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mise au point

156 mise au point Le praticien en anesthésie réanimation © Masson, Paris, 2006 Les statines :

Le praticien en anesthésie réanimation © Masson, Paris, 2006

Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie

156 mise au point Le praticien en anesthésie réanimation © Masson, Paris, 2006 Les statines :

Correspondance : Pierre Trouiller, Réanimation Chirurgicale Hôpital Beaujon,

  • 100 bd général Leclerc, 92110 Clichy.

pierre.trouiller@bjn.aphp.fr

Points essentiels

•Le risque cardiovasculaire est inversement proportionnel à la concen- tration plasmatique de LDLc. •La cible de la concentration de LDLc dépend du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire. •Une concentration de LDLc de 0,7 g/l peut être recommandée en cas de risque cardiovasculaire élevé. •Les bénéfices des statines sur la survie et sur la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires graves sont démontrés. •Le traitement du syndrome coronarien aigu intègre la prescription d’une statine. •Peu de données sont disponibles sur l’utilisation périopératoire des statines. Il faut éviter un arrêt prolongé du traitement.

Pierre Trouiller (photo), Jean Mantz

  • L e métabolisme du cholestérol est finement régulé par des systèmes enzymatiques complexes. Les mécanismes de régu- lation de la cholestérolémie comprennent les apports ali-

mentaires, la biosynthèse hépatique et la régulation du transport vers les organes périphériques. L’exploration d’une dyslipidémie comprend les dosages plasmati- ques de cholestérol total (CT), des triglycérides (TG) et du HDL- cholestérol (HDLc). Si la triglycéridémie est inférieure à 4 g/l, la formule de Friedewald permet de calculer la concentration sérique de LDL cholestérol (LDLc) : LDLc = CT – HDLc – TG/5. Le cas échéant, on peut doser directement le LDLc. En l’absence de facteur de ris- que cardiovasculaire, les valeurs « normales » sont les suivantes :

CT < 2,5 g/l, LDLc < 1,6 g/l (4,1 mmol/l), TG < 1,5 g/l (1,7 mmol/l),

HDLc > 0,4 g/l (1 mmol/l). Il n’existe en fait aucune valeur met- tant à l’abri du risque d’infarctus et il est donc préférable de se référer à une cholestérolémie « moyenne » pour une population (2,2 g/l en France). L’hypoHDLèmie est un facteur de risque cardiovasculaire souvent associé à une hypertriglycéridémie, un diabète de type 2 ou une obésité. La première statine (mérivastatine) a été découverte en 1976 et prescrite en 1980. Les statines sont des inhibiteurs de la 3- hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, responsable de l’inhibition de la transformation de l’HMG-CoA en mélanovate. Cette étape est limitante dans la biosynthèse hépatique du cholestérol à partir de l’acétyl coenzyme A, ce qui fait des sta- tines des molécules abaissant le taux de LDL cholestérol de 10 % à 50 % (selon la molécule et la posologie), augmentant l’expression du récepteur des LDL et la concentration de HDL cholestérol. Elles abaissent également la triglycéridémie. Les patients dyslipidémiques sont caractérisés par une aug- mentation des taux sériques de cholestérol et/ou des triglycé- rides. Le risque de développer une athérosclérose est majoré, surtout s’il existe des facteurs de risque cardiovasculaire (FDRCV) associés. La première modification pathologique intervenant dans la formation de la plaque d’athérome est une augmentation de la perméabilité de l’endothélium aux lipoprotéines. L’infiltration de l’endothé- lium par le LDLc conduit à la formation de stries lipidiques. Après

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Pierre Trouiller, Jean Mantz

oxydation, les particules de LDLc vont stimuler l’adhésion des lym- phocytes T et des monocytes, qui vont se différencier en macro- phages puis en cellules spumeuses, gorgées de cholestérol. Ces cellules sécrètent alors des facteurs de dégradation de plaque (métalloprotéases), des facteurs prothrombotiques (facteur tissu- laire et platelet activating factor) et leurs inhibiteurs spécifiques. Il va se former un noyau nécrotique entouré d’un halo fibrineux. La richesse en lipides, en macrophages, le degré d’inflammation, la présence d’hémorragie dans la plaque et le faible nombre de fibres musculaires lisses sont les facteurs de fragilité et d’instabi- lité de la plaque (1). La réaction inflammatoire secondaire à la dégradation de la plaque participe également aux phénomènes thrombotiques. La part de responsabilité de l’infection à Herpès virus ou à Chlamydia pneumoniae reste controversée. L’athé- rothrombose peut être obstructive (nécrose transmurale, ischémie cérébrale…) ou non (embolisation, syndrome coronarien aigu).

Les statines abaissent le taux de LDL cholestérol

La forte incidence de l’hypercholestérolémie et les nouvelles indi- cations de cette classe thérapeutique dans la réduction du risque coronaire, expliquent que le nombre de patients traités par statine soit en augmentation constante (2) (près de 50 % sur les 10 der- nières années). La gestion périopératoire des différents traite- ments de l’insuffisance coronaire (bêtabloquants, antiagrégants plaquettaires), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des autres antihypertenseurs est actuellement bien codifiée, mais la question du bénéfice/risque à la poursuite ou au contraire à l’arrêt des statines en périopératoire reste posée. Après un rappel des indications « cardiologiques » actuelles des statines, et notamment leur place dans la prévention du risque coronaire, nous décrirons leurs implications potentielles dans notre pratique d’anesthésistes-réanimateurs.

