ACTUALIZACIN

Hemocromatosis: etiopatogenia,
diagnstico y estrategia
teraputica
I. Ortiz Polo, J.M. Paredes Arquiola, A. Lpez Serrano y E. Moreno-Osset
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hemocromatosis

- Flebotoma

La hemocromatosis hereditaria (HH) engloba varios trastornos hereditarios caracterizados por un

aumento de la absorcin intestinal de hierro, y una acumulacin posterior en los tejidos. La mayora de los pacientes (aproximadamente el 90%) con HH tienen mutaciones en el gen HFE. Aproximadamente el 95% de las personas con HH con mutacin HFE son homocigotos para la mutacin
C282Y. Estudios poblacionales indican que la mutacin C282Y tiene una penetrancia incompleta.
Las mutaciones en los genes relacionados con el hierro que codifican la hemojuvelina, hepcidina,
ferroportina, receptor de transferrina 2 y la ferritina constituyen las HH no relacionadas con el gen
HFE. En HH-HFE el exceso de hierro se deposita preferentemente en el citoplasma de las clulas
de los mltiples rganos, incluyendo el hgado, pncreas, corazn, glndulas endocrinas, la piel y
las articulaciones. Los sntomas estn relacionados con el dao de estos rganos. El diagnstico
incluye estudios del metabolismo del hierro, pruebas genticas y biopsia heptica para evaluar la
concentracin de hierro heptico y el grado de lesin heptica. Las flebotomas previenen y revierten la acumulacin del exceso de hierro y son el tratamiento de eleccin.

Keywords:

Abstract

- Hemochromatosis

Hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis and therapeutic strategy

- Hierro
- Hepcidina
- Gen HFE
- Mutacin

- Iron
- Hepcidin
- HFE gene
- Mutation
- Phlebotomy

Hereditary hemochromatosis (HH) constitutes several inherited disorders characterized by an

increased intestinal absorption of iron with its subsequent accumulation in tissues. Most
(approximately 90%) patients with HH have mutations in HFE. Aproximately 95% of persons with
HFE-related HH are homozygous for the C282Y mutation. Population studies indicate that the
penetrane of the C282Y mutation is incomplete. Mutations in the iron-related genes encoding for
hemojuvelin, hepcidin, ferroportin, trasnferrin receptor 2 and ferritin result in non-HFE related HH.
In HFE-related HH the excess iron is preferentially deposited in the cytoplasm of parenhymal cells
of varios organs, including the liver, pancreas, heart, endocrine glands, skin and joints. Symptoms
are related to damage of this organs. The diagnosis includes iron studies, genetic testing and liver
biopsy to assess the hepatic iron concentration and degree of liver injury. Because phlebotomy
prevents and reverses the accumulation of excess iron, is the treatment of choice.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Introduccin
En sentido estricto, el trmino hemocromatosis denota el
trastorno producido por la acumulacin patolgica de hierro
(Fe) en el organismo. En la prctica clnica, este trmino se
reserva para denotar aquellas situaciones en las que la acumulacin de Fe es debida a un trastorno congnito de su
metabolismo (hemocromatosis hereditaria [HH]). La acumulacin de Fe, por otra parte, puede ser secundaria a otras
causas, en cuyo caso se denomina sobrecarga frrica secundaria.

TABLA 1

Clasificacin de los sndromes de hemocromatosis hereditaria (HH)

HH relacionada con el gen HFE o HH tipo I
Mutacin homocigota C282Y
Mutacin heterocigota H63D/C282Y
HH no relacionada con el gen HFE
HH tipo II o HH juvenil
Mutacin hemojuvelina (HJV). HH tipo IIa
Mutacin hepcidina. HH tipo IIb
HH tipo III, asociada al receptor 2 de la transferrina (TfR2)
HH tipo IV, mutacin de la ferroportina (SLC40A1)
HH tipo V, mutacin de la H-ferritina

Hemocromatosis hereditaria
Es un sndrome caracterizado por una absorcin intestinal
excesiva de Fe que establece un estado de sobrecarga frrica
en distintos rganos, especialmente hgado, corazn y pncreas, de carcter progresivo, causando un deterioro anatmico y funcional de dichos rganos. Es el defecto gentico
ms frecuente en la poblacin de raza blanca y se transmite
en la mayor parte de los casos por herencia autosmica recesiva.

