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As principais clulas que participam do sistema imune so os

leuccitos, tambm chamados de glbulos brancos do sangue, que


so originados na medula ssea e so responsveis pela destruio
de corpos estranhos que invadem nosso organismo. Existem
vrios tipos de leuccitos, que podem ser classificados de acordo
com sua morfologia nuclear: mononucleares (linfcitos T,
linfcitos B, clulas exterminadoras ou natural killer, moncitos,
macrfagos

clulas

dendrticas)

ou

polimorfonucleares

(neutrfilos, eosinfilos, basfilos e mastcitos).


Os moncitos, os macrfagos, os neutrfilos e as clulas
dendrticas tambm podem ser classificados como fagcitos, por
serem capazes de fagocitar (englobar) e destruir antgenos
(invasores),

ou

ainda

podem

ser

denominados

clulas

apresentadoras de antgenos, por serem capazes de expor, em sua


superfcie, fragmentos de antgenos fagocitados para serem
reconhecidos por linfcitos. Os linfcitos, por sua vez, so as
clulas-chave no controle da resposta imune, e compem 20% a
30% dos leuccitos circulantes no sangue dos adultos. Divididos
em linfcitos T e linfcitos B, so capazes de reconhecer
especificamente os antgenos, diferenciando-os dos componentes
prprios do organismo.
Os linfcitos T podem ser classificados em citotxicos (CD8) ou
auxiliares (CD4). Os linfcitos T citotxicos so importantes no
combate infeco viral, uma vez que tm a capacidade de
reconhecer e destruir clulas infectadas por vrus. J os linfcitos

T auxiliares exercem papel central no controle e desenvolvimento


da resposta imune. Estas clulas podem ser ativadas pelo
reconhecimento de corpos estranhos (antgeno) apresentados por
clulas apresentadoras de antgenos. Aps este reconhecimento,
os linfcitos so ativados e induzidos a produzir protenas, como
as citocinas, que agem na ativao de outras clulas do sistema
imune.
Dentre os componentes do sistema imune ativados pelos
linfcitos T auxiliares durante o processo de apresentao de
antgenos, destacam-se os linfcitos B. Estas clulas esto
geneticamente programadas para codificar receptores especficos
para um determinado antgeno. Uma vez ativadas, as clulas B
produzem e secretam, na forma solvel, uma enorme quantidade
de molculas receptoras, que so conhecidas como anticorpos ou
imunoglobulinas.
Os neutrfilos constituem cerca de 70% dos leuccitos
sangneos, sendo assim os leuccitos mais abundantes. So
importantes clulas fagocitrias e tm a capacidade de migrar dos
vasos sangneos para os tecidos, onde podem atuar no combate
aos agentes invasores. Funo semelhante pode ser exercida pelos
moncitos que, aps migrarem para os tecidos, so diferenciados
em macrfagos.
Os eosionfilos compreendem 2% a 5% dos leuccitos
sangneos

que

so

capazes

de

fagocitar

destruir

microorganismos. Alm disso, liberam histaminas e aril-sulfatase,

que inativam os produtos dos mastcitos. Desta forma, diminuem


a resposta inflamatria.
Os basfilos so semelhantes aos mastcitos sangneos e
compem o menor grupo das clulas polimorfonucleares
envolvidas no sistema imune.
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As caractersticas do sistema imunolgico
O sistema imunolgico medeia a relao da pessoa com o
ambiente microbiano. A imunidade envolve respostas inatas ou
naturais e respostas altamente especficas adquiridas ou
adaptveis. A diferena essencial entre os dois tipos de imunidade
est na forma pela qual os microrganismos so identificados. Na
imunidade inata, os glicolipdeos e macromolculas com padres
repetidos que so nicas nos organismos infecciosos so
identificadas pelos receptores de superfcie de clulas presentes
nos macrfagos, clulas dendrticas, exterminadoras naturais
(natural killers NK) e clulas T NK (NKT), assim como pelo
sistema complemento. Na imunidade adquirida, os linfcitos
usam receptores de antgeno muito especficos para identificar
agentes infecciosos e outros antgenos, de forma direta ou quando
processados pelas clulas apresentadoras de antgenos (CAP),
como as clulas dendrticas. Assim, existe um efeito recproco

entre a imunidade inata e a adquirida no nvel da CAP. Uma vez


que uma pessoa saudvel tenha tido uma infeco causada por
bactrias ou vrus, o sistema imunolgico reconhece o patgeno e
evita sua recorrncia. Alm disso, o sistema imunolgico tem a
incrvel capacidade de distinguir antgenos, mesmo quando suas
estruturas so muito semelhantes. Os linfcitos tambm podem
reagir a autoantgenos, causando autoimunidade.
A resposta imunolgica deve ser capaz de distinguir o que
prprio do organismo do que no . Caso contrrio, as clulas T e
os anticorpos atacariam constantemente as clulas autlogas,
componentes dos tecidos ou at bactrias comensais. Na dcada
de 1950, Sir Frank Macfarlace Burnet props pela primeira vez
que, no estgio pr-natal, a interao dos autoantgenos com
linfcitos especficos para antgenos levaria eliminao dos
linfcitos autorreativos e, assim, tolerncia imunolgica.1
Quando a tolerncia imunolgica no funciona, os anticorpos e as
clulas

sensibilizadas

direcionadas

contra

(reativas

para

autoantgenos

antgenos)

provocam

as

que

so

doenas

autoimunes [ver Tolerncia imunolgica e autoimunidade].


