Introduccin

Las discrasias hemticas son anomalas, cualitativas o cuantitativas, en las clulas componentes de
la sangre (plaquetas, hemates y leucocitos)

[1]

que pueden ser provocadas por diversos factores:

infecciones, tumores, autoinmunidad, alergias, induccin por frmacos.

Los trastornos hematolgicos producidos por reacciones adversas medicamentosas (RAM) son
causados por diversos mecanismos: citotoxicidad directa en la mdula sea, hipersensibilidad
alrgica, menor umbral al efecto, interaccin entre el frmaco y clulas hematopoyticas que
contienen receptores especficos para el mismo [2,3], otras ms se entran en el rango de reacciones
idiosincrticas.

Pertenecen a esta clase de trastornos, siendo los de mayor incidencia: la

trombocitopenia, neutropenia y agranulocitosis, sta ltima, a pesar de ser un efecto adverso poco
frecuente y reversible, resulta ser de riesgo vital, con una mortalidad de 3 a 8% [3].
Las primeras notificaciones de agranulocitosis implicaron a los antiinflamatorios no esteroideos
(pirazolonas, butazonas, indometacina), fenotiazinas, sulfamidas, antitiroideos y antihistamnicos, sin
embargo, con la introduccin de nuevos frmacos al mercado se han reportado casos vinculados a
aprindina, captopril, mianserina, clozapina, amodiaquina, dapsona, ticlopidina, cinapacida [3] (Tabla 1).
En este trabajo se presentarn datos estadsticos sobre el padecimiento de agranulocitosis como
RAM y algunos frmacos causantes del trastorno.

Agranulocitosis, el precio de la salud

La definicin de agranulocitosis vara entre diferentes autores

[2,4,5]

, quienes a pesar de considerar los

mismos niveles celulares de neutrfilos presentes en sangre (debajo de un recuento absoluto de 500
clulas/L) discrepan en que dicho padecimiento sea considerado hasta la presencia, o no, de fiebre
e infecciones en el paciente.
Como sintomatologa, los afectados por agranulocitosis, suelen presentar infecciones agudas y
graves (septicemia por neumona, lesiones orofarngeas, anorrectales) acompaadas de fiebre
elevada, escalofros, cefalea, odinofagia y neutropenia grave (menos de 0,5 10^9/L granulocitos) o
completa. Considerar que el antecedente de exposicin a determinados frmacos, un hemograma y
la resolucin del cuadro en menos de un mes a partir de la retirada del posible agente inductor son
variables que ayudan a orientar el diagnstico [1].
Diversos estudios han estimado que solo un 10-15% de las RAM severas y un 5% de las levesmoderadas se notifican[6], lo que dificulta el estudio de la agranulocitosis y por tanto la determinacin
0

de los mecanismos por los cuales es causada, sin embargo, se ha reportado

[4]

la formacin inducida

de anticuerpos a frmacos y haptenos y la produccin de anticuerpos contra metabolitos de frmacos

o aductos proticos unidos covalentemente a las protenas de membrana de los neutrfilos como
algunos de ellos.
Por otro lado, autores describen la toxicidad directa sobre la mdula sea o las clulas perifricas,
anomalas en el metabolismo de algunos frmacos y defectos inmunolgicos secundarios a
infecciones virales

[2,3]

, como posibles mecanismos para la induccin de dicho trastorno hematolgico.

Se debe considerar, adems, que factores genticos pueden influir en la predisposicin de los
pacientes a alguno de estos mecanismos [3].
A pesar de que se desconoce la incidencia de la agranulocitosis de causa medicamentosa

[4]

, segn

un estudio realizado en Boston (1980-1984), dicha incidencia fue estimada en 7,3 a 9,3 casos/milln
de habitantes/ao [6].
Resulta indispensable recordar que cualquier frmaco puede ocasionar efectos adversos, sin
embargo, los antecedentes clnicos y farmacolgicos de los pacientes que presentan trastornos
hematolgicos como uno de ellos, la incidencia de agranulocitosis no dependiente de la dosis y la
presencia de dicho trastorno sin tender a afectar el sexo o la edad de los pacientes, dificultan la
atribucin de los mismos a los frmacos y la cuantificacin del riesgo de ocasionarlos [2] .
Tabla 1 Frmacos para los que se ha descrito una asociacin con la agranulocitosis [1].
Antibiticos, quimioterpicos y bacterostticos
Antibiticos: cido paraaminosaliclico,
cefalosporinas, clindamicina, cloramfenicol,
doxiciclina, cloxacilina, estreptomicina, flucitosina,
gentamicina, griseofluvina, isionazida, lincomicina,
meticilina, metronidazol, nafcilina, nitrofurantona,
novobiocina, oxacilina, penicilina y derivados,
rifampicina, ristocetina, vancomicina
Sulfamidas: sulfadiacina, trimetoprimsulfametoxazol, sulfapirida...
Antipaldicos: amodiaquina, dapsona,
hidrocloroquina, pirimetamina, quinina
Anticonvulsionantes y psicofrmacos
Anticonvulsionantes: carbamazepina, etosuximida,
fenitona, fenobarbital, mefenitona, primidona,
trimetadiona
Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina,
doxepina, imipramina
Antiparkinsonianos: l-DOPA
Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, promazina...
Tranquilizantes: diazepam, meprobamato,
clordiazepxido

