INTRODUCCION

La leucemia mieloide crnica, tambin conocida como leucemia

mielgena crnica, es un tipo de cncer que comienza en las clulas
productoras de sangre de la mdula sea e invade la sangre.
El Instituto Nacional del Cncer estima que 33,990 personas en los
Estados Unidos viven con leucemia mieloide crnica y que se
diagnosticarn otros 5,980 casos nuevos en 2014.1 Hoy da, hay
buenas noticias para las personas con leucemia mieloide crnica.
Desde 2001, se han aprobado seis medicamentos nuevos para el
tratamiento, y con las nuevas investigaciones, las innovaciones en el
tratamiento y los ensayos clnicos, las personas con leucemia mieloide
crnica no solo viven ms tiempo, sino que a menudo pueden vivir con
este tipo de leucemia como un problema crnico de salud que se
puede manejar.
a leucemia mieloide crnica (LMC) es un trastorno clonal de las
clulas hematopoyticas primitivas caracterizado por leucocitosis,
esplenomegalia, tendencia a progresar en fases crnica, acelerada y
blstica, y por la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph'). Junto con la
trombocitosis esencial, la metaplasia mieloide y la policitemia vera
pertenece a los sndromes mieloprolferativos. En los Estados Unidos
tiene una incidencia anual de uno a dos casos por 100000 habitantes
por ao y corresponde al 15% de las leucemias en adultos.' En la Caja
del Seguro Social se diagnostican unos cinco a siete casos por ao.
La edad media de presentacin es entre 45 y 55 aos de edad,
mientras que un 12 a 30% de los casos son diagnosticados en
mayores de 60 aos de edad, una importante consideracin a la hora
de decidir un tratamiento. La mayora de los pacientes se presentan en
fase crnica (85%); 40 a 50% de los casos se diagnostican por
exmenes de rutina (Le, en pacientes asintomticos). Los sntomas
comunes al diagnstico son astenia, prdida de peso y sensacin de
llenura abdominal.

1. LEUCEMIA MIELODE CRONICA

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome mieloproliferativo
crnico de naturaleza clonal, originada en la clula madre, que resulta
en un excesivo nmero de clulas mieloides en todos los estadios de
maduracin. Fue la primera enfermedad maligna en que se demostr
una anomala gentica
adquirida y es en la actualidad el modelo molecular de leucemia mejor
estudiado.
La leucemia mieloide crnica se conoce con varios otros nombres, que
incluyen:
Leucemia mielgena crnica
Leucemia granuloctica crnica
Leucemia mieloctica crnica
La leucemia mieloide crnica se debe a una lesin adquirida (que no
est presente al nacer) o gentica del ADN de una sola clula en la
mdula sea. La clula mutada se multiplica en muchas clulas
(clulas de la leucemia mieloide crnica). El resultado de la
proliferacin descontrolada de las clulas de la leucemia mieloide
crnica en la mdula sea es un aumento de la cantidad de dichas
clulas en la sangre. La leucemia mieloide crnica no interfiere
completamente con el desarrollo de los glbulos rojos, glbulos
blancos y plaquetas maduros. Como consecuencia, la leucemia
mieloide crnica suele ser menos grave que la leucemia aguda y, a
menudo, los pacientes no presentan ningn sntoma en el momento
del diagnstico.
En la LMC se expresa la translocacin cromosmica t (9; 22) (q34;
q11) que da lugar a la formacin del cromosoma Filadelfia (Ph). A
causa de esta translocacin se producen 2 nuevos genes hbridos: el
BCR-ABL en el cromosoma 22q- o cromosoma Ph y el gen recproco
ABL-BCR en el cromosoma derivado 9q+, el cual, aunque
transcripcionalmente activo, no parece desempear ninguna actividad
funcional en la enfermedad. En la actualidad, la identificacin de
enfermedad mnima residual mediante mtodos moleculares es de
vital importancia para la evaluacin precisa del estado evolutivo de la
enfermedad.

