Revista CENIC.

Ciencias Biolgicas
ISSN: 0253-5688
editorial.cenic@cnic.edu.cu
Centro Nacional de Investigaciones Cientficas
Cuba

Mosquera Sierra, Jos Javier; Cabrera Rab, Leila

Validacin y las buenas prcticas de fabricacin en la produccin de ingredientes farmacuticos
activos no esteriles de origen natural.
Revista CENIC. Ciencias Biolgicas, vol. 36, 2005
Centro Nacional de Investigaciones Cientficas
Ciudad de La Habana, Cuba

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=181220525046

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Revista CENIC Ciencias Biolgicas, Vol. 36, No. Especial, 2005

Validacin y las buenas prcticas de fabricacin en la

produccin de ingredientes farmacuticos activos no
estriles de origen natural.
Jos Javier Mosquera Sierra, Leila Cabrera Rab
Centro Nacional de Investigaciones Cientficas, tel. 271 9577, 271 9698, e-mail javier.mosquera@cnic.edu.cu

RESUMEN: El surgimiento de Las Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) y del trmino Validacin, se debe a una
historia de reacciones a lamentables accidentes y fraudes en la industria farmacutica que parten desde inicios
del pasado siglo. En la actualidad todos los Sistemas de Aseguramiento de Calidad de las organizaciones
productoras de Ingredientes Farmacuticos Activos (IFA) estn obligados a establecer un programa de validacin
para demostrar, con evidencias documentadas, y de acuerdo a los principios de las BPF, que cualquier
procedimiento, proceso, equipamiento, material, actividad o sistema conduce realmente a los resultados
esperados. El presente trabajo tiene como objetivo describir las vas para implementar un programa efectivo de
validacin, a travs de un enfoque integrado y cientfico, para los procesos de obtencin de IFA (no estriles) de
origen natural. Se parte del establecimiento de la poltica de validacin por la direccin de la organizacin, la cual
mantendr el concepto de ciclo de vida de la validacin: empieza con el desarrollo del programa y no acaba hasta
que el producto sea retirado del mercado. Se aborda adems la importancia del traspaso de informacin de la
etapa de investigacin-desarrollo a la de produccin de lotes comerciales. El trabajo describe tambin detalles y
ejemplos para establecer los planes maestros de validacin, los protocolos, y la redaccin de los reportes finales
de validacin. Por ltimo, se discuten otros temas como las desviaciones y fallas, control de cambios, y tendencias
del proceso, elementos pertenecientes al programa de validacin que relacionan directamente al Aseguramiento
de la Calidad con la parte de produccin de IFA. No se trata lo relacionado a la validacin de los mtodos de
limpieza ya que stos se deben establecer in-situ por cada organizacin, en dependencia de las caractersticas de
las producciones que se realicen.

ABSTRACT: The emergence of The Good Manufacturing Practice (GMP) and the term Validation it is due to a
history of reactions, lamentable accidents and frauds in the pharmaceutical industry that start from beginnings of
the last century. At present all Systems of Quality Assurance of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) producer
organizations are forced to establish a validation program to demonstrate, with documented evidences, and in
accordance with the principles of the GMP that any procedure, process, equipment, material, activity or system
really leads to the expected results. The present work has as objective to implement an effective program of
validation through an integrated and scientific approach for the processes of (not sterile) natural origin API
obtaining. It starts from the validation politics established by the head of the organization, which will maintain the
concept of life cycle of the validation: it begins with the development of the program and it doesn't end up until the
product is removed from the market. It also tackles the importance of information transfer from the research &
development stage to that of production of commercial batches. The work also describes details and examples to
establish the master validation planning, the protocols, and the phrasing of the ultimate validation reports. Finally,
other topics as deviations and fault, control of changes, and tendencies of the process, elements belonging to the
validation program, are discussed; these relate directly the Quality Assurance with APIs production part. The
validation of the methods of cleaning is not considered since these should be established in-situ by each
organization, depending on the characteristics of the productions carried out.
Palabras clave: Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF), Ingrediente Farmacutico Activo (IFA), Validacin, Plan
Maestro de Validacin, Programa de Validacin.
Key Words: Good Manufacturing Practice (GMP), Active Pharmaceutical Ingredient (API), Validation, Validation
Master Planning, Validation Program.

