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Ruta del Shikimato

Es la ruta ms importante en la mayora de los organismos auttrofos ya que


convierte precursores bsicos de la gluclisis y de la ruta de las pentosas fosfato
en aminocidos aromticos (L-fenilalanina, L-tirosina y L-triptfano), as como
ubiquinona, plastoquinonas, tocoferoles, vitamina K, entre otros. Esta ruta es
empleada por microorganismos y plantas, pero no por animales ya que son
incapaces de sintetizar los sistemas de anillos de aminocidos aromticos, y en
consecuencia los aminocidos aromticos que se encuentran entre los
aminocidos esenciales para el hombre deben obtenerse de la dieta.
La ruta del shikimato fue identificada a travs del estudio de la induccin de luz
ultravioleta en mutantes de E. coli, Aerobacter aerogenes, y Neurospora. En 1950,
se utiliz la tcnica de enriquecimiento de la penicilina, Davis obtuvo unas series
de mutantes de E. coli que no podan crecer sin la adicin de sustancias
aromticas. Un nmero de mutantes requeran cinco compuestos: tirosina,
fenilalanina, triptfano, cido p-aminobenzoico y una traza de cido p-4hidroxibenzoico. Se encontr que los requerimientos para todos estos cinco
compuestos podran satisfacerse mediante la adicin de cido shikmico, un
compuesto aliftico que fue considerado como un cido de plantas raras, fue
aislado de plantas de la especie illicium (japons shikimi).
As, el shikimato fue implicado como un intermediario en la biosntesis de los tres
aminocidos aromticos y de otras sustancias aromticas esenciales. El cido
shikmico tambin es un compuesto de sntesis muy importante en la industria
farmacutica (Fig.1.). Una de las fuentes ms importantes para obtenerlo es el
ans estrellado chino (Illicium verum) fam. Iliciceas.
Reacciones
Los precursores, que son, D-eritrosa 4-fostafo y fosfoenolpiruvato (PEP) se
combinan para formar 3-desoxi-D-arabinoheptulosonato 7-fosfato (DAHP), una
reaccin catalizada por la DAHP sintasa. La enzima, 3-deshidroquinato sintasa,

cataliza la ciclacin de DAHP a cido 3-deshidroquinico, la enzima requiere Co +2 y


NAD+ como cofactores.
La va del cido shikmico contiene varios puntos de ramificacin, el primero de
ellos, el cido 3-deshidroqumico, que sigue la va, o al cido qunico. Despus de
la fosforilacin que da lugar al cido shikmico 3-fosfato catalizada por la shikimato
quinasa, el cido shikmico se aade sobre el fosfoenolpiruvato (PEP) para formar
cido 3-fosfato 5-enolpiruvilshikimico, esta reaccin es catalizada por la
5-enolpiruvilshikimato 3-fosfato sintasa, mientras que la conversin a cido
corsmico es catalizada por la corismato sintasa (Fig.2.) La formacin del cido
corsmico es un importante punto de ramificacin en la va del cido shikmico ya
que este compuesto puede someterse a cuatro tipos diferentes de conversin
(Fig.3.). En la presencia de glutamina, el cido corsmico es convertido a cido
antranlico, mientras la corismato mutasa cataliza la formacin de cido prefnico.
El cido corsmico es tambin convertido en cido p-aminobenzoico y en cido
4-hidroxibenzoico.
El cido antranlico es convertido primero a cido fosforibosilantranlico y despus
a carboxifenilaminodeoxiribulosa-5-fosfato, esta reaccin es catalizada por la
antranilato

fosforibosil

transferasa

fosforibosil

antranilato

isomerasa,

respectivamente. El cierre del anillo para formar indol-3-glicerol fosfato es


catalizada por la indolglicerol fosfato sintasa. El enzima que cataliza la reaccin
final es, el triptfano sintasa que consiste en dos componentes: componente A,
cataliza la disociacin de indolglicerol fosfato a indol y gliceraldehdo 3-fosfato,
mientras que el componente B cataliza la condensacin directa de indol con serina
para formar triptfano (Fig.4.).
La tirosina y la fenilalanina son ambas biosintetizadas del cido prefnico, pero por
vas independientes. En la formacin de tirosina, el cido prefnico es primero
aromatizado a cido 4-hidroxifenilpiruvico, una reaccin catalizada por la prefenato
deshidrogenasa, luego ocurre una transaminacin, catalizada por la tirosina o
4-hidroxifenilpiruvato aminotransferasa y finalmente se obtiene el aminocido LTirosina. La biosntesis de fenilalanina implica primero la aromatizacin del cido

prefnico a cido fenilpirvico, una reaccin catalizada por la prefenato


deshidratasa, y luego una transaminacin catalizada por la fenilalanina o
fenilpiruvato aminotransferasa, entonces obtenemos fenilalanina (Fig.5.).