2. CROMOSOMA FILADELFIA
En 1961 Nowell y Hungerford en Filadelfia describieron la presencia de
un cromosoma 22 ms pequeo en un grupo de pacientes con
leucemia mieloide crnica denominndolo cromosoma Filadelfia.2
Doce aos ms tarde en 1973 Rowley3 pudo determinar que el
cromosoma Filadelfia era el resultado del intercambio de material
gentico entre los cromosomas 9 y 22 (t 9;22) (q34;q11)3 .

marco de la leucemia mieloide crnica y se encuentra en un 95% de

los pacientes. Tambin puede encontrarse en el 5% de los nios y en
el 15 a 30% de los adultos con leucemia linfoblstica aguda. Aunque el
cromosoma Filadelfia no es el nico factor etiolgico de la LMC, s
parece ser suficiente en la gnesis de la enfermedad. Daley y
colaboradores utilizando ratones como modelo lograroh recrear las
caractersticas clnicas de la leucemia mieloide crnica introduciendo

por transfeccin (un virus que sirve como transportador de un gen) la

BCR

protena P 210 ABL .

3. BIOLOGIA MOLECULAR Y MECANISMOS DE

TRANSFORMACIN MALIGNA MEDIADO POR LA PROTENA
BCR-ABL
Dos genes se encuentran involucrados como resultado de la
traslocacin 9;22: uno en el cromosoma 9 denominado gen ABL
(abelson) y otro en el cromosoma 22 conocido como el gen
BCR(Break Cluster Regon). Estos dos genes al fusionarse crean un
gen hbrido BCRABL que a su vez codifica una protena hbrida
denominada BCR-ABL. Melo y colaboradores5 en 1996 describieron
tres sitios de ruptura en el gen BCR, mientras que el sitio de ruptura en
el gen ABL es el mismo (Figura 2). El sitio ms comn de ruptura se
denomina regin de concurrencia de roturas mayor del ingls "major
break cluster region" (M-BCR) que da como resultado la protena
P210, propia de la leucemia mieloide crnica. El segundo sitio ms
comn es el "minor break cluster region" (m-BCR) que produce la
protena P190 caracterstica de la leucemia Iinfoblstica aguda. El
tercer sitio menos comn y que se observa en casos de leucemia
neutroflica crnica es el "micro break cluster region" ()..t-BCR, P230).
El gen ABL normalmente codifica la protena ABL, la cual tiene
actividad tirosina cinasa, y participa en diversas funciones
principalmente aquellas que tienen que ver con el ciclo celular y
apoptosis. Esta protena viaja del citoplasma al ncleo y viceversa
(como un "shuttle") fosforilando residuos de tirosina. Varios sitios se
pueden identificar en su estructura anatmica siendo el ms
importante el sitio SRC el cual est conformado por tres dominios
6
SH1, SH2 y SH 3 .
SH1 y SH2 tienen la actividad cataltica, mientras que el dominio SH3
es el que regula de manera negativa la actividad tirosina cinasa. La
fusin del gen BCR en el dominio SH3 del gen ABL es lo que se
especula permite mantener activa de manera constitutiva a la protena
BCR-ABL. En otras palabras, la protena BCR-ABL no es una protena
anormal o mutada, sino ms bien una protena que no tiene un control
regulado de su actividad. La localizacin de la protena BCR-ABL

cerca de la membrana celular facilita el envo de seales del exterior

de la clula al interior (seales de transduccin).
La actividad tirosina cinasa permite a la clula tumoral enviar seales
al interior de la misma (ncleo) para cumplir sus funciones bsicas y
poder subsistir (escapar de los mecanismos reguladores normales).
Esta actividad se fundamenta en la fosforilacin de los residuos de
tirosina de los segundos mensajeros que en su mayora son protenas.
El envo de seales es constante, y mltiples son las vas que puede
tomar una clula. De estas, hay tres que son las ms importantes:
STAT, RAS y PI3-K. Estas vas median los cambios fenotpicos de la
enfermedad: transformacin, proliferacin y alteracin de la adhesin
al estroma.
4. CARACTERSTICAS CLNICAS Y PATOLGICAS
La leucemia mieloide crnica es un desorden maligno de la clula
madre hematopoytica, caracterizada por un aumento en el nmero de
granulocitos, plaquetas y en ocasiones de las clulas eritroides. Esto
da como resultado que los pacientes se presenten con leucocitosis,
comnmente acompaada de trombocitosis y una mdula sea
caractersticamente hipercelular. La anormalidad ms comn al
examen fsico es la presencia de esplenomegalia, la cual puede estar
presente hasta en un 85% de los casos. La historia natural de la LMC
est caracterizada por progresin de una fase crnica benigna, a una
fase blstica rpidamente fatal en tres a cinco aos. La fase blstica
en ocasiones suele estar precedida por una fase acelerada en la cual
dosis mayores de hidroxiurea son requeridas para disminuir la cuenta
de neutrfilos. En contraste con la maduracin en fase crnica, las
clulas en fase blstica no maduran y asemejan a los mieloblastos o
linfoblastos caractersticos de pacientes con leucemias agudas.
5. EVENTOS MOLECULARES Y CELULARES EN LA
TRANSFORMACiN DE LA ENFERMEDAD
La progresin de la enfermedad usualmente est precedida por
refractariedad al tratamiento, leucocitosis con aumento de blastos en
sangre perifrica y mdula sea, basofilia, aumento o disminucin de
plaquetas no relacionada a tratamiento y manifestaciones clnicas
como fiebre inexplicable, esplenomegalia, enfermedad extramedular,

