TEMA 7. Herpesvirus.

Grupo de virus de ADN que comparten:

- Morfologa de virin.
- Forma bsica de replicacin.
- Es importante la inmunidad celular para controlar la infeccin y producir
sntomas.
- Puede provocar infecciones lticas, persistentes, latentes o recurrentes y
asociadas a cnceres humanos. Infecciones son frecuentes y los virus son
obicuos.
- Virus envueltos de gran tamao. Contiene molcula bicatenaria de ADN.
- Ncleo de AND rodeado de una cpside deltaicosadrica (con 162 capsmeros) y
recubierta de una envoltura que contiene glucoprotenas.
- Espacio entre la envoltura y la cpside (tegumento) contiene protenas y
enzimas vricas que ayudan a iniciar la replicacin y la interaccin del virus con
el organismo anfitrin.
Replicacin:
- Interaccin de las glucoprotenas con los receptores de la superficie celular.
- Tropismo restringido a receptores especficos del tejido.
- Introduccin de la nucleocpside en el citoplasma por fusin de la envoltura con
la membrana plasmtica.
- Las enzimas y factores de transcripcin son transportados al interior de la clula
en el tegumento del virin.
Transcripcin del genoma vrico en tres fases:
a) Protenas precoces inmediatas (): protenas para la regulacin de la
transcripcin gentica y el control de la clula.
b) Protenas precoces (): incluyen factores de transcripcin y enzimas.
c) Protenas tardas (): formadas por protenas estructurales que aparecen tras el
comienzo de la replicacin del genoma vrico.
El genoma vrico se transcribe mediante la polimerasa celular de ARN dependiente
de ADN. Proceso regulado por factores codificados por el virus y factores nucleares
celulares. La interaccin entre estos factores determina si la infeccin es ltica,
persistente o latente.
La ADN polimerasa codificada por el virus replica el genoma viral.
Las procpsides vacas se ensamblan en el ncleo, se rellenan de ADN, adquieren
una envoltura a partir de la membrana nuclear o el aparato de Golgi y abandonan la
clula por exocitosis o lisis celular.
VIRUS HERPES SIMPLE:
- Familia Herpesviridae. Subfamilia Alfaherpesvirinae. Herpes simple 1 y 2.
- Primer virus herpes humano identificado. Genoma grande y codifica aprox 80
protenas, de las cuales la mitad es requerida para la replicacin, el resto
intervienen en la interaccin del virus con clulas anfitrionas y respuesta
inmunitaria.
- 10 glucoprotenas actan como protenas de adhesin vrica (gB, C, D, H, E/I),
protenas de fusin (gB), protenas estructurales, protenas de evasin
inmunitaria (gC, E e I).
Replicacin:
- VHS-1 se une a las clulas por interaccin con heparan sulfato (proteoglucano) y
posteriormente interacciona con protenas receptoras localizadas en la superficie
celular.
- La penetracin al interior de las clulas requiere interaccin con nectina-1 o
HveA. El VHS penetra en la clula anfitriona mediante fusin de su envoltura con
la membrana celular. Luego el virin libera su cpside al citoplasma junto a una

