14.

FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

La proteinuria se encuentra relacionada a la
membrana del glomrulo. Esta ltima tiene
una importancia esencial en las nefropatas.
Estudios de los ltimos aos demuestran que
el rol de los podocitos y la hendidura es
fundamental.
Elementos importantes son el podocito, la
unin de la membrana glomerular, su base y
las clulas endoteliales. Al analizar desde lo
macro a micro, cada podocito tiene procesos
podocitarios (ramas del cuerpo celular).
Entre los podocitos se encuentra el salto
diafragmtico o hendidura diafragmtica,
que es un entramado de distintas
glicoprotenas, protenas de anclaje y
colgeno, todos los cuales presentan carga y
en base a ella generan el bloqueo del paso
de molculas de alto o mediano peso
molecular, y permiten el paso de molculas
pequeas como el agua.

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Si uno analiza desde el endotelio hacia el

podocito nos encontraremos con las clulas
endoteliales en primera instancia, la
membrana glomerular que est conformada
por colgeno tipo IV y tipo II, con algunas
glicoprotenas de relevancia como perlecan,
que se une a algunas protenas de anclaje
como integrinas y lamininas, la cuales van a
estar interactuando con vinculina, con talina
y van a permitir la modificacin de la forma y
estructura del proceso del podocito. Por lo
tanto, las fuerzas hidrodinmicas que estn
enfrentando el glomrulo van a generar
finalmente son seales para aumentar o
disminuir la hendidura.
Dentro de lo que es la hendidura y el proceso
de los podocitos existen 3 protenas
fundamentales. La primera protena es
nefrin, la segunda es NEPH-1 y la tima es la
actinina-4. Nefrina y NEPH-1 son las que
generan de manera constitutiva el
entramado del salto diafragmtico, permiten
el anclaje y el desanclaje, en el fondo hacen
que se mueva y se aumente o disminuya el
poro. El modo de actuar es que ambas
protenas son capaces de anclarse al
podocito y este anclaje permite la
movilizacin y modificacin de la -actina
produciendo el movimiento completo del
podocito.

14. FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

NEPH-1 activa a una protena G de
membrana que permite activacin de PKC y
sta genera la salida de Ca+2 citoslico, que
hace finalmente que la actina genere el
movimiento o no del podocito. Por lo tanto,
a mayor carga, mayor va a ser el movimiento
de cierre o de apertura. Esto va a tener una
relacin segn la estructura del podocito o
segn la mayor actividad que estemos
teniendo. Entonces lo que vamos a estar
teniendo es la capacidad del podocito de
poder generar el cierre o la apertura.
Nota: No es porque hay ms carga de Ca+2
hay ms movimiento, ya que estamos
hablando de Ca+2 citoslico. Entonces lo que
hace que haya ms Ca+2 intracelular es la
actividad
adrenrgica,
algunas
interleuquinas, y tambin Angiotensina II.

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Entonces, las fuerzas mecnicas estarn
modificando la hendidura, tambin algunos
agentes estresores como los EROs y algunas
patologas, como la diabetes que estara
generando un aumento en la actividad del
receptor de Angiotensina II que est en el
podocito. Este aumento de la actividad del
receptor va a generar varias cosas:
Disminucin de ZO-1 (viene de la zona de
oclusin 1) quien permite el anclaje de
NEPH-1, por ende, si se tiene menos ZO-1 se
tiene menos NEPH-1 y menos zona de
anclaje de la hendidura.

Si vemos la estructura del podocito en el
citoesqueleto la actinina va a ser la protena
de mayor tamao, por otro lado la hendidura
diafragmtica
va
a
estar
dada
fundamentalmente en funcin de NEPH-1 y
nefrin, y en donde existen zonas donde se va
a permitir el aumento o disminucin de esta
zona de activacin.
Por lo tanto, la supervivencia de la hendidura
diafragmtica y a su vez de la capacidad de
bloqueo de molculas de alto peso molecular
va a estar dado en funcin de la integridad
del citoesqueleto y de las protenas nefrin y
NEPH-1.

Aumento del Ca+2 inico citoslico, que se

relaciona con la forma de la hendidura y del
citoesqueleto.
El aumento de AII forma fenmenos
profibrticos, porque al interior del podocito
aumentar la actividad del TGF- y as se
genera fibrosis del podocito.
Alteracin en la capacidad de anclaje de la
actina y entonces se generarn alteraciones
en el poro o en la zona de oclusin.
Disminucin del nmero de clulas del
podocito por activacin de la va extrnseca
de la apoptosis.

14. FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

Por lo tanto, niveles elevados de AII son un
punto importante en la patologa de la
proteinuria, y esta va a estar dada en funcin
de las modificaciones del citoesqueleto y de
las protenas de anclaje.

Todo esto hace que finalmente se pierda

esta funcin, la relacin que tiene que ver
con los determinantes del pasaje
transglomerular de protenas plasmticas, el
tamao molecular y la carga elctrica. Por lo
tanto, las moleculas grandes y negativas son
ms difciles de filtrar, que las pequeas y
electroneutras o con carga positiva.
La proteinuria se define como la presencia
de protenas en la orina, que puede ser
usado como marcador de funcin renal. En
adultos, una excrecin urinaria de protenas
>150 mg/24 hrs se define como proteinuria.
Demuestra que hay un dao y hay protenas
que en ciertas condiciones me van a estar
hablando de un mayor dao.
La albumina presente en la orina da cuenta
de una gran dao en la hendidura o podra
indicar un aumento de la filtracin, donde
hay una hiperfiltracin.

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En trminos generales podemos encontrar

en la proteinuria, inmunoglobulina y en
condiciones normales uromodulina (que es la
Tamm-Horsfall).
Aqu sigue habiendo discusin, pues
sabemos que en condiciones normales es
esperable encontrar uromodulina. El
problema est en que an no se sabe cules
son las patologas que me a estar elevando o
no estos niveles; hasta ahora se sabe que
puede estar elevada en los diabticos. El rol
de la uromodulina elevada, aun no est
claro.
Lo que hace la uromodulina es disminuir la
actividad de los linfocitos, por lo tanto podra
inmunomodular de manera negativa la
inflamacin, pero por otro lado los niveles
elevados de uromodulina aumentan los
niveles de interleuquinas pro-inflamatorias.
Por lo tanto en ciertos individuos estara
aumentando la inflamacin y en otros estara
disminuyendo la inflamacin. En el embarazo
est aumentada, pero tambin sabemos que
el embarazo es un modelo de
inmunosupresin. Lo que nos est diciendo
es que trata de modular procesos
autoinmunes.
Ratones knock-out para uromodulina tienen
una mayor dao isquemia reperfusin, sin
embargo estos ratones en modelos cardio
metablicos (obesidad, HTA) generan menor
dao en cuando hay predominio, y un mayor
dao cuando hay un predominio de HTA.
Qu hace la uromodulina? Podra utilizarla
como marcador? Por lo pronto, en algunas
patologas podra ser utilizada como
marcador de dao renal. Si se encuentra ms
Tamm-Horsfall hay ms correlato isqumico

14. FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

en algunas patologas, pero an queda
mucho que conocer.
Mioglobina y transferrina, el problema est
en que el aumento de estas, nos informa un
rpido aumento de EROs. El mecanismo es
que al haber transferrina, hay hierro por lo
que ocurre la Reaccin de Haber-Weiss y
Reaccin de Fenton.
En general se toma una muestra de orina en
24 hrs, ya que nos permite tener una
relacin completa, y por lo tanto permite
definir efectivamente cuanto es la tasa de
filtracin glomerular, la creatinina en 24 hrs y
otras variables. Desde el punto de vista
aislado, si uno toma la proteinuria clnica se
asocia a la creatinina, y no se sabe cunto es
la carga protica que est recibiendo el
individuo, por lo que hay que tenerlo claro.
Clasificacin
En la clnica van a haber proteinurias que van
a ser aisladas y otras que van a ser asociadas
a alguna patologa.
En las proteinurias aisladas vamos a tener
unas que son:
Funcionales que van a estar dadas por el
aumento de la tasa de filtracin glomerular;
por ejercicio intenso, aumento de actividad
catablica, aumento de actividad anablica,
aumento de protenas en la dieta, etc.