INTRODUCCIN.

En 1906 se edit en los Estados Unidos (EU) un libro llamado La Jungla del el autor Upton Sinclair, en el cual se
describa cun malas y turbias eran las condiciones del empaque de la carne comercializada en la industria
crnica de Chicago, los norteamericanos redujeron el consumo de carne a la mitad. La respuesta del entonces
presidente Teddy Roosevelt fue persuadir al Congreso a la creacin de la Food and Drug Administration (FDA).
Esta legislacin comunicaba un mensaje: prevenir adulteraciones.
Treinta y un aos despus un farmacutico en Tennessee cometi el error de usar una sustancia altamente txica,
el dietilen-glicol, en un nuevo elxir de sulfanilamida. Ms de 100 muertes resultaron de esto. El Congreso de EU
respondi con la Ley que creaba la Food, Drug and Cosmentic (FD&C). El prximo mensaje era: probar seguridad
del producto.
Finalmente, en 1976, la FDA propuso un nuevo sistema regulatorio sobre las Buenas Prcticas de Fabricacin
(BPF) en la industria farmacutica (IF). Luego de tres aos de audiencias pblicas estas nuevas regulaciones se
convirtieron en ley. Ya a finales de 1979 se postulaba que un incumplimiento de las BPF poda conllevar a una
demanda por un acto criminal. Las nuevas BPF daban a la FDA mucho ms poder regulatorio.
El mensaje clave transmitido por estas nuevas regulaciones fue validar, validar mtodos analticos, validar
procesos de manufactura de medicamentos aspticos, estriles y no estriles; y validar sistemas de computacin.
Hasta aqu se ha presentado una sntesis del surgimiento de las BPF y del trmino validacin, que como se
aprecia, lamentablemente es una historia de reaccin a los accidentes y los fraudes en la IF. Entonces, las BPF
son un conjunto de normas que forman parte de los Sistemas de Aseguramiento de Calidad (SAC) y que
garantizan que los productos se producen de forma homognea y se controlan para conseguir los niveles de
calidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la Autorizacin de la Comercializacin1. Por
otra parte al revisar las regulaciones y guas establecidas por los diferentes organismos regulatorios
internacionales y por supuesto, del Centro Nacional para el Control de Medicamentos (CECMED) existe
coincidencia en los siguientes aspectos:
- Todos los procesos de fabricacin deben definirse claramente y revisarse de forma sistemtica teniendo en
cuenta la experiencia, y demostrar que son capaces de fabricar de forma homognea medicamentos de la calidad
necesaria y que cumplan sus especificaciones.
- Las fases crticas de los procesos de fabricacin los mtodos de ensayo y los cambios significativos de dichos
procesos deben estar validados.
- Se debe disponer de instalaciones, personal calificado y procedimientos aprobados necesarios para la
realizacin del muestreo, inspeccin y control de los materiales de partida, , materiales de acondicionamiento,
productos intermedios, a granel y terminados.
Como puede apreciarse el trmino validacin es un importante componente dentro de las BPF y de los SAC en la
IF. Entre muchas, la definicin ms conocida de validacin de procesos es la planteada por la FDA:
establecimiento de evidencias documentadas que proporcionen un alto grado de seguridad de que un
proceso especfico producir, consistentemente, un producto que rena sus especificaciones y atributos
de calidad preestablecidos.
El presente trabajo tiene como objetivo describir las vas para implementar un programa efectivo de validacin para
los procesos de obtencin de IFA (no estriles) de origen natural a travs de un enfoque integrado y cientfico. Se
parte del establecimiento de la poltica de validacin por la direccin de la organizacin, la cual mantendr el
concepto de ciclo de vida de la validacin. Se aborda adems la importancia del traspaso de informacin de la
etapa de investigacin-desarrollo a la de produccin de lotes comerciales. El trabajo describe tambin detalles y
muestra ejemplos para establecer los planes maestros de validacin, los protocolos, y la redaccin de los reportes
de
validacin. Por ltimo, se discuten otros temas como las desviaciones y fallas, control de cambios,
homogeneidad, y tendencias del proceso, elementos pertenecientes al programa de validacin que relacionan
directamente al Aseguramiento de la Calidad (AC) con la produccin de IFA.
Establecimiento del programa de validacin.
Un programa de validacin est integrado por varios componentes que incluyen la documentacin (poltica,
procedimientos, protocolos, etc), el personal (investigadores, personal de ingeniera, personal de AC, consultantes,
etc) y las actividades (entrenamientos, estudios prevalidacin, calificaciones de equipamiento y sistemas crticos,
etc), muchos de lo cuales deben ser perfectamente implementados con anterioridad (cumplimiento de las BPF);
por tanto para lograr el xito de un programa de validacin su establecimiento debe comenzar en las fases ms
tempranas de desarrollo del proceso para la obtencin de un IFA, y solo culminar con la retirada del producto del
mercado, es a esto lo que algunos entendidos en el tema llaman ciclo de vida de la validacin..
La poltica establecida por la alta direccin de la organizacin que desarrolle un programa de validacin es de vital
importancia, pues en primer lugar, si la direccin no est consciente de la importancia de esta actividad,
disponiendo del tiempo y de los recursos humanos y materiales necesarios para ello, ser imposible la realizacin
exitosa de los procesos de validacin.