Linfcitos
Existem dois grupos principais de linfcitos: as clulas T
(tambm chamadas de linfcitos derivados do timo ou linfcitos
T) e as clulas B (tambm chamadas de linfcitos derivados da

medula ssea ou linfcitos B). As clulas T e B constituem entre


80 e 95% dos linfcitos do sangue perifrico.
Estas clulas possuem um amplo poder de reconhecimento de
antgeno. Duas caractersticas nicas sustentam esta capacidade:
uma famlia de clulas B de genes variveis que, combinados,
podem identificar um nmero quase infinito de antgenos;
uma famlia de clulas T de genes variveis com apenas uma
leve capacidade mais limitada. Nem as clulas T nem as clulas B
constituem uma populao homognea de clulas; cada grupo
inclui vrios subgrupos que podem ser diferenciados pela regio
constante dos seus receptores, por conjuntos especficos de
marcadores de superfcies expressos de maneira desenvolvida, sua
localizao nos rgos linfoides e sua funo. A ligao de
combinaes de anticorpos monoclonais aos receptores de
superfcie atualmente a tcnica mais especfica usada para
identificar os principais subconjuntos destas clulas.
Clulas T
As clulas T maduras expressam os receptores de clulas T alfabeta (TCR-alfa-beta) ou gama-delta (TCR-gama-delta) num
complexo com as protenas CD3. CD4 expressa em 50 a 65%
das clulas T alfa-beta perifricas e CD8 expressa em 25 a 35%
das clulas T alfabeta perifricas. Geralmente, clulas T gamadelta no apresentam CD4 nem CD8. Embora CD4 e CD8 sejam
expressas juntas nos timcitos corticais, apenas uma ou outra

expressa nos subconjuntos complementares dos timcitos


maduros e nas clulas T alfa-beta perifricas (clulas T CD4+ e
CD8+) [ver Figura 1]. As clulas T CD4+ reconhecem o antgeno
quando este apresentado em associao com as molculas da
classe II (HLA-D e HLA-DR), o complexo maior de
histocompatibilidade (CMH) ou em associao com CD1d, o
ltimo sendo clulas NKT. As clulas T CD8+ reconhecem o
antgeno no contexto das molculas classe I (HLA-A, HLA-B e
HLA-C) do CMH [ver Mecanismos de resposta imunolgica]. O
contexto do reconhecimento do antgeno pela T gama-delta
desconhecido.
As clulas T CD4+ auxiliares (TH) podem ser tambm
diferenciadas em clulas TH1 e TH2 com base nas citocinas que
produzem.2 As clulas TH1 secretam interleucina-2 (IL-2) e
interferon-gama (IFN-gama) que so importantes para a
imunidade mediada por clulas. As clulas TH2 secretam IL-4,
IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que so crticas para a produo de
anticorpos. As citocinas produzidas por cada um destes tipos de
clulas tambm influenciam o outro tipo de clulas. Por exemplo,
a IFN-gama produzida pelas clulas TH1 pode inibir a funo das
clulas TH2, enquanto a IL-10, que secretada pelas clulas TH2,
moncitos, macrfagos e clulas B, pode inibir a funo das
clulas TH1. Alm de ter uma funo auxiliadora, as clulas TH1
podem induzir cascatas inflamatrias levando a autoimunidade,

como ocorre nas doenas inflamatrias no intestino e na artrite


reumatoide.
A CD4 na superfcie das clulas T auxiliares tem um papel
importante na infeco pelo HIV. No estgio inicial da infeco, o
vrus usa a CD4 como um correceptor, junto com CCR5, que por
si s um receptor para vrias quimiocinas, incluindo RANTES
(clula T normal expressa e secretada, regulada na ao), a
protena-1-alfa (MIP-1-alfa) inflamatria dos macrfagos e MIP1-beta. Uma porcentagem dos indivduos brancos homozigota
para um defeito no receptor CCR5 e resistente a infeco pelo
HIV. O receptor CCR4 da quimiocina, que o receptor para o
fator-1 estromal derivado de clula (SDF-1), est envolvido no
estgio tardio da infeco pelo HIV.3,5

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Figura 1. As linhagens de clulas do sistema imunolgico e das
clulas sanguneas comeam todas com a clula-tronco. As
clulas-tronco que se diferenciaram para gerar clulas B residem
na medula ssea, e as que produzem as clulas T migram da
medula ssea para o timo. A maturao da clula T envolve a
expresso progressiva dos marcadores de superfcie de clula
selecionados e a ativao de vrios genes, incluindo os genes alfa,

beta, gama e delta que codificam as cadeias que constituem os


receptores alfabeta e gama-delta das clulas T (TCRs). As pessoas
que no possuem a enzima Rag1 e Rag2 no progridem do estgio
pr-clula T ou clula pr-B e, portanto, no possuem linfcitos.
A seleo positiva e negativa de clulas T ocorre no estgio
chamado

duplo

positivo

(CD4+,

CD8+).