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tendra que ver con un aumento de la

actividad adrenrgica, pero su va no est
muy bien establecida.
Ortostticas, estas tienen directa relacin
con fenmenos de regulacin de la presin
arterial.
Aisladas persistentes, que
fundamentalmente de noche.

se

dan

En las proteinurias asociadas, tienen relacin

a algn tipo de efecto:
Nefrtica, asociada fundamentalmente a
fenmenos de Diabetes. Tiene que ver con
una proteinuria intensa, > 3,5g /24hrs,
asociada a edema, aumento de lpidos en
sangre (porque se quiere formar una mayor
cantidad de lipoprotenas a expensas de
aumentar los lpidos en sangre) y lipiduria.
No nefrtica, que puede estar asociado a
sndromes nefrticos aislados, se da ms en
nios que en adultos.
Las caractersticas sern en funcin de si es
post-ejercicio, post-prandial, asociada a
infeccin o si hay algn trastorno glomerular.
La ms comn es la asociada a la diabetes,
donde habr perdida de protenas de alto
peso molecular, siendo la ms relevante la
albumina.

Transitorias idiopticas o Intermitentes

idiopticas, ocurren por una alteracin
probablemente en el tbulo proximal, donde
no se ha establecido muy bien. No se sabe
porque en algunos individuos la proteinuria
es de predominio nocturno y en otros se
pueda dar por semanas y luego cede de
manera espontnea. Se asume que esto
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14. FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

Cuando hay dao tubular probablemente
nos encontremos con protenas Tamm-
Horsfall y tambin de bajo peso molecular en
donde tendremos a la transferrina y
mioglobina siendo las ms importantes.
Las protenas que se estn formando de
cadena liviana producto del mieloma, son las
que van a estar formando los tbulos
cilndricos. Aquellas post-ejercicio, sobre
todo en aquellas que se pueden dar
producto de una sobrecarga de protena
excesiva en dieta, asociada a un aumento del
flujo renal. Estas son las que ms se pueden
pesquisar, con mayor facilidad.
En el mieloma mltiple, la sobreproduccin
de protenas tubulares puede generar
obstruccin tubular.

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Hipercoagulabilidad, producto de un
aumento funcional de la actividad
heptica de protenas para poder tratar
de aumentar la carga onctica

El sindrome nefrtico se da principalmente

(30%) en la diabetes, LES y amiloidosis; pero
la principal causa es en la diabetes. El resto
de las causas son diversas; glomerulonefritis
membranosa (30 - 40%) que se dan
habitualmente
por
Gram
(-),
glomeruloesclerosis focal y segmentaria (15
25%) que esta dada por antgenos
anticuerpos, enfermedad por cambios
minimos (20%) que se da en pediatra por
estreptococco o hemoltico.

Glomerulares que habitualmente van a ser

de predominio no selectivo, lejos lo que ms
vamos a encontrar son inmunoglobulinas y
albuminas.
A nivel tubular, lo que ms vamos a
encontrar son las nefritis intersticiales que
se van a caracterizar por alteraciones a nivel
del tbulo contorneado proximal y a nivel del
asa de henle en su porcin delgada.
Sndrome Nefrtico
El sndrome nefrtico fundamentalmente
desde la clnica se va a caracterizar por:
-
-

-
-

Proteinuria alta
Hipoalbuminemia intensa, que te puede
llevar al shock hipovolmico (se debe
tratar con albumina parenteral)
Edema generalizado (anasarca)
Hiperlipidemia,
aumentan
principalmente VLDL y LDL

Hay modificacin del citoesqueleto, del

glomrulo, alteraciones en la hendidura,
modificaciones de la membrana basal. Eso
desde el punto de vista estructural hace
fibrosis intersticial, lo que modifica la
estructura del glomrulo.
Por otro lado, si uno lo analiza desde la
normalidad con el sindrome nefrtico, se
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14. FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

altera la membrana basal glomerular siendo
ms gruesa, se pierde la estructura de los
podocitos y practicamente ya no existe
diafragma.

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que todas las protenas filtran y que la

albmina filtra muy poco, no supera 3,5g/24
hrs. El resto son protenas de bajo o mediano
peso molecular, son protenas que se van a
estar generando producto de desechos. Estas
protenas que van a llegar al tbulo proximal
van a ser fagocitadas y vacuolizadas en base
a la invaginacin propia de la membrana,
formando microvesculas que van a
conectarse con lisosomas. Una vez que se
catabolizan estas protenas se generan la
salida de esto aminocidos por la membrana
basolateral.