Clasificacin
La HH incluye diferentes formas clnicas que responden a distintos tipos de alteraciones genticas; todas ellas comparten
una absorcin intestinal de Fe anormalmente elevada y, adicionalmente, los cuatro tipos con herencia recesiva comparten
unos niveles bajos de hepcidina urinaria y plasmtica. En la
tabla 1 se detallan las diferentes formas clnicas de la HH.
Hemocromatosis hereditaria relacionada con el gen HFE
o tipo I
Est causada por una mutacin del gen HFE, localizado en el
brazo corto del cromosoma 6. El significado del acrnimo
HFE proviene de la contraccin del trmino en ingls relacionado con HLA-H que es la regin del sistema HLA cercano al gen que codifica la protena, y FE como smbolo del
Fe. Se transmite de forma autosmica recesiva. Con una prevalencia de 1/200-300 habitantes caucsicos, este es el tipo
ms frecuente de HH, constituyendo ms del 90% de los
casos1. Las mutaciones del gen HFE que originan la HH tipo I
pueden adoptar las siguientes formas:
Mutacin homocigota C282Y. El 90-95% de los pacientes
con HH tipo I tienen una mutacin homocigota del gen
HFE, por la que la protena resultante tiene sustituida una
tirosina por una cistena en la posicin 282 (C282Y).
Esta mutacin tiene una gran variabilidad geogrfica,
siendo muy frecuente en Estados Unidos, Gran Bretaa,
Francia, Canad y Australia.
Mutacin heterocigota H63D/C282Y. El 5% de los pacientes con HH tipo I son homocigotos compuestos (C282Y
en un alelo y en el otro alelo la mutacin H63D). En esta
ltima, el aminocido aspartato ha sido sustituido por la his-

Sobrecarga de hierro en frica Subsahariana

Miscelnea: otras formas de HH
HH asociada a la mutacin del gen transportador metal divalente 1(DMT1)
Atransferrinemia congnita
Aceruloplasminemia hereditaria

tidina en la posicin 63. Esta variante es ms frecuente en la

Europa mediterrnea y en la India, y es responsable de sobrecarga moderada de Fe y de baja penetrancia.
Otras mutaciones HFE. En casos aislados, se han detectado
otras mutaciones como la S65C, donde la cistena es sustituida por la serina en la posicin 65, y se ha relacionado con
sobrecarga frrica cuando se asocia con la mutacin C282Y
en el otro alelo2.
Hemocromatosis hereditaria no relacionada con el gen HFE
En los casos restantes (10%) la excesiva absorcin intestinal
de Fe es causada por mutaciones de otros genes, como el de
ferroportina, hemojuvelina (HJV), hepcidina (HAMP) o del
receptor de la transferrina 2(TfR2)3.
Como en la mutacin del gen HFE, la mutacin de cualquiera de estos genes ocasionar una disminucin en la produccin de HAMP y, como consecuencia, se producir una
liberacin inadecuada de Fe desde los macrfagos y enterocitos al plasma. En este grupo de HH se incluyen los siguientes tipos:
Hemocromatosis hereditaria tipo II o juvenil. La HH
juvenil puede ser debida a una mutacin del gen HJV, dando
lugar a la HH tipo IIa, o a una mutacin de la HAMP (gen
HAMP [hepcidin antimicrobial peptide]) que origina la HH tipo
IIb. En ambas, la herencia es autosmica recesiva. En la HH
tipo IIa la mutacin se localiza en el cromosoma 1q21 y en
la HH tipo IIb en el cromosoma 19q13.
Las mutaciones de los genes HJV y HAMP originan las
formas clnicas ms agresivas de HH. Afectan a nios o adultos jvenes de menos de 30 aos, de ambos sexos. Se presentan en sujetos de raza blanca y procedencia europea, y se
caracterizan clnicamente por originar hipogonadismo hipogonadotropo, cardiomiopata, hepatomegalia, cirrosis heptica y pigmentacin melnica de la piel.
Hemocromatosis hereditaria tipo III. Se produce por mutacin del receptor 2 de la transferrina (TfR2), localizado en
el cromosoma 7q22. Clnicamente es similar a la HH tipo I,

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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNSTICO Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

