
San Francisco, CA
Arnold Wald
Madison, WI
David C. Whitcomb
Pittsburgh, PA
Allan W. Wolkoff
Bronx, NY
Howard J. Worman
New York, NY
Nicholas A. Wright
London, United Kingdom
REVISTA GASTROENTEROLOGY 2012. VOL 1 No. 1
Editorial
oy iniciamos una etapa trascendente para los mdicos de habla hispana al ofrecer el primer nmero de
Gastroenterology, la mejor revista de la especialidad, traducida al espaol con la autorizacin de la American
Gastroenterological Association. Para ello, se ha integrado un Comit Editorial compuesto por distinguidos
gastroenterlogos quienes se encargarn de seleccionar de dos nmeros de la revista original, los que a su juicio son
los artculos de mayor inters, de tal manera que se puedan compactar en un nmero en espaol como el actual.
La edicin en espaol ha sido traducida por mdicos expertos en la literatura mdica con gran experiencia en
la traduccin de obras mdicas y revistas; as mismo ha sido cuidadosamente revisada para conservar el sentido
original que los autores han querido dar a sus artculos. Los seis nmeros que se publicarn en espaol durante el
ao (la revista Gastroenterology en su idioma original se publica mensualmente) contienen 10 preguntas de opcin
mltiple que, si son contestadas correctamente, le otorgarn al lector puntos acumulables a los requerimientos del
Consejo Mexicano de Gastroenterologa para el proceso de Certificacin vigente de la especialidad . El mecanismo de
acreditacin de estos puntos ser estudiado por el propio Consejo y dado a conocer en los nmeros subsecuentes.
El Comit Editorial espera que esta edicin sea de utilidad para nuestros colegas gastroenterlogos, internistas,
cirujanos, mdicos generales y estudiantes de medicina de pre y posgrado. Asimismo, se espera que encuentren en
Gastroenterology en espaol una seleccin de artculos de inters que les permita consolidar sus conocimientos
en esta importante rama de la medicina.
Queremos en los prximos nmeros tener un espacio de correspondencia recibida donde el lector pueda compartir
con el Comit Editorial sus reflexiones en relacin a la publicacin de Gastroenterology en espaol, estamos seguros
que sus comentarios servirn para mejorar esta edicin y acceder a los mejores artculos originales de investigacin y
de revisin, as como a los editoriales de Gastroenterology.
Dr. Enrique Wolpert Barraza

Coordinador del Comit Editorial
GASTROENTEROLOGY 2011;141:12541263
CLINICALPANCREAS
Con un enfoque teraputico conservador y mnimo invasivo
de la pancreatitis necrosante se mejora el resultado
HJALMAR C. VAN SANTVOORT,* OLAF J. BAKKER,* THOMAS L. BOLLEN, MARC G. BESSELINK,*
USAMA AHMED ALI,* A. MARJOLEIN SCHRIJVER,* MARJA A. BOERMEESTER, HARRY VAN GOOR,||
CORNELIS H. DEJONG, CASPER H. VAN EIJCK,** BERT VAN RAMSHORST,# ALEXANDER F. SCHAAPHERDER,
ERWIN VAN DER HARST, SIJBRAND HOFKER,|||| VINCENT B. NIEUWENHUIJS, MENNO A. BRINK,
PHILIP M. KRUYT,## ERIC R. MANUSAMA,*** GEORGE P. VAN DER SCHELLING, TOM KARSTEN,
ERIC J. HESSELINK,|||||| CORNELIS J. VAN LAARHOVEN, CAMIEL ROSMAN,### KOOP BOSSCHA,****
RALPH J. DE WIT, ALEXANDER P. HOUDIJK, MIGUEL A. CUESTA,|||||||| PETER J. WAHAB, y
HEIN G. GOOSZEN* por el Grupo de Estudio Holands de Pancreatitis.
*Departamento de Ciruga, University Medical Center Utrecht, Utrecht; Departamentos de Radiologa y #Ciruga, St Antonius Hospital, Nieuwegein; Departamento de
ciruga, Academic Medical Center, Amsterdam; Departamento de Ciruga, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen; Department of Surgery and NUTRIM,
Maastricht University Medical Center, Maastricht; **Departamento de Ciruga, Erasmus Medical Center, Rotterdam; Departamento de Ciruga, Leiden University Medical
Center, Leiden; Departamento de Ciruga, Maasstad Hospital, Rotterdam; Departamento de Ciruga, University Medical Center Groningen, Groningen; Departamento
de Gastroenterologa, Meander Medical Center, Amersfoort; ##Departamento de Ciruga, Gelderse Vallei Hospital, Ede; ***Departamento de Ciruga, Leeuwarden Medical
Center, Leeuwarden; Departamento de Ciruga, Amphia Medical Center, Breda; Departamento de Ciruga, Reinier de Graaf Hospital, Delft; || || ||Departamento de Ciruga,
Gelre Hospital, Apeldoorn; Departamento de Ciruga, St Elisabeth Hospital, Tilburg; ###Departamento de Ciruga, Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen; ****Departamento
de Ciruga, Jeroen Bosch Hospital, Den Bosch; Departamento de Ciruga, Medisch Spectrum Twente, Enschede; Departamento de Ciruga, Medical Center Alkmaar,
Alkmaar; || || || ||Departamento de Ciruga, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam; and Departamento de Gastroenterologa, Rijnstate Hospital, Arnhem, The Netherlands.
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: el tratamiento de

los pacientes con pancreatitis necrosante se ha vuelto
conservador y menos invasivo, pero hay pocos estudios
prospectivos que apoyen la eficacia en este cambio. Llevamos
a cabo un estudio prospectivo multicntrico sobre los
resultados del tratamiento en pacientes con pancreatitis
necrosante. MTODOS: obtuvimos los datos de 639
pacientes consecutivos con pancreatitis necrosante, de 2004
a 2008, tratados en 21 hospitales holandeses. Los datos
analizados estan en relacin a la gravedad de la enfermedad,
las intervenciones (radiolgicas, endoscpicas, quirrgicas)
y el resultado. RESULTADOS: la mortalidad global fue de
15% (n = 93). Se present falla orgnica en 240 pacientes
(38%), con una mortalidad de 35%. El tratamiento fue
conservador en 397 pacientes (62%), con 7% de mortalidad.
Se practicaron intervencines en 242 pacientes (38%), con
27% de mortalidad; sta incluy laparotoma de urgencia en
32 pacientes (5%), con 78% de mortalidad. Los individuos con
un tiempo ms prolongado entre el ingreso y la intervencin
tuvieron menor mortalidad: 0 a 14 das, 56%; 14 a 29 das, 26%; y
> 29 das, 15% (P < .001). En un total de 208 pacientes (33%)
se practicaron intervenciones por necrosis infectada, con
19% de mortalidad. El drenaje con catter se practic
con mayor frecuencia como primera intervencin (63% de
los casos), sin necrosectoma adicional en 35% de pacientes.
El drenaje primario con catter tuvo menos complicaciones
que la necrosectoma primaria (42 vs. 64%, P = .003). Los
pacientes con necrosis del parnquima pancretico (n =
324), comparados con aquellos con necrosis peripancretica
nicamente (n = 315), tuvieron un riesgo ms alto de falla
orgnica (50 vs. 24%, P < .001) y mortalidad (20 vs. 9%, P < .001).
4
CONCLUSIONES: alrededor de 62% de los pacientes con

pancreatitis necrosante puede ser tratado sin intervencin
y con baja mortalidad. En los pacientes con necrosis
infectada el retraso en la intervencin y el drenaje con
catter como primer tratamiento mejora el resultado.
Palabras clave: pncreas; inflamacin; tratamiento; ciruga;
estudio clnico.
a pancreatitis aguda se complica con necrosis del parnquima pancretico y/o del tejido graso peripancretico en
cerca de 20% de los pacientes.1,2 La evolucin clnica de la pancreatitis necrosante puede dividirse en dos fases. En la primera
fase (es decir, 1 a 2 semanas despus del inicio de los sntomas) se presenta un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, que a menudo se asocia con falla orgnica mltiple.3-5
Las intervenciones en la primera fase estn relativamente
contraindicadas, aunque algunos sujetos requieren una laparotoma de urgencia por complicaciones como el sndrome
compartimental abdominal y la isquemia intestinal.3 Se ha
sugerido que cerca de la mitad de las muertes de la pncreatitis necrosante son causadas por falla orgnica mltiple en la
fase temprana.6,7 En la fase tarda de la enfermedad (es decir,
despus de 1 a 2 semanas) la inflamacin sistmica regresa a
Abreviaturas usadas en este artculo: APACHE II, Fisiologa Aguda y Evaluacin Crnica de la Salud; ASA, America Society of Anesthesiologists;
TCRC, Tomografa computarizada resaltada con contraste; TC, tomografa
computarizada; NET, necrosectoma endoscpica transluminal; RIC, rango intercuartiles; DRAV, debridacin retroperitoneal asistida con video.
2011 por la AGA Institute
0016-5085/$36.00
doi:10.1053/j.gastro.2011.06.073
GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1
con un enfoque teraputico conservador y mnimo invasivo de la pancreatitis
menudo y se presenta necrosis infectada en alrededor de 30%

de los pacientes con pancreatitis necrosante.8,9 Sin intervencin radiolgica, endoscpica, o quirrgica la necrosis infectada lleva finalmente a la muerte en casi todos los pacientes.
El tratamiento de la pancreatitis necrosante ha cambiado de forma considerable a travs de los aos. Primero, la
indicacin de la intervencin ha cambiado. Mientras que
histricamente en la mayora de los pacientes con necrosis
estril se practicaba necrosectoma, ahora se acepta que la
necrosis estril debe manejarse de manera conservadora, y
que la indicacin principal de la intervencin es la necrosis infectada.3,10,12 Segundo, el tiempo de la intervencin ha
cambiado. La necrosectoma se practicaba en un estadio
muy temprano,13 pero ahora se cree que la intervencin
debe diferirse cerca de 3 a 4 semanas despus del inicio de
la enfermedad.14-16 Este tiempo permite la encapsulacin
de las colecciones peripancreticas, que puede mejorar las
condiciones para la intervencin y por lo tanto disminuir
el riesgo de complicaciones como sangrado y perforacin.
Tercero, como una alternativa al estndar histrico de la necrosectoma abierta primaria17 las tcnicas mnimamente
invasivas, como el drenaje percutneo con catter y la necrosectoma mnimamente invasiva, se utilizan cada vez ms.18-24
El resultado en los pacientes con pancreatitis necrosante
despus de la implementacin reciente de los cambios mencionados se desconoce. Aunque se han publicado varios estudios de cohorte de la pancreatitis necrosante en las ltimas
dcadas,9 estos datos son obsoletos y tienen relevancia clnica
limitada por varias razones. Primero, estos estudios no incluyeron en su mayora slo pacientes con necrosis peripancretica (es decir, sin necrosis del parnquima pancretico),
mientras que en la Clasificacin de Atlanta actualizada la
necrosis peripancretica se incluye tambin en la pancreatitis
necrosante.25 Segundo, la mayora de los estudios revisados
se realizaron en un tiempo en el que los cambios antes mencionados respecto a la intervencin no haban ocurrido completamente. Tercero, la mayora de los estudios revisados son
series pequeas de casos retrospectivos. Aunque hay algunos
estudios con tamao de muestras ms grandes, que oscila
entre 281 y 392 pacientes, estos estudios cubren grandes periodos (rango, 12 a 19 aos).26-28 Cuarto, debido a que la mayora de los estudios slo reportan el subgrupo de pacientes
en que se practic necrosectoma operatoria,22,27,29,30 los datos
del resultado del tratamiento conservador de la pancreatitis
necrosante y el resultado de la laparotoma de urgencia no
son reportados. Quinto, aunque la necrosis estril debera
manejarse de manera conservadora, muchos estudios revisados reportan proporciones bajas de necrosis infectada (rango, 63 a 74%).22,29,30 Sexto, mientras que el drenaje percutneo
solo puede ser tratamiento suficiente en una proporcin de
pacientes, el porcentaje de sujetos en que se practic drenaje
percutneo antes de la necrosectoma es bajo (rango, 5 a 30%)
o incluso no se report.12,26,29-31 Por ltimo, la gran mayora de
datos viene de centros nicos con gran experiencia.12,26,27,29-31
Es cuestionable si estos resultados pueden extrapolarse a la
prctica diaria en centros sin gran experiencia. En vista de todos estos factores se necesitan datos nuevos de estudios prospectivos multicntricos grandes que sirvan como referencia
para el resultado actual en la pancreatitis necrosante.
El objetivo de este estudio fue valorar el resultado del

tratamiento conservador y la intervencin en una cohorte
prospectiva nacional de 639 pacientes que cubren todo el
espectro clnico de la pancreatitis necrosante en aos recientes. Tambin analizamos el resultado en subgrupos de
la enfermedad basados en la falla orgnica, la necrosis pancretica o peripancretica, y el estado de infeccin.
Pacientes y mtodos
Pacientes y diseo del estudio
Llevamos a cabo un estudio prospectivo observacional de cohorte entre marzo de 2004 y noviembre de 2008 en los ocho centros
mdicos universitarios de Holanda y 13 hospitales grandes de
enseanza del Grupo de Estudio Holands de la Pancreatitis. Las
metas, los resultados, las definiciones y los criterios de valoracin
del estudio fueron predefinidos. Durante el periodo de estudio todos los pacientes que ingresaron con pancreatitis aguda fueron registrados en una base de datos prospectiva y se les practic escrutinio de elegibilidad para los estudios aleatorizados PROPATRIA
y PANTER.24,32 Sin importar la elegibilidad para los estudios, los
pacientes fueron incluidos en el estudio prospectivo actual si
cumplan con los criterios de inclusin de signos de necrosis pancretica y/o de necrosis peripancretica en la tomografa computarizada resaltada con contraste (TCRC).33 Esta es la primera vez
que se reporta esta cohorte completa. El estudio fue realizado de
acuerdo con los principios de la Declaracin de Helsinki. El comit de revisin de tica de cada hospital participante aprob el
estudio. Los pacientes o sus representantes legales proporcionaron consentimiento informado escrito. Nos adherimos a las guas
STROBE para reportar los estudios observacionales de cohorte.34
Tomografa computarizada
Se pratic TCRC segn el protocolo en los pacientes aleatorizados
en el estudio PROPATRIA 7 a 10 das despus del ingreso, a solicitud y tambin posteriormente.32 En todos los dems pacientes
la TCRC se practic a discrecin del mdico tratante, pero por lo
general slo en el caso en que no haba mejora clnica despus de
los 7 a 10 das iniciales del ingreso. Los radilogos locales interpretaron la TCRC en busca de necrosis pancretica y/o necrosis
peripancretica, y basados en su evaluacin los pacientes fueron
incluidos de forma prospectiva. Sin embargo, despus que se termin el estudio, todas las TCRC digitalizadas fueron revisadas
por un radilogo experto en abdomen (T.L.B.) que no conoca los
antecedentes clnicos ni el tratamiento. l tom la decisin final
respecto a la inclusin o exclusin con base en el ndice de gravedad ms alto de la tomografa computarizada (TC),33 determinado en todas la TCRC practicadas durante el ingreso. La mediana
del tiempo entre el inicio de los sntomas y la TCRC final antes del
egreso fue de 14 das (rango intercuartiles [RIC], 7-47)
Protocolo del tratamiento

El siguiente tratamiento fue protocolizado. Despus del ingreso los pacientes recibieron reanimacin rigurosa con lquidos, y se practicaron estudios de laboratorio completos en
los primeros tres das y 24 h antes de cualquier intervencin.
Se inici alimentacin enteral nasoyeyunal si no se toleraba
la dieta oral. La nutricin parenteral se inici slo cuando la
nutricin enteral no era tolerada o suficiente. La mitad de

los pacientes aleatorizados en el estudio PROPATRIA recibi profilaxis con probiticos (n = 105).32 Se administraron
antibiticos slo en presencia de infeccin sospechada o documentada. Los pacientes con falla orgnica (inminente) fueron tratados en la unidad de cuidados intensivos.
De acuerdo con las guas internacionales, la intervencin
por lo general se practic slo en caso de infeccin sospechada
o confirmada de necrosis pancretica o necrosis peripancretica.3,10,11 No se practic de rutina aspiracin con aguja fina de las
colecciones peripancreticas. La decisin de intervenir se bas
sobre todo en los datos clnicos (es decir, deterioro). Siempre
que fue posible se difiri la intervencin hasta aproximadamente cuatro semanas despus del inicio de la enfermedad. En
caso de infeccin probada o sospechada de necrosis pancretica en las primeras tres semanas del inicio de la enfermedad se
administraron antibiticos y se difiri la intervencin lo ms
posible.14-16 En algunos pacientes se practic laparotoma de
urgencia de manera temprana en el curso de la enfermedad.
La indicacin fue deterioro clnico grave, que se sospechaba era
la causa del sndrome compartimental abdominal, de la isquemia intestinal, o de la perforacin de un rgano visceral.
A principios de 2006 instalamos un panel multidisciplinario de expertos formado por ocho cirujanos gastrointestinales,
un gastroenterlogo y tres radilogos para guiar las decisiones
de intervencin. Siempre que se sospechaba necrosis infectada
o haba cualquiera otra indicacin de intervencin, el panel de
expertos recibi la descripcin del caso, incluidas las imgenes
de la TC en una forma estandarizada por correo electrnico.
En las 24 h siguientes los miembros del panel de expertos recomendaban de forma individual la indicacin de intervencin
y los posibles mtodos de intervencin. La decisin final de la
intervencin fue tomada por el mdico tratante.
La intervencin poda ser necrosectoma primaria, drenaje
primario percutneo con catter y drenes 12F a 14F,18 o drenaje
endoscpico transluminal con catter (pared gstrica o pared
duodenal),21 con o sin necrosectoma subsecuente. La necrosectoma consista en necrosectoma abierta por laparotoma y lavado
posoperatorio continuo17 o necrosectoma mnimamente invasiva: debridacin retroperitoneal asistida con video (DRAV)20 o
necrosectoma endoscpica transluminal (NET).21 Un subgrupo
de pacientes incluidos en el estudio PANTER24 fue asignado en
forma aleatoria a necrosectoma abierta primaria (n = 45) o a un
esquema escalonado protocolizado que inclua drenaje primario
con catter, seguido, si era necesario, de DRAV (n = 43).
Definiciones
La necrosis pancretica se defini como una TC con un ndice de gravedad > 4, lo que mostraba falta de resolucin focal
de la glndula pancretica. La necrosis peripancretica sola
(es decir, sin necrosis del parnquima pancretico) se defini
como un ndice de gravedad de la TC de 3 o 4, lo que significa
cambios morfolgicos peripancreticos con aumento de la
grasa. En la Clasificacin de Atlanta en su revisin ms reciente,25 la definicin de pancreatitis necrosante incluye tanto la necrosis del parnquima pancretico con o sin necrosis
peripancretica como la necrosis peripancretica sola.
Cuadro 1. Definiciones de las complicaciones

Complicacin
Necrosis infectada
Definicin
Un cultivo positivo de necrosis pancretica o
de necrosis peripancretica obtenido
por medio de aspiracin con aguja fina o
en el primer procedimiento de drenaje
o necrosectoma, o la presencia de gas en
la coleccin peripancretica en la TCRC
Falla orgnica
Falla pulmonar
Pao2 < 60 mm Hg a pesar de Fio2 de 0.30,

o necesidad de ventilacin mecnica
Falla circulatoria
Presin arterial sistlica < 90 mm Hg a
pesar de reanimacin adecuada con lquidos, o necesidad de apoyo inotrpico con
catecolaminas
Falla renal
Nivel de creatinina > 177 mol/L despus
de rehidratacin, o requerimiento nuevo de
hemofiltracin o hemodilisis
Falla orgnica multiple Falla de al menos 2 rganos el mismo da
Fall orgnica persistente Presencia de falla orgnica por lo menos en
tres das consecutivos (duracin de ms
de 48 h)
Falla orgnica mltiple Falla de nuevo inicio (es decir, no presentes
de inicio nuevo
en ningn momento en las 24 h anteriores
a la primera intervencin) de dos o ms
rganos
Fstula enterocutnea
Secrecin de material fecal en un drenaje
percutneo o en un canal de drenaje despus de retirar los drenes o de una herida
quirrgica, del intestino delgado o grueso;
confirmado por imagen o durante la ciruga
Perforacin de rgano
Perforacin que requiere intervencin quirrvisceral
gica, radiolgica o endoscpica
Sangrado intraabdoSangrado que requiere intervencin quirrgiminal
ca, radiolgica o endoscpica
Recoleccin de datos
Los datos de los pacientes aleatorizados en el estudio PROPATRIA y PANTER se recogieron como se describi previamente.24,32 Adems, los datos de los otros pacientes se introdujeron de forma prospectiva en una base de datos. sta
inclua datos de la demografa y de los estudios de laboratorio de los pacientes en los primeros tres das del ingreso
y 24 h antes de la intervencin, el curso clnico, los cultivos
de microbiologa y las intervenciones. Si un individuo haba
sido referido de otro centro todas las TCRC, los datos clnicos y los estudios de laboratorio fueron recuperados.
Resultados
El resultado primario del estudio fue la mortalidad durante
el ingreso ndice. El reingreso en los siguientes 10 das al
egreso se consider como un ndice prolongado del ingreso.
Los resultados secundarios durante el ingreso fueron falla
orgnica, necrosis infectada, nmero de procedimientos de
drenaje, necrosectomas endoscpicas y quirrgicas, otras
operaciones, y las complicaciones (Cuadro 1).
Anlisis estadstico
Los anlisis estadsticos fueron practicados con SPSS versin 15.0 (Chicago, IL). La prueba de Kolmogorov-Smirnov
se utiliz para valorar si los datos continuos estaban distribuidos normalmente (P > .05). Los datos continuos se pre-
Cuadro 2. Caractersticas de 639 pacientes con pancreatitis necrosante

Caracterstica
Edad (aos)
Sexo masculino (%)
Etiologa (%)
Clculos vesiculares
Abuso del alcohol
Otros
Todos los
pacientes
(N 639)
Tratamiento
conservador
(n 397)
Intervencin
(n 242)
58 (45 a 70)
398 (62)
57 (43 a 71)
237 (60)
59 (48 a 69)
161 (67)
304 (48)
150 (24)
63 (10)
192 (48)
95 (24)
42 (11)
112 (46)
55 (23)
21 (9)
68 (17)
54 (22)
136 (34)
214 (54)
47 (12)
66 (27)
133 (55)
43 (18)
7 (5 a 10)
192 (48)
3 (2 a 4)
225 (57)
287 ( 133)
318 (80)
32 (8)
4 (4 a 6)
139 (35)
258 (65)
8 (5 a 11)
132 (55)
4 (3 a 5)
188 (78)
294 ( 129)
195 (81)
12 (5)
8 (6 a 10)
185 (76)
57 (24)
329 (83)
25 (6)
43 (11)
39 (10)
118 (49)
58 (24)
66 (27)
117 (48)
Desconocidos
122 (19)
Clase de la ASA al ingreso (%)
I (estado sano)
202 (32)
II (enfermedad sistmica leve)
347 (54)
III (enfermedad sistmica grave)
90 (14)
Prediccin de la gravedad de la pancreatitis
Puntuacin APACHE II al ingreso
8 (5 a 11)
Puntuacin APACHE II > 8 al ingreso (%)
324 (51)
Puntuacin Imrie/Glasgow modificada (48 h del ingreso)
3 (2 a 5)
Puntuacin Imrie/Glasgow modificada 3 (%)
413 (65)
Nivel ms alto de PCR en las primeras 48 h del ingreso (mg/L) 291 ( 130)
Nivel de PCR > 150 mg/L (%)
513 (80)
Sin datos disponibles de PCR (%)
44 (7)
ndice de gravedad de la TC
4 (4 a 8)
Necrosis pancretica (%)
324 (51)
Necrosis peripancretica sola (%)
315 (49)
Extensin de la necrosis pancretica (%)
< 30%
447 (70)
30 a 50%
83 (13)
> 50%
109 (17)
Transferido de otro hospital (%)
156 (24)
NOTA. Las variables continuas son medias ( DE) o medianas (RIC)
PCR, Protena C reactiva. No fue posible medir la PCR en un hospital.
a
Prueba de MannWhitney.
b
Prueba de 2.
c
Asociacin lineal.
sentan como medias DE y en el caso de distribuciones no

normales como medianas con RIC. En caso de datos faltantes, los pacientes no fueron incluidos en los anlisis del parmetro especfico, y esto se report. Las diferencias se examinaron con las pruebas de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis,
o con la asociacin lineal para las variables ordinales. Las
proporciones se compararon con la prueba de 2. Cuando
se compararon diferentes puntos en el tiempo de la intervencin y de los mtodos de intervencin (es decir, drenaje
o necrosectoma) para reducir el posible sesgo de seleccin
utilizamos regresin logstica multivariable para ajustar las
variables pronsticas basales. Estas variables fueron edad,
ndice de gravedad de la TC, clase de la American Society
Anesthesiologists (SAS), puntuacin de la Fisiologa Aguda y
Evaluacin de Salud Crnica II (APACHE II), y falla orgnica. Los resultados de los anlisis ajustados se presentan
como razones de momios con los intervalos de confianza
de 95% correspondientes. Un valor de P de dos colas < .05 se
consider de importancia estadstica significativa.
Resultados
Durante los 4.5 aos del periodo de estudio se incluyeron
639 pacientes con necrosis pancretica o con necrosis peri-
Valor de P
.41a
.08b
.41b
.02c
.25a
.13b
< .001a
< .001b
.51a
.42b
< .001a
< .001b
< .001b
< .001c
<. 001b
pancretica sola. No hubo datos faltantes de los resultados

primarios y secundarios del estudio. Las caractersticas de los
pacientes al ingreso y los detalles de la TCRC antes de cualquier intervencin se presentan en el Cuadro 2. La mortalidad global fue de 15% (93/639).
El Cuadro 3 muestra la mortalidad de los diversos
subgrupos de tratamiento y enfermedad que sern presentados de forma consecutiva.
Tratamiento conservador
El tratamiento conservador (es decir, sin ninguna intervencin radiolgica, endoscpica o quirrgica) se llev a cabo
en 397 de 639 pacientes (62%). Las caractersticas de estos
pacientes al ingreso se muestran en el Cuadro 2. La mortalidad global fue de 7% (28/397).
El grupo de 397 pacientes tratados de manera conservadora
incluy 63 pacientes (16%) con falla orgnica y 11 pacientes (3%)
con necrosis infectada. Estos ltimos 11 pacientes fueron tratados slo con antibiticos intravenosos por su extraordinaria
buena condicin clnica en ausencia de sepsis o falla orgnica. La
mortalidad de individuos con falla orgnica y tratamiento conservador fue de 37% (23/63), y la mortalidad en los 11 pacientes
con necrosis infectada y tratamiento conservador fue de 0%.
Cuadro 3. Mortalidad en los diferentes subgrupos de los

639 pacientes con pancreatitis necrosante
Subgrupos
Mortalidad
Todos los pacientes con pancreatitis necrosante 93/639 (15)

Necrosis pancretica
64/324 (20)
Necrosis peripancretica sola
29/315 (9)
Sin falla orgnica
8/399 (2)
Falla orgnica
En cualquier tiempo durante el ingreso
85/240 (35)
En cualquier tiempo durante el ingreso, persistente 77/213 (36)
En la primera semana del ingreso
57/140 (41)
Falla orgnica mltiple
En cualquier tiempo durante el ingreso
79/194 (41)
En cualquier tiempo durante el ingreso, persistente 66/161 (41)
En la primera semana del ingreso
44/94 (47)
Necrosis infectada o estril
Necrosis infectada primaria
41/202 (20)
Necrosis estril
52/437 (12)
Tratamiento conservador o intervencin
Tratamiento conservador
28/397 (7)
Cualquier intervencin (es decir, laparotoma de 65/242 (27)
urgencia, drenaje, necrosectoma)
Laparotoma de urgencia
25/32 (78)
Cualquier intervencin por necrosis infectada
40/208 (19)
sospecha o confirmada
Drenaje con catter como primera intervencin 26/130 (20)
Necrosectoma como primera intervencin
14/78 (18)
Necrosectoma (con o sin drenaje previo o lapa- 41/169 (24)
rotoma de urgencia)
Cualquier operacin (es decir, necrosectoma o 56/187 (30)
laparotoma de urgancia)
NOTA. todos los valores entre parntesis son porcentajes.
Tratamiento intervencionista
Se practic alguna intervencin en 242 de 639 pacientes
(38%). En la Figura 1 se muestra un diagrama de flujo de los
pacientes en que se practic alguna intervencin.
En comparacin con los sujetos tratados de manera conservadora, los pacientes en que se practic intervencin tuvieron
una clasificacin en la clase ASA, mayor puntuacin Imrie, ndice de gravedad de la TC y extensin de la necrosis pancretica
al ingreso (Cuadro 2). Durante el ingreso 177 de 242 pacientes
(73%) desarrollaron falla orgnica y 189 de 242 pacientes (78%)
desarrollaron necrosis infectada. La mortalidad en los individuos en que se practic intervencin fue de 27% (65/242).
El Cuadro 4 muestra los criterios basales en los pacientes
en que se practic intervencin, subdivididos en tres periodos.
Mientras ms prolongado fue el tiempo entre el ingreso y la intervencin, menor fue el riesgo de mortalidad: 0 a 14 das, 56%
(25/45), 14 a 29 das, 26% (25/98), y > 29 das, 15% (15/99) (P
< .001). Esto no cambi cuando se ajustaron los factores pronsticos basales (edad, APACHE II, ndice de gravedad de la
TC, falla orgnica, clase ASA), con razn de momios ajustada
de 0.38 e intervalo de confianza de 95% de 0.24 a 0.59 (P < .001).
Laparotoma temprana de urgencia. Se requiri laparotoma de urgencia en 32 de 639 pacientes (5%) con una mediana
de cinco das (RIC, 2-14) despus del ingreso. Estas laparotomas no fueron practicadas por sospecha o confirmacin de
necrosis infectada, sino debido a una catstrofe abdominal debido a otra razn. Hubo signos de sndrome compartimental
abdominal en 15 pacientes, y se observ isquemia abdominal
en la laparotoma en 11 pacientes. De los 32 pacientes en que se
practic laparotoma de urgencia, 25 pacientes murieron (78%).
Intervenciones por necrosis infectada. Se efectu intervencin radiolgica, endoscpica, o quirrgica por sospechada o confirmada necrosis infectada en 208 de 639 pacientes
(33%). Los cultivos de la primera intervencin fueron positivos
en 89% (185/208). Los detalles de la gravedad de la enfermedad
al momento de la intervencin se presentan en el Cuadro 5. La
mediana del tiempo entre el inicio de los sntomas y la intervencin fue de 28 das (RIC, 22 a 41). La primera intervencin
fue, con mayor frecuencia, el drenaje con catter percutneo (o
endoscpico transluminal) (63%, n = 130). La necrosectoma
primaria se practic en 78 de 208 pacientes (38%).
La mitad de los pacientes (n = 104) en que se practic alguna intervencin por necrosis infectada presentaron una
o ms complicaciones. Se present falla orgnica en 83 de
208 pacientes (40%), sangrado intraabdominal en 33 de 208
pacientes (16%), y fstula enterocutnea o perforacin de un
rgano visceral en 35 de 208 pacientes (17%). Mientras ms
prolongado fue el intervalo de tiempo entre el ingreso y la
intervencin, menor fue el riesgo de complicaciones: 0 a 14
das, 72% (13/18); 14 a 29 das, 57% (53/93); y > 29 das, 39%
(38/97) (P = .007). Esto no cambi cuando se ajustaron las
variables basales, con una razn de momios ajustada de 0.46
y un intervalo de confianza de 95% de 0.29 a 0.73 (P = .001).
En los 130 pacientes en que se practic drenaje con catter
como primera intervencin (percutneo, n = 113; endoscpico
transluminal, n = 17), se practic una mediana de un procedimiento de drenaje (RIC, 1 a 2) por individuo; en 75 de 130 pacientes (58%) se practic un procedimiento de drenaje; en 42 de 130
pacientes (32%) se practicaron dos procedimientos de drenaje, y
en 13 de 130 pacientes (10%) se practicaron ms de dos procedimientos de drenaje. Cuarenta y cinco de los 130 pacientes (35%)
en que se practic drenaje primario fueron un xito sin necrosectoma y salieron del hospital en buenas condiciones clnicas. Nueve de 130 pacientes (7%) tratados con drenaje primario con catter
murieron sin que se practicara ninguna otra intervencin. Estos
sujetos no fueron considerados candidatos de ciruga debido a su
precaria condicin clnica y comorbilidad.
Despus del drenaje primario con catter, en una mediana
de 10 das (RIC, 5 a 22), en 76 de 130 pacientes (58%) se practic necrosectoma adicional (laparotoma, n = 25; DRAV,
n = 44; NET, = 7). La mortalidad fue de 22% (17/76). No se
observaron diferencias significativas en la mortalidad o en el
nmero de pacientes con complicaciones con las diferentes
tcnicas de necrosectoma (no se muestran los datos).
En 78 pacientes se practic necrosectoma como primera
intervencin (laparotoma, n = 68; DRAV, n = 6; o NET, n = 4).
La mortalidad fue del 18% (14/78), y esto no difiri de manera significativa con las diferentes tcnicas de necrosectoma (no se muestran los datos). El nmero de pacientes con
complicaciones fue mucho mayor en los pacientes en que se
practic laparotoma en comparacin con DRAV y NET (71%
[48/68] vs. 33% [2/6] vs. 0% [0/4], respectivamente; P = .004).
Pancreatitis necrosante
N = 639
Tratamiento
conservador
397/639 (62%)
Tratamiento radiolgico, endoscpico o

quirrgico
242/639 (38%)
Laparotoma temprana de
urgencia
32/639 (5%)
Intervencin por necrosis infectada

sospechada/confirmada
208/639 (33%)
Intervencin por obstruccin

gstrica por necrosis
2/639 (0.3%)
Drenaje con
catter
1/2 (50%)
Drenaje primario con catter

130/208 (63%)
Sin necrosectoma
adicional
45/130 (35%)
Necrosectoma
adicional
76/130 (58%)
Laparotoma
25/76 (33%)
Debridacin retroperitoneal asistida

con video
44/76 (58%)
Necrosectoma
endoscpica
transluminal
1/2 (50%)
Necrosectoma primaria
78/208 (38%)
Laparotoma
68/78 (87%)
Debridacin
retroperitoneal
endoscpica
6/78 (8%)
Necrosectoma
endoscpica
transluminal
4/78 (5%)
Necrosectoma
endoscpica
transluminal
7/76 (9%)
Figura 1. Mortalidad en los diferentes subgrupos de los 639 pacientes con pancreatitis necrosante.
Se presentaron menos complicaciones en los individuos

en que se practic drenaje con catter como primera intervencin que en los pacientes en que se practic necrosectoma primaria (42% [54/130] vs. 64% [50/78], respectivamente; P = .003; razn de momios ajustada, 0.37; intervalo de
confianza de 95%, 0.19 a 0.67; P = .001). Esta diferencia se
debi principalmente a una menor incidencia de falla orgnica mltiple de nuevo inicio despus del drenaje primario
(17% [22/130] vs. 31% [24/78], P = .02). No hubo diferencia
en la mortalidad (20% [26/130] vs. 18% [14/78], P = .71).
Subgrupos de enfermedad
Falla orgnica. Durante el ingreso, la falla orgnica se present en 240 de 639 pacientes (38%). La mortalidad fue mayor en los pacientes con falla orgnica en comparacin con
los pacientes sin falla orgnica (35% [85/240] vs. 2% [8/399],
P < .001).
La gran mayora de pacientes con falla orgnica tuvo falla
orgnica persistente (> 48 h; 213/240; 89%). Sin embargo, la
mortalidad en los pacientes con falla orgnica transitoria y
con falla orgnica persistente no difiri de manera significativa (30% [8/27] vs. 36% [77/213], P = .51).
La falla orgnica mltiple se present en 194 de 639 pacientes (30%) y la falla orgnica mltiple persistente en 161
de 639 pacientes (25%). La mortalidad de la falla orgnica
mltiple transitoria y persistente fue de 40% (13/33) y 41%
(66/161), respectivamente (P = .87).
Ms de la mitad de los casos (140/240 [58%]) de falla orgnica se presentaron en la primera semana del ingreso. La mortalidad fue mayor en pacientes con falla orgnica en la primera
semana de ingreso en comparacin con los pacientes con falla orgnica despus de las primera semana del ingreso (41%
[57/140] vs. 28% [28/199], P =.04). La falla orgnica mltiple
en la primera semana se asoci con 47% (44/94) de mortalidad.
Tipo de necrosis. En la TCRC se detect en 324 de 639 pacientes (51%) que existieran signos de necrosis del parnquima
pancretico y 315 de 639 pacientes (49%) slo tuvieron signos
de necrosis peripancretica. La falla orgnica se present con
mayor frecuencia en individuos con necrosis pancretica en
comparacin con los pacientes con slo necrosis peripancreti-
10
Cuadro 4. Caractersticas basales de los pacientes en que se practicaron intervenciones tempranas y tardas
Tiempo entre el ingreso y la intervencin (das)
Caracterstica
0 a 14 (n = 45)
14 a 29 (n = 98)
Ms de 29
(n = 99)
Edad (aos)
Sexo masculino (%)
Etiologa (%)
Clculos vesiculares
Abuso del alcohol
Otros
58 (14)
29 (64)
58 (13)
66 (67)
58 (15)
66 (67)
14 (31)
15 (33)
3 (7)
47 (48)
23 (24)
8 (8)
51 (52)
17 (17)
10 (10)
Desconocidos
Clase ASA al ingreso (%)
I (estado sano)
II (enfermedad sistmica leve)
III (enfermedad sistmica grave)
ndice de gravedad de la TC
Necrosis pancretica (%)
Necrosis peripancretica sola (%)
Extensin de la necrosis pancretica (%)
< 30%
30 a 50%
> 50%
APACHE II al tiempo de la intervencin
Falla orgnica al tiempo de la intervencin (%)
Las variables continuas son medias (SD) o medianas (RIC).
a
Prueba de KruskalWallis.
b
Prueba de 2.
c
Asociacin lineal.
13 (29)
20 (20)
21 (21)
11 (24)
26 (58)
8 (18)
6 (510)
35 (78)
10 (22)
26 (27)
55 (56)
17 (17)
8 (4-8)
70 (71)
28 (29)
29 (29)
52 (53)
18 (18)
8 (610)
80 (81)
19 (19)
24 (53)
7 (16)
14 (31)
14 (1021)
12 (27)
45 (46)
30 (31)
23 (25)
13 (919)
46 (47)
49 (50)
21 (21)
29 (29)
13 (817)
27 (27)
.98a
.94b
.24b
.71c
ca (50% [163/324] vs. 24% [77/315], P < .001). La mortalidad fue

mayor en los sujetos con necrosis pancretica (20% [64/324] vs.
9% [29/315], P < .001).
Necrosis infectada. La infeccin primaria de la necrosis se
diagnostic en 202 de 639 pacientes (32%) con una mediana de
26 das (RIC, 18 a 38) despus del ingreso. La incidencia de
necrosis infectada fue mayor en los individuos con necrosis pancretica comparada con los pacientes con necrosis peripancretica nicamente (47% [151/324] vs. 16% [51/315], P < .001).
Cuadro 5. Caractersticas de 208 pacientes en que se
practic una intervencin por necrosis infectada
Caracterstica
Valor de P
Intervencin por necrosis infectada