En la figura 1 se muestra la pirmide del programa de validacin, donde se aprecia el orden jerrquico de sus
componentes. Puede observarse que en la cima aparece la poltica de validacin de la direccin, sin la cual no
existira la base del xito: la ciencia que se pone en el desarrollo del proceso, equipamiento y calificaciones de las
instalaciones, el desarrollo mtodos analticos, etc. y finalmente en el entrenamiento y la especializacin del
personal 2.

Un aspecto importante de la mencionada poltica

es la exposicin al personal involucrado que
participar en tareas de especial importancia, de
esta forma ellos se entrenaran mejor, concientes
de su papel en el programa de validacin. Los
investigadores, por ejemplo, realizaran sus
experimentos con vistas a obtener un producto de
forma reproducible en la escala comercial, sus
datos, que luego sern empleados en el escalado y
en los protocolos de validacin, estarn mucho
mejor organizados.
Otro rasgo importante de la poltica debe ser la
participacin del personal de desarrollo en los
procesos de validacin. Obviamente el personal de
desarrollo es el ms conocedor acerca del
proceso, y puede asegurar que la tecnologa se ha
transferido apropiadamente a la escala de
produccin comercial..
De lo anterior puede deducirse que los trabajos de
validacin no pueden ser planificados y realizados
solo por el personal de un departamento, por
ejemplo AC, sino que esta actividad debe ser
realizada por un grupo multidisciplinario cuya
creacin debe ser parte de las directrices de la alta
direccin de la organizacin.
Debe describirse el sistema de control de cambios, as como los anlisis que se realizaran ante las desviaciones y
tendencias del proceso. Finalmente, la poltica debe describir la responsabilidad de mantener la condicin de
validado del proceso de obtencin de IFA durante la vida del producto.
Creo que el mayor problema que he visto en los procesos de validacin es que no hay un reconocimiento del ciclo
de vida de la validacin. Me gusta decir que la validacin prospectiva no es el fin, con la prueba de tres lotes,
esperanzadoramente es el fin del comienzo 3.
Informe de desarrollo del proceso.
La actividad de validacin debe comenzar, como se seal, en las fases ms tempranas, cuando se presenta un
informe de desarrollo de proceso (IDP) para la obtencin de un IFA. Es de primersima importancia que dicho
informe agrupe los reportes y datos realizados desde los primeros experimentos de obtencin en el laboratorio
hasta la etapa de escalado. Segn la experiencia de los autores, en muchas ocasiones la informacin entregada al
equipo que realizar el trabajo concreto de la validacin del proceso es incompleta, lo que lleva a gastos
innecesarios de tiempo y dinero en el momento de implementar un proceso de obtencin de IFA que luego ser
validado, sobre todo aquellos que parten de materias primas de origen natural en las que existe gran variabilidad.
Sin un conocimiento adecuado del proceso es imposible ejecutar los trabajos de validacin. El IDP debe
suministrar datos para la evaluacin de los materiales de partida y/o materias primas, los pasos y parmetros
crticos del proceso y cmo establecer su control. Adems debe aparecer una caracterizacin del perfil de
impurezas del producto y deben dejarse claras las especificaciones del IFA a obtener, as como los mtodos
analticos empleados para la evaluacin de dichas especificaciones.
El IDP es un documento viviente que debe ser actualizado continuamente durante todo el ciclo de vida del
producto en cuestin. Luego de que el proceso de obtencin ha sido establecido y validado ste puede mejorarse
o sufrir cambios por otras razones, esos cambios posiblemente requieran trabajos de validacin adicionales. La
actualizacin del IDP con los cambios efectuados, como mnimo reflejar una buena disciplina cientfica. 4