con transmisin autosmica recesiva. Esta mutacin se ha

detectado sobre todo en familias con consanguinidad del sur
de Italia, aunque tambin se ha identificado en Japn, Portugal y Francia.
Hemocromatosis hereditaria tipo IV por mutacin del
gen de la ferroportina (SLC40A1). Esta variante se transmite de forma autosmica dominante. El defecto gentico se
halla en el gen de la ferroportina (SLC40A1 [solute carrier
family 40-iron regulated transporter, member 1]), localizado en
el cromosoma 2q32. Existe una alteracin del mecanismo de
liberacin del Fe desde el macrfago, ocasionando retencin
y depsito de Fe en los tejidos pero con un dficit de Fe
plasmtico.
En estos enfermos es muy comn que la tasa de ferritina
en sangre est muy elevada, sin que se acompae de un aumento de la saturacin de la transferrina. La hemoglobina
puede estar disminuida en sangre.
Es muy caracterstico el aumento de Fe en las clulas del
sistema retculo endotelial (SRE) localizadas en el hgado y
sobre todo en el bazo. En la analtica se observa anemia ferropnica leve.
Hemocromatosis hereditaria tipo V por mutacin de la
H-ferritina. La ferritina est compuesta por las subunidades
L y H y tiene un papel importante en el almacenamiento y
distribucin intracelular del Fe.
Esta mutacin, de transmisin autosmica dominante, se
describi en el ao 2001 en una familia japonesa que presentaba hiperferritinemia, aumento del Fe srico y de la saturacin de la transferrina, as como siderosis a nivel de los hepatocitos de las reas 1 y 2 de lobulillo heptico4.
Sobrecarga de hierro en el frica Subsahariana
Sobrecarga frrica que ocurre en los africanos subsaharianos,
atribuida al consumo de dietas muy ricas en Fe, sobre todo al
beber cervezas fermentadas en recipientes de Fe no galvanizado. Sin embargo, en los ltimos aos se ha demostrado que
adems de este factor diettico existe un factor gentico, no
relacionado con el HFE, que est implicado en la patogenia
de esta sobrecarga de Fe5.
Miscelnea
Otras variantes poco frecuentes de sobrecarga hereditaria de
Fe incluyen:
Mutacin del transportador de metales divalente 1. El
transportador de metales divalente 1 (DMT1) (divalent metal
transporter 1) se localiza en el borde en cepillo intestinal y
adems presenta el Fe a las clulas eritrocitarias precursoras.
La mutacin homocigota de su gen regulador E399D, en la
que el aminocido aspartato ha sido sustituido por cido glutmico, limita la disponibilidad de Fe para los precursores
eritocitarios y la anemia microctica grave resultante estimula la absorcin intestinal del Fe diettico mediada por el
DMT16.
Atransferrinemia congnita. Es una enfermedad rara consecuencia de la mutacin en el gen de la transferrina. Dispo-

TABLA 2

Caractersticas de los principales tipos de hemocromatosis hereditaria

(HH) de acuerdo al registro OMIM (Online Mendenlian Inheritance in
Man)
OMIM

Tipo 1

Tipo 2 A

Tipo 2 B

Tipo 3

Tipo 4

235200

602390

613313

604250

606069

Mutacin gen

HFE

HJV

HAMP

TfR2

SLC40A1

Herencia

Recesiva

Recesiva

Recesiva

Recesiva

Dominante

Dcada de inicio

4.a o 5.a

2.a o 3.a

2.a o 3.a

4.a o 5.a

4.a o 5.a

Clnica principal

Hepatopata Endocrina Endocrina Hepatopata Hepatopata

Curso clnico

Leve

Grave

Grave

Leve

Leve

HFE: gen de la hemocromatosis; HJV: gen de la hemojuvelina; HAMP: gen de la hepcidina;

TfR2: gen del receptor 2 de la transferrina; SLC40A1: gen de la ferroportina.

nemos de pocos estudios genticos de esta enfermedad en el

hombre. La enfermedad se transmite de forma autosmica
recesiva, originando intensa ferropenia y aumento muy marcado de la ferritina srica, junto a niveles de transferrina muy
bajos o indetectables7.
Aceruloplasminemia hereditaria. Esta enfermedad rara se
transmite de forma autosmica recesiva, y se debe a una mutacin en el gen de la ceruloplasmina, localizado en el cromosoma 3, que ocasiona la prdida de funcin o la desaparicin de la ceruloplasmina plasmtica. La ceruloplasmina es
esencial para la oxidacin del Fe y para que la transferrina
pueda transportar el Fe hasta los rganos donde es necesario.
En ausencia de ceruloplasmina, el Fe no puede ser transportado por la transferrina, y queda retenido en las clulas del
SRE, depositndose en los tejidos (hgado, pncreas, sistema
nervioso central, etc.)8.
En la tabla 2 se muestran las caractersticas de los principales tipos de HH de acuerdo al registro OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man) que constituye una base de datos que cataloga todas las enfermedades conocidas con un
componente gentico. En el presente artculo se expondrn
preferentemente los aspectos ms relevantes de la HH tipo I
dada su mayor frecuencia.