(n = 208)
Puntuacin APACHE IIa

13 (9-17)
200 (109)
Nivel de protena C reactivaa
Ingreso a la unidad de cuidados intensivos (%)
Al tiempo de la intervencin
75 (36)
En cualquier tiempo antes de la intervencin
140 (67)
Falla orgnica (%)
76 (37)
113 (54)
Falla orgnica mltiple (%)
46 (22)
84 (40)
Necrosis infectada confirmada por cultivo intra185 (89)
operatorio (%)
NOTA: las variables continuas son medias (DE) o medianas (RIC).
a
Basado en los valores mximos 24 h antes de la intervencin, el nivel
de la protena C reactiva no estuvo disponible en 46 pacientes.
.76a
.29a
.29a
.87c
.14a
< .006b
Discusin
Esta es la cohorte prospectiva ms grande de pacientes con
pancreatitis necrosante a los que se les trat ya sea un tratamiento conservador o en forma intervencionista que se ha ya
reportado hasta ahora. En comparacin con la mayora de los
estudios anteriores, este estudio incluy un nmero mayor de
pacientes en un periodo de estudio relativamente corto, en forma multicntrica a nivel nacional, y cubriendo todo el espectro
clnico de la pancreatitis necrosante. Mostramos que el tratamiento puede ser conservador en cerca de dos terceras partes
de los pacientes con pancreatitis necrosante. En el caso de necrosis infectada, una tercera parte de los pacientes puede ser
tratada con xito con drenaje con catter percutneo (o endoscpico transluminal) y no requieren ninguna forma de necrosectoma. Si el drenaje con catter no tiene xito, la necrosectoma retrope-ritoneal mnimamente invasiva y la necrosectoma
endoscpica transluminal son tcnicas seguras y factibles.
Confirmamos que alrededor de la mitad de los pacientes
con pancreatitis necrosante que muere tiene necrosis estril.
La mortalidad en estos individuos es causada casi exclusivamente por falla orgnica mltiple en la primera semana.6,7
En la actualidad no hay tratamiento efectivo para mejorar el
resultado en estos pacientes. Por lo general, algn procedimiento de intervencin est contraindicado.3 Sin embargo,
en 32 pacientes (5%) del estudio actual se practic laparotoma temprana de urgencia. Como se esperaba, la mortalidad fue alta (78%). En 15 de estos pacientes se sospech un
sndrome compartimental abdominal. Slo hay otros pocos
estudios sobre la laparotoma de urgencia para el sndrome
compartimental abdominal tempranamente en el curso de la
pancreatitis aguda.35-38 Estos estudios retrospectivos incluyeron 3 a 27 pacientes, con una mortalidad que oscil entre 30
y 75%. Es interesante notar que un consenso internacional
en 2007 sugiri que el drenaje del lquido intraabdominal
con catter puede usarse como paso inicial para disminuir
la presin intraabdominal en pacientes con sndrome compartimental abdominal en general.39 Esta estrategia mejora
el resultado y en la actualidad se est evaluando en la pancreatitis aguda (Clinical-Trials.gov NCT00793715).
La falla orgnica ocurri en 38% de los pacientes, con 35%
de mortalidad. Esto est acorde con un metaanlisis reciente de
14 cohortes de pancreatitis intersticial y necrosante, que mostr una mortalidad global despus de la falla orgnica de 30%.40
Varios estudios sugieren que la falla orgnica temprana y persistente es causa de la mortalidad en la pancreatitis aguda, ms
que la falla orgnica transitoria.5,6,41 De manera interesante, en
el estudio actual, la gran mayora de pacientes con falla orgnica (89%) o con falla orgnica mltiple (83%) tuvo falla orgnica
persistente (es decir, con duracin mayor de 48 h). La mortalidad en los pacientes con falla orgnica en la primera semana fue
significativamente mayor que en los pacientes con falla orgnica que se present despus de la primera semana (41 vs. 28%).
Esto apoya la teora de que la falla orgnica temprana en el curso
de la pancreatitis aguda, que se asocia con liberacin sistmica de
citosinas y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, es una
entidad clnica diferente de la falla orgnica que resulta de la sepsis de la necrosis infectada en un estadio posterior.
En ms de una tercera parte de pacientes con pancreatitis
necrosante en nuestro estudio se practic alguna intervencin, que se asoci con 27% de mortalidad. Varias guas3,9,15
ahora recomiendan diferir los procedimientos intervencionistas varias semanas despus del inicio de los sntomas,
aunque existe slo evidencia limitada de esto en estudios
previos. Un estudio aleatorizado de 1997 sugiri que diferir
la intervencin quirrgica ms all de los primeros 12 das,
en comparacin con la intervencin tan temprana como en
las primeras 72 h del ingreso, reduce la mortalidad.13 Dos
estudios retrospectivos14,16 y una revisin sistemtica16 han
sugerido que diferir la ciruga alrededor de cuatro semanas
despus del ingreso mejora an ms el resultado. El estudio
actual proporciona una mayor evidencia en favor de diferir
la intervencin siempre que sea posible, ya que encontramos
que la morbilidad y la mortalidad disminuyen de manera
considerable si la intervencin se pospone. Cabe destacar
que esta es la primera vez que se reporta un mejor resultado
con el diferimiento de las procederes en un anlisis ajustado
a los posibles factores de confusin referentes a las caractersticas de los pacientes y a la gravedad de la enfermedad (es
decir, edad, clase ASA, falla orgnica, puntuacin APACHE
II, ndice de gravedad de la TC).
La infeccin de la necrosis se present en alrededor de 30% de
los pacientes con pancreatitis necrosante. Esto muestra que la
incidencia de necrosis infectada ha permanecido bastante constante en los ltimos 20 aos.9 La mortalidad en la necrosis infectada en nuestro estudio fue de 20%. Esto parece ser menor que la
mortalidad aproximadamente de 30% para la necrosis infectada
reportada en revisiones de la literatura de las ltimas dos dcadas.9,40 Sin embargo nuestros resultados son difciles de comparar con la literatura porque la mayora de los reportes publicados
slo presenta subgrupos seleccionados de pacientes con ne-
11
crosis infectada (p. ej., slo aquellos en que se practic necrosectoma, excluyendo la laparotoma de urgencia). Adems, los estudios prospectivos de cohortes no seleccionados sobre la necrosis
infectada son escasos.42 En la cohorte actual de 639 pacientes, en
33% se practic algn procedimiento debido a necrosis infectada
sospechada o confirmada. Cerca de una tercera parte de los individuos con necrosis infectada fueron manejados con xito con
drenaje utilizando un catter nicamente. Una mediana de un
procedimiento de drenaje con drenes de tamao normal (es decir, 12F-14F) fue suficiente. En estos pacientes la descompresin
de la coleccin infectada con lquido/pus parece ser suficiente para la recuperacin completa, lo que significa que la ciruga abdominal mayor no es necesaria. Los sujetos que fueron tratados con
el enfoque escalonado, con el uso del drenaje como intervencin
primaria seguido slo por necrosectoma mnimamente invasiva si es necesario, tuvieron tambin menos complicaciones que
aquellos en que se practic necrosectoma primaria. Estos resultados estn acordes con nuestro estudio multicntrico reciente
PANTER.24 Nosotros recomendamos que todos los pacientes
con necrosis infectada sospechada o confirmada sean tratados
primero con drenaje con catter percutneo endoscpico.
En los pacientes en que se practica necrosectoma primaria, la necrosectoma mnimamente invasiva se asocia con
menos complicaciones. Hay pocos estudios que hayan comparado de manera directa la necrosectoma mnimamente
invasiva con la necrosectoma abierta.22,43 En un estudio retrospectivo de casos pareados de 30 pacientes, la necrosectoma retroperitoneal mnimamente invasiva se asoci con
disminucin marcada de la falla orgnica mltiple posoperatoria.43 Un estudio retrospectivo reciente en un solo centro
compar 137 individuos en que se practic necrosectoma
retroperitoneal mnimamente invasiva con 52 sujetos en que
se practic necrosectoma abierta.22 Las complicaciones y la
mortalidad fueron mucho menores despus de la necrosectoma retroperitoneal mnimamente invasiva que despus
de la necrosectoma abierta (55 vs. 81% y 19 vs. 38%, respectivamente). Estos estudios confirman la hiptesis de que la
necrosectoma mnimamente invasiva induce menos estrs
quirrgico (es decir, una respuesta inmune proinflamatoria)
en estos pacientes ya gravemente enfermos. Despus de las
tcnicas quirrgicas de invasin mnima, la necrosectoma
endoscpica a travs del estmago o del duodeno tambin
est ganando popularidad.21,44,45 Las dos series de casos ms
grandes y ms recientes han mostrado que la NET es segura y factible y parece compararse de manera favorable con
la literatura sobre la necrosectoma quirrgica, con tasas de
complicacin aproximadas de 14 a 49% y mortalidad de 6 a
7.5%.44,45 En el estudio actual la NET se practic como intervencin primaria en siete pacientes y no se asoci con complicaciones ni muertes. Sin embargo, el nmero pequeo de
pacientes y el posible sesgo de seleccin pueden explicar estos
resultados favorables. Se esperan los resultados del primer
estudio aleatorizado que compara la NET con la necrosectoma quirrgica (estudio PENGUIN; ISRCTN07091918).
La mortalidad en el subgrupo de pacientes en que se practic
una intervencin por necrosis infectada sospechada o confirmada en nuestro estudio fue de 19%. Esto es comparable con 24% de
mortalidad reportada en Liverpool, Inglaterra,22 y 15% de mortalidad reportada en Boston, ambos centros con una gran experiencia en pacientes con necrosis infectada.29 En nuestro estudio
12
5% de los pacientes con necrosis infectada fue manejado con xito sin ninguna intervencin. Esto ha sido previamente informado en reportes de casos y series pequeas de casos.46-49 Aunque
nuestros datos confirman que un subgrupo pequeo de pacientes con necrosis infectada puede ser tratado con antibiticos, la
necrosis infectada todava debe considerarse una indicacin de
intervencin quirrgica. Nosotros recomendamos monitorizacin estrecha en los individuos con una extraordinaria evaluacin clnica que podra justificar el tratamiento conservador.
Los sujetos con necrosis del parnquima pancretico tuvieron una mortalidad mayor que los pacientes con necrosis peripancretica sola (20 vs. 9%). Slo existe otro estudio que compar estos dos subgrupos de forma previa, mostrando tasas de
mortalidad similares a nuestro estudio.50 Aunque el resultado
en los sujetos con necrosis parenquimatosa fue sustancialmente
peor, los pacientes con necrosis peripancretica sola tuvieron todava un riesgo considerable de falla orgnica (24%), necrosis infectada (16%) y necesidad de intervencin (23%). El subgrupo de
pacientes en los que la TCRC muestra parnquima pancretico
normalmente resaltado pero signos de necrosis peripancretica
deberan por lo tanto ser monitorizado con cuidado.
Este estudio tiene limitaciones potenciales. Primero,
durante el periodo de estudio la TCRC se practic en pacientes que ingresaban con pancreatitis aguda a discrecin
del mdico tratante (con excepcin de los 296 pacientes
del estudio PROPATRIA en que se practic la TCRC segn
el protocolo). Por lo tanto, puede haber un grupo pequeo de pacientes en los que no se practic la TCRC ya sea
porque su condicin clnica era excepcionalmente buena o
porque estaban demasiado graves para que se les practicara
una TCRC. Estos individuos pueden no haberse detectado
para inclusin. Segundo, puede haber ocurrido sesgo de seleccin en los anlisis comparativos de las diferentes intervenciones y del tiempo de la intervencin, porque este estudio no tiene un diseo aleatorizado, aun cuando nuestros
anlisis que ajustaron los factores pronsticos basales no
confirmaron esto. Tercero, clasificamos a los pacientes con
necrosis peripancretica sola si el ndice de gravedad ms
alto de la TCRC medido durante el ingreso era de 3 o 4. Se
puede argumentar que esta definicin no es 100% precisa,
en especial porque se ha sugerido que la necrosis peripancretica no puede ser diagnosticada de forma confiable con
TCRC.51,52 Sin embargo varios estudios han mostrado una
buena correlacin entre los hallazgos peripancreticos en la
TCRC y la presencia de necrosis grasa en la ciruga o en la
autopsia.53-55 Adems, la mediana del tiempo entre el inicio
de los sntomas y la ltima TCRC en nuestro estudio fue
de 14 das. Si un paciente muestra una coleccin peripancretica heterognea en la TCRC (es decir, corresponde a un
ndice de gravedad de la TC de 3 a 4) en las dos semanas
de la enfermedad, esto debera considerarse necrosis grasa
hasta no probar lo contrario.54 Cabe destacar que en todos
los pacientes con signos de necrosis peripancretica en la
TCRC en los que se practic necrosectoma, se confirm
la necrosis grasa peripancretica durante la operacin.
En conclusin, este estudio prospectivo multicntrico
grande mostr que cerca de dos terceras partes de los pacientes con pancreatitis necrosante pueden ser tratados de
manera conservadora, con una mortalidad relativamente
baja. No obstante la laparotoma temprana de urgencia y la
falla orgnica mltiple siguen asociadas con una mortalidad

elevada. Los pacientes con necrosis infectada se benefician
al retrasar la intervencin y con las tcnicas mnimamente
invasivas. Una tercera parte de estos individuos puede ser
tratada con drenaje con catter percutneo (o endoscpico
transluminal) nicamente y no requieren necrosectoma.
Referencias
1. Beger HG, Rau B, Mayer J, et al. Natural course of acute pancreatitis. World J Surg 1997;21:130135.
2. Bradley EL III. A clinically based classification system for acute
pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute
Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 through 13, 1992. Arch
Surg 1993;128:586590.
3. Nathens AB, Curtis JR, Beale RJ, et al. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis. Crit Care Med
2004;32:25242536.
4. Werner J, Feuerbach S, Uhl W, et al. Management of acute pancreatitis: from surgery to interventional intensive care. Gut 2005;
54:426436.
5. Mofidi R, Duff MD, Wigmore SJ, et al. Association between early
systemic inflammatory response, severity of multiorgan dysfunction
and death in acute pancreatitis. Br J Surg 2006;93:738744.
6. Johnson CD, Abu-Hilal M. Persistent organ failure during the first
week as a marker of fatal outcome in acute pancreatitis. Gut
2004;53:13401344.
7. Blum T, Maisonneuve P, Lowenfels AB, et al. Fatal outcome in acute pancreatitis: its occurrence and early prediction. Pancreatology
2001;1:237241.
8. Besselink MG, Van Santvoort HC, Boermeester MA, et al. Timing and
impact of infections in acute pancreatitis. Br J Surg 2009;96: 267273.
9. Banks PA, Freeman ML. Practice guidelines in acute pancreatitis.
Am J Gastroenterol 2006;101:23792400.
10. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut
2005;54(Suppl 3):iii1iii9.
11. Forsmark CE, Baillie J. AGA Institute technical review on acute
pancreatitis. Gastroenterology 2007;132:20222044.
12. Buchler MW, Gloor B, Muller CA, et al. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection. Ann
Surg 2000;232:619626.
13. Mier J, Luque-de Len E, Castillo A, et al. Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am J Surg 1997;
173:7175.
14. Fernandez-del Castillo C, Rattner DW, Makary MA, et al. Debridement and closed packing for the treatment of necrotizing pancreatitis. Ann Surg 1998;228:676684.
15. Uhl W, Warshaw A, Imrie C, et al. IAP guidelines for the surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology 2002;2:565573.
16. Besselink MG, Verwer TJ, Schoenmaeckers EJ, et al. Timing of
surgical intervention in necrotizing pancreatitis. Arch Surg 2007;
142:11941201.
17. Beger HG, Buchler M, Bittner R, et al. Necrosectomy and postoperative local lavage in patients with necrotizing pancreatitis: results
of a prospective clinical trial. World J Surg 1988;12:255262.
18. Freeny PC, Hauptmann E, Althaus SJ, et al. Percutaneous CT-guided catheter drainage of infected acute necrotizing pancreatitis:
techniques and results. Am J Roentgenol 1998;170:969975.
19. Carter CR, McKay CJ, Imrie CW. Percutaneous necrosectomy and
sinus tract endoscopy in the management of infected pancreatic
necrosis: an initial experience. Ann Surg 2000;232:175180.
20. van Santvoort HC, Besselink MG, Horvath KD, et al. Videoscopic
assisted retroperitoneal debridement in infected necrotizing pancreatitis. HPB 2007;9:156159.
21. Baron TH, Thaggard WG, Morgan DE, et al. Endoscopic therapy for organized pancreatic necrosis. Gastroenterology 1999;111:820823.
22. Raraty MG, Halloran CM, Dodd S, et al. Minimal access retroperitoneal pancreatic necrosectomy: improvement in morbidity and mortality with a less invasive approach. Ann Surg 2010;251:787793.
23. Horvath K, Freeny P, Escallon J, et al. Safety and efficacy of videoassisted retroperitoneal debridement for infected pancreatic collections: a multicenter, prospective, single-arm phase 2 study.
Arch Surg 2010;145:81725.
24. van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ, et al. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. N Engl
J Med 2010;362:14911502.
25. Acute Pancreatitis Classification Working Group. Revision of the

Atlanta classification of acute pancreatitis. Available at: http://
www.pancreasclub.com/resources/AtlantaClassification.pdf.
26. Rau B, Bothe A, Beger HG. Surgical treatment of necrotizing pancreatitis by necrosectomy and closed lavage: changing patient
characteristics and outcome in a 19-year, single-center series.
Surgery 2005;138:2839.
27. Farkas G, Marton J, Mandi Y, et al. Surgical management and
complex treatment of infected pancreatic necrosis: 18-year experience at a single center. J Gastrointest Surg 2006;10:278285.
28. Gotzinger P, Sautner T, Kriwanek S, et al. Surgical treatment for
severe acute pancreatitis: extent and surgical control of necrosis
determine outcome. World J Surg 2002;26:474478.
29. Rodriguez JR, Razo AO, Targarona J, et al. Debridement and closed packing for sterile or infected necrotizing pancreatitis: insights into indications and outcomes in 167 patients. Ann Surg 2008;247:294299.
30. Howard TJ, Patel JB, Zyromski N, et al. Declining morbidity and
mortality rates in the surgical management of pancreatic necrosis. J Gastrointest Surg 2007;11:4349.
31. Ashley SW, Perez A, Pierce EA, et al. Necrotizing pancreatitis: contemporary analysis of 99 consecutive cases. Ann Surg 2001; 234:572579.
32. Besselink MG, Van Santvoort HC, Buskens E, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised,
doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;371:651659.
33. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, et al. Acute pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology 1990;174:331 336.
34. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet
2007;370:14531457.
35. Gecelter G, Fahoum B, Gardezi S, et al. Abdominal compartment
syndrome in severe acute pancreatitis: an indication for a decompressing laparotomy? Dig Surg 2002;19:402404.
36. De Waele JJ, Hoste E, Blot SI, et al. Intra-abdominal hypertension in
patients with severe acute pancreatitis. Crit Care 2005;9:452457.
37. Chen H, Li F, Sun JB, et al. Abdominal compartment syndrome
in patients with severe acute pancreatitis in early stage. World J
Gastroenterol 2008;14:35413548.
38. Mentula P, Hienonen P, Kemppainen E, et al. Surgical decompression for abdominal compartment syndrome in severe acute pancreatitis. Arch Surg 2010;145:764769.
39. Cheatham ML, Malbrain ML, Kirkpatrick A, et al. Results from the
International Conference of Experts on Intra-abdominal Hypertension and Abdominal Compartment Syndrome. II. Recommendations. Intensive Care Med 2007;33:951962.
40. Petrov MS, Shanbhag S, Chakraborty M, et al. Organ Failure
and infection of pancreatic necrosis as determinants of mortality in patients with acute pancreatitis. Gastroenterology
2010;139:813820.
41. Buter A, Imrie CW, Carter CR, et al. Dynamic nature of early organ
dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br J Surg
2002;89:298302.
42. Beger HG, Bittner R, Block S, et al. Bacterial contamination of
pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology 1986;91:433438.
43. van Santvoort HC, Besselink MG, Bollen TL, et al. Case-matched
comparison of the retroperitoneal approach with laparotomy for
necrotizing pancreatitis. World J Surg 2007;31:16351642.
44. Gardner TB, Coelho-Prabhu N, Gordon SR, et al. Direct endoscopic
necrosectomy for the treatment of walled-off pancreatic necrosis: results from a multicenter U.S. series. Gastrointest Endosc
2011; 73:718726.
45. Seifert H, Biermer M, Schmitt W, et al. Transluminal endoscopic
necrosectomy after acute pancreatitis: a multicentre study with
longterm follow-up (the GEPARD study). Gut 2009;58:12601266.
46. Dubner H, Steinberg W, Hill M, et al. Infected pancreatic necrosis
and peripancreatic fluid collections: serendipitous response to
antibiotics and medical therapy in three patients. Pancreas 1996;
12:298302.
47. Baril NB, Ralls PW, Wren SM, et al. Does an infected peripancreatic fluid collection or abscess mandate operation? Ann Surg
2000;231:361367.
48. Adler DG, Chari ST, Dahl TJ, et al. Conservative management of
infected necrosis complicating severe acute pancreatitis. Am J
13
49. Runzi M, Niebel W, Goebell H, et al. Severe acute pancreatitis:

nonsurgical treatment of infected necroses. Pancreas 2005;30:
195199.
50. Sakorafas GH, Tsiotos GG, Sarr MG. Extrapancreatic necrotizing
pancreatitis with viable pancreas: a previously under-appreciated
entity. J Am Coll Surg 1999;188:643648.
51. Merkle EM, Gorich J. Imaging of acute pancreatitis. Eur Radiol
2002;12:19791992.
52. Balthazar EJ. Acute pancreatitis: assessment of severity with clinical and CT evaluation. Radiology 2002;223:603613.
53. Larvin M, Chalmers AG, McMahon MJ. Dynamic contrast enhanced computed tomography: a precise technique for identifying
and localising pancreatic necrosis. BMJ 1990;300:14251428.
54. Bradley EL, III.A fifteen-year experience with open drainage for infected pancreatic necrosis. Surg Gynecol Obstet 1993;177: 215222.
55. Gambiez LP, Denimal FA, Porte HL, et al. Retroperitoneal approach
and endoscopic management of peripancreatic necrosis collections. Arch Surg 1998;133:6672.
Recibido el 6 de febrero de 2011. Aceptado el 29 de junio de 2011.
Solicitud de reimpresos
Dirigir la solicitud de reimpresos a: Hjalmar C. van Santvoort, MD, PhD,
Dutch Pancreatitis Study Group, Department of Surgery, University Medical Center Utrecht, HP G 04.228, PO Box 85500, 3508 GA Utrecht,
The Netherlands. Correo electrnico: h.vansantvoort@umcutrecht.nl.
Agradecimientos
La afiliacin actual de Cornelis J. van Laarhoven es: Department of Surgery,
Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands.
Los miembros del panel de expertos incluyen a M. A. Boermeester, T.
L. Bollen, C. H. Dejong, C. H. van Eijck, H. van Goor, H. G. Gooszen, H. S.
Hofker, J. S. Lamris, M. S. van Leeuwen, A. F. Schaapherder, R. Timmer,
y V. B. Nieuwenhuijs.
Adems de los autores los siguientes clnicos participaron en este
estudio: Maastricht University Medical Center, Maastricht: R. M. van
Dam, J. P. Rutten, J. H. Stoot, Y. Keulemans, R. Vliegen; University Medical Center Utrecht, Utrecht: A. Roeterdink, V. Zeguers, U. Ahmed Ali, H. G.
Rijnhart, G. A. Cirkel, K. J. van Erpecum, F. P. Vleggaar, M. van Baal, L.
M. Akkermans, M. S. van Leeuwen; St Antonius Hospital, Nieuwegein:
M. J. Wiezer, B. L. Weusten, H. D. Biemond; University Medical Center
Groningen, Groningen: R. J. Ploeg, H. T. Buitenhuis, S. U. van Vliet, S.
Ramcharan, H. M. van Dullemen; Academic Medical Center, Amsterdam: O. van Ruler, W. Lamris, J. S. Lamris, D. J. Gouma, O. R. Busch,
P. Fockens; Leiden University Medical Center, Leiden: A. Haasnoot, R.
Veenendaal; Gelderse Vallei Hospital, Ede: B. J. Witteman; Medical
Center Leeuwarden, Leeuwarden: J. P. Pierie, P. Spoelstra, J. A. Dol, R.
T. Gerritsen; Maasstad Hospital, Rotterdam: J. F. Lange, N. A. Wijffels,
L. A. van Walraven, P. P. Coene, F. J. Kubben; Amphia Hospital, Breda:
J. H. Wijsman, R. M. Crolla, A. W. van Milligen de Wit, M. C. Rijk; Reinier
de Graaf Hospital, Delft: L. P. Stassen; Gelre Hospital, Apeldoorn: H.
Buscher; St. Elisabeth Hospital, Tilburg: J. Heisterkamp, H. van Oostvogel, M. J. Grubben; Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen: A. C. Tan;
Erasmus Medical Center, Rotterdam: J. B. van der Wal, M. J. Morak, J.
J. Hermans, E. J. Kuipers, J. W. Poley, M. Bruno; Radboud University
Nijmegen Medical Centre, Nijmegen: J. B. Jansen, S. P. Strijk; Jeroen
Bosch Hospital, Den Bosch: D. Lips, J. G. Olsman, I. P. van Munster;
Medisch Spectrum Twente, Enschede: J. J. Kolkman, A. B. Huisman;
Medical Center Alkmaar, Alkmaar: H. A. Tuynman, B. M. Wiarda; Meander Medical Center, Amersfoort: E. J. Consten, M. P. Schwartz; Vrije
Universteit Medical Center, Amsterdam: D. L. van der Peet, C. J. Mulder.
Conflictos de inters
Los autores no declararon conflictos de inters.
Recursos
Patrocinado por una subvencin de investigacin de la Organizacin
Holandesa para la Investigacin y Desarrollo de la Salud (ZonMw,
grant no. 945-06-910). Los patrocinadores no estuvieron involucrados
en ninguna fase del diseo del estudio, la recoleccin de datos, el anlisis de datos y la interpretacin de los resultados del estudio.
REVISIONES DE GASTROENTEROLOGA
Y HEPATOLOGA BSICAS Y CLNICAS
Robert F. Schwabe y John W. Wiley, Editores de Seccin
Enfermedad heptica alcohlica: patogenia y nuevos objetivos teraputicos

BIN GAO* y RAMON BATALLER
*Laboratorio de Enfermedades Hepticas, Instituto Nacional de Abuso del Alcohol y Alcoholismo, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland; y Unidad de
Hgado, Hospital Clinic, Instituto de Investigaciones Biomdicas August Pi i Sunyer, Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas,
Barcelona, Catalua, Espaa
La enfermedad heptica alcohlica (EHA) es una causa

importante de hepatopata crnica a nivel mundial y que
puede llevar a fibrosis y cirrosis. El reporte ms reciente
sobre vigilancia publicado por el Instituto Nacional
de Abuso del Alcohol y Alcoholismo demostr que la
cirrosis heptica es la 12 causa de muerte en Estados
Unidos, con un total de 29 925 muertes en 2007, 48%
de las cuales estuvieron relacionadas con el alcohol. El
espectro de la EHA incluye esteatosis simple, hepatitis
alcohlica, fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Los estudios iniciales de la patogenia de la enfermedad se
enfocaron en estrs oxidativo y deplecin de glutatin, el
metabolismo anormal de la metionina, la desnutricin
y la produccin de endotoxinas que activan las clulas
de Kupffer. Revisamos los hallazgos de estudios recientes que caracterizan las vas de seales intracelulares
especficas, los factores transcripcionales, los aspectos
de la inmunidad innata, las quimiocinas, las caractersticas epigenticas, los microARN y las clulas tronco
que se asocian con la EHA, lo que mejor nuestra
comprensin de la patogenia. A pesar de este progreso
no se dispone de algn tratamiento especfico. El pilar
del tratamiento de la hepatopata alcohlica sigue siendo
igual que hace 40 aos: abstinencia, apoyo nutricional
y corticoesteroides. Existe una necesidad urgente de
investigar y desarrollar nuevos tratamientos orientados
a la fisiopatologa. Los estudios transduccionales
recientes de muestras humanas y los modelos animales
han identificado objetivos teraputicos prometedores.
Palabras clave: hepatopata alcohlica; inmunidad innata;
inmunidad adaptativa; citocinas; inflamacin.
l consumo de alcohol es un factor de riesgo mayor de

enfermedad crnica a nivel mundial; fue responsable
de 3.8% de todas las muertes en 2004.1 Es tambin una causa
mayor de enfermedad heptica alcohlica en los pases occidentales. Las muertes hepticas relacionadas con el alcohol
son responsables hasta de 48% de las muertes asociadas con
la cirrosis en Estados Unidos2 y tambin en otros pases.1 La
14
investigacin de la enfermedad heptica alcohlica (EHA)

se aceler a partir de la dcada de los 1960; en ese tiempo Lieber y colaboradores usaron modelos experimentales
para demostrar que el alcohol es una hepatotoxina que causa daos hepatocelular, y que la EHA no es simplemente
causada por la desnutricin.3 Los estudios iniciales indicaron que el estrs oxidativo relacionado con el metabolismo
del etanol, la deplecin de glutatin, la alteracin en el metabolismo de la metionina, la desnutricin, la promocin
de la fuga de endotoxinas intestinales mediada por el etanol
y la activacin subsecuente de las clulas de Kupffer tienen
papeles importantes en la patogenia de la EHA.4-9 Nosotros
revisamos los avances de los ltimos 10 aos sobre el papel
de las seales de los lipopolisacridos (LPS), la inmunidad
innata y los factores de transcripcin en la patogenia de la
EHA. Tambin revisamos estudios recientes que muestran
que el alcohol es mediador de los cambios en las caractersticas epigenticas, los microARN (miARN) y las clulas
tronco, que podran contribuir tambin a la EHA.
A pesar del profundo impacto econmico y sobre la
salud que tiene la EHA se ha progresado poco en el manejo de los pacientes con este trastorno clnico grave. No
hay instrumentos de diagnstico modernos para valorar
la susceptibilidad individual al desarrollo de la EHA, y la
patogenia de la EHA en los humanos no se comprende por
completo. En consecuencia, no se han desarrollado nuevos medicamentos para la EHA desde la dcada de 1970,
cuando se propuso el uso de corticoesteroides para el tratamiento de la hepatitis alcohlica grave.10 El progreso lento en la teraputica en la EHA es resultado, en parte, de la
falta de modelos experimentales de la EHA avanzada y de
Abreviaturas utilizadas en este artculo: ACC, acetil-Coa carboxilasa; HA,
hepatitis alcohlica; EHA, enfermedad heptica alcohlica; AMPK, proteincinasa activada por AMP; RC, receptor canabinoide; CEH, clulas estelares
hepticas; IFN, interfern; IL, interleucina; LPS, lipopolisacrido; miRNA,
microRNA; PPAR, receptor del proliferador activado del perixosoma; SAMe,
S-adenosilmetionina; SREBP-1c, elemento de unin regulador de la protena 1c del esterol; STAT3, seal de traduccin y activador de transcripcin 3;
TLR, receptor semejante a Toll; TNF, factor de necrosis tumoral.
2011 by the AGA Institute
doi:10.1053/j.gastro.2011.09.002
Factores de riesgo
Mujer
Obesidad
Factores alimenticios
Polimorfismos
Patrones de bebida
Tabaquismo
Etc.
Enfermedad heptica alcohlica
15
Comorbilidad:
Hepatitis viral
Hemocromatosis
VIH
Hepatitis alcohlica
Abuso
crnico
del alcohol
Hgado normal
Esteatosis
Fibrosis
Cirrosis
CHC
Figura 1. Espectro de la EHA, factores de riesgo, y comorbilidad. Ms de 95% de bebedores crnicos desarrolla hgado graso, pero slo 35%
de esta poblacin desarrolla formas ms graves de EHA, incluyendo fibrosis, hepatitis alcohlica, cirrosis y CHC. Se han propuesto mltiples
factores de riesgo de las formas graves de EHA. El consumo de alcohol y los factores comrbidos actan de forma sinrgica para acelerar la
progresin de la EHA.
las dificultades para realizar estudios clnicos en pacientes

con una adiccin activa. Revisamos varios objetivos potenciales que podran generar intervenciones teraputicas
para la EHA.
Espectro, factores de riesgo

y comorbilidades
La EHA se presenta con un espectro amplio de trastornos,
que van del hgado graso simple a formas graves de lesin
heptica, incluidos hepatitis alcohlica (HA), cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) (Figura 1). El hgado graso
es una respuesta temprana al consumo de alcohol, se desarrolla en la mayora (ms de 90%) de bebedores crnicos,
con esteatosis temprana leve en la zona 3 (perivenular) de
los hepatocitos; tambin afecta la zona 2 e incluso la zona
1 (periportal) de los hepatocitos cuando el dao heptico
es ms intenso. Es de notar que slo 30% de los bebedores
consuetudinarios desarrolla formas graves de EHA, como
fibrosis avanzada y cirrosis. En pacientes con EHA y consumo excesivo de alcohol pueden presentarse episodios de
HA agregada. En casos graves y en pacientes con cirrosis heptica la HA lleva a complicaciones graves relacionadas con
insuficiencia heptica e hipertensin portal, con una alta
mortalidad a corto plazo.
El hecho de que slo 35% de los bebedores crnicos desarrolle EHA avanzada indica que otros factores estn involucrados. Se han identificado varios factores de riesgo
de la EHA (Figura 1). Estos incluyen sexo, obesidad, patrones de bebida, factores alimenticios, factores genticos no
ligados al sexo y tabaquismo (Figura 1).11-13 El sexo femenino es un factor de riesgo documentado, y es por los niveles
bajos de deshidrogenasa gstrica del alcohol, una mayor
proporcin de grasa corporal y la presencia de estrgenos.
La obesidad representa otro factor de riesgo que acelera
la progresin de la fibrosis y el desarrollo de cirrosis en
la EHA.14-15 Estudios experimentales indican que existe un

efecto sinrgico entre la obesidad y el abuso del alcohol, lo
cual afecta la respuesta del retculo endoplsmico al estrs
celular, la activacin de macrfagos de tipo I y la resistencia
a la adiponectina.16 Beber de forma excesiva, diario o casi
diario empezando a una edad temprana aumenta el riesgo
de desarrollar formas graves de EHA en comparacin con
beber en exceso de manera episdica.17 Los factores genticos podran influir tambin en la susceptibilidad a la EHA
avanzada, pero se tienen pocos datos. Las variaciones en
los genes que codifican las enzimas antioxidantes, las citocinas y otros mediadores inflamativos, as como las enzimas que metabolizan el alcohol, podran ser importantes
al respecto.13 Adems, estudios recientes indican que las
variaciones en el dominio de la fosfolipasa que contiene la protena 3 semejante a la patatina (PNPLA3) afecta el desarrollo
de cirrosis alcohlica en sujetos alcohlicos caucsicos.18-20
A pesar de la estrecha relacin entre los polimorfismos
de PNPLA3 y las enfermedades de hgado graso, la delecin de este gen no afect el hgado graso asociado con
la obesidad o los niveles de enzimas hepticas en ratones
alimentados con un dieta alta en grasa.21 Se requiere de
ms estudios para aclarar el papel de las variantes de la
PNPLA3 en la patogenia de la EHA.
Por ltimo, el consumir alcohol a largo plazo tiene efectos sinrgicos con el virus de la hepatitis B o C y/o la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana, el hgado
graso no alcohlico, y trastornos como la hemocromatosis
para acelerar la progresin de las enfermedades hepticas.
Por ejemplo, muchos pacientes con hepatitis viral consumen
alcohol, lo cual acelera la progresin de fibrosis heptica, a
la cirrosis, y a el CHC, probablemente a travs de mltiples
mecanismos.22,23 Una mayor comprensin en la interaccin
entre el alcohol y estos factores podra ayudarnos a disear
mejores tratamientos para la enfermedad heptica crnica.
16
Acetaldehdo
LPS/TLR4/Kupffer/ Egr-1/TNF
2-AG
Complemento
Estrs del RE
Adenosina/adenosina A1R
NADH/NAD*
Adiponectina
AMPK
Sirt1
STAT3
Metilacin H3K9
SREBP-1c
Enzimas lipognicas
Alcohol (2)
Sntesis de
cidos grasos
HIF-1
C3
C1qa
PKC
INOS
Alcohol (1)
AMPK
Acetaldehdo
Adenosina/adenosina A2bR
CYP2E1-ROS
NADH/NAD*
Adiponectina
AMPK
Zinc
Actividad de ACC
Actividad de CPT-1
PPAR-
Genes de -oxidacin de
cidos grasos
-oxidacin
de cidos grasos
Hgado graso alcohlico
Hepatocito
Figura 2. Mecanismos del hgado graso alcohlico. (1) El consumo de alcohol puede directa (va acetaldehdo) o indirectamente (va regulacin de mlltiples factores) regular a la alta la expresin de SREBP-1c y regular a la baja la expresin de PPAR-, lo que lleva a induccin de
la sntesis y a la inhibicin de cidos grasos de la -oxidacin del hgado graso, lo que resulta en el desarrollo del hgado graso alcohlico.
La exposicin al alcohol inhibe tambin la AMPK y aumenta de manera subsecuente la actividad de la ACC pero disminuye la actividad de
la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), que lleva a un aumento en la sntesis de cidos grasos y disminucin de la -oxidacin de cidos
grasos. (2) El consumo de alcohol puede tambin modificar mltiples factores, incluidos HIF-1, C3, C1qa, PKC, e iNOS, que contribuyen ms
adelante al desarrollo del hgado graso. Los mecanismos responsables de los efectos de estos factores no son claros.
Patogenia
Hgado graso alcohlico (esteatosis)
La esteatosis es la respuesta ms temprana del hgado al abuso
de alcohol y se caracteriza por la acumulacin de grasa (sobre
todo triglicridos, fosfolpidos y steres de colesterol) en los
hepatocitos. Los estudios iniciales indicaron que el consumo
de alcohol aumenta la proporcin de nicotinamida adenina
dinucletico reducido/nicotinamida adenina dinucletido
oxidado en los hepatocitos, lo cual altera la -oxidacin
mitocondrial de los cidos grasos, accin que produce esteatosis.24 El consumo de alcohol tambin aumenta el aporte de lpidos del intestino delgado al hgado, lo que moviliza cidos grasos del tejido adiposo y la captacin de cidos
grasos por el hgado.24 Sin embargo el papel de estos mecanismos al desarrollo de la esteatosis despus del consumo
de alcohol a largo plazo no es claro y requiere una mayor
investigacin.
Estudios recientes indican que la exposicin al alcohol, directa o indirectamente, regula factores de transcripcin asociados con el metabolismo de los lpidos; se
estimula la lipognesis e inhibe la oxidacin de los cidos
grasos (Figura 2). El etanol aumenta la sntesis de cidos
grasos en los hepatocitos va positiva del elemento de la

unin regulador de la protena C de esterol (SREBP-1c),
un factor de transcripcin que favorece la sntesis de cidos grasos a travs de la regulacin de los genes lipognicos. El consumo de alcohol podra aumentar de manera
directa la transcripcin del gen SREBP-1c a travs de su
metabolito acetaldehdo25 o de forma indirecta al regular
la expresin de SREBP-1c activando los procesos y factores que estimulan la expresin de SREBP-1c, por la respuesta del retculo endoplsmico al estrs celular,26,27 la
adenosina,28 los endocanabinoides,29 la seal de los LPS a
travs del receptor semejante a Toll (TLR) 4, y sus protenas, incluidos IRF-3, Egr-1, o el factor de necrosis tumoral
(TNF)-.27,30-34 El alcohol tambin regula negativamente
los factores que disminuyen la expresin de SREBP-1c,
como la proteincinasa de la AMP (AMPK),25 la Sirtuina1,36
la adiponectina37 y el transductor de la seal y activador
de la transcripcin 3 (STAT3).38 La interrupcin del SREBP-1c
en ratones disminuy el hgado graso inducido por etanol,
destacando su papel en la EHA.39
El consumo de alcohol inhibe la oxidacin de cidos grasos
en los hepatocitos, principalmente a travs de la inactivacin del
receptor de la proliferacin activador del peroxisoma (PPAR)-,
un receptor nuclear hormonal que controla la transcripcin de

diversos genes implicados en el transporte y la oxidacin de cidos grasos libres.40,41 El acetaldedehdo, metabolito del etanol,
pero no el etanol, inhibe de manera directa la actividad de la
activacin transcripcional y la capacidad de unin al DNA del
PPAR- en los hepatocitos.42 El consumo de etanol tambin inhibe de forma indirecta el PPAR- a travs de la regulacin a
la alta del estrs oxidativo derivado del citocromo P450 2E143
y la adenosina,28 los cuales inhiben el PPAR-, o a travs de la
regulacin a la baja de la adiponectina44 y el zinc,45 que activan
el PPAR-.
Adems de regular los factores de transcripcin asociados con el metabolismo de la grasa, el etanol tambin
afecta la actividad de las enzimas relacionadas en el metabolismo de la grasa al inhibir la AMPK, lo cual reduce
el metabolismo graso y el hgado graso. La AMPK es una
cinasa de serina-treonina que fosforila y ms adelante inactiva la carboxilasa de la acetil-CoA (ACC), una enzima
limitante de la sntesis de cidos grasos. La inactivacin de
la ACC tambin disminuye los niveles de malonil-CoA, un
precursor de la sntesis de cidos grasos e inhibidor de la
carnitina palmitoiltransferasa 1, una enzima limitante de
la oxidacin de cidos grasos.46 Adems, la AMPK fosforila
de forma directa e inhibe la actividad de SREBP en los hepatocitos, accin que atena la esteatosis.47 En esta forma la AMPK
inhibe la sntesis de cidos grasos, pero favorece la oxidacin
de cidos grasos a travs de la inactivacin de la actividad de
la enzima ACC. El consumo de alcohol inhibe la actividad
de la AMPK en el hgado, lo que disminuye la fosforilacin,
aumenta la actividad de la ACC y disminuye la actividad de
la carnitina palmitoiltransferasa 1; cada una tiene un papel
importante en el desarrollo del hgado graso alcohlico.35
La esteatosis inducida por etanol disminuye en forma importante en muchas cepas de ratones, incluidas HIF-1/,48
C3/,49 C1qa/,50 PKC/,51 e iNOS, /,52 lo que indica que
la regulacin de estos genes contribuye a la patogenia del
hgado graso alcohlico. No obstante los mecanismos implicados an estn por definirse.
Por ltimo, la autofagia tiene un papel importante para
eliminar las gotas de lpidos de los hepatocitos.53 El consumo de alcohol a largo plazo inhibe la autofagia.54-55 Sin
embargo un estudio reciente mostr que la exposicin al
etanol a corto plazo activa la autofagia, lo que genera especies reactivas de oxgeno e inhibe el blanco mamfero de la
rapamicina, accin que indica que la activacin aguda de
la autofagia por el etanol podra tener un papel compensatorio que impide el desarrollo de esteatosis en los estadios
tempranos del dao heptico alcohlico.67 Los efectos inhibidores y estimulantes del etanol sobre la autofagia requieren ms estudios.
HA
La HA es un sndrome caracterizado por infiltracin del hgado con clulas inflamatorias y dao hepatocelular. La HA
se desarrolla en pacientes con esteatosis y se asocia por lo
general con fibrosis progresiva. La prevalencia de HA no ha
sido determinada con precisin; se cree que se presenta en
17
10 a 35% de los bebedores crnicos. La HA incluye un espectro de enfermedades que va de dao leve a grave y que puede
poner en peligro la vida.11,57 Las caractersticas histolgicas
de la HA incluyen baloniforme centrilobular de los hepatocitos, infiltracin neutroflica, inclusiones hialinas de Mal
lory-Denk, esteatosis, y patrn de fibrosis semejante a una
malla. En muchos casos tienen cirrosis subyacente.11,57 Una
revisin de la literatura indica que es multifactorial la inflamacin inducida por el alcohol (Figura 3).
Hepatotoxicidad del etanol. En los hepatocitos, el
etanol se metaboliza principalmente a acetaldehdo por la
deshidrogenasa del alcohol en el citosol, por el citocromo
P450 en los microsomas, y por la catalasa en los peroxisomas. El metabolismo del etanol genera productos reactivos del oxgeno y perioxidacin de lpidos, deplecin del
glutatin mitocondrial y de la S-adenosilmetionina; todos
estos productos sensibilizan a los hepatocitos e inician la
lesin. El acetaldehdo se metaboliza rpidamente en acetato por la aldehdo deshidrogenasa en las mitocondrias.
El acetaldehdo es un compuesto reactivo; altamente txico para los hepatocitos porque forma diversas protenas y
aductos de DNA que favorecen la deplecin de glutatin,
la peroxidacin de lpidos, y el dao mitocondrial.58,59 El
acetato que deriva de la degradacin del acetaldehdo es
rpidamente enviado del hgado a la circulacin y se metaboliza luego en CO2 a travs del ciclo del TCA en el corazn, el msculo esqueltico y el cerebro. Aunque el acetato no tiene hepatotoxicidad directa, se cree que regula la
respuesta inflamatoria en pacientes con HA a travs de la
regulacin a la alta de las citocinas proinflamatorias en los
macrfagos.60,61
Apoptosis de hepatocitos. La apoptosis de los hepatocitos es una caracterstica patolgica importante de la
EHA en el humano. La apoptosis es resultado de mltiples
mecanismos, incluidos la hepatotoxicidad mediada por el
etanol, la induccin del estrs oxidativo, la inhibicin de
los genes de supervivencia (c-Met), y la induccin de seales
proapoptticas (TNF- y ligando Fas).62,63
Activacin de la inmunidad innata. El consumo de
alcohol no slo causa disbiosis entrica y sobrecrecimiento
bacteriano64 sino que tambin aumenta la permeabilidad
intestinal y la translocacin de LPS derivadas de las bacterias del intestino al hgado.65 Estos cambios se afectan entre
s, y contribuyen al final al aumento en los niveles de LPS que
se observan en pacientes con EHA. En las clulas de Kupffer,
los LPS interactan con TLR4 para activar la va de la seal
independiente de MyD88 (TRIF/IRF-3), que lleva a la produccin de estrs oxidativo y citocinas proinflamatorias,
incluyendo TNF-, que causan dao hepatocelular.30,31,33,34
El consumo de alcohol tambin activa el complemento C3 y
C5, que ms adelante activa a las clulas de Kupffer a travs
de la unin a los receptores en estas clulas; la activacin del
complemento es seguida de la produccin de TNF- y la
induccin de dao a los hepatocitos.49,50,66 Es importante
notar que la activacin de los TLR4 y los factores del complemento hacen que las clulas de Kupffer produzcan citocinas hepatoprotectoras como la interleucina (IL)-6 y citoci-
18
Alcohol
Inmunidad adaptativa
Inmunidad innata
LPS intestinal
C3, C5
TLR4
EtOH
Acetato
C3R
Clulas de
Kupffer
Acetaldehdo
IL-17
LPS, TNF-
cido palmtico
Actividad del proteasoma
Acetil-CoA
NF-B
TRIF/IRF-3
NF-B
JNK, AP1
Aductos de protenas
Clulas presentadoras de
antgenos (CD, M)
Metilacin
de histonas
Clulas
estelares
Citocinas proinflamatorias
(TNF-, IL-1, IL-17)
ROS
Malondialdehdo
4-hidroxinonenal
Hepatocitos
Quimiocinas
(IL-8, CXCL1 [Gro-])
Infiltracin de neutrfilos
y macrfagos
Respuesta inmune
adaptativa (proliferacin de clulas
T y B)
Infiltracin de clulas
TyB
Inflamacin heptica en la EHA

Figura 3. Mecanismos responsables de la inflamacin en la EHA. (1) Activacin de la inmunidad innata. La infiltracin de neutrfilos y macrfagos del parnquima es una caracterstica prominente de la EHA y se debe probablemente a la induccin de la actividad innata mediada por
etanol y la subsecuente induccin de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. El consumo de alcohol regula a la alta diversos factores que
activan las clulas de Kupffer, las clulas estelares y los hepatocitos, lo que resulta en la produccin de citocinas y quimiocinas. La exposicin
al alcohol disminuye tambin la actividad del proteasoma y eleva la expresin de IL-8 en los hepatocitos. (2) Activacin de la inmunidad adaptativa. La EHA se asocia con infiltracin de clulas T CD4+ y CD8+ en el hgado. El consumo de alcohol induce especies reactivas de oxgeno
(ROS) y causa la formacin de aductos de protenas que podran servir como antgenos en la respuesta inmune adaptativa, lo que tiene como
resultado la acumulacin de clulas T y B en el hgado.
nas antiinflamatorias como la IL-10. Estas citocinas activan

STAT3 en los hepatocitos y macrfagos/clulas de Kupffer,
respectivamente, para prevenir el dao heptico y la inflamacin inducidos por el alcohol.38,67,68 De manera colectiva
la activacin de los componentes de la inmunidad innata no
slo inician el dao heptico alcohlico sino que tambin
precipitan las respuestas hepatoprotectoras, regeneradoras
y antiinflamatorias que disminuyen el dao hepatocelular
inducido por el alcohol.
Infiltracin por neutrfilos. La infiltracin del hgado
por neutrfilos del parnquima es una caracterstica prominente de la HA. La regulacin positiva de la IL-8, CXCL1
(Gro-), y de IL-17 en el hgado contribuye a esta infiltracin
y a la gravedad de la HA.69-71 Mltiples factores estimulan
a las clulas parenquimatosas y no parenquimatosas para
producir estas quimiocinas y citocinas en pacientes con
HA. Estos incluyen acetaldehdo, LPS, TNF-, cido palmtico y la regulacin negativa de las funciones del proteasoma.72-74 La IL-17, que est aumentada en los pacientes con
HA, no slo induce de manera directa el reclutamiento de
neutrfilos, sino que tambin estimula las clulas estelares
hepticas (CEH) para producir IL-8 y CXCL1; esto es seguido de induccin de la infiltracin de neutrofilos.71 Adems,
la IL-8 y la CXCL1 son secretadas por las CEH activadas75
y las clulas de Kupffer,76 que podran favorecer el reclutamiento de neutrfilos. Ms an, muchas otras quimiocinas
(p. ej., CXCL5, CXCL6, CXCL4) y citosinas (p. ej., TNF-,

IL-1, osteopontina) son marcadamente reguladas a la alta y
podran favorecer la infiltracin de neutrfilos durante la
progresin de la HA.69-71 Aunque la infiltracin de neutrfilos correlaciona con la severidad la HA, hoy da no existe un
modelo de esta enfermedad en roedores, ninguna evidencia
experimental apoya el papel de los neutrfilos en la patogenia. Los estudios de modelos de dao heptico en roedores
indican que despus de la activacin sistmica los neutrfilos migran al parnquima heptico, y de forma subsecuente dan muerte a los hepatocitos sensibilizados liberando especies reactivas de oxigeno y proteasas, contribuyendo as
probablemente al dao heptico por alcohol.77
Activacin de la inmunidad adaptativa. Los pacientes
con HA tienen mayores niveles de anticuerpos circulantes
contra los aductos de la peroxidacin de lpidos y un nmero mayor de clulas T en el hgado, lo que indica que la
activacin de la inmunidad adaptativa est involucrada en
la patogenia de la EHA, incluida la HA.78-81 El consumo de
alcohol a largo plazo aumenta el estrs oxidativo, lo que genera peroxidacin de productos lipdicos como el malondialdehdo y 4-hidroxinonenal; estos compuestos modifican
muchas protenas, lo que induce la formacin de protenas
que sirven como antgenos para activar la respuesta inmune
adaptativa.78-81 Sin embargo no se conocen los mecanismos
precisos mediante los cuales las respuestas inmunes adapta-
Alcohol
19
Hepatitis viral
Tratamiento con IFN-
Metabolismo del etanol