prdida de peso, y dolor en huesos y articulaciones. La Tabla 1

muestra los criterios utilizados para definir la fase acelerada, muchos
de los cuales son subjetivos creando la dificultad de ofrecer
tratamientos eficaces a estos pacientes. Cambios citogenticos y
moleculares ocurren en un 50 a 80% de los pacientes durante la
transicin a fase acelerada y blstica. Cambios citogenticas menores
incluyen monosomas 7, 17, Y del cromosoma Y; trisomas de los
cromosomas 17 y 21; Ytraslocacin t (3;21) (q26;q22). 7 Cambios
mayores incluyen la trisoma 8, isocromosoma i (17q), trisoma 19, y
un cromosoma Filadelfia extra (doble Ph'). La trisoma 8 es la ms
comn, y el isocromosoma 17 i (17q) ocurre casi exclusivamente en la
fase blstica mieloide. 8
Las anormalidades moleculares suelen corresponder a los cambios
citogenticos. Estos incluyen anormalidades en la p53 (en el
cromosoma 17p13); RB/(13q14); cMYC (8q24); p16 (9p21); RAS; Y
AML-EV/-1, una protena de fusin que resulta de la traslocacin t
(3;21) (q26;q22). Las alteraciones de la p53 (deleciones, rearreglos y
mutaciones) ocurren en un 20 a 30% de los pacientes con LMC en
fase blstica y estn asociados exclusivamente con transformacin
mieloide,9 mientras que las anormalidades de RB/ se asocian ms con
transformacin linfoide, a pesar de que la asociacin no es tan fuerte
como p53 y transformacin mieloide. Las mutaciones del p53 en la
progresin de la LMC estn asociadas con una proliferacin aberrante
de las clulas malignas. La introduccin de un grupo metilo que causa
el silencio transcripcional del gen de la calcitonina se ha encontrado en
la transicin de fase crnica a blstica. La metilacin alterada tambin
ha sido descrita dentro del M-SCR de los pacientes en fase crnica.
Las alteraciones del RBI, amplificaciones del c-MYC, y mutaciones del
RAS son menos frecuentes.
6. DIAGNSTICO Y MONITOREO DE LA LMC EN PACIENTES
CON BCR-ABL
El cromosoma Filadelfia puede ser identificado a distintos niveles
utilizando diversas tcnicas (Tabla 2). El anlisis citogentico revela el
cromosoma Filadelfia en el 90% de los pacientes con LMC. Los
estudios citogenticos son la herramienta diagnstica estndar en el
diagnstico, adems de ser extremadamente valiosa para demostrar
anormalidades cromosmicas adicionales en pacientes con sospecha
de progresin (evolucin c1onal). Sin embargo, el procedimiento es
tedioso y consume tiempo y slo 20 a 25 clulas son analizadas por

