DOCUMENTO DE TRABAJO-TEMA 4:

PSICOFARMACOLOGA DE LA ANSIEDAD

I.

Descripcin clnica

II.

Descubrimientos

psicofisiolgicos

neuroanatmicos

de

la

ansiedad.
III.

Neurotransmisores implicados

IV.

Psicofarmacologa de la ansiedad:
1. GABA y ansiolticos benzodiacepnicos. Hiptesis Gabargica
2. Ansiolticos serotoninrgicos
3. Ansiolticos noradrenrgicos
4.

Otros tratamientos

(Nota: Martnez Selva, 1995: Fue Sigmund Freud quien introdujo el trmino ansiedad en la
Psicologa. Freud utilizaba en sus escritos la palabra alemana Augst y el editor de las obras
de Freud en lengua inglesa tradujo esta palabra por anxiety. Esto llev a utilizar el trmino
ansiedad en Psicologa Experimental, aunque la literatura psicoanaltica suele emplear la
palabra angustia. Para Freud la ansiedad era un estado o condicin desagradable que se
caracterizaba en las neurosis de ansiedad por una aprensin o expectativa ansiosa, al
tiempo que se produca una descarga eferente visceral y motora. En sus formulaciones
tericas primitivas, Freud pensaba que la ansiedad era el resultado de la descarga de
tensiones sexuales reprimidas. Cuando la energa libidinosa se bloqueaba en su expresin
normal, se acumulaba, se transformaba en ansiedad o en sntomas equivalentes a la
ansiedad. Posteriormente modific este punto de vista sealando el papel funcional de la
ansiedad para el ego: la ansiedad sera una reaccin interna, adaptativa, que servira como
seal de una situacin de peligro. La teora psicoanaltica freudiana distingua dos tipos de
ansiedad:
1.

Ansiedad causada: ansiedad objetiva o miedo y consista en los

resultados o consecuencias fisiolgicas y subjetivas de un peligro real. La caracterstica

definitoria de la ansiedad objetiva es la presencia real de un acontecimiento
desencadenante.

2.

Ansiedad no causada: ansiedad neurtica, que no posea un

origen tan claro como la objetiva, ya que aparece desligada de situaciones concretas.
Proceda de la represin de impulsos libidinosos, de su expresin, del castigo o del miedo
al castigo de la expresin de los impulsos libidinosos socialmente inaceptables. La
ansiedad neurtica indica que estos impulsos son reprimidos y permanecen inconscientes,
dando origen a la aparicin fisiolgica de la ansiedad sin conciencia de su autntico
origen.)

I.

Descripcin clnica.
El concepto de ansiedad se equipara al de miedo y hace referencia a una emocin

normal que aparece en situaciones de duracin limitada, valoradas como

amenazadoras y que evolutivamente constituye una reaccin adaptativa que nos
previene contra las agresiones y amenazas del medio ambiente y nos permite evitar
aquellas situaciones de riesgo que pueden daarnos fsica o psicolgicamente. De este
modo, la ansiedad se convierte en un mecanismo de supervivencia siempre y cuando la
persona se enfrenta a un peligro real.
Sin embargo, cuando el estado ansioso o el temor aparece ante la ausencia de
estimulacin aversiva (no existe ninguna amenaza real) o cuando el miedo
experimentado es desmesurado en comparacin con el peligro que se puede correr o el
dao que se puede recibir, dicha ansiedad, deja de ser un mecanismo adaptativo y se
convierte en una reaccin maladaptada que puede derivar en un trastorno psiquitrico.
En estos casos, la labor del psiclogo, principalmente la del psiclogo clnico, ser
ayudar a las personas a superar estas sensaciones injustificadas de miedo.

Es en este caso cuando se habla de trastorno de ansiedad que puede ser,

dependiendo de su duracin:
Generalizado: Trastorno de ansiedad generalizado (TAG)
Especfico: Trastorno de pnico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos
fbicos y trastorno de estrs postraumtico.
Los criterios diagnsticos de uno y otro tipo aparecen recogidos tanto en el Manual
Diagnstico Estadstico de Trastornos Mentales, 4 edicin (DSM-IV) y en la
Clasificacin Internacional de Enfermedades, 10 edicin (ICD-10).