Finalmente, vamos a tener una gran cantidad

de protenas de alto peso molecular.
Tericamente debiera haber protenas de
pequeo peso molecular que son las que
mas fcil se reabsorben a nivel del tbulo
proximal. Y esto hace que se generen
fenmenos inflamatorios a nivel de todos los
tubulos, unos respondiendo de peor manera
como las porciones delgadas del asa de
henle.

Esta imagen muestra la forma en la cual

somos capaces de regular la cantidad de
protenas, como la clula es capaz de
responder a la sobrecarga de elementos
figurados. Habr un aumento de exocitosis y
eliminacin de protenas, lo que esta
directamente relacionado con la forma en la
cual el tbulo proximal es capaz de regular la
cantidad de protenas filtradas. Recuerden

Quienes son los agentes importantes que

ayudan? La megalina es una protena que
permite el anclaje de protenas de mediano
peso molecular, as tambin como la
activacin de esta vacuolizacion. Quin me
permite generar la activacin de esta
vacuolizacion? Un canal dependiente de
potasio (dependiente de energa).
La proteinuria por si sola es capaz de generar
un fenmeno inflamatorio, pero tambin
empieza a generar un aumento en la
produccin de matriz que genera las
modificaciones de la membrana glomerular.
Tan solo con la proteinuria se genera un
aumento del NF-KB y este genera
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14. FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

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quimioatraccin de linfocitos o macrfagos, y
tambin un aumento de la activacin de
fibroblastos. Este aumento de la activacin
de fibroblastos genera un aumento en la
expresin de VCAM e ICAM, pero adems
osteopontina. La osteopontina genera un
aumento en la expresin y sealizacin
quimioatrayente sobre todo de macrfagos,
por lo tanto, genera mayor status
inflamatorio. Entonces la proteinuria genera
fibrosis y finalmente un proceso inflamatorio
per se.

Desde el punto de vista clnico
fisiopatolgico. Para verificar proteinuria,
necesariamente necesito examen de orina.
Hay que diferenciar si es micro o macro
albuminuria. Si hay microalbuminaria hay

que pensar en una nefropata incipiente,

porque lo ms probable es que hay un
aumento en la actividad de angiotensina II, y
lo mas probable es que requiera un
tratamiento antihipertensivo y adems un
bloqueador de angiotensina II o de su
receptor.
Una vez que se inicia con IECA o ARA II, en el
recontrol se van a dar dos fenmenos.
Aumenta la proteinuria y disminuye el
clearance de creatinina, o no hay ningn
cambio. La pregunta es porque se va a
modificar la creatinina. Si tena la creatinina
en 1,1 y ahora la tengo en 1,3, Por qu pasa
eso? Significa que el IECA esta generando
dao? No necesariamente, lo que me puede
estar dando cuenta en que estamos
generando es un gran filtrado, y estamos
quitndole el componente osmtico al
filtrado, por lo tanto disminuyo el
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14. FISIOPATOLOGA II PROTEINURIA

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componente osmtico de la protena y ahora
esta obteniendo efectivamente como esta
funcionando ese rion. Qu hace el IECA
con la creatinemia? La aumenta, se modific
el componente onctico que me generando
esta tasa de filtracin glomerular.
Y si hay macroalbuminuria, probablemente
est dando cuenta de que hay un
componente nefrtico asociado. Entonces se
esperara que en el diabtico, es probable
que se encuentre macroalbuminuria y en el
hipertenso probablemente se encuentre
microalbuminuria.
Preguntas:
En
el
sndrome
nefrtico
hay
hipercoagulabilidad por aumento de
produccin de protenas del componente
heptico, pero Puede ser tambin por la
prdida de protena C y antitrombina III? En
cierta medida s, pero sta prdida de
protena C y antitrombina III se da en
estados ms tardos del dao renal, y eso es
producto de las disfunciones del glomrulo.
La proteinuria puede ser no slo por la
alteracin del diafragma, sino tambin por la
propia lmina basal? S, tambin puede ser, y
eso es por el correlato de hiperperfusin. Eso
se da, por ejemplo, en proteinurias aisladas
producto de una sobrecarga de protenas y
un aumento en la filtracin glomerular.
Entonces no es que se haya disfuncin de la
hendidura sino que bsicamente la
hiperfiltracin arrastra protenas.