Leishmania

Los parsitos del gnero Leishmania son intracelulares estrictos de mamferos. Varias
cepas pueden infectar a los humanos; son similares desde el punto de vista
morfolgico, lo que produce cierta confusin al momento de asignar la especie. La
identificacin definitiva de estas cepas requiere de anlisis de isoenzimas, anticuerpos
monoclonales, densidades de flotacin del DNA del cinetoplasto, hibridacin de DNA y
anlisis de fragmentos de restriccin de endonucleasa o cariotipificacin cromosmica
utilizando electroforesis de campo en pulsos.
Esta parasitosis se contempla dentro del grupo de enfermedades tropicales
descuidadas (NTDs - por las siglas en ingls). Es prevalente en 98 pases, 3 territorios
y 5 continentes. Se estiman unos 1.3 millones de casos nuevos al ao, aunque en
realidad solamente se reporta la mitad. Unos 300 000 casos corresponden a la
enfermedad visceral (90% en Bangladesh, Brasil, Etiopa, India, Nepal, Sudn del Sur y
Sudn) y 1 milln a la forma cutnea (principalmente en Afganistn, Algeria, Brasil,
Colombia, Irn, Pakistn, Per, Arabia Saudita, Siria y Tnez) o a la mucocutnea
(sobre todo en Brasil, Per y Bolivia).
Europa: La leishmaniasis cutnea, con una abundante variedad de lesiones, se asocia
a: Leishmania
major,
Leishmania
tropica yLeishmania
aethiopica. El
complejo Leishmania donovani es causante de la enfermedad visceral.
Amrica: La leishmaniasis cutnea localizada es causada por mltiples especies de los
subgneros Leishmania y Viannia: L. mexicana, L. braziliensis, L. panamensis, L.
guyanensis, y L. peruviana. La enfermedad mucocutnea (tambin conocida como
espundia, uta), se asocia con mayor frecuencia a L. braziliensis y L. panamensis,
aunque otras especies pueden estar involucradas. L. infantum (sn. chagasi), da lugar a
la enfermedad visceral.
La leishmaniasis cutnea difusa se presenta como consecuencia de factores inmunes
del hospedero, asociada a ciertas especies del parsito. Involucra, hasta ahora, a L.
mexicana y L. amazonensis.
Morfologa.
Leishmania es un protozoo intracelular obligado dimrfico; en los
hospederos mamferos se localiza en macrfagos y clulas
dendrticas (clulas de Langerhans en la piel).

El promastigote( metacclico), la forma infectiva, elongado, extracelular, se

desarrolla y multiplica en el tracto digestivo de los insectos transmisores,

pertenecientes al gnero Lutzomyia en Amrica y Phlebotomus en el

Viejo
Mundo. Mide 10 - 20 m, sin contar la longitud de un nico flagelo, cuyo
tamao oscila entre 15 - 25 m; presenta un gran ncleo central,
ribosomas, retculo endoplsmico, aparato de Golgi, vesculas y una
mitocondria. El cinetoplasto aparece como una banda granular electrodensa
dentro de la extensin de la mitocondria, localizado a 1 - 2 m del extremo anterior del
parsito, de donde emerge el flagelo. El axonema que se origina en el cuerpo basal
est contenido dentro del bolsillo flagelar.
El amastigote, la forma replicativa, redondo u oval, intracelular, reside y se multiplica
en fagolisosomas dentro de fagocitos mononucleares de los hospederos, aunque se ha
documentado la presencia de amastigotes en neutrfilos y fibroblastos en lesiones de
piel. (Laskay T, et al. 2003). Mide 2 - 4 m; con tincin Giemsa se aprecian un gran
ncleo y un cinetoplasto pequeo, ambos de color prpura, y un filamento delgado que
une cinetoplasto y cuerpo basal, ste ltimo apenas un punto visible.
El cinetoplasto es una subestructura de la gran mitocondria, con DNA nico y se
encuentra asociado estrechamente al bolsillo flagelar y al cuerpo basal del flagelo. La
presencia del cinetoplasto da el nombre al grupo de protozoos incluidos en el orden
Kinetoplastida.
Ciclo de vida.