El TAG es un trastorno importante que puede combinarse con una amplia variedad
de sndromes, entre ellos, con el trastorno depresivo mayor (TDM) para formar la
ansiedad depresin mixta (ADM). Por ello, mientras que en un principio la ansiedad y
la depresin eran consideradas como trastornos independientes, en los ltimos aos ha
habido una aproximacin entre la relacin existente entre ambas, ya que la combinacin
(ansiedad-depresin) puede desembocar en la generacin de un gran nmero de
sntomas y trastornos.

Son numerosas las clasificaciones que se han utilizado para conocer los
componentes fundamentales de la ansiedad. Entre ellas, encontramos la realizada por
Antonio Damasio que seala distintos niveles desde los que podemos analizar la
ansiedad:

Cognitivo: Parmetros de tipo subjetivo (sentimientos de ansiedad) que se procesa

en estructuras corticales.
Fisiolgico: Entran en marcha estructuras subcorticales fundamentales: amgdala,
pero tambin hipotlamo y ncleos del tronco que regulan la produccin de un patrn de
respuesta que ponen en marcha tanto el sistema nervioso autnomo como sistema
neuroendocrino. Todos los correlatos fisiolgicos se deben a la activacin del sistema
nervioso simptico, siendo el eje hipotalmico hipofisiario adrenal el que ms activado
est.
Conductual: La ansiedad cursa con movimientos faciales, posturales que son
caractersticos de este estado emocional.

Sntomas fsicos:

Gastrointestinales.-Boca

seca, dificultad para tragar, molestias

epigstricas, gases excesivos, diarrea.

Respiratorios.- Constriccin en el pecho, hiperventilacin.

Cardiovasculares.- Palpitaciones, molestias en el pecho, arritmias.

Genitourinarios.-

Miccin

frecuente,

impotencia,

alteraciones

menstruales.

Neuromusculares.- Temblor, picores, vrtigo, visin borrosa, dolor de

cabeza, agujetas.

Sueo.- Insomnio, terrores nocturnos.

Otros.- Depresin, obsesiones, despersonalizacin.

De este modo, la ansiedad supone un esfuerzo para el organismo por la intensa

actividad fisiolgica que se moviliza en respuesta a estmulos tanto internos como
externos.
II. Descubrimientos

Psicofisiolgicos y Neuroanatmicos de

la Ansiedad.
Psicofisiolgicos:
El registro e interpretacin de los cambios fisiolgicos que acompaan a las
reacciones de ansiedad tienen su origen en el concepto de activacin (arousal). Se
entiende como activacin un estado fisiolgico que vara de acuerdo con el
comportamiento o con el estado psicolgico en el que se encuentra un sujeto. En el caso
de los estados de ansiedad, se produce un aumento del nivel de activacin. A mayor
ansiedad, mayor activacin conductual y fisiolgica.
Entre los correlatos psicofisiolgicos de la ansiedad, comparando las reacciones ante
estmulos ansiognicos frente a estmulos de carcter neutro, encontramos:

Descenso del flujo sanguneo cortical, indicador de una redistribucin del

aporte sanguneo a favor de estructuras subcorticales (ms evidente en el
hemisferio derecho).

Electromiografa (EMG):

Aumento de la tensin muscular general y/o regional (frente,

antebrazo, trapecio).

Aumento del reflejo de parpadeo.

Electrocardiografa (EKG):

Cardiovasculares:

Aumento de la frecuencia cardiaca (aceleracin ritmo cardiaco. Mayor en

mujeres).

 Reduccin del volumen sanguneo perifrico (palidez facial)

Aumento de la presin arterial fundamentalmente la sistlica, ms
afectada por estmulos ansigenos (ms habitual en los hombres)

Respiracin:

Mayor frecuencia y menor profundidad de la respiracin.

Hiperventilacin.

Actividad Electrodrmica (AED):

Mayor sudoracin y niveles basales de conductancia cutnea.

Respuestas fsicas de conductancia con mayor amplitud y menor

latencia.

Incremento del nmero de respuestas inespecficas (correlato muy

habitual).

Velocidad de habituacin muy lenta.

Reacciones hormonales (frente a los cambios descritos con anterioridad, que

suelen aparecer en cuestin de segundos, las variaciones hormonales pueden
tardar minutos u horas):

Incremento notable de actividad en la mdula suprarrenal con mayor

liberacin de adrenalina y noradrenalina.

Importante secrecin del glucocorticoide cortisol (de la corteza

adrenal). As, la anticipacin de una exploracin dental provoca una
intensa secrecin de cortisol, ms pronunciada en aquellos sujetos que
confiesan tener mucho miedo al dentista.