Etiopatogenia
La caracterstica principal de la HH es un incremento en la
absorcin intestinal de Fe9. La homeostasis del Fe depende
estrechamente de las necesidades fisiolgicas del organismo, que son aproximadamente 1 mg al da. La absorcin de
la forma inica del Fe a travs del enterocito ocurre mediante dos pasos: en primer lugar, se produce la captacin
del Fe diettico a travs de la membrana apical y a continuacin es transferido al plasma a travs de la membrana basolateral. Antes de la captacin, el Fe inico requiere reducirse de la forma frrica a la ferrosa, mediante las reductasas
frricas que se expresan en la superficie luminal de los enterocitos duodenales. El Fe ferroso cruza la membrana apical
usando el transportador DMT1. El Fe captado por el enterocito se almacena en su interior como ferritina y se excreta
con las heces o bien se transfiere a travs de la membrana
basolateral al plasma mediante el transportador denominado ferroportina, una vez que el Fe ha sido oxidado a su forMedicine. 2012;11(19):1153-61 1155

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

ma frrica por la ferroxidasa hefaestina. A continuacin el Fe pasa

a la circulacin, unindose a la
Condiciones normales
transferrina. Esta ltima interacciona con su receptor en los hepaEnterocito
Hgado
tocitos, el receptor de la transferriHFE
HJV
na (TfR), para depositar el Fe que
transporta en sangre.
HAMP
Ferritina-Fe
TfR2
En los pacientes con HH se ha
Fe
detectado un incremento de la tasa de
Hepcidina
Fe que se extrae de la dieta, un incremento de la ferroportina y un aumento en la expresin del DMT1.
Se han propuesto dos mecanisFerroportina
Macrfago
Ferroportina
mos por los que la protena de la
hemocromatosis regula la absorcin
intestinal de Fe. Uno de ellos se rePlasma
laciona con el papel que se asigna a
las clulas de las criptas duodenales
Ferritina-Fe
como sensoras del contenido corporal de Fe. La protena HFE junto
con 2-microglobulina forma un
complejo en las criptas de los enteHemocromatosis hereditaria tipo I
rocitos duodenales con los receptores de transferrina-1 (TfR1); este
Enterocito
complejo se consideraba el responHgado
sable principal de la regulacin de
HJV
la absorcin del Fe procedente de la
HFE
dieta, pero en la actualidad esta teoHAMP
ra ha perdido vigencia a partir del
TfR2
descubrimiento del papel de la
HAMP en esta regulacin.
La HAMP es la principal hormona reguladora de la absorcin del Fe10.
Es un pptido de 25 aminocidos
producido por el hgado que posee
propiedades antimicrobianas, de ah
Plasma
su nombre (hepatic bactericidal proMacrfago
tein). Est codificada por el gen
HAMP y los genes HFE, HJV y
TfR2 regulan su formacin y su
respuesta. La HAMP se une a la
ferroportina, localizada tanto en el
Fig. 1. Patogenia de la hemocromatosis hereditaria. En sujetos sanos, la hepcidina secretada por el hgado
enterocito como en el macrfago,
modula la tasa de hierro (Fe) liberada desde los macrfagos y enterocitos. Los genes HFE, TfR2, HJV regulan
la respuesta de la hepcidina. La mutacin del gen HFE ocasiona un dficit de hepcidina y una liberacin
se une a ella y causa su degradainapropiada de hierro desde los macrfagos y desde los enterocitos al plasma.
cin11. De esta forma, la HAMP a
travs de la disminucin de la actividad de la ferroportina produce el
secuestro celular de Fe en las clulas del SRE y en los enterocitos duodenales, disminuyendo la
retenido en las clulas del SRE y a continuacin depsito de
absorcin del Fe de la dieta.
Fe en los tejidos y dao tisular.
En condiciones fisiolgicas, la HAMP es producida por
En la figura 1 se esquematizan estos aspectos de la patolos hepatocitos en respuesta a la inflamacin, a la sobrecarga
genia de la HH tipo 1.
de Fe y a la interleuquina 6, actuando, por lo tanto, como
reactante de fase aguda. Disminuye en la hipoxia o cuando aumentan las necesidades de eritropoyesis12.
Penetrancia clnica del defecto gentico
Cuando se produce la mutacin gentica (HFE, HJV y
TfR2), disminuye la produccin de HAMP, lo que conllevar
La penetrancia es la proporcin de individuos que presenta
el aumento de la absorcin intestinal de Fe, liberacin del Fe
un cambio gentico determinado y padecen la enfermedad13.
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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNSTICO Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

La susceptibilidad gentica de
la forma ms frecuente de HH
(HH por homocigosis C282Y del
gen HFE) se observa en aproximadamente una de cada 250 personas
caucsicas. La expresin fenotpica
se produce en aproximadamente el
70% de los homocigotos C282Y, y
menos del 10% de los homocigotos
C282Y desarrollan una sobrecarga
de Fe lo suficientemente intensa
como para originar dao orgnico.
Es imposible predecir si un homocigoto C282Y expresar la enfermedad fenotpica.