As

clulas

exterminadoras naturais se desenvolvem tanto na medula ssea


quanto no timo.
Clulas B e clulas plasmticas
As clulas B so precursoras das clulas produtoras de
imunoglobulina (clulas plasmticas) do sistema imunolgico e
so identificadas pela presena de imunoglobulina na sua
superfcie. Estas clulas com membrana de superfcie positiva
para imunoglobulina (SmIg+) constituem 5 a 15% dos linfcitos
do sangue perifrico. A maioria das clulas B possui IgM e IgD na
sua superfcie; cerca de um quarto de todas as clulas B possui
apenas IgM ou IgD na sua superfcie. Uma porcentagem de
clulas B exibe IgG ou IgA.
Na superfcia das clulas B encontram-se o receptor 2 do
complemento (CR2 ou CR21) que se liga a C3d/C3dg e ao vrus
Epstein-Barr. Fc-gama-RIIb (CD32) o principal receptor Fc nas
clulas B, que est envolvido na ativao do linfcito B. Um
marcador comum que usado para identificar as clulas B o

CD19, que forma um grande complexo com CD21 e CD81 (alvo


para o antgeno-1 antiproliferativo [TAPA-1]).6
As clulas B1, um subconjunto de clulas B, se desenvolvem
precocemente e possuem uma vida muito longa. Os progenitores
das clulas B so encontrados no fgado fetal e no omento
embrionrio, mas no na medula ssea adulta. As clulas B1 que
expressam CD5 na sua superfcie so chamadas de B1a, e as que
no possuem CD5 so chamadas de B1b. As clulas B1 esto
frequentemente associadas com a produo de autoanticorpos.
Elas tambm produzem quantidade substancial de IL-10.7
Sob a influncia do antgeno, das clulas T e das clulas
acessrias, as clulas B se diferenciam em clulas plasmticas, as
clulas maduras produtoras de anticorpos [Figura 1]. As clulas
plasmticas so maiores que os linfcitos e so caracterizadas por
um ncleo circular excntrico com heterocromtica grosseira
disposta num padro de roda de carro. Estas clulas possuem um
citoplasma altamente basoflico e um retculo endoplasmtico
bem desenvolvido, muitas vezes organizado em camadas
paralelas concntricas. Elas podem estar inchadas com material
granular, que consiste em anticorpos produzidos por estas clulas
[Figura 2]. s vezes, uma ou mais cisternas endoplasmticas
esto distendidas por grandes incluses chamadas de corpsculos
de Russel. Estes corpsculos so agregados de molculas de
imunoglobulina

incompletamente

formadas.

As

clulas

plasmticas no apresentam mais a imunoglobulina de superfcie.

Elas tambm so clulas terminais, ou seja, elas no se dividem.


difcil distinguir os precursores imaturos das clulas plasmticas,
os plasmablastos dos linfoblastos e linfcitos grandes. No
normal encontrar clulas plasmticas no sangue perifrico.

Figura 2. As clulas plasmticas so clulas produtoras de


anticorpos do sistema imunolgico. Elas se diferenciam a partir
das clulas B; possuem 6 a 20 m de dimetro, um ncleo
excntrico, um citoplasma altamente basoflico e uma rea
justanuclear proeminente e clara que contm o aparato de Golgi e
o diplossomo.
Clulas exterminadoras naturais
As clulas exterminadoras naturais (natural killers NK) so
grandes linfcitos granulares que no possuem o complexo TCRCD3 caracterstico das clulas T ou o SmIg caracterstico das
clulas B. Uma clula-tronco derivada da medula ssea a
precursora das clulas T, B e NK [Figura 1]. In vitro, as clulas
NK podem matar uma variedade de clulas tumorais e clulas
infectadas com vrus de forma inespecfica, ou seja, eles no
precisam da sensibilizao prvia ou a presena de anticorpos
para serem citotxicos. Os grnulos contm protenas formadoras
de poros que podem mediar a lise celular. As clulas NK
expressam receptores inibitrios (KIR) que reconhecem as

molculas da classe I do CMH. Desta forma, as funes das


clulas NK so inibidas por clulas que expressam a classe I do
CMH, mas so ativadas por clulas que no possuem tal classe.
As clulas NK humanas expressam um segundo grupo de
receptores inibitrios, que incluem duas subunidades: uma
subunidade NKG varivel e a estrutura CD94 constante da
superfcie celular. Seu ligante desconhecido. A IL-12 estimula as
clulas NK a se proliferarem e produzirem IFN-gama, que
importante para vrias reaes imunolgicas.8,9
Moncitos, macrfagos e clulas dendrticas
Os moncitos pertencem ao sistema fagoctico mononuclear,
antigamente chamado de sistema retculoendotelial. Eles so
grandes clulas mononucleares que constituem 3% a 8% dos
leuccitos do sangue perifrico. Seu citoplasma muito mais
abundante do que o dos linfcitos. Geralmente, seu ncleo
excntrico e tem formato oval ou de rim [Figura 3]. Os
lisossomos preenchidos com enzimas de degradao aparecem
como pequenos vacolos no citoplasma. Os moncitos se
originam dos pr-moncitos, que so precursores de diviso
rpida na medula ssea. Quando as clulas maduras entram no
sangue perifrico, elas so chamadas de moncitos; quando
deixam o sangue e se infiltram nos tecidos elas sofrem mais
alteraes e so ento conhecidas como macrfagos. Outras

clulas derivadas desta linhagem incluem as clulas de Kupffer,


macrfagos alveolares, microglia e osteoclastos.