157 Pierre Trouiller, Jean Mantz oxydation, les particules de LDLc vont stimuler l’adhésion des lym- phocytes

Intérêts en cardiologie

Les premières études

La prise en charge de l’hyperlipidémie s’inscrit dans une politi- que de prévention primaire et secondaire des complications cardiovasculaires. Le traitement médicamenteux ne se conçoit qu’après éviction de la cause d’une éventuelle hypercholestérolémie secondaire et après mise en œuvre de mesures hygiéno-diététiques efficaces

(correction d’une surcharge pondérale, régime pauvre en graisse animale (acides gras saturés et cholestérol). Les statines peuvent être proposées dans le traitement des hyper- cholestérolémies pures ou mixtes.

Deux études surtout ont contribué à établir le bénéfice des traite- ments hypolipémiants par statines. L’étude 4S (3), randomisée contrôlée en double aveugle (simvastatine versus placebo), est la première à avoir démontré un bénéfice direct sur la mortalité globale (réduction de 30 %), la mortalité d’origine coronarienne et la réduction d’accidents coronariens graves chez les patients atteint d’hypercholestérolémie (LDLc à l’inclusion 1,89 g/l) et d’insuffisance coronaire. Il s’agissait d’une étude portant sur

  • 4 444 patients, avec un délai de suivi de 5,4 ans. L’étude multicentrique CARE (4), réalisée chez 4 159 patients

coronariens avec une hypercholestérolémie modérée (LDLc à l’inclusion compris entre 1,15 g/l et 1,74 g/l, moyenne : 1,39 g/l), a montré une réduction de 24 % de mortalité coronaire ou d’infarctus myocardique non mortel dans le groupe traité par pra- vastatine par rapport au groupe placebo, avec un suivi médian de

  • 5 ans. Ce traitement a également significativement diminué le

risque de revascularisation (pontage aortocoronarien 26 %, angioplastie 23 %) et d’accident vasculaire cérébral (31 %). Le bénéfice thérapeutique est d’autant plus important que la concen- tration préthérapeutique de LDLc est élevée (diminution de l’inci- dence des accidents cardiaques majeurs de 35 % si LDLc > 1,5 g/l, de 26 % si LDLc compris entre 1,25 g/l et 1,5 g/l et valeur non significative si LDLc < 1,25 g/l). Cette étude a mis en évidence la relation linéaire entre le niveau de LDLc et le risque de complica- tions cardiovasculaires. L’absence de bénéfice quand la concentration préthérapeutique de LDLc est inférieure à 1,25 g/l a probablement influencé les recommandations françaises publiées par l’AFSSAPS en 2000.

Les recommandations de 2000-2001

Outre le traitement de l’hypercholestérolémie avérée, les statines sont maintenant indiquées dans la prévention primaire et secon- daire de l’insuffisance coronaire. L’abaissement de la concentra- tion plasmatique de LDLc est aujourd’hui le meilleur indicateur d’efficacité de prévention : on note parallèlement une baisse du nombre d’accidents cardiovasculaires. C’est pour cette raison que la concentration de LDLc est la cible principale du traitement contre l’athérosclérose. Les recommandations françaises publiées en septembre 2000 par l’AFSSAPS définissent le seuil d’intervention thérapeutique (et donc la cible) en fonction du nombre de FDRCV présents ( tableau 1 ). Le traitement hypocholestérolémiant n’est donc plus

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Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie

Tableau 1

Recommandations de Pratique Clinique AFSSAPS 2000.

 

Valeurs cibles

de LDLc

Prévention primaire

Sujets sans autre facteur de risque Sujets ayant un autre facteur de risque Sujets ayant deux autres facteurs de risque

< 2,20 g/l < 1,90 g/l < 1,60 g/l

Sujets ayant plus de deux autres facteurs de risque

< 1,30 g/l

Prévention secondaire

Sujets ayant une maladie coronaire

< 1,30 g/l

La prise en charge diététique est de règle dès que le taux de LDL cholestérol excède 1,60 g/l ou 1,30 g/l pour les sujets ayant plus de deux autres facteurs de risque ou ayant une maladie coronaire.

décidé en fonction de la seule concentration plasmatique de LDLc mais aussi et surtout en fonction des FDRCV associés. Le seuil d’intervention de LDLc justifiant un traitement médicamenteux est plus bas en cas de coronaropathie avérée et diffère en fonction du nombre de FDRCV présents. Il faut également s’attacher à éra- diquer les autres facteurs de risque (tabagisme, HTA, diabète…). Les FDRCV retenus par l’ANAES sont l’âge (> 45 ans chez l’homme, > 55 ans chez la femme ou ménopause), un antécédent familial de coronaropathie précoce (IDM ou mort subite avant 55 ans chez un parent masculin de premier degré, avant 65 ans chez un parent féminin de premier degré), le tabagisme actif, l’HTA, le diabète sucré et une concentration de HDLc < 0,35 g/l. Inversement, une concentration (fraction non athérogène) > 0,6 g/l diminue le score de niveau de risque. Les recommandations nord américaines publiées en 2001 par le National Cholesterol Education Program (5) (NCEP) considèrent également que la concentration plasmatique de LDLc est une cible thérapeutique, variable en fonction des FDRCV associés. Comme les recommandations françaises, le NCEP recommande des mesures hygiéno-diététiques avant la prescription d’un trai- tement médicamenteux, mais on note toutefois des différences par rapport aux recommandations françaises. Le risque cardio- vasculaire est estimé par l’échelle de Framingham et quantifié sous forme de risque cardiaque absolu (RCA), représentant la probabilité de survenue d’un accident cardiaque à dix ans. Le diabète est considéré comme un équivalent de cardiopathie ischémique. Le taux de HDLc est considéré comme trop bas quand il est < 0,4 g/l. Enfin et surtout, les objectifs de concen- trations plasmatiques de LDLc sous traitement (tableau 2) sont inférieurs aux cibles françaises.