muestra. En el cinco a 10% de pacientes en quienes no se puede

demostrar el cromosoma Filadelfia, el mismo se puede detectar por
tcnicas moleculares en la mitad de ellos.
Las tcnicas moleculares de reaccin de polimerasa en cadena y
anlisis de Southern Slot pueden determinar los sitios exactos de
ruptura en el ADN de los productos de fusin. La reaccin en cadena
polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y el Northern Blot
permite la identificacin de los transcriptos del BCR-ABL a nivel del
ARN. La protena p21 Ose puede demostrar usando anticuerpos
contra la porcin N-terminal del BCR y la porcin C-terminal del ABL
en inmunoprecipitacin o anlisis por Western Blot.
El monitoreo de pacientes que reciben terapia es comnmente
realizado con RT-PCR e hibridizacin in situ con fluorescencia (FISH).
El RT-PCR cuantitativo es usado para seguimiento en pacientes luego
de trasplante de clulas hematopoyticas, pero su uso en pacientes
bajo tratamiento con interfern es ms controversia!. El FISH permite
el anlisis de clulas tanto en metafase (divisin) como en interfase
(no divisin), y los resultados son fcilmente cuantificables. La sangre
perifrica puede ser usada para anlisis por FISH, evitndose as la
necesidad de mdula sea. Es rpida, permite el anlisis de una
mayor cantidad de clulas que la citogentica convencional y es
confiable para evaluar la respuesta citogentica de los pacientes con
LMC. Sin embargo tiene un porcentaje de falso positivo de 10% Y no
es til cuando hay un nmero de clulas Ph1 positivas menor del 10%.
7. IMPLICACIONES TERAPUTICAS DERIVADAS DE LA
BIOLOGA MOLECULAR
La leucemia mieloide crnica es una enfermedad cuyo conocimiento
ha permitido desarrollar tratamientos novedosos basados en el
conocimiento de su fisiopatologa molecular. Los primeros tratamientos
(irradiacin esplnica, fsforo 32) en la dcada de los cincuenta y
principios de los sesenta estaban fundamentados en el control de las
manifestaciones clnicas y de laboratorio (Le, control del crecimiento
del bazo; reduccin de la cuenta de glbulos blancos). Sin embargo
ninguno de ellos tuvieron un impacto positivo en la historia natural de
la enfermedad y la mayora de los pacientes inevitablemente
progresaban a fases ms avanzadas.

La dcada de los setenta y principios de los ochenta vieron

importantes avances a nivel diagnstico y teraputico. La hidroxiurea
surgi como el "gold standard" de tratamiento cuando se pudo
corroborar por un largo estudio aleatorio su superioridad ante el
busulfn,11 considerado en ese entonces como el mejor tratamiento
para los pacientes con LMC. Paralelo a ello, el trasplante alognico
empez a entrar al escenario cuando los estudios demostraron que
era posible curar a un grupo de pacientes con LMC en fase crnica. 12
Posteriormente hacia finales de la dcada de los ochenta el trasplante
se constituy como el tratamiento de eleccin para pacientes con LMC
en esta fase. Esto se debi al hecho de que el trasplante era un
tratamiento que tena el potencial de eliminar las clulas Filadelfia
positivas (ningn otro tratamiento tena esta capacidad), demostrado
no slo por citogentica sino tambin por tcnicas moleculares como
PCA. Pero los problemas del trasplante radican en sus costos, en su
elevada morbilidad y mortalidad y en la probabilidad baja de encontrar
un donante idntico (i.e, 25 a 30%). El interfern considerado por
mucho tiempo como el tratamiento de primera lnea para pacientes
que no eran candidatos a trasplante por diversas razones, tena sin
embargo muchos problemas: costos, efectos adversos y slo un
pequeo porcentaje (15%) de pacientes alcanzaban respuesta
citogentica completa (Le, 0% de clulas Filadelfia positivas)los
pacientes que alcanzan respuestas citogenticas completas son los
que mayor probabilidad tienen de curarse.
Hoy da el principio bsico del tratamiento de los pacientes con LMC
consiste en eliminar (erradicar) las clulas Filadelfia positivas y/o
modular la actividad tirosina cinasa de la protena BCR-ABL. Los dos
tratamientos con mayor probabilidad de alcanzar estos objetivos son el
trasplante alognico de clulas hematopoyticas y el imatinib mesilato
(Glivec).
8. TRANSPLANTE ALOGNICO DE CLULAS
HEMATOPOYTICAS
La LMC es una enfermedad de las clulas hematopoyticas
pluripotencial. La quimioterapia de altas dosis que destruye clulas
leucmicas tambin destruye mdula sea normal y por consiguiente
debe ser seguido por trasplante alognico de mdula sea o clulas
madre hematopoyticas obtenidas de sangre perifrica. Dcadas de