Figura 3. Um moncito (clula grande esquerda), que pode


alcanar 17 m de dimetro, tem abundante citoplasma basoflico
e um grande ncleo excntrico.
Os macrfagos contm receptores padro de reconhecimento
(receptores Toll-like [TLRs] 1 a 10)10 e receptores removedores.
Alm disso, os receptores para anticorpo e complemento
potencializam sua capacidade de fagocitar organismos que so
revestidos com estas substncias. Os receptores de anticorpos
reconhecem a poro Fc da IgG1, IgG3 e IgE. Existem dois
receptores de complemento, CR1 e CR3. CR1 tem alta afinidade
pelo componente C3b do complemento e tem uma menor
afinidade pela iC3b e C4b. O CR3, tambm chamado de antgeno1 do macrfago (MAC-1), interage com iC3b assim como com
algumas molculas de carboidrato, incluindo antgenos contendo
carboidrato do protozorio Leishmania. Por meio destes
receptores, os macrfagos atuam como clulas efetoras, atacando
microrganismos e clulas neoplsicas e removendo material
estranho.
Da mesma importncia, os macrfagos apresentam o antgeno
processado aos linfcitos e assim possuem um papel importante

na induo das respostas imunolgicas adquiridas. Uma pequena


quantidade de antgeno da classe II do CMH est presente nos
moncitos e sua expresso aumenta muito quando os macrfagos
so ativados. Os macrfagos podem ser ativados por vrias
citoquinas, incluindo IFN-gama, fator estimulante de colnia de
macrfagos e granulcitos (GM-CSF), fator ativador de
macrfago (MAF) e fator inibidor de migrao (MIF) [ver
Mecanismos de resposta imunolgica]. As citocinas como a IL-4
e o fator beta de crescimento transformador (TGF-beta)
antagonizam esta ativao.
Os prprios macrfagos produzem vrias substncias solveis que
so importantes na resposta imunolgica e no processo de
inflamao. Estas substncias incluem enzimas como o fator de
ativao de plasminognio e elastase; fatores de crescimento
como GM-CSF; citocinas como IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e fator
de necrose tumoral alfa (FNT-alfa); fatores que so crticos para
combater microrganismos, como os metablitos do oxignio e
xido ntrico; componentes do complemento para as vias clssica
e alternativa; MIPs e fatores que promovem o reparo tecidual,
como o fator de crescimento de fibroblasto (FCF).
As clulas dendrticas so as CAPs profissionais que empregam
respostas especficas por meio das clulas T.11-13 Elas esto
presentes onde os antgenos e microrganismos tm o primeiro
contato com o corpo, por exemplo, na pele (clulas de
Langerhans) e os tratos gastrintestinal e respiratrio. A funo das

clulas dendrticas discutida adiante [ver Ndulos linfticos e


bao].
rgos linfoides e trnsito de linfcitos
O sistema imunolgico possui vrios rgos linfoides, incluindo
timo, ndulos linfticos, bao e amdalas, agregados de tecido
linfoide nos rgos no linfoides, como as placas de Peyer no
intestino, grupos de clulas linfoides dispersas pelos tecidos
conectivo e epitelial do corpo; assim como por toda a medula
ssea e sangue e uma variedade de clulas individuais que viajam
a partir de vrios rgos linfoides para o resto do corpo. Os
linfcitos so derivados de precursores na medula ssea: as
clulas T se desenvolvem no timo e so ento exportadas para a
periferia, enquanto as clulas B e NK se desenvolvem na medula
ssea e ento saem para a periferia. Das clulas hematopoiticas
no linfoides, os moncitos, macrfagos e clulas dendrticas so
elementos importantes da imunidade inata e adquirida, enquanto
os granulcitos (p. ex., neutrfilos, eosinfilos, basfilos e
mastcitos) possuem papis auxiliares no sistema imunolgico.
O timo
O timo, que se origina das terceira e quarta bolsas farngeas do
embrio, encontra-se no mediastino anterior e possui muitos
lbulos, cada um com um crtex e uma medula [Figura 4]. Os
precursores da clula T derivados da medula ssea entram no
timo, sendo os primeiros na rea subcapsular. Eles se

desenvolvem em clulas que expressam o complexo TCR-alfabetaCD3 e consequentemente adquirem o potencial para reagir
com diferentes peptdeos ligados ao CMH. Esses timcitos C4+,
CD8+ sofrem seleo negativa ou positiva, que envolve
mecanismos complexos [ver Desenvolvimento do Repertrio de
Clulas T, adiante]. Apenas uma pequena percentagem de
timcitos positivamente selecionados, CD4+ (que identificam
classe II do CMH) ou CD8+ (que reconhecem a classe I do
CMH), migra para a medula e ento se desloca para o sistema
linfoide perifrico. No est claro se as clulas T gama-delta se
diferenciam no timo.
As clulas T maduras emigram pela parede das vnulas pscapilares da medula para entrar na corrente sangunea e
subsequentemente residem nos rgos perifricos do sistema
linfoide. Uma vez nestes rgos, os linfcitos deixam a corrente
sangunea; mais uma vez pelas vnulas ps-capilares, e viajam
para as regies das clulas T nos rgos linfoides perifricos.
Estes rgos incluem o crtex interno dos ndulos linfticos,
bainhas periarteriais do bao e reas intranodulares nas placas de
Peyer, as amdalas e o apndice. Acredita-se que algumas das
clulas T presentes na mucosa intestinal (linfcitos intraepiteliais)
se diferenciam fora do timo.
Pessoas que nascem sem o timo apresentam linfocitopenia com
marcante depleo ou ausncia de clulas T. As zonas das clulas
T do sistema linfoide perifrico tambm no apresentam

linfcitos. A pessoa apresenta marcante comprometimento da


imunidade mediada por clulas e as respostas de anticorpos que
exigem a cooperao das clulas T (exceto a resposta da IgM)
esto

gravemente

comprometidas

[ver

Deficincias

nas

imunoglobulinas e na imunidade mediada por clulas]. O timo


involui com a idade, o que pode explicar o desenvolvimento de
deficincias do sistema imunolgico nas pessoas idosas.