Neuroanatmicos:
La informacin sensorial que recibe el sujeto se traduce en respuestas fisiolgicas,
conductuales y psicofisiolgicas asociadas con el miedo y la ansiedad. En un intento por
determinar las estructuras cerebrales que estn mediando la reaccin de miedo
encontramos las teoras de dos autores:

Para Gray (Teora del Sistema de Inhibicin Conductual), existen dos estructuras
que representan el sustrato neuroanatmico por el que se produce la ansiedad. El
sistema septo-hipocmpico (porcin del sistema lmbico con importantes aferencias
desde los sistemas reticulares inespecficos y desde el lbulo temporal) propuesto por
Gray otorga mucha importancia al hipocampo y al septum en la ansiedad. Segn este
autor, la actividad del hipocampo (concretamente su campo CA3) est muy determinada
por los cambios contextuales, presenta clara habituacin ante estmulos inocuos o
irrelevantes y sin embargo, un aumento en sus respuestas ante estmulos novedosos o
estmulos aversivos. Las seales sensoriales llegaran a esta parte del hipocampo y all
seran evaluadas. Si la evaluacin determina que las seales son conocidas por el sujeto,
se paralizara la activacin del sistema. Si por el contrario dichas seales son novedosas,
inesperadas o aversivas, se producira la activacin del sistema septo-hipocmpico
ponindose en marcha la inhibicin motora y el resto de componentes de las respuestas
de ansiedad.
Para su teora se ha basado fundamentalmente en los efectos fisiolgicos y
conductuales de la administracin de distintos ansiolticos (benzodiacepinas, alcohol,
barbitricos) y de los provocados por la lesin de estas dos estructuras. En este sentido,
los sustancias que clsicamente han actuado como ansiolticos (alcohol, barbitricos,
benzodiacepinas)

actan

principalmente

sobre

el

sistema

septo-hipocmpico

bloqueando el efecto de los estmulos aversivos, novedosos o relevantes para el miedo y

por tanto paralizando la activacin del sistema propuesto por Gray. Adems, los efectos
de las lesiones septo-hipocmpicas son los mismos a los obtenidos por la administracin
de frmacos ansiolticos.

Davis, otorga un papel fundamental a la amgdala y a las conexiones que establece

con otras estructuras. Propone que la activacin en el ncleo central de la amgdala
provoca una activacin generalizada en el SNA, en el sistema esqueltico motor y en los
sistemas neuroqumicos. Ha estudiado un paradigma denominado la respuesta de
sobresalto (asocia luz con choque elctrico produciendo condicionamiento de modo que
al encenderse la luz se produce una respuesta de sobresalto en el animal).
El ncleo central de la amgdala tambin est conectado con el ncleo
troncoenceflico (libera DA, NE y Ach). Esa activacin neuroqumica es responsable no
slo de la alteracin corporal que acompaa a la ansiedad, sino tambin del estado
cerebral (caracterstico de la ansiedad). Davis seala que esta activacin nos permite
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sentir que vamos a pasar por esa experiencia ya que la huella que queda nos permite
intuir, sin que se produzca otra vez todo ese cuadro conductual, autonmico y
endocrino, lo que va a suceder. El hecho de anticipar una experiencia antes de que
ocurra, permite que no se produzca un gasto innecesario; a esta anticipacin Davis la
denomina Marcador Somtico.

A pesar de la aparicin de distintas teoras que pretenden determinar los sistemas

cerebrales implicados en los trastornos de ansiedad y de que sus resultados sean
dispares, en la actualidad las pruebas son contundentes en lo que respecta a la
implicacin de la amgdala en la generacin de los trastornos de miedo innatos, las
fobias, etc. Esta estructura se encuentra fuertemente conectada con todas las regiones
dienceflicas y troncoenceflicas cuya estimulacin desencadena respuestas vegetativas
propias de la ansiedad. Se han identificado las estructuras que componen el complejo
amigdalino y de todos ellos, los ms implicados son los ncleos basolateral y central.
De la activacin de estos ncleos depende la reaccin de lucha o huida de las reacciones
corporales, es decir, esta respuesta que pone en marcha la amgdala nos sirve para
enfrentarnos a situaciones peligrosas o amenazantes, de hecho cuando esta estructura se
estimula elctricamente, se producen reacciones fisiolgicas indistinguibles del miedo;
por el contrario, cuando se lesiona lo que se provoca es un aplanamiento afectivo y en
este sentido, las emociones se vuelven montonas.
Existen dos vas de activacin en las que interviene la amgdala:
1.