Antiarrtmicos
Ajmalina, procainamida, propanolol, quinidina
Antihipertensivos
Captopril, diazxido, hidralazina, metildopa,
propanolol
Diurticos
Acetazolamida, cido etacrnico, bumetanida,
clortalidona, hidroclortiacida, mercuriales,
metazolamida
Antagonistas H2
Cimetidina, ranitidina
Antitiroideos
Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol,
propiltiouracilo, tiouracilo
Antihistamnicos
Antistina, antergn, bromfeniramina, neoantergn,
prometazina, tenalidina...
Hipoglucemiantes
Biguanidas, carbutamida, clorpropamida
Otros

En general, el recuento de neutrfilos se normaliza a las 2-4 semanas de la retirada del frmaco
causal, por otro lado, pacientes tratados con betalactmicos y fenotiacinas muestran recuperacin en
1-7 das. El pronstico de la agranulocitosis ha mejorado de forma sensible con la aparicin de
potentes antibiticos disminuyendo progresivamente la letalidad del trastorno (del 33% en un estudio
sueco de 1970 a menos del 10%) [7].
Los frmacos que han mostrado induccin de agranulocitosis comprende un amplio grupo, a
continuacin se presentan algunos de los frmacos con mayor nmero de casos reportados en el
diagnstico de agranulocitosis como RAM:
Frmacos no quimioteraputicos
Datos acumulados reportados en diversos artculos muestran que la neutropenia severa o
agranulocitosis asociada con la exposicin a los frmacos no quimioteraputicos vara de
aproximadamente 1,6 a 15,4 casos por milln de habitantes por ao [8].
En el sitio http://www.adverse-effects.com/agranulocytosis/case_reports.html se puede encontrar un
listado de los casos de agranulocitosis inducida por frmacos no quimioteraputicos reportados hasta
2007, lista realizada y publicada en el artculo A Systematic Review: Agranulocytosis Induced by
Drugs Other than Chemotherapy[5].
Antitiroideos: tiamazol
La agranulocitosis y neutropenia severa, acompaadas por una infeccin grave constituyen la
reaccin adversa ms grave y la principal causa de muertes relacionadas con los antitiroideos

[9]

. La

agranulocitosis inducida por tiamazol afecta al 0,35% de los pacientes y en la mayora de los casos
suele aparecer en los primeros 90 das de tratamiento; sin embargo, sta complicacin puede ocurrir
incluso un ao o ms despus de comenzar la terapia [10].
No todas las RAM son dosis-dependientes, sin embargo la agranulocitosis inducida por tiamazol
generalmente se asocia a dosis mayores de 40 mg/da. Diversos anlisis de casos de pacientes
tratados con tiamazol muestran que la incidencia de agranulocitosis con dosis bajas de ste frmaco
es 10 veces menor que con dosis altas [11].
Durante el curso del trastorno, las infecciones se complican y dominan el cuadro, por lo que se deben
emplear antibiticos de amplio espectro y retirar inmediatamente el tiamazol. Diversos estudios
indican que el riesgo de agranulocitosis es mayor en pacientes de ms de 40 aos de edad los
cuales, adems poseen un riesgo superior de muerte [11].
4

La administracin de G-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos) puede acortar el

tiempo de recuperacin y el tiempo de hospitalizacin en pacientes con agranulocitosis inducida por
tiamazol y otros frmacos antitiroideos.[10,12].
Pirazolonas: metamizol
En el caso del metamizol, o dipirona, el riesgo de agranulocitosis es inferior a un caso por milln de
pacientes de tratamiento, sin embargo, su uso est prohibido en ms de 20 pases debido a la
variabilidad en la incidencia de agranulocitosis que presenta, entre ellos Estados Unidos, Reino Unido
y Suecia, incluso en Alemania, el cual es el pas de origen del medicamento, su uso est restringido a
indicaciones puntuales luego de que otras alternativas teraputicas hayan fracasado. [13]
Aunque la asociacin de agranulocitosis y metamizol resulta poco frecuente, dicha incidencia se tiene
presente debido a las graves consecuencias que puede ocasionar