Tableau 2

Objectifs thérapeutiques selon les recommandations américaines 2001.

Situation

Valeur cible

de LDLc

Risque élevé — Athérosclérose connue (coronarienne, carotidienne symptomatique, artérite des membres inférieurs, anévrisme de l’aorte abdominale) — Équivalent de cardiopathie ischémique :

< 1 g/l

• Diabète • RCA > 20 % Risque moyen

< 1,3 g/l

RCA 20 % (2 FDRCV ou plus) Risque faible RCA 10 % (1 FDRCV maximum)

< 1,6 g/l

FDRCV : facteur de risque cardiovasculaire ; RCA : risque cardiaque absolu.

Depuis ces recommandations, plusieurs études ont complété les données disponibles sur l’intérêt des statines et les relations entre cholestérolémie et athérosclérose.

De nouvelles études, vers la stratégie du « lower is better »

L’étude HPS (6) a randomisé 20 536 patients âgés de 40 à 80 ans, souffrant de cardiopathie ischémique (65 % des patients inclus) et/ou d’artérite non coronarienne (antécédent d’accident vascu- laire cérébral ischémique, d’artérite des membres inférieurs ou carotidienne), de diabète (type 1 ou 2) ou d’HTA, et présentant un dosage de LDLc 1,35 g/l. Les patients inclus recevaient un pla- cebo ou de la simvastatine (40 mg/j). Un suivi sur 5 ans (99,6 % de suivi complet) a permis de montrer, dans le groupe simvasta- tine, une réduction significative de 13 % de la mortalité globale en rapport avec une nette diminution de la mortalité d’origine coronarienne (– 18 %), de 27 % du risque relatif d’IDM non fatal et une baisse significative de l’incidence des accidents cardio- vasculaires graves (y compris d’AVC : réduction de 25 %). Les par- ticularités de cet essai, outre sa puissance statistique, sont l’âge parfois avancé des patients inclus et surtout la confirmation du bénéfice des statines dans des sous-groupes prédéfinis de patients ayant des expressions et des localisations différentes de la maladie athéromateuse. Les bénéfices ont en effet été confirmés chez des patients sans cardiopathie ischémique mais diabétiques et/ou souffrant d’artérite cérébrovasculaire ou des membres inférieurs, et ce quel que soit le traitement cardiologique associé. On

retrouve également ces bénéfices pour des valeurs de LDLc infé- rieures à 1 g/l. L’étude REVERSAL (7) (randomisée en double aveugle et multicen- trique) a comparé, chez 654 patients souffrant de coronaropathie, 40 mg/j de pravastatine à 80 mg/j d’atorvastatine (traitement « intensif ») pendant 18 mois. La baisse de LDLc était plus mar- quée dans le second groupe (1,1 g/l versus 0,79 g/l, p < 0,001). Le traitement « intensif » stabilisait le volume des plaques d’athé- rome évalué par échographie endocoronaire, alors que les lésions continuaient à évoluer dans le groupe pravastatine 40 mg. L’étude PROVE IT (8), prospective et multicentrique, publiée la même année a également comparé en double aveugle un traitement « classique » (pravastatine 40 mg/j) à un traitement « intensif » (atorvastatine 80 mg/j) chez 4 162 patients au décours (10 jours) d’un syndrome coronarien aigu (SCA), avec ou sans modification du segment ST. Un suivi de 2 ans a permis de montrer une réduc- tion significative de 16 % des accidents cardiovasculaires majeurs (AVC, IDM, angor instable nécessitant une hospitalisation ou revascularisation myocardique) et des décès (toutes causes confondues) dans le groupe traitement intensif. La réduction du taux de LDLc était plus importante dans ce groupe (0,62 g/l versus 0,95 g/l). Le bénéfice s’installait dès le 30 e jour de traitement. Cet essai faisait suite à l’étude MIRACL (Myocardial Ischemia Reduc- tion with Aggressive Cholesterol Lowering) (9) qui avait démontré le bénéfice de l’administration de 80 mg/j d’atorvastatine (par rapport à un placebo) dans les 24 à 96 heures suivant une admis- sion pour angor instable ou IDM sans onde Q. L’incidence des décès, d’IDM non fatal et des récidives ischémiques était significa- tivement abaissée dans le groupe de patients traités par statines. Le bénéfice était surtout net sur la récidive ischémique précoce. Ces deux études ont marqué l’entrée des statines à la phase pré- coce d’un SCA. Le fait de débuter ce traitement à l’hôpital permet d’en améliorer l’observance. D’autres études, notamment les don- nées françaises (10) du registre USIC 2000 publiées récemment, confirment l’intérêt de l’introduction précoce (48 heures) d’un traitement par statines au décours d’un infarctus du myocarde (réduction significative à un an de la mortalité ou de la récidive d’IDM). Ces travaux s’ajoutent à l’étude ASCOT-LLA (11) qui a été inter- rompue après 3,3 années de suivi au lieu des 5 prévues, en raison des effets particulièrement positifs d’un traitement par atorvasta- tine 10 mg/j par rapport à un placebo chez 10 305 patients hyper tendus ayant une hypercholestérolémie modérée (LDLc à l’inclusion : 1,31 g/l) et un risque cardiovasculaire modéré. Le bénéfice démontré a été une réduction significative de 36 % du critère de jugement principal (IDM non fatal ou décès de coronaro-