Inmunidad innata
Acetaldehdo
Apoptosis de
hepatocitos,
necrosis
Clulas de
Kupffer
LPS
Activacin
de clulas NK
TLR4
ROS, DNA
Cuerpos apoptticos
Restos necrticos
TLR4
Citocinas,
quimiocinas,
y otros mediadores
TRAIL
IFN-
Clulas
estelares
Matriz extracelular
Fibrosis heptica en la EHA
Figura 4. Mecanismos de la fibrosis heptica en pacientes con EHA. (1) El consumo de alcohol produce dao a los hepatocitos, lo que lleva
a la liberacin de diversos mediadores y a la induccin subsecuente de la activacin de las clulas estelares. (2) El acetaldehdo se dirige de
forma directa a las clulas estelares y regula a la alta la expresin de colgenas en estas clulas. (3) El consumo de alcohol produce elevacin
de los niveles de LPS en el hgado. Los LPS pueden aumentar de manera directa la activacin de las clulas estelares va regulacin a la alta de
la seal de TGF- y favorecer indirectamente la activacin de las clulas estelares va activacin de las clulas de Kupffer para liberar citocinas y quimiocinas profibrticas. (4) Las clulas asesinas naturales (NK) son activadas durante la hepatitis viral o el tratamiento con IFN-.
Las clulas asesinas naturales activadas pueden dar muerte a las clulas estelares al liberar TRAIL e inhibir la proliferacin de las clulas
estelares liberando IFN-; por lo tanto tienen un papel importante en la inhibicin de la fibrosis heptica. El consumo de alcohol suprime los
efectos antifibrticos de las clulas NK y el IFN-, lo que favorece la fibrosis heptica.
tivas inducen el dao hepatocelular y la inflamacin en los

pacientes con HA.
Inhibicin de la regeneracin heptica. El hgado
puede regenerarse despus del dao o la prdida de tejido; la recuperacin de la masa heptica se lleva a cabo
principalmente a travs de la proliferacin de los hepatocitos adultos remanentes, las clulas epiteliales biliares y
las clulas endoteliales. En las condiciones patognicas
en las que se inhibe la proliferacin de hepatocitos, las
clulas progenitoras del hgado (clulas ovales o hepatocitos ductulares) proliferan y se diferencian en hepatocitos o clulas epiteliales biliares.82 Aunque el consumo de
alcohol a largo plazo inhibe la proliferacin de hepatocitos despus de la hepatectoma parcial en un modelo de
roedores,83 no se ha explorado el efecto del alcohol sobre
la proliferacin de hepatocitos en pacientes. Es probable
que el consumo crnico de alcohol no slo causa la muerte de los hepatocitos, sino tambin inhiba la proliferacin de hepatocitos en los pacientes, contribuyendo as a
la patogenia de la EHA.
Fibrosis alcohlica
La fibrosis heptica es una respuesta de cicatrizacin de la
lesin a virtualmente todas las formas de dao heptico crnico; se caracteriza por la acumulacin excesiva de colgeno
y otras protenas de la matriz extracelular.84,85 Las CEH activadas son la mayor fuente del aumento de la produccin
de protenas de la matriz celular, junto con los fibroblastos
portales y los miofibroblastos derivados de la mdula sea.
El dao hepatocelular aumenta los niveles y la activacin de
mltiples citocinas, quimiocinas, factores neuroendocrinos,
factores angiognicos y componentes del sistemas inmune
innato, que ms adelante inducen la activacin de las CEH
y la fibrognesis.84,85 La mayora de estos mecanismos fibrognicos ocurre durante la fibrognesis heptica alcohlica,
mientras que algunos mecanismos especiales contribuyen
tambin a la fibrosis heptica alcohlica (Figura 4).86,87
Los LPS activan a los TLR4. Con frecuencia se observan
niveles aumentados de LPS en los pacientes con EHA. Los
LPS no slo estimulan a las clulas de Kupffer para producir
especies reactivas de oxgeno y citocinas que posteriormente favorecen la activacin de las CEH,86,87 sino que tambin
20
activan de forma directa a las CEH a travs de los TLR4.84

Los LPS tambin activan las seales de los TLR4 en las clulas endoteliales sinusoidales hepticas, que resulta en la
regulacin de la angiognesis y la subsecuente promocin
de la fibrognesis.89 Las seales de los TLR4 en las clulas
inmunes (clulas de Kupffer) y en las clulas hepticas no
parenquimatosas (CEH y clulas endoteliales) contribuyen de manera colectiva a la patogenia de la fibrosis, que es
apoyada adems por un reporte reciente que utiliz ratones
quimricos en los cuales los ratones de tipo silvestre fueron
trasplantados con clulas de la mdula sea de ratones noqueados de TLR4 y viceversa.90
Activacin de las CEH por el acetaldehdo. El acetaldehdo es producido principalmente por los hepatocitos y
acta sobre las CEH en forma paracrina; aumenta de manera directa la expresin de colgeno I en las CEH a travs de
la activacin de mltiples vas de seales y factores de transcripcin.91 El acetaldehdo reacciona rpidamente con los
componentes celulares, lo que produce aductos como malondialdehdo, 4-hidroxinonenal y malondialdehdo-acetaldehdo, que ayudan a mantener la activacin de las CEH.91
El etanol suprime los efectos antifibrosos. Las clulas
asesinas naturales activadas inhiben la fibrosis heptica, accin que destruye las CEH activas,92,93 o produce interfern
(IFN)- que induce de forma directa la detencin del ciclo
celular de las CEH y la apoptosis.94 Estas podran desempear un papel importante para prevenir la progresin de la
fibrosis heptica en humanos, pero estn bloqueadas por el
consumo de alcohol a largo plazo.95 La actividad inadecuada de las clulas asesinas naturales y el IFN- podran ser
factores importantes en la patogenia de la fibrosis heptica
alcohlica y en la aceleracin de la fibrosis heptica mediada por el alcohol en pacientes con hepatitis viral.
CHC
Como la cirrosis de cualquier otra etiologa, la cirrosis alcohlica es un factor de riesgo mayor de CHC. Los mecanismos que contribuyen al desarrollo del CHC en pacientes
con cirrosis, incluida la cirrosis alcohlica, son complejos e
incluyen el acortamiento del telmero (que induce inestabilidad cromosmica), alteraciones del microambiente y el
macroambiente que favorecen la supervivencia y proliferacin de las clulas tumorales, la alteracin de la proliferacin
de los hepatocitos, la prdida del control del ciclo celular y la
activacin de las vas oncognicas.96
Existen algunos mecanismos peculiares que contribuyen al desarrollo del CHC especficamente en pacientes con
EHA.97,98 Estos incluyen la formacin de acetaldehdo, que
es un carcingeno con propiedades mutagnicas, la induccin de CYP2E1 estimulada por el etanol, que metaboliza
muchos de los compuestos procarcinognos de las bebidas
alcohlicas, y el efecto inmunosupresor del alcohol. Los niveles mayores de LPS en los pacientes con EHA son sinrgicos con la infeccin por VHC para favorecer la carcinognesis heptica a travs de la regulacin a la alta de las clulas
tronco cancerosas, segn el anlisis de los marcadores de las
clulas tronco.99
Epigentica, miARN y clulas tronco

La epigentica es el estudio de los cambios hereditarios del
fenotipo (apariencia) o de la expresin de genes causados
por mecanismos diferentes a las alteraciones de la codificacin de las secuencias del DNA. Las modificaciones epigenticas incluyen la metilacin del DNA, las modificaciones de las histonas y los mecanismos basados en el ARN.
El consumo de etanol produce cambios epigenticos que
contribuyen al dao orgnico inducido por el alcohol, incluida la EHA.100 En un extenso estudio el etanol afect el
metabolismo de la metionina, y por lo tanto la metilacin
del DNA. El metabolismo de la metionina se lleva a cabo
sobre todo en el hgado, en donde la homocistena es metilada en metionina y luego en S-adenosilmetionina (SAMe)
en una reaccin de transmetilacin catalizada por la adenosiltransferasa de la metionina.101 La SAMe es un donador principal de metilos en la metilacin, y tiene un papel
importante para inducir la metilacin del DNA y de las
histonas. El consumo de etanol a largo plazo disminuye
los niveles hepticos de SAMe, DNA y la metilacin de las
histonas, lo que aumenta la expresin de genes que regulan la respuesta del estrs del retculo endoplsmico y el
dao heptico alcohlico.26 Se ha observado que la alimentacin con alcohol modula la metilacin y acetilacin de
histonas en los hgados de ratones, aunque el mecanismo
por el cual el etanol induce estas modificaciones y su papel
en la patogenia de la EHA no se conocen. La exposicin al
etanol o su metabolito acetato regula positivamente la acetilacin de histonas en los macrfagos, accin que contribuye a la regulacin en forma positiva de varias citocinas
proinflamatorias que podran favorecer la HA.60,61
Los miARN son ARN cortos no codificantes que son en
promedio de slo 22 nucletidos de longitud; controlan
la expresin de genes involucrados en el crecimiento, diferenciacin y apoptosis celular, y se cree que estn involucrados en la patogenia del dao heptico, en especial del
cncer.102,103 Varios estudios han examinado el papel de los
mARN en trastornos hepticos como la EHA.103,104 La exposicin al etanol regula positivamente los miARN-155 en
macrfagos, lo que aumenta la produccin de TNF- (va la
estabilidad aumentada del mARN);105 la exposicin al etanol de corto plazo regula a la alta los miARN-212 en las clulas intestinales epiteliales que regulan a la baja la protena
zonular occludens-1,106 un factor que mantiene la permeabilidad intestinal. La expresin de los miARN hepticos en los
ratones alimentados con etanol tambin est alterada de
manera significativa,107 pero las funciones de estos miARN
en la patogenia de la EHA no son claras.
El nmero de clulas ovales (clulas progenitoras hepticas) aumenta en forma significativa en los pacientes con
EHA; correlaciona con la gravedad de la enfermedad y aumenta el riesgo de cncer heptico.108,109 Existe evidencia de
que las clulas madre derivadas de la mdula sea contribuyen a la patogenia de la EHA.110 Sin embargo, en los estudios
clnicos iniciales, la infusin de clulas tronco CD34+ derivadas de la mdula sea autloga, expandida y movilizada de
adultos111 (o la movilizacin in vivo de estas clulas median-
EHA compensada
y bebedor activo
EHA descompensada
y bebedor activo
Evaluacin con instrumentos

no invasivos (elastografa y
ultrasonografa, marcadores
sricos)
Biopsia heptica (si hay otras
causas potenciales)
Establecer el diagnstico de
HA por biopsia transyugular
Valoracin del pronstico
(puntuaciones de Maddrey
DF, MELD, ABIC y Glasgow)
Descartar dao en otros rganos inducido por alcohol

Evaluacin psiquitrica
Terapia motivacional y considerar medicamentos para lograr

la abstinencia del alcohol
Tratar cofactores (tabaquismo,
cannabis, obesidad)
Riesgo intermedio y alto
Seguimiento
Riesgo bajo
Sepsis
grave
Valoracin de la nutricin
Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis
Antibiticos
Considerar pentoxifilina
(400 mg TID por 4 semanas)
Abstinencia
21
Prednisona (40 mg 1 semana)
Falla
Considerar nuevos tratamientos (estudios clnicos)
3 semanas ms seguidas
de disminucin gradual
en 2 semanas
Modelo de Lille
7 das
< 0.45
0.45
Suspender prednisona
THO?
Tratamientos nuevos?
Figura 5. Algoritmo del tratamiento de la EHA compensada y de la EHA descompensada con HA sobreagregada. DF, funcin de discriminacin;
MELD, modelo de hepatopata terminal; ABIC, edad/bilirrubina/ndice internacional normalizado/sistema de puntuacin de creatinina; THO,
trasplante heptico ortotpico.
te inyecciones del factor estimulante de colonias de granulocitos)112 benefici a los pacientes con EHA. Por lo tanto,
es importante aclarar el papel patognico y teraputico de
las clulas tronco CD34+ derivadas de la mdula sea en pacientes con EHA.
Tratamientos actuales y enfoques futuros

Los pacientes con EHA a menudo son tratados con mtodos para eliminar el consumo de alcohol, ya que la ingestin continuada de alcohol es el factor de riesgo ms importante en la progresin de la enfermedad. La abstinencia
es crucial en los pacientes con enfermedad avanzada que
de manera eventual podran requerir trasplante heptico,
porque los individuos que siguen consumiendo alcohol no
son elegibles en los programas de trasplante. Por lo general es necesaria la referencia a programas de rehabilitacin
en combinacin con el apoyo familiar. Algunos pacientes
tambin requieren tratamiento farmacolgico especfico.
El disulfiram, un inhibidor irreversible de la deshidrogenasa del alcohol, con frecuencia se prescribe para tratar
el alcoholismo113 pero no se recomienda en los pacientes
con EHA avanzada por la posible hepatotoxicidad grave.114
Los frmacos para disminuir el deseo apremiante de beber (p. ej, acamprosato) son eficaces para prevenir las recadas, pero se debe tener un cuidado especial por el potencial hepatotxico de algunos de estos frmacos.113 Se
ha observado que un agonista de los receptores del cido
-aminobutrico , el baclofn, es eficaz para mantener la

abstinencia y es seguro incluso en pacientes cirrticos.115
El antagonista opioide naltrexona disminuye las recadas,
aunque su eficacia es modesta.113
No hay frmacos antifibrosos aprobados para prevenir la progresin de la enfermedad en pacientes con EHA
moderada. La extensin de la fibrosis heptica puede estimarse con anlisis de las biopsias hepticas o instrumentos no invasivos como la elastografa o la determinacin
de marcadores sricos.116,117 Los estudios clnicos son dificiles de interpretar por la falta de cumplimiento de los
pacientes que abusan del alcohol, y por el hecho de que
los sujetos incluidos en los estudios teraputicos a menudo modifican su comportamiento con la bebida, que
puede tener una influencia positiva sobre la gravedad de
la enfermedad.
Una vez que la cirrosis est establecida los pacientes en
abstinencia tienen una progresin ms lenta de la enfermedad que los que siguen consumiendo alcohol. Adems, los
individuos que consumen alcohol desarrollan cierto grado
de esteatohepatitis alcohlica, que aumenta el riesgo de
descompensacin (condiciones como ascitis, encefalopata
heptica, sangrado por vrices o disfuncin renal) y CHC.
No hay evidencia de que estas estrategias de manejo prevengan la descompensacin clnica en los pacientes con cirrosis
alcohlica en comparacin con otras causas de cirrosis, que
no sea fomentar la abstinencia.
22
La HA es una forma grave de EHA; su tratamiento se resume en numerosas reseas de gran calidad.11,57,118-120 Nosotros sintetizimos el tratamiento de HA, con un enfoque en
los posibles objetivos teraputicos identificados en fechas
recientes (Figura 5).
Tratamiento de HA
Tratamiento de apoyo. Los pacientes con HA grave podran requerir su ingreso a la unidad de cuidados intensivos. Las vas areas deben protegerse en pacientes con
intoxicacin alcohlica aguda o con un grado avanzado
de encefalopata heptica. El uso de benzodiacepinas est
contraindicado en estos individuos. En vista del riesgo potencial de encefalopata de Wernicke en los pacientes al
cohlicos desnutridos a menudo se requiere la administracin de complejo B. Se ha propuesto un consumo diario de
protenas de 1.5 g/kg de peso corporal. Los sujetos con HA
desarrollan infecciones graves, por lo que el diagnstico
temprano y el tratamiento emprico con antibiticos son
recomendables.
Corticoesteroides. La eficacia de los corticoesteroides
para tratar a los pacientes con HA es controversial, con diferentes hallazgos en estudios individuales y metaanlisis.
Varios metaanlisis reportan que los corticoesteroides aumentan el tiempo de supervivencia,121,122 pero existe un reporte que no apoy el uso de corticoesteroides debido a la
heterogeneidad de los estudios clnicos y el alto riesgo de
sesgo.123 No obstante las guas de prctica clnica actuales
de la Asociacin Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepticas recomienda el uso de corticoesteroides en
los pacientes con HA grave, definida por una calificacin
funcin de Maddrey 32 o encefalopata heptica.11 Los
sujetos deben ser monitorizados de manera constante en
busca de infecciones, que se presentan en 25% de los pacientes durante el tratamiento con corticoesteroides y se asocia con un mal pronstico.124 La decisin de suspender los
corticoesteroides se basa en el clculo del modelo de Lille
despus de siete das de tratamiento; una puntuacin del
modelo Lille mayor de 0.45 indica falla de respuesta al tratamiento con corticoesteroides y predice una tasa de supervivencia de seis meses menor de 25%.125 La HA aguda severa
se asocia con insensibilidad significativa de los linfocitos a
los corticoesteroides, que pueden disminuirse ex vivo con la
administracin de teofilina126 o agentes que bloquean los
receptores de la IL-2.127 Por lo tanto estos frmacos podran
mejorar la eficacia de los corticoesteroides para tratar la HA.
Pentoxifilina. La pentoxifilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa que bloquea la transcripcin del TNF- y disminuye los niveles sricos del producto del gen. La pentoxifilina se utiliza para tratar a los pacientes con HA grave que
no pueden recibir corticoesteroides. Disminuye la mortalidad en los sujetos con HA grave, al disminuir la posibilidad
de desarrollo del sndrome hepatorrenal.128,129 Sin embargo
este efecto no fue apreciable despus de ajustar mltiples
pruebas.130 De forma importante, la pentoxifilina no fue
efectiva como terapia de rescate en los pacientes que no respondieron a los corticoesteroides.131
Agentes anti-TNF-. El TNF- tiene un papel importante en la patogenia de la EHA en modelos animales, por
lo que se han realizado varios estudios clnicos de los efectos
del infliximab o etanercept (agentes que bloquean esta citocina) en pacientes con HA. Los estudios en estadios iniciales
mostraron resultados positivos en cuanto a la supervivencia y seguridad,132 pero los estudios clnicos en estadios ms
avanzados mostraron que estos frmacos de hecho aumentaron la mortalidad y el riesgo de infecciones en sujetos con
HA.133,134 Por lo tanto estos agentes no se recomiendan para
el tratamiento de la HA.
Terapia nutricional. Los pacientes alcohlicos a menudo presentan desnutricin proteicocalrica, que favorece
infecciones bacterianas. Se recomienda apoyo nutricional
en los sujetos con HA; ste mejora la funcin heptica y los
resultados de los anlisis histolgicos, y podra aumentar
los tiempos de supervivencia basados en los resultados de
estudios de seguimiento de corto plazo.135-137
SAMe. La SAMe es un donador de metilos que ha
mostrado proteger del dao heptico alcohlico a travs de
mltiples mecanismos, incluidos funciones antioxidantes,
mantenimiento de la funcin mitocondrial y regulacin a la
baja del TNF-.138 Un estudio en estadio temprano mostr
que la administracin de SAMe como agente suplementario
disminuy de manera significativa la mortalidad y la
necesidad de trasplante heptico en pacientes con EHA;
tuvo un perfil de seguridad favorable.139 Sin embargo, en
un reporte de Cochrane, no hubo evidencia para apoyar
el uso de SAMe en el tratamiento de pacientes con EHA.
Se requieren estudios aleatorizados de alta calidad a largo
plazo para establecer sus efectos teraputicos.140
Trasplante heptico. El trasplante heptico se utiliza
para tratar a los pacientes con EHA descompensada. Los resultados son iguales o mejores que los obtenidos cuando se
utiliza para tratar una hepatopata terminal por otras causas.141 Varios centros de trasplante heptico han propuesto,
por lo tanto, que sta sea una opcin de rescate para los pacientes con HA grave que no responden al tratamiento mdico y sin probabilidad de sobrevivir al periodo obligado de
abstinencia de seis meses, pero que cumplen con todos los
dems criterios convencionales para el trasplante, incluida
una evaluacin psicosocial integral.118,142
Otros tratamientos. Los corticoesteroides andrgenos
han sido utilizados en un intento por mejorar el estado
nutricional de los pacientes con HA. Aunque los estudios
iniciales con oxandrolona tuvieron resultados positivos no
fueron confirmados por otros estudios; no se observ beneficio en un metaanlisis.143 El propiltiouracilo, un frmaco
antitiroideo, ha sido evaluado en el tratamiento de la HA
aguda. Un metaanlisis de seis estudios clnicos mostr que
el propiltiouracilo no afect los tiempos de supervivencia y
se asoci con efectos adversos.144 Debido a que la EHA se relaciona con niveles aumentados de estrs oxidativo, diversos
estudios han investigado los beneficios de los antioxidantes
(p. ej., vitamina E y silimarina). Por desgracia, en los estudios iniciales, los tiempos de supervivencia de los pacientes
con HA no aumentaron.145,146 Sin embargo un estudio que
valor el beneficio potencial de la combinacin de N-acetilcistena con corticoesteroides mostr que un buen nmero
de pacientes tuvo una buena sobrevida un periodo de seguimiento de corto plazo en comparacin con los controles.147
Nuevos objetivos teraputicos

La identificacin de metas teraputicas en la EHA se
dificulta por el hecho de que en la mayora de modelos
animales el grado de dao heptico es leve; los animales no
desarrollan insuficiencia heptica o hipertensin portal
grave. Se requieren de modelos animales que tengan las
caractersticas del dao heptico que los pacientes con
formas graves de EHA presentan para probar los efectos de
las drogas a los factores patogenicos. Muestras de hgado
de individuos con EHA son tal vez las ms adecuadas para
identificar las metas teraputicas, porque los niveles sricos
de citocinas como el TNF- correlacionan con la gravedad de
la enfermedad,148 pero es probable que tengan su significado
fisiopatolgico sea debido a factores de confusin que existen
como la depuracin heptica disminuida o las infecciones
bacterianas. Un enfoque teraputico directo sera investigar
la expresin y/o la activacin de los diferentes mediadores
en los tejidos hepticos de pacientes, correlacionarlos con la
gravedad de la enfermedad y los resultados, y luego probar el
significado biolgico de estos factores en modelos animales.
Los siguientes son ejemplos de los objetivos teraputicos que
cumplen varios de estos criterios.
Quimiocinas CXC. La familia de las quimiocinas CXC
incluye IL-8 y Gro-; stas por lo regular atraen neutrfilos que infiltran el hgado del paciente con EHA. En sujetos
con HA la expresin heptica de las quimiocinas CXC est
aumentada y correlaciona con el tiempo de supervivencia y
el grado de hipertensin portal.70,149 Podran desarrollarse
agentes dirigidos a las quimiocinas CXC como tratamiento
para la HA.
IL-22. La IL-22 es un miembro de la familia de las citocinas IL-10 que controlan la infeccin bacteriana, la homeostasis y la reparacin tisular. La IL-22 podra utilizarse
para tratar a los pacientes con EHA por sus efectos antioxi
dantes, antiapoptticos, antiesteatsicos, proliferativos y
antimicrobianos.150 Adems, los efectos secundarios de la
IL-22 podran ser mnimos porque el receptor de la IL-22
se expresa slo en clulas epiteliales como los hepatocitos.
Los corticoesteroides, que se utilizan en gran medida para
tratar la HA, tienen efectos secundarios bien documentados que incluyen riesgo aumentado de infeccin. Los
corticoesteroides y la IL-22 podran, por lo tanto, ser un
buen tratamiento de combinacin para la HA, porque la
IL-22 podra superar la promocin de la infeccin mediada
por los corticoesteroides.
Complemento. La activacin del complemento es un
paso importante en el desarrollo del dao heptico inducido por etanol en ratones.49,50,66 Las intervenciones teraputicas para bloquear la activacin del complemento
o aumentar la actividad de los reguladores negativos del
complemento podran utilizarse para tratar a los pacientes
con EHA. Varios compuestos que inhiben la activacin del
23
complemento se encuentran en estudios de fase 1 o 2 para

el tratamiento de la degeneracin macular relacionada con
la edad.151 Estos frmacos pueden desarrollarse para tratar
a los pacientes con EHA.
Microbiota intestinal y vas de los LPS. La modulacin de la microbiota intestinal y las vas de los LPS podran utilizarse para tratar a los sujetos con EHA. La microbiota intestinal y las vas de las seales de los LPS pueden
modificarse con probiticos y antagonistas de los TLR4
respectivamente; estos ltimos han sido propuestos como
agentes teraputicos para el tratamiento de las enfermedades hepticas crnicas, incluida la EHA.152 Los resultados
de un estudio controlado con placebo mostraron que el
antibitico no absorbible rifaximina, que modifica la microbiota intestinal, protegi a los pacientes de la encefalopata heptica.153 Los agentes que modifican la microbiota
intestinal podran prevenir tambin la EHA, por lo que se
requieren ms estudios.
Inhibicin de la apoptosis. La apoptosis es una caracterstica prominente de la enfermedad heptica crnica, por
lo que se investigan a los inhibidores de la apoptosis en modelos animales de dao heptico y en pacientes con enfermedades hepticas crnicas. Los estudios clsicos muestran
que diversos inhibidores de la caspasa disminuyen el dao
heptico y la fibrosis en pacientes con infeccin crnica por
VHC154,155 o con esteatohepatitis no alcohlica.156 La EHA se
asocia con niveles significativos de apoptosis de hepatocitos,62 por lo que los inhibidores podran ser una opcin de
tratamiento de la EHA.
Osteopontina. La osteopontina es una protena de la
matriz extacelular marcadamente regulada a la alta en pacientes con EHA.157 Los niveles de la expresin basal de la osteopontina correlaciona con la gravedad de la enfermedad
(R. Bataller y colaboradores, datos no publicados, septiembre 2011), lo que indica que la osteopontina contribuye a la
patogenia de la EHA. El bloqueo de la osteopontina podra
ser eficaz para mejorar la EHA.
Endocanabinoides. Los endocanabinoides han mostrado estar involucrados en la patogenia de la EHA a travs
de los receptores de canabinoides (CB) 1 y CB2.158 Los ratones deficientes de CB1 son resistentes, mientras que los
ratones deficientes de CB2 son ms susceptibles al hgado
graso inducido por etanol y al dao hepatocelular.29,19 Estos
hallazgos indican que los antagonistas del CB1 y los agonistas del CB2 podran ser agentes teraputicos para el manejo
de la EHA. Debido a que los efectos secundarios neuropsiquitricos de los antagonistas del CB1 limitan su potencial
perifrico se han explorado de manera activa los antagonistas perifricamente restringidos del CB1, y podran ofrecer
beneficios teraputicos en los pacientes con EHA.158
NOSTRIN. La protena NOSTRIN regula la sntesis de
xido ntrico, un efecto de las enfermedades hepticas crnicas. Los pacientes con EHA presentan mayores niveles de
la protena NOSTRIN y del ARN mensajero; esto contribuye a la disminucin de la actividad enzimtica de la sintasa
endotelial de xido ntrico, que se asocia con hipertensin
portal severa.160 Se requieren ms estudios para determinar
24
si la protena NOSTRIN meda las alteraciones hemodinmicas de pacientes con HA. Podra ser un blanco teraputico
para disminuir la resistencia heptica aumentada observada
en los pacientes con HA.
Conclusiones
La EHA es una causa importante de enfermedad
heptica avanzada a nivel mundial. Los avances en
la comprensin de sus mecanismos patognicos se
han hecho a nivel experimental con modelos animales.
Los estudios traslacionales, con el uso de muestras de
hgado humano, han identificado nuevos mecanismos
teraputicos. Sin embargo la traduccin de los hallazgos
bsicos y la investigacin en nuevos tratamientos ha sido
modesta. Los esfuerzos futuros deben dirigirse a identificar
los factores principales que favorecen la enfermedad en
pacientes con EHA moderada y grave para desarrollar
nuevos tratamientos.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Rehm J, Mathers C, Popova S, et al. Global burden of disease

and injury and economic cost attributable to alcohol use and
alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:22232233.
Yoon Y, Yi H. Liver cirrhosis mortality in the United States, 1970
2007 surveillance report #88. NIAAA homepage 2010. Available at:
http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/surveillance88/Cirr07.htm
Lieber CS, Jones DP, Decarli LM. Effects of prolonged ethanol
intake: production of fatty liver despite adequate diets. J Clin
Invest 1965;44:10091021.
Lieber CS. Susceptibility to alcohol-related liver injury. Alcohol
Alcohol Suppl 1994;2:315326.
Thurman RG, Bradford BU, Iimuro Y, et al. The role of gut-derived
bacterial toxins and free radicals in alcohol-induced liver injury.
J Gastroenterol Hepatol 1998;13(Suppl):S39S50.
Tsukamoto H, Lu SC. Current concepts in the pathogenesis of
alcoholic liver injury. FASEB J 2001;15:13351349.
Hoek JB, Cahill A, Pastorino JG. Alcohol and mitochondria: a dysfunctional relationship. Gastroenterology 2002;122:20492063.
Lumeng L, Crabb DW. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2001;17:211220.
Arteel G, Marsano L, Mendez C, et al. Advances in alcoholic liver
disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:625647.
Helman RA, Temko MH, Nye SW, et al. Alcoholic hepatitis. Natural history and evaluation of prednisolone therapy. Ann Intern
Med 1971;74:311321.
OShea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease.
Hepatology 2010;51:307328.
Tsukamoto H, Machida K, Dynnyk A, et al. Second hit models
of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2009;29:178187.
Wilfred de Alwis NM, Day CP. Genetics of alcoholic liver disease and
nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007;27: 4454.
Raynard B, Balian A, Fallik D, et al. Risk factors of fibrosis in
alcohol-induced liver disease. Hepatology 2002;35:635638.
Naveau S, Giraud V, Borotto E, et al. Excess weight risk factor
for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;25:108111.
Xu J, Lai KK, Verlinsky A, et al. Synergistic steatohepatitis by
moderate obesity and alcohol in mice despite increased adiponectin and p-AMPK. J Hepatol 2011;55:673682.
Hatton J, Burton A, Nash H, et al. Drinking patterns, dependency and life-time drinking history in alcohol-related liver disease.
Addiction 2009;104:587592.
Tian C, Stokowski RP, Kershenobich D, et al. Variant in PNPLA3 is
associated with alcoholic liver disease. Nat Genet 2010;42: 2123.
Stickel F, Buch S, Lau K, et al. Genetic variation in the PNPLA3
gene is associated with alcoholic liver injury in caucasians. Hepatology 2011;53:8695.

20. Trpo E, Gustot T, Degr D, et al. Common polymorphism in the
PNPLA3/adiponutrin gene confers higher risk of cirrhosis and liver
damage in alcoholic liver disease. J Hepatol 2011;55:906912.
21. Chen W, Chang B, Li L, et al. Patatin-like phospholipase domaincontaining 3/adiponutrin deficiency in mice is not associated
with fatty liver disease. Hepatology 2010;52:11341142.
22. Gao B. Alcohol and hepatitis virus interactions in liver pathology. Comprehensive handbook of alcohol related pathology. NewYork, Academic Press Inc 2005;2:819832.
23. Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin
Liver Dis 2009;29:188199.
24. Baraona E, Lieber CS. Effects of ethanol on lipid metabolism. J
Lipid Res 1979;20:289315.
25. You M, Fischer M, Deeg MA, et al. Ethanol induces fatty acid
synthesis pathways by activation of sterol regulatory elementbinding protein (SREBP). J Biol Chem 2002;277:2934229347.
26. Esfandiari F, Medici V, Wong DH, et al. Epigenetic regulation of
hepatic endoplasmic reticulum stress pathways in the ethanolfed cystathionine beta synthase-deficient mouse. Hepatology
2010;51:932941.
27. Ji C, Deng Q, Kaplowitz N. Role of TNF-alpha in ethanol-induced
hyperhomocysteinemia and murine alcoholic liver injury. Hepatology 2004;40:442451.
28. Peng Z, Borea PA, Varani K, et al. Adenosine signaling contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. J Clin Invest 2009;
119:582594.
29. Jeong WI, Osei-Hyiaman D, Park O, et al. Paracrine activation of
hepatic CB1 receptors by stellate cell-derived endocannabinoids
mediates alcoholic fatty liver. Cell Metab 2008;7:227235.
30. Zhao XJ, Dong Q, Bindas J, et al. TRIF and IRF-3 binding to the TNF
promoter results in macrophage TNF dysregulation and steatosis
induced by chronic ethanol. J Immunol 2008;181:30493056.
31. Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T, et al. Interferon regulatory factor 3 and type I interferons are protective in alcoholic liver injury
in mice by way of crosstalk of parenchymal and myeloid cells.
Hepatology 2011;53:649660.
32. McMullen MR, Pritchard MT, Wang Q, et al. Early growth response- 1 transcription factor is essential for ethanol-induced fatty
liver injury in mice. Gastroenterology 2005;128:20662076.
33. Yin M, Wheeler MD, Kono H, et al. Essential role of tumor necrosis factor alpha in alcohol-induced liver injury in mice. Gastroenterology 1999;117:942952.
34. Hritz I, Mandrekar P, Velayudham A, et al. The critical role of toll-like
receptor (TLR) 4 in alcoholic liver disease is independent of the
common TLR adapter MyD88. Hepatology 2008;48:12241231.
35. You M, Matsumoto M, Pacold CM, et al. The role of AMP-activated protein kinase in the action of ethanol in the liver. Gastroenterology 2004;127:17981808.
36. You M, Liang X, Ajmo JM, et al. Involvement of mammalian sirtuin 1 in the action of ethanol in the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294:G892G898.
37. You M RC. Adiponectin: a key adipokine in alcoholic fatty liver.
Exp Biol Med (Maywood) 2009;2009:850859.
38. Horiguchi N, Wang L, Mukhopadhyay P, et al. Cell type-dependent pro- and anti-inflammatory role of signal transducer and
activator of transcription 3 in alcoholic liver injury. Gastroenterology 2008; 134:11481158.
39. Ji C, Chan C, Kaplowitz N. Predominant role of sterol response
element binding proteins (SREBP) lipogenic pathways in hepatic
steatosis in the murine intragastric ethanol feeding model. J
Hepatol 2006;45:717724.
40. Yu S, Rao S, Reddy JK. Peroxisome proliferator-activated receptors, fatty acid oxidation, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis. Curr Mol Med 2003;3:561572.
41. Wagner M, Zollner G, Trauner M. Nuclear receptors in liver disease. Hepatology 2011;53:10231034.
42. Galli A, Pinaire J, Fischer M, et al. The transcriptional and DNA
binding activity of peroxisome proliferator-activated receptor
alpha is inhibited by ethanol metabolism. A novel mechanism
for the development of ethanol-induced fatty liver. J Biol Chem
2001;276:6875.
43. Lu Y, Zhuge J, Wang X, et al. Cytochrome P450 2E1 contributes to

ethanol-induced fatty liver in mice. Hepatology 2008;47:14831494.
44. You M, Considine RV, Leone TC, et al. Role of adiponectin in the
protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty
liver in mice. Hepatology 2005;42:568577.
45. Kang X, Zhong W, Liu J, et al. Zinc supplementation reverses
alcohol-induced steatosis in mice through reactivating hepatocyte nuclear factor-4alpha and peroxisome proliferator-activated
receptor-alpha. Hepatology 2009;50:12411250.
46. Viollet B, Guigas B, Leclerc J, et al. AMP-activated protein kinase
in the regulation of hepatic energy metabolism: from physiology to
therapeutic perspectives. Acta Physiol (Oxf). 2009;196:8198.
47. Li Y, Xu S, Mihaylova MM, et al. AMPK phosphorylates and inhibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and atherosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice. Cell Metab
2011;13:376388.
48. Nath B, Levin I, Csak T, et al. Hepatocyte-specific hypoxiainducible factor-1alpha is a determinant of lipid accumulation
and liver injury in alcohol-induced steatosis in mice. Hepatology
2011;53:15261537.
49. Pritchard MT, McMullen MR, Stavitsky AB, et al. Differential contributions of C3, C5, and decay-accelerating factor to ethanolinduced fatty liver in mice. Gastroenterology 2007;132:11171126.
50. Cohen JI, Roychowdhury S, McMullen MR, et al. Complement
and alcoholic liver disease: role of C1q in the pathogenesis of ethanol- induced liver injury in mice. Gastroenterology
2010;139:664674, 674 e1.
51. Kaiser JP, Beier JI, Zhang J, et al. PKCepsilon plays a causal
role in acute ethanol-induced steatosis. Arch Biochem Biophys
2009; 482:104111.
52. McKim SE, Gabele E, Isayama F, et al. Inducible nitric oxide
synthase is required in alcohol-induced liver injury: studies with
knockout mice. Gastroenterology 2003;125:18341844.
53. Czaja MJ. Functions of autophagy in hepatic and pancreatic physiology and disease. Gastroenterology 2011;140:18951908.
54. Donohue TM Jr. Autophagy and ethanol-induced liver injury.
World J Gastroenterol 2009;15:11781185.
55. Wu D, Wang X, Zhou R, et al. CYP2E1 enhances ethanol-induced
lipid accumulation but impairs autophagy in HepG2 E47 cells.
Biochem Biophys Res Commun 2010;402:116122.
56. Ding WX, Li M, Chen X, et al. Autophagy reduces acute ethanolinduced hepatotoxicity and steatosis in mice. Gastroenterology
2010;139:17401752.
57. Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J
Med 2009;360:27582769.
58. Setshedi M, Wands JR, Monte SM. Acetaldehyde adducts in alcoholic liver disease. Oxid Med Cell Longev 2010;3:178185.
59. Farfan Labonne BE, Gutierrez M, Gomez-Quiroz LE, et al. Acetaldehyde-induced mitochondrial dysfunction sensitizes hepatocytes to
oxidative damage. Cell Biol Toxicol 2009;25:599609.
60. Kendrick SF, OBoyle G, Mann J, et al. Acetate, the key modulator of inflammatory responses in acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2010;51:19881997.
61. Shen Z, Ajmo JM, Rogers CQ, et al. Role of SIRT1 in regulation of
LPS- or two ethanol metabolites-induced TNF-alpha production
in cultured macrophage cell lines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;296:G1047G1053.
62. Feldstein AE, Gores GJ. Apoptosis in alcoholic and nonalcoholic
steatohepatitis. Front Biosci 2005;10:30933099.
63. Tatsukawa H, Fukaya Y, Frampton G, et al. Role of transglutaminase 2 in liver injury via cross-linking and silencing of transcription factor Sp1. Gastroenterology 2009;136:17831795 e10.
64. Yan AW, Fouts DE, Brandl J, et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology
2011; 53:96105.
65. Rao R. Endotoxemia and gut barrier dysfunction in alcoholic liver
disease. Hepatology 2009;50:638644.
66. Roychowdhury S, McMullen MR, Pritchard MT, et al. An early
complement-dependent and TLR-4-independent phase in the
pathogenesis of ethanol-induced liver injury in mice. Hepatology
2009;49:13261334.
25
67. Mandal P, Park PH, McMullen MR, et al. The anti-inflammatory

effects of adiponectin are mediated via a heme oxygenase-1dependent pathway in rat Kupffer cells. Hepatology 2010;51:
14201429.
68. Miller AM, Wang H, Bertola A, et al. Inflammation-associated
IL-6/STAT3 activation ameliorates alcoholic and nonalcoholic
fatty liver diseases in IL-10 deficient mice. Hepatology 2011;54:
846856.
69. Maltby J, Wright S, Bird G, et al. Chemokine levels in human liver
homogenates: associations between GRO alpha and histopathological evidence of alcoholic hepatitis. Hepatology 1996;24:
11561160.
70. Dominguez M, Miquel R, Colmenero J, et al. Hepatic expression
of CXC chemokines predicts portal hypertension and survival in
patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2009;136:
16391650.
71. Lemmers A, Moreno C, Gustot T, et al. The interleukin-17
pathway is involved in human alcoholic liver disease. Hepatology
2009;49:646657.
72. Gomez-Quiroz L, Bucio L, Souza V, et al. Interleukin 8 response
and oxidative stress in HepG2 cells treated with ethanol, acetaldehyde or lipopolysaccharide. Hepatol Res 2003;26:134141.
73. Joshi-Barve S, Barve SS, Amancherla K, et al. Palmitic acid induces production of proinflammatory cytokine interleukin-8 from
hepatocytes. Hepatology 2007;46:823830.
74. Joshi-Barve S, Barve SS, Butt W, et al. Inhibition of proteasome
function leads to NF-kappaB-independent IL-8 expression in human hepatocytes. Hepatology 2003;38:11781187.
75. Paik YH, Lee KS, Lee HJ, et al. Hepatic stellate cells primed with
cytokines upregulate inflammation in response to peptidoglycan
or lipoteichoic acid. Lab Invest 2006;86:676686.
76. Maher JJ. Rat hepatocytes and Kupffer cells interact to produce
interleukin-8 (CINC) in the setting of ethanol. Am J Physiol 1995;
269:G518G523.
77. Ramaiah SK, Jaeschke H. Hepatic neutrophil infiltration in
the pathogenesis of alcohol-induced liver injury. Toxicol Mech
Methods 2007;17:431440.
78. Albano E, Vidali M. Immune mechanisms in alcoholic liver disease. Genes Nutr 2010;5:141147.
79. Mottaran E, Stewart SF, Rolla R, et al. Lipid peroxidation contributes to immune reactions associated with alcoholic liver disease. Free Radic Biol Med 2002;32:3845.
80. Thiele GM, Duryee MJ, Willis MS, et al. Autoimmune hepatitis
induced by syngeneic liver cytosolic proteins biotransformed by
alcohol metabolites. Alcohol Clin Exp Res 2010;34:21262136.
81. Thiele GM, Freeman TL, Klassen LW. Immunologic mechanisms
of alcoholic liver injury. Semin Liver Dis 2004;24:273287.
82. Michalopoulos GK. Liver regeneration. J Cell Physiol 2007;213:
286300.
83. Saso K, Moehren G, Higashi K, et al. Differential inhibition of epidermal growth factor signaling pathways in rat hepatocytes by longterm ethanol treatment. Gastroenterology 1997;112:2073 2088.
84. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest 2005;115:
209218.
85. Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology 2008;134:16551669.
86. Purohit V, Brenner DA. Mechanisms of alcohol-induced hepatic
fibrosis: a summary of the Ron Thurman Symposium. Hepatology 2006;43:872878.
87. Cubero FJ, Urtasun R, Nieto N. Alcohol and liver fibrosis. Semin
Liver Dis 2009;29:211221.
88. Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH, et al. TLR4 enhances TGFbeta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med 2007;13:1324
1332.
89. Jagavelu K, Routray C, Shergill U, et al. Endothelial cell toll-like
receptor 4 regulates fibrosis-associated angiogenesis in the liver. Hepatology 2010;52:590601.
90. Inokuchi S, Tsukamoto H, Park E, et al. Toll-like receptor 4 mediates alcohol-induced steatohepatitis through bone marrowderived and endogenous liver cells in mice. Alcohol Clin Exp Res
2011;35:15091518.
26
91. Mello T, Ceni E, Surrenti C, et al. Alcohol induced hepatic fibrosis: role of acetaldehyde. Mol Aspects Med 2008;29:1721.
92. Radaeva S, Sun R, Jaruga B, et al. Natural killer cells ameliorate liver fibrosis by killing activated stellate cells in NKG2D-dependent
and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing liganddependent manners. Gastroenterology 2006;130:435452.
93. Muhanna N, Abu Tair L, Doron S, et al. Amelioration of hepatic
fibrosis by NK cell activation. Gut 2011;60:9098.
94. Jeong WI, Park O, Radaeva S, et al. STAT1 inhibits liver fibrosis
in mice by inhibiting stellate cell proliferation and stimulating NK
cell cytotoxicity. Hepatology 2006;44:14411451.
95. Jeong WI, Park O, Gao B. Abrogation of the antifibrotic effects of
natural killer cells/interferon-gamma contributes to alcohol acceleration of liver fibrosis. Gastroenterology 2008;134:248258.
96. El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology
2007;132:25572576.
97. Morgan TR, Mandayam S, Jamal MM. Alcohol and hepatocellular
carcinoma. Gastroenterology 2004;127:S87S96.
98. McKillop IH, Schrum LW. Role of alcohol in liver carcinogenesis.
Semin Liver Dis 2009;29:222232.
99. Machida K, Tsukamoto H, Mkrtchyan H, et al. Toll-like receptor 4
mediates synergism between alcohol and HCV in hepatic oncogenesis involving stem cell marker Nanog. Proc Natl Acad Sci U
S A 2009;106:15481553.
100. Shukla SD, Velazquez J, French SW, et al. Emerging role of epigenetics in the actions of alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2008;
32:15251534.
101. Mato JM, Martinez-Chantar ML, Lu SC. Methionine metabolism
and liver disease. Annu Rev Nutr 2008;28:273293.
102. Visone R, Petrocca F, Croce CM. Micro-RNAs in gastrointestinal
and liver disease. Gastroenterology 2008;135:18661869.
103. Bala S, Marcos M, Szabo G. Emerging role of microRNAs in liver
diseases. World J Gastroenterol 2009;15:56335640.
104. Miranda RC, Pietrzykowski AZ, Tang Y, et al. MicroRNAs: master
regulators of ethanol abuse and toxicity? Alcohol Clin Exp Res
2010;34:575587.
105. Bala S, Marcos M, Kodys K, et al. Up-regulation of microRNA-155
in macrophages contributes to increased tumor necrosis factor
{alpha} (TNF{alpha}) production via increased mRNA half-life in
alcoholic liver disease. J Biol Chem 2011;286:14361444.
106. Tang Y, Banan A, Forsyth CB, et al. Effect of alcohol on miR-212
expression in intestinal epithelial cells and its potential role in alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2008;32:355364.
107. Dolganiuc A, Petrasek J, Kodys K, et al. MicroRNA expression
profile in Lieber-DeCarli diet-induced alcoholic and methionine
choline deficient diet-induced nonalcoholic steatohepatitis models in mice. Alcohol Clin Exp Res 2009;33:17041710.
108. Jung Y, Brown KD, Witek RP, et al. Accumulation of hedgehogresponsive progenitors parallels alcoholic liver disease severity in
mice and humans. Gastroenterology 2008;134:15321543.
109. Roskams T, Yang SQ, Koteish A, et al. Oxidative stress
and oval cell accumulation in mice and humans with alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Am J Pathol
2003;163:13011311.
110. Dalakas E, Newsome PN, Boyle S, et al. Bone marrow stem cells
contribute to alcohol liver fibrosis in humans. Stem Cells Dev
2010;19:14171425.
111. Pai M, Zacharoulis D, Milicevic MN, et al. Autologous infusion of
expanded mobilized adult bone marrow-derived CD34 cells into
patients with alcoholic liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 2008;
103:19521958.
112. Spahr L, Lambert JF, Rubbia-Brandt L, et al. Granulocyte-colony
stimulating factor induces proliferation of hepatic progenitors in
alcoholic steatohepatitis: a randomized trial. Hepatology 2008;
48:221229.
113. Soyka M, Rosner S. Emerging drugs to treat alcoholism. Expert
Opin Emerg Drugs 2010;15:695711.
114. Mohanty SR, LaBrecque DR, Mitros FA, et al. Liver transplantation for disulfiram-induced fulminant hepatic failure. J Clin Gastroenterol 2004;38:292295.

115. Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the
treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des 2010;
16:21132117.
116. Angulo P. Noninvasive assessment of fibrosis and steatosis in
NASH and ASH. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:940948.
117. Martinez SM, Crespo G, Navasa M, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Hepatology 2011;53:325335.
118. Stickel F, Seitz HK. Alcoholic steatohepatitis. Best Pract Res Clin
119. Bergheim I, McClain CJ, Arteel GE. Treatment of alcoholic liver
disease. Dig Dis 2005;23:27584.
120. Rongey C, Kaplowitz N. Current concepts and controversies
in the treatment of alcoholic hepatitis. World J Gastroenterol
2006; 12:69096921.
121. Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? A meta-analysis of the randomizedtrials. Ann Intern Med 1990;113:299307.
122. Mathurin P, OGrady J, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis:
meta-analysis of individual patient data. Gut 2011;60:255 260.
123. Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitisa Cochrane
Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and
trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment
Pharmacol Ther 2008;27:11671178.
124. Louvet A, Wartel F, Castel H, et al. Infection in patients with severe
alcoholic hepatitis treated with steroids: early response to therapy
is the key factor. Gastroenterology 2009;137:541548.
125. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: a new
tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholichepatitis treated with steroids. Hepatology 2007;45:13481354.
126. Kendrick SF, Henderson E, Palmer J, et al. Theophylline improves steroid sensitivity in acute alcoholic hepatitis. Hepatology
2010;52:126131.
127. di Mambro AJ, Parker R, McCune A, et al. In vitro steroid resistance correlates with outcome in severe alcoholic hepatitis.
Hepatology 2011;53:13161322.
128. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves
short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a doubleblind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:
16371648.
129. De BK, Gangopadhyay S, Dutta D, et al. Pentoxifylline versus
prednisolone for severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled trial. World J Gastroenterol 2009;15:16131619.
130. Whitfield K, Rambaldi A, Wetterslev J, et al. Pentoxifylline for alcoholic hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007339.
131. Louvet A, Diaz E, Dharancy S, et al. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in nonresponders to corticosteroids. J Hepatol
2008;48:465470.
132. Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL, et al. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a
randomized controlled pilot study. J Hepatol 2002;37: 448455.
133. Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al. A double-blind
randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2004;39:
13901397.
134. Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P, et al. A randomized, doubleblinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the
treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008;135:
19531960.
135. Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J, et al. Short- and longterm outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with
steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial. Hepatology 2000;32:3642.
136. Foody W, Heuman DD, Mihas AA, et al. Nutritional therapy for
alcoholic hepatitis: new life for an old idea. Gastroenterology
2001;120:10531054.
137. Stickel F, Hoehn B, Schuppan D, et al. Review article: nutritional
therapy in alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;
18:357373.
138. Lu SC, Martinez-Chantar ML, Mato JM. Methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine in alcoholic liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 3):S61S64.
139. Mato JM, Camara J, Fernandez de Paz J, et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999;
30:10811089.
140. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver
diseases. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD002235.
141. Burra P, Senzolo M, Adam R, et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe: a study from the ELTR (European
Liver Transplant Registry). Am J Transplant 2010;10:138148.
142. Dureja P, Lucey MR. The place of liver transplantation in the
treatment of severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2010;52:
759764.
143. Rambaldi A, Iaquinto G, Gluud C. Anabolic-androgenic steroids
for alcoholic liver disease: a Cochrane review. Am J Gastroenterol 2002;97:16741681.
144. Fede G, Germani G, Gluud C, et al. Propylthiouracil for alcoholic
liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;6:CD002800.
145. Mezey E, Potter JJ, Rennie-Tankersley L, et al. A randomized
placebo controlled trial of vitamin E for alcoholic hepatitis. J Hepatol 2004;40:4046.
146. Pares A, Planas R, Torres M, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled,
double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998;
28:615621.
147. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet M, et al. Treatment of severe
acute alcoholic hepatitis with corticoids plus N-acetyl cysteine
versus corticoids alone: a multicentre, randomized, controlled
trial. Hepatology 2009;50:346A.
148. Bird GL, Sheron N, Goka AK, et al. Increased plasma tumor
necrosis factor in severe alcoholic hepatitis. Ann Intern Med
1990;112:917920.
149. Colmenero J, Bataller R, Sancho-Bru P, et al. Hepatic expression
of candidate genes in patients with alcoholic hepatitis: correlation
with disease severity. Gastroenterology 2007;132:687 697.
150. Ki SH, Park O, Zheng M, et al. Interleukin-22 treatment ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-binge
ethanol feeding: role of signal transducer and activator of transcription 3. Hepatology 2010;52:12911300.
151. Charbel Issa P, Chong NV, Scholl HP. The significance of the
complement system for the pathogenesis of age-related
macular degeneration current evidence and translation
27
into clinical application. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

2011;249:163174.
152. Mencin A, Kluwe J, Schwabe RF. Toll-like receptors as targets in
chronic liver diseases. Gut 2009;58:704720. 153. Bass NM,
Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010;362:10711081.
154. Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, et al. Oral IDN-6556, an
antiapoptotic caspase inhibitor, may lower aminotransferase activity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology
2007;46:324329.
155. Shiffman ML, Pockros P, McHutchison JG, et al. Clinical trial:
the efficacy and safety of oral PF-03491390, a pancaspase inhibitor a randomized placebo-controlled study in patients with
chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:969978.
156. Ratziu V, Chojkiet M, Sheikh M, et al. Safety, tolerability and
preliminary activity of GS-9450, a selective caspase inhibitor, in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol
2010;52:S38.
157. Seth D, Gorrell MD, Cordoba S, et al. Intrahepatic gene expression in human alcoholic hepatitis. J Hepatol 2006;45:306320.
158. Tam J, Liu J, Mukhopadhyay B, et al. Endocannabinoids in liver
disease. Hepatology 2011;53:346355.
159. Louvet A, Teixeira-Clerc F, Chobert M, et al. Cannabinoid CB2 receptors protect against alcoholic liver disease by regulating kupffer cell polarization in mice. Hepatology 2011;54: 12171226.
160. Mookerjee RP, Wiesenthal A, Icking A, et al. Increased gene
and protein expression of the novel eNOS regulatory protein
NOSTRIN and a variant in alcoholic hepatitis. Gastroenterology
2007;132:25332541.
Recibido el 13 de julio de 2011. Aceptado el 8 de septiembre de 2011.
Dirigir las solicitudes de reimpresos a: Bin Gao, MD, PhD, Laboratory
of Liver Diseases, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892; correo electrnico: bgao@mail.nih.gov; o Ramon Bataller, MD, Liver Unit, Hospital
Clnic, Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer, Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y
Digestivas, Barcelona, Catalonia, Spain. Correo electrnico: bataller@
clinic.ub.es.
Los autores no declararon conflictos de intereses.
CLNICA TRACTO ALIMENTARIO

Factores de riesgo para la progresin de la displasia de bajo grado en
pacientes con esfago de Barrett
SACHIN WANI,* GARY W. FALK, JANE POST, LISA YERIAN, MATTHEW HALL,* AMY WANG, IINEIL GUPTA,*
SRINIVAS GADDAM,* MANDEEP SINGH,* VIKAS SINGH,* KENGYU CHUANG, VIKRAM BOOLCHAND,
HEMANTH GAVINI, JOHN KUCZYNSKI, PRITI SUD, AJAY BANSAL,* AMIT RASTOGI,* SHARAD C. MATHUR,*
PATRICK YOUNG,* BROOKS CASH,# JOHN GOLDBLUM, DAVID A. LIEBERMAN, IIRICHARD E. SAMPLINER, y
PRATEEK SHARMA*
*Divisin de Gastroenterologa y Hepatologa, Centro Mdico de Asuntos de Veteranos y Escuela de Medicina de la Universidad de Kansas, Kansas City, Missouri;
Departamentos de Gastroenterologa y Hepatologa y Anatoma Patolgica, Clnica Cleveland, Cleveland, Ohio; IIDivisin de Gastroenterologa y Hepatologa, Centro
Mdico de Asuntos de Veteranos y Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, Portland, Oregon; Departamento de Gastroenterologa y Hepatologa, Sistema
de Atencin de la Salud de Asuntos de Veteranos del Sur de Arizona y Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Arizona, Tucson, Arizona; y #Divisin de
Gastroenterologa y Hepatologa, Centro Mdico Naval Nacional, Bethesda, Maryland
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: los datos varan

respecto a la progresin de la displasia de bajo grado
(DBG) en pacientes con esfago de Barrett (EB); nosotros investigamos en pacientes con DBG la incidencia
de displasia de alto grado (DAG) y de adenocarcinoma
esofgico (ACE), y comparamos la progresin en pacientes con diferentes formas de DBG (prevalente vs.
incidente y multifocal vs. unifocal). Valoramos los efectos
del diagnstico de consenso de la DBG sobre las tasas
de progresin a DAG y ACE entre patlogos expertos.
MTODOS: en un proyecto multicntrico de resultados
se incluyeron 210 pacientes con EB y DBG (clasificada
como incidente, prevalente o persistente). Los pacientes
fueron seguidos hasta un promedio de 6.2 aos (959.6
aos-paciente). La DBG persistente se defini como la
deteccin de DBG en 2 ocasiones consecutivas durante
el periodo de seguimiento y la extensin como unifocal
(DBG en un nivel de segmento del EB) o multifocal (> 1
nivel). Las muestras histolgicas fueron revisadas por dos
patlogos independientes. RESULTADOS: seis pacientes
desarrollaron ACE (incidencia de 0.44%/ao), y 21
presentaron DAG (incidencia de 1.6%/ao). La incidencia
de la combinacin de DAG y ACE fue de 1.83%/ao. No se
encontr asociacin entre la presencia de DBG prevalente,
incidente o persistente, y la extensin de la DBG con las
tasas de progresin. Basados en el diagnstico de consenso
de 88 especmenes revisados, no se encontr diferencia en
la progresin de la DBG a ACE (la incidencia basada en los
anlisis del patlogo local fue de 0.18%/ao, la incidencia
cuando hubo acuerdo entre el patlogo local y un patlogo
de tercer nivel fue de 0.21%/ao, y la incidencia cuando
los tres patlogos estaban de acuerdo fue de 0.39%/ao),
o la combinacin de DAG y ACE (0.94%/ao, 0.87%/ao,
y 0.84%/ao, respectivamente). CONCLUSIONES: en
general los pacientes con EB y DBG tienen una incidencia anual baja de ACE, similar al EB sin displasia. No hay
factores de riesgo de progresin y existe una variabilidad
interobservador significativa en el diagnstico, incluso
entre patlogos expertos.
28
Palabras clave: esfago; cncer; historia natural; anlisis de

patologa.
l esfago de Barrett (EB) se define como el desplazamiento de la unin escamocolumnar proximal a la

unin gastroesofgica con la presencia de metaplasia intestinal.1 Es el factor de riesgo ms importante del desarrollo
de adenocarcinoma esofgico (ACE), un cncer que ha aumentado en incidencia casi cuatro veces en las ltimas tres
dcadas, lo que lo convierte en el cncer con la incidencia
de ms rpido crecimiento en el mundo occidental.2 Se cree
que la transformacin maligna del EB en ACE ocurre a travs de los estadios histopatolgicos clasificados como sin
displasia, displasia de bajo grado (DBG) y displasia de alto
grado (DAG).3 A pesar de los avances recientes en el campo
de los biomarcadores moleculares, la clasificacin histolgica convencional de la displasia basada en la biopsia es
todava el nico biomarcador ms efectivo de progresin
de los pacientes con EB a ACE.4 El grado de displasia es
uno de los determinantes ms importantes para los intervalos de vigilancia y el manejo de los pacientes con EB;
los pacientes con DAG tienen claramente un riesgo mayor
para progresin a ACE.5
Desafortunadamente, los datos respecto a la progresin
de la DBG a DAG/ACE combinadas o slo a ACE son muy
variables, pues oscila entre 0.6 y 13.4% por ao.4,6-19 Esto se
ha atribuido principalmente al pequeo nmero de pacientes con DBG en la mayora de los estudios, y los anlisis que
con frecuencia no distinguen los casos prevalentes de displasia (definidos como la proporcin de la poblacin que
tiene la enfermedad en un determinado punto en el tiempo) de los incidentes (definidos como la proporcin de la
poblacin que adquiere la enfermedad en un periodo de
Abreviaturas usadas en este artculo: EB, esfago de Barrett; IC, intervalo de confianza; ACE, adenocarcinoma esofgico; DAG, displasia de alto
grado, IND, indefinido para displasia; DBG, displasia de bajo grado.
2011 por el AGA Institute
doi:10.1053/j.gastro.2011.09.002
tiempo), la falta de revisin experta de patologa, el sesgo de la referencia, y a los datos limitados de seguimiento
para los anlisis de sobrevida. Si las tasas de progresin de
la DBG a ACE fueran altas como la DAG se podran considerar los tratamientos endoscpicos de erradicacin en
el manejo de todos los pacientes con DBG.20-22 Adems, los
datos respecto a los subgrupos de pacientes con DBG en
riesgo de progresin a DAG y ACE son escasos. Aunque la
presencia de DAG multifocal se reporta como un factor de
riesgo significativo de la progresin a ACE, la extensin de la
DBG como factor de riesgo de la progresin a DAG y ACE
no es clara.16,23 Adems, algunos estudios han sugerido que
un diagnstico de consenso de DBG entre patlogos gastrointestinales (GI) expertos se asocia con un riesgo mayor
de progresar a DAG o ACE.7-15,18-24
En una cohorte multicntrica con un grupo grande de
pacientes con EB se efectu un estudio que tuvo el objetivo
de 1) definir la tasa de incidencia de la DAG, ACE, y DAG/
ACE en pacientes con EB que tienen DBG y 2) comparar las
tasas de progresin de la DBG a DAG y ACE entre la DBG
prevalente e incidente y entre la DBG multifocal y unifocal
en pacientes con un diagnstico por consenso de DBG entre
patlogos expertos versus diagnstico sin consenso.
Pacientes y mtodos
Pacientes
El Estudio del Esfago de Barrett (BEST) es un proyecto
multicntrico de resultados que incluye cinco centros terciarios de referencia con inters en el EB. Estos incluyen el
Centro Mdico de Asuntos de Veteranos de Kansas City,
Missouri; el Sistema de Atencin de la Salud de Asuntos
de Veteranos de Arizona, Tucson, Arizona; la Clnica Cleveland de Cleveland, Ohio; el Centro Mdico de Asuntos de
Veteranos de Portland, Oregon; y el Centro Mdico Naval
de Bethesda, Bethesda, Maryland. El estudio fue aprobado
por el comit de revisin institucional de cada institucin.
Se incluyeron los pacientes diagnosticados con EB en cada
uno de los centros participantes y se capturaron en una base
de datos en cada centro. Se recogi la siguiente informacin
en todos los pacientes con EB: demografa (edad, sexo y etnia),
resultados endoscpicos (fecha del procedimiento, presencia
de hernia hiatal y longitud del EB), as como el diagnstico
histolgico de cada procedimiento endoscpico. La duracin
del seguimiento de cada paciente se calcul a partir del diagnstico inicial de EB (es decir, desde la primera endoscopia)
hasta la endoscopia ms reciente con biopsia. Se document
el tiempo de presentacin de la displasia (DBG, DAG) y del
ACE en la base de datos, lo que permiti el registro de casos
prevalentes e incidentes de displasia y de ACE. Los pacientes
diagnosticados con DBG en su primera endoscopia o en el
primer ao de su diagnstico inicial de EB fueron definidos
como casos prevalentes. Los individuos diagnosticados con
DBG un ao despus de la primera evaluacin endoscpica
con biopsia diagnstico de EB sin displasia fueron definidos
como casos incidentes. Los pacientes diagnosticados con
DAG o ACE dentro del primer ao del diagnstico de EB fue-
29
ron considerados como casos prevalentes y se excluyeron de

este anlisis. El tratamiento endoscpico de ablacin no se
ofrece de rutina a los pacientes con DBG en los centros participantes.
Los criterios de inclusin para este estudio fueron los siguientes: 1) pacientes con diagnstico estandarizado de EB,
esto es, presencia de mucosa con revestimiento columnar en el
esfago distal de cualquier longitud en la endoscopia y presencia de DBG en la histologa,1,25 y 2) seguimiento por lo menos
de un ao a partir del diagnstico inicial.
Endoscopia, vigilancia e histopatologa

Se utiliz una definicin estandarizada de EB en todos los
centros participantes (mucosa con revestimiento columnar
en el esfago distal y metaplasia intestinal en la histologa).
La longitud del EB se registr en centmetros y se calcul al
medir la distancia entre la unin gastroesofgica anatmica y la unin escamocolumnar desplazada ms proximalmente. Debido a que todos los centros estaban siguiendo
pacientes antes de la descripcin de la clasificacin C&M
de Praga, no se registr de manera uniforme en todos los
pacientes. Se registr la presencia/ausencia y el tamao de
la hernia hiatal en cada endoscopia. Aunque los intervalos de vigilancia endoscpica no se estandarizaron a priori
como parte del protocolo de estudio, cada centro sigui las
recomendaciones de las guas publicadas.1,26 Al momento
de la endoscopia inicial y durante las visitas de vigilancia
se tomaron biopsias del segmento de Barrett en cada uno
de los pacientes. Adems, el protocolo de biopsia no se estandariz a priori como parte del protocolo de estudio entre
los centros participantes. Sin embargo cada centro sigui
un protocolo riguroso de biopsia, las cuales se tomaron en
los cuatro cuadrantes cada 2 cm con pinzas de biopsia convencionales o con pinzas jumbo. La valoracin histolgica
de los especmenes de biopsia se report mediante criterios
establecidos de EB no displsico, DBG, DAG y ACE.24,27 El
grado histolgico ms avanzado identificado fue el grado
histolgico global para esa endoscopia. Los registros de
patologa fueron revisados y la extensin de la DBG se defini como unifocal (DBG diagnosticada en un nivel del
segmento de Barrett) y multifocal (DBG diagnosticada en
> 1 nivel). Estos fueron reportados por patlogos de gastroenterologa locales en cada uno de los sitios terciarios.
Se llev a cabo una revisin de las laminillas con displasia
y ACE por un segundo patlogo como parte de la prctica
clnica de rutina en cada sitio.
Revisin de patologa por expertos de tercer nivel

Se recuperaron los especmenes de patologa de todos los
procedimientos iniciales que revelaron DBG en pacientes
diagnosticados con DBG prevalente e incidente de 88 individuos (41.9%). La revisin de los especmenes de patologa
se realiz en el Departamento de Anatoma Patolgica de la
Clnica Cleveland. Dos patlogos expertos en GI (L.Y. y J.G.)
expertos en EB revisaron de forma independiente todas las
laminillas de H&E obtenidas de los especmenes de biopsias
en parafina. Se valor la presencia de metaplasia intestinal
30
as como la presencia y grado de displasia, y se catalogaron

segn la clasificacin de Viena en EB no displsico, indefinido para displasia (IND), DBG, DAG o ACE.3,24,27
Los criterios estandarizados28 para cada categora fueron
los siguientes:
1. EB no displsico: epitelio columnar metaplsico con clulas en anillo de sello y arquitectura glandular uniforme, ncleos basales con membranas uniformes, mnima
anisonucleosis, polaridad preservada, ndice ncleo/
citoplasma normal; las alteraciones nucleares mayores y
la deplecin parcial de mucina fueron aceptables cuando se asociaron con evidencia de inflamacin, erosin o
ulceracin.
2. IND: cambios citolgicos similares a los observados en la
DBG, pero con maduracin de la superficie o presencia
de inflamacin.
3. DBG: proliferacin glandular sin ramificacin compleja,
arquitectura cribiforme o vellosa, ncleos hipercromticos aumentados de tamao con irregularidad leve de la
membrana nuclear, y estratificacin nuclear que se extiende al epitelio superficial.
4. DAG: arquitectura cribiforme o vellosa compleja, pleomorfismo nuclear marcado e irregularidad del contorno,
ndice nucleo/citoplasma aumentado, nucleolos grandes
e irregulares, estratificacin nuclear de todo el espesor,
prdida de polaridad y deplecin de mucina prominente.
5. ACE: clulas malignas, solas o en grupos, infiltrando ms
all de la membrana basal, con o sin desmoplasia estromal. No se hizo distincin entre cncer intramucoso y
submucoso invasor.
Se registr el grado histolgico ms avanzado de cada
laminilla. Con propsitos del anlisis de datos los especmenes diagnosticados como IND se combinaron con la
DBG. Los patlogos no conocan el resultado del seguimiento endoscpico.
Manejo de los datos y anlisis estadstico

Los coordinadores del estudio recogieron en cada centro la informacin de los pacientes y los datos de todas
las variables antes mencionadas. Se cre una base de datos de todos los pacientes con EB en cada centro, y a cada
individuo se le proporcion un nmero de identificacin.
Todos los identificadores de los pacientes se eliminaron,
cumpliendo con el Acta de Regulaciones de Portabilidad y
Responsabilidad de Informacin de la Salud. Los datos de
cada centro se acumularon en una base de datos principal
utilizando Microsoft Access para Windows 2007 (Microsoft Corp. Redmond, WA). Todos los datos acumulados
se compararon y examinaron. El manejo de los datos y los
anlisis se realizaron por un investigador senior de los resultados (M.H.).
El intervalo de seguimiento de cada paciente con DBG se
calcul en la forma siguiente: DBG incidente, el tiempo entre
la primera endoscopia con EB y la endoscopia ms reciente de
seguimiento con biopsia; DBG prevalente, el tiempo entre la
primera endoscopia al inicio en la cohorte adonde se diagnostic la DBG y la endoscopia ms reciente de seguimiento con
biopsia. Se calcularon las tasas de incidencia con intervalos de

confianza (IC) de 95% de Poisson de la DAG, ACE, y DAG/
ACE. La prevalencia de casos de DAG y ACE (diagnosticados
al inicio en la cohorte o en un ao del diagnstico de EB) se
excluyeron de este anlisis. Las tasas de incidencia y los IC de
95% de Poisson se calcularon de forma separada para los pacientes con DBG incidente y prevalente, y se compararon mediante la regresin de Poisson. Se calcularon tasas similares en
pacientes que tenan DBG en dos endoscopias consecutivas.
Se calcul la incidencia de DAG y ACE con IC de 95% en los
que tenan y en los que no tenan DBG multifocal. Se explor
el efecto de la extensin del EB (< 3 cm vs. 3 cm como una
variable continua) y la edad en las tasas de progresin.
Tambin se calcularon las tasas de progresin en los pacientes con un diagnstico de consenso de DBG (definido
como el acuerdo entre el patlogo GI local y el patlogo de
tercer nivel experto). Se realizaron anlisis del tiempo hasta
el evento para la progresin de la DAG, ACE y DAG/ACE. Se
llevaron a cabo estimados del producto-limite para calcular
la funcin de sobrevida utilizando el mtodo de KaplanMeier. Se us la prueba de log-rank para comparar las funciones de sobrevida a travs de los niveles de covariables. En
los pacientes que progresaron calculamos la media con DE y
el mximo y mnimo del tiempo (aos) para la DAG, ACE,
y DAG/ACE a partir de la endoscopia basal. El acuerdo interobservador entre los patlogos se determin mediante la
estadstica , y la fuerza del acuerdo se clasific en la forma
siguiente: 0.00 a 0.20, leve; 0.21 a 0.40, regular; 0.41 a 0.60,
moderada; 0.61 a 0.80, sustancial; 0.81 a 1.00, casi perfecta.
Todos los anlisis fueron realizados con SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC), y los valores de P < 0.05 se consideraron de
importancia estadstica significativa.
Resultados
De los 2,264 pacientes con EB, 210 sujetos cumplieron los
criterios de inclusin para este anlisis. La media de edad de
la cohorte fue de 60.6 aos (DE, 12.06), y la gran mayora
fue caucsica (97.9%). Esta cohorte incluy 85% de hombres
y 15% de mujeres con una media de seguimiento de 6.22
aos (DE, 4.35) para un total de 959.6 aos-pacientes. La
media de la longitud del EB fue de 4.39 cm (DE, 3.7). Se
encontr hernia hiatal en 71% de los pacientes, con una media de longitud de la hernia hiatal de 3.74 cm (DE 2). El flujo de pacientes de este estudio y las razones de la exclusin
se destacan en la Figura 1.
Incidencia de DAG y ACE

Durante el seguimiento, seis sujetos desarrollaron ACE, lo
que da una tasa de incidencia calculada de 0.44% por ao
(IC 95%, 0.2 a 0.98). La media del tiempo hasta el desarrollo de ACE fue de 4.41 aos (DE, 1.49; rango 3.34 a 7.05).
El estadio del cncer en estos seis pacientes fue T1aN0M0
en tres pacientes, T1bN0M0 en dos pacientes, y T2N0M0 en
un paciente; cinco de estos seis individuos se encontraban
vivos cuando se realiz la ltima evaluacin. Veintin pacientes desarrollaron DAG, con una tasa de incidencia de
1.6% por ao (IC 95%, 1.05 a 2.46) y una media del tiempo
31
Pacientes en la base de datos

n = 2 264
Exclusiones (n = 628)
Prevalencia de DAG, 119
Prevalencia de EAC, 130
Sin IM, 266
Datos faltantes, 113
Metaplasia intestinal sin

displasia al inicio
N = 1 415
DBG al inicio
N = 221
Pacientes que no desarrollaron

DBG
n = 1 263
Pacientes con menos de 1 ao

de seguimiento
n = 108
Desarrollaron DBG
n = 152
DBG con al menos 1 ao de

seguimiento
n = 113
DBG PREVALENTE
Pacientes con menos de 1 ao

de seguimiento
n = 55
DBG con al menos 1 ao de
seguimiento
n = 97
DBG INCIDENTE
Figura 1. Diagrama de flujo de los pacientes en este estudio.
hasta el desarrollo de DAG de 2.86 aos (DE, 2.6; rango,

0.18 a 10.07). Utilizando un criterio de valoracin combinado de DAG/ACE, 24 pacientes cumplieron este criterio de
valoracin con una tasa de incidencia de 1.83% por ao (IC
95%, 1.23 a 2.74) (Cuadro 1). No se detectaron casos de ACE
en los primeros dos aos de vigilancia. Las grficas de sobrevida de Kaplan-Meier mostraron que a los tres aos de
seguimiento (n = 163) 99.3% de los pacientes y a los cinco
aos de seguimiento (n = 117) 97.4% de los pacientes con
DBG estaban libres de cncer (Figura 2). De forma similar,
utilizando un criterio de valoracin de DAG/ACE, a los
tres aos de seguimiento (n = 159) 93.4% y a los cinco aos
de seguimiento (n = 110) 89.3% de los pacientes con DBG
estaban libres de DAG/ACE (Figura 1 Suplementaria). En
esta cohorte de 210 pacientes, 42 fueron diagnosticados
con IND. No se observ diferencia significativa en las tasas
anuales de progresin a ACE en los individuos diagnosticados con IND (0.33 [IC 95%, 0.04 a 2.36]) y de DBG (0.47
[IC 95%, 0.19 a 1.14]).
Incidencia de DAG y ACE basada en la estratificacin:

DBG prevalente, incidente y persistente
Se encontraron 113 pacientes con DBG prevalente (media
de edad, 62.7 aos [DE, 11.5]; media de longitud del EB, 4.2
cm [DE, 3.8]; media de seguimiento, 4.56 aos [DE, 3.22];
y 514.7 aos-pacientes de seguimiento) y 97 pacientes con
DBG incidente (media de edad, 58.13 aos [DE, 11.7]; media
de longitud del EB, 4.6 cm [DE, 3.6]; media de seguimiento,
4.59 aos [DE, 3.3]; y 444.9 aos-pacientes de seguimiento) en esta cohorte. Las tasas de incidencia de DAG, ACE, y
DAG/ACE para los dos grupos con IC 95% se muestran en el
Cuadro 2. No se observ diferencia significativa en las tasas
de incidencia de progresin a DAG, ACE, y DAG/ACE entre
los dos grupos.
En esta cohorte hubo 68 pacientes con EB que tenan
dos endoscopias consecutivas que revelaron DBG con un
seguimiento de por lo menos un ao (media del seguimiento [a partir del inicio en la cohorte hasta la ltima endoscopia con biopsia], 4.4 aos [DE 2.9]; 296.5 aos-pacien-
Cuadro 1. Incidencia de DAG y ACE en pacientes con EB que tienen DBG

Diagnstico
No. de casos incidentes
Tasa de incidencia (%/a) (IC 95%)
Media (DE) del tiempo al desarrollo (a), rango
DAG
21
1.6 (1.052.46)
2.86 (4.22), 0.1810.07
ACE
0.44 (0.20.98)
4.41 (1.49), 3.347.05
DAG/ACE
24
1.83 (1.232.74)
3.08 (2.57), 0.1818.67
32
1.0
Censados
Probabilidad de sobrevida
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
10
15
Aos
Figura 2. Curva de Kaplan Meier que muestra el porcentaje de pacientes con EB que tienen DBG libre de ACE.
te de seguimiento). La tasa de incidencia de ACE (n = 3) fue

de 0.93%/ao (IC 95%, 0.3 a 2.9), de DAG (n = 10) fue de
3.37%/ao (IC 95%, 1.81 a 6.26), y de DAG/ACE (n = 10) fue
de 3.37%/ao (IC 95%, 1.8 a 6.26). No se observ diferencia significativa en las tasas de incidencia para progresin a
ACE, DAG, y DAG/ACE entre los pacientes con y sin DBG
persistente.
Efecto de la longitud del EB y la edad sobre

la progresin de la DBG
No se observ diferencia significativa en la incidencia de
ACE en los pacientes con DBG con longitud del EB < 3
cm (0.29%/ao [IC 95%, 0.07 a 1.16]) en comparacin con
los que tenan una longitud del EB 3 cm (0.6%/ao [IC
95%, 0.22 a 1.62]) (P = .39). De forma similar, aunque numricamente mayor, no existi diferencia significativa en la
incidencia de DAG en los pacientes con DAG con una longitud del EB < 3 cm (n = 103, 1.39%/ao [IC 95%, 0.72 a 2.67])
en comparacin con los que tenan una longitud del EB
3 cm (n = 107, 1.91%/ao [IC 95%, 1.08 a 3.37]) (P = .46).
Al utilizar un criterio de valoracin combinado de DAG/
ACE no existi diferencia entre los dos grupos en las tasas
de progresin (< 3 cm, 1.7%/ao [IC 95%, 0.94 a 3.07] vs. 3

cm, 2.07%/ao [IC 95%, 1.2 a 3.57]; P = .63). La edad no fue
un predictor significativo de progresin cuando se analiz
como una variable continua. Se realiz un anlisis de umbral para identificar un punto de corte ptimo para la edad
asociado con un riesgo mayor de progresin a la displasia y
al ACE. Las comparaciones de las tasas de incidencia de la
DAG/ACE mediante los 30 puntos de corte en consideracin (46 a 85 aos de edad) identificaron un punto de corte
de 73 aos de edad (DAG/ACE, P = .005).
Incidencia de DAG y ACE basada en la extensin

de la DBG
La extensin de la DBG se determin en 123 casos (73 casos con DBG unifocal y 50 con DBG multifocal). No existi
diferencia entre los dos grupos respecto a edad, raza, tabaquismo, uso de medicamentos como cido acetilsaliclico/
antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de la bomba
de protones, presencia de hernia hiatal y duracin del seguimiento. Los pacientes con DBG multifocal tuvieron mayor
longitud del EB en comparacin con la DBG unifocal (5.8
vs. 3.1 cm, P < .01). No existi diferencia estadstica en la in-
Cuadro 2. Incidencia de DAG y ACE en pacientes con EB que tienen DBG, basada en la DBG prevalente versus incidente
DBG prevalente (n = 113)
DBG incidente (n = 97)
Diagnstico
No.
Tasa de incidencia
(%/a) (IC 95%)
Media (DE) tiempo (a)

rango
No.
Tasa de incidencia
(%/a) (IC 95%)
Media (DE) tiempo (a)

rango
Valor de P
DAG
21
2.13 (1.183.85)
2.88 (2.98), 0.1810.07
10
2.24 (1.24.19)
2.83 (2.26), 0.396.48
.26
0.37 (0.091.49)
5.2 (2.63), 3.347.05
0.85 (0.312.26)
4.01 (0.88), 3.175.33
.74
2.33 (1.324.1)
3.22 (3.09), 0.1810.07
12
2.69 (1.534.74)
2.93 (2.06), 0.396.48
.34
ACE
DAG/ACE
24
Comparacin de las tasas de incidencia de la DAG, ACE, y DAG/ACE en los pacientes con DBG prevalente e incidente.
33
Cuadro 3. Tasas de incidencia basadas en la extensin de la DBG (unifocal versus multifocal)

Progresin a
Tasas de incidencia de la
cohorte global (n = 210)
Tasas de incidencia de la DBG

unifocal (n = 73)
Tasas de incidencia de la DBG

multifocal (n = 50)
P value
DAG
1.6 (1.052.46)
1.13 (0.412.96)
3.01 (1.346.68)
.12
ACE
0.44 (0.200.98)
0.27 (0.031.93)
1.89 (0.715.04)
.08
DAG/ACE
1.83 (1.232.74)
1.39 (0.583.34)
3.51 (1.677.36)
.11
NOTA. Los valores se expresan como porcentaje/aos (IC 95%) a menos que se especifique algo diferente.
cidencia de ACE, DAG, o DAG/ACE basada en la extensin

de la DBG (Cuadro 3).
Incidencia de DAG y ACE basada en el acuerdo entre

los patlogos
Las laminillas de patologa de la primera endoscopia con
DBG se recuperaron en 88 pacientes (41.9%) de esta cohorte (media de edad, 59.9 aos [DE 11.9], media de longitud
del EB, 5.1 cm [DE 3.4]). Con excepcin de la frecuencia de
hernia hiatal, no hubo diferencia en los hallazgos demogrficos y endoscpicos entre los pacientes en que se recuperaron las laminillas de patologa en comparacin con aquellos
en que no pudieron recuperarse las laminillas (Cuadro 1 Suplementario).
Basados en el diagnstico original, la tasa de incidencia
para ACE (0.18%/ao; IC 95%, 0.25 a 1.27), DAG (0.94%/
ao, IC 95%, 0.39 a 2.26), y DAG/ACE (0.94%/ao; IC 95%,
0.39 a 2.26) en esta cohorte de 88 pacientes no fue estadsticamente diferente de toda la cohorte de pacientes con DBG.
Basados en la revisin de patlogos expertos de tercer nivel,
la DBG se cambi la categora por un patlogo experto de
tercer nivel en 17 de 88 casos (19.3%) y subi de categora
en 11 de 88 casos (12.5%). El segundo patlogo experto de
tercer nivel baj la DBG en 15 de 88 casos (17%) y la subi en 17 de 88 casos (19.3%). Los detalles del cambio en
el diagnstico de cada patlogo especialista se muestran
en el Cuadro 4. El acuerdo interobservador global entre los
dos patlogos especialistas GI en el diagnstico de DBG fue
ligero (valor , 0.14, error estndar, 0.1) con un porcentaje
global de acuerdo de 55.6%. La incidencia de progresin de
la DBG a ACE, DAG y DAG/ACE en cada grupo se muestra en el Cuadro 5. No se encontr diferencia estadstica en
las tasas de incidencia entre los tres grupos en cuanto a la
progre-sin de la DBG a ACE, DAG, y DAG/ACE.
Discusin
Los resultados de este estudio multicntrico de cohorte de
un grupo grande de pacientes con EB que incluy 210 suje-
tos con DBG con una media de seguimiento de 6.22 aos

(959.6 aos-paciente) muestran que la incidencia de ACE
fue de 0.44%/ao (IC 95%, 0.2 a 0.98), con una media del
tiempo hasta la progresin de 4.41 aos. La tasa de progresin a DAG fue de 1.6%/ao (IC 95%, 1.05 a 2.46) y 1.83%/
ao (IC 95%, 1.23 a 2.74) utilizando un criterio de de DAG/
ACE con una media del tiempo hasta la progresin de 2.86 y
3.08 aos, respectivamente. El anlisis de sobrevida mostr
que a los cinco aos de seguimiento (n = 117) 97.4% de los
pacientes estaba libre de cncer.
Existe considerable variacin en la historia natural de la
DBG respecto a la progresin a ACE.4,6-19 Una revisin sistemtica report en fecha reciente la historia natural de
la DBG y la incidencia de ACE en este grupo de pacientes.
Dieciseis estudios (1 512 pacientes) cumplieron los criterios
de inclusin, y el promedio ponderado de la tasa de incidencia de ACE en los pacientes con DBG fue de 1.69 por
100 aos-paciente (IC 95%, 1.3 a 2.08). Sin embargo se identific un sesgo significativo en los pacientes con DAG que
tuvieron seguimiento.29 En un estudio reciente, de Jonge y
colaboradores, reportaron la incidencia de ACE en una cohorte nacional de pacientes con EB en Los Pases Bajos que
incluy 16,333 sujetos con un seguimiento total de 78 105
aos-paciente. En los pacientes con DBG la tasa de incidencia anual de ACE fue de 0.77% (IC 95%, 0.45 a 1.31) y 1.06%
(IC, 95%, 0.68 a 1.67) utilizando un criterio de valoracin de
DAG/ACE como progresin maligna.30 Sharma y colaboradores, en el anlisis preliminar de esta cohorte multicntrica, reportaron una tasa de incidencia de cncer de 0.6% por
ao en pacientes con DBG.14 En un estudio reciente31 reportamos la incidencia de displasia y ACE en 1 204 pacientes
con EB sin displasia (93.7% caucsicos; 88% hombres; media de edad, 59.3 aos) seguidos una media de 5.52 aos
(6 644.5 aos-paciente). Dieciocho individuos desarrollaron
ACE, con una tasa de incidencia de 0.27%/ao (IC 95%, 0.17
a 0.43) y 32 desarrollaron DAG (tasa de incidencia, 0.48%/
ao; IC 95%, 0.34 a 0.68). La tasa de incidencia de DAG y
Cuadro 4. Cambio en el diagnstico de la DBG basado en la revisin de patologa central por expertos
Patlogo central experto 1
Patlogo central experto 2
Global
Bajando la categora de la DBG inicial

Diagnstico nuevo
17/88 (19.3%)
MI, 16
Sin MI, 1
15/88 (17%)
MI, 13
Sin MI, 2
28/88 (31.8%)
MI, 25
Sin MI, 3
Subiendo la categora de la DBG inicial

Diagnstico nuevo
11/88 (12.5%)
DAG, 11
17/88 (19.3%)
DAG, 14
ACE, 3
20/88 (22.7%)
DAG, 17
ACE, 3
MI, metaplasia intestinal.
34
Cuadro 5. Tasas de incidencia de DAG, ACE, y DAG/ACE basadas en el diagnstico de consenso entre los patlogos locales
y expertos centrales
Diagnstico
Pacientes con revisin por patlogos

centrales expertos, tasas basadas
en el patlogo local (n = 88)
Pacientes con acuerdo entre el

patlogo local y por lo menos un
patlogo central experto (n = 75)
Pacientes con acuerdo entre el

patlogo local y ambos patlogos
centrales expertos (n = 41)
DAG
0.94 (0.392.26)
0.87 (0.322.33)
0.83 (0.213.35)
ACE
0.18 (0.021.27)
0.21 (0.031.49)
0.39 (0.052.82)
DAG/ACE
0.94 (0.392.26)
0.87 (0.322.33)
0.84 (0.213.35)
NOTA. Los valores se expresan como porcentaje/aos (IC 95%).
ACE fue de 0.63%/ao (IC 95%, 0.47 a 0.86). Por lo tanto, los
resultados de estos estudios contemporneos sugieren que
la tasa de progresin de la DBG a ACE (0.44%/ao [IC 95%,
0.2 a 0.98]) parece ser similar a la de los pacientes con EB sin
displasia (0.27%/ao [IC 95%, IC 95%, 0.17 a 0.43]).
Debido a que sera clnicamente importante reconocer
cules pacientes con DBG tienen alto riesgo de progresin
a DAG y ACE, se realiz una estratificacin del riesgo de
las tasas de progresin de la DBG en este estudio. En este
anlisis no se encontr diferencia en las tasas de progresin
a ACE, DAG, y DAG/ACE en pacientes con DBG prevalente, incidente y persistente. Adems, la extensin de la DBG
(unifocal vs. multifocal) no logr predecir en forma significativa la progresin a ACE, DAG, y DAG/ACE. La longitud
del EB en los pacientes con DBG no tiene un efecto sobre
las tasas de progresin a ACE, DAG, y DAG/ACE. Los estudios han sugerido que un diagnstico por consenso de
DBG entre los patlogos especialistas en GI se asocia con
una mejor posibilidad para detectar un riesgo de progresin
a DAG o ACE en comparacin con los estudios realizados
sin revisin de expertos para confirmacin de la DBG.7,15-18,24
En un anlisis retrospectivo los especmenes de biopsia de
43 pacientes con EB que tenan DBG fueron revisados por
tres patlogos GI, junto con los casos diagnosticados como
EB sin displasia, IND y DAG. Los datos del seguimiento
estuvieron disponibles en 25 individuos, y la progresin se
defini como un diagnstico subsecuente de DAG o cncer.
Siete pacientes (28%) desarrollaron DAG o cncer en una
media de seguimiento de 26 meses (rango, 2 a 84 meses).
El diagnstico individual de un patlogo GI no correlacion con la progresin, pero cuando al menos dos patlogos
GI estuvieron de acuerdo con la DBG hubo una asociacin
significativa con la progresin (7 de 17 pacientes [41%], P =
.04). Cuando los tres patlogos estuvieron de acuerdo, 4 de 5
pacientes con DBG progresaron (P = .012).7 En otro estudio
de Los Pases Bajos, de Curvers y colaboradores en donde el
diagnstico histolgico original se revis en 147 pacientes
con EB diagnosticados con DBG. Despus de la revisin por
expertos, en 85% de los pacientes se cambi el diagnstico a
EB sin displasia o IND. En el seguimiento endoscpico (media, 4.25 aos) de los pacientes con diagnstico de consenso
de DBG, el riesgo acumulado de progresin a DAG/ACE fue
de 85% en 109 meses (tasa de incidencia de 13.4%/ao, en
comparacin con 4.6% en 107.4 meses, tasa de incidencia,
0.49%/ao] en los pacientes en que se baj el diagnstico a
EB no displsico (P < .0001).18
En este estudio las laminillas de patologa que revelaron