Clnica de la
hemocromatosis
hereditaria

Paciente
sintomtico

Paciente
asintomtico

Adultos familiares de primer

grado de pacientes con HH

IST
Ferritina
IST < 45%
Ferritina normal

IST > 45%

Ferritina elevada

Fin de evaluacin

Genotipo HFE

C282Y/H63D
C282Y/salvaje
salvaje/salvaje
H63D/H63D
Excluir
enfermedades
hematolgicas

Excluir
enfermedades
hepticas

C282Y/C282Y

Ferritina < 1.000 g/l

y transaminasas
normales

Ferritina > 1.000 g/l

y transaminasas
elevadas

Flebotomas

Biopsia heptica

y/o
Las manifestaciones clnicas tpicas
Flebotomas
de la HH, descritas en los estudios
Biopsia heptica
ms antiguos, son cirrosis heptica,
y/o
Flebotomas
diabetes mellitus y la pigmentacin de
la piel (la llamada diabetes bronceada). En estas series, la enfermedad
Fig. 2. Algoritmo diagnstico-teraputico de la hemocromatosis hereditaria. El diagnstico inicial se realiza
era ms frecuente en los hombres y
mediante los marcadores sricos de sobrecarga frrica: el ndice de saturacin de la transferrina (IST) y la
ferritina. Un IST menor del 45% con una ferritina normal excluye el diagnstico de sobrecarga frrica. La
se manifestaba 10 aos antes que en
deteccin de IST 45% y una ferritina elevadas nos obligan a realizar a continuacin un anlisis del genolas mujeres, debido al efecto protipo HFE. Si el paciente presenta el genotipo C282Y se confirma el diagnstico de hemocromatosis hereditatector de las prdidas menstruales
ria (HH) tipo I y entrar en un programa de flebotomas. Si el paciente tiene unos niveles de ferritina srica
> 1.000 g/l o elevacin de transaminasas, deber realizarse una biopsia heptica para descartar la existende Fe. En la actualidad, la mayora de
cia de fibrosis avanzada o cirrosis heptica. De otra manera, si en el anlisis del genotipo el paciente tiene
los pacientes estn asintomticos, y
cualquier otro genotipo distinto del homocigoto C282Y, deben investigarse otras causas de sobrecarga frrise llega al diagnstico debido al haca. Los adultos familiares de primer grado de pacientes con HH debern realizarse un estudio del genotipo
llazgo de resultados anormales del
HFE.
metabolismo frrico en anlisis rutinarios o por haberse realizado un
cribado familiar; lgicamente, cuando los pacientes se identifican en estudios de cribado, la edad
En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnstico de la
de diagnstico para hombres y mujeres es similar.
HH.
La enfermedad sintomtica se caracteriza por una o varias de las siguientes manifestaciones: astenia, dolor en el
Determinaciones de laboratorio
cuadrante superior derecho abdominal, artralgias, condroEl diagnstico de la enfermedad se basa en detectar la exiscalcinosis, impotencia, disminucin de la libido y sntomas
tencia de un aumento de las reservas de Fe, tambin llamado
de insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus.
manifestacin fenotpica, mediante la determinacin de la
Entre los hallazgos de la exploracin fsica destacan hecapacidad de fijacin de Fe de la transferrina (estimada por
patomegalia, hiperpigmentacin cutnea, artritis (especialel ndice de saturacin de la transferrina [IST]) y la determimente de la segunda y tercera articulacin metacarpofalnginacin de la ferritina srica. Un IST igual o mayor al 45% es
ca), hipogonadismo y alteraciones cardiacas14.
el marcador fenotpico ms precoz de HH, precediendo a la eleLos sntomas y signos de la enfermedad se producen como
vacin de la ferritina y a la alteracin de las transaminasas15,16.
consecuencia del depsito progresivo de Fe en distintos rgaLa ferritina srica tiene una tasa elevada de resultados
nos: hgado, pncreas, corazn, articulaciones, hipfisis.
falsos positivos debido a que se eleva en pacientes con otras
enfermedades crnicas inflamatorias o neoplsicas y en hepatopatas con actividad necroinflamatoria, como la enferDiagnstico
medad heptica alcohlica (EHA), la hepatopata crnica por
virus C (HVC), la hepatopata crnica por virus B (HVB),
El diagnstico de la HH se basa en demostrar la existencia
hgado graso no alcohlico (HGNA) y la porfiria cutnea
de sobrecarga frrica tanto en la sangre como en los rganos,
tarda (PCT). De hecho, en general, la sobrecarga de Fe no es
especialmente el hgado.
la causa ms comn de un nivel de ferritina elevada. AsimisMedicine. 2012;11(19):1153-61 1157

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

TABLA 3

Valores del metabolismo del hierro en sujetos sanos y en pacientes con

hemocromatosis hereditaria (HH) dependiendo de la presencia/ausencia
de enfermedad y de manifestaciones clnicas
Sujetos sanos

Pacientes con HH
Asintomticos

Sintomticos

Hallazgos en sangre
Fe srico (g/dl)

60-80

150-280

180-300

IST (%)