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Pierre Trouiller, Jean Mantz

pathie), une diminution de 27 % du risque d’AVC ainsi que des concentrations de LDLc (35 %) et de triglycérides. L’étude CARDS (12) a montré une réduction du risque de compli- cations cardiovasculaires chez les patients diabétiques de type 2 (avec rétinopathie ou microalbuminurie ou HTA) sans antécédent coronarien (prévention primaire), ni antécédent d’artérite céré- brale ou des membres inférieurs, ni hypercholestérolémie, et traités par atorvastatine (10 mg/j). Dans cette étude, l’atorvastatine a réduit de 37 % le risque d’accident cardiovasculaire majeur. Ces différentes études ont amené les équipes américaines à modi- fier les recommandations de 2001 publiées par le NCEP (5). Quand le risque est élevé, la concentration de LDLc doit être < 1 g/l mais un objectif de LDLc < 0,7 g/l est un objectif valable, notamment si la concentration de LDLc avant traitement était déjà < 1 g/l. De même, en cas de risque modéré, le seuil initial de 1,3 g/l peut être abaissé à 1 g/l, surtout si la concentration de LDLc avant traite- ment était déjà < 1,3 g/l. Ces recommandations de 2004 confir- ment également la corrélation linéaire entre risque vasculaire et concentration de LDLc, la place du diabète comme équivalent de coronaropathie (risque élevé), l’efficacité des statines chez le sujet âgé et l’importance des mesures hygiéno-diététiques (13). Finalement, en mars 2005, au vu des dernières études, l’AFSSAPS a également mis à jour les Recommandations de Bonne Pratique « Prise en charge des dyslipidémies » de septembre 2000 et des « Modalités de dépistage et de diagnostic biologique des dyslipi- démies en prévention primaire » publiées en janvier 2000 par l’ANAES. Ces nouvelles recommandations (tableau 3) tendent vers le concept « lower is better » des recommandations nord-améri- caines qui abaissent l’objectif de LDLc à moins de 0,7 g/l. Cette actualisation stipule que, chez les patients à haut risque cardio- vasculaire, « la règle générale est d’obtenir des concentrations de LDLc inférieures à 1 g/l » et que « pour certains patients en prévention coronaire secondaire, des données récentes seraient en faveur d’un objectif plus bas sous traitement (stratégie dite intensive) ». Cependant, « le rapport bénéfice/risque de cette stratégie intensive reste à évaluer précisément » du fait de la pos- sibilité d’un « risque associé musculaire et/ou hépatique plus important ». Les actualisations rappellent la nécessité des mesures hygiéno- diététiques avant la mise en place d’un traitement médicamen- teux, ainsi que la corrélation linéaire entre la réduction de taux de LDLc et la baisse du nombre d’accidents vasculaires (le gain étant d’autant plus important que le taux initial de LDLc est élevé). Les données du tableau 1 concernant la prévention primaire restent valables dans les actualisations de mars 2005. Ainsi, de nombreuses études ont mis en évidence le bénéfice d’un traitement intensif par inhibiteurs de la HMG-coA réductase en

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Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie

Tableau 3

Recommandations de Pratique Clinique AFSSAPS :

actualisations 2005.

Trois catégories de patients à haut risque cardiovasculaire pour lesquels le LDL-cholestérol doit être inférieur à 1 g/l

1/ Les patients ayant des antécédents :

– de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté) ; – de maladie vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie périphérique à partir du stade II).

2/ Les patients ayant un diabète de type 2, sans antécédent vasculaire mais ayant un haut risque cardiovasculaire défini par :

– une atteinte rénale (protéinurie > 300 mg/j ou clairance de la créatinine < 60 ml/min) – ou au moins deux des facteurs de risque suivants :

• âge (homme de 50 ans ou plus femme de 60 ans ou plus) • antécédents familiaux de maladie coronaire précoce :

– infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1 er degré de sexe masculin – infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1 er degré de sexe féminin • tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans • hypertension artérielle permanente traitée ou non • HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe • microalbuminurie (> 30 mg/24 heures).

3/ Les patients ayant un risque > 20 % de présenter un accident coronarien dans les 10 ans

Risque calculé à partir d’une équation de risque définie par l’ANAES.

présence d’un risque coronarien élevé, même en l’absence d’une hypercholestérolémie sévère. Le débat reste ouvert entre l’effica- cité des statines induite par la baisse d’environ 25 % de LDLc et l’efficacité de ce traitement par un « effet pléïotrope » non lipidique des statines. En effet, en agissant sur la synthèse de différentes protéines cellulaires, les statines modifient la réactivité endo- théliale (augmentation de la libération de NO et induction de l’expression de la NO synthase) et diminuent la synthèse de cyto- kines pro-inflammatoires et de certaines métalloprotéases respon- sables des mécanismes de dégradation de la plaque. Les statines inhibent la prolifération et l’adhésion des monocytes-macrophages, ainsi que la prolifération des lymphocytes T et des cellules muscu- laires lisses (14). À cela s’ajoutent des propriétés antithrombotiques (diminution de l’expression du facteur tissulaire et stimulation de la fibrinolyse). Ces propriétés anti-inflammatoires, antithromboti- ques et modulatrices de l’angiogenèse stabilisent la plaque d’athé- rome. La diminution du contenu lipidique et l’augmentation de la teneur en collagène au sein de la plaque en diminuent sa friabi- lité, et la moindre présence des métalloprotéases limite les méca- nismes de dégradation. Cet effet vasculaire direct, indépendant de la concentration initiale de cholestérol, expliquerait la réduction

des épisodes thrombotiques et les bénéfices des statines en prévention primaire ou secondaire. Les différentes caractéristiques des statines, ainsi que leur effica- cité moyenne sur la concentration de LDLc, sont résumées dans les tableaux 4 et 5 , ces données provenant d’une méta analyse de 49 essais prospectifs (15).

