Inmunologa. Curso 2009-10.

Tema 8

TEMA 8. Biosntesis de las inmunoglobulinas. Teoras

instructivas y selectivas. Teora de la seleccin clonal. Desarrollo
del sistema inmune. Base gentica de la formacin de anticuerpos.
OBJETIVOS:
-

Conocer las distintas teoras desarrolladas para explicar la diversidad de

las inmunoglobulinas.

Describir los mecanismos bsicos a nivel gentico que intervienen en la

produccin y la diversidad de anticuerpos.

Comprender los fenmenos de reorganizacin del ADN genmico

durante el desarrollo de los linfocitos B, fundamentales para la
generacin de la diversidad de las inmunoglobulinas.

Estudiar los fenmenos de maduracin de la afinidad de las

inmunoglobulinas por su antgeno especfico a lo largo de la respuesta
inmune.

TEORAS PARA EXPLICAR LA DIVERSIDAD DE LOS ANTICUERPOS

Teoras selectivas: Teora de las cadenas laterales de Ehrlich (1900): Los
linfocitos B poseeran muchos receptores diferentes sobre su superficie,
seleccionando el Ag el complementario. Tras esto, la clula secretara muchos
ms receptores como el seleccionado.
Teoras instructivas: El Ag acta como molde, modificando al Ac para
reaccionar con l (~1930).
Teora de la seleccin o expansin clonal (Jerne y Burnet, 1960): Cada
linfocito produce un nico tipo de receptor (Ig) desde antes de la exposicin al
Ag, y el Ag selecciona y estimula las clulas que producen el tipo de Ig
adecuado, haciendo que se multiplique y secrete Ig de idntica especificidad.
La teora de la seleccin clonal explica:
-

La elevacin exponencial de los anticuerpos circulantes en las primeras

etapas de la respuesta inmune

La mayor intensidad de la respuesta inmune secundaria

El incremento de la afinidad segn evoluciona la respuesta inmune

La tolerancia a lo propio

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BASE GENTICA DE LA FORMACIN DE ANTICUERPOS:

- Hay tres loci o familias de genes distintos: para la cadena H, para la cadena
y para la cadena .
- Cada locus contiene los genes para las regiones Variable y Constante de
cada cadena.
- La regin variable se forma por la combinacin de dos o tres tipos de genes
(V, (D), J), y la constante por uno solo (C).
Nmero de genes distintos (en el
hombre)
Regin

Genes

Locus H

Locus

Locus

Variable

V (variable)

~ 50 (VH)

~ 40 (V)

~ 30 (V)

D (diversidad)

~ 30 (DH)
~ 6 (JH)

~ 5 (J)

~ 3 (V)

C, C, C, C, C

C1-3

J (join, de unin)
Constante

MECANISMOS QUE INTERVIENEN

DIVERSIDAD DE ANTICUERPOS

EN

LA

GENERACIN

DE

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LA

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Cada linfocito posee una combinacin diferente de regiones variables de las

cadenas L y H de sus BCR (y, por tanto tambin de los Ac que va a generar),
asegurando as una regin de unin con el Ag especfica para cada clula.
DESARROLLO DE LA DIVERSIDAD DE ANTICUERPOS
El repertorio de anticuerpos (posibles especificidades), basado en la
variabilidad de la regin hipervariable (CDR) surge mediante varios
mecanismos, siendo los tres primeros los bsicos:
1.- Multiplicidad de genes de la regin V en las clulas germinales
2.- Recombinacin somtica o intracromosmica o reordenamiento
gnico al azar entre los elementos que componen un gen de la regin V.
3.- Hipermutacin somtica.
4.- Conversin gnica: insercin de pseudogenes para incrementar diversidad
5.- Cambio de marco de lectura por delecin/adquisicin de nucletidos.
Durante la maduracin de los linfocitos B, los genes V se encuentran prximos,
y se renen por recombinacin del ADN genmico al azar (reorganizacin de
genes). De este modo, el nmero de combinaciones posibles es
extremadamente alto.
- El proceso de recombinacin est controlado, al menos en parte, por dos
genes activadores de la recombinacin (RAG) (recombination activating
genes). Una vez que se produce la reorganizacin somtica, un linfocito y su
progenie van a producir Ac de especificidad nica.
- La diversidad aumenta mediante procesos de hipermutacin somtica: Las
secuencias de aminocidos de la regin variable de las Ig cambian
progresivamente conforme avanza la respuesta inmunitaria. Estos cambios
son el resultado de alteraciones en las bases dentro del segmento V y su
consecuencia es el incremento de afinidad.
- Adems, un mismo linfocito puede producir distintos isotipos de Ig
especficas para un Ag (diversidad de anticuerpos en la zona efectora). El
cambio de isotipo est dirigido por citoquinas producidas por los
linfocitos TH y ocurre tras el contacto con el Ag.

DESARROLLO Y MADURACIN DEL LINFOCITO B Y DE LA AFINIDAD

DEL Ac POR EL Ag
La reordenacin del ADN en la sntesis de Ig durante el desarrollo del LB,
ocurre:
1.-La cadena pesada se reordena primero (C): Clula Pro-pre-LB.
2.- C se expresa en superficie con una cadena ligera substitutiva.
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3.- La cadena ligera se reordena de forma definitiva: clula pre-LB.

4.- La cadena ligera definitiva ( o ) se une a C en la superficie de la clula
(IgM): Linfocito B inmaduro.
5.- En el caso de los linfocitos de humanos y primates, C se empieza a formar
y se expresa con la misma cadena ligera (IgD).
6.- Cambio de Isotipo: se produce tras la estimulacin con el Ag y no durante
el desarrollo de la clula B en la mdula sea.

PREGUNTAS: 1.- En qu se basa la teora de la seleccin clonal?

2.- Qu tres factores bsicos intervienen en la generacin de la diversidad de
anticuerpos?
3.- Cmo se explica la produccin de distintos isotipos de una Ig por parte del
mismo linfocito?

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