DBG en 88 pacientes se revisaron por dos patlogos GI especialistas con extensa experiencia en el campo del EB. Se
debe notar que las laminillas originales de patologa se revisaron en centros terciarios con patlogos especialistas en
GI, lo cual es diferente de la revisin basada en la comunidad. Hubo acuerdo entre el patlogo local y por lo menos un patlogo experto de tercer nivel en 85% de los casos,
mientras que el acuerdo completo entre el patlogo local y
ambos patlogos expertos de tercer nivel se encontr en 47%
de los casos. Aunque hubo una tendencia hacia el aumento de las tasas de progresin a ACE con acuerdo entre dos o
ms patlogos, no hubo diferencia estadstica en la tasa de
incidencia entre los tres grupos en la progresin de DBG a
ACE, DAG, y DAG/ACE. Los patlogos locales en este estudio fueron de centros con experiencia e inters especial
en el EB. Este estudio no fue diseado para valorar el papel
de la revisin por un patlogo experto en relacin con el
diagnstico de DAG hecho por patlogos de la comunidad.
Este factor puede explicar la discrepancia en los resultados
de este estudio en comparacin con los reportados por
Curvers y colaboradores en que el diagnstico de DBG hecho por patlogos de la comunidad fue revalorado por dos
patlogos GI expertos. Adems, basados en la revisin del patlogo experto de tercer nivel en este estudio, es importante
notar que se baj el diagnstico de DBG en 32% de casos y
se subi el diagnstico de DBG en 23% de los casos, con tres
casos que se subieron a ACE (ninguno de los tres casos que
se subieron por un patlogo experto de tercer nivel progres
a evidencia clnica de ACE). Esta falta de acuerdo entre los
patlogos expertos es un argumento importante en contra
de utilizar la DBG para la estratificacin del riesgo.
Los resultados de este estudio hacen surgir varios aspectos importantes respecto al diagnstico de DBG. Los resultados de ste y otros estudios contemporneos sugieren
que el riesgo global de progresin de DBG a ACE es bajo y
similar al riesgo de progresin en pacientes con EB sin displasia. Adems, todos los cnceres que se desarrollaron en
los pacientes con DBG fueron lesiones en estadio temprano. En vista de esta tasa baja de progresin a ACE y que la
vigilancia identific cncer en estadio temprano, la ablacin
endoscpica de rutina en todos los pacientes con DBG sera
difcil de justificar. Hoy en da la extensin de la DBG (es
decir, unifocal o multifocal [en diferentes niveles]) no puede
ser utilizada como una medida para estratificar el riesgo de
los pacientes con DBG para una vigilancia intensiva o una
ablacin endoscpica. Adems existe un grado significativo

de variabilidad interobservador en el diagnstico de DBG,
incluso entre los patlogos especialistas en GI (, 0.14).27
Esto puede estar relacionado en parte a los problemas inherentes de la definicin aceptada y de los criterios de la DBG
y la sobreposicin histolgica con la regeneracin epitelial.
Por lo tanto la DBG requiere una redefinicin, en especial
en su relacin con el riesgo de progresin a ACE.
Este estudio tiene varias limitaciones. Los intervalos
de vigilancia y los protocolos de biopsia (incluido el uso de
pinzas jumbo para biopsia) no se estandarizaron entre los
centros. Las interpretaciones de patologa en tercer nivel (en
especial de todos los casos de displasia) no se realizaron de
rutina durante la vigilancia. Hubiera sido ideal que un patlogo especialista gastrointestinal de tercer nivel revisara
todos los casos. En nuestro intento por estudiar el papel del
acuerdo entre los patlogos sobre las tasas de progresin
a displasia y ACE, no pudieron recuperarse las laminillas
iniciales de DBG de todos los pacientes, lo que introduce
el potencial de sesgo de seleccin. Sin embargo no hubo diferencia en las caractersticas demogrficas y endoscpicas
y las tasa de progresin entre el grupo de pacientes con y
sin revisin. Los tratamientos endoscpicos de erradicacin
de la DBG pudieron haber impactado sobre la incidencia
global de ACE. Por eso se han presentado en este anlisis
los resultados utilizando el objetivo final de la DAG/ACE.
Aunque la extensin de la DBG y la presencia de persistencia de DBG no lograron predecir significativamente la progresin a DAG y ACE, no puede excluirse la posibilidad de
un error de tipo II. Como se sugiere en varias publicaciones
e investigadores (tanto de gastroenterologa como de patologa), y en nuestro estudio tambin, el diagnstico de IND
se combin con la DBG. Esta prctica podra sesgar el estudio al subestimar la verdadera incidencia de progresin
de la DBG, pero este sesgo refleja la prctica clnica real,
porque los pacientes con IND son manejados en la clnica como DBG (tanto en la prctica acadmica como en la
comunidad). De hecho, los resultados de esta cohorte de
pacientes no mostraron diferencia entre los individuos con
IND y con DBG en las tasas de progresin actual a ACE, lo
que fortalece el argumento de que estos dos grupos pueden
combinarse. La causa de la mortalidad no pudo valorarse en
este estudio debido a la falta de relacin con un registro de
cncer. Todos los centros participantes fueron centros terciarios de referencia con un inters especial en el EB y una
poblacin considerable de esta cohorte incluye veteranos, lo
que puede limitar la generalizacin de este estudio.
En conclusin, los resultados de este estudio multicntrico grande de cohorte destaca la baja incidencia anual de
DAG y ACE en pacientes con DBG (ACE, 0.44%/ao; DAG,
1.68%/ao; y DAG/ACE, 1.83%/ao). De hecho, estas tasas de
progresin al cncer son similares a los pacientes con EB sin
displasia (0.27%/ao). Los resultados de este estudio tienen
implicaciones significativas para las decisiones de manejar de
manera endoscpica a los pacientes con DBG. En vista de que
el tiempo promedio de progresin a la DAG/ACE fue mayor
de dos aos se podra considerar extender los intervalos de
35
vigilancia a cada dos aos en los pacientes con DBG. La significativa variacin interobservador en la DBG, incluso entre
patlogos expertos, sigue siendo un problema mayor y un
diagnstico de consenso no indica mayores tasas de progresin. Se requiere el desarrollo de un sistema de estratificacin
del riesgo en un estudio clnico multicntrico grande que incluya biomarcadores y tcnicas diagnsticas auxiliares para
mejorar la reproducibilidad y ayudar a estratificar el riesgo de
cncer en este grupo de pacientes.
Material suplementario
Nota: para tener acceso al material acompaante de este
artculo, ver la versin en lnea de Gastroenterology en www.
gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2011.06.055.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Wang KK, Sampliner RE. Updated guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance and therapy of Barretts esophagus. Am J
Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification
in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst 2005;97:142146.
Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification
of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251255.
Wani S, Mathur S, Sharma P. How to manage a Barretts esophagus patient with low-grade dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol
2009;7:2732.
Rastogi A, Puli S, El-Serag HB, et al. Incidence of esophageal
adenocarcinoma in patients with Barretts esophagus and
high-grade dysplasia: a meta-analysis. Gastrointest Endosc
2008;67:394398.
OConnor JB, Falk GW, Richter JE. The incidence of adenocarcinoma and dysplasia in Barretts esophagus: report on the Cleveland Clinic Barretts Esophagus Registry. Am J Gastroenterol
1999;94:20372042.
Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of lowgrade dysplasia in Barretts esophagus and its implications for
disease progression. Am J Gastroenterol 2000;95:33833387.
Reid B, Levine DS, Longton G, et al. Predictors of progression
to cancer in Barretts esophagus: baseline histology and flow
cytometry identify low- and high-risk patient subsets. Am J Gastroenterol 2000;95:16691676.
Montgomery E, Goldblum JR, Greenson JK, et al. Dysplasia as a
predictive marker for invasive carcinoma in Barrett esophagus: a
follow-up study based on 138 cases from a diagnostic variability
study. Hum Pathol 2001;32:379388.
Schnell TG, Sontag SJ, Chejfec G, et al. Long-term nonsurgical
management of Barretts esophagus with high-grade dysplasia.
Gastroenterology 2001;120:16071619.
Weston AP, Banerjee SK, Sharma P, et al. p53 protein overexpression in low grade dysplasia (LGD) in Barretts esophagus:
immunohistochemical marker predictive of progression. Am J
Conio M, Blanchi S, Lapertosa G, et al. Long-term endoscopic
surveillance of patients with Barretts esophagus. Incidence of
dysplasia and adenocarcinoma: a prospective study. Am J Gastroenterol 2003;98:19311939.
Dulai GS, Shekelle PG, Jensen DM, et al. Dysplasia and risk of
further neoplastic progression in a regional Veterans Administration Barretts cohort. Am J Gastroenterol 2005;100:775783.
Sharma P, Falk GW, Weston AP, et al. Dysplasia and cancer in
a large multicenter cohort of patients with Barretts esophagus.
Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:566572.
Vieth M, Schubert B, Lang-Schwarz K, et al. Frequency of
Barretts neoplasia after initial negative endoscopy with biopsy: a long-term histopathological follow-up study. Endoscopy
2006;38:12011205.
36
Cuadro 1 Suplementario. Comparacin de las caractersticas demogrficas y endoscpicas entre los pacientes en que se
revisaron las laminillas de patologa originales por expertos centrales y aquellos en que no se
realiz revisin por expertos centrales
Caractersticas
Laminillas de patologa originales

revisadas por 2 expertos centrales
(n = 88)
Laminillas de patologa
originales no revisadas
(n = 122)
Valor de P
Media (DE) edad (aos)
59.9 (11.9)
62.12 (11.1)
.17
Sexo masculino, n (%)
75 (85.2)
104 (85.2)
.99
Caucsico, n (%)
79 (98.7)
115 (97.4)
.74
Media (DE) de longitud del EB (cm)
5.08 (3.46)
5.13 (3.82)
.87
Hernia hiatal, s (%)
72 (81.82)
78 (63.41)
.004
Media (DE) del tamao de la hernia

hiatal (cm)
3.74 (1.91)
3.76 (2.08)
.85
16. Srivastava A, Hornick JL, Li X, et al. Extent of low-grade dysplasia

is a risk factor for the development of esophageal adenocarcinoma in Barretts esophagus. Am J Gastroenterol 2007;102:483
493; quiz 694.
17. Lim CH, Treanor D, Dixon MF, et al. Low-grade dysplasia in
Barretts esophagus has a high risk of progression. Endoscopy
2007; 39:581587.
18. Curvers WL, Ten Kate FJ, Krishnadath KK, et al. Low-grade dysplasia in Barretts esophagus: overdiagnosed and underestimated. Am J Gastroenterol 2010;105:15231530.
19. Hammeeteman W, Tytgat NJ, Houthoff HJ, et al. Barretts
esophagus: development of dysplasia and adenocarcinoma.
Gastroenterology 1989;96:12491256.
20. Overholt BF, Lightdale CJ, Wang KK, et al. Photodynamic therapy with porfimer sodium for ablation of high-grade dysplasia
in Barretts esophagus: international, partially blinded, randomized phase III trial. Gastrointest Endosc 2005;62:488498.
21. Wani S, Sayana H, Sharma P. Endoscopic eradication of Barretts
esophagus. Gastrointest Endosc 2010;71:147166.
22. Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, et al. Radiofrequency ablation in Barretts esophagus with dysplasia. N Engl J Med 2009;
360:22772288.
23. Buttar NS, Wang KK, Sebo TJ, et al. Extent of high-grade dysplasia in Barretts esophagus correlates with risk of adenocarcinoma. Gastroenterology 2001;120:16301639.
24. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, et al. Reproducibility
of the diagnosis of dysplasia in Barrett esophagus: a reaffirmation. Hum Pathol 2001;32:368378.
25. Sharma P, McQuaid K, Dent J, et al. A critical review of the diagnosis and management of Barretts esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology 2004;127:310330.
26. Sampliner RE. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barretts esophagus. Am J Gastroenterol
2002;97:18881895.
27. Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983;14:931968.
28. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agreement by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in
Barretts dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783788.
29. Wani S, Puli S, Shaheen N, et al. Esophageal adenocarcinoma in Barretts esophagus after endoscopic ablative therapy:
a meta-analysis and systematic review. Am J Gastroenterol
2009;104:502513.
30. de Jonge PJ, van Blankenstein M, Looman CW, et al. Risk of
malignant progression in patients with Barretts oesophagus: a
Dutch nationwide cohort study. Gut 2010;59:10301036.
31. Wani S, Falk G, Hall M, et al. Patients with nondysplastic
Barretts esophagus have low risks for developing dysplasia
or esophageal adenocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol
2011;9:220227; quiz e26.
Recibido el 27 de febrero de 2011. Aceptado el 17 de junio de 2011.
Dirigir la solicitud de reimpresos a: Prateek Sharma, MD, Gastroenterology (111), Department of Veterans Affairs Medical Center, 4801
East Linwood Boulevard, Kansas City, Missouri 64128- 2295. correo
electrnico: psharma@kumc.edu.
Reconocimientos
Los resultados de este estudio fueron presentados en parte en la Semana de Enfermedades Digestivas de 2009 en Chicago, Illinois.
El reflujo gastroesofgico no se asocia con la erosin dental en los nios

YVETTE K. WILD,* MELVIN B. HEYMAN,* ERIC VITTINGHOFF, DEEPAL H. DALAL,* JANET M. WOJCICKI,*
ANN L. CLARK,* BEATE RECHMANN, y PETER RECHMANN
*Departamento de Pediatra, Departamento de Ciencias Dentales Preventivas y Restauradoras, Escuela de Odontologa, y Departamento de Epidemiologa y
Bioestadstica, Universidad de California, San Francisco, California.
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: la erosin dental es

una complicacin del reflujo gastroesofgico (RGE) en
los adultos; en los nios se sabe si el RGE tiene un papel
en la patologa dental. El consumo alimenticio, la higiene
oral, la carga bacteriana elevada y la disminucin del
flujo salival podran contribuir de forma independiente
al desarrollo del RGE o de la erosin dental, pero su implicacin potencial en la erosin dental por el RGE no se
conoce. Nosotros investigamos la prevalencia de la erosin
dental en los nios con y sin sntomas de RGE, y si la tasa del flujo salival o la carga bacteriana contribuyen a la
erosin dental especfica. MTODOS: realizamos un
estudio transversal en 59 nios (edad, 9 a 17 aos) con
sntomas de RGE y 20 nios asintomticos (controles);
todos completaron un cuestionario de la exposicin a los
alimentos. Se examinaron los dientes permanentes en busca
de erosiones en la dentina, las localizaciones de las erosiones
y las superficies afectadas. El dentista no conoca el estado
del RGE y el gastroenterlogo no conoca el estado dental.
Se midi el flujo salival estimulado y la carga bacteriana
se calcul de las bacterias totales, Streptococcvus mutans y
Lactobcilli. RESULTADOS: al controlar la edad, el consumo
alimenticio y la higiene oral no se encontr asociacin entre
los sntomas del RGE y las erosiones dentales por localizacin
en el diente o por la superficie afectada. El flujo salival no
correlacion con los sntomas del RGE o las erosiones. La
localizacin de las erosiones y la superficie fue independiente
del total de bacterias y de los niveles de Streptococcvus mutans y
Lactobcilli. CONCLUSIONES: las erosiones dentales no se
asocian con el RGE, el flujo salival o la carga bacteriana.
Se requieren estudios prospectivos para determinar la
patogenia de las erosiones dentales asociadas con el
RGE y la relacin entre las caries dentales, el RGE y las
erosiones dentales.
Palabras clave: desgaste de los dientes; mecanismo; valoracin
del riesgo; pediatra.
eportamos un estudio transversal, ciego sencillo, sobre

la prevalencia y localizacin de las erosiones dentales
en los nios con o sin sntomas de reflujo gastroesofgico
(RGE). Nuestra hiptesis primaria fue que la patogenia de
las erosiones dentales se relaciona con los sntomas del RGE.
Nuestros objetivos fueron examinar si los factores alimenticios, la higiene oral, el flujo salival o la carga bacteriana salival
contribuyen a las erosiones dentales asociadas con el RGE.
La erosin dental es la prdida del tejido duro dental por

procesos qumicos sin que se involucren las bacterias (Figura 1).1,2 La erosin dental se origina por factores extrnsecos,
incluidas bebidas carbonatadas y cidas, as como alimentos cidos,3 y factores intrnsecos como el RGE. El cido
intrnseco regurgitado tiene un pH aproximado de 1 a 2,
menor que el pH de 5.5, que es el umbral crtico para la disolucin del esmalte del diente.5,6 La exposicin crnica al cido extrnseco o intrnseco en individuos con RGE puede aumentar la solubilidad del tejido dental duro, lo que produce
una erosin dental.5,7 En consecuencia, los sitios de erosin
actan como un foco para daar los dientes cariados y causar mayor lesin al diente. Desde hace mucho tiempo se ha
sospechado que el RGE es causa de la erosin dental.
Bargen y Austin8 propusieron por primera vez la asociacin entre el RGE y la erosin dental en un adulto en 1937.
Reportes posteriores de la relacin entre el RGE y la erosin
dental fueron inconsistentes y contradictorios. Varios investigadores han observado una correlacin positiva entre el
RGE y la erosin dental en los adultos.9-14 En contraste, Silva
y colaboradores15 encontraron slo una erosin dental en
31 adultos con RGE.
Los reportes de erosiones dentales en nios como una
manifestacin extraesofgica del RGE han tenido tambin
resultados contradictorios. Se observ una correlacin
positiva entre los sntomas de RGE y la erosin dental
en nios por varios investigadores,16-21 mientras que otros
registraron una baja prevalencia de erosin dental sin correlacin con la erosin en los dientes primarios o permanentes en nios con sntomas de RGE.22,23
El consumo alimenticio puede influir de manera independiente en el desarrollo de sntomas de RGE o erosin
dental. Se reporta que el mayor consumo de colesterol,
cidos grasos saturados y de caloras de grasas se asocian
con eventos de RGE.24 Adems los estudios de poblacin
han mostrado una correlacin directa entre el consumo
de bebidas carbonatadas y jugos de frutas, y las erosiones dentales. El consumo excesivo de bebidas y alimentos
cidos se han asociado como los factores extrnsecos ms
importantes que contribuyen a las erosiones dentales.25-29
OSullivan y Curzon30 encontraron que las erosiones denAbreviaturas en este artculo: RGE, reflujo gastroesofgico;
ERGE, enfermedad por reflujo gastroesofgico.
doi:10.1053/j.gastro.2011.07.041
37
38
el rge no se asocia con erosin dental
tales eran frecuentes en los nios que tenan hbitos especficos de consumo de bebidas en particular los que chupan,
enjuagan o mantienen las bebidas en la boca. Por lo tanto,
una evaluacin de la asociacin entre los sntomas de RGE
y las erosiones dentales en los nios se debe considerar la
historia alimenticia y los hbitos de comida o bebida.
Los mecanismos por los cuales las erosiones dentales
se asocian con el RGE no han sido investigados en forma
adecuada. La fisiopatologa de la caries dental en el RGE es
ms clara y sirve como un punto inicial en los intentos para
valorar el papel de la tasa del flujo salival y la carga bacteriana salival sobre las erosiones asociadas con el RGE y, en
consecuencia, la lesin del diente relacionada con la caries.
El documento del Manejo de las Caries con Valoracin
del Riesgo publicado en 2002 concluy que las tasas del
flujo salival mayores de 0.7 mL/min protegen de las caries
al facilitar la depuracin y neutralizacin oral de los cidos producidos por las bacterias cariognicas, sobre todo
Streptococcus mutans y especies de Lactobacillus.31 Jarvinen y
colaboradores32 reportaron que los adultos con un bajo flujo salival tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar
erosiones dentales en comparacin con los individuos que
registraron un flujo normal, lo que sugiere que los adultos
con RGE, en combinacin con tasas bajas de flujo salival,
estar en riesgo de destruccin dental extensa por la exposicin al cido, complicndose con las caries. En contraste,
Gudsmundsson y colaboradores23 no reportaron asociacin
de importancia estadstica significativa entre el volumen salival y el RGE en adultos.
Pocos estudios han examinado la relacin entre la tasa de
flujo salival y las erosiones en nios. Las tasas de flujo salival fueron comparables en la enfermedad por RGE (ERGE)
y en los sujetos controles de acuerdo con Ersin y colaboradores,16 pero la tasa de flujo salival tuvo un impacto sobre
las erosiones, siendo las tasas ms bajas de flujo salival asociadas con aumento de erosiones dentales.
Otro mecanismo posible para las erosiones dentales
asociadas con el RGE son las bacterias salivales en combinacin con el cido, las cuales disminuyen el pH por
debajo del valor crtico de 5.5, causando disolucin de la
superficie del esmalte y la dentina del diente, y la eventual
formacin de cavidades.33-35 Sin embargo la evidencia de la
implicacin bacteriana en las erosiones dentales es limitada.
Las concentraciones salivales de S. mutans y Lactobacilli aceleran la progresin de una superficie comprometida a una
cavidad.19,34,36 La translocacin de la trifosfatasa de adenosina facilita la supervivencia de estos organismos con niveles bajos de pH despus de la ingesta de carbohidratos
fermentables.33 Ms especficamente relacionados con una
posible implicacin del RGE en la flora bacteriana oral,
Linnett y colaboradores19 describieron una mayor concentracin de S. mutans salival en sujetos con RGE en comparacin con la poblacin normal. De forma similar Ersin y
colaboradores16 correlacionaron de manera positiva el nivel de S. mutans y Lactobacilli con la caries en una poblacin
de nios con ERGE. Tomadas en conjunto estas observaciones apoyan la posibilidad de que los pacientes con RGE
Figura 1. Fotografa clnica de un sujeto de 14 aos de edad con erosin dental (S-T.W.I = dentina apenas visible (incluidas las muescas) o
dentina expuesta con prdida de 1/3 de la superficie) en la superficie
oclusal. Se ven claramente pequeos orificios en la superficie oclusal.
mantienen un ambiente oral favorable para la formacin de

caries, al disminuir las tasas de flujo salival, posible aumento en las bacterias salivales y un pH oral menor de 5.5.5
Materiales y mtodos
Poblacin de pacientes y muestra del estudio
Se reclutaron sujetos peditricos de 9 a 17 aos de edad con
sntomas de RGE, y un grupo control de nios sin sntomas RGE en las Clnicas de Gastroenterologa Peditrica
y en las Clnicas de Pediatra General del Hospital Infantil
Benioff de la Universidad de California, San Francisco, de
noviembre de 2005 a octubre de 2008. Este rango de edad
se seleccion para examinar los efectos del RGE sobre las
erosiones en los dientes predominantemente permanentes
con efectos en potencia deletreos a largo plazo.
La revisin de expedientes mdicos identific a los sujetos sintomticos elegibles. Los individuos sintomticos
contestaron un cuestionario y se caracterizaron por tener
uno o ms de los siguientes sntomas crnicos (> 3 meses):
dolor abdominal, dolor torcico o pirosis, disfagia, nusea y/o vmito, regurgitacin, sabor cido amargo, eructo,
sofocarse al deglutir alimento, o dolor abdominal epigstrico despus de comer. Los padres de los sujetos elegibles
recibieron un informe o reporte del estudio con la descripcin de ste y la solicitud escrita de su participacin. Los
que no respondieron no fueron contactados. Se envi por
correo la descripcin del estudio y una oferta de inclusin
de los nios elegibles a pediatras y dentistas en el rea de
la Baha de San Francisco. Los sujetos controles asintomticos se reclutaron en las Clnicas de Pediatra General de
la Universidad de California, San Francisco y en los alrededores del rea de la Baha de San Francisco. Se excluye-
ron los nios con enfermedades sistmicas o antecedentes

de trastornos que podran afectar la salud o la flora oral,
como diabetes, virus de la inmunodeficiencia humana, o
problemas cardiacos que requieren profilaxis con antibiticos, as como los nios menores de nueve aos o mayores
de 17 aos de edad.
El Comit de Investigacin Humana de la Universidad
de California, San Francisco, aprob el protocolo del estudio (aprobacin nmero: H2302-27207). Los padres autorizaron las formas de Permiso para Usar la Informacin
Personal de la Salud de la Universidad de California (Acta
de certificacin de Seguro de Salud de Portabilidad y Responsabilidad [HIPAA]). Se obtuvo consentimiento informado de los padres, y consentimiento informado (en los
nios menores de 12 aos de edad) o el consentimiento de
los nios y adolescentes antes del ingreso.
Tamao de la muestra y clculo del poder

La muestra de 59 participantes sintomticos y 20 asintomticos proporcion un poder de 80% en las pruebas de dos
colas con una tasa de error del tipo I de 5% para detectar diferencias entre grupos de 24 a 37 puntos porcentuales en la
prevalencia de los resultados binarios, incluida la presencia
de por lo menos una erosin, as como diferencias de 0.77
desviaciones estndar de la media de los resultados continuos que incluyeron las erosiones por diente.
Valoracin del RGE

En cada sujeto sintomtico se practic un estudio de monitorizacin del pH esofgico de 24 h con sonda por determinar la presencia de reflujo cido. Se suspendieron todos los
inhibidores de la bomba de protones y/o antagonistas de
los receptores H2 dos semanas antes del estudio del pH. La
colocacin correcta de la sonda se confirm con radiografa
torcica; la sonda se ubic a 7/8 de distancia de las narinas al
esfago distal, asumiendo estar en el diafragma. El estudio
del pH se practic 2 semanas de la fecha del examen dental. Un gastroenterlogo pediatra que no conoca el estado
de las erosiones del sujeto interpret todos los resultados de
la pH metra. Un estudio positivo se defini al cumplir por
lo menos con uno de los siguientes cuatro criterios: 1) por lo
menos 4.2% del tiempo el pH es menor de 4 (de pie, acostado y una tabulacin de 24 h), 2) 50 o ms episodios de reflujo en un periodo de 24 h, 3) ms de tres episodios de reflujo
con duracin de 5 minutos o mayor, y 4) un solo episodio
con duracin de 9.2 minutos o mayor.37
Valoracin de las erosiones dentales

En cada uno de los sujetos se practic una valoracin de
los dientes permanentes para determinar la presencia de
erosiones segn la localizacin y la superficie de los dientes (oclusal/incisal, facial y lingual). Las superficies que
ayudan a masticar se conocen como oclusal/incisal en los
dientes posteriores e incisal en los dientes anteriores. Cada
diente se valor con vidrios de aumento de 2x en busca de
erosiones dentales con el ndice Simplificado de Desgaste
de los Dientes:38 una puntuacin de 0, ningn desgaste en
la dentina; puntuacin de 1, dentina apenas visible (incluidas muescas o ranuras) o dentina expuesta menos de un
39
tercio de la superficie; puntuacin de 2, dentina expuesta

ms de un tercio de la superficie; y puntuacin de 3, exposicin de la pulpa o la dentina secundaria.
El dentista que practic el examen no conoca la clasificacin del RGE de los sujetos ni los resultados del estudio de
pH metra de 24 h (en los sujetos sintomticos).
Consideramos dos resultados de la erosin dental. Primero, debido a que las puntuaciones de la erosin mayores
de 1 fueron muy raras, definimos un indicador binario de
cualquier erosin en cada diente. Para tener la prevalencia de erosiones tomando en cuenta la variabilidad del nmero de dientes permanentes (12 a 28 dientes por sujeto),
calculamos la proporcin global de dientes con erosiones
segn la localizacin (superior, inferior, anterior o posterior)
y la superficie afectada (oclusal/incisal, lingual o facial).
Anlisis de los alimentos

Cada uno de los sujetos complet un cuestionario autoadministrado de opcin mltiple respecto a la exposicin alimenticia. El cuestionario autoadministrado sobre la ingesta alimentaria y la higiene oral se desarroll con referencia a
un cuestionario previamente validado, la porcin de la Valoracin de la Salud Oral de la Encuesta Nacional de la Alimen-tacin y Nutricin de los Nios.39,40 Este cuestionario
inicial se practic en el Reino Unido y en fecha reciente en
Brasil para la validez del contenido, y fue diseado para investigar los tipos y frecuencias del consumo de alimentos y
bebidas. Los lquidos se registraron en la cantidad diaria, el
mtodo de beberlos, la velocidad de ingesta, la temperatura
del lquido y el tiempo del da del consumo. Tambin se
registr la frecuencia del consumo de diversos alimentos.
Las variables fueron codificadas mediante la asignacin de
valores numricos a cada opcin de respuesta y la transcripcin del equivalente numrico del cuadro seleccionado
en una hoja de Excel (Excel, Microsoft, Redmond, WA).
Higiene oral
La prctica de higiene oral tambin se document en un
cuestionario de opcin mltiple. Los sujetos documentaron el nmero de amalgamas y la historia de trauma dental o dolor dental. Tambin se registr la actividad diarias,
incluidas las partes de la boca cepilladas, la frecuencia del
cepillado, la duracin del cepillado y el tiempo del da, el
tipo de cepillo de dientes y pasta de dientes, y otras rutinas
de higiene oral diaria. Se pregunt a los sujetos de manera
especfica respecto a masticacin, deglucin y succin, y
se registr tambin el nivel de satisfaccin con la boca, las
encas, el aliento, la salud dental y el color. Por ltimo se
documentaron las visitas al dentista y las fuentes de recomendaciones. Las variables se codificaron al asignar valores
numricos a cada opcin de respuesta, y al transcribir el equivalente numrico del cuadro sealado en la hoja de Excel.
Volumen salival estimulado

Para medir el volumen salival estimulado los sujetos masticaron un fragmento estndar de parafina, y expectoraron
luego de manera directa en un tub de 15 mL (escala de 1
mL) en un periodo de recoleccin de 2 minutos.
40
Cuadro 1. Datos demogrficos
Mujeres, n (%)
Hombres, n (%)
Sintomticos
(N = 59)
Asintomticos
(N = 20)
Valor
de P
35 (59)
10 (50)
.47
24 (41)
10 (50)
14.0 (2.4)
11.9 (1.4)
.0004
Hombres, a (DE)
13.1 (2.5)
12.1 (1.1)
Mujeres, a (DE)
14.5 (2.3)
0.45 (1.3)
Media de edad, a (DE)
IMC Z-score (DE)
.47
Cuadro 3. Variables del consumo alimenticio y la higiene

dental asociadas con el RGE
Variable alimenticia o higiene oral
Sntomas de RGE utilizando la prueba exacta de

Fisher, valor de P
Tomar jugo de toronja
.029
.22
Comer ctricos o dulces amargos/

cidos
.032
11.6 (1.7)
.0004
Sin masticar chicle
.001
0.71 (1.2)
.46
Comer chocolate
.034
Comer galletas
.008
Dolor dental
.021
Disminucin de la frecuencia de masticar chicle
.024
Sin flor al enjuagarse la boca
.009
Dientes presentes,
media
Total de dientes (DE)
24.1 (5.8)
21.9 (5.9)
.13
Dientes superiores
(DE)
11.2 (3.0)
10.8 (3.3)
.15
Dientes inferiores
(DE)
12.2 (2.7)
11.1 (2.7)
.12
IMC, ndice de masa corporal; DE, desviacin estndar.
Carga bacteriana salival

Se sembraron de inmediato 0.3 mL de la saliva obtenida del
flujo salival en medios selectivos (procedimiento microbiolgico estndar). La muestra de saliva se examin para el
nmero de unidades formadoras de colonias de S. mutans y
especies de Lactobacillus, y la flora bacteriana total viable en
placas convencionales con medios selectivos.
sntomas del RGE sobre la prevalencia especfica de la localizacin de las erosiones dentales utilizando regresin lineal,
controlando los factores de confusin de la edad, la alimentacin y la higiene oral identificadas en el primer paso. Debido
a la falta de normalidad de las mediciones de la prevalencia de
erosiones, para la inferencia utilizamos intervalos de confianza de percentiles corregidos de bootstrap y errores estndar.
Consideramos los valores de P menores de .05 como de
importancia estadstica significativa. Se utiliz Stat Versin
11 (StataCorp, CollegeStation, TX) en todos los anlisis.
Anlisis estadstico
Los datos se expresan como medias desviacin estndar.
Utilizamos la prueba exacta de Wilcoxon y Fisher para comparar a los participantes sintomticos y asintomticos. Utilizamos tambin la prueba exacta de Fisher para valorar las
asociaciones entre las variables binarias alimenticias y de
higiene oral. El volumen salival se compar entre los grupos
mediante pruebas t. Las cargas bacterianas no se distribuyeron
normalmente y por lo tanto se compararon transformadas en
logaritmos con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.
Para valorar la relacin entre los sntomas de RGE y la
prevalencia de erosiones primero identificamos los posibles
factores de confusin asociados con los sntomas de RGE y
las erosiones. Entonces se valor la posible influencia de los
Resultados
Ochenta y cuatro nios fueron reclutados. Cinco fueron excluidos debido a estudios incompletos del pH (tres sujetos), trastorno hereditario del desarrollo del esmalte (un sujeto) y un diagnstico de esofagitis eosinoflica en el seguimiento (un sujeto).
Los 79 sujetos peditricos restantes con edad de 9 a 17 aos
cumplieron con los criterios de inclusin y exclusin. Los nios sintomticos fueron mayores que los nios asintomticos
(P = .0004), y las mujeres sintomticas fueron mayores que las
asintomticas (P = .0004). No se encontraron diferencias de importancia estadstica significativa de sexo, ndice de masa corporal, Z-score, o dientes presentes entre los grupos (Cuadro 1).
Cuadro 2. Asociacin no ajustada entre el RGE y los dientes con erosiones por localizacin y superficie
Media del nmero de erosiones por diente
IC 95%
Localizacin o superficie del

diente
RGE
Asintomticos
Diferencia de medias ajustadas
Inferiores-superiores
Valor de P
Total de dientes
Localizacin
Superior
Inferior
Anterior
Posterior
Superficie
Facial
Oclusal/incisal
Lingual
0.19
0.11
0.074
0.013 a 0.157
.017
0.15
0.24
0.23
0.18
0.04
0.17
0.14
0.08
0.104
0.054
0.061
0.115
0.0310.176
0.070 a 0.178
0.051 a 0.174
0.0220.209
.005
.393
.284
.016
0.04
0.14
0.04
0.03
0.05
0.05
0.011
0.080
0.001
0.033 a 0.055
0.0190.141
0.047 a 0.046
.630
.010
.975
41
Cuadro 4. Variables del consumo alimenticio y la higiene dental asociadas con erosiones dentales por localizacin
Localizacin de las erosiones dentales con la prueba exacta de Fisher, valor de P
Dietary or oral hygiene variable
Bebidas deportivas
Beber agua de la botella
Temperatura de la leche
Comer menta
Comer chocolate
NS, no significativo.
Sujeto #:
Todos los dientes
Dientes superiores
Dientes inferiores
Dientes anteriores
Dientes posteriores
.03
NS
.03
NS
NS
NS
NS
NS
.04
NS
.03
.03
NS
NS
NS
NS
NS
.01
NS
.02
.02
NS
NS
NS
NS
Sntomas de RGE y estudio del pH con sonda

De los 59 estudios del pH practicados en nios sintomticos,
45 fueron positivos y 14 fueron negativos para RGE. Los nios
con resultados negativos del pH tuvieron 33.8 12.1 episodios
de reflujo (rango, 7 a 49 episodios de reflujo) durante el estudio del pH; la fraccin del tiempo con un pH menor de 4 fue
de 1.5% 0.9% (rango, 0.4 a 4.0%). Los nios con resultados
positivos del pH tuvieron 122 79 episodios de reflujo (rango,
41 a 362 episodios de reflujo), y la fraccin del tiempo con un
pH menor de 4 fue de 9.9% 15.2% (rango, 0.8 a 72.5%). En los
59 nios sintomticos no encontramos relacin de importancia estadstica significativa entre la frecuencia de los episodios
de reflujo y los resultados del pH y la prevalencia de erosiones.
Asociacin no ajustada del RGE con las erosiones

dentales por localizacin y superficie del diente
El examen de la erosin por superficie de todas las erosiones
en nuestra muestra de estudio revel que 15 superficies de
dientes tuvieron una puntuacin del ndice Simplificado del
Desgaste de los Dientes de 2 (0.2% del total de superficies) y
cero superficies tuvieron un ndice Simplificado de Desgaste
de Dientes de 3. Debido al bajo porcentaje de puntuaciones de
2 a 3, simplificamos el anlisis estadstico y codificamos
la erosin dental como una variable binaria (0 = ausencia
de erosin dental, 1 = presencia de cualquier erosin dental).
Porcentajes comparables de nios sintomticos y asintomticos tuvieron por lo menos una erosin dental (85 vs. 70%;
P = .15). Sin embargo, el nmero de dientes con erosiones
fue estadsticamente mayor en el grupo sintomtico que en
el grupo control, tanto de forma general (P = .017) como por
localizaciones especficas en los dientes. Los nios sintomticos tuvieron ms erosiones en los dientes superiores en comparacin con los inferiores (P = .005) que los nios del grupo
control. De forma similar, los nios sintomticos tuvieron
ms erosiones en los dientes posteriores en comparacin con
los anteriores (P = .016) que los nios del grupo control (Cuadro 2). La tasa de erosiones en los nios sintomticos en comparacin con los asintomticos fue mayor en las superficies
de los dientes oclusal/incisal (P = .01), pero similares en las
superficies faciales y linguales (Cuadro 2).
Ingesta alimentaria e higiene y salud oral

Todas las variables de la ingesta diettica, la higiene bucal
y la salud se examinaron entre los grupos y en relacin con
la ubicacin especfica de la erosin dental (Cuadros 3 y 4).
Cuatro variables confunden la relacin entre los sntomas
de RGE y la erosin dental especfica de cada lugar. Ctri-
cos o dulces cidos/agrios se asociaron con los sntomas de

RGE (P = .03) y el aumento de la erosin de los dientes superiores (P = .06) y la erosin de la superficie oclusal/incisal (P
= .03). El consumo de chocolate se asoci con los sntomas
de RGE (P = .034), as como con aumento de la erosin en
los dientes anteriores (P = .02) y las superficies oclusales/
incisales (P = 0.01). Los individuos asintomticos con RGE
estuvieron menos satisfechos con sus dientes (P = .004) y la
salud de sus encas (P = .03). Los individuos con ms erosiones dentales en los dientes inferiores tambin tuvieron
una tendencia hacia una mayor falta de satisfaccin con sus
dientes (P = .05) y encas (P = .04).
RGE y erosiones dentales ajustadas a la alimentacin

Los anlisis de regresin no mostraron relacin entre los
sntomas de RGE y las erosiones dentales segn la localizacin o la superficie de los dientes despus de ajustar el
consumo alimenticio, la higiene oral, el sexo y la edad.
Volumen salival
Se encontraron volmenes salivales estimulados comparables entre los nios sintomticos y asintomticos (2.76
0.99 vs. 2.96 1.44 mL; P = .50).
Carga bacteriana salival

Ni la carga bacteriana salival ni la presencia de S. mutans o Lactobacillus fueron diferentes entre los grupos. Los anlisis de
suma de rangos mostraron cargas bacterianas similares de S.
mutans y Lactobacillus en los grupos sintomticos y controles
(P = .70 y .08, respectivamente). El anlisis con la prueba t de
las cargas bacterianas totales entre los grupos tampoco mostr diferencias (media de la carga en los sintomticos, 8.56
0.41 unidades formadoras de colonias; media de la carga en
los controles, 8.43 0.36 unidades formadoras de colonias;
P = .24). Para crear una muestra estadsticamente slida duplicamos las cargas bacterianas medidas y corrimos anlisis
similares entre los grupos. Sin embargo duplicar las cargas
bacterianas no se asoci de forma diferencial con las erosiones en los dos grupos, enfocndose en las localizaciones
y superficies particulares. Todas las pruebas estadsticas de
interaccin entre estas variables (carga bacteriana, superficie
de erosin, localizacin en los dientes y sntomas de RGE) no
fueron significativas, con excepcin de la asociacin de las
bacterias totales con los sntomas de RGE y aumento de erosiones. Este hallazgo fue probablemente un artefacto de mltiples comparaciones, y no clnicamente intuitivo. Las cargas
bacterianas totales de S. mutans y Lactobacillus tambin pa-
42
recieron tener asociaciones similares con las erosiones de los

dientes en los nios sintomticos y asintomticos. Por lo tanto las bacterias totales y las cargas bacterianas de S. mutans
y Lactobacillus no se asociaron de manera diferencial con las
erosiones, la localizacin o la superficie de los dientes.
Discusin
En este estudio ciego de nios con y sin sntomas de RGE la
proporcin de dientes afectados por erosiones dentales fue similar en los nios sintomticos en comparacin con los asintomticos controlados con la edad, el consumo alimenticio y
la higiene oral. Aunque el anlisis inicial sugiri una prevalencia mayor de erosiones dentales en los nios sintomticos, y de
erosiones con localizacin especfica en los dientes superiores
en comparacin con los dientes inferiores, en los dientes posteriores en comparacin con los dientes anteriores, y en la superficie oclusal/incisal de los dientes, estas diferencias desaparecieron
cuando se controlaron el consumo alimenticio y la higiene oral.
Nuestros datos apoyan los resultados de estudios previos,
que no muestran diferencias en la prevalencia de erosiones
dentales en nios con y sin RGE. Un estudio de 53 nios de
menor edad (media, 4.9 aos) encontr que solamente nueve
(17%) tuvieron signos de erosin dental y slo uno mostr
erosiones que afectaran la dentina.32 Una muestra mayor y la
inclusin de nios ms grandes aument el poder estadstico
del presente estudio. La exposicin prolongada a alimentos
potencialmente perjudiciales y las variables de la higiene que
podran contribuir a los sntomas del RGE o a la erosin dental ofrecieron una ventaja adicional a la investigacin.
Un factor de confusin adicional es la alimentacin, que difiri entre el grupo sintomtico y asintomtico, y se asoci con
erosiones. En particular encontramos ms erosiones dentales
especficas en los nios que consuman bebidas deportivas, leche a temperatura ambiente, chocolate o menta. Despus de
ajustar estos factores alimentarios no encontramos una relacin independiente entre el RGE y las erosiones dentales.
A diferencia de estudios previos, la exposicin a otros
jugos y bebidas cidas, la carga de azcar o con cafena no
mostr relacin con la erosin dental. Los estudiantes que
consumieron jugo de toronja, jugo de naranja o refresco
todos los das durante cinco semanas desarrollaron signos
de erosin en sus incisivos labiales, fue mucho ms evidente
con jugo de toronja.41 De acuerdo con Stabholz y colaboradores43 los nios que toman jugo de naranja en la escuela
todos los das durante 10 a 18 meses desarrollan desmineralizacin dental leve. El consumo de frutas ctricas dos o ms
veces al da, refrescos una vez al da y vinagre o bebidas deportivas ms de una vez por semana se asocia con erosiones
dentales.32 En nuestros sujetos no se observ relacin entre
las erosiones dentales y el consumo de jugo de frutas ctricas
o de frutas en general, refresco regular o de dieta, o bebidas
azucaradas. Estas diferencias entre nuestros hallazgos y los
estudios sobre alimenticin reportados por otros se pueden
deber al tamao de la muestra, al limitar las respuestas de los
sujetos a las enumeradas en el cuestionario o las preguntas
no contestadas durante el proceso del cuestionario.
En nuestro estudio, slo 76% de los nios con sntomas

tuvo RGE significativo documentado con el estudio de pH
metra de 24 h con sonda, en contraste con los reportes de
Aine y colaboradores21 y Ersin y colaboradores.16 Sin embargo, en nuestra serie, los resultados del estudio del pH no
predijeron de erosiones dentales en los nios sintomticos.
Aunque el poder estadstico fue bajo, este hallazgo es compatible con la posibilidad de que otros factores, como el consumo alimenticio y las prcticas de higiene oral, contribuiyan
a las erosiones dentales en los nios con sntomas de RGE.
No se encontr la asociacin entre el flujo salival o la
carga bacteriana salival con las erosiones dentales, lo que
disminuye la probabilidad de que estas variables independientes puedan contribuir a los mecanismos responsables de las erosiones asociadas con el RGE. Las tasas
del flujo salival obtenidas en nuestra cohorte apoyan los
resultados negativos antes reportados obtenidos en pacientes adultos y peditricos. Silva y colaboradores15 no
encontraron relacin entre el RGE y el flujo salival en
una cohorte de 31 adultos con esofagitis. Moazzez y colaboradores10 reportaron en una cohorte de adultos con y
sin ERGE que 13% de los pacientes con ERGE que referan
ronquera tuvieron una tasa menor de flujo salival que los
controles. Sin embargo, globalmente, los sujetos con ERGE
y los controles tuvieron tasas similares de flujo salival.10,16
La relacin entre las bacterias salivales, los sntomas de
ERGE y las erosiones dentales no es clara. Nosotros no encontramos correlacin entre estas variables. Las tasas de colonizacin salival mayor con S. mutans han sido reportadas en
nios con ERGE en comparacin con nios sanos (P < .02).16
Adems Linnett y colaboradores19 observaron nicamente
una tendencia que no alcanz significancia de la colonizacin de S. mutans en nios con ERGE vs. controles (42 vs.
25%). El papel de la carga bacteriana salival sobre las erosiones asociadas con ERGE no ha sido reportado.
Limitaciones potenciales
La inclusin de nios de edades mayores en el presente estudio proporcion datos de los dientes permanentes. Esta caracterstica nica puede tambin representar una limitacin
potencial porque los nios mayores tienen por lo general una
mayor probabilidad de haber tenido una exposicin prolongada al cido de fuentes extrnsecas (es decir, alimentos y refrescos) adems de la exposicin al cido relacionado con el
RGE. Nuestro anlisis estadstico se ajust a la edad para tomar en cuenta esta diferencia, en vista de la edad mayor de los
nios sintomticos en comparacin con los nios asintomticos. Adems nuestros sujetos fueron seleccionados por la
presencia de sntomas de RGE, mientras que estudios previos
se enfocaron en los nios con RGE determinado con estudios
del pH con sonda. Por lo tanto, nuestros datos pueden reflejar una poblacin con RGE menos grave que lo reportado
con anterioridad en otros estudios.
Aunque medimos los parmetros del pH y utilizamos los
criterios establecidos por Johnson y DeMeester37 para definir un estudio positivo del pH en los nios con RGE, no
recogimos los datos de la cantidad de exposicin al cido.
La falta de estos datos nos impidi analizar la relacin entre