160 Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie Tableau 3 Recommandations de Pratique Clinique

Implications en anesthésie réanimation

En chirurgie non cardiaque

La première étude clinique (16) concernant l’utilisation des stati- nes en périopératoire a été une étude rétrospective cas contrôle sur 2 816 patients opérés d’une chirurgie vasculaire majeure. On a apparié 160 patients décédés dans les 30 premiers jours post- opératoires à 320 patients contrôles. Les auteurs ont pu établir

Tableau 4 Réduction en % du taux de LDLc en fonction des différents traitements (15).

 

Statine

Posologie quotidienne (mg)

 
 

Nom

DCI

commercial

5

10

20

40

80

Atorvastatine

Tahor ®

31

37

43

49

55

Lescol

®

Fluvastatine

Fractal ®

10

15

21

27

33

Lovastatine

Ketek ®

31

29

37

45

Elisor

®

Pravastatine

Vasten ®

15

20

24

29

33

Rosuvastatine

Crestor

®

38

43

48

53

58

 

®

Simvastatine

 

Zocor

Lodales ®

23

27

32

37

42

Tableau 5 Réduction en % du risque d’accidents cardiaques ischémiques en fonction de la réduction du taux de LDLc et de la durée des essais thérapeutiques dans 49 essais randomisés (15).

Années

Réduction du taux plasmati-

Valeur

de traitement

que de LDLc (mmol/l)

du p

0,2-0,7

0,8-1,4

1,5

1 re et 2 e

6

19

33

0,015

3 e -4 e -5 e

19

31

50

< 0,001

6 e ou plus

21

30

52

0,026

que la mortalité des patients recevant des statines était 4 fois plus faible que celle des patients n’en recevant pas, indépendamment d’une éventuelle prise concomitante de bêtabloquants. On peut reprocher à cette étude l’absence d’ajustement en fonction des différents facteurs de risque et du caractère urgent ou programmé de l’intervention chirurgicale. La même équipe (17) a montré qu’un traitement par statines permettait une réduction à long terme (suivi médian de 4,78 années) de la mortalité toutes causes confondues (18 % versus 50 %, p < 0,001) et d’origine cardiovas- culaire (11 % versus 34 %, p < 0,001) chez les patients opérés d’un anévrisme de l’aorte abdominale, y compris après ajustement des covariables et ce quel que soit le traitement cardiologique associé (bêtabloquants et aspirine). Il s’agissait d’une étude rétrospective incluant 519 patients survivants à J30 de l’acte chi- rurgical. Les auteurs ont également montré, à partir de la même population et avec une méthodologie identique (18), une réduc- tion significative de la mortalité ou de l’incidence d’IDM non fatal à J30 postopératoire chez les patients traités par statines (3,7 % versus 11 %). L’association statines et bêtabloquants atténue encore ce risque, surtout en présence de multiples facteurs de ris- ques cardiovasculaires. Dans ces deux études, les patients traités par statines avaient le plus de FDRCV et recevaient donc plus fré- quemment des bêtabloquants et de l’aspirine, ce qui peut consti- tuer un biais dans l’interprétation des résultats. Lindenauer et coll. (19) ont publié une série rétrospective de 780 591 adultes opérés en 2000 et 2001 d’une chirurgie majeure non cardiaque (orthopédie et chirurgie abdominale : 68 % des cas). La mortalité globale était de 2,96 %. Chez les patients rece- vant des statines à J1 ou J2 postopératoire (9,9 % de la cohorte), la mortalité hospitalière était plus faible que les patients recevant des statines après le 2 e jour ou n’en recevant pas (respectivement 2,18 % versus 3,15 %, p < 0,001). Après ajustement des différences, la mortalité était plus basse chez les patients traités par statines (odds ratio 0,62, intervalle de confiance à 95 % : 0,58-0,67) et le nombre de sujets à traiter (NST) par statines pour éviter un décès était de 85 (intervalle de confiance à 95 % : 77-98) pour l’ensemble des patients, de 186 pour un index de risque cardiaque révisé à 0 et de 30 pour un index de risque 4. En 2005, l’équipe de O’Neil-Callahan (20) a publié une étude rétrospective sur 2 ans colligeant 1 163 patients (d’âge moyen 71 ans, avec des antécédents cardiovasculaires assez lourds) opé- rés d’une chirurgie aortique abdominale, carotidienne ou arté- rielle des membres inférieurs. 45 % des ces patients étaient traités par statines (concentrations de HDL non connues) en préopéra- toire. Malgré l’absence de similitude entre les deux groupes, les auteurs concluaient que le traitement périopératoire par statine réduisait le risque de complications cardiovasculaires (9,9 % chez