20-50

45-100

80-100

Hombres

20-200

150-1.000

500-6.000

Mujeres

15-150

120-1.000

500-6.000

Ferritina srica (g/l)

Hallazgos en el hgado
Concentracin heptica de hierro

g/g de peso seco

300-1.500

2.000-10.000

8.000-30.000

mol/g de peso seco

7-27

36-179

140-550

< 1,0

> 1,9

> 1,9

0-1+

2+ a 4+

3+,4+

ndice de Fe heptico*
Histologa heptica
Tincin de Perls

Fe: hierro srico; HH: hemocromatosis hereditaria; IST: ndice de saturacin de la

transferrina.
*El ndice de hierro heptico representa el cociente de la concentracin heptica de hierro
(en /g de peso seco) y la edad del paciente (en aos).

mo, la ferritina es tambin un factor predictor de fibrosis

heptica avanzada y cirrosis en pacientes con HH, de forma
que niveles de ferritina srica superiores a 1.000 g/l apoyan
la existencia de cirrosis17. Unos niveles de ferritina en suero
superiores a 1.000 g/l y/o una elevacin de transaminasas
predicen la presencia de cirrosis en el 80% de los pacientes
homocigotos C282Y18.
La valoracin fenotpica est indicada en aquellos sujetos
pertenecientes a grupos de alto riesgo de padecer HH19:
1. Familiares de pacientes diagnosticados de HH.
2. Pacientes con sospecha de afectacin de rganos por el
depsito de Fe.
3. Pacientes con deteccin bioqumica y/o alteraciones
radiolgicas sugestivas de sobrecarga de Fe.
Cuando hay alteracin de los marcadores fenotpicos se
debe realizar un estudio de los marcadores genotpicos, definidos por la ocurrencia familiar de homocigosis C282Y o
heterocigosis compuesta C282Y/H63D20.
En la tabla 3 se muestran los valores del metabolismo del
Fe en sangre e hgado, tiles para el diagnstico de HH, en
sujetos sanos y pacientes con HH
asintomticos y sintomticos.
Biopsia heptica
Desde que se dispone del anlisis
gentico de la mutacin HFE, la
biopsia heptica tiene un papel secundario en el diagnstico de la
enfermedad, y su principal aplicacin es con fines pronsticos. La
identificacin de cirrosis va a modificar el tratamiento clnico de los
pacientes, porque a partir de ese
momento se debe realizar un cribado de varices esofgicas y de carcinoma hepatocelular (CHC).

En los pacientes homocigotos C282Y se debe realizar una

biopsia cuando haya elevacin de transaminasas hepticas o un
nivel de ferritina srica superior a 1.000 g/ml en ausencia de
consumo de alcohol. Los pacientes con elevacin del IST y ferritina srica que carecen de homocigosis C282Y deben ser considerados para el diagnstico mediante biopsia heptica si tienen
niveles elevados de enzimas hepticas u otra evidencia clnica de
enfermedad heptica con un fin sobre todo diagnstico.
El estudio histolgico de la muestra heptica obtenida
requiere que esta sea sometida a las tinciones de hematoxilina-eosina, tricrmico de Masson y azul de Perls para evaluar
el grado y la distribucin celular de los depsitos de Fe. Para
cuantificar la concentracin heptica de Fe (CHH) se necesita una muestra de 4 mg de tejido heptico seco. Existen
distintos mtodos para evaluarlo, uno de ellos (sistema BattsLudwig) utiliza una estimacin de la proporcin de los hepatocitos que se tien por contener Fe. La clasificacin de los
rangos de tincin vara del grado 1 al 4, siendo el grado 4 el
que representa un depsito panlobulillar.
El ndice de Fe heptico (IHH) cuantifica la tasa de acumulacin de Fe heptico dividiendo la CHH (en mol/g)
por la edad del paciente en aos. La mayora de los pacientes
homocigotos con HH tienen un IHH > 1,9 mol/g al ao,
mientras que los pacientes con otras enfermedades crnicas
tienen un IHH < 1,9 mol/g/ao21,22.
La disponibilidad de las pruebas genticas ha demostrado
que la expresin fenotpica de la homocigosis puede ocurrir
con un IHH mucho menor y, por lo tanto, este parmetro ya
no se utiliza rutinariamente.
En el examen histolgico de la biopsia heptica se observa depsito de Fe en los hepatocitos, preferentemente de la
zona periportal (zona acinar 1) con disminucin del gradiente hacia la regin central (zona acinar 3). A medida que aumenta la sobrecarga frrica, aparecen ndulos siderticos
que son agregados de clulas de Kupffer, depsito de Fe en
clulas epiteliales biliares y fibrosis en los tractos portales. En
la figura 3 se muestra el parnquima heptico tras tincin de
Perls de un paciente con HH tipo I.
En pacientes con la enfermedad de la ferroportina hay
datos distintivos en la biopsia heptica, ya que el depsito de
Fe se produce principalmente en el SRE, o bien puede presentar un patrn mixto con depsito en los hepatocitos y en
las clulas reticuloendoteliales sin predominio periportal.