Transmisin.
Se estima que ms de 20 millones de personas en todo el mundo sufren de
leishmaniasis y que 1 o 2 millones ms de individuos adquieren cada ao la infeccin.
Leishmania tropica en el Continente Europeo y L. mexicana en Amrica producen
lesin cutnea localizada o lceras, que se conocen en el lenguaje popular como lcera
oriental o lceras del chiclero; L. braziliensis es la causa de leishmaniasis mucocutnea
americana (espundia) y L. donovani es el agente causal de kala azar, una enfermedad
visceral diseminada.
Los cuatro parsitos son transmitidos por jejenes flebotomos; estos insectos
pequeos, delicados, de corta vida se encuentran en madrigueras de animales
y en grietas en regiones tropicales y subtropicales. Por la noche se alimentan
de una amplia gama de hospedadores mamferos. Los amastigotes ingeridos
en el curso de una comida adquieren la forma de promastigote flagelado,
se multiplican en el intestino y por ltimo migran hacia la cavidad bucal.
Cuando el insecto se alimenta la siguiente vez de un hospedador humano o
animal, los promastigotes presentes en la boca se inyectan en la piel del nuevo
hospedador junto con pptidos salivales capaces de desactivar los macrfagos del
hospedador.
Respuesta inmune. Patogenia.
La respuesta inmune ante la infeccin por Leishmania inicia con la respuesta innata.
Los receptores TLR2 (Toll-like receptor 2), presentes en macrfagos, clulas
dendrticas (CD) y clulas asesinas naturales (NK) reconocen molculas en la
superficie del parsito, tales como el lipofosfoglicano (LPG) y una glicoprotena de
63kDa (gp36) e inducen la produccin de citocinas proinflamatorias: TNF-a, IFN-g e IL12, as como de molculas coestimuladoras.
El macrfago cubre un papel triple en la enfermedad: es una clula hospedera, clula
presentadora de antgenos que activan las clulas T especficas, y clula efectora cuya
eficacia leishmanicida depende de la activacin por parte de las citocinas IFN-g y TNFa.
La respuesta principal a la leishmaniosis es de tipo celular.
El progreso de la infeccin, demostrado en el modelo Leishmania-ratn, depende de la
dicotoma en el desarrollo de las clulas T CD4+ hacia las vas Th1 (proteccin) o Th2
(exacerbacin).
La IL-12 induce la expansin de clonas Th1, con la elaboracin de diferentes perfiles de
citocinas, como IFN-g y TNF-a, que inducen la produccin de xido ntrico (NO) en el
macrfago.
IL-4 e IL-10 determinan la diferenciacin hacia clonas Th2 (y activacin policlonal de
clulas B), y la produccin de IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 y TGF-b.

El lipofosfoglucano (LPG) es uno de los principales glucoconjugados de superficie de