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les patients traités par statines versus 16,5 % chez les patients n’en recevant pas). La diminution du risque concernait surtout l’ischémie myocardique, mais les résultats n’étaient significatifs ni sur la mortalité ni sur l’incidence d’infarctus du myocarde. Les bénéfices potentiels des statines ont également été explorés en chirurgie carotidienne (21) dans une série rétrospective por- tant sur 2 127 endartériectomies (suivi moyen 5,7 années) qui a montré qu’un traitement hypocholestérolémiant permettait de réduire le risque de resténose précoce et tardive, ainsi que la mor- talité à dix ans (36,5 % versus 56,4 %, p < 0,0001). L’hypercholes- térolémie favorise également les resténoses tardives. À notre connaissance, la seule étude prospective randomisée contrôlée statines versus placebo en double aveugle publiée à ce jour est celle de Durazzo et coll. (22). Cent patients (quelle que soit leur cholestérolémie) programmés pour une chirurgie vascu- laire non cardiaque ont été randomisés pour recevoir de l’atorvas- tatine 20 mg/j ou un placebo pendant 45 jours, dont au moins 15 préopératoires. Le critère de jugement principal composite était la survenue à 6 mois d’un accident cardiovasculaire (décès d’origine cardiaque, IDM non fatal, AVC ischémique, angor instable). L’atorvastatine a fait passer ce risque de 26 % à 8 % (p = 0,031). Ce bénéfice ne semblait pas uniquement lié à une baisse de la concen- tration de LDLc, puisque dans les deux groupes les concentrations étaient peu élevées (0,88 g/l dans le groupe traité versus 1,33 g/l dans le groupe placebo). Cette différence est néanmoins significa- tive. Aucune différence significative ne peut être retrouvée si on considère individuellement les items composant le critère de juge- ment principal. On note dans les deux groupes de cette étude une proportion équivalente de patients traités par bêtabloquants (environ 60 %). Une étude prospective randomisée (23) est actuellement en cours afin de comparer les effets de la fluvastatine, du bisoprolol et de leur association sur la réduction des complications cardio- vasculaires postopératoires. L’inclusion des patients est prévue jusqu’en 2008.

En chirurgie cardiaque

À la suite d’études animales montrant une réduction des lésions d’ischémie-reperfusion induites par la circulation extracorporelle (CEC) et la cardioplégie, certaines équipes ont cherché à mettre en évidence une association entre statines, morbimortalité et chirur- gie cardiaque. Pan et coll. (24) ont étudié une série rétrospective de 1 663 patients opérés pour pontage aortocoronarien. Ils ont observé une diminu- tion d’environ 50 % de la mortalité à J30 grâce au traitement préopératoire par statine. Les résultats concernant le risque d’IDM

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Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie

ou d’AVC postopératoires n’étaient pas significatifs. Là encore, dans cette étude, les groupes n’étaient pas comparables, notam- ment en ce qui concerne les traitements associés (bêtabloquant, aspirine), l’âge et les comorbidités. Dans une autre série rétrospective de 1 706 patients opérés pour angor instable, Ali et coll. (25) n’ont pas mis en évidence de béné- fice à un traitement préopératoire par statine (résultats non signi- ficatifs après ajustement des covariables).

En réanimation

Deux études cliniques concernant des patients de réanimation (hors réanimation cardiaque) ont porté sur l’influence d’un traite- ment antérieur par statine. La première (26) est une série rétrospective de 388 patients en bactériémie communautaire ou nosocomiale à bacilles à Gram négatif ou staphylocoques. Chez les 35 patients antérieurement traités par statine, la mortalité était plus faible (6 % versus 28 %, p = 0,002). Ces travaux font suite à des études expérimentales évoquant des propriétés anti-inflammatoires des statines (diminu- tion de la migration des leucocytes et de la production de TNF α chez la souris après instillation d’endotoxine). Almog et coll. (27) ont inclus prospectivement 361 patients admis pour infection bactérienne aiguë pulmonaire, urinaire ou cellu- lite. Parmi ces patients, 82 recevaient des statines depuis au moins 1 mois avant leur admission. 3,7 % d’entre eux ont été admis en unité de soins intensifs, versus 12,2 % chez les patients ne recevant pas de statine (p = 0,025). Le risque absolu d’être en sepsis sévère est réduit de 16,6 % (p < 0,001) malgré un taux similaire d’antibiothérapie adaptée dans les deux groupes (86 %). Il se pourrait que les effets protecteurs passent par une atténua- tion de la réaction inflammatoire au cours des traitements pas sta- tine, en raison de la liaison des endotoxines aux lipoprotéines, celles-ci étant plus abondantes chez les patients traités.

162 Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie ou d’AVC postopératoires n’étaient pas significatifs.

Toxicité

Les atteintes musculaires des statines peuvent se présenter sous différentes formes : élévation asymptomatique des CPK (0,1 à 0,5 %), myalgies diffuses non liées à l’effort (souvent associées à une élévation des CPK et pouvant se prolonger à l’arrêt du traite- ment), myalgies d’effort (sans élévations des CPK) et rhabdomyo- lyse vraie, phénomène rare (incidence 0,04 %) (28). À ce jour, on ne considère pas qu’une élévation de la concentration plasmati- que de CPK impose l’arrêt du traitement. L’association de deux molécules hypocholestérolémiantes (statines et fibrates notam-