seguimiento de los datos de varios centros han confirmado que la

quimioterapia con busulfn y ciclofosfamida o quimioterapia
combinada con ciclofosfamida y radioterapia seguido de trasplante
alognico es curativo en pacientes con LMC en fase crnica. El
Registro internacional de trasplante de mdula sea (IBMTR) y el
Grupo Europeo para trasplante de mdula sea (EBMTR)
recientemente publicaron sobrevida de 50 a 60% entre los pacientes
con LMC en fase crnica quienes recibieron quimioterapia sola o
radioterapia ms quimioterapia seguido de trasplante de mdula sea
de donantes HLA idnticos. 13 La experiencia ms grande de un solo
centro la tiene el Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle,
quienes reportan sobrevida del 70% a diez aos El xito del trasplante
es dependiente de la edad, siendo significativamente menor en
pacientes mayores de 40 aos, principalmente por una mayor tasa de
mortalidad. A pesar de que la edad es claramente una variable
pronstica importante, la decisin debe estar basada en otras
variables que influyen en el desenlace, tal como la fase de la
enfermedad y el nivel de compatibilidad entre donante y receptor.
Debido al riesgo de mortalidad asociado al trasplante puede parecer
lgico derivar el procedimiento para aquellos pacientes en quienes la
enfermedad progresa. Sin embargo, este abordaje es inapropiado por
dos razones. Primero, entre los pacientes con LMC que se trasplantan
en fase crnica, la probabilidad de sobrevida es mayor que para
aquellos que se trasplantan en fases avanzadas. Segundo, aquellos
pacientes que se trasplantan durante el primer ao de diagnstico
tienen tambin una mayor probabilidad de sobrevida que aquellos que
se trasplantan despus del primer ao. Estos datos, lo que nos dicen
es que las clulas tumorales son capaces de hacerse resistente a las
terapias de altas dosis como son la quimioterapia o radioterapia.
Las clulas tumorales son ms susceptibles a dosis escalonadas de
quimioterapia (dosis ablativas). Sin embargo, sera imposible alcanzar
estas dosis si no se restituye la hematopoyesis con soporte de clulas
hematopoyticas. Uno de los objetivos del rgimen preparatorio es
precisamente erradicar las clulas tumorales. No obstante, la
experiencia ha demostrado que un trasplante no cura nicamente por
el hecho de ofrecer dosis ablativas de quimioterapia. Pacientes
sometidos a trasplante pueden recaer como resultado de la
persistencia de hematopoyesis maligna. Otros mecanismos estn
involucrados en la erradicacin de las clulas malignas. Varias son las
lneas de evidencia a favor de la existencia del efecto injerto contra

tumor. Por ejemplo, los pacientes que postrasplante desarrollan algn

grado de enfermedad injerto contra husped tienen menor
probabilidad de recada que aquellos que no desarrollan enfermedad
injerto contra husped. 15 Adems, mientras mayor es el grado de
enfermedad injerto contra husped menor es la probabilidad de recaer.
Se piensa que la enfermedad injerto contra husped se asocia con un
ataque inmunolgico a las clulas tumorales mediado por los linfocitos
T, denominado efecto injerto contra tumor. Lo que est por
determinarse es si el efecto injerto contra tumor est mediado por los
mismos linfocitos que median el efecto injerto contra husped o son
subpoblaciones diferentes.
9. Quin se ve afectado por la leucemia mieloide crnica y
por qu?
La mayora de los casos de leucemia mieloide crnica se presentan en
adultos. Desde 2007 hasta 2011, la edad promedio en el momento del
diagnstico de la leucemia mieloide crnica era de 64 aos. Una
pequea cantidad de nios presentan leucemia mieloide crnica; el
curso de la enfermedad es similar en nios y en adultos.
Aproximadamente por cada 100,000 personas hasta alrededor de los
40 aos de
edad, a casi 2.4 por cada 100,000 personas a los 55 aos de edad, a
cerca de 9.6 por cada 100,000 personas desde los 80 aos de edad
en adelante. Es posible que la incidencia de la leucemia mieloide
crnica aumente en los prximos aos debido a que una porcin
considerable de la poblacin de los Estados Unidos est compuesta
de personas nacidas entre 1946 y 1964. Estas personas han llegado,
o se estn aproximando, al intervalo de edad asociado con el aumento
de la incidencia de la leucemia mieloide crnica.