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Figura 4. A glndula timo composta de vrios lbulos. A maioria
dos linfcitos no crtex imatura, so clulas de diviso rpida
que podem ser facilmente destrudas pela cortisona. Durante a
maturao, eles se deslocam para a medula, onde se tornam
imunocompetentes e resistentes a cortisona. A partir deste
momento, eles migram para os rgos linfoides secundrios,
incluindo os ndulos linfticos e o bao. A diviso e a maturao
das clulas so influenciadas pelas clulas epiteliais; os densos
agregados destas clulas formam estruturas conhecidas como
corpsculos de Hassall.
Ndulos linfticos e bao

Os principais locais da ativao inicial das clulas T so os


ndulos linfticos e o bao, para onde convergem os linfcitos
transportados no sangue, o antgeno transportado na linfa, alguns
mediadores e clulas [Figura 5]. A linfa e as clulas entram no
ndulo via regio subcapsular, por meio de vasos linfticos
aferentes, infiltram no seio subcapsular e saem pelos vasos
linfticos eferentes no hilo. No bao, os linfcitos esto
concentrados na polpa branca, que possui folculos com centros
germinativos que circundam as arterolas centrais [Figura 6].

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Figura 5. Linfa contendo linfcitos, antgeno e mediadores
solveis drenados dos tecidos circundantes que entram nos
ndulos linfticos pelos vasos linfticos aferentes. O ndulo
linftico possui um crtex e uma medula. A rea mais importante
do crtex possui clulas B organizadas em folculos linfoides e
sua rea profunda, ou paracortical, consiste basicamente de
clulas T e clulas dendrticas. Aps as clulas B encontrarem os
antgenos para os quais elas possuem receptores, junto com as
clulas T adequadas, as reas centrais da marcante proliferao de
clulas B chamadas de centros de germinao se desenvolvem nos
folculos linfoides. medida que estas reaes terminam, os

centros germinativos se tornam senescentes. Os cordes


medulares esto na medula, que so sries de macrfagos e
clulas plasmticas.

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Figura 6. No bao, as clulas linfoides ao redor da arterola
esplnica formam a bainha linfoide periarteriolar, que
basicamente uma rea dependente do timo. O folculo com um
centro germinativo contm clulas B. As clulas T so
encontradas principalmente na regio central das bainhas linfoides
periarteriolares, enquanto as clulas B nos centros germinativos se
concentram mais no sentido da periferia das bainhas. Os linfcitos
entram e deixam as bainhas linfoides periarteriolares por meio dos
capilares das arterolas centrais na zona marginal.
Ndulos linfticos
A infraestrutura do ndulo linftico uma extensa rede reticular
onde CAPs e clulas T se encontram e interagem. Por exemplo, as
clulas dendrticas derivadas da medula ssea presentes na pele
coletam o antgeno e viajam pelos vasos linfticos para o ndulo
linftico de drenagem. As clulas ento migram, por meio do

assoalho do seio subcapsular do ndulo linftico para as regies


interfoliculares, onde elas se acumulam na rede reticular do
paracrtex como clulas dendrticas interdigitantes (IDCs). As
clulas T do sangue migram pelas vnulas ps-capilares
especializadas, conhecidas como vnulas endoteliais altas (HEV)
e migram ao longo da mesma rede reticular, onde entram em
contato com as numerosas IDC apresentadoras de antgenos.14
Os centros germinativos contm clulas B, que so derivadas das
clulas-tronco e se diferenciam na medula ssea [Figura 1]. Os
folculos linfoides contm clulas dendrticas foliculares (FDCs),
que no so derivadas da medula ssea. As FDCs, encontradas
apenas nos folculos linfoides, expressam os receptores do
complemento CR1, CR2, CR3 e receptores Fc. Estes receptores
permitem que as FDCs apresentem o antgeno s clulas B
ativadas

na

forma

de

complexos

antgeno-anticorpo-

complemento. As FDCs podem reter estes complexos por muito


tempo.
Os centros germinativos ativos so circundados por um manto de
clulas B (clulas do manto folicular) que expressam IgD na sua
superfcie e podem amadurecer em clulas plasmticas que
produzem apenas anticorpos IgM. As clulas B no centro
germinativo (centrcitos) sofrem uma troca de classe para
produzirem outros isotipos como IgG, IgA e IgE. Acredita-se que
as clulas B com anticorpos de alta afinidade nas suas superfcies
so selecionadas ao se ligarem a FDCs retentoras de antgenos. As