una cantidad definida de exposicin al cido con el nmero
de erosiones dentales por diente.
Otra limitacin fue el posible error de clasificacin de
los nios en el grupo sintomtico; no obstante encontramos diferencias de importancia estadstica significativa
en la prevalencia de erosiones en el grupo sintomtico en
comparacin con el grupo asintomtico. La asociacin entre los sntomas de RGE y las erosiones dentales sugiere
que los nios con evidencia clnica de RGE tienen riesgo de
ms erosiones dentales, sin tomar en cuenta los resultados
de los estudios del pH. As, aunque nuestros resultados no
revelan una relacin positiva, investigaciones futuras de
los sntomas de RGE debern incluir exmenes de rutina
para evidenciar erosiones dentales. Adems, de las tcnicas para examinar de forma especfica el grado de reflujo
proximal en sujetos con sntomas de RGE puede predecir
mejor el riesgo de exposicin de los dientes.
Por ltimo, el diseo transversal del estudio representa una limitacin potencial. La erosin dental es un proceso gradual, y los factores alimenticios as como higinicos pueden impactar sobre los dientes durante varios
aos antes de alcanzar el grado de dao observado en nuestros sujetos del estudio.
En resumen, nuestros hallazgos indican que los nios
con sntomas de RGE no tienen un riesgo aumentado de
erosiones dentales. Investigaciones longitudinales futuras
deben explorar la progresin de las erosiones dentales en
el contexto de una historia alimenticia y dental como gua
para los pediatras, gastroenterlogos pediatras y dentistas
implicados en la valoracin preventiva y en el manejo de los
nios con RGE y erosiones dentales.
Nota: para accesar al material suplementario acompaante
de este artculo, visite la versin en lnea de Gastroenterology en
www.gastrojournal.org, y doi:10.1053/j.gastro.2011.07.041.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Pace F, Pallotta S, Tonini M, et al. Systematic review: gastrooesophageal reflux disease and dental lesions. Aliment Pharmacol
Ther 2008;27:11791186.
Linnett V, Seow WK. Dental erosion in children: a literature review.
Pediatr Dent 2001;23:3743.
Jensdottir T, Arnadottir IB, Thorsdottir I, et al. Relationship between dental erosion, soft drink consumption, and gastroesophageal reflux among Icelanders. Clin Oral Investig 2004;8:9196.
Barron RP, Carmichael RP, Marcon MA, et al. Dental erosion in gastroesophageal reflux disease. J Can Dent Assoc 2003;69:8489.
Cengiz S, Cengiz MI, Sarac YS. Dental erosion caused by gastroesophageal reflux disease: a case report. Cases J 2009;2:8018.
Alfaro EV, Aps JK, Martens LC. Oral implications in children with gastroesophageal reflux disease. Curr Opin Pediatr 2008;20:576583.
Reis A, Higashi C, Loguercio AD. Re-anatomization of anterior eroded teeth by stratification with direct composite resin. J Esthet
Restor Dent 2009;21:304316.
Bargen J, Austin L. Decalcification of teeth as a result of obstipation with long continued vomiting: report of a case. J Am Dent
Assoc 1937;24:12711273.
Jarvinen V, Meurman JH, Hyvarinen H, et al. Dental erosion and
upper gastrointestinal disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol
1988;65:298303.
43
10. Moazzez R, Bartlett D, Anggiansah A. Dental erosion, gastrooesophageal reflux disease and saliva: how are they related? J Dent
2004;32:489494.
11. Smith WA, Marchan S, Rafeek RN. The prevalence and severity
of non-carious cervical lesions in a group of patients attending a
university hospital in Trinidad. J Oral Rehabil 2008;35:128134.
12. Oginni AO, Agbakwuru EA, Ndububa DA. The prevalence of dental
erosion in Nigerian patients with gastro-oesophageal reflux disease. BMC Oral Health 2005;5:1.
13. Gregory-Head BL, Curtis DA, Kim L, et al. Evaluation of dental erosion in patients with gastroesophageal reflux disease. J Prosthet
Dent 2000;83:675680.
14. Munoz JV, Herreros B, Sanchiz V, et al. Dental and periodontal
lesions in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Dig
Liver Dis 2003;35:461467.
15. Silva MA, Damante JH, Stipp AC, et al. Gastroesophageal reflux
disease: new oral findings. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod 2001;91:301310.
16. Ersin NK, Oncag O, Tumgor G, et al. Oral and dental manifestations of gastroesophageal reflux disease in children: a preliminary study. Pediatr Dent 2006;28:279284.
17. Su JM, Tsamtsouris A, Laskou M. Gastroesophageal reflux in children with cerebral palsy and its relationship to erosion of primary
and permanent teeth. J Mass Dent Soc 2003;52:2024.
18. Dahshan A, Patel H, Delaney J, et al. Gastroesophageal reflux disease and dental erosion in children. J Pediatr 2002;140:474 478.
19. Linnett V, Seow WK, Connor F, et al. Oral health of children with
gastro-esophageal reflux disease: a controlled study. Aust Dent J
2002;47:156162.
20. Shaw L, Weatherill S, Smith A. Tooth wear in children: an investigation of etiological factors in children with cerebral palsy and gastroesophageal reflux. ASDC J Dent Child 1998;65:484486, 439.
21. Aine L, Baer M, Maki M. Dental erosions caused by gastroesophageal
reflux disease in children. ASDC J Dent Child 1993;60:210214.
22. OSullivan EA, Curzon ME, Roberts GJ, et al. Gastroesophageal
reflux in children and its relationship to erosion of primary and
permanent teeth. Eur J Oral Sci 1998;106:765769.
23. Gudmundsson K, Kristleifsson G, Theodors A, et al. Tooth erosion,
gastroesophageal reflux, and salivary buffer capacity. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995;79:185189.
24. Shapiro M, Green C, Bautista JM, et al. Assessment of dietary
nutrients that influence perception of intra-oesophageal acid reflux events in patients with gastro-oesophageal reflux disease.
Aliment Pharmacol Ther 2007;25:93101.
25. Luo Y, Zeng XJ, Du MQ, et al. The prevalence of dental erosion in
preschool children in china. J Dent 2005;33:115121.
26. Harding MA, Whelton H, OMullane DM, et al. Dental erosion in
5-year-old Irish school children and associated factors: a pilot
study. Community Dent Health 2003;20:165170.
27. Al-Majed I, Maguire A, Murray JJ. Risk factors for dental erosion in
5-6 year old and 12-14 year old boys in Saudi Arabia. Community
Dent Oral Epidemiol 2002;30:3846.
28. Al-Malik MI, Holt RD, Bedi R. The relationship between erosion, caries and rampant caries and dietary habits in preschool children
in Saudi Arabia. Int J Paediatr Dent 2001;11:430439.
29. Johansson AK, Sorvari R, Birkhed D, et al. Dental erosion in deciduous
teethan in vivo and in vitro study. J Dent 2001;29: 333340.
30. OSullivan EA, Curzon ME. A comparison of acidic dietary factors
in children with and without dental erosion. ASDC J Dent Child
2000;67:186192, 160.
31. Featherstone JD, Adair SM, Anderson MH, et al. Caries management by risk assessment: consensus statement, April 2002. J
Calif Dent Assoc 2003;31:257269.
32. Jarvinen VK, Rytomaa II, Heinonen OP. Risk factors in dental erosion. J Dent Res 1991;70:942947.
33. Bowen WH. Do we need to be concerned about dental caries in the
coming millennium? Crit Rev Oral Biol Med 2002;13:126131.
34. Selwitz RH, Ismail AI, Pitts NB. Dental caries. Lancet 2007;369:
5159.
35. Shaw JH. Causes and control of dental caries. N Engl J Med
1987;317:9961004.
36. Hamada S, Slade HD. Biology, immunology, and cariogenicity of
streptococcus mutans. Microbiol Rev 1980;44:331384.
37. Johnson LF, DeMeester TR. Development of the 24-hour intraesophageal pH monitoring composite scoring system. J Clin
Gastroenterol1998;8(Suppl 1):5258.
44
WILD ET AL
38. Margaritis V, Mamai-Homata E, Koletsi-Kounari H, et al. Evaluation

of three different scoring systems for dental erosion: a comparative study in adolescents. J Dent 2011;39:8893.
39. Waterhouse PJ, Auad SM, Nunn JH, et al. Diet and dental erosion in young people in south-east Brazil. Int J Paediatr Dent
2008;18:353360.
40. Walker A, Gregory J, Bradnock G, et al. National diet and nutrition
survey: young people aged 4 to 18 years, vol. 2: report of the oral
health survey. London: The Stationery Office, 2000:292.
41. Thomas AK. Further observations on the influence of citrus fruit
juices on human teeth. NY State Dental J 1957;23:424430.
42. Stabholz A, Raistein J, Markitziu A, et al. Tooth enamel dissolution from erosion or etching and subsequent caries development.
J Pedod 1983;7:100108.
Recibido el 24 de mayo de 2011. Aceptado el 27 de julio de 2011.

Dirigir la solicitud de reimpresos a: Melvin B. Heyman, MD, MPH, Anita
Ow Wing Endowed Chair, Profesor de Pediatra de la Universidad de
California en San Francisco, 500 Parnassus Avenue, MU 4-East, Room
403, San Francisco, California 94143-0136. correo electrnico: mheyman@peds.ucsf.edu; fax: (415) 476-1343.

Agradecimientos
Los autores agradecen los aportes, comentarios y sugerencias de M.
Michael Thaler y Elizabeth Garnett.
Yvette Wild fue responsable del anlisis y la interpretacin de datos,
anlisis estadstico y redaccin del manuscrito; Melvin Heyman fue responsable del concepto y diseo, la financiacin obtenida, la adquisicin
de datos, anlisis e interpretacin de datos, revisin crtica del contenido
intelectual importante del manuscrito, y la supervisin del estudio; Eric
Vittinghoff fue responsable del anlisis y la interpretacin de datos y los
anlisis estadsticos; Deepal Dalal fue responsable del anlisis y la interpretacin de datos, el soporte tcnico y la redaccin del manuscrito;
Janet Wojcicki fue responsable del anlisis estadstico; Ann Clark fue responsable de la adquisicin de datos y redaccin del manuscrito; Beate
Rechmann fue responsable de la adquisicin de datos, administrativos y
tcnicos; y Peter Rechmann fue responsable del concepto y diseo, adquisicin de datos, anlisis e interpretacin de datos, revisin crtica del contenido intelectual importante del manuscrito y la supervisin del estudio.
Recursos
Apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud, subvenciones DK007762 (Y.K.W. y M.B.H.) y DK060617 (M.B.H.) y una beca de
investigacin ilimitada de Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Anlisis costo-beneficio de una prueba inmunoqumica cuantitativa

para la deteccin o escrutinio del cncer colorrectal
JANNEKE A. WILSCHUT,* LIEKE HOL, EVELIEN DEKKER, JAN B. JANSEN,II MONIQUE E. VAN LEERDAM,
IRIS LANSDORPVOGELAAR,* ERNST J. KUIPERS,, J. DIK F. HABBEMA,* y MARJOLEIN VAN BALLEGOOIJEN*
Departamentos de *Salud Pblica, Gastroenterologa y Hepatologa, y Medicina Interna, Erasmus MC, Centro Mdico de la Universidad de Rotterdam, Rotterdam;
Departamento de Gastroenterologa y Hepatologa, Centro Mdico Acadmico, Amsterdam; y IIDepartamento de Gastroenterologa y Hepatologa, Hospital Elkerliek
Helmond, Los Pases Bajos.
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: dos estudios europeos

aleatorizados (N = 30 000) compararon la prueba del guayaco de sangre oculta en heces con una prueba inmunoqumica fecal (PIF) cuantitativa y mostraron mejores tasas de
deteccin y caractersticas de la PIF. Nuestro objetivo fue
identificar el nivel de corte con mayor costo-beneficio de
la PIF para derivar a colonoscopia basados en los datos
de estos estudios y permitiendo diferencias en las edades de
escrutinio. MTODOS: utilizamos el modelo de Anlisis
de Escrutinio de Microsimulacin (MISCAN)-Colon para
estimar los costos y los efectos de diferentes estrategias
de escrutinio de los niveles de la PIF de 50, 75, 100, 150
y 200 ng/mL de hemoglobina. Para cada nivel de corte se
valoraron las pruebas de escrutinio con diversos rangos de
edad y de intervalos del escrutinio. Asumimos una suficiente
capacidad de colonoscopia para todas las estrategias.
RESULTADOS: en todos los niveles de costo el escrutinio
con PIF tuvo mayor efectividad en el nivel de corte de 50 ng/
mL. El ndice de costo-beneficio incremental del escrutinio
bianual entre las edades de 55 y 75 aos mediante la PIF
de 50 ng/mL, por ejemplo, fue de 3 900 euros por ao/
vida ganada. El escrutinio anual tuvo un ndice de costobeneficio incremental de 14 900 euros por ao/vida ganada,
en combinacin con un rango de edad ms amplio (entre 45
y 80 aos de edad). En el anlisis de sensibilidad, 50 ng/mL
sigui siendo el nivel de corte preferido. CONCLUSIONES:
el escrutinio con la PIF tiene mayor costo-beneficio en
un nivel de corte de 50 ng/mL que en niveles de corte
ms altos. Esto apoya la recomendacin de usar PIF en
un nivel de corte de 50 ng/mL, que es considerablemente
ms bajo que los valores utilizados en la prctica actual.
Palabras clave: neoplasia colorrectal; anlisis de apoyo de
decisin; cncer del colon; anlisis de costos.
os estudios aleatorizados y controlados muestran que

el escrutinio del cncer colorrectal (CCR) basado en la
poblacin con pruebas de sangre oculta en heces (PSOH)
disminuye la mortalidad del CCR 15 a 33%.1-3 Estos estudios
se practicaron con la prueba de Hemoccult II (Biopharma,
Weesp, The Netherlands), una PSOH basada en guayaco
(gPSOH). Las pruebas inmunoqumicas fecales (PIF) han
estado disponibles en fechas ms recientes. En Estados Unidos la prueba de Hemoccult II ya no se recomienda, y ha
sido reemplazada por PSOH ms sensibles, en particular
la PIF. Hasta ahora la mayora de los pases (europeos) con
un programa nacional de escrutinio usa la gPSOH4 por su

eficacia y costo-beneficio comprobados5 y sus requisitos de
colonoscopia limitados. En Los Pases Bajos dos estudios
distribuyeron en forma aleatoria individuos de 50 a 74 aos
de edad a una prueba de gPSOH (Hemoccult I; Biopharma)
o a una PIF cuantitativa (OC-Hemodia Latex; Eiken, Tokyo,
Japan).6,7 La PIF fue superior a la gPSOH por su mayor
asistencia, mejores caractersticas de la prueba,6-8 y costos
similares.9 Debido a que la PIF es una prueba cuantitativa,
es posible seleccionar el nivel de corte para referencia a colonoscopia. El nivel de corte recomendado por el fabricante
es de 100 ng/mL de hemoglobina. Un valor de corte menor
significa una ganancia en sensibilidad y una prdida de especificidad. En ambos estudios el nivel de corte de la PIF
usado para la referencia a la colonscopia se estableci en 50
ng/mL. Basados en los resultados del estudio, llevamos a
cabo un anlisis de costo-beneficio para comparar la PIF en
diferentes niveles de corte (50 ng/mL y mayores) variando
los intervalos de escrutinio y el rango de edad de la poblacin a la que se dirige. Para este anlisis utilizamos el modelo validado de Anlisis de Escrutinio de Microsimulacin
MIcrosimulation (MISCAN)-Colon.
Pacientes y mtodos
MISCAN-Colon
El modelo de microsimulacin MISCAN-Colon y las fuentes de datos que informan la cuantificacin del modelo se
describen en detalle en publicaciones previas10,11 y en un
perfil estandarizado del modelo.12 En resumen, el modelo
simula una poblacin grande desde el nacimiento hasta
la muerte, primero sin escrutinio y de forma subsecuente
con escrutinio. En cada individuo puede aparecer uno o
ms adenomas, y algunos de ellos pueden avanzar a cncer. Los adenomas progresan de pequeos (1 a 5 mm) a
medianos (6 a 9 mm) a grandes (10+ mm). Se asume que
la mayora de los adenomas no son progresivos y nunca
avanzarn a cncer. Los adenomas progresivos tienen la ca-
Abreviaturas usadas en este artculo: CCR, cncer colorrectal; PIF,

prueba inmunoqumica fecal; PSOH, prueba de sangre oculta en heces;
gPSOH, prueba de sangre oculta en heces con guayaco; ICBI, ndice de
costo-beneficio incremental; MISCAN, Anlisis de Escrutinio de Microsimulacin.
0016-5085/$36.00
doi:10.1053/j.gastro.2011.07.020
45
46
optimizacin en la deteccin con una pif
Cuadro 1. Supuestos del modelo: caractersticas de la prueba PIF en los niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL
Sensibilidada (por lesin, %)
Prueba
Especificidad
(por persona, %)
Adenoma
5 mm
Adenoma
6 a 9 mm
Adenoma
10 mm
CCR mucho antes

de la clnicab
CCR poco antes

de la clnicab
PIF
PIF
PIF
PIF
PIF
98.7
98.3
97.8
97.0
95.8
0
0
0
0
0
2.0
2.3
4.0
4.1
8.4
10.6
12.2
13.0
15.2
16.7
46.0
47.0
51.0
56.0
61.0
80.0
81.0
83.0
85.5
88.0
200
150
100
75
50
NOTA. Los supuestos del modelo se basan en la positividad observada y en las tasas de deteccin del Cuadro 2.
a
Excluyendo la probabilidad de que un adenoma o cncer se encuentre debido a la falta de especificidad.
b
La sensibilidad para el CCR depende del estadio del CCR, porque se asumi mayor en el estadio en que el CCR se hubiera vuelto clnico en
la situacin sin escrutinio que en los estadios ms tempranos.
pacidad de progresar a cncer pero no todos ellos llegarn

a cncer debido a la compentencia de causas de muerte diferentes al CCR. Los adenomas que se vuelven malignos se
transforman en cncer en estadio I y progresan de forma
sucesiva al estadio II, III, y IV hasta que son diagnosticados
en uno de estos estadios. Despus del diagnstico el individuo puede o no morir por CCR, segn la supervivencia
especfica del estadio y, de nuevo, debido a la competencia por causas de muerte diferentes al CCR. Esto completa
la historia de vida sin escrutinio. La misma historia de vida
es simulada de manera subsecuente con el escrutinio, en
la que los adenomas y el CCR pueden ser detectados y extirpados ms adelante. De esta forma la incidencia de CCR o la
mortalidad por CCR pueden prevenirse. En las situaciones
sin y con escrutinio, los aos de vida vividos se agregan a la
poblacin total simulada. Los aos de vida ganados con el
escrutinio se calculan como la diferencia entre estos totales.
El modelo reprodujo la distribucin de la edad de la poblacin holandesa en 2005 (Statistics Netherlands, www.cbs.
nl), con la incidencia de cncer como se observ en Los Pases
Bajos de 1999 a 2003 (Centro Integral de Cncer, www.ikenet.nl). La supervivencia despus del diagnstico clnico de
cncer se bas en los datos de supervivencia relativa de 1985
a 2004 en el sur de Los Pases Bajos13 porque no se tuvieron
los datos nacionales. La supervivencia de los individuos de 75
aos de edad o mayores se ajust a la mortalidad creciente
con la edad/ndice de incidencia (Centro de Cncer Integral).
La validacin del modelo ha sido probada con xito en

los resultados de estudios grandes de escrutinio y vigilancia, como los estudios aleatorizados de PSOH en Minnesota, Funen, y Nottingham,14 el estudio de sigmoidoscopia
Co-Cap,10 y el Estudio Nacional de Plipos.15 Por ltimo, el
modelo pudo explicar las tendencias de la incidencia y mortalidad observadas en Estados Unidos al tomar en cuenta
las tendencia de los factores de riesgo, la prctica del escrutinio y el tratamiento con quimioterapia.16
Caractersticas de la prueba
Simulamos la PIF en diferentes niveles de corte para referencia
colonoscopia al asumir una sensibilidad y especificidad determinada del nivel de corte. Las caractersticas de la prueba se
adaptaron a las tasas de positividad y deteccin como se observaron en la primera serie de escrutinios de los estudios holandeses6-8,17 (Cuadros 1 y 2). Asumimos la probabilidad de que un
CCR sangre y por lo tanto la sensibilidad de la PIF para el CCR
dependa del tiempo hasta el diagnstico, en concordancia con
los hallazgos de la gPSOH, basados en una calibracin del modelo MISCAN-Colon en tres estudios de la PSOH.14 En ese anlisis las tasas de CCR detectadas con el escrutinio y el intervalo
observado en los estudios de la PSOH fueron mejor simulados
con este supuesto que con otras dos hiptesis: la sensibilidad
es la misma para todos los estadios preclnicos del CCR, y la
sensibilidad aumenta con cada estadio. Este resultado es de esperarse cuando los cnceres que sangran lo hacen cada vez ms
Cuadro 2. Tasas de positividad simuladas (observadas) y tasas de deteccin por 100 individuos con escrutinio (el hallazgo
de la clasificacin ms alta por individuo) para la PIF en niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL en la
primera serie de escrutinios de los estudios holandeses68,17
Prueba
PIF
PIF
PIF
PIF
PIF
200
150
100
75
50
Tasa de positividad
3.7
4.4
5.3
6.4
8.4
(3.7)
(4.4)
(5.3)
(6.4)
(8.4)
Sin neoplasia a pesar del

resultado de la PIF por
arriba del nivel de corte
1.3
1.6
2.1
2.7
3.6
(1.3)
(1.6)
(2.1)
(2.7)
(3.7)
Adenomas no
avanzados
0.48
0.59
0.83
0.99
1.57
(0.48)
(0.58)
(0.80)
(1.02)
(1.54)
Adenomas
avanzadosa
1.54
1.78
1.98
2.30
2.73
(1.54)
(1.82)
(2.01)
(2.27)
(2.71)
CCR
0.39
0.40
0.42
0.45
0.48
(0.39)
(0.40)
(0.42)
(0.45)
(0.48)
El adenoma avanzado se defini como un adenoma 10 mm o con histologa que muestra 25% de componente velloso o displasia de alto
grado en los estudios. En el modelo los adenomas se clasifican slo por su tamao y los adenomas avanzados se definieron como 10 mm.
a travs del tiempo, empezando ocultamente y terminando

clnicamente visibles. Esta interpretacin se aplica tambin a la
PIF. Se asumi que la sensibilidad de la colonoscopia es de 75%
para los adenomas de 1 a 5 mm, 85% para los adenomas de 6 a 9
mm, y 95% para los adenomas de 10+ mm y CCT.18
Estrategias de escrutinio
Simulamos el escrutinio en la poblacin holandesa en un periodo de 30 aos empezando en 2005, donde cada modalidad
47
de la prueba us un total de 48 combinaciones de los siguientes: edad para iniciar el escrutinio, 45, 50, 55 y 60 aos; edad
para suspender el escrutinio, 70, 75 y 80 aos; y el intervalo
del escrutinio, 1, 1.5, 2 y 3 aos. Despus de un resultado positivo de la PIF se ofreci diagnstico por colonoscopia. Si no
se encontraron adenomas durante la colonoscopia se ofreci
al individuo otra PIF despus de 10 aos, el intervalo recomendado despus de un resultado negativo con el escrutinio
primario con colonoscopia. Si se encontr uno o ms adeno-
Cuadro 3. Supuestos del modelo del caso base y anlisis de sensibilidad

Variable
Anlisis del caso base
Anlisis de sensibilidad
1 da perdido por colonoscopia

Por fase de cuidados (1 utilidad)
Tratamiento inicial34:
Estadio I: 0.26 durante 1 ao
Estadio II: 0.3 durante 1 ao
Estadio III: 0.4 durante 1 ao
Estadio IV: 0.75 durante 1 ao
Cuidados continuos35; 0.15 en los aos entre la
fase inicial y la fase terminal
Cuidados terminales muerte por CCR: 0.75 el
ltimo ao antes de la muerte por CCR
Cuidados terminales muerte por otras causas: 0.35
el ltimo ao antes de morir por otras causas
74% de los ademomas grandes (> 9 mm) que
no son detectados
no sern detectados en la siguiente vuelta
de escrutinio27
De acuerdo con las guas de EU:
1 o 2 adenomas 0 a 9 mm intervalo de 5 aos
> 2 adenomas 0 a 9 mm: intervalo de 3 aos
> 1 adenoma 10+ mm: intervalo de 3 aos
Prdida de calidad de vida

Colonoscopia
CCR del diagnstico hacia
adelantea
Correlacin de los resultados

de la PIF
De acuerdo con las guas holandesas:

1 o 2 adenomas: intervalo de 6 aos
> 2 adenomas: intervalo de 3 aos
Vigilancia
Mortalidad por la colonoscopia
Costos de la PIF
Costo por invitacin (organizacin y estuche de pruebas)
Costos por asistencia (personal
y materiales para anlisis)
Costos de la colonoscopia
Sin polipectoma
Con polipectoma
Costos de las complicaciones
despus de la colonoscopiab
Valor bajo
Valor alto
1 por 10 000 colonoscopias
Sin complicaciones
mortales

con polipectoma
sin polipectoma
14.85
50%
200%
50%
200%
50%
200%
4.37
303
393
1 250
Costos del tratamientoa

Tratamiento
inicial
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadiso IV
12
17
21
25
500
000
000
000
Cuidados
continuos
340
340
340
340
Cuidados
terminales
muerte por
CCR
17
17
18
25
500
500
500
000
Cuidados
terminales
muerte
por otras
causas
4
4
5
14
400
000
200
000
El tratamiento CCR se dividi en 3 tres fases clnicamente relevantes: inicial, cuidados continuos, y cuidados terminales. La fase inicial se
defini como los primeros 12 meses despus del diagnstico, la fase terminal se defini como los 12 meses finales de la vida, y la fase
continua se defini como todos los meses entre la fase inicial y la fase terminal. En los pacientes que sobrevivieron menos de 24 meses
los 12 meses finales se asignaron a la fase terminal. Los meses restantes de observacin restantes se asignaron a la fase inicial.
b
La tasa de complicaciones asumida es de 2.4 por 1 000 colonoscopias.
a
48
mas durante la colonoscopia, los adenomas fueron extirpados y el individuo entr en vigilancia de acuerdo con las guas
holandesas,19 con otra colonoscopia recomendada despus
de seis aos en el caso de uno o dos adenomas y despus de
tres aos en el caso de tres o ms adenomas. Asumimos que la
vigilancia se detuvo a la edad de 80 aos, la edad mayor para
suspender el escrutinio.
Asistencia
En un inicio simulamos todas las estrategias asumiendo
100% de asistencia a la PIF y a las colonoscopias de diagnstico y vigilancia. Para valorar las estrategias y su nivel
de costo-beneficio en una situacin real usamos las tasas de
asistencia observadas, principalmente 60% de asistencia
para la PIF y 85% para la colonoscopia diagnstica.6,7 Se
asumi que la asistencia a la colonoscopia de vigilancia era
de 80%.20 Con base en los estudios de gPSOH, asumimos
que 10% de los individuos nunca asisti al escrutinio de
la PSOH.21 stos tuvieron un riesgo mayor de CCR que la
poblacin general (riesgo relativo, 1.15).1 En las series de
escrutinios de seguimiento asumimos que 80% de los individuos que asisti a la serie anterior de escrutinio asistira
de nuevo.22
Costos
Nmero de aos de vida ganados por cada 1000

personas de 45 a 80 aos en 2005 (3% de descuento)
En el anlisis del caso base incluimos los costos del escrutinio y del tratamiento como se muestra en el Cuadro 3. Los
costos organizacionales del caso base del escrutinio con la
PIF se basaron en el programa holands de escrutinio del
cncer cervical, ajustado a las diferencias con el escrutinio
de la PIF. Los costos de los estuches de las pruebas se basaron en los precios del fabricante. Los costos del anlisis
de las pruebas consistieron en los costos del material y el
personal necesario durante el proceso de registro, anlisis

y autorizacin del regreso de las pruebas.9 Los costos de
la colonoscopia se basaron en un estudio interno de seis
meses en el Erasmus MC (no se muestran los datos). Los
costos de las complicaciones despus de la colonoscopia
se basaron en las tasas de DBC (Combinacin de Diagnstico y Tratamiento), derivadas de las autoridades de
la Atencin de la Salud de Holanda (http://ctg.bit-ic.nl/
Nzatarieven./top.do).
El costo del CCR se dividi en tres fases clnicamente relevantes de cuidados: tratamiento inicial, cuidados continuos y cuidados terminales. El costo inicial del tratamiento se bas en las tasas de DBC, excepto para el oxaliplatino.
Los costos del oxaliplatino se derivaron del Consejo de
Seguros de la Salud de Holanda (www.medicijnkosten.nl).
Asumimos que durante la fase de cuidados continuos los
individuos siguieron las guas holandesas (www.oncoline.
nl) y los costos del control peridico se basaron en las tasas
de DBC. Los costos de los cuidados terminales se basaron
en el ltimo ao de vida en Holanda por anlisis de la causa de muerte. Estos se estimaron en 19 700 en los pacientes que murieron por CCR.23 Asumimos que estos costos
aumentan con el estadio al establecer el diagnstico, a una
tasa observada en los pacientes de EU.24,25 Los costos de
los cuidados terminales en Holanda de los individuos que
murieron por CCR fueron de alrededor de 40% de los costos de EU. Asumimos que los costos de los cuidados terminales de pacientes con CCR que murieron por otras causas
tambin fueron de 40% de los niveles de EU.
Anlisis de costo-beneficio
En todas las estrategias de escrutinio usamos MISCANColon para estimar los costos y el nmero de aos de vida
140
120
100
80
FIT50
FIT75
FIT100
FIT150
FIT200
frontera eficiente
60
40
20
0
0
400000
100000
200000
500000
600000
300000
Los costos por 1000 individuos de 45 a 80 aos en 2005 (en euros, 3% de descuento)
Figura 1. Costos y aos de vida ganados (3% descuento) por 1 000 individuos de 45 a 80 aos de edad en 2005 de las diversas estrategias
por la edad para empezar el escrutinio, edad para terminar el escrutinio, e intervalo del escrutinio para la PIF de 50 a 200 ng/mL, con 100%
de asistencia. Las estrategias eficientes estn conectadas por la frontera eficiente y se presentan en el Cuadro 4.
Cuadro 4. Estrategias eficientes de escrutinio en el caso de

asistencia de 100%
Edad del inicio al
final (a)/intervalo
(a)/no. de
Costos
Aos de vida
escrutinios
()
ganados
ICBI ()a
60 a 69/3/4b
91 000
57
1 600
55 a 70/3/6
131 000
75
2 200
82
2 800
55 a 73/3/7b
149 000
55 a 75/2/11b
201 000
95
3 900
55 a 74.5/1.5/14b
237 000
103
4 300
55 a 79/1.5/17b
273 000
110
5 300
50 a 80/2/16
293 000
114
5 800
8 900
50 a 80/1.5/21
344 000
119
397 000
125
9 400
45 a 79.5/1.5/24
45 a 80/1/36b
515 000
133
14 900
NOTA. Todas las estrategias eficientes usan la PIF con un nivel de
corte de 50 ng/mL. Costos y aos de vida ganados por 1 000
individuos de 45 a 80 aos de edad en 2005 (3% descuento).
a
El ICBI compara los costos y los aos de vida ganados de cada estrategia eficiente con la siguiente estrategia eficiente menos costosa.
b
Esta estrategia es eficiente para 100% de asistencia y para la
asistencia real.
49
de escrutinios pueden tener una probabilidad de no sangrar

mayor del promedio en otra serie de escrutinios. Usamos
los resultados en un programa de escrutinio basado en la
poblacin de Italia para estimar la correlacin entre los resultados falsos negativos de la PIF para el cncer y los adenomas avanzados en series subsecuentes de escrutinios.27
Diez anlisis de sensibilidad resultaron de las evaluaciones
de los valores ms bajos y ms altos que el caso base de las
tasas de complicaciones mortales y los costos de la PIF, la
colonoscopia, las complicaciones y el tratamiento. Por ltimo valoramos las diferencias en los resultados con las guas
de vigilancia de EU, refiriendo a los individuos con uno o
dos adenomas de 0 a 9 mm a colonoscopia despus de un
intervalo de cinco aos y a los individuos con tres o ms
adenomas de 0 a 9 mm o uno o ms adenomas de 10+ mm a
colonoscopia despus de tres aos. Decidimos no practicar
un anlisis de sensibilidad probabilstico despus de haber
ponderado el valor limitado agregado con el esfuerzo computacional requerido (ver Discusin).
Resultados
ganados debidos al escrutinio, en comparacin con la situacin sin escrutinio. Los costos y los aos de vida ganados
descontaron 3% por ao.26 Las estrategias que fueron ms
costosas y menos efectivas que otras fueron descartadas por
dominancia simple. Las estrategias que fueron ms costosas
y menos efectivas que una mezcla de otras estrategias se descartaron por dominancia extendida. Las estrategias restantes no son dominadas y se conocen como eficientes. En
una grfica de aos de vida ganados versus costos, la lnea
que conecta las estrategias eficientes es llamada la frontera
eficiente, y todas las estrategias dominadas estn por debajo de esta lnea. El ndice de costo-beneficio incremental
(ICBI) de una estrategia eficiente se determin al comparar
sus costos y beneficios con los de la siguiente estrategia menos costosa y menos eficiente.
Prevalencia del escrutinio

Comparamos el rendimiento diagnstico y el nmero necesario para encontrar un CCR en la colonoscopia con las
estrategias de la PIF (niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y
200 ng/mL) y la estrategia de colonoscopia primaria, esto es,
refiriendo a todos los que tuvieron escrutinio a colonoscopia,
lo que es equivalente a usar un nivel de corte de 0 ng/mL.
Con este propsito simulamos una serie de escrutinios a la
edad de 65 aos con 100% de asistencia tanto a la PIF como
a la colonoscopia.
Practicamos 13 anlisis de sensibilidad en siete parmetros
(Cuadro 3) y las reglas de vigilancia mediante diferentes
supuestos en el anlisis del caso base. Ajustamos la menor
calidad de vida debida al escrutinio as como al tratamiento
del CCR. Se asumieron resultados correlacionados de la PIF
porque las lesiones que no sangraron al tiempo de una serie
Anlisis de costo-beneficio
Un nivel de corte de 50 ng/mL de la PIF tuvo como resultado
ms aos de vida ganados con los mismos costos o ms bajos
que con niveles de corte ms altos (Figura 1). En consecuencia la
frontera eficiente slo consisti en estrategias de PIF 50. Mientras ms alto es el nivel de corte, ms estrategias por debajo
de la frontera eficiente hay (ver en el Cuadro 1 Suplementario
los resultados detallados de los costos y beneficios con todos
los niveles de corte).
Los costos y los aos de vida ganados con las estrategias eficientes al asumir 100% de asistencia se presentan en el Cuadro
4. Los costos incrementales por ao de vida ganado del escrutiCuadro 5. Estrategias eficientes de escrutinio en el caso de
la asistencia observada
Edad de inicio a final
(a)/intervalo (a)/no.
de escrutinios
Costos
()
Aos de vida
ganados
ICBI ()a
60 a 69/3/4
76 000
35
2 100
60 a 70/2/6
106 000
47
2 600
55 a 73/3/7b
127 000
53
3 400
3 400
55 a 69/2/8
138 000
56
55 a 75/2/11b
180 000
68
3 600
55 a 74.5/1.5/14b
215 000
77
4 100
55 a 79/1.5/17b
252 000
84
4 900
55 a 80/1/26
337 000
95
7 700
8 400
50 a 80/1/31
415 000
104
45 a 80/1/36b
493 000
109
16 100
NOTA. Todas las estrategias eficientes usan la PIF con un nivel de
corte de 50 ng/mL. Costos y aos de vida ganados por 1 000 individuos de 45 a 80 aos de edad en 2005 (3% descuento).Las tasas
de asistencia observadas fueron de 60% para la PIF, 85% para la
colonoscopia diagnstica, y 80% para la colonoscopia de vigilancia.
a
El ICBI compara los costos y los aos de vida ganados de cada estrategia eficiente con la siguiente estrategia eficiente menos costosa.
b
Esta estrategia es eficiente para 100% de asistencia y para la
asistencia real.
b
50
120
El rendimiento diagnstico
Nmero necesario al Alcance
0.5
100
0.4
80
0.3
60
0 ng /mL corresponde a la colonoscopia
0.2
40
0.1
20
El nmero necesario de colonoscopias por CRC detectado
Por ciento de las personas invitadas con CRC detectado
0.6
0
0
25
50
75
100
125
FIT valor de corte (ng / mL)
150
175
200
Figura 2. Rendimiento diagnstico y nmero necesario de escrutinios para el CCR cuando en los individuos de 65 aos se practica escrutinio
una vez con una PIF con niveles de corte de 0 a 200 ng/mL.
nio con PIF 50 fueron siempre menores de 20 000. El ICBI de

la estrategia ms costosa, el escrutinio anual entre los 45 y 80
aos de edad, fue de 14 900 por ao de vida ganado, en comparacin con el escrutinio cada 1.5 aos en el mismo rango de
edad. El escrutinio bianual fue eficiente en un rango de edad
de 55 a 75 aos, as como en un rango de edad de 50 a 80 aos.
Estas estrategias tuvieron un ICBI de 3 900 y 5 800 por ao
de vida ganado, respectivamente.
Efecto de la tasa de asistencia

Cuando asumimos las tasas de asistencia observadas (60%
para la PIF y 80% para la colonoscopia diagnstica) la PIF 50
fue tambin la seleccin eficiente. Debido a la falta de asistencia disminuyeron tanto los costos como los aos de vida ganados (Cuadro 5). En comparacin con la situacin de asistencia
completa, las estrategias eficientes se desplazaron hacia intervalos ms cortos entre las series de escrutinios. Los intervalos
ms cortos de escrutinio compensaron la asistencia subptima.
Prevalencia del escrutinio

El rendimiento diagnstico del escrutinio a los 65 aos
de edad fue de 0.56 si todos eran referidos a colonoscopia
(equivalente a un nivel de corte de la PIF de 0 ng/mL; ver
Figura 2). El rendimiento disminuy a 0.42 para la PIF 50 y
a 0.34 para la PIF 200. El nmero necesario para detectar un
CCR disminuy con ms rapidez, de 106 a 14 colonoscopias,
cuando se cambi de PIF 0 a PIF 50, y todava ms a ocho
colonoscopias cuando se us la PIF 200.
La optimizacin de un nivel de corte de 50 ng/mL para la
PIF demostr ser slida para el modelo alternativo. Slo
si los costos de la colonoscopia se duplican los niveles

de corte ms altos son eficientes despus del corte de
50 ng/mL. Este supuesto tambin tuvo los valores ms
altos del ICBI, 10 800 por ao de vida ganado con el
escrutinio bianual entre las edades de 50 y 80 aos, y
26 600 con el escrutinio anual entre las edades de 45
y 80 aos. Los valores del ICBI de los aos de vida ganados
ajustados a la calidad fueron muy similares a los aos de
vida ganados no ajustados, y oscilaron entre 1 800 por los
aos de vida ganados ajustados a la calidad con el escrutinio
cada tres aos entre las edades de 60 y 69 aos, y 13 500
con el escrutinio anual entre los 45 y 80 aos. Por lo tanto,
la prdida de calidad debida al escrutinio y al seguimiento
se equilibr con la ganancia de calidad debida a menos
individuos con CCR.
Discusin
Nuestro estudio muestra que dentro del rango analizado
(50 a 200 ng/mL) el nivel de corte ptimo para el escrutinio
con PIF con el sensor cuantiativo OC es de 50 ng/mL. El
nivel de corte de 50 ng/mL tiene la sensibilidad ms alta
y la especificidad ms baja. La menor especificidad del
escrutinio con la PIF 50 se ponder con el hecho de que
necesita menos series en comparacin con el escrutinio con
niveles mayores de corte que fueran igualmente efectivos.
Un anlisis de sensibilidad de una cola para valorar
el impacto de los parmetros inciertos mostr que la
seleccin de 50 ng/mL fue robusta. No practicamos un
anlisis de sensibilidad probabilstico. En vista del gran
nmero de estrategias que deben valorarse para cada eleccin, dicho anlisis requerira un esfuerzo computacional enorme. Creemos que simular todas estas estrategias
es una de las fortalezas de este anlisis, porque estbamos interesados en la comparacin de diferentes niveles
de corte de la PIF en diferentes frecuencias y edades del
escrutinio en cada nivel de corte. Esto es importante en
vista de que diferentes caractersticas de la prueba implican distintas edades ptimas del escrutinio y pueden
desempearse en forma diferente con niveles distintos
de costos totales. Adems, no se tienen datos sobre los
cuales basar las distribuciones de la probabilidad de la
mayora de los parmetros, lo que hace difcil la interpretacin de un anlisis de sensibilidad probabilstico y
el resultado de un valor agregado limitado. Uno de los
supuestos ms inciertos del modelo es que todos los CCR
derivan de adenomas. Para el escrutinio con PIF este supuesto quiza no sea tan crtico porque la PIF tiene una
baja sensibilidad para los adenomas. Adems, al utilizar
una distribucin exponencial el modelo genera muchos
adenomas con una duracin relativamente corta que no
sern detectables hasta poco tiempo antes de que se conviertan en cncer, incluso con escrutinio con endoscopias
repetidas. Se valor la posibilidad de la existencia de adenomas que nunca sangran no detectables con la PIF en el
anlisis de sensibilidad. No variamos los parmetros que
describen a la poblacin holandesa porque los resultados
sern aplicables a poblaciones con incidencia y mortalidad similar del CCR, como muchos pases de Norte Amrica y del Este de Europa, asumiendo que las reglas de
vigilancia de EU en lugar de la vigilancia holandesa no
cambiaron la optimizacin de la PIF 50.
Otros investigadores discutieron tambin el mejor nivel
de corte de la PIF usada en este anlisis. En Italia la recomendacin fue de 100 ng/mL. Sin embargo slo se analizaron los niveles de corte de 100 ng/mL o mayores.28 En un
estudio en Taiwan los individuos con un resultado menor
de 100 ng/mL fueron seguidos hasta dos aos, y la sensibilidad se calcul con diferentes niveles de corte basados
en los intervalos de los cnceres.29 Los investigadores concluyeron que 110 ng/mL debera ser el nivel de corte preferido. No obstante los costos estimados fueron los ms
bajos con un valor de corte de 40 ng/mL, mientras que el
nmero estimado de aos de vida ganados disminuy con
40 ng/mL a niveles ms altos de corte (ver la Figura 4A del
estudio de Chen y colaboradores29). Por lo tanto, desde un
punto de vista de costo-beneficio, el corte de 40 ng/mL
debera preferirse a los valores de corte ms altos, lo que
es compatible con nuestros resultados. En un estudio japons se ofreci colonoscopia a trabajadores por arriba
de un nivel de corte de 50 ng/mL.30 Los investigadores
recomiendan un nivel de corte de 200 ng/mL basados en
estabilizar la curva caracterstica operante del receptor y
mnimos costos por caso de CCR detectado en una serie
de escrutinios. Sin embargo no se tomaron en cuenta los
ahorros considerables en los costos del tratamiento. De
otro modo se hubiera obtenido un nivel de corte ptimo
ms bajo. Los estudios basados en los mismos datos que
nosotros usamos recomendaron un nivel de corte de 75
ng/mL.6,17 Este valor se obtuvo con el criterio de no ms
51
de dos individuos necesarios para practicar colonoscopia

para detectar un individuo con neoplasia avanzada, motivados por la carga de la colonoscopia y la capacidad limitada de colonoscopias.
Al usar las tasas de asistencia observadas (60% para la
PIF y 85% para la colonoscopia despus de una PIF positiva) el nivel ptimo de corte de la PIF sigui en 50 ng/
mL. Debido a que la mayora de los individuos no asiste
a todas las series de escrutinios los intervalos ms cortos
entre las series de escrutinios tienden a un mayor costobeneficio en el caso de las tasas observadas en comparacin con la asistencia completa. Los intervalos ms cortos no son necesariamente ptimos para los individuos
que asisten a todas las series de escrutinios. Por esa razn
consideramos tambin un 100% de asistencia, identificando las estrategias ptimas para los individuos que
siguen las recomendaciones. Para las estrategias que figuran en ambos escenarios los niveles de costo-beneficio
incremental fueron aproximadamente los mismos.
En la actualidad se usan otras PSOH para el escrutinio
del CCR. La prueba de Hemoccult II basada en guayaco
se utiliza en varios programas europeos de escrutinio, y el
Hemoccult Sensa es una de las pruebas recomendadas en
Estados Unidos.31 Los estudios aleatorizados y controlados han mostrado que la PIF es superior a Hemoccult II
por las tasas mayores de asistencia, mejores caractersticas de la prueba,6-8 y costos similares.9 Con la misma especificidad, la sensibilidad de la PIF es 1.5 veces mayor para
el CCR que la sensibilidad de Hemoccult II. Hemoccult
Sensa tiene una sensibilidad similar a la PIF, pero la falta de especificidad es tres veces mayor.32 Los costos, as
como los requisitos y los procedimientos de laboratorio
para ambas pruebas de Hemoccult son similares. Estos
costos similares pero una especificidad ms alta hacen
que la PIF sea la prueba preferida sobre Hemoccult Sensa.
La PIF selecciona individuos con riesgo de neoplasia
para que se practique colonoscopia. Disminuir las medias del valor de corte significa que ms individuos con
riesgo bajo sern referidos a colonoscopia. No pudimos
analizar el costo-beneficio de referir individuos con un
resultado de la PIF menor de 50 ng/mL porque stos no
fueron referidos en los estudios. Sin embargo, en la situacin terica de un nivel de corte de 0 ng/mL, todos hubieran sido referidos a colonoscopia. Nosotros mostramos
que el nmero necesario de escrutinios para detectar un
CCR disminuye cuando variamos el valor de corte de 0
(escrutinio de colonoscopia primaria) a 50 ng/mL (Figura 2). Por lo tanto, PIF 50 difiere todava mucho de
ofrecer la colonoscopia a todos. La colonoscopia es ms
costosa y ms invasiva que la PIF pero puede practicarse
con intervalos mucho ms prolongados. Un anlisis completo de los efectos sobre la salud y el costo-beneficio al
comparar la colonoscopia con la PIF est ms all del alcance de este reporte. El nmero necesario de escrutinios
disminuye ms con los valores de corte ms altos, lo que
muestra que el nmero de CCR detectados por colonoscopia aumenta con los valores de corte ms altos.
52
En este anlisis asumimos suficiente capacidad de colonoscopia para cualquiera de los programas de escrutinio
considerados. Sin embargo la introduccin de un programa
de escrutinio del cncer colorrectal en una poblacin hasta
ahora sin escrutinio, como se esperara en Los Pases bajos
por ejemplo, requerir considerable expansin de la capacidad de colonoscopia. Los requisitos de la colonoscopia de
la mayora de las estrategias en este anlisis, en particular
aquellos con niveles de corte bajos, exceden de manera considerable la capacidad de colonoscopia disponible en muchos pases.33 Idealmente, para un programa nacional de
escrutinio, se tratara de aumentar la capacidad de colonoscopia a travs del tiempo para permitir el uso de un valor de
corte bajo preferido de la PIF en el largo plazo mientras se
introduce el programa de forma gradual.
En conclusin, este anlisis apoya firmemente el uso de
la PIF con un valor de corte bajo para la referencia a colonoscopia en los programas de escrutino con PSOH para el
CCR basados en la poblacin. La capacidad de colonoscopia podra aumentarse de manera gradual a un nivel que
permita el uso de este valor de corte bajo de la PIF.
Nota: para acceder al material suplementario que acompaa
a este artculo, visite la versin en lnea de Gastroenterology en
www.gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2011.07.020.
Referencias
1. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, et al. Randomised
controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996;348:14721477.
2. Kronborg O, Fenger C, Olsen J, et al. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet
1996;348:14671471.
3. Mandel JS, Church TR, Ederer F, et al. Colorectal cancer mortality:
effectiveness of biennial screening for fecal occult blood. J Natl
Cancer Inst 1999;91:434437.
4. Benson VS, Patnick J, Davies AK, et al. Colorectal cancer screening: a comparison of 35 initiatives in 17 countries. Int J Cancer
2008;122:13571367.
5. Pignone M, Saha S, Hoerger T, et al. Cost-effectiveness analyses of
colorectal cancer screening: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;137:96 104.
6. Hol L, Wilschut JA, van Ballegooijen M, et al. Screening for colorectal cancer: random comparison of guaiac and immunochemical faecal occult blood testing at different cut-off levels. Br J
Cancer 2009;100:11031110.
7. van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, et al. Random comparison of
guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterology 2008; 135:8290.
8. Hol L, van Leerdam ME, van Ballegooijen M, et al. Screening for
colorectal cancer: randomised trial comparing guaiac-based and
immunochemical faecal occult blood testing and flexible sigmoidoscopy. Gut 2010;59:6268.
9. van Roon AH, Wilschut JA, Van Leerdam ME, et al. Costs of guaiac
versus immunochemical fecal occult blood testing within a randomized population-based colorectal cancer screening trial. Gastroenterology 2010;138:S189S190.
10. Loeve F, Boer R, van Ballegooijen M, et al. Final report MISCANCOLON microsimulation model for colorectal cancer: report to the
National Cancer Institute Project No. NO1-CN55186: Department
of Public Health, Erasmus University, 1998.
11. Loeve F, Boer R, van Oortmarssen GJ, et al. The MISCAN-COLON
simulation model for the evaluation of colorectal cancer screening. Comput Biomed Res 1999;32:1333.