Fig.1. Estructura del cido shikmico y los frutos del ans de estrella chino (Illicium verum)

CO 2H
PEP

CH2

PO

PO

O
H

HO
HO

CO2H

CO2H

HO

OH

OH
OH

OH

OH
D - e r it r o s a 4 - f o s f a t o

CO 2H

OH

O3H2PO

OH

HO

OH

OH

c id o s h ik m ic o 3 - f o s f a to

HO

CO 2H

CO 2H

c id o s h ik m ic o

O3H2PO

OH
OH
c id o s h ik m ic o

CO 2H

OH

O
OH

c id o 3 - d e s h id r o q u n ic o

HO

CO 2H

CO 2H

CH2
O

O3H2PO

COOH

OH

OH

HO
OH

c id o q u n ic o

c id o 3 - fo s f a to 5 - e n o lp ir u v ils h ik m ic o ( E P S P )

CO 2H
CH2
O
OH
C o r is m a to

COOH

H2O
b

H+

d
Pi

NAD+,

3-desoxi-D-arabinoheptulosonato 7-fosfato (DAHP)

Co+2

H+

ATP

ADP

NADPH

Pi
PEP

Enzimas:

Pi

a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)

DAHP sintasa.
3- deshidroquinato sintasa.
Quinatodeshidrogenasa (NADPH+).
3- deshidrogenato deshidratasa.
Shikimato deshidroquinasa.
Shikimato quinasa.
5-enolpiruvilshikimato 3-fosfato sintasa.
h) Corismato sintasa.

Fig. 2. Ruta del shikimato. La ruta inicia con la condensacin de la D-eritrosa 4-fosfato y el fosfoe

CO 2H
NH2

c id o a n tr a n lic o

CO 2H
HO 2C

CO 2H
NH2
CH2
O

OH

CO 2H

c id o 2 - a m in o - 2 d e s o x ic o r s m ic o

c id o p r e f n ic o

CO 2H
CH2
O

CO 2H

HO
c id o c o r s m ic o

CO 2H
CO 2H
CH2
OH
c id o 4 - h id r o x ib e n z o ic o

CO 2H

NH2
c id o 4 - a m in o - 4 - d e s o x ic o r s m ic o

CO 2H

NH2
c id o p - a m in o b e n z o ic o ( P A B A )

:OH2

a
LGln

Le

Ubiquinonas

Piruvat
o

Enzimas:
2-amino-2-desoxiisocorismato sintasa.
2-amino-2desoxiisocorismato liasa.
Corismato mutasa
Corismato liasa.
4-amino-4-desoxicorismato sintasa.
4-amino-4-desoxicorismato liasa.

PL

Fig.3. Sntesis de compuestos derivados del cido corsmico. (corismato).

HO 2C
CO 2H

O 3H2PO

NH

NH2
c id o a n tr a n lic o

OH

HO

c id o fo s f o r ib o s ila n tr a n lic o

OH
O 3H2PO

HO 2C
OH

O 3H2PO

OH

OH

HO

NH
c id o c a r b o x if e n ila m in o d e o x ir ib u lo s a 5 - fo s fa t o

N
H
in d o l 3 - g lie r o l f o s fa t o

O
OH

N
H

NH
In d o l

NH2

T r ip t fa n o

Pirofosfato
de

PPi

c
CO2
H2O

Gliceraldeh
do
3-

d
L-

H2

Enzimas:
Antranilato fosforibosil transferasa.
Fosforibosil antranilato isomerasa.
Indolglicerol fosfato sintasa.
Triptfano sintasa.

Fig.4. Sntesis del triptfano a partir del cido antranlico.

Alcaloides
Pigmentos
Hormonas

CO 2H

CO 2H

CO 2H
O

OH

OH

c id o fe n ilp ir v ic o

c id o p r e f n ic o

c id o 4 - h id r o x ife n ilp ir v ic o

OH

OH

NH2

HO

NH2
L - F e n ila la n in a

L - T ir o s in a

OH

OH

c id o c in m ic o

HO

c id o 4 - c o u m r ic o

NAD+,
[O]
a

c
H
+

AA
PLP

AA
PLP

NH

NH

g
NADPH,
O2
Cumarinas
Fenilpropenos
cidos, aldehdos y alcoholes cinmicos
Lignanos y ligninas
Benzaldehdos
Flavanonas y dihidroflavonoles

Enzimas:
Prefenato deshidrogenasa.
Tirosina o 4-hidroxifenilpiruvato aminotransferasa.
Prefenato deshidratasa.
Fenilalanina o fenilpiruvato aminotransferasa.
Cinamato 4-hidroxilasa.
Fenilalanina amoniaco liasa (PAL).
Tirosina amoniaco liasa (TAL).

Fig.5. Sntesis de Biosntesis


los aminocidos
de isoprenoides
L-Tirosina y L-Fenilalanina.