los promastigotes. Protege a Leishmania al inhibir la maduracin del fagosoma,
mediante el secuestro de aniones superxido y radicales hidroxilo y la inhibicin de una
actividad eficaz de la protena cinasa-C, necesaria para el estallido respiratorio. Esto
permite al parsito sobrevivir dentro de la vacuola hasta su diferenciacin en
amastigotes, que pueden subsistir y dividirse en compartimientos cidos. Los LPGs
tambin estn involucrados en la sobrevivencia de los promastigotes en el vector.
Una metaloproteasa zinc-dependiente, conocida como glucoprotena 63 (GP63) o
leishmanolisina, permite que el promastigote resista la lisis mediada por el
complemento y favorece su ingreso al macrfago. Dentro de esta clula hospedera,
GP63 es responsable de la activacin de las tirosina-fosfatasas que dan lugar a la
alteracin de las vas de cinasa JAK, MAP, e IRAK-1. En el ncleo, est involucrada en
la inactivacin de factores de transcripcin tales como AP-1 y NF-B.
Leishmaniasis cutnea localizada (LCL)
Es la forma de la infeccin con mayor distribucin a nivel mundial. Un tercio de los
casos ocurre en cada una de las siguientes regiones epidemiolgicas: Las Amricas, el
Mediterrneo, y en Asia, desde el Medio Este hasta Asia Central. Los diez pases que
reportan la mayor cantidad de casos son: Afganistn, Algeria, Colombia, Brasil, Iran,
Siria, Etiopa, Sudn del norte, Costa Rica and Per, con un estimado del 70- 75%
global.
Los principales agentes causales en Amrica son Leishmania mexicana, L. braziliensis,
L.
panamensis.
Existen casos autctonos en Texas, EUA, y se considera endmica en toda
Latinoamrica, hasta el norte de Argentina, con las excepciones de Chile y Uruguay.
En Mxico, las principales zonas endmicas se encuentran en: Chiapas, Oaxaca,
Campeche, Quintana Roo, Tabasco,Yucatn y Veracruz.
Se consideran dos cuadros clnicos cutneos: leishmaniasis cutnea localizada (LCL),
generalmente circunscrita al sitio de inoculacin gracias a una respuesta inmune celular
protectora, y leishmaniasis cutnea diseminada (LCD) caracterizada por una pobre
respuesta inmune celular, que permite la diseminacin no controlada en piel.
La LCL es conocida en Mxico como "lcera de los chicleros" debido a que fue
encontrada en trabajadores que extraan la goma del rbol del chicle, y con frecuencia
se observaba afectando el pabelln auricular, de curso progresivo y mutilante.
En Mxico predominan las lceras nicas en reas corporales expuestas (cara, tronco,
extremidades). El perodo de incubacin vara de una a doce semanas, aunque puede
ser ms prolongado. La lesin inicial es una ppula que evoluciona a un ndulo
eritematoso, pruriginoso e indoloro, acompaada hasta en un 30% de los casos de
adenopata regional, con un dimetro de 1 a 10 cm y que se ulcera en un lapso de 1 a
3 meses. La lcera caracterstica es redondeada, de borde elevado y bien definido,

indurado, cubierta por una costra amarillenta; cuando sta se desprende revela un
fondo de tejido de granulacin limpio.
Es posible que aparezcan lesiones satlites. Con alguna frecuencia existe infeccin
secundaria, con lesiones purulentas y dolorosas.
En ocasiones no hay ulceracin y se aprecian en su lugar lesiones vegetantes o
verrucosas.

El
cuadro
tiende a
curar
espontneamente
a
corto
o largo plazo, dejando como secuela una cicatriz visible como una placa atrfica y
discrmica con telangiectasias.
Leishmaniosis mucocutnea (LMC)
L. braziliensis causa una infeccin natural en los roedores de bosques grandes de la
regin tropical de Amrica Latina. El jejn transmite la infeccin a humanos que
participan en actividades militares, constructores de caminos, individuos que trabajan
en regiones de la jungla para la creacin de nuevos asentamientos y en otros casos.
De 1 a 4 semanas despus de la exposicin al jejn se desarrolla una lesin cutnea
primaria similar a la lcera oriental. En ocasiones presenta curacin espontnea. Ms a
menudo, aumenta de tamao en forma progresiva y a menudo produce lesiones
distantes. Despus de un periodo de semanas o aos, en 2 a 50% de las pacientes se
observan lesiones dolorosas, destructivas y metastsicas de mucosas en boca, nariz y
en ocasiones perineo. En ocasiones pasan dcadas y la lesin primaria se resolvi por
completo antes de manifestarse en forma de metstasis. La destruccin del tabique
nasal produce la nariz caracterstica de tapir. La relacin del paladar duro y de la
laringe puede ocasionar afona del paciente. En individuos de raza negra, las lesiones a
menudo son tumoraciones polipoides grandes, hipertrficas que deforman los labios y
carrillos. Son comunes la fiebre, anemia, prdida de peso e infecciones bacterianas
secundarias. En individuos con SIDA pueden observarse lesiones de las mucosas
causadas por otros parsitos del gnero Leishmania despus de la diseminacin
visceral.