protena cinasa viral (favorece comienzo de transcripcin). La cpside se acopla

a un poro nuclear y libera el genoma en el ncleo.
El virus se une a receptores especficos y se fusiona con la membrana
plasmtica. A continuacin la nucleocpside suministra el genoma de ADN al
ncleo. La transcripcin y la traduccin ocurren en tres fases: inmediata precoz,
precoz y tarda. Las protenas de la fase inmediata precoz favorecen la captura
de la clula; las protenas de la fase precoz estn formadas por enzimas, como la
ADN-polimerasa ADN dependiente, y las protenas de la fase tarda son protenas
estructurales, como la cpside vrica y las glucoprotenas. El genoma se replica
antes de que ocurra la transcripcin de los genes de la fase tarda. Las protenas
de la cpside migran hacia el interior del ncleo, se ensamblan en las cpsides
icosadricas y se llenan con el genoma del ADN. Las glucoprotenas vricas se
insertan en el retculo endoplsmico, y luego se unen a hidratos de carbono. A
continuacin las glucoprotenas difunden hacia la envoltura nuclear adyacente. A
travs de estas membranas modificadas, las cpsides llenas con el genoma
forman yemas y luego son transferidas al aparato de Golgi; despus se procesan
las glucoprotenas y se libera el virus por exocitosis o por lisis celular.
Durante la infeccin latente de neuronas, la nica regin del genoma que se
debe transcribir genera los transcritos asociados a la latencia (TAL), no se
traducen en protenas. VHS codifica una timidina cinasa que facilita la replicacin
de las clulas que no se dividen -> neuronas. VHS codifica una protena (ICP34.5)
que facilita su proliferacin en neuronas, ya que desactiva un mecanismo de
inhibicin celular celular de la sntesis proteica.
Patogenia e Inmunidad:
VHS-1 y VHS-2 infectan clulas mucoepiteliales y se replican en ellas, se inicia a
travs de las membranas mucosas o lesin cutnea, producen enfermedad en el
lugar de la infeccin y luego establecen conexin latente en neuronas que las
inervan. Pueden infectar los mismos tejidos y provocar enfermedades similares.
Efectos inmunopatolgicos mediados por clulas constituyen a la aparicin de
los sntomas.
o VHS-1:
encefalitis,
queratoconjuntivitis,
oral
(gingivostomatitis,
amigdalitis, labial), faringitis, esofagitis, traqueopronquitis, gladiatorum,
infeccin genital, panadizo.
o VHS-2: encefalitis, infeccin bucal, genital, perianal, faringitis, panadizo,
VHS neonatal.
VHS puede provocar infecciones lticas en la mayora de las clulas; persistentes
en linfocitos y macrfagos; latentes en neuronas.
El virus vuelve al punto inicial de la infeccin y puede ser inaparente o producir
lesiones vesiculares.
Estmulos capaces de activar recurrencia: estrs, menstruacin, alimentos
(cidos, picantes, alergias), quimioterapias, radioterapias, traumatismos, fiebre,
luz solar (ultravioleta B). Estos estmulos desencadenan la replicacin vrica en
una neurona del interior del haz y permite desplazamiento retrgrado del virus a
lo largo del nervio para causar lesiones que aparecen en el mismo dermatoma y
localizacin en cada ocasin.
Epidemiologa:
El individuo infectado es una fuente de contagio durante toda su vida.
Se transmite a travs de secreciones (lquido de las vesculas, saliva (besos,
compartir vasos, cepillos de dientes...) y secreciones vaginales) y contacto
ntimo.
El virus es lbil y se inactiva con facilidad con desecacin, detergentes y
condiciones imperantes en el tubo digestivo.
Ambos tipos provocan lesiones bucales y genitales.

>90% de individuos en regiones subdesarrolladas tienen Ac al VHS-1 a la edad

de 2aos.
Infeccin inicial por VHS-2 se produce en una fase avanzada de la vida que por
VHS-1 y se relaciona con un amento de la actividad sexual.
VHS-1 y 2 provocan manifestaciones dolorosas (benignas) y enfermedades
recurrentes, sin embargo pueden provocar morbimortalidad significativa cuando
infectan el ojo o cerebro y en otras infecciones diseminadas en pacientes
inmunosuprimidos o recin nacidos.
Enfermedades clnicas: infecciones mucocutneas recurrentes (herpes labial,
herpes febril), faringitis herptica, queratitis herptica (limitada a un solo ojo),
panadizo herptico y herpes de los gladiadores, herpes genital (sntomas:
malestar, fiebre, cefalea, vescula, lcera hmeda, costra), encefalitis herptica,
infeccin en recin nacido.
Dx: Anlisis directo de muestras clnicas (deteccin de efectos citopticos
mediante frotis de Tzanck-> raspado de la base de la lesin; de Papanicolaou o
biopsia), aislamiento de virus (muestras de aspiracin del lquido e la lesin,
cultivos celulares, PCR), serologa (tiles para diagnosticar infeccin primaria por
VHS y estudios epidemiolgicos).
Tto: Aciclovir, Penciclovir, Valaciclovir, Famciclovir. Tto impide o acorta la
evolucin de la enfermedad primaria o recurrente. No se dispone de ningn tto
farmacolgico que elimine la infeccin latente.

VIRUS VARICELA ZSTER:

- Familia Herpesviridae. Subfamilia Alfaherpesvirinae.
- Origina: Varicela y Herpes zster o zona (cuando recurre, es resultado de la
reactivacin de una infeccin latente en el paciente).
- Establece infecciones latentes en neuronas y recurrentes, normalmente en
ganglios de la raz dorsal y nervios craneales. Importante en inmunidad celular
para controlar y evitar infeccin grave. Presencia de lesiones vesiculares.
- Codifica una timidina cinasa y es sensible a los frmacos antivirales.
- Se disemina por va respiratoria. La viremia se produce tras la replicacin local
del virus en las vas respiratorias, lo que da lugar a la formacin de lesiones
cutneas por todo el cuerpo. El virus progresa a travs del torrente sanguneo y
sist linftico hasta las clulas reticuloendoteliales.
- Posee el genoma ms pequeo de los virus herpes humanos. Se replica similar
pero ms lentamente y nmero menor de tipos celulares que VHS. Infecta
clulas epiteliales, fibroblastos, linfocitos T y neuronas.
- Sintetiza varios ARN vricos y protenas especficas que se pueden detectar en
clulas.
- El virus puede formar sincitios y extenderse de clula a clula.
- En pacientes inmunosuprimidos puede aparecer un cuadro diseminado
potencialmente mortal.
- Se puede reactivar en los adultos mayores o en pacientes con alteracin de
inmunidad celular.
- El VVZ es muy contagioso y tasas de infeccin superan el 90% entre contactos
domsticos vulnerables. Los pacientes son contagiosos antes y despus de la
sintomatologa.
- Infeccin de por vida. Individuos en riesgo: Nios: enf clsica moderada.
Adolescentes: riesgo de enf ms grave con posible neumona. Inmunodeficientes
y recin nacidos: neumona potencialmente mortal, encefalitis y varicela
progresiva diseminada. Ancianos/adultos Inmunodeficientes: riesgo de enf
recurrente.
Enf clnicas:

Varicela: sntomas: fiebre, exantema maculopapuloso (incubacin 14 das) ->

vescula de pared delgada sobre base eritematosa -> pstula y empieza a formar
una costra. El exantema se disemina por todo el organismo, siendo ms grave en
el tronco. Su presencia en el cuero cabelludo la diferencia de otras enf
exantmicas. Lesiones pruriginosas -> infeccin bacteriana secundaria ->
cicatrices.
Neumona intersticial.
Herpes zster: afecta nervios perifricos y piel donde puede producir pequeas
ampollas dolorosas en forma de anillos agrupados a lo largo de un dermatoma.
Dx: Citologa (efectos citopticos y sincitios; muestras de lesiones cutneas,
respiratorias o biopsias; deteccin de Ag con FAMA (Ac fluorescentes directos
frente al Ag de membrana o PCR). Aislamiento del virus (difcil debido a su
labilidad durante transporte y deficiente replicacin in vitro). Serologa (ELISA,
incremento en concentracin de Ac para herpes zster).
Tto: Adecuado en pacientes adultos e inmunosuprimidos y con herpes zster
pero no en nios con varicela. Existe vacuna atenuada frente al VVZ (cepa Oka)
para nios. La vacuna induce produccin de inmunidad humoral protectora y
celular.

VIRUS DE EPSTEIN-BARR:
- Familia Herpesviridae. Subfamilia Gammaherpesvirinae.
- Virus relacionado con sarcoma de Kaposi.
- El VEB ha evolucionado hasta convertirse en un parsito de linfocitos B y la
enfermedad que provoca es un reflejo de esta asociacin, dura toda la vida del
individuo. El virus provoca mononucleosis infecciosa positiva para Ac heterfilos
y presenta relacin etiolgica con el LAfB (linfoma endmico de Burkitt), la
enfermedad de Hodgkin y el carcinoma nasofarngeo.
- Tiene espectro de anfitriones restringido y un tropismo tisular definido por la
limitada expresin celular de su receptor. Este receptor tambin constituye el
receptor del componente C3b del sist del complemento (CR2 o CD21). Se
expresa en linfocitos B del humano y monos del nuevo mundo, y en algunas
clulas epiteliales de orofaringe y nasofaringe.
- La infeccin por VEB puede tener alguno de estos resultados:
1) Se replica en los linfocitos B o clulas epiteliales permisivas a la replicacin
del VEB.
2) Origina una infeccin latente en los linfocitos B en presencia de linfocitos T
competentes.
3) Estimula e inmortaliza los linfocitos T.
- VEB codifica ms de 70 protenas. En infeccin productiva, las protenas vricas
se definen y agrupan serolgicamente como: Ag precoz (AP), Ag de cpside
vrica (VCA), Glucoprotenas del Ag de membrana (AM). En infeccin no
permisiva: se expresan algunos genes vricos en funcin del estado del linfocito
B: Ag nucleares de Epstein-Barr (EBNA), Protenas latentes (PL), Protenas
latentes de membrana (PLM, actividad similar a oncogenes, estimulan
crecimiento e inmortalizan los linfocitos B impidiendo apoptosis). El VEB
establece su latencia en linfocitos B de memoria expresando solo la EBNA-1 y
PLM-2.
- Las enfermedades causadas por VEB son resultado de una respuesta inmunitaria
hiperactiva (mononucleosis infecciosa) o bien por ausencia de una respuesta
inmunitaria eficaz (linfoma y leucoplasia de clulas vellosas).
- Linfocitos T son necesarios para limitar la proliferacin de linfocitos B infectados
por VEB y controlar enfermedad. Linfocitosis contribuye a los sntomas de
mononucleosis.