Fig. 3. A. Muestra de biopsia heptica (100 HPF) tras tincin de Perls de un paciente con hemocromatosis hereditaria tipo I. El crculo abarca el rea ampliada. B. Ampliacin (400HPF) de la zona circunscrita en A, donde se
observa el lobulillo heptico con depsito frrico intracitoplasmtico en los hepatocitos.

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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNSTICO Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

Fig. 4. Imagen de resonancia magntica de un
paciente con hemocromatosis hereditaria tipo I.
Se observa parnquima
heptico (H) muy hipointenso por depsito de
hierro respecto al msculo y la grasa en secuencia STIR. Esta prdida de seal mejora la
deteccin de carcinoma
hepatocelular multifocal
(flechas).

En otras patologas hepticas que asocian un depsito

incrementado de Fe, tales como EHA, HGNA, HVC, HVB
la distribucin del Fe es panlobular y generalmente leve (1 +
a 2 +), con depsito de Fe en las clulas de Kupffer y en los
hepatocitos.
Mtodos de diagnstico no invasivo
Resonancia magntica. Debido a las propiedades paramagnticas del Fe, esta tcnica permite cuantificar el CHH.
Es el mejor mtodo diagnstico no invasivo, y tiene una excelente correlacin inversa con el CHH, con una sensibilidad
del 84-91% y una especificidad del 80-100% segn el punto
de corte del CHH. Puede confirmar el diagnstico, es capaz de
distinguir entre la HH primaria y las formas secundarias
de sobrecarga frrica, puede determinar la gravedad de la
lesin y monitorizar el efecto del tratamiento, con la ventaja
aadida de que puede detectar lesiones neoplsicas pequeas
hepticas23. Adems aporta informacin veraz sobre el grado
de fibrosis heptica, en este aspecto ofrece una sensibilidad
del 100% con una especificidad del 67%. No obstante, slo
tiene utilidad en la estimacin de la fibrosis cuando la biopsia
heptica est contraindicada24.
En la figura 4 se muestra una imagen de resonancia magntica de un paciente con HH y hepatocarcinoma multinodular.
Elastografa. La elastrografa se ha introducido en los ltimos aos como un mtodo no invasivo eficaz en la valoracin de la fibrosis de diferentes hepatopatas. Tambin ha
demostrado su utilidad en la HH.

Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la HH es reducir la sobrecarga de Fe mediante medidas dietticas y flebotomas25.
Como medidas dietticas, a los pacientes se les recomienda realizar una dieta sana y variada, evitar polivitamnicos
con Fe y cereales, as como suprimir o disminuir el consumo
de vitamina C y de alcohol. Se han descrito infecciones por
Vibrio vulnificus en pacientes con HH que ingieren mariscos
crudos, por lo que se recomienda evitar estos alimentos.
El tratamiento de eleccin son las flebotomas, que se deben
instaurar de forma precoz, ya que reducen significativamente
la morbilidad y la mortalidad cuando se inician antes del desarrollo de la cirrosis heptica y/o de la diabetes mellitus.

Las flebotomas estn indicadas en pacientes asintomticos con HH homocigotos y marcadores fenotpicos de sobrecarga de Fe, en pacientes sintomticos (el tratamiento va
a reducir la progresin del dao orgnico), y en pacientes
con criterios clnico-histolgicos de HH no relacionados
con el gen HFE.
Cada unidad de sangre (500 ml) contiene aproximadamente 200-250 g de Fe y se deben realizar flebotomas una
o dos veces por semana si son bien toleradas. La ferritina
empieza a disminuir progresivamente a medida que se reducen las reservas frricas pero, por el contrario, el IST permanece elevado hasta que los depsitos de Fe se agotan. El objetivo principal es conseguir unos niveles de ferritina de 50
g/ml y un IST inferior al 50%, tras lo cual se pueden detener las flebotomas y se debe evaluar si el paciente va a necesitar tratamiento depletivo de mantenimiento. Se desconoce
la causa, pero no todos los pacientes con HH reacumulan Fe,
por lo que la frecuencia de las flebotomas de mantenimiento
vara en cada paciente.
La realizacin de flebotomas es seguida de una mejora
del dolor abdominal, de la astenia, de los requerimientos de
insulina, de la hiperpigmentacin de la piel, de la cardiopata,
de la superviviencia y de la fibrosis heptica que en algunos
casos puede llegar a desaparecer. Otras manifestaciones no
mejoran, como la atrofia testicular, la artropata y la cirrosis
avanzada. La realizacin de flebotomas antes del desarrollo
de fibrosis avanzada es una estrategia importante para prevenir el CHC, ya que si el paciente ha desarrollado cirrosis
heptica tiene un riesgo aumentado de presentar un CHC, y
debe someterse a programas de vigilancia26. El CHC representa aproximadamente el 30% de las muertes relacionadas
con HH, mientras que las complicaciones de la cirrosis heptica determinan el 20%, por lo que en ambas situaciones
existe indicacin de trasplante heptico.
El tratamiento con quelantes se recomienda cuando la
flebotoma no se tolera o est contraindicada, por ejemplo,
en pacientes con insuficiencia cardaca o anemia.