12. Vogelaar I, van Ballegooijen M, Zauber AG, et al. Model Profiler of
the MISCAN-Colon microsimulation model for colorectal cancer.
Department of Public Health, Erasmus MC, 2004.
13. Lemmens V, van Steenbergen L, Janssen-Heijnen M, et al. Trends
in colorectal cancer in the south of the Netherlands 19752007:
rectal cancer survival levels with colon cancer survival. Acta Oncol
2010;49:784796.
14. Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Boer R, et al. A novel
hypothesis on the sensitivity of the fecal occult blood test: results
of a joint analysis of 3 randomized controlled trials. Cancer 2009;
115:24102419.
15. Loeve F, Boer R, Zauber AG, et al. National Polyp Study data: evidence for regression of adenomas. Int J Cancer 2004;111: 633639.
16. Vogelaar I, van Ballegooijen M, Schrag D, et al. How much can
current interventions reduce colorectal cancer mortality in the
U.S.? Mortality projections for scenarios of risk-factor modification, screening, and treatment. Cancer 2006;107:1624 1633.
17. van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, et al. Cutoff value determines the performance of a semi-quantitative immunochemical faecal occult blood test in a colorectal cancer screening programme.
Br J Cancer 2009;101:12741281.
18. van Rijn JC, Reitsma JB, Stoker J, et al. Polyp miss rate determined by tandem colonoscopy: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006;101:343350.
19. Nagengast FM, Kaandorp CJ. [Revised CBO guideline Follow-up after polypectomy]. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2022 2025.
20. Colquhoun P, Chen HC, Kim JI, et al. High compliance rates observed for follow up colonoscopy post polypectomy are achievable
outside of clinical trials: efficacy of polypectomy is not reduced by
low compliance for follow up. Colorectal Dis 2004;6: 158161.
21. Mandel JS, Bond JH, Church TR, et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med 1993;328:13651371.
22. Weller D, Coleman D, Robertson R, et al. The UK colorectal cancer screening pilot: results of the second round of screening in
England. Br J Cancer 2007;97:16011605.
23. de Kok IM, Polder JJ, Habbema JD, et al. The impact of healthcarecosts in the last year of life and in all life years gained on the costeffectiveness of cancer screening. Br J Cancer 2009;100:1240
1244. 24. Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Zauber AG, et
al. Effect of rising chemotherapy costs on the cost savings of colorectal cancer screening. J Natl Cancer Inst 2009;101:14121422.
25. Yabroff KR, Lamont EB, Mariotto A, et al. Cost of care for elderly cancer
patients in the United States. J Natl Cancer Inst 2008; 100:630641.
26. Siegel JE, Torrance GW, Russell LB, et al. Guidelines for pharmacoeconomic studies. Recommendations from the panel on cost
effectiveness in health and medicine. Panel on cost Effectiveness
in Health and Medicine. Pharmacoeconomics 1997;11:159168.
27. Zorzi M, Barca A, Falcini F, et al. Screening for colorectal cancer in
Italy: 2005 survey. Epidemiol Prev 2007;31:4960.
28. Castiglione G, Grazzini G, Miccinesi G, et al. Basic variables at
different positivity thresholds of a quantitative immunochemical
test for faecal occult blood. J Med Screen 2002;9:99103.
29. Chen LS, Liao CS, Chang SH, et al. Cost-effectiveness analysis
for determining optimal cut-off of immunochemical faecal occult
blood test for population-based colorectal cancer screening (KCIS
16). J Med Screen 2007;14:191199.
30. Itoh M, Takahashi K, Nishida H, et al. Estimation of the optimal cut off
point in a new immunological faecal occult blood test in a corporate
colorectal cancer screening programme. J Med Screen 1996;3:6671.
31. Levin B, Lieberman DA, McFarland B, et al. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous
polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the
US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American
College of Radiology. Gastroenterology 2008; 134:15701595.
32. Allison JE, Tekawa IS, Ransom LJ, et al. A comparison of fecal
occult-blood tests for colorectal-cancer screening. N Engl J Med
1996;334:155159.
33. Terhaar sive Droste JS, Craanen ME, Kolkman JJ, et al. Dutch endoscopic capacity in the era of colorectal cancer screening. Neth
J Med 2006;64:371373.
34. Ness RM, Holmes AM, Klein R, et al. Utility valuations for outcome states of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 1999;94:1650 1657.
35. Ramsey SD, Andersen MR, Etzioni R, et al. Quality of life in survivors of colorectal carcinoma. Cancer 2000;88:12941303.
Recibido el 21 de febrero de 2011. Aceptado el 18 de julio de 2011.

Dirigir la solicitud de reimpresos a: Janneke Wilschut, MSc,
Department of Public Health, Erasmus MC, University Medical Center
Rotterdam, PO Box 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands. correo electrnico: j.wilschut@erasmusmc.nl; fax: (31) 10-7038474.
53
Agradecimientos
Este artculo fue revisado por Metamorfose Vertalingen.
Financiamiento
Apoyado por la Organizacin Holandesa para la Investigacin en Salud
y Desarrollo del Ministerio de Salud holands (ZonMW 62200022 y
63300022).
Cuadro 1 Suplementario. Resumen de los resultados de las estrategias eficientes por nivel de corte
Costos por 1 000 individuos ( 1 000 ) (3% descuento)
Incidencia Reduccin Aos de vida
Estrategias efiganados
de mortade recientes (edad del
por 1 000
lidad (%)
duccin
inicio al final) (a)/
individuos
(0% desintervalo (a)/no. de (%) (0%
(3% descuento)
descuenescrutinios
cuento)
to)
PIF 50
57
14.0
7.1
60 a 69/3/4
75
18.0
9.7
55 a 70/3/6
82
20.0
10.3
55 a 73/3/7
95
23.5
12.7
55 a 75/2/11
103
25.4
14.4
55 a 74.5/1.5/14
110
27.4
14.8
55 a 79/1.5/17
114
27.7
14.3
50 a 80/2/16
119
29.4
16.3
50 a 80/1.5/21
125
29.9
17.2
45 a 79.5/1.5/24
133
31.6
19.2
45 a 80/1/36
PIF 75
51
12.4
5.6
60 a 69/3/4
68
16.0
7.8
55 a 70/3/6
76
17.7
9.6
55 a 69/2/8
89
21.6
10.6
55 a 75/2/11
98
23.6
12.3
55 a 74.5/1.5/14
105
25.8
12.5
55 a 79/1.5/17
107
25.9
12.0
50 a 80/2/16
114
27.7
14.0
50 a 80/1.5/21
120
28.5
15.0
45 a 79.5/1.5/24
130
30.6
17.0
45 a 80/1/36
PIF 100
47
11.4
4.9
60 a 69/3/4
64
14.8
6.9
55 a 70/3/6
70
16.8
7.3
55 a 73/3/7
83
19.4
10.3
55 a 70/1.5/11
85
20.5
9.5
55 a 75/2/11
94
22.6
11.2
55 a 74.5/1.5/14
101
24.8
11.4
55 a 79/1.5/17
111
26.8
12.7
50 a 80/1.5/21
116
27.5
13.7
45 a 79.5/1.5/24
120
28.9
15.0
50 a 80/1/31
127
30.1
15.9
45 a 80/1/36
PIF 150
60 a 69/3/4
60 a 69/1.5/7
55 a 69/2/8
55 a 75/2/11
55 a 74.5/1.5/14
55 a 79/1.5/17
55 a 80/1/26
45 a 79.5/1.5/24
50 a 80/1/31
45 a 80/1/36
PIF 200
60 a 69/3/4
60 a 69/1.5/7
55 a 69/2/8
55 a 75/2/11
55 a 74.5/1.5/14
55 a 75/1/21
55 a 80/1/26
50 a 80/1/31
45 a 80/1/36
Colonoscopia Colonoscopia
diagnstica
de vigidespus de
lancia
resultado
positivo de la
PSOH
Colonoscopia
diagnstica
clnica
TrataComplicamienciones
to del
despus
CCR
de la colonoscopia
Total
PSOH
91
131
149
201
237
273
293
344
397
516
46
69
76
109
132
147
150
185
217
288
70
96
108
144
165
186
188
219
243
300
68
98
104
127
150
152
154
175
191
222
-6.2
-7.8
-8.8
-10.3
-10.8
-12.0
-12.2
-12.8
-12.9
-13.5
1.1
1.6
1.7
2.2
2.6
2.8
2.8
3.3
3.7
4.5
-89
-126
-132
-171
-202
-202
-189
-224
-244
-285
90
126
148
196
231
270
285
333
384
509
47
71
93
114
140
156
158
197
233
316
55
76
92
116
135
152
152
179
198
250
54
79
95
106
127
129
128
149
163
194
-5.7
-7.1
-7.7
-9.7
-10.4
-11.5
-11.6
-12.4
-12.6
-13.3
0.9
1.3
1.5
1.8
2.2
2.3
2.3
2.7
3.0
3.7
-62
-94
-126
-132
-162
-158
-143
-182
-200
-241
88
122
142
185
193
227
266
328
376
422
502
48
72
80
124
117
145
162
205
242
282
336
47
64
73
97
100
116
132
154
170
193
215
48
70
75
106
95
115
117
135
148
162
180
-5.3
-6.7
-7.7
-8.4
-9.4
-10.0
-11.3
-12.1
-12.3
-12.9
-13.2
0.8
1.1
1.2
1.7
1.6
1.9
2.0
2.4
2.6
2.9
3.3
-50
-79
-80
-135
-111
-141
-136
-157
-175
-205
-219
4.2
6.7
7.4
8.2
9.7
9.8
12.2
11.9
13.5
14.3
10.4
14.1
15.2
19.2
21.2
23.5
26.2
26.1
27.7
29.0
44
58
66
80
89
97
108
111
116
124
86
118
144
192
228
268
342
375
423
501
48
81
97
120
149
167
238
250
295
351
40
60
66
85
100
114
146
145
167
186
41
63
74
83
102
103
122
130
144
160
-4.9
-6.4
-6.9
-9.0
-9.6
-10.9
-11.9
-11.9
-12.6
-12.9
0.6
1.0
1.1
1.4
1.6
1.7
2.2
2.3
2.6
2.9
-39
-81
-88
-89
-114
-107
-155
-142
-173
-186
3.7
5.9
6.5
7.2
8.7
10.9
11.0
12.2
13.1
9.8
13.3
14.4
18.4
20.4
22.8
25.4
26.9
28.2
42
55
63
77
86
97
105
114
121
86
117
143
193
228
287
342
423
499
49
82
98
122
152
216
246
304
364
35
52
57
75
87
112
129
146
162
36
56
66
74
92
110
112
132
147
-4.7
-6.1
-6.6
-8.7
-9.4
-10.4
-11.8
-12.5
-12.8
0.6
0.9
1.0
1.2
1.4
1.8
1.9
2.3
2.5
-30
-68
-73
-70
-95
-142
-134
-150
-163
Prevalencia de cortocircuitos portosistmicos espontneos en pacientes

con hipertensin portopulmonar y efecto sobre el tratamiento
JAYANT A. TALWALKAR,*, KAREN L. SWANSON,*, MICHAEL J. KROWKA,*, JAMES C. ANDREWS,*,II y
PATRICK S. KAMATH*,
*Grupo de Estudio de Enfermedades Hepticas Avanzadas, Centro Miles y Shirley Fiterman de Enfermedades Digestivas, Divisin de Medicina Pulmonar y Crtica, y
II
Departamento de Radiologa, Clnica Mayo, Rochester, Minnesota.
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: documentamos la

frecuencia de cortocircuitos grandes portosistmicos
espontneos en pacientes con hipertensin portopulmonar moderada o grave (HPOP) y determinamos la asociacin entre los cortocircuitos grandes y la respuesta
al tratamiento. MTODOS: realizamos un estudio
retrospectivo de casos y controles con los datos de los
pacientes con HPOP leve (presin arterial pulmonar
media [MPAP] 25 a 35 mm Hg; n = 18), moderada (MPAP,
35 a 50 mm Hg; n = 45), y severa (MPAP > 50 mm Hg; n
= 16). Los datos se compararon con los de los controles
(ecocardiografa normal con presin sstlica ventricular
derecha estimada < 35 mm Hg; n = 122). Los cortocircuitos
portosistmicos espontneos mayores de 10 mm de
dimetro, identificados por tomografa computarizada
o resonancia magntica, se clasificaron como grandes.
La respuesta al tratamiento a los seis meses se defini
por la presin sstlica ventricular derecha o MPAP como
significativa (< 35 mm Hg), parcial (35 a 50 mm Hg), o sin
respuesta (> 50 mm Hg). RESULTADOS: la frecuencia
de cortocircuitos espontneos no difiri de forma
significativa entre los grupos de sujetos con HPOP grave
(n = 14 de 16), moderada (n = 38 de 45), o leve (n = 11 de
18) o con ecocardiogramas normales (controles, n = 86
de 122) (P = .77). Los cortocircuitos grandes se asociaron
con HPOP grave (14 de 16) y moderada (32 de 45), en
comparacin con la HPOP leve (6 de 18) o los controles
(30 de 122) (P < .01). En 13 pacientes con HPOP grave los
cortocircuitos grandes se asociaron con falla de respuesta
al tratamiento en 90% (8 de 9) o de respuesta parcial en
50% (2 de 4). En 27 pacientes con HPOP moderada los
cortocircuitos grandes se vincularon con falta de respuesta
al tratamiento en 13 de 19 (68%) y a respuesta parcial en
dos de seis (33%). CONCLUSIONES: los cortocircuitos
portosistmicos espontneos grandes se asocian de
manera significativa con HPOP moderada y grave, y a
falta de respuesta al tratamiento.
Palabras clave: hipertensin portal; gasto cardiaco, hemodinamia; vasodilatadores.
a hipertensin portopulmonar (HPOP) es un sndrome

clnico caracterizado por la presencia de hipertensin
portal (causado con ms frecuencia por cirrosis) y criterios
hemodinmicos en el cateterismo del corazn derecho que
incluyen los siguientes: 1) una presin de la arteria pulmonar
media (MPAP) de 25 mm Hg o mayor; 2) resistencia vascular
pulmonar (PVR) de 240 dinas/s/cm5 o mayor, y 3) presin
capilar pulmonar en cua (PCWP) menor de 15 mm Hg.1 La
54
ecocardiografa Doppler transtorcica es un mtodo eficiente

y no invasivo para el escrutinio de la HPOP en pacientes con
cirrosis.2,3 Adems la ecocardiografa Doppler transtorcica
identifica de forma adecuada a los pacientes que requieren
cateterismo del corazn derecho para confirmar y clasificar
la gravedad de la HPOP.4 Aunque pacientes seleccionados
con HPOP leve a moderada se benefician con el trasplante
heptico,5 existe una mortalidad perioperatoria significativa
en pacientes con HPOP moderada a grave y, por lo tanto, el
trasplante heptico est contraindicado en los individuos
con MPAP mayor de 50 mm Hg.6,7 A pesar de que en la literatura se examinan los diversos regmenes mdicos para la
HPOP, falta un estudio clnico controlado que presente una
opcin eficaz de tratamiento.8 La fisiopatologa de la HPOP
involucra la proliferacin endotelial y del msculo liso, as
como la arteriopata plexognica en las arteriolas pulmonares;9,10 estos hallazgos no son especficos de la HPOP ya que se
presentan en la hipertensin arterial pulmonar idioptica.10
La relacin entre la hipertensin portal y el desarrollo de
HPOP no se conoce en su totalidad. Slo alrededor del 5 a
10% de pacientes con hipertensin portal desarrollan HPOP
y, por lo tanto, otros factores diferentes a la hipertensin portal deben estar involucrados en la patogenia de la HPOP. La
disfuncin heptica tampoco es un prerrequisito de la HPOP,
porque el trastorno se desarrolla en pacientes con trombosis
de la vena porta o hipertensin portal idioptica en donde
la funcin heptica es normal.11,12 La literatura documenta la
asociacin entre cortocircuitos portosistmicos congnitos
y HPOP, as como circuitos portosistmicos intrahepticos
transyugulares y el agravamiento de la hipertensin pulmonar.13 Esta ltima relacin puede ser temporal y estar relacionada con el mayor flujo sanguneo pulmonar ms que con
la resistencia vascular pulmonar. Debido a que la circulacin
pulmonar es menor que la corriente del lecho vascular esplcnico y de la circulacin portal, los factores vasoactivos implicados y poducidos en la circulacin esplcnica se escapan al
metabolismo en el hgado en presencia de cortocircuitos portosistmicos e inician la vasoconstriccin en el lecho vascular
pulmonar. Si el cortocircuito portosistmico de la sangre esplcnica es importante, el lecho vascular pulmonar recibe una
mayor concentracin de factores vasoactivos producidos en el
lecho esplcnico. Los cortocircuitos portosistmicos grandes
Abreviaturas utillizadas en este artculo: MPAP, media de la presin
arterial pulmlmonar; PCWP, presin capilar pulmonar en cua; HPOP,
hipertensin portopulmonar; PVR, resistencia vascular pulmonar; RVSP,
presin sistlica ventricular derecha.
0016-5085/$36.00
doi:10.1053/j.gastro.2011.06.053
pueden, por lo tanto, aumentar la presin arterial pulmonar

tanto por aumento del flujo pulmonar como por incremento de la resistencia vascular pulmonar siendo resultado de la
vasoconstriccin pulmonar mediada por factores vasoactivos.
Por consiguiente la gravedad de la HPOP esta relacionada
por el nmero de cortocircuitos portosistmicos. Adems,
la respuesta al tratamiento de la HPOP puede ser menos
favorable en los pacientes con cortocircuitos portosistmicos grandes. El objetivo de nuestro estudio fue estimar la
frecuencia de cortocircuitos portosistmicos espontneos
grandes detectados pou imagenologa transversal en pacientes con HPOP moderada a grave. Tambin determinamos la asociacin entre la falta de respuesta al tratamiento
mdico y los cortocircuitos portosistmicos espontneos
grandes en pacientes con HPOP.
Materiales y mtodos
Pacientes
Los pacientes con HPOP que reciban tratamiento y

tenan por lo menos seis meses de seguimiento fueron
identificados en los expedientes mdicos electrnicos y en
una base de datos clnicos. Se excluyeron los sujetos en que
se haba practicado derivacin portosistmica transyugular
intraheptica o procedimientos de derivacin portosistmica
quirrgica. La recoleccin prospectiva de los datos y los
anlisis retrospectivos de los datos fueron revisados y
aprobados por el Comit de Revisin Institucional de la
Clnica Mayo. Se identificaron los individuos con sospecha
de HPOP de dos fuentes: 1) un programa protocolizado de
escrutinio de HPOP en las referencias consecutivas para
trasplante heptico a la Clnica Mayo (Rochester, MN), y 2)
la evaluacin clnica en la clnica pulmonar y hepatobiliar.
En estos sitios se realiz investigacin de HPOP cuando
se tena la sospecha clnica de hipertensin pulmonar o
sntomas de fatiga o hallazgos cardiacos. En cada uno de
los pacientes incluidos se practic escrutinio de HPOP
con ecocardiografa Doppler transtorcica bidimensional.
Adems de las mediciones convencionales, se determin
el pico de regurgitacin tri-cuspdea en las proyecciones
apicales, paraesternales y sub-esternales. La presin sistlica
ventricular derecha (RVSP) se estim mediante la ecuacin
modificada de Bernoulli en la que la RVSP = 4 (velocidad
mxima de regurgitacin tricuspdea)2 + presin auricu
lar derecha estimada.2 El estimado de la presin auricular
derecha se determin con la valoracin ecocardiogrfica
del tamao de la vena cava inferior y el grado de colapso
con la respiracin.
Pacientes con una RVSP derecha estimada mayor de 50 mm
Hg en la ecocardiografa fueron referidos subsecuentemente para cateterismo del corazn derecho para definir los parmetros hemodinmicos y documentar el diagnstico de
HPOP. Nuestros estudios previos haban mostrado que los
pacientes con una RVSP estimada menor de 50 mm Hg en la
ecocardiografa tienen poca probabilidad de presentar una
MPAP mayor de 35 mm Hg en el cateterismo del corazn
derecho y, por lo tanto, no requieren cateterismo del corazn derecho.2 El cateterismo cardiaco del corazn derecho
cortocircuitos portosistmicos espontneos en hpop
55
se realiz con un catter de triple luz con baln de termodilucin en la punta. La valoracin vascular percutnea se
realiz a travs de la vena yugular interna cuando el ndice
internacional normalizado del tiempo de protrombina era
de 1.5 o menor. El gasto cardiaco se determin mediante
termodilucin con 10 mL de solucin glucosada al 5% (promedio, 3 valoraciones). Las mediciones convencionales de la
presin incluyeron determinaciones de la presin auricular
media derecha, de la presin sistlica de la arteria pulmonar, la MPAP y la PCWP, con el transductor de la presin
colocado en la lnea axilar media. La PCWP se midi al
final de la espiracin para obtener un estimado del volumen sanguneo central y de la presin auricular izquierda.
La PVR se calcul mediante la frmula estndar de la PVR
(dinas.s.cm5) = (MPAP PCWP)/gasto cardiaco 80.14,15 La
diferencia entre la MPAP y la PCWP se conoce como gradiente transpulmonar.
Como se describi antes, los pacientes con HPOP se definieron como aquellos con una MPAP de 25 mm Hg o mayor,1 una PVR mayor de 240 dinas s cm5, y una PCWP
menor de 15 mm Hg.1 Los sujetos con HPOP moderada se
definieron por una MPAP entre 35 y 50 mm Hg, mientras
que la HPOP grave se defini por una MPAP de 50 mm Hg o
mayor.16 Se identificaron tambin otros dos grupos para facilitar la comparacin con los pacientes con HPOP moderada
a grave. El primer grupo incluy individuos con sospecha de
HPOP basada en la ecocardiografa Doppler, pero en los que
el cateterismo del corazn derecho revel evidencia de HPOP
leve (MPAP, 25 a 35 mm Hg) o MPAP normal ( 25 mm Hg).
El segundo grupo control consisti en pacientes consecutivos
con cirrosis referidos para trasplante heptico en los cuales
la ecocardiografa Doppler revel parmetros estructurales y
hemodinmicos normales, incluida una RVSP estimada menor de 35 mm Hg. Se seleccionaron dos pacientes con RVSP
menor de 35 mm Hg como controles para cada paciente con
HPOP moderada o grave.
Identificacin de los cortocircuitos portosistmicos

espontneos
Los pacientes con HPOP se incluyeron en el estudio slo si
se les haba practicado imagen transversal con tomografa
computarizada con multidetector o resonancia magntica
en los 12 meses anteriores al diagnstico de HPOP. Se
practic imagen de contraste de triple fase con tomografa
computarizada o resonancia magntica resaltada con
gadolinio. Los pacientes de la base de datos con HPOP se
excluyeron si no se haba practicado imagen abdominal con
tomografa computarizada con multidetector o resonancia
magntica (n = 114).
La deteccin de los cortocircuitos portosistmicos espontneos (dimetro > 5 mm) se realiz por un clnico
(P.S.K) que no conoca la informacin clnica. Las vrices
luminales y retroperitoneales colaterales no conectadas
obviamente con las venas sistmicas no se consideraron
cortocircuitos portosistmicos. Cuando fue necesario la
interpretacin la confirm un radilogo independiente
(J.C.A.) que tampoco conoca la informacin clnica. La
56
Figura 1. Tomografa computarizada del abdomen que muestra un cortocircuito esplenorrenal espontneo en la proyeccin coronal. (A) Se identifica la
colateral de la vena esplnica por la flecha blanca y la vena renal por la flecha negra. (B) Colateral de la vena esplnica (flecha) al aproximarse a la vena renal.
clasificacin de los cortocircuitos portosistmicos espontneos se bas en su localizacin anatmica dentro del abdomen. Las categoras de cortocircuitos incluyeron las siguientes: 1) cortocircuitos esplenorrenales con presencia de
una colateral venosa grande conectando la vena esplnica
con la vena renal izquierda (Figura 1); 2) cortocircuitos de
la vena paraumbilical o umbilical definidos por la presencia de una vena umbilical permeable a lo largo de la pared
abdominal anterior conectando con una vena sistmica,
por lo general la vena epigstrica inferior (Figura 2), y 3)
cortocircuitos venosos mesentricos definidos por una vena colateral conectando la vena mesentrica superior o inferior con la vena cava inferior (Figura 3). Los cortocircuitos
mayores de 10 mm de dimetro en su mayor dimensin en
dos mediciones obtenidas por al menos 1 cm de distancia
fueron clasificados como grandes.
Direccin del flujo de sangre portal en el ultrasonido Doppler. La direccin del flujo sanguneo portal en
el ultrasonido practicado justo antes de la ecocardiografa
se identific como hepatopetal si el flujo era antergrado,
hepatofugal si la direccin del flujo de sangre en la vena

porta estaba invertido, y de uno a otro lado si el flujo era
bidireccional.
Vrices gastroesofgicas. La presencia y el tamao de
las vrices gastroesofgicas en la endoscopia superior antes
del ecocadiograma ndice se identificaron en el expediente
mdico electrnico. Las vrices esofgicas se identificaron
como grandes si eran mayores de 5 mm de dimetro, y pequeas si eran menores de 5 mm.
Tratamiento de la hipertensin portopulmonar

Los pacientes seleccionados fueron tratados con una
infusin continua de prostaciclina (epoprostenol o treprostinil), un antagonista oral de la endotelina (bosentn)
o un inhibidor oral de la fosfodiesterasa (sildenafil) como
agentes nicos oen combinacin. En pacientes con HPOP
grave (n = 16) el tratamiento con una prostaciclina slo
se consider si los sujetsos eran candidatos potenciales de
trasplante heptico (n = 13). La respuesta al tratamiento se
defini en la ltima ecocardiografa de seguimiento como
Figura 2. Tomografa computarizada abdominal que muestra una vena umbilical permeable. (A) Vena umbilical permeable (flecha) que atraviesa
la vena porta izquierda hacia el ombligo en los cortes coronales. (B) Vena umbilial permeable en los cortes transversales.
57
pacientes fue hepatitis C (26%), alcohol (25%), criptognica

(17%) y esteatohepatitis no alcohlica (9%). El promedio de
la puntuacin del modelo de enfermedad heptica terminal
fue de 12.
Cortocircuitos portosistmicos espontneos
Figura 3. Tomografa computarizada abdominal que muestra un cortocircuito entre la vena ovrica (flecha) y la vena mesentrica superior.
significativa (RVSP < 35 mm Hg), parcial (RVSP 35 a 50 mm

Hg) o falla (RVSP > 50 mm Hg).
Anlisis estadstico
La frecuencia de cortocircuitos espontneos fue similar en

los pacientes con HPOP moderada (38 de 45; 84%) y grave (14
de 16; 87%) en comparacin con los sujetos con HPOP leve
(63%; n = 11 de 18) o con los pacientes controles con cirrosis
y ecocardiograma normal (71%; n = 86 de 122). No obstante
la presencia de cortocircuitos grandes se asoci de manera
estrecha con la HPOP moderada (71%; 32 de 45) y grave (87%;
14 de 16) en comparacin con los pacientes con HPOP leve
(33%; n = 6 de 18), y aquellos con ecocardiogramas normales
(25%; n = 30 de 122) (P < .01) (Cuadro 1). En particular los
cortocircuitos esplenorrenales fueron mucho ms frecuentes
en la HPOP moderada (27 de 45, 60%) y grave (13 de 16;
83%) en comparacin con la HPOP leve (0 de 18; 0%) y con
los grupos controles normales (11 de 122; 9%; P < .001). Sin
embargo no hubo correlacin significativa entre el dimetro
de los cortocircuitos esplenorrenales (rango, 10 a 16 mm)
y la MPAP (P = .18). No se identificaron cortocircuitos
portopulmonares.
Direccin del flujo sanguneo portal

en el ultrasonido Doppler
Se utilizaron pruebas de ji cuadrada para determinar si haba

diferencias significativas entre las frecuencias observadas
y las esperadas. Un valor de P menor de .05 se consider significativo. La relacin entre la MPAP y el dimetro
del cortocircuito esplenorrenal se determin mediante el
coeficiente de correlacin.
La direccin del flujo portal en los estudios Doppler tuvo

una mayor probabilidad de ser hepatofugal en los pacientes
con HPOP moderada (33 de 45; 73%) y grave (12 de 16; 75%)
(P = .02) que en los pacientes con HPOP leve (7 de 18; 39%)
y en los controles con una RVSP menor de 35 mm Hg (52
de 118; 43%). Cuatro pacientes del grupo control tuvieron
trombosis de la vena porta.
Resultados
Vrices gastroesofgicas
Se identificaron 61 pacientes con HPOP moderada (n = 45)

o grave (n = 16). Su media de edad fue de 50 11 aos; 52%
fue hombre. El origen de la cirrosis en la mayora de los
La frecuencia de vrices gastroesofgicas no fue diferente

entre los pacientes con HPOP moderada (12 de 45; 27%)
y grave (5 de 16; 31%) cuando se compararon con los
Cuadro 1. Relacin entre la gravedad de la hipertensin portal, la respuesta al tratamiento de la HPOP, y la presencia de
cortocircuitos portosistmicos grandes
Respuesta al tratamiento de la
HPOP
Pacientes,
n
Presencia de cortocircuitos portosistmicos grandes
Pacientes
tratados, n
Significativaa
Parcialb
Fallac
Presencia de cortocircuitos
portosistmicos grandes
en pacientes con falla
del tratamiento
Controles normales
Controles, HPOP leve,
MPAP 25 a 35 mm Hg
122
18
30/122 (25%)
6/18 (33%)
No tratados
No tratados
HPOP moderada,
MPAP 35 a 50 mm Hg
45
32/45 (71%)
27
19
13/19 (68%)
HPOP grave,
MPAP 50 mm Hg
16
14/16 (87%)
13
8/9 (90%)
Grupo de pacientes
Respuesta significativa = RVSP < 35 mm Hg.

Respuesta parcial = RVSP 35 a 50 mm Hg.
c
Falla = RVSP > 50 mm Hg.
a
58
Cuadro 2. Respuestas al tratamiento en pacientes con hipertensin portopulmonar grave
Paciente
no.
Edad, a
Sexo
Etiologa de
la hepatopata
1
2
58
39
H
M
HCV
HCV/HCC
3a
61
4
5
49
66
H
H
MPAP
pretratamiento
Respuesta al
tratamiento a
los 6 meses
RVSP
despus
del Rx,
mm Hg
PVR
Tratamiento
50
51
354
511
P
F
46
76
ALD
51
241
Epoprostenol
Epoprostenol
Sildenafil
PBC
ALD
53
53
904
353
Treprostinil
Epoprostenol
F
P
84
42
Tipo de cortocircuito grande

Esplenorrenal
Ninguno detectado
Vena umbilical
permeable
6a
60
ALD
54
350
Esplenorrenal
Vena umbilical
permeable
Esplenorrenal
7
8
9
10a
11
12
13
20
53
54
68
21
55
26
M
M
H
H
H
H
H
PBC
HCV/ALD
HCV/ALD
ALD
HCV/ALD
ALD
CHF
54
55
58
58
60
65
70
800
430
466
200
379
573
1 000
Sildenafil
Sildenafil
Epoprostenol
Epoprostenol
Sildenafil
Epoprostenol
Sildenafil
F
P
F
P
F
F
68
46
74
48
80
96
Esplenorrenal
VMS-VCI
Esplenorrenal
Esplenorrenal
Ninguno detectado
Esplenorrenal
Esplenorrenal
14
15
45
52
H
M
HBV
EHNA
72
76
1 106
772
Sildenafil
Nifedipina
Sildenafil
F
F
104
120
Esplenorrenal
Esplenorrenal
16
Criptognica
86
1 285
Epoprostenol
Sildenafil
112
Esplenorrenal
F, falla (RVSP > 50 mm Hg); VCI, vena cava inferior; EHNA, esteatohepatitis no alcohlica; P, parcial (RVSP 35 a 50 mm Hg); VMS, vena
mesentrica superior.
a
Los pacientes no fueron tratados porque seguan ingiriendo alcohol y no estuvieron en la lista de trasplantes hepticos.
individuos con HPOP leve (6 de 18; 33%) y con aquellos con

una RVSP menor de 35 mm Hg (39 de 122; 32%; P = .5). Las
vrices esofgicas grandes no fueron ms frecuente en los
pacientes con RVSP menor de 35 mm Hg (25 de 122; 20%)
que en los sujetos con HPOP leve (2 de 18; 11%), moderada
(6 de 45; 12%) o grave (3 de 16; 18%) (P = .6).
Respuesta al tratamiento
Los pacientes con HPOP moderada (n = 27) o grave (n =
13) fueron tratados con una prostaciclina (epoprostenol
intravenoso o treprostinil subcutneo) (n = 10), sildenafil
(n = 14), bosentn (n = 4) o una combinacin de estos
medicamentos (n = 12). Los detalles del tratamiento en
el grupo con HPOP grave se presentan en el Cuadro 2.
La seleccin del agente utilizado dependi sobre todo de
la disponibilidad. En ningn sujeto se hicieron intentos
por obliterar el cortocircuito portosistmico espontneo.
La frecuencia de cortocircuitos grandes asociados con
falla del tratamiento fue de 90% (n = 8 de 9) en 13 (87%)
pacientes tratados con HPOP grave (Cuadro 2). Cuatro
de estos individuos tuvieron una respuesta parcial segn
nuestra definicin a priori, y ninguno tuvo una respuesta
significativa al tratamiento (RVSP, < 35 mm Hg); dos de
los cuatro pacientes con una respuesta parcial tuvieron un
cortocircuito grande. En ocho de los nueve sujetos con falla del tratamiento los cortocircuitos grandes detectados
fueron esplenorrenales; no se detectaron cortocircuitos
en el otro paciente con falla del tatamiento. En 27 indi-
viduos tratados por HPOP moderada, la frecuencia de

cortocircuitos grandes asociados con respuestas incompletas al tratamiento fue de 68% (n = 13 de 19).
Es importante notar que slo tres de los pacientes con
circuitos portosistmicos grandes tuvieron encefalopata
heptica refractaria. En dos sujetos del grupo control que
desarrollaron HPOP despus del trasplante heptico los
cortocircuitos portosistmicos pequeos sealados antes
del trasplante heptico se haban desarrollado en cortocircuitos grandes despus del trasplante.
Discusin
Los factores clnicos de riesgo para desarrollar HPOP no
han sido claros hasta ahora.17,18 Los datos de este estudio
sugieren una fuerte asociacin entre los cortocircuitos
portosistmicos, el flujo sanguneo portal hepatofugal
y la HPOP. Adems, los cortocircuitos grandes, esto es,
cortocircuitos mayores de 10 mm de dimetro, se asociaron
con una mayor probabilidad de falla al tratamiento de la
HPOP en un periodo de seis meses. Estos datos apoyan
la hiptesis de que los factores vasoactivos de la circulacin
esplcnica son patognicos en el desarrollo de la HPOP.
No es probable que los cortocircuitos portosistmicos espontneos sean causados por, o sigan al inicio de la
HPOP. En apoyo de esto est el hecho de que se encontr un grupo grande de pacientes en el grupo control con
cortocircuitos portosistmicos, pero sin HPOP. Lo que sugiere que los cortocircuitos portosistmicos espontneos
preceden al inicio de la HPOP. Adems dos individuos con

cortocircuitos portosistmicos no tuvieron HPOP antes
del trasplante heptico, pero los cortocircuitos portosistmicos aumentaron de tamao y desarrollo con HPOP
despus del trasplante heptico. Esta observacin apoya la
hiptesis de que los cortocircuitos portosistmicos espontneos preceden al inicio de la HPOP, y de hecho pueden
ser causales. Debido a que no se midi la presin portal en
todos los pacientes de nuestro estudio, la relacin entre la
presin portal, los cortocircuitos portosistmicos espontneos y la HPOP no es posible realizarla.
La fortaleza de este estudio es que a todos los pacientes que estuvieron en la lista de trasplante heptico se les
practic escrutinio con ecocardiografa y se obtuvieron
estimados de la RVSP. Por lo tanto no hubo sesgo de seleccin al obtener los grupos controles. Pudo haber un
sesgo de seleccin de los individuos para la tomografa
computarizada o la resonancia magntica abdominal. En
la mayora de estos pacientes la razn para la imagen abdominal fue la evaluacin en el seguimiento de las anormalidades hepticas sospechosas de masas hepticas detectadas en el ultrasonido.
Una desventaja del estudio es que el procedimiento para
determinar la respuesta al tratamiento de la HPOP fue la
ecocardiografa. La medicin ideal de la respuesta al tratamiento hubiera sido la medicin de la MPAP con cateterismo del corazn derecho, en especial en pacientes en que la
RVSP estimada fue mayor de 50 mm Hg. En algunos sujetos clasificados como falla del tratamiento debido a que
la RVSP estimada fue mayor de 50 mm Hg, la MPAP pudo
haber sido menor de 35 mm Hg y la resistencia vascular pulmonar normal. Por lo tanto pudieron haber sido respondedores al tratamiento con los criterios del cateterismo del
corazn derecho, pero fueron considerados no respondedores con los criterios de ecocardografa. En vista de las consideraciones de los costos, el cateterismo del corazn derecho
se utiliza para confirmacin del diagnstico de HPOP. Un
segundo cateterismo del corazn derecho se practica slo
cuando se ve un cambio en el tratamiento o cuando se debe
conocer la hemodinamia definitiva antes de proceder con el
trasplante heptico; en los pacientes que son considerados
respondedores por la clnica (mejora de los sntomas) y por
los criterios de ecocardiografa no se practica cateterismo
cardiaco de rutina.
Hay varios aspectos del estudio que requieren mayor escrutinio antes de que se puedan tener conclusiones firmes
respecto a los cortocircuitos portosistmicos espontneos
grandes como causa de la HPOP. Este fue un estudio restrospectivo observacional y no se practicaron estudios de
imagen abdominal transversal en todos los pacientes con
HPOP. Por lo tanto no se conoce la verdadera prevalencia
de los cortocircuitos portosistmicos espontneos en los
pacientes con o sin HPOP. Por otra parte, en este estudio
no se cuantific el flujo del cortocircuito, y la relacin ms
importante entre los volmenes de sangre de los cortocircuitos (a diferencia del dimetro del cortocircuito) y la
MPAP no est clara. Tampoco se estudiaron los factores
59
vasoactivos especficos que pudieron estar implicados en la

patogenia. El hecho de que el cortocircuito ms frecuente
fue esplenorrenal podra sugerir que el lecho esplnico puede ser la mayor fuente de los factores vasoactivos putativos.
Es importante destacar que el bazo est involucrado en la
destruccin de las plaquetas, que son una fuente de factores
vasoactivos, en especial las prostaglaninas. Estudios subsecuentes en este campo deben incluir muestras de sangre
del lado portal del cortocircuito portosistmico y del lado
sistmico, ambos corriente arriba y corriente abajo para la
medicin de sustancias vasoactivas, incluida la endotelina.
Slo tres de los pacientes con cortocircuitos esplenorrenales
grandes presentaron encefalopata heptica significativa, y
esto probablemente fue un reflejo de la excelente funcin
heptica en estos individuos, como se refleja en un promedio de la puntuacin del Modelo de Enfermedad Heptica
Terminal19 de 12.
El cierre de cortocircuitos grandes, ya sea radiolgica o
quirrgicamente, es una posibilidad intrigante. La desventaja de este enfoque es que la presin portal puede aumentar con sus riesgos asociados de sangrado por vrices y ascitis. Sin embargo esto por lo regular no ha sido un problema
en nuestra propia experiencia cuando se han cerrado cortocircuitos portosistmicos en pacientes con encefalopata
refractaria. Adems de evitar que las sustancias vasoactivas
entren en el lecho pulmonar, la oclusin de los cortocircuitos reduce el flujo sanguneo pulmonar, lo que disminuye la
presin pulmonar. Esto es, la presin pulmonar disminuye
como resultado del menor flujo pulmonar as como de la
reduccin de la resistencia pulmonar mediada por sustancias vasoactivas. Sin embargo en este momento los datos no
son lo suficientemente fuertes para recomendar el cierre de
los cortocircuitos portosistmicos de forma temprana en el
curso de la HPOP como medio para prevenir la progresin
de la HPOP.
El estudio tiene implicaciones importantes relacionadas con los pacientes con hipertensin portal. La primera es que los sujetos con cortocircuitos portosistmicos
grandes estan en riesgo de desarrollar HPOP y se debera
practicar ecocardiograma de manera rutinaria, tal vez cada
ao, para diagnosticar la HPOP antes de que se presenten
problemas hemodinmicos significativos. Adems, la presencia de estos cortocircuitos grandes asociados con una
mayor probabilidad de falla del tratamiento deberan hacer considerar pronto la interrupcin del tratamiento, su
modificacin o el ingreso en protocolos de tratamiento investigacional. Esto es, si despus de alrededor de seis meses
de tratamiento no hay disminucin de la RVSP, en vista
del costo considerable del tratamiento y de los posibles
efectos secundarios, los objetivos y el tipo de de tratamiento deberan ser reexaminados. En los centros en que se
practica trasplante heptico en pacientes con HPOP grave
(MPAP > 50 mm Hg) slo despus de que el tratamiento ha
disminuido la MPAP a menos de 35 mm Hg, se aconseja a
los pacientes con cortocircuitos grandes que su respuesta
al tratamiento tal vez no sea ptima y, por lo tanto, pueden no calificar para trasplante heptico.
60
En resumen, este estudio, que comprende un grupo

grande de pacientes con HPOP moderada a grave, muestra
la asociacin entre los cortocircuitos portosistmicos espontneos y no slo la presencia de HPOP sino tambin la
respuesta al tratamiento. Los datos sugieren, pero no concluyen firmemente, que los cortocircuitos portosistmicos
espontneos preceden al inicio de la HPOP. La evaluacin
prospectiva con ecocardiografa de los pacientes sin cortocircuitos portosistmicos espontneos y sin estos cortocircuitos delineara con mayor claridad la relacin entre la
HPOP y los cortocircuitos portosistmicos espontneos, y
tendra implicaciones significativas para el manejo.
Referencias
1. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical
classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;
54:543554.
2. Kim WR, Krowka MJ, Plevak DJ, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of portopulmonary hypertension
in liver transplant candidates. Liver Transpl 2000;6:453458.
3. Cotton CL, Gandhi S, Vaitkus PT, et al. Role of echocardiography
in detecting portopulmonary hypertension in liver transplant candidates. Liver Transpl 2002;8:10511054.
4. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, et al. Portopulmonary hypertension: results from a 10-year screening algorithm. Hepatology
2006;44:15021510.
5. Swanson KL, Wiesner RH, Nyberg SL, et al. Survival in portopulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categorized by
treatment subgroups. Am J Transplant 2008;8:24452453.
6. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JF, et al. Pulmonary hemodynamics
and perioperative cardiopulmonary related mortality in patients
with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:443450.
7. Krowka MJ, Mandell MS, Ramsay MA, et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transpl 2004;10:174 182.
8. Passarella M, Fallon MB, Kawut SM. Portopulmonary hypertension. Clin Liver Dis 2006;10:653663.
9. Edwards BS, Weir EK, Edwards WD, et al. Coexistent pulmonary
and portal hypertension: morphologic and clinical features. J Am
Coll Cardiol 1987;10:12331288.

10. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment
of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol
2004;43(Suppl S):25S32S.
11. Ridaura-Sanz C, Mejia-Hernandez C, Lopez-Corella E. Portopulmonary hypertension in children. A study in pediatric autopsies. Arch
Med Res 2009;40:635639.
12. Hadengue A, Benhayoun MK, Lebrec D, et al. Pulmonary hypertension complicating portal hypertension: prevalence and relation to
splanchnic hemodynamics. Gastroenterology 1991;100:520528.
13. Huonker M, Schumacher YO, Ochs A, et al. Cardiac function and
hemodynamics in alcoholic cirrhosis and effects of the transj gular
intrahepatic portosystemic stent shunt. Gut 1999;44:743748.
14. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ, Herve P, et al. Pulmonaryhepaticvascular disorders: a task force report. Eur Respir J
2004;24:861880.
15. Colle IO, Morean R, Godinho E, et al. Diagnosis of portopulmonaryhypertension in candidates for liver transplantation: a prospectivestudy. Hepatology 2003;37:401409.
16. Swanson KL, Krowka MJ. Screen for portopulmonary hypertension, especially in liver transplant candidates. Cleveland ClinJ
Med 2008;75:121136.
17. Kawut SM, Krowka MJ, Trotter JF, et al. Clinical risk factors for
portopulmonary hypertension. Hepatology 2008;48:196203.
18. LePavee J, Souza R, Herve P, et al. Portopulmonary hypertension:
survival and prognostic factors. Am J Resp Crit Care Med 2008;
178:637643.
19. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict
survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology
2001;33:464470.
Recibido el 30 de septiembre de 2010. Aceptado el 24 de junio de
2011.
Dirigir la solicitud de reimpresos a: Patrick S. Kamath, MD, Miles y
Shirley Fiterman Center for Digestive Diseases, Mayo Clinic, 200 First
Street SW, Rochester, Minnesota 55905. Correo electrnico: kamath.
patrick@mayo.edu; fax (507) 284-0538.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Linda Sybrant por su experta ayuda secretarial.
CLNICA ENDOSCOPA DE PNCREAS

Resultados a largo plazo del drenaje endoscpico vs. quirrgico
del conducto pancretico en pacientes con pancreatitis crnicas
DJUNA L. CAHEN,* DIRK J. GOUMA, PHILIPPE LARAME, YUNG NIO, ERIK A. J. RAUWS,
MARJA A. BOERMEESTER, OLIVIER R. BUSCH, PAUL FOCKENS, ERNST J. KUIPERS,* STEPHEN P. PEREIRA,#
DAVID WONDERLING,II MARCEL G. W. DIJKGRAAF,** y MARCO J. BRUNO*
*Departamento de Gastroenterologa y Hepatologa, Centro Mdico Erasmus, Rotterdam, Los Pases Bajos; Departamentos de Gastroenterologa y Hepatologa, Ciruga
y Radiologa, y **Unidad de Investigacin Clnica, Centro Mdico Acadmico, Amsterdam, Los Pases Bajos; IICentro Nacional de Guas Clnicas, Colegio Real de Mdicos,
Londres, Inglaterra; e #Instituto de Hepatologa, Colegio Universitario de Londres, Londres, Inglaterra.
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: un estudio previo

aleatorizado compar el drenaje endoscpico y quirrgico
del conducto pancretico en pacientes con pancreatitis
crnica avanzada report el beneficio de la ciruga despus
de un periodo de seguimiento de dos aos. Nosotros
valoramos el resultado a mayor plazo despus de cinco
aos. MTODOS: entre 2000 y 2004, 39 pacientes
sintomticos fueron asignados en forma aleatoria en
dos grupos en que se practic drenaje endoscpico o
pancreatoyeyunostoma operatoria. En 2009 se recogi la
informacin referente a dolor, calidad de vida, morbilidad,
mortalidad, duracin de la estancia hospitalaria, nmero
de procedimientos practicados, cambios en la funcin
pancretica y costos. Se realiz anlisis segn el principio
de intencin de tratamiento. RESULTADOS: durante los
79 meses del periodo de seguimiento se perdi un paciente
y siete murieron por causas no relacionadas. De los sujetos
tratados con endoscopia, 68% requiri drenaje adicional
en comparacin con 5% en el grupo de ciruga (P = .001).
La duracin de la estancia hospitalaria y los costos fueron
comparables, pero globalmente los pacientes asignados a
endoscopia tuvieron ms procedimientos (mediana, 12 vs.
4, P = .001). Adems en 47% de los pacientes del grupo de
endoscopia se practic ciruga de manera eventual. Aunque
la media de la diferencia en la puntuacin del dolor de
Izbicki ya no fue significativa (39 vs. 22; P = .12), la ciruga
fue todava superior en cuanto al alivio del dolor (80 vs. 38%;
P = .042). Los niveles de calidad de vida y funcin pancretica
fueron comparables. CONCLUSIONES: a largo plazo los
pacientes sintomticos con pancreatitis crnica avanzada
que se sometieron a ciruga como tratamiento inicial de
la obstruccin del conducto pancretico tuvieron menos
dolor y menos procedimientos que aquellos que fueron
tratados de manera endoscpica. Es importante destacar
que casi la mitad de los pacientes que se trataron con
endoscopia al final se sometieron a ciruga.
Palabras clave: pncreas; estudio clnico; comparacin del
tratamiento; descompresin del conducto.
n la pancreatitis crnica se recomienda la descompresin si

existe dolor y un conducto pancretico dilatado. El drenaje
endoscpico implica esfinterotoma, litotripsia extracorprea

con choque de ondas, remocin de clculos y dilatacin de las
estenosis mediante insercin de stents temporales.1 El drenaje
quirrgico se practica mediante una coyeyunostoma pancretica de acuerdo con Partington y Rochelle.2 En 2007 reportamos
un estudio prospectivo aleatorizado que compar el drenaje
endoscpico y quirrgico del conducto pancretico despus de
dos aos de seguimiento.3 Los resultados mostraron que el drenaje quirrgico fue ms efectivo para el alivio del dolor, el estado
de salud fsica y los procedimientos requeridos. El nico otro
estudio aleatorizado de Dite y colaboradores es diferente a este
porque la ciruga comprendi ms que slo un procedimiento
de drenaje, y el tratamiento endoscpico no incluy litotripsia,
que ms adelante se convirti en el pilar del drenaje endoscpico.4 Por lo tanto nuestro estudio sigue siendo el nico que genuinamente compar las dos opciones de drenaje. La publicacin
fue motivo de debate respecto a las implicaciones para la prctica clnica.5-11 Un comentario escuchado de manera frecuente fue
que el periodo de seguimiento no fue lo suficientemente prolongado para mostrar el beneficio real del drenaje endoscpico.
Adems se especul que la eficacia de una pancreatoyeyunostoma disminuira con el tiempo. Como resultado muchos todava prefieren el tratamiento endoscpico y consideran la ciruga
slo como un tratamiento de segunda lnea porque quieren
evitar una operacin mayor.12-15 Por lo tanto, hemos comparado
los dos grupos de tratamiento de nuevo, cinco aos despus del
primer anlisis.
Pacientes y mtodos
Datos basales
Entre 2000 y 2004, 39 pacientes sintomticos se distribuyeron en forma aleatoria: 19 sujetos fueron asignados a tratamiento endoscpico y 20 a ciruga. Como se report antes,
las caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes en
los dos grupos de tratamiento fueron similares con excepcin del abuso del alcohol, que estaba presente en cinco individuos tratados de forma quirrgica y en ninguno de los
Abreviaturas usadas en este artculo: SF-36, Forma Corta de 36 Reactivos de la Encuesta General de Salud, Estudio de Resultados Mdicos.
2011 by the AGA Institute 0016-5085/$36.00
doi:10.1053/j.gastro.2011.07.049
61
62
Endoscopa VS. ciruga del conducto pancretico
tratados endoscpicamente. La pancreatitis crnica se asoci

con caractersticas patolgicas complejas en la poblacin estudiada (con una combinacin de estenosis y clculos en 79%
de los pacientes). En 2004 el comit de seguridad termin el
estudio despus de un anlisis preliminar no programado basado en una diferencia significativa en el resultado en favor
del grupo quirrgico (P < .001). En ese momento la mediana
de seguimiento era de 24 meses (rango, 6 a 24).
ciencia pancretica porque se haban prescrito tambin como

parte del manejo del dolor. Los cambios en la funcin pancretica en comparacin con la funcin basal (tanto endocrina como exocrina) se valoraron al dividir a los pacientes en
cuatro grupos: aquellos en que perisisti la insuficiencia, los
que desarrollaron insuficiencia, aquellos en que se resolvi la
insuficiencia y en los que la suficiencia persisti.
Tratamiento durante el seguimiento
Con los datos del primer estudio se realiz un anlisis de costobeneficio desde la perspectiva del proveedor como parte del
proceso de desarrollo de una gua clnica para los trastornos
del uso del alcohol, patrocinado por el Instituto Nacional del
Reino Unido para la Salud y la Excelencia Clnica (www.
nice.org.uk/guidance/CG1000). Este anlisis concluy que
la ciruga tuvo un mejor costo-beneficio comparada con la
endoscopia. Para el presente estudio se realiz un segundo anlisis para valorar las diferencias de los costos a largo
plazo entre las dos opciones de tratamiento. Los costos de
los procedimientos practicados, la estancia hospitalaria y la
insuficiencia pancretica se calcularon al combinar el nivel
del uso de recursos por el paciente con los datos del estudio
y las unidades de costos estndar del Reino Unido.19,20 Para
la funcin pancretica slo se incluyeron los costos de la insuficiencia exocrina, porque no se observaron diferencias en
la funcin endocrina entre los dos grupos a travs del periodo de seguimiento. La diferencia en la funcin exocrina
no fue significativa al final del periodo de seguimiento pero
fue apenas significativa a los dos aos (P = .05). Por lo tanto
los costos del tratamiento de la insuficiencia exocrina slo
se incluyeron en la descripcin de los costos de los primeros
dos aos.
Durante el periodo de seguimiento todos los procedimientos endoscpicos y quirrgicos se realizaron en el Centro
Mdico Acadmico de Amsterdam. La eleccin del tratamiento fue a discrecin del mdico tratante. De acuerdo
con el protocolo del estudio original se practic una colangiopancreatografa endoscpica cada tres meses durante el
tratamiento endoscpico y se retiraron los stents en caso de
resolucin de la estenosis.
Recoleccin de datos y seguimiento

El presente anlisis se realiz cinco aos despus del trmino del estudio inicial. Los datos se recogieron por el
coordinador del estudio durante una visita a la clnica ambulatoria al final de 2009. Las puntuaciones de Izbicki del
dolor,16 de calidad de vida de la Forma Corta de 36 Reactivos de la Encuesta de Salud General (SF-36) del Estudio de
Resultados Mdicos,17 y del perfil de la salud del EuroQol
(EQ-SD),18 se obtuvieron mediante cuestionarios escritos
completados por el paciente en su casa. Adems se tomaron
muestras de sangre y heces para valorar la funcin pancretica. La informacin respecto a los procedimientos practicados y la estancia hospitalaria se recuper de los expedientes
hospitalarios y de los mdicos tratantes. La informacin de
la evolucin de la enfermedad de los pacientes que haban
muerto se recogi de los expedientes del hospital y se complet con una entrevista telefnica con los familiares y/o el
mdico tratante.
Mediciones de los resultados

De acuerdo con el primer estudio la medicin del resultado primario fue el dolor, expresado como la media de la
puntuacin del dolor de Izbicki. Las mediciones de los resultados secundarios fueron alivio del dolor, salud fsica y
mental, utilidad para la salud, morbilidad, mortalidad, duracin de la estancia hospitalaria, nmero de procedimientos practicados, y cambios en la funcin pancretica exocrina y endocrina. El alivio del dolor se clasific como total
(puntuacin del dolor de Izbicki 10) o parcial (puntacin
del dolor de Izbicki > 10 despus de una disminucin > 50%
en comparacin con la basal).
Los pacientes se consideraron con insuficiencia endocrina
si requeran tratamiento para el control glucmico. Durante el seguimiento el tratamiento se inici cuando el nivel de
glucosa en ayunas era > 6.7 mmol/L (121 mg/dL) y el nivel
de hemoglobina glucosilada > 6%. La insuficiencia exocrina
se defini como un nivel de elastasa < 200 g/g de heces. El
uso de enzimas pancreticas no se consider como insufi-
Descripcin de los costos
Anlisis estadstico
El anlisis se realiz segn el principio de intencin de tratamiento. Dependiendo de las propiedades de la distribucin, las mediciones de los resultados se expresaron como
medias DE o como medianas con rangos. Para ajustar las
puntuaciones basales se realiz anlisis de covarianza de
la puntuacin del dolor de Izbicki. La determinacin del alivio del dolor y de los cambios en la funcin pancretica al final del seguimiento se bas en los datos basales y en los datos
del final del seguimiento en 2009. La significancia estadstica
se valor con el uso de la prueba t de Student para los datos
continuos normalmente distribuidos (duracin del seguimiento, SF-36, EQ-SD, elastasa fecal); la prueba de X2 para
los datos categricos (cambios en la funcin endocrina), con
correccin de Yates cuando era apropiado (alivio del dolor),
o la prueba exacta de Fisher para los datos categricos (cambios en la funcin pancretica exocrina); y la mediana para los
datos continuos no distribuidos normalmente (duracin de
la estancia hospitalaria, reingreso al hospital, procedimientos
diagnsticos y teraputicos). Todos los valores de P reportados
son de dos colas y no se ajustaron a mltiples pruebas.
Para la descripcin de los costos se model un anlisis
probabilstico mediante el mtodo de Monte Carlo.21 Se
aplicaron a cada parmetro las distribuciones de la proba-
39 distribuidos en forma aleatoria
19 con drenaje endoscpico

(16 despus de litotripsia)
20 con drenaje quirrgico
0 perdidos al seguimiento
1 perdido al seguimiento
(excluido del anlisis)
3 murieron (incluidos en el
anlisis hasta el tiempo de
la muerte)
1 lcera duodenal perforada
1 carcinoma pulmonar
1 enfermedad cardiovascular
4 murieron (incluidos en el
anlisis hasta el tiempo
de la muerte)
1 infarto del miocardio
1 sepsis
1 tumor neuroendocrino
1 carcinoma orofarngeo
16 completaron el
seguimiento en 2009
15 completaron el
seguimiento en 2009
Figura 1. Inclusin en el estudio y seguimiento a largo plazo.
bilidad (gamma para unidades de costos, beta para probabilidades asociadas con la insufiencia pancretica, y log-
63
normal para la media del nmero de procedimientos), y

se computarizaron 10 000 simulaciones Monte Carlo, con
todos los parmetros del modelo establecidos de forma simultnea, cada uno seleccionado al azar con su respeciva
distribucin de parmetros.
Resultados
Supervivencia de los pacientes y seguimiento
En el presente estudio el tiempo medio del seguimiento fue
de 79 meses (DE, 24). Un paciente se perdi durante el seguimiento seis meses despus de que se le practic ciruga
y se excluy del anlisis (Figura 1). Una muerte temprana
se report previamente. Este sujeto tratado por endoscopia
muri por una lcera duodenal perforada cuatro das despus de la litotripsia de choque de ondas. Durante el periodo de seguimiento murieron otros seis pacientes por causas
no relacionadas con pancreatitis, dos del grupo tratado de
forma endoscpica y cuatro del grupo tratado quirrgicamente, una mediana de 45 meses despus del tratamiento
(rango, 27 a 59 meses). En los 31 pacientes restantes se recogieron los datos prospectivos (de los cuales 16 fueron tratados de manera endoscpica y 15 con ciruga) (Cuadro 1).
Cuadro 1. Resultados del tratamiento endoscpico y quirrgico de los 31 pacientes vivos en el seguimiento a largo plazo
Resultados endoscpicos vs. quirrgicos (intervalo de confianza 95%)
Valor
de P
92 11
3 (20)
22 31
7 (16 a 2)
.13
17 (5 a 39)
.12
6 (38)
4/2 (25/13)
10 (62)
12 (80)
8/4 (53/27)
3 (20)
43 (66 a 8)c
.042
43 11
46 9
48 9
48 10
4 (12 a 3)
3 (9 a 4)
.23
.46
0.79 0.21
0.82 0. 18
0.82 0.26
0.83 0.25
0.03 (0.20 a 0.14)

0.01 (0.17 a 0.15)
.75
.92
10 (63)
6 (38)
0
46 60
11 (73)
2 (13)
2 (13)
67 96
Variable
Endoscopia (n = 16)
Ciruga (n = 15)
Seguimiento (meses), media (DE)

Abuso actual del alcohol, n (%)
Puntuacin del dolor de Izbicki,
media (DE)a
Alivio del dolor, n (%)b
Alivio del dolor completo/parcial
Sin alivio
85 14
0
39 28
Puntuaciones de calidad de vida

SF-36d
Componente de salud fsica
Componente de salud mental
Puntuacin de utilidad para la
salud basada en EQ-5De
Valores del Reino Unido
Valores de Holanda
Funcin exocrina, n (%)
La insuficiencia persisti
Desarrollaron insuficiencia
La insuficiencia se resolvi
Elastasa fecal (g/g)
Funcin endocrina, n (%)
Persisti la insuficiencia
Desarrollaron insuficiencia
Persisti la suficiencia
-21 (-79 a 38)
.48
.32
4 (25)
7 (44)
5 (31)
4 (27)
3 (20)
8 (53)
La puntuacin del dolor de Izbicki va de 0 a 100, indicando donde las puntuaciones mayores indican dolor ms intenso.
El alivio del dolor al final del seguimiento se clasific como completo (puntuacin del dolor de Izbicki 10) o parcial (puntuacin del dolor de
Izbicki > 10 despus de una disminucin > 50%).
c
Esta es la diferencia entre los porcentajes.
d
Las puntuaciones de los componentes fsicos y mentales de la salud del SF-36 varan de 0 a 100, donde indicando las puntuaciones ms altas
indican una mejor calidad de vida. Se realizaron transformaciones lineales pra estandarizar las puntuaciones a una media de la puntuacin de
50 10 en una poblacin general holandesa.
e
La utilidades de los perfiles observados de la puntuacin de la salud en el EQ-5D estn basadas en la tcnica de intercambio de tiempo de
las entrevistas con adultos de la poblacin genera del UK Reino Unido (Dolan P. Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care
1997;35:10951108) y la poblacin general Holandesa holandesa (Lamers LM, Stalmeier PF, McDonnell J, et al. [Measuring the quality of life in
economic evaluations: the Dutch EQ-5D tariff]. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:15741578), respectivamente. Las utilidades varan de 0.594
(UKReino Unido) o de 0.330 (Holanda), indicando problemas graves de salud, a la unidad, que indica que no hay ningn problema de salud.
a
64

38 pacientes incluidos en el anlisis
19 sometidos a drenaje
endoscpico (16 despus
de litotripsia)
4 fallas del tratamiento inicial
1 muri 4 das despus de
la litotripsia
3 tuvieron tratamiento
convertido a ciruga
9 desarrollaron una estenosis recurrente del CP
para la cual se repiti el
tratamiento endoscpico
3 manejados con endoscopia
6 requirieron ciruga
6 no requirieron ms
tratamiento (32%)
19 sometidos a drenaje
quirrgico
0 fallas de tratamiento
0 desarrolaron una estenosis recurrente del conducto pancretico (CP)

1 reseccin de la cola
del pncreas y revisin
de la PYS por presentar
pancreatitis
18 no requirieron ms tratamiento (95%)
Figura 2. Resultados del tratamiento.
Tratamiento durante los ltimos cinco aos de

seguimiento
En el segundo periodo de seguimiento cinco pacientes tuvieron ms procedimientos endoscpicos y la mediana total
de la duracin de los stents aument de 27 semanas despus de
dos aos a 40 semanas (rango, 6 a 106 semanas) al final del periodo de seguimiento. Se presentaron complicaciones en cuatro pacientes durante el segundo periodo de seguimiento. En
dos pacientes el stent pancretico se ocluy, y en dos pacientes
ocurri una rotura del conducto pancretico que fue tratada
de manera conservadora en ambas ocasiones. Sin embargo, el
tratamiento con stents se termin en uno de los pacientes despus de este evento y se practic una pancreatoyeyunostoma.
En el grupo tratado quirrgicamente un sujeto fue operado en los ltimos cinco aos. En este paciente con pancreatitis hereditaria se practic reseccin de la cola del pncreas
y cierre del mun pancretico, con una pancreatoyeyunostoma sin complicaciones 92 meses despus de la primera
operacin debido a que present pancreatitis.
Resultados del tratamiento

De los sujetos que fueron drenados de manera endoscpica,
seis (32%) no requirieron ningn otro drenaje del conducto
pancretico durante el seguimiento (Figura 2). Tres pacientes
del grupo endoscpico se operaron debido a falla del tratamiento endoscpico inicial. En nueve pacientes (47%) se desarroll una obstruccion recurrente del conducto pancretico con una mediana de siete meses despus que se termin
el tratamiento (rango, 1 a 58 meses). En cinco pacientes la
reobstruccin fue causada por una combinacin de estenosis
y clculos, y en cuatro sujetos por una estenosis recurrente.
Estos nueve pacientes fueron tratados de forma endoscpica.
Ms adelante, en siete de estos casos se desarroll una segunda estenosis recurrente y en dos pacientes la obstruccin se
repiti tres veces. Tres de los nueve pacientes se manejaron
con xito de forma endoscpica, y seis fueron operados de
manera eventual. En total en nueve pacientes (47%) su tratamiento se convirti a ciruga (pancreatoyeyunostoma en
ocho y un procedimiento de Beger en uno) con una mediana
de 24 meses despus de la distribucin aleatoria (rango, seis
a 74 meses). Siete de estos nueve pacientes estaban todava
vivos. Es interesante notar que slo dos de estos individuos
tuvieron alivio total del dolor despus de la ciruga.
En el grupo tratado de forma quirrgica ninguno de los
pacientes desarroll una obstruccin recurrente del conducto pancretico.
Resultados
Los resultados primarios y secundarios se resumen en el Cuadro 1 (pacientes vivos) y en el Cuadro 2 (todos los pacientes).
Previamente el primer anlisis revel una diferencia significativa en la media de la puntuacin del dolor de Izbicki en
los primeros dos aos de 24 puntos. En este segundo anlisis
la diferencia en la puntuacin del dolor en favor del grupo
tratado de manera quirrgica ya no fue significativa (39 vs.
22) (Cuadro 1). Despus de ajustar las puntuaciones basales
la media de la diferencia fue de 17 (intervalo de confianza de
95%, 5 a 39; P = .12). Sin embargo la medicin del resultado secundario del alivio del dolor, total o parcial, fue todava significativamente mayor en el grupo tratado de manera
quirrgica (80 vs. 38%; P = .042). En los primeros dos aos de
seguimiento el componente de salud fsica del cuestionario
SF-36 fue ms bajo en los pacientes tratados mediante endoscopia que en los pacientes tratados de manera quirrgica.
Cinco aos despus no se observ diferencia en las puntuaciones de la calidad de vida (SF-36) y en la utilidad para la
salud (EQ-SD). En 2009 casi todos los sujetos tenan insuficiencia exocrina en ambos grupos. La insuficiencia endocrina
Cuadro 2. Procedimientos y duracin de la estancia hospitalaria en los 38 pacientes con tratamiento
endoscpico y quirrgicot
Variable
Periodo total de seguimiento)
Conversin a ciruga, n (%)
Estancia hospitalaria, mediana no. de das (rango)
Reingreso al hospital,
mediana no. (rango)
Procedimientos, mediana
no. (rango)
Diagnsticos
Teraputicos
ltimos 5 aos
de seguimiento)
Conversin a ciruga, n (%)
Estancia hospitalaria, mediana no. de das (rango)
Reingreso al hospital,
mediana no. (rango)
Procedimientos, mediana
no. (rango)
Diagnsticos
Teraputicos
NA, no aplicable.
Endoscopia
(n = 19)
Ciruga
(n = 19)
Valor
de P
9 (47)
13 (2 a 237)
NA
11 (5 a 345)
NA
.33
2 (0 a 9)
0 (0 a 29)
.194
12 (1 a 59)
4 (1 a 25)
.001
6 (0 a 40)
8 (1 a 21)
3 (0 a 17)
1 (1 a 14)
5 (26)
0 (0 a 119)
NA
0 (0 a 286)
NA
.32
0 (0 a 5)
0 (0 a 22)
.32
2 (0 a 43)
0 (0 a 20)
.51
1 (0 a 35)
1 (0 a 13)
0 (0 a 14)
0 (1 a 13)
.74
.19
65
Cuadro 3. Anlisis de costos de largo plazo del tratamiento endoscpico y quirrgico

Categora de costosa
Procedimientos diagnsticos
Procedimientos teraputicos
y estancia hospitalaria
Insuficiencia pancretica
Costo total
Endoscopia
(n = 19)
Ciruga
(n = 19)
Diferencia de costos (intervalo

de confianza de 95%)
Valor de P
1 618
28 327
938
23 173
681 (38 a 1 749)

5 153 (16 895 a 26 963)
.043
.32
1 107
31 048
926
25 042
181 (31 a 328)

6 006 (16 188 a 27 786)
.036
.29
a
Los costos de se presentan en dlares y fueron convertidos de libras esterlinas utilizando la paridad de compra de 2009 ($1 = 0.62)28
http://stats.oecd.org/Index.aspx?datasetcode_SNA_TABLE4
se observ con menos frecuencia con una tendencia hacia la

preservacin de la funcin despus del tratamiento quirrgico.
Los dos grupos de tratamiento no difirieron de manera significativa en la duracin de la estancia hospitalaria, pero los
pacientes tratados mediante endoscopia tuvieron significativamente ms procedimientos que los pacientes tratados de
forma quirrgica (mediana, 12 vs. 4; P = .001). La diferencia
del costo se muestra en el Cuadro 3. Los resultados estuvieron en favor de la ciruga para los procedimientos diagnsticos y el tratamiento de la insuficiencia pancretica. Los costos globales por paciente fueron de 6 006 dlares ms en el
grupo endoscpico, pero esta diferencia no fue significativa
(intervalo de confianza de 95%, $16 188 a $27 786; P = .29).
Discusin
Estos resultados de largo plazo indican que pacientes con
pancreatitis crnica calcificada avanzada y obstruccin sintomtica del conducto pancretico la ciruga es ms eficaz
que el tratamiento endoscpico. Una pancreatoyeyunostoma inicial fue superior a la litotripsia y la colocacin de
stents, no slo en cuanto al alivio del dolor, sino tambin en
cuanto a las reintervenciones requeridas, sin estar asociadas
con mayores costos.
En los primeros dos aos despus de la distribucin aleatoria los beneficios de la ciruga se hicieron evidentes por un alivio
del dolor ms rpido, efectivo y sostenido. Esta diferencia en el
alivio del dolor estuvo todava presente despus de un periodo
de seguimiento a largo plazo de siete aos. La diferencia absoluta en la escala del dolor de Izbicki entre los dos grupos ya no
fue significativa. No obstante en contraste con el primer anlisis, que utiliz mltiples mediciones durante los dos aos de
seguimiento, el segundo anlisis se bas en una sola medicin.
Por lo tanto, el menor tamao de la muestra de los 31 pacientes
sobrevivientes no tiene el poder para probar una diferencia en la
puntuacin del dolor, aunque se observ todava una tendencia
hacia un beneficio de la ciruga. En ambos grupos se observ
una mejora mnima en la puntuacin de Izbicki despus del
segundo periodo de seguimiento, que puede atribuirse tambin
a la evolucin natural de la enfermedad.22
No slo la ciruga fue ms eficaz en el alivio del dolor, sino
tambin requiri menos procedimientos. De hecho, en la mayora de los pacientes tratados quirrgicamente una sola operacin logr alivio del dolor inmediato y permanente. Esto es en
contraste con el grupo tratado de forma endoscpica, en el que
por lo general tuvieron que practicarse mltiples procedimientos. Se podra debatir que sin tomar en cuenta estos datos de
largo plazo, los resultados previos, que revelaron la carga sustancial del tratamiento endoscpico durante los primeros dos aos
de seguimiento, justific ya la seleccin de la ciruga. Adems

ahora es evidente que en casi la mitad de los pacientes el drenaje
endoscpico falla por completo y el tratamiento se convirti en
quirrgico. De estas observaciones concluimos que la percepcin general de que el tratamiento endoscpico es menos invasivo que la ciruga no se logra sostener. Esto est acorde con un
reporte reciente de Rutter y colaboradores quienes valoraron de
forma retrospectiva los resultados a largo plazo de 292 pacientes
con pancreatitis crnica y mostraron que los individuos en que
se practic ciruga requieren menos intervenciones subsecuentes, necesitan una estancia hospitalaria ms corta y tienen una
mejor calidad de vida en comparacin con el tratamiento endoscpico o conservador.23 Adems los resultados de la descripcin
de costos enfatizan que la ciruga es tambin una buena eleccin
desde una perspectiva econmica.
De los pacientes tratados por endoscopia casi la mitad se
convirti a ciruga. Es importante resaltar que la ciruga de salvamento no fue efectiva. Aunque los nmeros son pequeos,
esta observacin plantea la hiptesis de que posponer la ciruga
tiene una influencia negativa sobre el resultado del tratamiento.
Debido a que la pancreatitis crnica es un proceso inflamatorio
persistente que causa dao irreversible al pncreas, sta se puede
atenuar con un enfoque de drenaje ms agresivo y eficaz al inicio
de la evolucin de la enfermedad. Por lo tanto en el anlisis estos
pacientes convertidos a ciruga se asignaron al grupo endoscpico con base en intencin de tratamiento y no al grupo tratado
quirrgicamente en anlisis por protocolo.
Este estudio es nico porque es de los pocos ensayos prospectivos del drenaje del conducto pancretico y proporciona el
seguimiento ms prolongado hasta ahora. El primer estudio de
Dite y colaboradores estuvo en favor del drenaje quirrgico pero
no incluy litotripsia, y por lo tanto no cumpli con los estndares actuales del tratamiento endoscpico.4 El nico otro estudio prospectivo aleatorizado fue publicado por Dumonceau
y colaboradores, que compararon el tratamiento endoscpico
convencional, consistente en litotripsia con choque de ondas
combinado con endoterapia, con la litotripsia sola. La poblacin de pacientes de ese estudio fue diferente del estudio actual,
slo 56% tena dolor al inicio. Esto explica el mejor resultado,
porque el alivio del dolor se observ en 56% de los pacientes.
Sorprendentemente la forma menos invasiva de tratamiento,
la litotripsia sin endoterapia, se asocio con la mejor respuesta al
tratamiento (61 vs. 54%). Esto es todava ms interesante en vista
de que nuestro protocolo de tratamiento endoscpico fue criticado con anterioridad por no ser lo suficientemente agresivo.7,10
Queda la pregunta de si el tratamiento endoscpico de la obstruccin del conducto pancretico tiene algn papel en la pancreatitis crnica. Primero, los avances en las tcnicas endoscpi-
66
cas podran mejorar los resultados. Hasta ahora los estudios que
se enfocan en los aspectos tcnicos del tratamiento endoscpico
son raros y contradictorios. Por un lado algunos investigadores
recomiendan un enfoque ms agresivo; Costamagna y colaboradores han reportado resultados prometedores de stents acumulados con una tasa de xito de 84%.25 Otros investigan tcnicas
menos extensas, como el grupo de Bruselas que practic litotripsia sin stents endoscpicos.24 Se requieren estudios prospectivos
futuros para resolver estos aspectos. Adems hay todava un debate abierto respecto a la eleccin del procedimiento quirrgico.
En este estudio la ciruga slo consisti en un procedimiento de
drenaje, porque se excluyeron los pacientes con aumento de tamao de la cabeza del pncreas. Sin embargo muchos creen que
combinar el drenaje con una reseccin parcial de la cabeza del
pncreas (procedimiento de Beger o Frey) ofrece incluso mejor
alivio del dolor, pero esto requiere una mayor investigacin.14
Creemos que la seleccin adecuada del paciente es de vital
importancia para el resultado final del tratamiento endoscpico. Ahora que el drenaje endoscpico parece inferior a la ciruga
en pacientes sintomticos con patologa compleja, el inters
cambia a los pacientes con enfermedad menos extensa. Existe
evidencia de que en los individuos con una sola obstruccin o
clculo la evolucin de la enfermedad se modifica de manera
favorable con una intervencin temprana. Farnbacher y colaboradores encontraron que el nico parmetro que predice el
alivio del dolor a largo plazo despus del drenaje endoscpico
del conducto pancretico es una enfermedad de corta duracin.26 Tambin los estudios en animales han mostrado que la
insuficiencia pancretica se desarrolla de forma temprana en
el curso de la pancreatitis obstructiva y se vuelve permanente
en algunas semanas.27 Por lo tanto, los pacientes con sntomas
menores o incluso sin sntomas pueden beneficiarse ms con
el drenaje endoscpico, pero esto debe ser valorado en estudios
prospectivos antes que pueda aplicarse en la prctica clnica.
Los resultados de este estudio confirman que el drenaje quirrgico inicial del conducto pancretico es superior al tratamiento endoscpico en pacientes sintomticos con pancreatitis crnica avanzada, no slo por los resultados de corto plazo
sino tambin en el largo plazo. Estos beneficios se aplican para
el alivio del dolor y la necesidad de reintervenciones. Esto reafirma nuestra recomendacin original de que la ciruga es el
tratamiento preferido en este grupo especfico de pacientes.
Referencias
1. Nguyen-Tang T, Dumonceau JM. Endoscopic treatment in chronic
pancreatitis, timing, duration and type of intervention. Best Pract
Res Clin Gastroenterol 2010;24:281298.
2. Partington PF, Rochelle RE. Modified Puestow procedure for retrograde
drainage of the pancreatic duct. Ann Surg 1960;152:1037 1043.
3. Cahen DL, Gouma DJ, Nio Y, et al. Endoscopic versus surgical
drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J
Med 2007;356:676684.
4. Dite P, Ruzicka M, Zboril V, et al. A prospective, randomized trial
comparing endoscopic and surgical therapy for chronic pancreatitis. Endoscopy 2003;35:553558.
5. Kleeff J, Friess H, Buchler MW. Endoscopic versus surgical
treatment for chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:2103;
author reply 21032104.
6. Elta GH. Is there a role for the endoscopic treatment of pain from
chronic pancreatitis? N Engl J Med 2007;356:727729.
7. Wong T. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:2101; author reply 21032104.
8.
Dumonceau JM. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:2102; author reply 2103 2104.
9. Siriwardena AK. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:21022103; author reply 21032104.
10. Delhaye M, Deviere J. Endoscopic versus surgical treatment for
chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:21012102; author
reply 21032104.
11. Kozarek RA. Pancreatic endoscopy. Endoscopy 2008;40:5560.
12. Tringali A, Boskoski I, Costamagna G. The role of endoscopy in the
therapy of chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2008;22:145165.
13. Attasaranya S, Abdel Aziz AM, Lehman GA. Endoscopic management of acute and chronic pancreatitis. Surg Clin North Am 2007;
87:13791402, viii.
14. Bachmann K, Kutup A, Mann O, et al. Surgical treatment in chronic pancreatitis timing and type of procedure. Best Pract Res Clin
15. Hirota M, Asakura T, Kanno A, et al. Endoscopic treatment for
chronic pancreatitis: indications, technique, results. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2010;17:770775.
16. Bloechle C, Izbicki JR, Knoefel WT, et al. Quality of life in chronic
pancreatitisresults after duodenum-preserving resection of the
head of the pancreas. Pancreas 1995;11:7785.
17. Ware JE, Jr. SF-36 health survey update. Spine 2000;25:3130 3139.
18. Rabin R, de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the
EuroQol Group. Ann Med 2001;33:337343.
19. National Health Service reference costs 2008-9. Department of
Health, United Kingdom, 2009.
20. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society
of Great Britain. British National Formulary. 59th ed. London,
England: UK BMJ Group and RPS Publishing, 2010.
21. Doubilet P, Begg CB, Weinstein MC, et al. Probabilistic sensitivity
analysis using Monte Carlo simulation. A practical approach. Med
Decis Making 1985;5:157177.
22. Ammann RW. The natural history of alcoholic chronic pancreatitis.
Intern Med 2001;40:368375.
23. Rutter K, Ferlitsch A, Sautner T, et al. Hospitalization, frequency of
interventions, and quality of life after endoscopic, surgical, or conservative treatment in patients with chronic pancreatitis. World J
Surg 2010;34:26422647.
24. Dumonceau JM, Costamagna G, Tringali A, et al. Treatment for
painful calcified chronic pancreatitis: extracorporeal shock wave
ithotripsy versus endoscopic treatment: a randomised controlled
trial. Gut 2007;56:545552.
25. Costamagna G, Bulajic M, Tringali A, et al. Multiple stenting of refractory pancreatic duct strictures in severe chronic pancreatitis:
long-term results. Endoscopy 2006;38:254259.
26. Farnbacher MJ, Schoen C, Rabenstein T, et al. Pancreatic duct
stones in chronic pancreatitis: criteria for treatment intensity and
success. Gastrointest Endosc 2002;56:501506.
27. Lamme B, Boermeester MA, Straatsburg IH, et al. Early versus
late surgical drainage for obstructive pancreatitis in an experimental model. Br J Surg 2007;94:849854.
28. OECD Stats Extracts. Purchasing Power Parities (PPPs) for OECD
countries since 2001. Paris, France: Organisation for Economic
Co-operation and Development, 2009.
Recibido el 18 de febrero de 2001. Aceptado el 18 de julio de 2011.

Enviar las solicitudes de reimpresos a: Djuna L. Cahen, MD, PhD, Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus Medical Center, PO Box 2040, 3000 CA, Rotterdam, The Netherlands. correo electrnico: d.cahen@erasmusmc.nl; fax: (31) 10-7034682.
Reconocimientos
Nmero actual de estudios controlados ISRCTN04572410.
AUTOEVALUACIN
Examen para obtener el puntaje para recerticacin

INSTRUCCIONES GENERALES
Cmo contestar el examen?
Estimado doctor, en cada nmero de la revista usted encontrar al final de cada publicacin las preguntas
que contiene el examen, mismo que deber ser contestado va Internet.
Cmo presentar el examen?
En el examen correspondiente a Gastroenterology, usted cuenta con tres oportunidades para obtener
el mnimo de aciertos requerido (80% de respuestas correctas) para acreditarlo y as obtener el puntaje
para recertificacin.
Para tener acceso a la versin electrnica de este examen usted deber:
1. Ingresar en Internet al sitio Sistema Interactivo de Evaluacin Mdica (SIEM) en la siguiente
direccin:
www.evaluacionmedica.com.mx
2. Acceder a la evaluacin de Gastroenterology haciendo doble clic sobre la imagen de la portada de
la revista.
3. Ingresar la siguiente clave:
GSV1N1
4. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen est integrado por reactivos de opcin mltiple.
Lea cuidadosamente cada enunciado, seleccione la respuesta que considere correcta y mrquela.
Con el fin de mantener un control sobre el examen, la clave de acceso se ligar con su cdula profesional
por lo que es muy importante que escriba ambas correctamente a fin de evitar problemas posteriores.
Por ningn motivo se activarn claves nuevas.
La Academia Mexicana de Gastroenterologa, avala la edicin mexicana de Gastroenterology como
material de educacin y actualizacin mdica.
Oportunamente le avisaremos cundo el Consejo Mexicano de Gastroenterologa A.C. otorgue el puntaje,
as como el inicio y cierre de este examen de evaluacin con el fin de que no pierda la oportunidad de
obtener el puntaje.
67
GASTROENTEROLOGY Volumen 1 Nm. 1
68
7.
Cul es el factor de riesgo ms importante para

desarrollar enfermedad heptica alcohlica?
a) El consumo episdico de grandes cantidades de alcohol
b) Obesidad y sndrome metablico
c)El consumo excesivo de alcohol en forma cotidiana por
largos periodos
d) El gnero femenino
e) Coinfeccin por virus de la hepatitis b y/o c
8.
Cul de los siguientes compuestos participa en prcticamente

todos los mecanismos de dao heptico por alcohol?
a) Acetaldehdo
b) Endocanabinoides
c) Lipopolisacridos
d) Endotoxinas
e) Factor de necrosis tumoral
Cul es la incidencia de displasia de alto grado en

pacientes con esfago de Barrett y displasia de bajo grado?
a) 1% ao
b) 2% ao
c) 10% ao
d) 1/1000 al ao
e) 5/1000 al ao
9.
Cul de los siguientes mecanismo participa en la

fisiopatologa del dao heptico inducido por el alcohol?
a) Aumento en la lipognesis heptica
b) Disminucin en la oxidacin de cidos grasos
c) Activacin de inmunidad inducida
d) Activacin de la inmunidad innata
e) Todos los anteriores
4.
La incidencia de adenocarcinoma de esfago en 5 aos en

pacientes con esfago de Barret y displasia de alto grado es de:
a) 1%
b) 5%
c) 10%
d) 30%
e) 50% al ao
5.
Cul de los siguientes factores no produce erosiones

dentales en los nios?
a) Reflujo gastroesofgico
b) Bebidas edulcorantes
c) Leche
d) Chocolate
e) menta
10. En qu caso justificara el uso de esteroides?

a) Un enfermo alcohlico con alteraciones en las enzimas
hepticas
b) Un enfermo alcohlico con datos clnicos sugerentes de
encefalopata heptica
c) Un enfermo alcohlico con ndice de maddrey alto (> 32
puntos)
d) Un enfermo alcohlico con puntuacin del modelo de lille
> 0.45
e) Un enfermo alcohlico con puntuacin del modelo de lille
< 0.45
1.
La incidencia de adenocarcinoma de esfago en pacientes

con esfago de Barrett de segmento largo y factores
de riesgo tales como edad > 65 aos, raza caucsica,
tabaquismo y obesidad es de:
a) 1% al ao
b) 5% al ao
c) 10% al ao
d) 1 /1000 al ao
e) 5/1000 al ao
2.
La incidencia de adenocarcinoma de esfago en pacientes

con esofago de Barrett con displasia de bajo grado es de:
a) 1% ao
b) 5% ao
c) 10% ao
d) 1/1000 al ao
e) 5/1000 al ao
3.
6. En el mundo, el porcentaje de muertes en general asociado

con el consumo exagerado de alcohol se ha informado en:
a) 3.8%
b) 12.1%
c) 0.9%
d) 2.3%
Cdigo de almacn: 107240

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Prevalencia de cortocircuitos portosistmicos

Jayant A. Talwalkar, Karen L. Swanson, Michael J.

CLNICA ENDOSCOPIA DE PNCREAS

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