El estmulo emocional incide en el tlamo sensorial, de ah se dirige hacia la

corteza sensorial, luego al ncleo amigdalino produciendo posteriormente una
respuesta emocional.

2.

Existe una segunda va, mucho ms rpida en la que la informacin, en lugar

de pasar por corteza, se dirige directamente del tlamo a la amgdala. Esta va
resulta muy eficaz ya que ante situaciones de peligro la respuesta debe de ser
lo ms rpida posible, sin embargo, dicha rapidez puede resultar perjudicial
ya que impide tener un control adecuado sobre la reaccin posterior.
Una vez que la amgdala se ha activado y a su vez ha activado a las estructuras
con las que tiene conexin, la informacin vuelve a la amgdala evaluando el
estmulo (la ansiedad se alimenta a s misma).

III.

Neurotransmisores implicados en la ansiedad.

Entre los neurotransmisores que han sido relacionados con el trastorno de ansiedad
encontramos:
1. La norepinefrina (NE), mostrando una hiperactividad de las vas ascendentes de
NE procedentes del Locus Coeruleus.
2. La serotonina (5-HT), con una mayor actividad de 5-HT en el sistema lmbico
de los pacientes ansiosos.
3. El cido gamma-amino-butrico (GABA), neurotransmisor inhibitorio ms
extendido en el SNC y que parece tener una mayor implicacin en este trastorno.

NOREPINEFRINA (NE)
Procesos relacionados con la Norepinefrina:

SNTESIS:

Su origen sinttico es igual al de la Dopamina (DA).

El proceso comienza con la Tirosina (aminocido) por efecto de la Tirosinhidroxilasa (enzima) se convierte en L-Dopa que influida por la Dopa-Decarboxilasa se
transforma en Dopamina. Es la Dopamina Hidroxilasa la que transforma la
Dopamina en Norepinefrina.
Las neuronas noradrenrgicas tienen, en el interior de sus propias vesculas, un
enzima Drom dopamina - - hidroxilasa. Por ello, es posible utilizar algunos
frmacos como el Drom (cido fusrico) que destruye selectivamente este enzima
(alterando su sntesis) sin afectar a la dopamina.

SISTEMAS ENZIMTICOS:
Los dos enzimas que se encargan de la destruccin de la NE son los mismos que los
de la DA:
MAO (Mono amino oxidasa)

COMT (Catecol o metil transferasa)

RECEPTORES:
En un principio se supona que slo existan dos receptores noradrenrcicos: y ,
pero en la actualidad se ha ampliado la clasificacin a 4: 1, 2, 1 y 2. De todos ellos,
Los receptores 1, 1 y 2 son fundamentalmente receptores postsinpticos
Los 2 actan como receptores presinpticos. Adems tienen una caracterstica muy
peculiar ya que no slo se localizan en el terminal presintico sino tambin en el cuerpo
celular y en las dendritas. De este modo, actan como un freno de la neurona
noradrenrgica.

VAS DE NEUROTRANSMISIN NORADRENRGICA:

Prcticamente todas las reas cerebrales reciben proyecciones noradrenrgicas. Los
cuerpos neuronales de estas neuronas se localizan en la protuberancia dorsal, en el locus
coeruleus (ncleo que interviene en el sueo, en la alerta y en el nivel de activacin. Si
se estimula elctricamente se produce lo mismo que cuando aumenta la liberacin de
norepinefrina).

SEROTONINA (5-HT)
Acta en mltiples niveles: sueo, activacin, estados de nimo, regulacin del
dolor,
SNTESIS:
El aminocido precursor de la 5-HT es el Triptfano. El enzima hipotlamo
hidroxilasa lo convierte en 5-HTe y el enzima 5-HTP discarboxilasa lo transforma en
5-HT.

SISTEMAS ENZIMTICOS:

El enzima MAO es el encargado de degradar la 5-HT en la hendidura sinptica y el

producto final es 5- HIAA (5 cido- hidroxi- itol- actico).