ment) semble prédisposer à la rhabdomyolyse. La toxicité des sta- tines sur la cellule musculaire serait liée à une instabilité de la membrane cellulaire secondaire à la déplétion en cholestérol et à une déplétion en substrats intermédiaires de la chaîne de bio- synthèse responsable d’une dysrégulation de protéines GTP dépendantes, d’une réduction en coenzyme Q10 et en ATP celle-ci altérant la chaîne respiratoire mitochondriale (29). Cette toxicité serait favorisée par une association médicamenteuse avec des substances réalisant une compétition avec l’isoforme 3A4 du cyto- chrome P 450 , voie métabolique principale de la lovastatine, la simvastatine, l’atorvastatine et la cérivastatine (la fluvastatine et la rosuvastatine étant métabolisées par d’autres isoformes du cytochrome P 450 , tandis que la pravastatine est conjuguée). Les principales substances pouvant donc augmenter les concentra- tions circulantes de statine sont les fibrates, la warfarine, l’amio- darone, la digoxine, les macrolides, les antifongiques imidazolés et la ciclosporine. L’âge avancé, le sexe féminin, l’insuffisance hépatique et rénale, la période postopératoire, l’hypothyroïdie, le diabète et la consommation d’alcool favorisent également la toxi- cité (29). Dans les grandes études cardiologiques citées plus haut, les statines ont été bien tolérées. Dans l’étude PROVE IT (8) por- tant sur plus de 4 000 patients, on retrouvait une élévation des CPK et une élévation modérée des enzymes hépatiques sans reten- tissement chez 3 % des patients. Dans l’étude ASCOT-LLA (11), sur plus de 10 000 patients, il n’y a pas eu de différence significative concernant les effets indésirables entre les deux groupes de patients (statine ou placebo). Enfin, dans l’étude HPS (6) portant sur plus de 20 000 patients, l’incidence de cancer, de cytolyse hépatique, de signes cliniques ou biologiques de myopathie était similaire entre les deux groupes (statine ou placebo). Aucune de ces grandes études n’a rapporté d’événements indésirables graves. Les données nord-américaines de pharmacovigilance montrent que le risque de rhabdomyolyse fatale est en moyenne de 0,15 pour 1 million de patients traités. La cérivastatine a été retiré du marché en raison d’un risque potentiellement plus élevé (3,16/ million) (30). La part des interactions médicamenteuses est probablement importante. Concernant l’utilisation périopératoire des statines, on retrouve dans la littérature de rares cas cliniques de rhabdomyolyse post- opératoire chez des patients traités par statine (31). Il n’existe, à notre connaissance, aucune interaction hémodynamique entre les agents anesthésiques et les statines. En revanche, une compéti- tion entre le midazolam et la statine au niveau de l’isoforme 3A4 du cytochrome P 450 pourrait diminuer la clairance du midazolam et augmenter sa demi-vie plasmatique (32). Les différentes études rétrospectives citées ci-dessus ne mentionnent pas de morbidité particulière périopératoire chez les patients traités par statines.

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Pierre Trouiller, Jean Mantz

Dans l’étude prospective randomisée de Durazzo (22), les concen- trations de transaminases étaient plus élevées dans le groupe ator- vastatine que dans le groupe placebo. Un patient a été exclu de l’étude en raison d’une rhabdomyolyse (gravité ?).

163 Pierre Trouiller, Jean Mantz Dans l’étude prospective randomisée de Durazzo (22), les concen- trations de

Statines en périopératoire, quel rapport bénéfice-risque ?

Cette question revêt une certaine importance, du fait de la grande fréquence des complications cardiovasculaires postopératoires :

2 % à 3 % d’IDM postopératoires après chirurgie majeure non car- diaque et jusqu’à 34 % chez les patients à haut risque en chirurgie vasculaire (19). Après cure chirurgicale d’anévrisme de l’aorte abdominale (18), la mortalité à J30 est comprise entre 3 % et 5 % et l’incidence des IDM et des décès d’origine cardiaque est estimée à 6,3 % à 2 ans (17). 36 % des patients opérés d’anévrisme de l’aorte abdominale souffrent de coronaropathie sévère (17). De plus, les données physiopathologiques existantes concernant l’instabilité de la plaque d’athérome lors d’une situation de stress opératoire et le probable effet stabilisateur des statines renforce- raient l’intérêt de cette classe thérapeutique en périopératoire. Dans le souci permanent de diminuer la morbimortalité cardio- vasculaire postopératoire, il semble légitime de s’interroger sur l’indication éventuelle des statines en prévention périopératoire, eu égard aux bénéfices démontrés chez les patients athéromateux. Le bénéfice potentiel des statines en périopératoire serait lié aux effets stabilisateurs de la plaque, à l’amélioration de la fonction endothéliale et aux effets antithrombotiques durant la période de stress que constitue la chirurgie majeure, qu’elle soit cardiaque ou non. Des perturbations physiologiques précipitant l’instabilité de la plaque et la thrombose peuvent effectivement apparaître à cette occasion. Le bénéfice observé, relativement précoce, semble indi- quer que l’effet ne passe pas par une baisse de la concentration de LDLc. Les premiers résultats sont encourageants, mais il faut souligner que la plupart de ces études sont observationnelles, rétrospectives et non randomisées, issues de bases de données informatisées. Malgré les nombreux ajustements effectués en fonction des diffé- rentes variables confondantes, la puissance statistique de ces essais est souvent limitée. On peut également reprocher la variabi- lité du « traitement par statines » au sein d’une même étude (molécule et posologie). L’administration postopératoire de stati- nes peut correspondre à une grande qualité de soin en général, ce qui est, en soi, un facteur probable de diminution de la mortalité périopératoire. Enfin, sur les séries rétrospectives postopératoires

étudiant le bénéfice des statines à long terme, les résultats positifs peuvent être indépendant de l’existence d’une intervention chi- rurgicale, du fait du bénéfice largement prouvé des statines dans l’athérome. Les bénéfices des statines dans la prévention primaire et secon- daire de l’insuffisance coronaire sont indiscutables, mais nous manquons actuellement de données pour recommander l’intro- duction préopératoire de ces molécules pour des interventions à risque de complications cardiovasculaires, à l’image des bêta- bloquants par exemple.

