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Le praticien en anesthsie ranimation

Masson, Paris, 2006

mise au point

Les statines: intrts en cardiologie,

implications en anesthsie
PierreTrouiller (photo), JeanMantz

L
Correspondance : PierreTrouiller,
Ranimation Chirurgicale Hpital Beaujon,
100 bd gnral Leclerc, 92110 Clichy.
pierre.trouiller@bjn.aphp.fr

Points essentiels
Le risque cardiovasculaire est inversement proportionnel la concentration plasmatique de LDLc.
La cible de la concentration de LDLc dpend du nombre de facteurs de
risque cardiovasculaire.
Une concentration de LDLc de 0,7g/l peut tre recommande en cas
de risque cardiovasculaire lev.
Les bnfices des statines sur la survie et sur la prvention primaire et
secondaire des vnements cardiovasculaires graves sont dmontrs.
Le traitement du syndrome coronarien aigu intgre la prescription
dune statine.
Peu de donnes sont disponibles sur lutilisation priopratoire des
statines. Il faut viter un arrt prolong du traitement.

e mtabolisme du cholestrol est finement rgul par des

systmes enzymatiques complexes. Les mcanismes de rgulation de la cholestrolmie comprennent les apports alimentaires, la biosynthse hpatique et la rgulation du transport
vers les organes priphriques.
Lexploration dune dyslipidmie comprend les dosages plasmatiques de cholestrol total (CT), des triglycrides (TG) et du HDLcholestrol (HDLc). Si la triglycridmie est infrieure 4g/l, la
formule de Friedewald permet de calculer la concentration srique
de LDL cholestrol (LDLc): LDLc =CT HDLc TG/5. Le cas chant,
on peut doser directement le LDLc. En labsence de facteur de risque cardiovasculaire, les valeurs normales sont les suivantes:
CT <2,5g/l, LDLc <1,6g/l (4,1mmol/l), TG <1,5g/l (1,7mmol/l),
HDLc >0,4g/l (1mmol/l). Il nexiste en fait aucune valeur mettant labri du risque dinfarctus et il est donc prfrable de se
rfrer une cholestrolmie moyenne pour une population
(2,2g/l en France). LhypoHDLmie est un facteur de risque
cardiovasculaire souvent associ une hypertriglycridmie, un
diabte de type2 ou une obsit.
La premire statine (mrivastatine) a t dcouverte en 1976 et
prescrite en 1980. Les statines sont des inhibiteurs de la 3hydroxy-3-mthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) rductase,
responsable de linhibition de la transformation de lHMG-CoA en
mlanovate. Cette tape est limitante dans la biosynthse hpatique
du cholestrol partir de lactyl coenzyme A, ce qui fait des statines des molcules abaissant le taux de LDL cholestrol de 10%
50% (selon la molcule et la posologie), augmentant lexpression
du rcepteur des LDL et la concentration de HDL cholestrol. Elles
abaissent galement la triglycridmie.
Les patients dyslipidmiques sont caractriss par une augmentation des taux sriques de cholestrol et/ou des triglycrides. Le risque de dvelopper une athrosclrose est major,
surtout sil existe des facteurs de risque cardiovasculaire
(FDRCV) associs.
La premire modification pathologique intervenant dans la formation
de la plaque dathrome est une augmentation de la permabilit
de lendothlium aux lipoprotines. Linfiltration de lendothlium par le LDLc conduit la formation de stries lipidiques. Aprs

157
Pierre Trouiller, Jean Mantz

oxydation, les particules de LDLc vont stimuler ladhsion des lymphocytes T et des monocytes, qui vont se diffrencier en macrophages puis en cellules spumeuses, gorges de cholestrol. Ces
cellules scrtent alors des facteurs de dgradation de plaque
(mtalloprotases), des facteurs prothrombotiques (facteur tissulaire et platelet activating factor) et leurs inhibiteurs spcifiques.
Il va se former un noyau ncrotique entour dun halo fibrineux.
La richesse en lipides, en macrophages, le degr dinflammation,
la prsence dhmorragie dans la plaque et le faible nombre de
fibres musculaires lisses sont les facteurs de fragilit et dinstabilit de la plaque (1). La raction inflammatoire secondaire la
dgradation de la plaque participe galement aux phnomnes
thrombotiques. La part de responsabilit de linfection Herps
virus ou Chlamydia pneumoniae reste controverse. Lathrothrombose peut tre obstructive (ncrose transmurale, ischmie
crbrale) ou non (embolisation, syndrome coronarien aigu).
Les statines abaissent le taux
de LDL cholestrol

La forte incidence de lhypercholestrolmie et les nouvelles indications de cette classe thrapeutique dans la rduction du risque
coronaire, expliquent que le nombre de patients traits par statine
soit en augmentation constante (2) (prs de 50% sur les 10 dernires annes). La gestion priopratoire des diffrents traitements de linsuffisance coronaire (btabloquants, antiagrgants
plaquettaires), des inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) et
des autres antihypertenseurs est actuellement bien codifie, mais
la question du bnfice/risque la poursuite ou au contraire
larrt des statines en priopratoire reste pose.
Aprs un rappel des indications cardiologiques actuelles des
statines, et notamment leur place dans la prvention du risque
coronaire, nous dcrirons leurs implications potentielles dans
notre pratique danesthsistes-ranimateurs.