en

No
es
usual
nios,
pero
cuando ocurre

la
mortalidad
es alta.
El
diagnstico de leishmaniasis mucocutnea se establece al encontrar el microorganismo
en las lesiones que se describieron para la leishmaniasis cutnea localizada. La
propensin a dar metstasis a sitios mucocutneos es especfica de ciertas especies y
subespecies y, por tanto, es de gran importancia clnica la identifi cacin precisa del
microorganismo causal, como se describi en la introduccin. La prueba cutnea con
leishmanina da resultados positivos y la mayor parte de los pacientes tienen
anticuerpos detectables. Como se describi para la leishmaniasis cutnea, hoy en da
es posible proporcionar un diagnstico rpido, directo y especfico para la especie a
travs del uso de PCR y sondas dirigidas al DNA del cinetoplasto.
Leishmaniosis visceral (LV) o kala-azar
Ms del 90% de los casos de leishmaniasis visceral a nivel mundial se presentan en
seis pases: India, Bangladesh, Sudn, Sudn del Sur, Etiopa y Brasil. Los agentes
etiolgicos pertenecen al complejo L. donovani. Se estiman unos 400 000 casos
nuevos/ao, y se considera que 1 de cada 10 pacientes fallece debido a la enfermedad.
En Mxico, los estados en los cuales se han detectado casos de LV son Chiapas,
Puebla y Guerrero (la cuenca del Balsas),
Los reportes de LV corresponden a L. chagasi, principalmente en Chiapas y Guerrero, y
se identific L. mexicana en pacientes con inmunocompromiso en Tabasco.
La mayor parte de las infecciones por kala azar cursan asintomticas; se tornan
sintomticas aos ms tarde durante periodos de inmunodepresin del hospedador. La
enfermedad sintomtica ms a menudo se manifiesta 3 a 12 meses despus de la
adquisicin del parsito. A menudo es leve y cede en forma espontnea. Un pequeo
nmero de individuos infectados desarrolla las manifestaciones clsicas de kala azar.
La fiebre, que puede estar presente, suele ser de inicio sbito o gradual; persiste por
dos a ocho semanas y ms tarde desaparece, slo para reaparecer a intervalos
irregulares durante la evolucin de la enfermedad. Es caracterstica la fiebre con dos

picos de elevacin trmica al da, pero es una manifestacin poco comn. La diarrea y
la malabsorcin son comunes en los casos que ocurren en la India, dando origen a
prdida progresiva de peso y debilidad. Los datos a la exploracin fsica incluyen
adenomegalias
y
hepatomegalia,
esplenomegalia masiva y
edema. En personas de
piel clara con frecuencia se
observa una pigmentacin
griscea de la cara y
manos,
de
donde
proviene el nombre de la
enfermedad (kala azar,
enfermedad negra). La anemia
con la palidez y taquicardia resultantes
suelen ser tpicas en casos
avanzados.
La
trombocitopenia induce la
formacin de petequias y
hemorragias de mucosas.
El recuento de leucocitos
en sangre perifrica suele ser inferior a 4 000/mm3; la agranulocitosis con infecciones
bacterianas secundarias contribuye a la letalidad de esta enfermedad. Hay un
incremento notable en las concentraciones sricas de inmunoglobulina G, pero no
tienen utilidad en la proteccin. Los complejos de antgeno-anticuerpo circulantes estn
presentes y tal vez sean causantes de la glomerulonefritis que se observa en esta
enfermedad.

Diagnstico.
Para considerar un diagnstico presuntivo se
deben tener en cuenta el cuadro clnico y
los
antecedentes
epidemiolgicos
(residencia o visita a zonas endmicas).
En la LV, los amastigotes se encuentran en
aspirados de mdula sea, biopsia de bazo
e hgado, procedimientos invasivos, que requieren de
hospitalizacin.
En la LCL y LMC se realizan raspado, biopsia, improntas y extendidos de las lesiones y
ganglios linfticos. En ocasiones el nmero de amastigotes presentes es escaso, sobre
todo en lesiones de larga evolucin, con reaccin granulomatosa.
En cambio, en la LCD las lesiones son abundantes en parsitos. La visualizacin de
amastigotes se realiza al microscopio despus de tincin con la tcnica Giemsa.
Entre las pruebas inmunolgicas cabe considerar a la prueba de ELISA, IFAT (Indirect
fluorescence antibody test), inmunofluorescencia directa y la prueba de aglutinacin
directa (DAT).
La prueba de ELISA es positiva en etapas tempranas de la enfermedad y permite
evaluar niveles de anticuerpos. Los pacientes con hipergammaglobulinemia presentan