Plan Maestro de Validacin

Un programa de validacin requiere de una preparacin meticulosa y de una planificacin cuidadosa. El Plan Maestro de
Validacin (PMV) es un documento aprobado que describe de forma general la filosofa y el compromiso de una organizacin
para desarrollar un programa de validacin. Especficamente en el PMV se definen las responsabilidades de cada grupo de la
organizacin en la ejecucin del programa de validacin; para su elaboracin, como en la mayora de las tareas de validacin,
se necesita la colaboracin de expertos de varias disciplinas (farmacuticos, tecnlogos, ingenieros, microbilogos,
metrlogos, analistas de laboratorio, etc). En l se identifican los procesos, equipos, sistemas y mtodos de anlisis que sern
sometidos a la validacin, de acuerdo al criterio de cuan crticos sean stos en el proceso de obtencin del IFA. Se describen
brevemente los mtodos y
procedimientos que sern
empleados.
Se exponen los criterios de
aceptacin
que
sern
utilizados para demostrar la
validacin ,
siempre a partir de una
poltica de cumplimiento de
las
regulaciones,
estos
criterios
sern
preferiblemente
cuantitativos y tendrn un
basamento cientfico.
En la Tabla 1 se muestran
algunos
componentes
tpicos de un PMV. Este
documento tambin debe
ser actualizado en correspondencia con los cambios que puedan hacerse en el tiempo de vida del IFA siempre que estos estn
bien fundamentados, es necesario sealar aqu que en la medida en que se adicionen cambios, as mismo crece el criterio de
una mala planificacin inicial de los trabajos de validacin.
Protocolo de validacin
El protocolo de validacin es un documento fechado, elaborado y aprobado por personas competentes en el que se describen en
forma detallada la planificacin del proceso de validacin de que se trate. Todos los procedimientos que sern usados deben ser
descritos sin ambigedades o se har referencia a los que estn ya elaborados como parte del SAC y del cumplimiento de las
BPF.
En la Tabla 2 se muestran los elementos que deben tenerse en cuenta para la redaccin de un protocolo de validacin.
Este
documento
debe
redactarse de forma clara y
concisa, en los casos en que
sea posible contendrn los
modelos donde se registrarn
los datos primarios de las
mediciones que se realicen.
Aparecern tambin los
criterios
de
aceptacin
utilizados
sobre
los
parmetros
crticos,
en
concordancia con el PMV.
El protocolo debe identificar
los
componentes
y
parmetros de proceso que,
de ser cambiados, se
requerira una revalidacin.