Intrts en cardiologie
Les premires tudes
La prise en charge de lhyperlipidmie sinscrit dans une politique de prvention primaire et secondaire des complications
cardiovasculaires.
Le traitement mdicamenteux ne se conoit quaprs viction de
la cause dune ventuelle hypercholestrolmie secondaire et
aprs mise en uvre de mesures hygino-dittiques efficaces

(correction dune surcharge pondrale, rgime pauvre en graisse

animale (acides gras saturs et cholestrol).
Les statines peuvent tre proposes dans le traitement des hypercholestrolmies pures ou mixtes.
Deux tudes surtout ont contribu tablir le bnfice des traitements hypolipmiants par statines. Ltude 4S (3), randomise
contrle en double aveugle (simvastatine versus placebo), est la
premire avoir dmontr un bnfice direct sur la mortalit
globale (rduction de 30%), la mortalit dorigine coronarienne
et la rduction daccidents coronariens graves chez les patients
atteint dhypercholestrolmie (LDLc linclusion 1,89g/l) et
dinsuffisance coronaire. Il sagissait dune tude portant sur
4444patients, avec un dlai de suivi de 5,4ans.
Ltude multicentrique CARE (4), ralise chez 4159patients
coronariens avec une hypercholestrolmie modre (LDLc
linclusion compris entre 1,15g/l et 1,74g/l, moyenne: 1,39g/l),
a montr une rduction de 24% de mortalit coronaire ou
dinfarctus myocardique non mortel dans le groupe trait par pravastatine par rapport au groupe placebo, avec un suivi mdian de
5ans. Ce traitement a galement significativement diminu le
risque de revascularisation (pontage aortocoronarien 26%,
angioplastie 23%) et daccident vasculaire crbral (31%). Le
bnfice thrapeutique est dautant plus important que la concentration prthrapeutique de LDLc est leve (diminution de lincidence des accidents cardiaques majeurs de 35% si LDLc >1,5g/l,
de 26% si LDLc compris entre 1,25g/l et 1,5g/l et valeur non
significative si LDLc <1,25g/l). Cette tude a mis en vidence
la relation linaire entre le niveau de LDLc et le risque de complications cardiovasculaires. Labsence de bnfice quand la concentration
prthrapeutique de LDLc est infrieure 1,25g/l a probablement
influenc les recommandations franaises publies par lAFSSAPS
en 2000.

Les recommandations de 2000-2001

Outre le traitement de lhypercholestrolmie avre, les statines
sont maintenant indiques dans la prvention primaire et secondaire de linsuffisance coronaire. Labaissement de la concentration plasmatique de LDLc est aujourdhui le meilleur indicateur
defficacit de prvention: on note paralllement une baisse du
nombre daccidents cardiovasculaires. Cest pour cette raison que
la concentration de LDLc est la cible principale du traitement
contre lathrosclrose.
Les recommandations franaises publies en septembre2000
par lAFSSAPS dfinissent le seuil dintervention thrapeutique
(et donc la cible) en fonction du nombre de FDRCV prsents
(tableau 1). Le traitement hypocholestrolmiant nest donc plus

158
Les statines : intrts en cardiologie, implications en anesthsie

Tableau 1
Recommandations de Pratique Clinique AFSSAPS 2000.
Valeurs cibles
de LDLc

Tableau 2
Objectifs thrapeutiques selon les recommandations
amricaines 2001.
Situation

Prvention primaire
Sujets sans autre facteur de risque

<2,20g/l

Risque lev

Sujets ayant un autre facteur de risque

<1,90g/l

Sujets ayant deux autres facteurs de risque

<1,60g/l

Sujets ayant plus de deux autres facteurs de risque

<1,30g/l

Athrosclrose connue (coronarienne, carotidienne

symptomatique, artrite des membres infrieurs,
anvrisme de laorte abdominale)

Prvention secondaire
Sujets ayant une maladie coronaire

<1,30g/l

La prise en charge dittique est de rgle ds que le taux de LDL cholestrol excde
1,60g/l ou 1,30g/l pour les sujets ayant plus de deux autres facteurs de risque ou
ayant une maladie coronaire.

Valeur cible
de LDLc
<1g/l

quivalent de cardiopathie ischmique:

Diabte
RCA >20%
Risque moyen

<1,3g/l

RCA 20% (2 FDRCV ou plus)

Risque faible

<1,6g/l

RCA 10% (1 FDRCV maximum)