RECEPTORES:

Son 7 los receptores de la serotonina, de ellos, los dos ms importantes son:

El 5-HT1A.
El 5-HT1D.
VAS DE NEUROTRANSMISIN SEROTONINRGICA:
Las vas se encuentran ampliamente distribuidas a nivel cerebral. Los cuerpos de las
neuronas se encuentran en los denominados ncleos del Rafe (aproximadamente 9
ncleos) distribuidos en dos sistemas:
Sistemas del Rafe dorsal (caudal).
Sistemas del Rafe medial (rostral).

Ambos proyectan sus axones a la corteza cerebral pero previamente inervan

estructuras de gran importancia como son los ganglios basales, la amgdala, el
hipocampo y el hipotlamo.

CIDO GAMMA-AMINO-BUTRICO (GABA)

Se trata de un aminocido que acta como neurotransmisor. Su funcin es

principalmente inhibidora. Sus neuronas se denominan gabargicas. Se encuentran muy
distribuidas por todo el cerebro, sobre todo en la mdula espinal, en el sistema lmbico
(amgdala) y en la corteza prefrontal. El hecho de que estas neuronas estn tan
ampliamente distribuidas frena la excitacin en cadena que va de neurona a neurona y
de estructura a estructura, por tanto, el bloqueo de su accin provoca hiperexcitacin
neuronal y convulsiones.
Sobre el GABA actan numerosos productos como los barbitricos, el alcohol, etc.

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SNTESIS:
Empieza con el cido glutmico (cadena enzimtica muy simple). Sobre ste acta
el Glu AD que producir finalmente el GABA.

SISTEMAS ENZIMTICOS:
Su degradacin la lleva a cabo el enzima gabatransaminasa (GABA-T) y el
subproducto de su degradacin es el Valproato sdico.

RECEPTORES:

GABA A. Controla un canal de cloro y es un receptor ionotrpico, es decir, modula

potenciales postsinpticos inhibitorios rpidos. Se han identificado 5 lugares de
unin diferentes para el receptor del GABA-A:
El primer sitio de fijacin es el del propio neurotransmisor GABA.
El segundo es el lugar de accin para los barbitricos. A dosis bajas, tienen
efectos calmantes y sedantes. A dosis altas pueden provocar la muerte.
El tercer lugar de accin es para las benzodiacepinas (diacepam (Valium) y
clordiacepxido (Librium). Tienen un efecto ansioltico especfico pero
tambin otros efectos ya que inducen el sueo (son hipnticos), actan como
relajantes musculares y como sustancias anticonvulsivas. Muestran
dependencia y tolerancia.
El cuarto es para la picrotoxina, antagonista del GABA y con efectos
convulsivos.
El quinto lugar de unin es para el alcohol.
GABA B. Se trata de un receptor metabotrpico, unido a una protena G. Actan
como receptores postsinpticos y se le relaciona con la relajacin muscular y con
el sueo REM.

III.

Psicofarmacologa de la ansiedad.

El tratamiento ha pasado por distintas etapas, estrechamente vinculadas a los

avances psicofarmacolgicos. Durante muchos siglos se utilizaban, para el tratamiento

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del insomnio y para producir sedacin, los derivados del opio y el alcohol. A principios
del siglo XX se introdujeron los barbitricos que durante 50 aos ms o menos fueron
los nicos remedios para la ansiedad. Sin embargo, su administracin conllevaba
numerosos riesgos por su potente efecto sedante que poda producir depresin
respiratoria e incluso muerte y adems, provocaban gran dependencia as como
sndrome de abstinencia.

Todas estas caractersticas negativas de los barbitricos llevaron a las industrias

farmacolgicas a buscar nuevos productos ms selectivos, de modo que en 1960 surgen
las benzodiacepinas. A pesar de que mostraban efectos sedativos y creaban cierta
dependencia, siempre fueron menores que las desarrolladas por los frmacos previos,
los barbitricos. Adems, posean otras propiedades incluyendo su capacidad como
anticonvulsivos, hipntico-sedantes y como relajantes musculares. 10 15 aos despus
de su aparicin, los investigadores descubren su mecanismo de accin: las
benzodiacepinas actuaban a travs del complejo macromolecular del receptor GABA A
incrementando las acciones inhibitorias de este neurotransmisor.

Surge de este modo la hiptesis gabargica de la ansiedad:

1. GABA y ansiolticos benzodiacepnicos: Hiptesis Gabargica
A.

Receptores Gabargicos: Las neuronas gabargicas poseen dos subtipos de

receptores: GABA-A y GABA-B.