Causas: Nadie nace con leucemia mieloide crnica. Se presenta

cuando hay
una lesin del ADN de una sola clula de la mdula sea.
El gen causante de cncer BCR-ABL (oncogn). Otros estudios
posteriores sobre las clulas de la leucemia mieloide crnica
establecieron que dos cromosomas, el nmero 9 y el nmero 22, eran
anormales. Ciertas porciones de estos cromosomas intercambian sus
posiciones. Una porcin del cromosoma 9 se mueve hacia el extremo
del cromosoma 22; adems, una porcin del cromosoma 22 se mueve
hacia el extremo del cromosoma 9. Este intercambio
de partes de los cromosomas se llama translocacin La translocacin
del cromosoma 9 y el cromosoma 22 se encuentra solamente en las
clulas de la leucemia de los pacientes con leucemia mieloide crnica
y en algunos pacientes con leucemia linfoblstica aguda (ALL, por sus
siglas en ingls). Una teora que los cientficos han propuesto sobre la
causa de este cambio es que, cuando las clulas se estn dividiendo,
los cromosomas 9 y 22 estn muy cerca entre s, haciendo ms
probable este error.
La ruptura del cromosoma 9 provoca una mutacin del gen llamado
ABL (por Herbert Abelson, el cientfico que descubri este gen). La
ruptura del cromosoma 22 afecta un gen llamado BCR (las siglas de

las palabras en ingls para regin de fracturas). El gen ABL mutado

se mueve hacia el cromosoma 22 y se fusiona con la porcin restante
del gen BCR. El resultado de esta fusin es el gen causante de
leucemia llamado BCR-ABL.
Los genes dan instrucciones a las clulas para que produzcan
protenas. El gen BCR-ABL produce una protena disfuncional llamada
tirosina quinasa BCR-ABL (vea la Figura 4 en la pgina 14). La
tirosina quinasa BCR-ABL provoca una regulacin anormal de la
proliferacin y supervivencia de las clulas y es responsable del
desarrollo de la leucemia mieloide crnica. Por esa razn, la tirosina
quinasa BCR-ABL es el objetivo de farmacoterapias especficas que
bloquean sus efectos en muchas personas con leucemia mieloide
crnica .

Evento causante de la leucemia mieloide crnica: cmo se forma

el gen causante del cncer (oncogn) BCR-ABL

Una porcin del gen ABL del cromosoma 9 se transloca y fusiona

con la porcin restante del gen BCR en el cromosoma 22. El

fragmento translocado del cromosoma 9 produce un gen de

fusin llamado BCRABL.
El gen de fusin BCR-ABL dirige la produccin de una protena
anormal (mutante), una enzima llamada tirosina quinasa BCRABL .
La protena enzimtica anormal es el factor principal en la
transformacin de la clula madre de la mdula sea en la cual
una clula normal se convierte en una clula leucmica.

 El oncogn (gen causante del cncer) que se muestra en la

barra superior se origina por la fusin del gen ABL del
cromosoma 9 con el gen BCR del cromosoma 22. La secuencia
del ADN del gen se copia en el ARN mensajero, lo que se
muestra en la barra del medio. El ARN mensajero hace que se
forme una protena mutante, una enzima llamada tirosina
quinasa, que se muestra en la barra inferior. Esta enzima
desencadena seales que causan que la clula madre funcione
de forma descontrolada (leucmica), haciendo que se formen
demasiados glbulos blancos que viven demasiado tiempo. Esto
produce las manifestaciones clnicas de la leucemia mieloide
crnica, tales como altos conteos de glbulos blancos y bajos

conteos de glbulos rojos. Varios inhibidores de la tirosina

quinasa BCR-ABL, incluyendo el mesilato de imatinib
(Gleevec), el dasatinib (Sprycel) y el nilotinib (Tasigna)
pueden unirse a la tirosina quinasa BCR-ABL (protena) y
bloquear sus efectos. La accin especfica del medicamento
sobre la protena que provoca el desarrollo de la leucemia
mieloide crnica es un ejemplo de una terapia dirigida
10.

SIGNOS Y SNTOMAS

A diferencia de otros tipos de leucemia, la leucemia mieloide crnica

es una enfermedad de progresin lenta y no interfiere completamente
con el desarrollo de los glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas.
Por eso, los pacientes pueden tener leucemia mieloide crnica y no
presentar sntomas. Los pacientes
con sntomas a menudo informan lo siguiente:
Sensacin de estar muy cansado o de cansarse fcilmente.
Dificultad para respirar al realizar actividades diarias bsicas.
Prdida de peso sin explicacin.
Agrandamiento del bazo, o dolor o sensacin de pesadez en el
lado superior izquierdo del abdomen, bajo las costillas.
Palidez debido a la anemia (una disminucin de la cantidad de
glbulos rojos).
Sudoracin nocturna.
Incapacidad de tolerar temperaturas clidas.