dcid en fonction de la seule concentration plasmatique de LDLc

mais aussi et surtout en fonction des FDRCV associs. Le seuil
dintervention de LDLc justifiant un traitement mdicamenteux
est plus bas en cas de coronaropathie avre et diffre en fonction
du nombre de FDRCV prsents. Il faut galement sattacher radiquer les autres facteurs de risque (tabagisme, HTA, diabte).
Les FDRCV retenus par lANAES sont lge (> 45ans chez lhomme,
>55ans chez la femme ou mnopause), un antcdent familial de
coronaropathie prcoce (IDM ou mort subite avant 55ans chez un
parent masculin de premier degr, avant 65ans chez un parent
fminin de premier degr), le tabagisme actif, lHTA, le diabte
sucr et une concentration de HDLc <0,35g/l. Inversement, une
concentration (fraction non athrogne) >0,6g/l diminue le
score de niveau de risque.
Les recommandations nord amricaines publies en 2001 par le
National Cholesterol Education Program (5) (NCEP) considrent
galement que la concentration plasmatique de LDLc est une
cible thrapeutique, variable en fonction des FDRCV associs.
Comme les recommandations franaises, le NCEP recommande
des mesures hygino-dittiques avant la prescription dun traitement mdicamenteux, mais on note toutefois des diffrences
par rapport aux recommandations franaises. Le risque cardiovasculaire est estim par lchelle de Framingham et quantifi
sous forme de risque cardiaque absolu (RCA), reprsentant la
probabilit de survenue dun accident cardiaque dix ans. Le
diabte est considr comme un quivalent de cardiopathie
ischmique. Le taux de HDLc est considr comme trop bas
quand il est <0,4g/l. Enfin et surtout, les objectifs de concentrations plasmatiques de LDLc sous traitement (tableau 2) sont
infrieurs aux cibles franaises.

FDRCV: facteur de risque cardiovasculaire; RCA: risque cardiaque absolu.

Depuis ces recommandations, plusieurs tudes ont complt les

donnes disponibles sur lintrt des statines et les relations entre
cholestrolmie et athrosclrose.

De nouvelles tudes, vers la stratgie

du lower is better
Ltude HPS (6) a randomis 20536patients gs de 40 80ans,
souffrant de cardiopathie ischmique (65% des patients inclus)
et/ou dartrite non coronarienne (antcdent daccident vasculaire crbral ischmique, dartrite des membres infrieurs ou
carotidienne), de diabte (type1 ou 2) ou dHTA, et prsentant un
dosage de LDLc 1,35g/l. Les patients inclus recevaient un placebo ou de la simvastatine (40mg/j). Un suivi sur 5ans (99,6%
de suivi complet) a permis de montrer, dans le groupe simvastatine, une rduction significative de 13% de la mortalit globale
en rapport avec une nette diminution de la mortalit dorigine
coronarienne (18%), de 27% du risque relatif dIDM non fatal
et une baisse significative de lincidence des accidents cardiovasculaires graves (y compris dAVC: rduction de 25%). Les particularits de cet essai, outre sa puissance statistique, sont lge
parfois avanc des patients inclus et surtout la confirmation du
bnfice des statines dans des sous-groupes prdfinis de patients
ayant des expressions et des localisations diffrentes de la maladie
athromateuse. Les bnfices ont en effet t confirms chez
des patients sans cardiopathie ischmique mais diabtiques et/ou
souffrant dartrite crbrovasculaire ou des membres infrieurs,
et ce quel que soit le traitement cardiologique associ. On

159
Pierre Trouiller, Jean Mantz

retrouve galement ces bnfices pour des valeurs de LDLc infrieures 1g/l.
Ltude REVERSAL (7) (randomise en double aveugle et multicentrique) a compar, chez 654patients souffrant de coronaropathie,
40mg/j de pravastatine 80mg/j datorvastatine (traitement
intensif) pendant 18mois. La baisse de LDLc tait plus marque dans le second groupe (1,1g/l versus 0,79g/l, p <0,001).
Le traitement intensif stabilisait le volume des plaques dathrome valu par chographie endocoronaire, alors que les lsions
continuaient voluer dans le groupe pravastatine 40mg.
Ltude PROVE IT (8), prospective et multicentrique, publie la
mme anne a galement compar en double aveugle un traitement
classique (pravastatine 40mg/j) un traitement intensif
(atorvastatine 80mg/j) chez 4162patients au dcours (10jours)
dun syndrome coronarien aigu (SCA), avec ou sans modification
du segment ST. Un suivi de 2ans a permis de montrer une rduction significative de 16% des accidents cardiovasculaires majeurs
(AVC, IDM, angor instable ncessitant une hospitalisation ou
revascularisation myocardique) et des dcs (toutes causes
confondues) dans le groupe traitement intensif. La rduction du
taux de LDLc tait plus importante dans ce groupe (0,62g/l versus
0,95g/l). Le bnfice sinstallait ds le 30ejour de traitement. Cet
essai faisait suite ltude MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) (9) qui avait dmontr
le bnfice de ladministration de 80mg/j datorvastatine (par
rapport un placebo) dans les 24 96heures suivant une admission pour angor instable ou IDM sans onde Q.Lincidence des
dcs, dIDM non fatal et des rcidives ischmiques tait significativement abaisse dans le groupe de patients traits par statines.
Le bnfice tait surtout net sur la rcidive ischmique prcoce.
Ces deux tudes ont marqu lentre des statines la phase prcoce dun SCA. Le fait de dbuter ce traitement lhpital permet
den amliorer lobservance. Dautres tudes, notamment les donnes franaises (10) du registre USIC 2000 publies rcemment,
confirment lintrt de lintroduction prcoce (48heures) dun
traitement par statines au dcours dun infarctus du myocarde
(rduction significative un an de la mortalit ou de la rcidive
dIDM).
Ces travaux sajoutent ltude ASCOT-LLA (11) qui a t interrompue aprs 3,3annes de suivi au lieu des 5prvues, en raison
des effets particulirement positifs dun traitement par atorvastatine 10mg/j par rapport un placebo chez 10305patients
hypertendus ayant une hypercholestrolmie modre (LDLc
linclusion: 1,31g/l) et un risque cardiovasculaire modr. Le
bnfice dmontr a t une rduction significative de 36% du
critre de jugement principal (IDM non fatal ou dcs de coronaro-