clulas B no selecionadas morrem de apoptose (morte celular


programada). A clula B mais madura, a clula de memria,
tambm encontrada no centro germinativo e pode se
desenvolver em clulas plasmticas produtoras de todos os
isotipos de anticorpos.
As clulas dendrticas derivadas da medula ssea, encontradas nas
reas paracorticais do ndulo linftico, so CAPs profissionais
que tm papel crucial no incio das respostas imunolgicas
dependentes das clulas T.12-14 Estas clulas tambm so
encontradas como clulas imaturas nos rgos no linfoides,
especialmente na epiderme, onde so chamadas de clulas de
Langerhans. Por meio de muitos de seus receptores, em particular
TLR1, TLR10 e receptores removedores, as clulas dendrticas
imaturas internalizam de forma eficiente, processam os antgenos
e os apresentam via seu CMH. Existem dois subconjuntos de
clulas dendrticas, mieloides e plasmacitoides, que produzem
citocinas diferentes. Algumas citocinas (p. ex., IL-1-beta e TNFalfa) promovem a migrao das clulas dendrticas atravs dos
vasos linfticos aferentes para os ndulos linfticos. Neste local,
eles amadurecem, perdem sua capacidade de fagocitose e
expressam molculas coestimuladoras crticas CD80 (B7-1) e
CD86 (B7-2); estas molculas coestimuladoras potencializam sua
capacidade de apresentar os antgenos s clulas T. As clulas
dendrticas imaturas tambm so encontradas nos ndulos

linfticos, onde podem fagocitar o antgeno que entra via vasos


linfticos aferentes e ento amadurecem em CAPs.

Respostas imunolgicas da mucosa e da pele


Os linfcitos tambm so encontrados em vrios outros locais. O
tecido linfoide associado ao intestino inclui as placas de Peyer e o
apndice.

Estes

tecidos

linfoides

contm

regies

com

concentraes de clulas T ou B semelhantes s encontradas nos


centros germinativos. Acredita-se que as clulas epiteliais
especializadas, chamadas de clulas M, possuem uma capacidade
nica de captar e apresentar o antgeno para os linfcitos
adjacentes.15 As clulas M tambm so encontradas prximas das
placas de Peyer. Outros linfcitos presentes no intestino so os
linfcitos da lmina prpria (LPLs), encontrados nos vilos e os
linfcitos intraepiteliais (IELs), encontrados entre as clulas
epiteliais. A migrao e a aderncia dos LPLs so, em parte,
ditadas pelas integrinas e selectinas, que so molculas de
superfcie nos tecidos e clulas que medeiam as interaes
celulares e clulas residentes. As clulas linfoides associadas com
a mucosa tambm so encontradas no trato respiratrio e no trato
geniturinrio. O sistema imunolgico especializado da pele
contm clulas de Langerhans na epiderme (clulas dendrticas
mieloides especializadas) e uma maior concentrao de clulas T
gama-delta do que em outro local.16

Circulao de linfcitos
Existem 3 principais tipos de circulao de linfcitos:
a semeadura das clulas-tronco a partir do fgado ou medula
ssea fetal para os principais rgos linfoides e a subsequente
diferenciao e distribuio destas clulas para o sistema linfoide
perifrico;
a recirculao de linfcitos do sangue para linfa e vice-versa;
a distribuio das clulas efetoras para partes especficas do
corpo.
Os linfcitos circulam continuamente do sangue para os tecidos e
de volta para o sangue. Entretanto, o trnsito das clulas T jovens
(CD45RA) diferente do das clulas efetoras ou de memria
ativadas (CD45RO). As clulas T jovens recirculam atravs dos
tecidos linfoides secundrios, como os ndulos linfticos, bao,
amdalas e placas de Peyer para microambientes especiais onde
elas encontram antgeno, citocinas e outras clulas que levam a
sua ativao. Por outro lado, o efetor ativado ou as clulas de
memria tambm podem transitar para os locais extralinfoides em
vrios tecidos, como a pele ou a lmina prpria do intestino.17
O deslocamento dos linfcitos para o endotlio vascular e sua
passagem por este so controlados pela expresso de vrios
receptores na superfcie dos linfcitos e contrarreceptores no
endotlio vascular. Para interromper o fluxo de clulas no sangue
e nos vasos linfticos, ocorre a adeso inicial primria entre os

receptores dos linfcitos nas microvilosidades das clulas, como


L-selectina e o contrarreceptor no endotlio, como a adressina do
ndulo linftico perifrico (PNAd). Outros receptores celulares
permitem a fixao a E-selectina e P-selectina endoteliais.
Subsequentemente, as clulas podem se fixar e girar usando os
receptores de superfcie integrina-Ig como alfa-4-beta-7 e alfa-4beta-1, que se ligam molcula de adeso celular adressina da
mucosa endotelial (MAdCAM-1) e molcula de adeso celular
vascular (VCAM-1), respectivamente. Estas interaes podem
levar a uma parada estvel envolvendo um receptor que aciona a
adeso via sinalizao intracelular de uma protena de ligao de
trifosfato de guanosina (GTP). A cooperao entre as interaes
do receptor essencial porque a interao inicial com L-selectina
pode ser fraca demais para induzir a interao estvel LFA1/ICAM-1

(antgeno-1

associado

com

funo

do

leuccito/molcula-1 de adeso intracelular) e, portanto, requer a


interao alfa-4-beta-7/MAdCAM-1. Por outro lado, quando os
tecidos apresentam altos nveis do receptor L-selectina, o contato
e a rotao medidos pela L-selectina podem ser suficientes para
permitir uma parada estvel mediada pelo LFA-1. Os linfcitos
podem, ento, atravessar o endotlio vascular, um processo
chamado de diapedese. Um processo semelhante est envolvido
com a diapedese de outros leucticos.17
Acredita-se que as variaes nestes mecanismos canalizam os
subconjuntos de linfcitos para os diferentes microambientes nos

ndulos linfticos, como os centros germinativos, as reas


paracorticais e a zona T, onde clulas, antgeno e fatores solveis
levem

respostas

imunolgicas

particulares.