Los isoprenoides, terpenos o terpenoides son un grupo muy numeroso, y de gran


importancia, de compuestos que participan del metabolismo tanto primario como
secundario de plantas y de otros organismos eucariotas, como hongos y animales,
y de bacterias. Desde un punto de vista qumico se clasifican como lpidos
insaponificables que derivan del isopreno (metilbutadieno). El nombre de terpenos
surge de ser muy abundantes en el rbol de la trementina (Pistacia terebinthus)
conocida como turpen oil por su riqueza en aceites usados como disolventes.
La nomenclatura de las principales clases refleja el nmero de unidades
isoprenoides: Hemiterpenos: 1 unidad de isopreno (5 C), Monoterpenos: 2
unidades de isopreno (10 C), Sesquiterpenos: 3 unidades de isopreno (15 C),

Diterpenos: 4 unidades (20 C), Triterpenos: 6 unidades (30 C), Tetraterpenos: 8


unidades (40 C), Politerpenos: 10 o ms unidades
El nmero de metabolitos encontrados en una especie puede ser muy superior al
de los genes involucrados en su biosntesis. La biosntesis de terpenoides es un
ejemplo de esto, ya que permite producir muchos compuestos distintos con un
nmero de genes relativamente pequeo. Contribuye a ello la estructura modular
de los terpenoides, cuyo esqueleto se fabrica con un cierto nmero de repeticiones
de una molcula de cinco tomos de carbono, el pirofosfato de isopentenilo (IPP),
y la maleabilidad de los productos primarios, que admiten multitud de
modificaciones, algunas de ellas espontneas y otras catalizadas por enzimas de
especificidad limitada, que les permite actuar sobre distintos sustratos y no
necesariamente en un orden fijo.
El IPP puede ser sintetizado por dos rutas diferentes. La ruta del mevalonato
(MVA) de la que derivan los isoprenoides mitocondriales y citoslicos (ubiquinona,
esteroles, citoquininas y brasinosteroides) que parte de Acetil-CoA y que tiene
lugar en el citosol y/o en el retculo endoplasmtico, y la ruta alternativa que
consiste en la condensacin de gliceraldehdo-3-fosfato e hidroxietilamina,
producto de la desacrboxilacin del piruvato. Esta ltima va, independiente de
MVA, que ha sido encontrada en eubacterias y en cloroplastos de algas y de
plantas superiores, pero no en hongos ni en animales, produce el IPP plastdico y
sus derivados isoprenoides: carotenoides, monoterpenos, la cadena lateral de las
clorofilas, plastoquinona y tocoferoles, y las hormonas giberelinas y cido
abscsico.
Ruta del Mevalonato (citoslica): El mevalonato procede de tres molculas de
Acetil-CoA. Una de ellas y el acetoacetil-CoA formado por las otras dos se
convierten en 3-hidroxi-3- metilglutaril CoA (HMG-CoA) que se reduce a
mevalonato. La conversin de MVA en IPP ocurre en tres pasos que requieren
cada uno un mol de ATP por mol de sustrato. El mevalonato sufre dos
fosforilaciones sucesivas, con la participacin de ATP, y una descarboxilacin para
convertirse en IPP, la primera unidad de isopreno.

Ruta alternativa (plastdica): Se inicia con la produccin de 1-desoxi-D-xilulosa-5


fosfato (DXP) a partir de Gliceraldehdo -3-fosfato e hidroximetil tiamina derivada
del piruvato, mediante una condensacin catalizada por la DXP sintasa. Luego se
produce 2-MetilEritritol-4-fosfato mediante un reordenamiento intramolecular y
reduccin del DXP. Esta molcula mediante numerosos cambios catalizados por
diferentes enzimas origina una mezcla de IPP y DMAPP (dimetil-alil-pirofosfato).
En ambas rutas, el IPP es convertido en DMAPP por accin de la IPP isomerasa y
la unin de una molcula de IPP con su ismero (DMAPP) forma una molcula de
diez tomos de carbono, el pirofosfato de geranilo y posteriores adiciones de IPP
dan lugar a molculas de quince (el pirofosfato de farnesilo) y de veinte (el
pirofosfato de gernilgeranilo) tomos de carbono, mediante reacciones catalizadas
por prenil-transferasas. La adicin sucesiva de IPP produce terpenoides de varios
tamaos, como el pirofosfato de solanesilo, C45, que es el precursor de la cadena
lateral de la ubiquinona Q9 de Phycomyces.

Referencias

Metzler, D. Biochemistry: Volume 1, 1 Ed,; Elsevier Science: Estados Unidos


(USA), 2003; pp 1421-1428.
Shah, B.; Seth, A. Textbook of Pharmacognosy and Phytochemistry, 1 Ed.;
Elsevier Science: Estados Unidos (USA), 2010; pp Chapter 13.
Haslam, E. The Shikimate Pathway: Biosynthesis of Natural Products Series, 1
Ed.; Butterworth y Co (Publishers): Inglaterra, 1974; pp 49-59.
Dewick, P. Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 2 Ed.; Jhon
Willey and Sons, LTD: Inglaterra, 2002; pp 121-125.
Shigh, B. Plant Amino Acids: Biochemistry and Biotechnology, 1 Ed.; Marcel
Dekker, Inc.: Estados Unidos (USA), 1999; pp 147-159.
valos, A.; Prez-Urria, E. Metabolismo secundario de plantas, Reduca
(Biologa): Departamento de Biologa Vegetal I (Fisiologa Vegetal), Madris,
2009; pp 129-137.
http://www.revistareduca.es/index.php/biologia/article/viewFile/798/814