pathie), une diminution de 27% du risque dAVC ainsi que des

concentrations de LDLc (35%) et de triglycrides.
Ltude CARDS (12) a montr une rduction du risque de complications cardiovasculaires chez les patients diabtiques de type 2
(avec rtinopathie ou microalbuminurie ou HTA) sans antcdent
coronarien (prvention primaire), ni antcdent dartrite crbrale ou des membres infrieurs, ni hypercholestrolmie, et traits
par atorvastatine (10mg/j). Dans cette tude, latorvastatine a
rduit de 37% le risque daccident cardiovasculaire majeur.
Ces diffrentes tudes ont amen les quipes amricaines modifier les recommandations de 2001 publies par le NCEP (5). Quand
le risque est lev, la concentration de LDLc doit tre <1g/l mais
un objectif de LDLc <0,7g/l est un objectif valable, notamment si
la concentration de LDLc avant traitement tait dj <1g/l. De
mme, en cas de risque modr, le seuil initial de 1,3g/l peut tre
abaiss 1g/l, surtout si la concentration de LDLc avant traitement tait dj <1,3g/l. Ces recommandations de 2004 confirment galement la corrlation linaire entre risque vasculaire et
concentration de LDLc, la place du diabte comme quivalent de
coronaropathie (risque lev), lefficacit des statines chez le
sujet g et limportance des mesures hygino-dittiques (13).
Finalement, en mars2005, au vu des dernires tudes, lAFSSAPS
a galement mis jour les Recommandations de Bonne Pratique
Prise en charge des dyslipidmies de septembre2000 et des
Modalits de dpistage et de diagnostic biologique des dyslipidmies en prvention primaire publies en janvier2000 par
lANAES. Ces nouvelles recommandations (tableau 3) tendent vers
le concept lower is better des recommandations nord-amricaines qui abaissent lobjectif de LDLc moins de 0,7g/l. Cette
actualisation stipule que, chez les patients haut risque cardiovasculaire, la rgle gnrale est dobtenir des concentrations
de LDLc infrieures 1g/l et que pour certains patients en
prvention coronaire secondaire, des donnes rcentes seraient
en faveur dun objectif plus bas sous traitement (stratgie dite
intensive). Cependant, le rapport bnfice/risque de cette
stratgie intensive reste valuer prcisment du fait de la possibilit dun risque associ musculaire et/ou hpatique plus
important.
Les actualisations rappellent la ncessit des mesures hyginodittiques avant la mise en place dun traitement mdicamenteux, ainsi que la corrlation linaire entre la rduction de taux de
LDLc et la baisse du nombre daccidents vasculaires (le gain tant
dautant plus important que le taux initial de LDLc est lev). Les
donnes du tableau 1 concernant la prvention primaire restent
valables dans les actualisations de mars2005.
Ainsi, de nombreuses tudes ont mis en vidence le bnfice dun
traitement intensif par inhibiteurs de la HMG-coA rductase en

160
Les statines : intrts en cardiologie, implications en anesthsie

Tableau 3
Recommandations de Pratique Clinique AFSSAPS:
actualisations 2005.
Trois catgories de patients haut risque cardiovasculaire
pour lesquels le LDL-cholestrol doit tre infrieur 1g/l
1/Les patients ayant des antcdents:
de maladie coronaire avre (angor stable et instable,
revascularisation, IDM, IDM silencieux document);
de maladie vasculaire avre (accident vasculaire crbral
ischmique, artriopathie priphrique partir du stadeII).
2/Les patients ayant un diabte de type2, sans antcdent vasculaire
mais ayant un haut risque cardiovasculaire dfini par:
une atteinte rnale (protinurie >300mg/j ou clairance
de la cratinine <60ml/min)
ou au moins deux des facteurs de risque suivants:
ge (homme de 50ans ou plus femme de 60ans ou plus)
antcdents familiaux de maladie coronaire prcoce :
infarctus du myocarde ou mort subite avant 55ans chez
le pre ou chez un parent du 1erdegr de sexe masculin
infarctus du myocarde ou mort subite avant 65ans chez
la mre ou chez un parent du 1erdegr de sexe fminin
tabagisme actuel ou arrt depuis moins de 3ans
hypertension artrielle permanente traite ou non
HDL-cholestrol <0,40g/l (1,0mmol/l) quel que soit le sexe
microalbuminurie (> 30mg/24heures).
3/Les patients ayant un risque >20% de prsenter un accident coronarien
dans les 10ans
Risque calcul partir dune quation de risque dfinie par lANAES.

des pisodes thrombotiques et les bnfices des statines en

prvention primaire ou secondaire.
Les diffrentes caractristiques des statines, ainsi que leur efficacit moyenne sur la concentration de LDLc, sont rsumes dans les
tableaux 4 et 5, ces donnes provenant dune mta analyse de
49essais prospectifs (15).