Estes

microambientes so tambm regulados por vrias citocinas, como


TGF-beta-1, que pode sobrerregular as integrinas e mediar a
ligao das clulas B s CAPs. As citocinas como TNF-alfa
regulam os receptores de adeso dos linfcitos e outras citocinas
influenciam a atividade dos linfcitos medida que eles
atravessam os tecidos. Algumas quimiocinas, como RANTES,
tambm ativam a expresso de molculas de adeso na superfcie
das clulas T efetoras. Outras quimiocinas, como a quimiocina
expressa pelo timo (TECK), recrutam clulas T que carregam
receptores TECK (CCR9) para seu rgo residente, neste caso, o
intestino.18,19
As qualidades do sistema imunolgico: especificidade e memria
As respostas imunolgicas so controladas por 3 grandes famlias
de genes:
os genes que codificam elementos variveis das
imunoglobulinas;
os genes que codificam os receptores de clulas T (T Cell
Receptors - TCRs);
os genes que codificam os antgenos do CMH [ver Antgenos,
anticorpos e receptores das clulas T].

Cada pessoa possui um nmero incrvel de genes que codificam


elementos diversos das imunoglobulinas e TCRs, o que permite o
reconhecimento especfico de milhes de antgenos. Entretanto, a
grande variabilidade do CMH aplica-se a populao como um
todo, qualquer pessoa ter apenas algumas poucas variaes.
A capacidade das clulas T e anticorpos produzidos pelas clulas
B em distinguir entre os antgenos regulada por dois conjuntos
independentes de genes de regies variveis para as clulas T e B,
cada um composto por segmentos de DNA reorganizados em V
(varivel), D (diversidade) e J (unio). A reorganizao das
sequncias de DNA destes genes ocorre medida que as clulas T
e B amadurecem, dando origem a TCRs e imunoglobulinas.
Ocorre mutao somtica adicional nas clulas B durante sua
maturao, o que expande o repertrio. Este sistema pode
distinguir bilhes de antgenos [ver Antgenos, anticorpos e
receptores das clulas T].
Cada linfcito tem um receptor de superfcie que reconhece um
nico determinante antignico ou eptopo. Os receptores da clula
B reconhecem antgenos nativos. Aps as clulas B interagirem
com um antgeno, elas se proliferam e se diferenciam em clulas
plasmticas para produo de anticorpos e algumas se tornam
clulas de memria.
Antes de ser reconhecido pelas clulas T, um antgeno captado
por uma CAP (p. ex., uma clula dendrtica ou um macrfago)
que quebra o antgeno em pequenos fragmentos de peptdeos. Na

CAP, alguns fragmentos de peptdeo ou eptopos so recolhidos


por molculas da classe II do CMH e transportados para a
superfcie da CAP. Assim, os TCRs no reconhecem o antgeno
nativo, apenas suas partes processadas [ver Antgenos, anticorpos
e receptores das clulas T].
A exigncia de que o antgeno seja apresentado junto com uma
molcula da classe I ou II do CMH conhecida como restrio do
CMH. A natureza do CMH explica por que algumas pessoas
podem no responder a alguns antgenos. Por exemplo, embora os
TCRs reconheam eptopos ligados a molculas do CMH, alguns
peptdeos do antgeno podem no se encaixar na fenda da
molcula do CMH particular de uma pessoa. Desta forma, o tipo
adequado de clula T no reagir com esse eptopo e a pessoa no
ser capaz de desenvolver uma resposta imunolgica contra ele.
Desenvolvimento do repertrio de clulas T
Dos dois tipos de clulas T, alfa-beta e gama-delta, apenas o
desenvolvimento das clulas que expressam TCR-alfa-beta est
bem elucidado. Aps a reorganizao dos genes, o TCR-alfa-beta
expresso na superfcie do timcito cortical imaturo junto com as
protenas CD3 [Figura 1]. Ao mesmo tempo em que ocorre a
reorganizao dos genes, CD4, CD8 e CD3 so expressas.6
Timcitos maduros positivos nicos (CD4+ ou CD8+) carregando
altos nveis de TCR-alfa-beta so selecionados do conjunto de

timcitos CD4+, CD8+ por meio de processos chamados de


seleo positiva e seleo negativa.
Seleo positiva
A seleo positiva controlada pelas clulas epiteliais do crtex
do timo e CAPs dedicadas, como macrfagos, clulas dendrticas
e celular interdigitantes. Muitas destas clulas do estroma esto
localizadas na juno corticomedular. Como as clulas T podem
reagir a antgenos apenas na associao com auto-CMH, apenas
clulas T com um TCR que pode se ligar a auto-CMH so
selecionadas. Quando estas clulas reagem com auto-CMH nas
clulas do estroma do timo, clulas CD4+, CD8+ TCR-alfa-beta
que se ligam a molculas da classe II do CMH se tornam CD4+ e
CD8, subregulando CD8 e suprarregulando o complexo TCRCD3. Por outro lado, as clulas CD4+ CD8+ que se ligam a
molculas da classe I do CMH subregulam CD3 e tornam-se
clulas CD4, CD8+ TCR-alfa-beta+. Desta forma, so
selecionadas as clulas auto-CMH-restritas CD4+ TCR-alfa-beta
e clulas CD8+ TCR-alfa-beta. Apenas timcitos cujo TCR tenha
uma afinidade moderada pelo peptdeo do CMH so selecionados
de forma positiva. As clulas CD4 ou CD8 contribuem para a
avidez da interao j que elas prprias ligam-se classe II e
classe I do CMH, respectivamente.
Seleo negativa