Los receptores GABA-A hacen de guardabarreras del canal de cloro y estn

modulados alostricamente (el concepto de Modulacin alostrica significa modulacin
en otro sitio y es un concepto especfico segn el cual los neurotransmisores y sus
receptores pueden cooperar entre s para funcionar mucho ms intensamente y en un
rango de accin mucho mayor del que pueden asumir por s solos) por una mezcla de
receptores cercanos. Entre ellos, se incluye el conocido receptor benzodiacepnico, pero
aparecen

muchos

ms:

sitios

receptores

para

los

sedantes-hipnticos

no

benzodiacepnicos (zolpidem y zaleplon), para el frmaco convulsivo picrotoxina, para

los barbitricos, anticonvulsivos e incluso para el alcohol. Este complejo receptor se

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cree que es responsable de la mediacin de actividades del SNC tan diversas como los
ataques convulsivos, los efectos de los frmacos anticonvulsivos y los efectos
conductuales del alcohol, as como de los conocidos efectos ansiolticos, sedanteshipnticos y relajantes musculares de las benzodiacepinas.

El receptor GABA-B no est modulado alostricamente por las benzodiacepinas,

sino que se liga selectivamente al relajante muscular baclofen. Su papel fisiolgico
todava no se conoce bien, pero no parece estar ntimamente ligado a los trastornos de
ansiedad o a los ansiolticos.

Entre los receptores benzodiacepnicos (aquellos que interactan con el receptor

GABA-A) se encuentran, al menos, hasta cinco subtipos de receptores de los cuales, tres
presentan perfiles farmacolgicos claramente diferenciados:
1.

Receptores benzodiacepina-1 (omega-1).- Localizados fundamentalmente en el

cerebelo y poseen elevadas afinidades para las benzociacepinas. Median las

acciones ansiolticas y las sedantes-hipnticas.
2.

Receptores benzodiacepina-2 (omega-2).- Localizados en la mdula espinal y

en el cuerpo estriado. Estn implicados en la mediacin de las acciones relajantes

musculares de las benzodiacepinas. Tambin parecen dar respuesta a los efectos
cognitivos y a los efectos que sobre la memoria tienen las benzodiacepinas. Los
farmacuticos

estn

buscando

frmacos

benzodiacepnicos

que

acten

selectivamente sobre los omega 1 y no sobre los omega 2.

3.

Receptores benzodiacepina-3 (omega-3).- Se le denomina receptor perifrico

ya que se sita fuera del SNC fundamentalmente en el rin. Su papel en las

acciones ansiolticas todava no est claro.
B. Mecanismo de accin de las Benzodiacepinas:

Las benzodiacepinas actan como moduladores alostricos positivos de la

neurotransmisin inhibidora rpida del GABA en los receptores GABA-A. El
neurotransmisor inhibitorio GABA es el neurotransmisor guardabarrera que interacta
selectivamente con su receptor GABA-A en un canal inico de cloro. Dentro del

13

receptor GABA-A hay un sitio receptor para las benzodiacepinas (GABAbenzodiacepinas). Tras la ocupacin del sitio receptor GABA-A por las molculas de
GABA, las columnas que forman el receptor GABA-A interactan con el canal de cloro
para abrirlo un poco. De este modo se produce un incremento rpido de la conductancia
del cloro y produce un efecto inhibidor en la neurona. Cerca del canal inico se sita
otro receptor de neurotransmisor, denominado sitio de unin del receptor
benzodiacepnico que tambin afecta a la conductancia del cloro, pero en este caso no lo
hace directamente influyendo sobre su canal sino que modula, alostricamente, el sitio
de unin del receptor GABA-A, que a su vez modula el canal de cloro. De este modo,
cuando una benzodiacepina se liga a su propio sitio de unin en el receptor
benzodiacepnico, un sitio de unin vecino al del receptor GABA-A, no ocurre nada si
el GABA no se encuentra unido tambin a su propio receptor GABA-A. Por el
contrario, cuando el GABA est unido a su receptor GABA-A, la unin simultnea de la
benzodiacepina a su sitio de unin benzodiacepnico causa un gran aumento de la
capacidad del GABA para incrementar la conductancia del cloro a travs del canal
(8.23). De este modo, la modulacin alostrica se convierte en un mecanismo para
maximizar la conductancia del cloro ms all de lo que el GABA lo puede conseguir
por s solo.
Las Benzodiacepinas:

Principales

Benzodiacepinas segn su tiempo de vida medio:

Grupo
BZD de accin larga

BZD de accin intermedia

BZD de accin corta

BZD de accin ultracorta

Frmaco

Semivida (horas)

Diazepam

40-200

Clodiacepxido

40-100

Clonacepam

19-60

Flunitracepam

15-24

Alprazolam

9-20

Lorazepam

9-22

Oxazepam

4-24

Triazolam

1,5-5

Midazolam

1,5-3

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Grupo
BZD de accin larga

BZD de accin intermedia

BZD de accin corta

BZD de accin ultracorta

Frmaco

Nombre comercial

Diazepam

Valium

Clodiacepxido

Librax, huberplex

Clonacepam

Rivotril

Flunitracepam

Rohipnol

Alprazolam

Trankimazn

Lorazepam

Orfidal, Donix

Oxazepam

Adumbran

Triazolam

Halcin

Midazolam

Dormicum

Efectos:
Las benzodiacepinas poseen tanto efectos teraputicos como efectos secundarios
indeseables. Entre sus efectos teraputicos encontramos:
Efectos ansiolticos
Efectos anticonvulsivos (Diacepam, Loracepam, Clonacepam)
Relajantes musculares (Diacepam). Sin embargo dicha relajacin aumenta el
riesgo de cadas y fracturas seas, sobre todo en ancianos.
Entre los efectos secundarios:
Agentes amnsicos: Particularmente se producen en el nivel de consolidacin
(cuando los datos de la memoria se transfieren de corto a largo plazo).
Fundamentalmente afectan a la memoria episdica, pero no a la semntica. El
uso de dosis agudas de BZD puede alterar la adquisicin de nueva informacin,
lo que puede resultar ventajoso cuando se emplean como medicacin
prequirrgica. Todas pueden alterar la memoria y las que ms lo hacen parecen
ser las de semivida ultracorta y mayor potencia (Triazolam (Halcin) y
Midazolam (Dormicum).
Dependencia y sndrome de abstinencia cuando son administradas crnicamente.
Esta cronicidad hace que las benzodiacepinas causen adaptaciones en el receptor
benzodiacepnico. Probablemente, estas modificaciones son las responsables de

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la aparicin tanto de la dependencia como del sndrome de abstinencia respecto

a dichos agentes.

Su

uso:

La utilizacin de benzodiacepinas en el trastorno de la ansiedad debe de estar sujeta

a determinadas consideraciones que equilibren bien los riesgos de estos agentes frente a
sus beneficios. As, mientras que para afecciones relacionadas con la ansiedad a corto
plazo, como el trastorno adaptativo con inicio tras un acontecimiento vital estresante, las
benzodiacepinas pueden proporcionar un alivio rpido con poco riesgo de dependencia
o de sndrome de abstinencia, cuando los tratamientos requieran varios meses (de 4 a 6
meses), como es el caso de TAG, trastorno de pnico o la ansiedad asociada a la
depresin, los riesgos de dependencia y sndrome de abstinencia se incrementan en gran
medida. Este tratamiento a largo plazo debe incluir la consideracin de otras
intervenciones previas. As, los cambios en el estilo de vida, las tcnicas de reduccin
del estrs, el ejercicio, la dieta sana, una situacin laboral apropiada y el manejo
adecuado de los asuntos interpersonales pueden convertirse en piedras angulares del
tratamiento a largo plazo de esta afeccin.

Espectro

agonista de las Benzodiacepinas:

Agonista Completo: Benzodiacepina reducen la ansiedad aumentando la conductancia

del cloro y con ello, la accin inhibitoria del GABA.

Agonista Inverso: Producira ansiedad al disminuir la conductancia del cloro. Produce

no slo efectos ansiognicos (que crean ansiedad) sino tambin proconvulsivos (que
aumentan la probabilidad de convulsiones), activadores (lo opuesto a sedantes) y
promnsicos (que promueven la memoria), contrariamente a los amnsicos. Estas
ltimas acciones promnsicas han sido consideradas incluso como una posible
estrategia teraputica para trastornos de la memoria como la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, estos agentes seran potencialmente peligrosos si promovieran
simultneamente la ansiedad y los ataques convulsivos. De hecho, las pruebas clnicas
iniciales en humanos han inducido algunas reacciones graves de ansiedad a los
agonistas benzodiacepnicos inversos.