Implications en anesthsie ranimation

En chirurgie non cardiaque
La premire tude clinique (16) concernant lutilisation des statines en priopratoire a t une tude rtrospective cas contrle
sur 2816patients oprs dune chirurgie vasculaire majeure. On
a appari 160patients dcds dans les 30 premiers jours postopratoires 320patients contrles. Les auteurs ont pu tablir

Tableau 4
Rduction en% du taux de LDLc en fonction des diffrents
traitements (15).
Statine
DCI
Atorvastatine

prsence dun risque coronarien lev, mme en labsence dune

hypercholestrolmie svre. Le dbat reste ouvert entre lefficacit des statines induite par la baisse denviron 25% de LDLc et
lefficacit de ce traitement par un effet plotrope non lipidique
des statines. En effet, en agissant sur la synthse de diffrentes
protines cellulaires, les statines modifient la ractivit endothliale (augmentation de la libration de NO et induction de
lexpression de la NO synthase) et diminuent la synthse de cytokines pro-inflammatoires et de certaines mtalloprotases responsables des mcanismes de dgradation de la plaque. Les statines
inhibent la prolifration et ladhsion des monocytes-macrophages,
ainsi que la prolifration des lymphocytes T et des cellules musculaires lisses (14). cela sajoutent des proprits antithrombotiques
(diminution de lexpression du facteur tissulaire et stimulation de
la fibrinolyse). Ces proprits anti-inflammatoires, antithrombotiques et modulatrices de langiogense stabilisent la plaque dathrome. La diminution du contenu lipidique et laugmentation de la
teneur en collagne au sein de la plaque en diminuent sa friabilit, et la moindre prsence des mtalloprotases limite les mcanismes de dgradation. Cet effet vasculaire direct, indpendant de
la concentration initiale de cholestrol, expliquerait la rduction

Posologie quotidienne (mg)

Nom
commercial
Tahor

10

20

40

80

31

37

43

49

55

10

15

21

27

33

31

29

37

45

15

20

24

29

33

38

43

48

53

58

23

27

32

37

42

Fluvastatine
Lovastatine

Lescol
Fractal
Ketek

Pravastatine
Rosuvastatine

Elisor
Vasten
Crestor

Simvastatine

Zocor
Lodales

Tableau 5
Rduction en% du risque daccidents cardiaques
ischmiques en fonction de la rduction du taux de LDLc et
de la dure des essais thrapeutiques dans 49essais
randomiss (15).
Annes
de traitement
1re et 2e
e

3 -4 -5

6e ou plus

Rduction du taux plasmatique de LDLc (mmol/l)

0,2-0,7 0,8-1,4 1,5

Valeur
du p

19

33

0,015

19

31

50

<0,001

21

30

52

0,026

161
Pierre Trouiller, Jean Mantz

que la mortalit des patients recevant des statines tait 4fois plus
faible que celle des patients nen recevant pas, indpendamment
dune ventuelle prise concomitante de btabloquants. On peut
reprocher cette tude labsence dajustement en fonction des
diffrents facteurs de risque et du caractre urgent ou programm
de lintervention chirurgicale. La mme quipe (17) a montr
quun traitement par statines permettait une rduction long
terme (suivi mdian de 4,78annes) de la mortalit toutes causes
confondues (18% versus 50%, p <0,001) et dorigine cardiovasculaire (11% versus 34%, p <0,001) chez les patients oprs
dun anvrisme de laorte abdominale, y compris aprs ajustement
des covariables et ce quel que soit le traitement cardiologique
associ (btabloquants et aspirine). Il sagissait dune tude
rtrospective incluant 519patients survivants J30 de lacte chirurgical. Les auteurs ont galement montr, partir de la mme
population et avec une mthodologie identique (18), une rduction significative de la mortalit ou de lincidence dIDM non fatal
J30 postopratoire chez les patients traits par statines (3,7%
versus 11%). Lassociation statines et btabloquants attnue
encore ce risque, surtout en prsence de multiples facteurs de risques cardiovasculaires. Dans ces deux tudes, les patients traits
par statines avaient le plus de FDRCV et recevaient donc plus frquemment des btabloquants et de laspirine, ce qui peut constituer un biais dans linterprtation des rsultats.
Lindenauer et coll. (19) ont publi une srie rtrospective de
780591adultes oprs en2000 et2001 dune chirurgie majeure
non cardiaque (orthopdie et chirurgie abdominale: 68% des
cas). La mortalit globale tait de 2,96%. Chez les patients recevant des statines J1 ou J2 postopratoire (9,9% de la cohorte),
la mortalit hospitalire tait plus faible que les patients recevant
des statines aprs le 2ejour ou nen recevant pas (respectivement
2,18% versus 3,15%, p <0,001). Aprs ajustement des diffrences,
la mortalit tait plus basse chez les patients traits par statines
(odds ratio 0,62, intervalle de confiance 95%: 0,58-0,67) et le
nombre de sujets traiter (NST) par statines pour viter un dcs
tait de 85 (intervalle de confiance 95%: 77-98) pour lensemble
des patients, de 186 pour un index de risque cardiaque rvis 0
et de 30 pour un index de risque 4.
En 2005, lquipe de ONeil-Callahan (20) a publi une tude
rtrospective sur 2ans colligeant 1163patients (dge moyen
71ans, avec des antcdents cardiovasculaires assez lourds) oprs dune chirurgie aortique abdominale, carotidienne ou artrielle des membres infrieurs. 45% des ces patients taient traits
par statines (concentrations de HDL non connues) en propratoire. Malgr labsence de similitude entre les deux groupes, les
auteurs concluaient que le traitement priopratoire par statine
rduisait le risque de complications cardiovasculaires (9,9% chez