Cribado de la enfermedad
Una vez que un paciente con HH se ha identificado (caso
ndice), se recomienda realizar a todos los familiares de primer grado el estudio tanto del genotipo (mutacin HFE)
como del fenotipo (ferritina e IST)27.
Para los hijos de un caso ndice se recomienda realizar el
anlisis genotpico al cnyuge, de forma que si el resultado es
negativo, el descendiente(s) es un heterocigoto obligado y no
tiene que someterse a ms pruebas. Si el cnyuge presenta
homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/
H63D) y en el hijo(s) la ferritina es normal se recomienda
determinar el IST y la ferritina srica anualmente. El hallazgo
de heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica
riesgo de desarrollar una sobrecarga de Fe progresiva. De forma ocasional, los homocigotos H63D pueden tener alteraciones menores en las mediciones del IST o de la ferritina. Cualquiera de los genotipos mencionados puede ser un cofactor
para el desarrollo de la enfermedad de hgado cuando se producen en conjuncin con otras enfermedades hepticas28.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

TABLA 4

Principales mecanismos y causas de sobrecarga frrica secundaria

Eritropoyesis ineficaz
Talasemia mayor

mente, se administra por va oral y ha demostrado ser eficaz

en el tratamiento de la HH en ensayos clnicos fase I/II, pero
la preocupacin sobre sus efectos adversos cuestiona su indicacin para pacientes con HH30.

Anemia sideroblstica
Anemia hemoltica crnica
Sobrecarga de hierro parenteral
Transfusiones de glbulos rojos
Inyecciones de hierro-dextrano

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Hemodilisis a largo plazo

Hepatopatas crnicas
Porfiria cutnea tarda
Hepatitis crnicas virales C y B
Enfermedad heptica alcohlica
Enfermedad de hgado graso no alcohlico

El cribado de la poblacin general no est indicado. Asimismo, tampoco se recomienda la deteccin de las mutaciones en las HH no asociadas al gen HFE, ya que representan
menos del 5% de los casos encontrados, y las pruebas genticas son muy difciles de practicar, salvo en los laboratorios
de investigacin.

Sobrecarga frrica secundaria

En la tabla 4 se muestran las principales causas de sobrecarga
frrica secundaria. En estas patologas, el incremento de la
absorcin de Fe es consecuencia de otra enfermedad.
En las anemias asociadas a sobrecarga frrica un rasgo
comn es la refractariedad. Esta situacin se caracteriza por
hipercelularidad de la mdula sea, y por la existencia de eritropoyesis ineficaz. En estos pacientes, las transfusiones hemticas repetidas a las que son sometidos pueden agravar el
estado de sobrecarga frrica. Enfermedades hepticas crnicas como la HVC, HVB, EHA y el HGNA cursan con necroinflamacin del hgado y disminucin de la HAMP. En la
PCT, los mecanismos implicados en el exceso de Fe son el
dficit de uroporfiringeno decarboxilasa y su frecuente asociacin a la infeccin por virus C y al consumo de alcohol. La
sobrecarga de Fe parenteral es iatrognica, y es el resultado
de transfusin de glbulos rojos, inyecciones de Fe y dilisis
a largo plazo.
La flebotoma est indicada en pacientes con PCT, en los
que mejoran las manifestaciones cutneas. En la HVC, la flebotoma reduce los niveles de transaminasas y consigue una
mejora marginal en la histopatologa, pero no tiene ningn
efecto sobre el aclaramiento virolgico. En estos pacientes, la
flebotoma no se recomienda cuando la sobrecarga de Fe es
leve. En el HGNA mejoran los parmetros de resistencia a la
insulina, y hay una reduccin de las transaminasas29. No hay
evidencia de que la flebotoma sea beneficiosa en la EHA.
Los quelantes constituyen el tratamiento de eleccin en
los pacientes con sobrecarga frrica adquirida debida a eritropoyesis ineficaz. Desferoxiamina (Desferin) es un frmaco de administracin subcutnea en infusin continua. Otro
quelante, deferasirox (Exjade), comercializado reciente-

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

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