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Antagonista: Inhibira la accin de las benzodiacepinas. Un ejemplo de antagonista

benzodiacepnico es el Flumazenil. Su mecanismo de accin consiste en desplazar a las
benzodiacepinas de sus receptores. Su uso ms habitual es en casos de sobredosis, pero
tambin despus de una anestesia.
Agonistas parciales: Seran el punto intermedio del espectro agonista. Tericamente,
este tipo de frmacos debera de separar los efectos deseados (ansiolticos) de los
efectos no deseados (sedacin diurna, alteracin de la memoria, dependencia y
sndrome de abstinencia) que muestran los agonistas completos. Aunque los resultados
obtenidos hasta la fecha no parecen ser demasiado positivos, la idea conceptual de su
formulacin resulta muy atractiva. As se les considera como el futuro teraputico de la
ansiedad porque son de accin breve y producen un efecto ansioltico sin inducir
sedacin ni relajacin muscular (Ej, Zolpidem y Zopiclona). Parece que tiene efectos
ms beneficiosos porque no afectan ni a la cognicin ni a la memoria y esto se cree que
ocurre porque afectan al receptor omega 1 de manera selectiva. De todos modos, los
intentos de identificar un agonista parcial para su uso en sujetos humanos est todava
en desarrollo.

De este modo, la hiptesis Gabargica se sigue manteniendo en la actualidad ya que

se especula que la ansiedad se produce por una reduccin de las acciones inhibitorias
del GABA.

Dado el alto grado de comorbilidad entre la depresin y la ansiedad generalizada, as

como con los diversos subtipos de trastorno de ansiedad, la investigacin farmacolgica
ha intentado combinar la accin antidepresiva con la accin ansioltica en el mismo
frmaco psicotrpico.
2. Ansiolticos serotoninrgicos

Se ha relacionado la depresin con una disminucin de la cantidad de 5HT y la

ansiedad como un sndrome de desregulacin de este neurotransmisor. En este sentido,
podramos suponer que cualquier agonista serotoninrgico, incluso los utilizados en el
trastorno depresivo, podra resultar un ansioltico adecuado. Sin embargo, el nico

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agonista parcial de la serotonina, que acta sobre el receptor 5HT1A es la Buspirona.

Se reconoce como ansioltico generalizado, pero no como tratamiento de la depresin o
de los diversos subtipos de trastorno de ansiedad.
El mecanismo de accin de la buspirona parece ser anlogo al de los antidepresivos,
mediante adaptaciones en los receptores de los neurotransmisores y distinto del de los
ansiolticos benzodiacepnicos, que actan de forma relativamente aguda por ocupacin
de los receptores de benzodiacepinas.

Comparando las acciones de la buspirona con las de otros ansiolticos como las
benzodiacepinas encontramos tanto ventajas como inconvenientes. Entre las ventajas se
incluyen la falta de interacciones con el alcohol, las benzodiacepinas o los agentes
sedantes-hipnticos; la ausencia de dependencia farmacolgica o de sndrome de
abstinencia en su uso a largo plazo y la facilidad de uso en pacientes con una historia
previa de abuso de drogas o alcohol. Su desventaja es el retardo en el inicio de la
accin, similar al retardo del inicio teraputico de los antidepresivos.
De este modo, la buspirona tiende a utilizarse preferentemente en pacientes con
ansiedad crnica y persistente; en pacientes con abuso de sustancias comrbido y en
pacientes ancianos, puesto que es bien tolerada y no presenta interacciones
farmacocinticas significativas.
3. Ansiolticos noradrenrgicos

Puesto que la estimulacin elctrica del Locus Coeruleus en animales

experimentales crea un estado anlogo a la ansiedad (taquicardia, temblor y sudoracin)
se cree que la base de estos estados ansiosos es la hiperactividad de las neuronas
noradrenrgicas.
La aplicacin de un agonista alfa 2 que actuara sobre los autorreceptores alfa 2
reducira la ansiedad ya que pisara el freno y reducira la liberacin de norepinefrina.
Este es el caso de la Clonidina la cual resulta til para bloquear los aspectos
noradrenrgicos de la ansiedad: taquicardia, pupilas dilatadas, sudoracin y temblor, as
como para reducir los sntomas adrenrgicos provocados durante la desintoxicacin del
alcohol, los barbitricos, la herona o las benzodiacepinas. Sin embargo, resulta menos
potente a la hora de bloquear los aspectos subjetivos y emocionales de la ansiedad.

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