Este documento se estudiar por todo el personal involucrado en la validacin antes de su implementacin.
Parmetros crticos.
La identificacin de los parmetros crticos es clave para realizar un proceso de validacin satisfactorio. En muchas ocasiones
el personal involucrado en las actividades de validacin puede no tener claridad en este aspecto y el estudio puede incluir
parmetros que realmente no son crticos, ocasionando prdidas de tiempo innecesarias. En el anlisis para la determinacin de
tales criterios para un proceso de obtencin de IFA deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos 5.
- Especificaciones de liberacin, tambin llamadas especificaciones regulatorias, se refieren a los atributos que debe reunir
el IFA en el momento de la liberacin de un lote al mercado.
- Especificaciones de estabilidad, son las caractersticas que como mnimo debe tener el IFA para mantener su actividad
farmacutica, basado en los estudios de estabilidad.
- Especificaciones dependientes del proceso, datos que provienen del anlisis estadstico de los parmetros crticos en el
despeo del proceso.
Los dos primeros aspectos son muy familiares para cualquier persona ligada a la IF, quiz el tercero lo sea menos. El trmino
estadstica muchas veces atemoriza a las personas que no son especialistas en esta materia, pero su importancia es vital a la
hora de acometer los ejercicios de validacin.
Hay muchas herramientas estadsticas (cartas de control, estudios de capacidad de proceso, diseo de experimentos, planes de
muestreo, anlisis de varianza, etc). que pueden ser usadas en la demostracin documentada de que un proceso produce de
forma repetible y consistente lotes de IFA con las especificaciones predefinidas.6 A diferencia de los IFA elaborados por
sntesis qumica, los que se obtienen a partir fuentes naturales muestran procesos con mayor variabilidad, siendo la no
homogeneidad de la propia materia prima uno de los factores que ms influye en este fenmeno. En estos casos vuelve a ser
clave los estudios realizados en la escala de planta piloto para determinar los parmetros crticos as como los rangos de valores
en que stos deben permanecer para lograr un proceso bajo control estadstico. En ocasiones, de forma equivocada, se
establecen a priori las llamadas especificaciones de calidad de liberacin, de acuerdo a los resultados obtenidos en la escala de
laboratorio o por necesidades del mercado, y luego, al ejecutar las producciones a escala comercial stas no se cumplen debido
a la capacidad real del proceso. Se sugiere entonces que usando herramientas estadsticos, como las cartas de control, se
demuestre el estado de control estadstico del proceso y a continuacin se evale la capacidad del mismo, lo cual permitir
ubicar los valores reales de los lmites inferior y superior del parmetro que se ha elegido como crtico.
Otro error frecuente es obviar el criterio sobre los rendimientos finales o incluso de etapas intermedias del proceso. Los
rendimientos reales deben ser comparados con los rendimientos esperados que fueron establecidos en la etapa de desarrollo.
Los valores de rendimientos, con rangos apropiados, deben ser establecidos basados en los estudios de laboratorio, escala
piloto o por datos de la produccin comercial.
Las desviaciones .en rendimiento asociadas con fases crticas del proceso deben ser investigadas para determinar su impacto o
potencial impacto sobre los atributos de calidad del IFA.6
El CECMED, en una de sus guas para inspeccin7 se pregunta:
7.3.3.1 La frmula Maestra incluye?:
g) Indicacin del rendimiento esperado con los lmites de aceptabilidad y en los casos que corresponda con los rendimientos
intermedios pertinentes.
Sistemas y Equipamiento.
De acuerdo a la Figura 2
donde se presentan las
diferentes
fases
de
la
validacin en el tiempo, es
generalmente preferible que
los sistemas y equipamiento
crticos,
as
como
las
instalaciones sean calificadas
satisfactoriamente (CI, CO)
antes
de
acometer
la
validacin de procesos. La
calificacin del desempeo
(CD) de estos elementos
puede ejecutarse durante la
validacin del proceso de
forma concurrente. Algunos
autores sugieren que en tales

casos se debe redactar un protocolo separado para ello, el cual ser referenciado en el protocolo de validacin de procesos. Por
otra parte existen organizaciones que incluyen todos los pasos antes mencionados (CI, CO, CD) en el mismo protocolo de
validacin de procesos, con el objetivo de hacer menos compleja la documentacin. En opinin de los autores cada fase de
calificacin, tanto del equipamiento como de los sistemas, debe ser documentada por separado para una mejor organizacin
de la documentacin, esto adems viabilizar el sistema de control de cambios. En la medida de lo posible es muy conveniente
realizar tales calificaciones en el tiempo tal y como se indica en la figura 2.
Reporte de validacin
Es tambin un documento fechado elaborado y aprobado por personal competente. Al igual que el protocolo el reporte de
validacin tiene un contenido cientfico y como tal debe ser conciso y claro, es el resumen de los trabajos de validacin
realizados, se refleja el anlisis de los mismos y sus conclusiones. En la Tabla 3 se exponen las secciones tpicas de un reporte
de validacin Este documento da por terminada la tarea de validacin y se corresponde con uno o varios protocolos en
especfico, dando el resultado de si realmente una tarea de validacin ha tenido el resultado esperado o no, lo cual depende del
cumplimiento de los criterios de aceptacin previamente establecidos en los protocolos. El reporte debe redactarse auque se
encuentren discrepancias o desviaciones durante los ejercicios de validacin, en tales casos el reporte debe describir la
investigacin realizada ante este hecho as como las acciones correctivas para erradicar el problema.