11.

DIAGNSTICO

Para diagnosticar la leucemia mieloide crnica, los mdicos usan una

variedad de pruebas con el fin de analizar las clulas de la sangre y
mdula sea. Hemograma o conteo sanguneo completo (CBC, por
sus siglas en ingls). Esta prueba se usa para medir la cantidad y los
tipos de clulas en la sangre. A menudo, las personas con leucemia
mieloide crnica presentan:
Disminucin de la concentracin de hemoglobina
Aumento del conteo de glbulos blancos, a menudo a niveles
muy altos

 Posible aumento o disminucin del nmero de plaquetas, segn

la gravedad de la leucemia mieloide crnica de la persona
Las clulas de la sangre se tien (colorean) y se examinan al
microscopio ptico.
Estas muestras presentan:
Un patrn caracterstico de los glbulos blancos
Una pequea proporcin de clulas inmaduras (clulas blsticas
leucmicas y promielocitos)
Una mayor proporcin de glbulos blancos en proceso de
maduracin y totalmente maduros (mielocitos y neutrfilos).
Las clulas blsticas, los promielocitos y los mielocitos normalmente
no estn presentes en la sangre de las personas sanas.
11.1 Aspiracin y biopsia de mdula sea: Estas pruebas se usan
para examinar las clulas de la mdula sea a fin de detectar
anomalas y, por lo general, se hacen al mismo tiempo. Normalmente,
la muestra se extrae del hueso ilaco del paciente luego de
administrarle un medicamento para anestesiar la piel. En una
aspiracin de mdula sea, se introduce una aguja especial por el
hueso de la cadera y hacia la mdula sea para extraer una muestra
lquida de clulas. Para una biopsia de mdula sea, se usa una aguja
especial para extraer una muestra
de hueso que contiene mdula. Ambas muestras se examinan al
microscopio para buscar cambios cromosmicos y otros cambios
celulares.
11.2 Anlisis citogentico: Esta prueba mide la cantidad y la
estructura de los cromosomas. Se examinan muestras de la mdula
sea para confirmar los resultados de las pruebas de sangre y para
ver si hay cambios o anomalas cromosmicas, como el cromosoma
Philadelphia (Ph). La presencia del cromosoma Ph (el cromosoma
nmero 22 acortado) en las clulas de la mdula sea, junto con un
conteo alto de glbulos blancos y otros resultados caractersticos de
las pruebas de sangre y de mdula sea, confirman el diagnstico de
leucemia mieloide crnica. Las clulas de la mdula sea en alrededor
del 90 por ciento de las personas con leucemia mieloide crnica tienen
un cromosoma Ph detectable mediante anlisis citogentico. Un
pequeo porcentaje de las personas que presentan signos clnicos de
leucemia mieloide
crnica no tienen cromosomas Ph detectables por anlisis
citogentico, pero casi siempre tienen resultados positivos que indican

la presencia del gen de fusin BCR-ABL en el cromosoma 22 con

otros tipos de pruebas.
11.3 Hibridacin in situ con fluorescencia (FISH, por sus siglas
en ingls).

La prueba de hibridacin in situ

con fluorescencia es un mtodo
ms sensible para detectar la
leucemia mieloide crnica que
las pruebas citogenticas
convencionales que identifican
el cromosoma Ph. La hibridacin
in situ con fluorescencia es una
prueba cuantitativa que puede
identificar la presencia del gen
BCR-ABL (vea la Figura 5). Los
genes estn formados por
segmentos de ADN.
La hibridacin in situ con fluorescencia emplea sondas coloreadas que
se unen al ADN para localizar los genes BCR y ABL en los
cromosomas. Ambos genes, BCR y ABL, estn marcados con
sustancias qumicas, cada una de las cuales emite un color de luz
diferente. El color se muestra en el cromosoma que contiene el gen
(normalmente el cromosoma 9 para ABL y el cromosoma 22 para
BCR), de Modo que la hibridacin in situ con fluorescencia puede
detectar el fragmento del cromosoma 9 que se ha movido al
cromosoma 22 en las clulas de leucemia Mieloide crnica. Se

demuestra la presencia del gen de fusin BCR-ABL por la

Superposicin de colores de las dos sondas. Como esta prueba puede
detectar el BCR-ABL en clulas que se encuentran en la sangre,
puede usarse para determinar si hay una disminucin considerable de

la cantidad de clulas circulantes de la leucemia mieloide crnica

como resultado del tratamiento.