les patients traits par statines versus 16,5% chez les patients
nen recevant pas). La diminution du risque concernait surtout
lischmie myocardique, mais les rsultats ntaient significatifs ni
sur la mortalit ni sur lincidence dinfarctus du myocarde.
Les bnfices potentiels des statines ont galement t explors
en chirurgie carotidienne (21) dans une srie rtrospective portant sur 2127endartriectomies (suivi moyen 5,7annes) qui a
montr quun traitement hypocholestrolmiant permettait de
rduire le risque de restnose prcoce et tardive, ainsi que la mortalit dix ans (36,5% versus 56,4%, p <0,0001). Lhypercholestrolmie favorise galement les restnoses tardives.
notre connaissance, la seule tude prospective randomise
contrle statines versus placebo en double aveugle publie ce
jour est celle de Durazzo et coll. (22). Cent patients (quelle que
soit leur cholestrolmie) programms pour une chirurgie vasculaire non cardiaque ont t randomiss pour recevoir de latorvastatine 20mg/j ou un placebo pendant 45jours, dont au moins
15propratoires. Le critre de jugement principal composite
tait la survenue 6mois dun accident cardiovasculaire (dcs
dorigine cardiaque, IDM non fatal, AVC ischmique, angor instable).
Latorvastatine a fait passer ce risque de 26% 8% (p =0,031). Ce
bnfice ne semblait pas uniquement li une baisse de la concentration de LDLc, puisque dans les deux groupes les concentrations
taient peu leves (0,88g/l dans le groupe trait versus 1,33g/l
dans le groupe placebo). Cette diffrence est nanmoins significative. Aucune diffrence significative ne peut tre retrouve si on
considre individuellement les items composant le critre de jugement principal. On note dans les deux groupes de cette tude une
proportion quivalente de patients traits par btabloquants
(environ 60%).
Une tude prospective randomise (23) est actuellement en cours
afin de comparer les effets de la fluvastatine, du bisoprolol et
de leur association sur la rduction des complications cardiovasculaires postopratoires. Linclusion des patients est prvue
jusquen 2008.

En chirurgie cardiaque
la suite dtudes animales montrant une rduction des lsions
dischmie-reperfusion induites par la circulation extracorporelle
(CEC) et la cardioplgie, certaines quipes ont cherch mettre en
vidence une association entre statines, morbimortalit et chirurgie cardiaque.
Pan et coll. (24) ont tudi une srie rtrospective de 1663patients
oprs pour pontage aortocoronarien. Ils ont observ une diminution denviron 50% de la mortalit J30 grce au traitement
propratoire par statine. Les rsultats concernant le risque dIDM

162
Les statines : intrts en cardiologie, implications en anesthsie

ou dAVC postopratoires ntaient pas significatifs. L encore,

dans cette tude, les groupes ntaient pas comparables, notamment en ce qui concerne les traitements associs (btabloquant,
aspirine), lge et les comorbidits.
Dans une autre srie rtrospective de 1706patients oprs pour
angor instable, Ali et coll. (25) nont pas mis en vidence de bnfice un traitement propratoire par statine (rsultats non significatifs aprs ajustement des covariables).

En ranimation
Deux tudes cliniques concernant des patients de ranimation
(hors ranimation cardiaque) ont port sur linfluence dun traitement antrieur par statine.
La premire (26) est une srie rtrospective de 388patients en
bactrimie communautaire ou nosocomiale bacilles Gram
ngatif ou staphylocoques. Chez les 35patients antrieurement
traits par statine, la mortalit tait plus faible (6% versus 28%,
p =0,002). Ces travaux font suite des tudes exprimentales
voquant des proprits anti-inflammatoires des statines (diminution de la migration des leucocytes et de la production de TNF
chez la souris aprs instillation dendotoxine).
Almog et coll. (27) ont inclus prospectivement 361patients admis
pour infection bactrienne aigu pulmonaire, urinaire ou cellulite. Parmi ces patients, 82 recevaient des statines depuis au
moins 1mois avant leur admission. 3,7% dentre eux ont t
admis en unit de soins intensifs, versus 12,2% chez les patients
ne recevant pas de statine (p =0,025). Le risque absolu dtre en
sepsis svre est rduit de 16,6% (p <0,001) malgr un taux
similaire dantibiothrapie adapte dans les deux groupes (86%).
Il se pourrait que les effets protecteurs passent par une attnuation de la raction inflammatoire au cours des traitements pas statine, en raison de la liaison des endotoxines aux lipoprotines,
celles-ci tant plus abondantes chez les patients traits.