Programas de Apoyo a la Validacin

Como se ha planteado con anterioridad una organizacin no podr iniciar un proceso de validacin sin antes haber implantado
exitosamente las BPF. Los llamados programas de apoyo a la validacin no son ms que elementos de las BPF exigidos por las
agencias regulatorias, bsicamente son: Programa de Mantenimiento Preventivo y Aseguramiento Metrolgico, Programa de
Monitoreo Ambiental y de los Sistemas Crticos, Programa de Capacitacin y Programa de Control de Cambios; sus nombres
indican por si mismos su importancia y de su implantacin e interrelacin armnica depender en gran medida el cumplimiento
de las BPF, solo se harn algunos comentarios prcticos sobre ellos.
Programa de Mantenimiento Preventivo (PMP) y Programa de Aseguramiento Metrolgico (PAM).
Es evidente que el establecimiento y real cumplimiento de un plan de mantenimiento preventivo asegurar la continuidad de un
proceso de obtencin de IFA, evitando paradas innecesarias y posibles prdidas econmicas debido al rechazo de productos
intermedios y finales. Tradicionalmente estos planes preventivos no incluyen el mantenimiento constructivo, lo cual puede
llevar a la contaminacin ambiental de las reas crticas y en correspondencia a la de los productos que son expuestos a este
ambiente luego de realizarse operaciones como las de centrifugacin , secado y molido, bsicas en cualquier proceso de
obtencin de IFA de origen natural. Por otra parte si la organizacin no cuenta con un PAM bien implementado es muy difcil
demostrar confianza en las mediciones realizadas sobre los parmetros de proceso, y de los resultados emitidos por el
laboratorio de control, lo que irremediablemente elimina cualquier condicin de validado.

Programa de Monitoreo Ambiental y de los Sistemas Crticos (PMA/SC),

La implementacin de tal programa demostrar documentalmente que la organizacin tiene pleno control sobre la calidad del
ambiente en el que se desarrollan los procesos, y que puede identificarse cualquier desviacin o tendencia de los parmetros de
los sistemas crticos, esto ltimo est ntimamente relacionado con el mantenimiento de la validacin, pues como se ha
mencionado con anterioridad la condicin de validado debe seguirse demostrando hasta que el producto se retire del mercado.
Programa de Capacitacin (PC).
El PC debe demostrar que el todo el personal de la organizacin est capacitado para realizar con calidad la actividad en la que
trabaja, hay que recordar que pese al alto grado de automatizacin de la actualidad, son los hombres los que toman las
decisiones finales.
Programa de Control de Cambios (PCC).
Quizs sea el control de cambios, junto con el tratamiento de las desviaciones y fallas uno de los tpicos ms polmicos dentro
de las BPF en la IF. La clasificacin de los cambios as como el procedimiento a seguir es tratada de diferentes formas por
autores de artculos y guas. Un cambio puede
venir dado por la variacin en cualquiera de los
elementos que integran un SAC en la IF, la
figura 3 esquematiza este aspecto. Los autores
opinan que mediante el establecimiento de un
PCC se documentarn todos los cambios
realizados que afecten directamente la calidad
del producto o la condicin de validado de un
proceso,
equipo
o
sistema
(muchas
organizaciones solo revalidan cuando se ha
efectuado un cambio que puede afectar la
condicin de validado de un objeto
determinado), stos deben estar justificados
cientficamente, sern analizados por todas las
especialidades a las que involucra y su
aprobacin final la dar AC. Debe sealarse
que en la medida en que aumenten los cambios,
as crecern las dudas de cualquier inspector
sobre el conocimiento del proceso de obtencin de IFA y de la solidez del SAC implementado en la organizacin.
El tratamiento de las desviaciones, fallas y resultados fuera de especificacin (RFE) debe realizarse de acuerdo a un
procedimiento escrito, estos fenmenos deben ser investigados hasta llegar a la causa que los produjo y se debern tomar
acciones correctivas para evitar su
INVESTIGACIN EN
DETENCIN DEL
repeticin. Aunque la validacin de
DETECCIN DE
EL LABORATORIO
PROCESO
mtodos analticos no es objetivo de este
DESVIACIN /
trabajo es importante sealar algunos
RFE
aspectos prcticos al respecto. Cuando se
produce un nuevo IFA adems del IDP, ya
tratado en este trabajo, se deben poner en
INVESTIGACIN
manos de AC, los mtodos de anlisis
DETECCIN DE
FUERA DEL
REMUESTREO
previamente validados a travs de los
LAS CAUSAS
LABORATORIO
cuales se controlar la calidad del
producto. Los parmetros de validacin
(linealidad, exactitud, precisin, robustez,
etc) y los criterios de aceptacin para ellos
ACCIONES
son muy conocidos por las personas
INFORME FINAL
REINICIAR PROCESO
CORRECTIVAS
involucradas en estas tareas, pero los
autores consideran que muchas veces se
desconocen las aplicaciones prcticas de
datos como el del lmites de la
Figura 4 Pasos para la investigacin de las desviaciones y RFE