[11]

. Sanchez Lite (2002)

[2]

reporta

el caso de una paciente, la cual tras haber recibido metamizol debi ser atendida en el hospital
diagnosticada por una agranulocitosis y a pesar de las medidas de soporte y la antibioterapia, falleci
a las pocas horas.
Un estudio realizado en un hospital de tercer nivel en Espaa (1996-2010) reporta veintin casos de
agranulocitosis severa y sintomtica (fiebre e infeccin) con metamizol como frmaco ms comn
asociado [12].
El 92% de los casos de discrasia hemtica ocurre durante los primeros 2 meses de tratamiento con
metamizol [13].
Tratamiento
En caso de agranulocitosis sintomtica est indicado hospitalizar al paciente, realizar bsqueda de
infeccin (hemocultivos, urocultivo, radiografa de trax), mielograma, realizacin de hemogramas
cada 48 h. e iniciar antibioterapia emprica intravenosa [14]
Las pautas antibiticas ms empleadas combinan un betalactmico con un aminoglucsido, sin
embargo, la asociacin emprica de vancomicina y anfotericina B debe efectuarse con rapidez si no
hay respuesta a la antibioterapia inicial [14]

DISCUSIN Y ANLISIS
Debido a que no existen pruebas diagnsticas que confirmen el origen medicamentoso de la
agranulocitosis, y a que los frmacos relacionados a incidencias del trastorno comprenden un
numeroso grupo, no se pueden establecer condiciones riesgosas de exposicin a ellos ms que el
consumo incidente y prolongado de frmacos que, con anterioridad, han demostrado la induccin de
la enfermedad.
Se debe tener en cuenta que el nmero de casos publicados no es por s mismo una medida del
riesgo real de que un frmaco produzca el trastorno.
Diversos estudios realizados a este tipo de frmacos no reflejan tendencias en la incidencia de
agranulocitosis dependiente de factores como edad, sexo, raza, tiempo de exposicin al frmaco o
dosis, otro hecho que limita el establecimiento de parmetros de seguridad o riesgos de exposicin
para los mismos. Por otro lado, existen frmacos como el tiamazol, cuyo estudio de casos refleja, sino
que la toxicidad del frmaco o RAM se presente a la concentracin administrada 40mg/da, s una
mayor frecuencia en la incidencia del trastorno.
Por otro lado, se tiene que el tratamiento oportuno y, an ms importante, la profilaxis hacia el
padecimiento, se muestran como las mejores formas de disminuir la probabilidad de que el trastorno
culmine en situacin fatal (muerte).
La mejor manera de realizar profilaxis, parece ser educar al paciente acerca de la importancia del
control del recuento de clulas sanguneas cuando se introduce algn frmaco con alta
predisposicin a inducir neutropenia o agranulocitosis, as como la administracin preventiva de
antibiticos (quinolonas) y antifngicos orales (polienos e imidazoles).
La gravedad de la agranulocitosis no se debe al trastorno en s, sino al riesgo que presentan los
pacientes a padecer bacteremias y otras infecciones debido a las bajas defensas que el paciente
presenta, por tal motivo, es imperante que personas que se encuentren en tratamiento con frmacos
de posible induccin de la discrasia hemtica que nos ocupa, tengan especial cuidado tanto en su
alimentacin (evitar la colonizacin del tubo digestivo por enterobacterias) como en su higiene y
cuidado personal (evitar bacteremias por heridas).
Frente a una agranulocitosis de posible causa medicamentosa se debe, por primera instancia,
interrumpir la administracin de todos los frmacos que no sean indispensables para la vida con el fin
de atenuar el dao que ste realiza, posterior administracin de antibiticos y, si es apropiado, GCSFs para apresurar la mejora del paciente y su menor estada en hospitalizacin.

CONCLUSIONES
La agranulocitosis inducida por medicamentos es un efecto adverso poco frecuente, pero grave.
En la prctica clnica habitual, es necesario promover el reconocimiento, diagnstico y notificacin de
este tipo de reacciones.
La valoracin del riesgo de agranulocitosis por un frmaco implicara controlar el riesgo basal del
problema en la poblacin general, y las posibles modificaciones de dicho riesgo por factores
particulares de las poblaciones de pacientes tratados con el frmaco, factores que resultan, a primera
instancia, de ejecucin complicada.

REFERENCIAS
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