La infeccin productiva de los linfocitos B y algunas clulas epiteliales de

orofaringe (amgdalas) estimula la eliminacin del virus a travs de la saliva para
transmitirlo a otros anfitriones y establece una viremia para diseminar el virus a
otros linfocitos B del tejido linftico y sangre.
En ausencia de linfocitos T, el VEB inmortaliza a los linfocitos B y promueve
creacin de estirpes de linfocitos B inmaduros; activacin y proliferacin de
linfocitos B + efectos de cofactores -> linfoma.
VEB se transmite a travs de la saliva (enfermedad del beso). Ms del 90% de
infectados eliminan el virus intermitentemente durante su vida, an en fase
asintomtica.
Enfermedades clnicas: (infeccin en nios son mucho ms leves)
Mononucleosis infecciosa: aparece como consecuencia de una guerra civil
entre linfocitos B infectados y linfocitos T protectores. Activacin y proliferacin
de linfocitos T-> linfocitosis clsica (linfocitos atpicos: clulas de Downey),
hipertrofia de rganos linfoides y malestar. Incluye una trada: linfadenopata,
esplenomegalia y faringitis exudativa. Sntomas: fiebre alta, malestar,
hepatoesplenomegalia, exantema (tras tto con Am), fatiga.
Enfermedades linfoproliferativas: linfoma africano de Burkitt, linfomas de
Hodgkin, carcinoma nasofarngeo.
Leucoplasia vellosa oral: infeccin productiva de clulas epiteliales, se
caracteriza por la formacin de lesiones en lengua y cavidad oral. Es
manifestacin oportunista en pacientes con SIDA.
Individuos con infeccin reciente tienen Ac IgG e IgM contra el Ag de la cpside
viral; solo Ac IgG persisten por aos. Se forman Ac heterfilos transitorios. Se
desarrollan Ac contra Ag iniciales y persisten varios meses. Semanas despus de
la infeccin aguda aparecen Ac contra los Ag relacionados con EBNA y Ag de
membrana y persisten de por vida.
Tto y prevencin: no existe tto ni vacuna eficaz ante VEB. Para prevenir
mononucleosis infecciosa, evitar contacto con el virus durante los primeros aos
de vida, ya que la enf es benigna en nios.

CITOMEGALOVIRUS:
- Familia Herpesviridae. Subfamilia Betaherpesvirinae.
- Causa vrica ms frecuente de anomalas congnitas, enfermedad leve o
asintomtica en nios y adultos, patgeno oportunista en pacientes
inmunosuprimidos.
- El CMV transporta ARNm en su partcula vrica, el cual se introduce en la clula
para facilitar la infeccin. Se replica en fibroblastos, clulas epiteliales,
macrfagos.
- Infeccin latente-> linfocitos T, clulas del estroma de mdula sea y otras
clulas.
- El CMV se adquiere a travs de la sangre, tejido y la mayora de secreciones
corporales (leche materna, saliva, lgrimas, orina, semen, secreciones
cervicouterinas).
- La inmunidad mediada por las clulas es necesaria para la curacin, a la vez
contribuye a los sntomas. Papel de Ac limitado. Supresin de inmunidad
mediada por clulas permite recurrencia y cuadro grave.
- CMV se asocia a clulas y se disemina por el organismo a travs de clulas
infectadas. Se reactiva como consecuencia de un estado de inmunosupresin y
estimulacin alognica (transfusin, trasplante). Activacin y replicacin del
virus en rin y glndulas secretoras promueven diseminacin a travs de orina
y secreciones corporales. Puede producir diseminacin asintomtica.
- Infeccin perdura toda la vida. Enf recurrente es fuente de contagio.
- Infeccin en inmunosuprimidos produce neumona, neumonitis, colitis, esofagitis.

Dx: Histologa (clula citomeglica con inclusin intranuclear de basfilo denso,

ojo de bho). Tcnicas inmunolgicas, sondas de ADN, ELISA, PCR. Cultivo
(cultivos celulares de fibroblastos diploides 4-6 semanas). Serologa
(seroconversin). Muestras pueden ser de orina, saliva, sangre, lavado
broncoalveolar y biopsia.
Tto: En inmunosuprimidos: ganciclovir, valganciclovir, cidofovir y foscarnet.
Prevencin: control de donantes de sangre y rganos, uso de preservativos. No
existe vacuna.

Fuentes de infeccin por CMV:

Leche materna: complejos
inmunitarios
Preescolares: orina, saliva
Sexual: semen, secreciones
cervicouterinas
Infeccin
uterina
Infeccin
placentaria
Primaria

Recurren
te

Transmisin
fetal
Sintomtica (5-10%)
Retraso de crecimiento
uterino, retinitis,
microcefalia, ictericia,
hepatoesplenomegalia

Lesin permanente (5080%)

Retraso mental, sordera,

Asintomtica (9095%)

Muerte
(20%)

Secuelas tardas (7-25%)

Sordera, dificultad de
aprendizaje