repetibilidad que es el valor menor o igual al de la diferencia absoluta de dos resultados obtenidos bajo condiciones de
repetibilidad que puede ser esperado con una probabilidad del 95%9. Como puede observarse en la figura 4 una investigacin
de desviaciones del proceso comienza por el cuestionamiento del trabajo del laboratorio, donde se analizan los datos primarios,
el entrenamiento del personal, la actualizacin de los procedimientos, la calibracin del equipamiento, etc.
Es importante entonces que el laboratorio de control tenga la certeza de que sus resultados son exactos y precisos. La
desviacin tpica del lmite de la repetibilidad (Sr) puede ser usada para chequear la aceptabilidad de los resultados y para
decidir que accin tomar ante una desviacin9. Lo anterior puede ser ilustrado con el siguiente ejemplo:
A los resultados de las tres rplicas hechas por un mismo tcnico en condiciones de repetibilidad se le debe calcular el recorrido
(valor prctico Vp), que no es ms que la diferencia entre el valor mximo menos el valor mnimo y el resultado de esta
diferencia se compara con el valor terico (Vt).
Recorrido = X mximo - X mnimo. = Vp
X mximo = valor mximo de las rplicas.
X mnimo = menor valor de las rplicas.
El valor terico (Vt) se calcula multiplicando la desviacin de la repetibilidad del mtodo analtico (Sr, determinada en los estudios
de precisin) por un factor que corresponde al nmero de rplicas analizadas10.
Vt = Sr * 3.3 = 4.36 para tres rplicas
Vt = Sr * 3.6 = 4.75 para cuatro rplicas
Se deben analizar las posteriormente las siguientes posibilidades:
- Si, Vp Vt entonces, se promedian las tres rplicas y se emite el resultado.
-

Si, Vp Vt entoces, se realiza una cuarta rplica y se calcula nuevamente Vp y Vt:

-

Si, Vp Vt entonces, se promedian las cuatro rplicas y se emite este resultado.

Si Vp Vt entonces, se calcula el valor de la mediana ordenando los cuatro valores en orden creciente, sumndose los dos
valores centrales y dividindose entre dos. Se emite este valor como el resultado del anlisis10.

CONCLUSIONES.
Un programa de validacin comienza con el compromiso de la ms alta direccin de la organizacin que se lo proponga, es
vital que se comprenda que su ejecucin requiere de significativos recursos financieros, de tiempo y de personal, los que
debern estar disponibles en el momento apropiado; estos recursos podrn optimizarse en la medida en que los trabajos de
validacin sean adecuadamente planificados de acuerdo a un PMV y a protocolos cientficamente desarrollados; y adems
cuando se ha transferido adecuadamente la tecnologa de obtencin del IFA de origen natural a la fase de produccin comercial
. Es imposible una conclusin exitosa de las tareas de validacin si en la organizacin no se cumplen las BPF, lo cual
contempla programas de apoyo a la validacin como los de Control de Cambios, Capacitacin, Mantenimiento y
Aseguramiento Metrolgico. Debe concluirse adems que la validacin no finaliza con la declaracin de la condicin de
validado en un reporte final, esta condicin debe mantenerse y demostrarse hasta que el producto no se retire del mercado.

REFERENCIAS.
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