Toxicit
Les atteintes musculaires des statines peuvent se prsenter sous
diffrentes formes: lvation asymptomatique des CPK (0,1
0,5%), myalgies diffuses non lies leffort (souvent associes
une lvation des CPK et pouvant se prolonger larrt du traitement), myalgies deffort (sans lvations des CPK) et rhabdomyolyse vraie, phnomne rare (incidence 0,04%) (28). ce jour, on
ne considre pas quune lvation de la concentration plasmatique de CPK impose larrt du traitement. Lassociation de deux
molcules hypocholestrolmiantes (statines et fibrates notam-

ment) semble prdisposer la rhabdomyolyse. La toxicit des statines sur la cellule musculaire serait lie une instabilit de la
membrane cellulaire secondaire la dpltion en cholestrol et
une dpltion en substrats intermdiaires de la chane de biosynthse responsable dune dysrgulation de protines GTP
dpendantes, dune rduction en coenzyme Q10 et en ATP celle-ci
altrant la chane respiratoire mitochondriale (29). Cette toxicit
serait favorise par une association mdicamenteuse avec des
substances ralisant une comptition avec lisoforme 3A4 du cytochrome P450, voie mtabolique principale de la lovastatine, la
simvastatine, latorvastatine et la crivastatine (la fluvastatine et
la rosuvastatine tant mtabolises par dautres isoformes du
cytochrome P450, tandis que la pravastatine est conjugue). Les
principales substances pouvant donc augmenter les concentrations circulantes de statine sont les fibrates, la warfarine, lamiodarone, la digoxine, les macrolides, les antifongiques imidazols
et la ciclosporine. Lge avanc, le sexe fminin, linsuffisance
hpatique et rnale, la priode postopratoire, lhypothyrodie, le
diabte et la consommation dalcool favorisent galement la toxicit (29). Dans les grandes tudes cardiologiques cites plus haut,
les statines ont t bien tolres. Dans ltude PROVE IT (8) portant sur plus de 4000patients, on retrouvait une lvation des
CPK et une lvation modre des enzymes hpatiques sans retentissement chez 3% des patients. Dans ltude ASCOT-LLA (11), sur
plus de 10000patients, il ny a pas eu de diffrence significative
concernant les effets indsirables entre les deux groupes de
patients (statine ou placebo). Enfin, dans ltude HPS (6) portant
sur plus de 20000patients, lincidence de cancer, de cytolyse
hpatique, de signes cliniques ou biologiques de myopathie tait
similaire entre les deux groupes (statine ou placebo). Aucune de
ces grandes tudes na rapport dvnements indsirables graves.
Les donnes nord-amricaines de pharmacovigilance montrent
que le risque de rhabdomyolyse fatale est en moyenne de 0,15
pour 1million de patients traits. La crivastatine a t retir
du march en raison dun risque potentiellement plus lev
(3,16/million) (30). La part des interactions mdicamenteuses est
probablement importante.
Concernant lutilisation priopratoire des statines, on retrouve
dans la littrature de rares cas cliniques de rhabdomyolyse postopratoire chez des patients traits par statine (31). Il nexiste,
notre connaissance, aucune interaction hmodynamique entre les
agents anesthsiques et les statines. En revanche, une comptition entre le midazolam et la statine au niveau de lisoforme 3A4
du cytochrome P450 pourrait diminuer la clairance du midazolam et
augmenter sa demi-vie plasmatique (32). Les diffrentes tudes
rtrospectives cites ci-dessus ne mentionnent pas de morbidit
particulire priopratoire chez les patients traits par statines.

163
Pierre Trouiller, Jean Mantz

Dans ltude prospective randomise de Durazzo (22), les concentrations de transaminases taient plus leves dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. Un patient a t exclu de
ltude en raison dune rhabdomyolyse (gravit?).

Statines en priopratoire,
quel rapport bnfice-risque?
Cette question revt une certaine importance, du fait de la grande
frquence des complications cardiovasculaires postopratoires:
2% 3% dIDM postopratoires aprs chirurgie majeure non cardiaque et jusqu 34% chez les patients haut risque en chirurgie
vasculaire (19). Aprs cure chirurgicale danvrisme de laorte
abdominale (18), la mortalit J30 est comprise entre 3% et 5%
et lincidence des IDM et des dcs dorigine cardiaque est estime
6,3% 2ans (17). 36% des patients oprs danvrisme de
laorte abdominale souffrent de coronaropathie svre (17). De
plus, les donnes physiopathologiques existantes concernant
linstabilit de la plaque dathrome lors dune situation de stress
opratoire et le probable effet stabilisateur des statines renforceraient lintrt de cette classe thrapeutique en priopratoire.
Dans le souci permanent de diminuer la morbimortalit cardiovasculaire postopratoire, il semble lgitime de sinterroger sur
lindication ventuelle des statines en prvention priopratoire,
eu gard aux bnfices dmontrs chez les patients athromateux.
Le bnfice potentiel des statines en priopratoire serait li aux
effets stabilisateurs de la plaque, lamlioration de la fonction
endothliale et aux effets antithrombotiques durant la priode de
stress que constitue la chirurgie majeure, quelle soit cardiaque ou
non. Des perturbations physiologiques prcipitant linstabilit de
la plaque et la thrombose peuvent effectivement apparatre cette
occasion. Le bnfice observ, relativement prcoce, semble indiquer que leffet ne passe pas par une baisse de la concentration de
LDLc.
Les premiers rsultats sont encourageants, mais il faut souligner
que la plupart de ces tudes sont observationnelles, rtrospectives
et non randomises, issues de bases de donnes informatises.
Malgr les nombreux ajustements effectus en fonction des diffrentes variables confondantes, la puissance statistique de ces
essais est souvent limite. On peut galement reprocher la variabilit du traitement par statines au sein dune mme tude
(molcule et posologie). Ladministration postopratoire de statines peut correspondre une grande qualit de soin en gnral, ce
qui est, en soi, un facteur probable de diminution de la mortalit
priopratoire. Enfin, sur les sries rtrospectives postopratoires

tudiant le bnfice des statines long terme, les rsultats positifs

peuvent tre indpendant de lexistence dune intervention chirurgicale, du fait du bnfice largement prouv des statines dans
lathrome.
Les bnfices des statines dans la prvention primaire et secondaire de linsuffisance coronaire sont indiscutables, mais nous
manquons actuellement de donnes pour recommander lintroduction propratoire de ces molcules pour des interventions
risque de complications cardiovasculaires, limage des btabloquants par exemple.
Le bnfice des statines
en priopratoire serait li
aux effets stabilisateurs
de la plaque, lamlioration
de la fonction endothliale
et aux effets antithrombotiques