A maioria das clulas T no interage com auto-CMH e, portanto,


sofre apoptose por causa da ausncia de interao. O processo
ativo da seleo negativa elimina clulas T que possuem um TCR
com uma alta avidez pelo peptdeo do CMH. Se no forem
removidas, estas clulas T podem provocar grave doena
autoimune. Existem muitos autoantgenos nas clulas epiteliais do
timo e os estudos mostram que alguns autoantgenos podem ser
apresentados por vrias CAPs no timo, como macrfagos e
clulas dendrticas. possvel que a seleo negativa para alguns
autoantgenos ocorra quando as clulas T se deslocam para o
sistema linfoide perifrico aps deixarem o timo. Esta interao
de alta afinidade entre o autoantgeno apresentado pelo CMH e o
TCR nas clulas T imaturas dispara vrios processos que levam
morte celular (p. ex., apoptose) (ver adiante).
Seleo positiva e negativa das clulas B
A seleo positiva das clulas B precursoras ocorre na medula
ssea. As clulas pr-B possuem na sua superfcie a cadeia pesada
de IgM () em associao com a cadeia leve substituta (lambda 5
ou ?5). Se o ltimo receptor no estiver na superfcie, a clula
eliminada por apoptose. As clulas pr-B se desenvolvem em
clulas B imaturas, que carregam IgM na sua superfcie. Estas
clulas se desenvolvem em clulas B maduras exceto se forem
eliminadas pelo reconhecimento do antgeno e seleo negativa
nos ndulos linfticos. Se a afinidade for alta, a eliminao

envolve apoptose; se a afinidade for baixa, ela envolve anergia (a


clula est presente, mas no se desenvolve).
Apoptose
A remoo de clulas T e B autorreativas na periferia tambm usa
apoptose. Os sinais da apoptose que atuam na membrana celular
levam morte celular programada com condensao e ruptura da
cromatina e, dentro de minutos a horas, a clula destruda e
depurada pelos macrfagos. Os principais receptores nas clulas
linfoides que disparam a apoptose so 18 membros da famlia de
receptores TNF.20 Os exemplos incluem o receptor Fas
(CD95/APO-1), que acionado pelo ligante Fas e o receptor-1 de
TNF (TNFR-1), acionado por TNF-alfa e linfotoxina-alfa. Os
TNFRs tambm acionam vias que podem ativar o fator nuclear ?B
(TNF-?B) que protege contra a apoptose.21 Os sinais para
apoptose eventualmente atuam numa famlia de proteases
derivadas da cistena semelhantes a enzima conversora de IL-1b
(ICE), o prottipo que atua no IL-1b precursor da citocina,
convertendo-a na citocina ativa. As proteases relacionadas a ICE
ativam outras proteases, que ento atuam em diversos substratos,
o que, por sua vez, leva a apoptose.
Amplificao e a resposta amnstica
A caracterstica da resposta imunolgica sua capacidade de
aumentar o nmero de linfcitos especficos para o antgeno aps
ocorrer um estmulo antignico; por causa das clulas T e B de

memria, a exposio posterior ao mesmo antgeno leva a uma


resposta mais rpida e maior (ou seja, resposta anamnstica). A
base para esta resposta potencializada a proliferao de
linfcitos especficos para antgeno e a produo de clulas de
memria aps os linfcitos interagirem com um antgeno. Estas
respostas so mediadas pela produo de citocinas pelos linfcitos
e outras clulas [ver Mecanismos da resposta imunolgica]. Os
mecanismos de resposta imunolgica tambm so amplificados
pela liberao de substncias mediadoras a partir de mastcitos e
basfilos revestidos por anticorpos, da ativao de protenas do
complemento e da expresso das molculas de integrina nas
clulas. A permeabilidade vascular alterada, a expresso dos
receptores pelos leuccitos nas clulas endoteliais e a liberao de
fatores quimiotticos por meio destes mecanismos secundrios
atraem muitos outros tipos de clulas para a reao. Estas clulas
contribuem muito para a inflamao resultante ao auxiliar o
processo de fagocitose e descarte de antgenos estranhos.
Aps as clulas T interagirem com um antgeno, elas se
proliferam e se diferenciam em clulas efetoras, algumas clulas
T auxiliares e outras clulas citotxicas (CTLs); todas possuem
um componente da clula de memria.
Uma linhagem independente e clulas CD4+ so clulas T
reguladoras (Treg), que controlam as respostas imunolgicas ao
produzirem citocinas inibidoras e ao direcionarem o contato
clula a clula.22,23 As clulas Treg especficas a antgenos

tambm se desenvolvem como uma linhagem independente no


timo.24 Os aspectos da memria das clulas Treg so
desconhecidos.
As clulas B da memria potencializam a resposta imunolgica ao
antgeno anteriormente encontrado como parte da resposta
anamnstica. Estas clulas B de memria sofrem mutao
somtica

nas

regies

variveis

dos

seus

genes

para

imunoglobulina. Quando esta mutao somtica ocorre nos


centros germinativos dos ndulos linfticos que contm antgenos
ligados a clulas dendrticas foliculares, ela leva seleo de
clulas B de memria que possuem receptores de alta afinidade
para os antgenos.