Le bénéfice des statines en périopératoire serait lié aux effets stabilisateurs de la plaque, à l’amélioration de la fonction endothéliale et aux effets antithrombotiques

Nous comprenons aisément l’action rapide de l’effet des bêtablo- quants sur la baisse de la consommation myocardique en O 2 ; en revanche, l’effet stabilisateur de plaque des statines ne s’inscrit-il pas sur une échelle de temps plus longue ? La question de l’intro- duction de ce traitement doit être posée indépendamment de l’intervention si le patient présente une indication figurant dans les recommandations. Chez un patient antérieurement traité par statines, la très bonne tolérance de ce traitement et l’absence probable (mais non formel- lement établie) d’interactions cliniquement patentes avec les molécules utilisées en anesthésie doivent nous faire éviter tout interruption prolongée du traitement, malgré l’absence de preuve de majoration du risque de complications cardiovasculaires post- opératoires si les statines sont interrompues. On peut opposer à cela le caractère vraisemblablement anodin d’une brève inter- ruption d’un traitement dont les effets portent surtout sur le long cours. Il conviendrait peut-être de poursuivre le traitement jusqu’à la veille de l’intervention et de le reprendre d’autant plus vite que le terrain cardiovasculaire est à risque. Des études pros- pectives randomisées devraient permettre de répondre plus préci- sément à cette problématique. Chez un patient hospitalisé en réanimation, la priorité est à la prise en charge des défaillances d’organes. Certes, deux travaux évoquent un possible effet protecteur des statines, mais aucune donnée ne nous permet de préconiser une attitude quelle qu’elle soit. Cette remarque ne prévaut cependant pas pour les patients hospitalisés en soins intensifs cardiologiques, en raison des tra- vaux publiés sur l’intérêt de la prescription des statines lors d’un

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Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie

syndrome coronarien aigu (10). Aucune étude n’est actuellement disponible sur l’intérêt de l’introduction précoce des statines chez les patients présentant une ischémie myocardique postopératoire et, malgré la bonne tolérance globale, nous ne pouvons à ce jour recommander cette pratique en raison de l’absence de bénéfice prouvé et des caractéristiques physiopathologiques particulières de l’ischémie myocardique postopératoire. Ce traitement pourra être introduit secondairement, après bilan global des facteurs de risque cardiovasculaire et en respectant les recommandations disponibles.

164 Les statines : intérêts en cardiologie, implications en anesthésie syndrome coronarien aigu (10). Aucune étude

Conclusion

Le bénéfice des statines en cardiologie a bien été établi par de nombreuses études de méthodologie statistique de grande qua- lité, prospectives, randomisées et portant sur de larges effectifs. La relation entre risque cardiovasculaire et baisse de la concentra- tion plasmatique de LDLc est linéaire. Les statines ne sont plus seulement le traitement d’une hypercholestérolémie, mais leur effet pléïotrope leur confère la capacité de stabiliser la plaque d’athérome, grâce à leur action anti-inflammatoire, anti-thrombo- tique et anti-proliférative. Véritable traitement de la maladie athé- romateuse dans son ensemble, les statines interviennent dans la prévention secondaire mais également primaire de l’insuffisance coronaire et de l’accident vasculaire cérébral ischémique. Depuis les recommandations françaises de 2000 et américaines de 2001, la publication de nouvelles études a fait modifier les recommandations d’emploi et l’acceptation de la « lipid lowering therapy » avec des seuils de LDLc conseillés à 0,7 g/l quand le

risque cardiovasculaire est élevé. L’indication des statines s’étend aux patients diabétiques ou hypertendus sans antécé- dent d’accident coronarien. Elles s’intègrent également dans le traitement précoce du syndrome coronarien aigu. L’excellente tolérance globale de cette classe thérapeutique en favorise l’élar- gissement des indications. On dispose actuellement de peu de données sur l’utilisation péri- opératoire des statines. L’effet stabilisateur de la plaque d’athé- rome pourrait également concerner la période spécifique du postopératoire chez le patient à risque de complications corona- riennes postopératoires. Les effets protecteurs des statines chez le patient vasculaire pourraient laisser envisager un bénéfice poten- tiel à leur prescription préopératoire chez le patient à risque. Cependant, à ce jour, les données sont encore trop éparses pour recommander l’introduction d’une statine pour entourer une intervention chirurgicale, comme c’est déjà le cas pour les bêta- bloquants. Chez le patient déjà traité par statines, il n’est pas certain que l’arrêt du traitement pour une intervention chirurgicale majore le risque coronarien. Cependant, des arguments plaidant pour une majoration du risque ischémique (en dehors de tout contexte périopératoire) lors de l’arrêt du traitement et la faible interaction probable avec les agents anesthésiques nous conduisent à conseiller une reprise précoce des statines après un acte chirurgical. Des étu- des ultérieures devraient permettre de préciser ce point. Au décours d’une ischémie myocardique postopératoire, aucune étude prospective n’a évalué le bénéfice des statines. Cepen- dant, un bilan secondaire des facteurs de risque pourra motiver l’administration de statines en fonction des recommandations disponibles.

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