ttulos elevados de IgG e IgM. La utilizacin de IFAT se encuentra restringida a unos

cuantos centros de estudio.
En la leishmaniasis cutnea y mucocutnea los niveles de anticuerpos son bajos.
La intradermorreacin de Montenegro, prueba de hipersensibilidad celular a antgenos
de Leishmania es un mtodo indirecto, utilizado en estudios epidemiolgicos. Es
positiva en las formas LCL y LMC, despus de unos 30 - 90 das de haber adquirido la
infeccin y se mantiene indefinidamente. En los casos de LV es negativa durante la
enfermedad activa, y solamente se positiviza con el tratamiento, por lo que es til, en
forma conjunta con los anticuerpos, en el monitoreo de la evolucin durante el
tratamiento. En la enfermedad cutnea difusa (LCD) tambin resulta negativa.
Para la discriminacin entre especies, se requiere una batera de mtodos de
identificacin. Se han empleado el cultivo de promastigotes con anticuerpos
monoclonales y perfiles isoenzimticos. Se utiliza la tcnica de PCR para el diagnstico
y distincin de gnero y especie, la cual se encuentra restringida a algunos centros de
investigacin y de referencia diagnstica.
Diagnstico diferencial.
En el caso de la leishmaniosis visceral, se deben descartar: paludismo, tuberculosis
miliar, brucelosis, fiebre tifoidea, histoplasmosis, toxoplasmosis, hepatitis, desnutricin,
linfoma,
leucemia,
entre
otros.
Por otra parte, imptigo, picaduras infectadas de mosquitos, lupus vulgar, lepra, sfilis,
cncer de piel, lesiones causadas por amibas de vida libre y otras patologas, pueden
simular un cuadro de leishmaniosis cutnea.
Tratamiento.

Todos los tratamientos convencionales implican un elevado costo, falta de efectividad

en muchos casos, resistencias y diversos efectos secundarios. En una gran proporcin
de casos, el tratamiento de leishmaniasis cutnea y mucocutnea considera a los
antimoniales pentavalentes: antimoniato de meglumina (Glucantime) y estibogluconato
de sodio (Pentostam).
Otros frmacos sistmicos utilizados son: Anfotericina B, Anfotericina B liposomal
(AmBisome), Anfotericina B desoxicolato, y pentamidina, esta ltima de empleo muy
restringido debido a su toxicidad.
Miltefosine, fue aceptado en India para tratamiento de la leishmaniosis visceral desde
2002, y en Amrica se acepta para tratar lesiones cutneas y mucocutneas; sin
embargo, se han identificado un gran nmero de recadas, lo cual se considera un reto
mayor para el programa de eliminacin de Kala-Azar en la India, as como un problema
para los programas de control en otros pases.
Ante la leishmaniasis cutnea diseminada, los resultados son desalentadores, con
frecuentes recadas. Se ha reportado el empleo de meglumina + anfotericina B con

efectos moderados, y resultados excelentes pero transitorios con la utilizacin de

miltefosine.
Cuando coexisten infeccin por VIH y leishmaniasis, la literatura especializada sugiere
el tratamiento establecido para la infeccin por VIH combinado con anfotericina B
liposomal y miltefosine para la leishmaniasis.
Tratamiento local de la leishmaniasis cutnea: Se considera a los antimoniales
sistmicos o intralesionales y a algunos mtodos fsicos, eficaces en lesiones
pequeas - Termoterapia principalmente, y crioterapia, empleados o no conjuntamente
con antimoniales.
http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/parasitologia/leishmaniosis.html