Nous comprenons aisment laction rapide de leffet des btabloquants sur la baisse de la consommation myocardique en O2; en
revanche, leffet stabilisateur de plaque des statines ne sinscrit-il
pas sur une chelle de temps plus longue? La question de lintroduction de ce traitement doit tre pose indpendamment de
lintervention si le patient prsente une indication figurant dans
les recommandations.
Chez un patient antrieurement trait par statines, la trs bonne
tolrance de ce traitement et labsence probable (mais non formellement tablie) dinteractions cliniquement patentes avec les
molcules utilises en anesthsie doivent nous faire viter tout
interruption prolonge du traitement, malgr labsence de preuve
de majoration du risque de complications cardiovasculaires postopratoires si les statines sont interrompues. On peut opposer
cela le caractre vraisemblablement anodin dune brve interruption dun traitement dont les effets portent surtout sur le long
cours. Il conviendrait peut-tre de poursuivre le traitement
jusqu la veille de lintervention et de le reprendre dautant plus
vite que le terrain cardiovasculaire est risque. Des tudes prospectives randomises devraient permettre de rpondre plus prcisment cette problmatique.
Chez un patient hospitalis en ranimation, la priorit est la
prise en charge des dfaillances dorganes. Certes, deux travaux
voquent un possible effet protecteur des statines, mais aucune
donne ne nous permet de prconiser une attitude quelle quelle
soit. Cette remarque ne prvaut cependant pas pour les patients
hospitaliss en soins intensifs cardiologiques, en raison des travaux publis sur lintrt de la prescription des statines lors dun

164
Les statines : intrts en cardiologie, implications en anesthsie

syndrome coronarien aigu (10). Aucune tude nest actuellement

disponible sur lintrt de lintroduction prcoce des statines chez
les patients prsentant une ischmie myocardique postopratoire
et, malgr la bonne tolrance globale, nous ne pouvons ce jour
recommander cette pratique en raison de labsence de bnfice
prouv et des caractristiques physiopathologiques particulires
de lischmie myocardique postopratoire. Ce traitement pourra
tre introduit secondairement, aprs bilan global des facteurs
de risque cardiovasculaire et en respectant les recommandations
disponibles.

Conclusion
Le bnfice des statines en cardiologie a bien t tabli par de
nombreuses tudes de mthodologie statistique de grande qualit, prospectives, randomises et portant sur de larges effectifs.
La relation entre risque cardiovasculaire et baisse de la concentration plasmatique de LDLc est linaire. Les statines ne sont plus
seulement le traitement dune hypercholestrolmie, mais leur
effet plotrope leur confre la capacit de stabiliser la plaque
dathrome, grce leur action anti-inflammatoire, anti-thrombotique et anti-prolifrative. Vritable traitement de la maladie athromateuse dans son ensemble, les statines interviennent dans la
prvention secondaire mais galement primaire de linsuffisance
coronaire et de laccident vasculaire crbral ischmique.
Depuis les recommandations franaises de 2000 et amricaines
de 2001, la publication de nouvelles tudes a fait modifier les
recommandations demploi et lacceptation de la lipid lowering
therapy avec des seuils de LDLc conseills 0,7g/l quand le

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stend aux patients diabtiques ou hypertendus sans antcdent daccident coronarien. Elles sintgrent galement dans le
traitement prcoce du syndrome coronarien aigu. Lexcellente
tolrance globale de cette classe thrapeutique en favorise llargissement des indications.
On dispose actuellement de peu de donnes sur lutilisation priopratoire des statines. Leffet stabilisateur de la plaque dathrome pourrait galement concerner la priode spcifique du
postopratoire chez le patient risque de complications coronariennes postopratoires. Les effets protecteurs des statines chez le
patient vasculaire pourraient laisser envisager un bnfice potentiel leur prescription propratoire chez le patient risque.
Cependant, ce jour, les donnes sont encore trop parses pour
recommander lintroduction dune statine pour entourer une
intervention chirurgicale, comme cest dj le cas pour les btabloquants.
Chez le patient dj trait par statines, il nest pas certain que
larrt du traitement pour une intervention chirurgicale majore le
risque coronarien. Cependant, des arguments plaidant pour une
majoration du risque ischmique (en dehors de tout contexte
priopratoire) lors de larrt du traitement et la faible interaction
probable avec les agents anesthsiques nous conduisent conseiller
une reprise prcoce des statines aprs un acte chirurgical. Des tudes ultrieures devraient permettre de prciser ce point.
Au dcours dune ischmie myocardique postopratoire, aucune
tude prospective na valu le bnfice des statines. Cependant, un bilan secondaire des facteurs de risque pourra motiver
ladministration de statines en fonction des recommandations
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