La hibridacin in situ con fluorescencia es un mtodo que

emplea molculas fluorescentes para marcar el gen BCR-ABL
en la leucemia mieloide crnica. En clulas normales, dos
seales rojas y dos verdes indican la ubicacin de los genes
ABL y BCR normales, respectivamente. En clulas anormales, la
fusin BCR-ABL se visualiza a travs de la fusin de las seales
rojas y verdes. Suele detectarse como una fluorescencia
amarilla
11.4 Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas
en ingls).
El gen BCR-ABL tambin puede detectarse mediante anlisis
molecular. La prueba cuantitativa de reaccin en cadena de la
polimerasa es el mtodo de anlisis molecular ms sensible que est
disponible. Esta prueba se puede realizar ya sea con las clulas de la
sangre o de la mdula sea. Bsicamente, la prueba de reaccin en

cadena de la polimerasa aumenta o amplifica pequeas cantidades

de fragmentos especficos de ARN o ADN, para que sea ms fcil
detectarlos y medirlos. Por lo tanto, la anomala del gen BCR-ABL
puede detectarse por medio de la reaccin en cadena de la
polimerasa, incluso cuando est presente en un nmero muy bajo de
clulas. Con la prueba de reaccin en cadena de la polimerasa, se
puede detectar aproximadamente una clula anormal en un milln de
clulas. La prueba cuantitativa de reaccin en cadena de la polimerasa
se usa para determinar la cantidad relativa de clulas con el gen
anormal BCR-ABL en la sangre.
Esta se ha convertido en el tipo ms utilizado y relevante de prueba de
reaccin en cadena de la polimerasa porque puede medir niveles
bajos de la enfermedad, y la prueba se realiza en muestras de sangre,
as que la biopsia de mdula sea no es necesaria.
12.
FASES DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA
Los mdicos usan pruebas de diagnstico para determinar la fase de
leucemia mieloide crnica en la que se encuentra el paciente. La
leucemia mieloide crnica tiene tres fases. Estas fases son:
Fase crnica
Fase acelerada
Fase de crisis blstica
12.1 Fase crnica: En la fase crnica, menos del 10 por
ciento de las clulas de la
Sangre y mdula sea son glbulos blancos inmaduros (blastos). Las
personas con leucemia mieloide crnica en fase crnica:
Pueden presentar sntomas o no tener ningn sntoma.
Tienen una cantidad elevada de glbulos blancos.
Cuando las personas reciben el tratamiento:
Los sntomas se resuelven rpidamente.
Los conteos de glbulos blancos vuelven a niveles casi
normales.
El tamao del bazo disminuye.
Las concentraciones de hemoglobina mejoran.
Se restaura el bienestar general del paciente y, como resultado,
el paciente puede continuar con sus actividades normales.

12.2 Fase acelerada: En esta fase, el nmero de clulas

blsticas en la sangre perifrica y/o mdula sea es superior a lo
normal.
Las personas con leucemia mieloide crnica en fase acelerada:
Tienen un conteo elevado de glbulos blancos debido a la
acumulacin de clulas blsticas.
Tienen una disminucin de la cantidad de plaquetas.
Pueden presentar nuevos cambios cromosmicos (mutaciones).
Pueden presentar anemia, o sus sntomas de anemia pueden
empeorar.
Sienten fatiga.
Tienen agrandamiento del bazo.
Pierden el bienestar y puede que no se sientan bien.
Tienen otras complicaciones.
12.3 Fase de crisis blstica: En esta fase, el nmero de
clulas blsticas aumenta tanto en la mdula sea como en la sangre.
Las personas con leucemia mieloide crnica en fase de crisis blstica:
Tienen conteos bajos de glbulos rojos, plaquetas y neutrfilos.
Presentan una diseminacin de las clulas blsticas fuera de la
sangre y/o mdula sea y hacia otros tejidos.
Tienen sntomas tales como:(Fatiga, Dificultad para respirar,
Dolor abdominal, Dolor en los huesos, Agrandamiento del bazo,
Sangrado, Infecciones
En aproximadamente el 25 por ciento de las personas con leucemia
mieloide crnica, la fase de crisis blstica se parece a la leucemia
linfoblstica aguda; sin embargo, en la mayora de las personas, se
parece a la leucemia mieloide aguda.