Fisiologa de la tonicidad del endotelio vascular

y disfuncin del endotelio. Parte I

Neil Alfredo Flores Valdez1

Resumen
El endotelio asume una posicin anatmica estratgica en
la pared vascular a la vez que se localiza entre la sangre
circulante y la musculatura lisa vascular, Ms que una
presencia esttica es dinmica, porque produce sustancias
vaso activas, factores de crecimiento y citocinas, por estas
razones es considerado un verdadero rgano endocrino.
Las clulas endoteliales son capaces de detectar cambios
tanto de tipo fsico: relacionados con el estrs mecnico
producido por el flujo sanguneo, la presin arterial o la
distensin de la pared; como de tipo qumico: debido a la
liberacin de sustancias por parte de las clulas
sanguneas o de los tejidos. Las funciones del endotelio
son mltiples; regula la tonicidad del msculo liso
vascular, tiene un efecto anticoagulante, antiagregante,
cumple una funcin inmune, poseen una actividad
enzimtica y libera factores de crecimiento vascular. En
esta revisin se ha enfocado sobre todo la regulacin de la
tonicidad endotelial y su influencia en el msculo liso
vascular, precisando los factores y mecanismos que
establecen la vasodilatacin y su contra respuesta la
vasoconstriccin y su influencia en el mantenimiento de
las funciones fisiolgicas sistmicas.
Palabras Claves: Endotelio, Endotelina, xido Ntrico,
Disfuncin Endotelial, Fisiologa Endotelial, Nitric
Oxide.
El endotelio asume una posicin anatmica estratgica en
la pared vascular a la vez que se localiza entre la sangre
circulante y la musculatura lisa vascular, ocupando un
1 Mdico Internista.
Jefe del Servicio de Unidades Crticas del Hospital Daniel Alcides Carrin III Essalud Tacna.
Docente de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Privada de Tacna.
Miembro Adjunto de la Sociedad Peruana de Medicina Intensiva filial Tacna.

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ET VITA 2(1), 2007

rea de 1000m2. Ms que una presencia esttica es

dinmica, porque produce sustancias vasoactivas,
factores de crecimiento y citocinas, por estas razones es
considerado un verdadero rgano endocrino. El endotelio
no es una capa interna de clulas en toda su extensin, pero
tiene una alta actividad metablica, participa en muchos
procesos de homeostasis incluyendo el control vasomotor,
el trfico de clulas y nutrientes, manteniendo el flujo
sanguneo, regulacin de la permeabilidad y formacin de
nuevos vasos (1,14).
Las clulas endoteliales (CEs), ejercen un papel dual
como sensor y transmisor de seales. Las CEs son capaces
de detectar cambios tanto de tipo fsico, relacionados con
el estrs mecnico producido por el flujo sanguneo, la
presin arterial o la distensin de la pared; como de tipo
qumico, que pueden deberse a la liberacin de sustancias
por parte de las clulas sanguneas o de los tejidos.
Cuando se produce un desequilibrio en la
biodisponibilidad de dichas sustancias que predisponga a
la agregacin plaquetaria, la trombosis, la inflamacin, la
vasoconstriccin o que produzca un incremento de la
permeabilidad vascular, se habla de disfuncin endotelial.
En las ltimas dcadas se ha evidenciado que ciertos
factores de riesgo coronario bien caracterizados como
LDL, tabaquismo, diabetes, hipertensin y otros factores
emergentes denominados radicales libres de oxgeno,
homocistena, infecciones, dficit estrognico entre otras
que producen disfuncin endotelial (2,19).
Dentro de las funciones que cumple el endotelio las ms
importantes se sealan en la tabla 1.

Tabla 1. Funciones que cumple el endotelio

FUNCIN
Vasorregulacin
- Relajacin
- Contraccin
Permeabilidad
- Inflamacin y Extravasacin
de leucocitos

FACTORES
NO, EDHF, PGI2
ET-1, PGH2, TXA2
VCAM-1 and ICAM-1,
PCAM-1
P and E selectin

Vasculognesis / Angiognesis

VEGF, TGF - b

Hemostasia
- Coagulacin
- Fibrinolisis

PGI2, TXA2, Vwf

t - PA, PAI - 1

Para efectos de esta revisin slo consideraremos los ms

importantes factores que median la fisiologa de la
tonicidad del endotelio por lo amplio del tema.
Regulacin del Tono Vascular
Es importante esta funcin porque es determinante para el
mantenimiento de la tonicidad vascular, sus variaciones
producirn hipotensin o hipertensin arterial,
enfermedades crnicas degenerativas (insuficiencia
cardiaca crnica, sndrome coronario, diabetes mellitus
tipo 1 y 2), preeclampsia, sepsis, envejecimiento, artritis
reumatoide, vasculitis, sndrome apnea-sueo etc. (13).
Los mediadores que regulan la tonicidad del msculo liso
vascular derivan de diversos factores dentro de los cuales
estn inmersos los derivados del endotelio (intrnsecos)
as como los no derivados del endotelio (extrnsecos). En
general, la vasodilatacin se presentar cuando hay
predominio de agentes vasodilatadores o disminucin de
los vasoconstrictores; en forma opuesta, la
vasoconstriccin vascular se presentar cuando hay
incremento de vasoconstrictores o disminucin de
vasodilatadores. En la tabla 2 se exponen estos factores.
Tabla 2. Factores vasoconstrictores y
vasodilatadores del endotelio y del msculo liso
vascular
Factores Vasoconstrictores
Factores Intrnsecos

Factores Vasodilatadores
Factores Intrnsecos

Endotelina

xido Ntrico

Otros factores vasoconstrictores derivados

del endotelio; tromboxano A2, (TXA2),
prostaglandinas D2, E2, Aniones superoxido
(cuando son reducidos en gran cantidad)

Prostaciclina

Factores Extrnsecos

Factor Hiperpolarizante del endotelio

(EDHF)

Adrenalina y noradrenalina

Otros factores vasodilatadores del endotelio;

H2O2, factor activador de plaquetas (PAF),
factor de crecimiento transformante Beta
(TGF-B), citoquinas (IL-1, IL-8, IL-6)

Angiotensina II

Fuerza de rozamiento vascular (Shear stress)

Vasopresina
Hemoproteina

Fenmeno de Vasorrelajacin del tono vascular.

Indistintamente de la causa que produzca vasorrelajacin
del msculo liso vascular (VSM), a nivel
intracitoplasmtico dos mecanismos estn implicados en
este fenmeno de vasorrelajacin.
a)

Incremento del cGMP, cAMP a nivel de la clula

muscular lisa vascular.
b) Hiperpolarizacin dependiente del endotelio (4)
Ambos hechos son complementarios y no excluyentes.
1. Incremento del cGMP a nivel de las clulas
musculares lisas.
Para entender cmo se produce este mecanismo es
necesario comprender la fisiologa del xido Ntrico
(NO)
a. El xido Ntrico (NO)
Descubierto en 1980 por Furchgott y Zawadzki, es
un gas incoloro, que tiene un tiempo de vida media
muy corto, aproximadamente 5 segundos, (1,5,15)
de accin paracrina o autocrina, este NO es
generado de L- arginina (ver figura 1) y juega un rol
protagnico en el control de varias funciones del
endotelio, a nivel cardiovascular, inmune,
reproductor y sistema nervioso. El NO que es
catalizado por tres mayores isoformas enzimticas
de la oxido ntrico sintasa (NOS): neuronal (nNOS),
inducible (iNOS) y endotelial (eNOS). La nNOS y
eNOS son considerados como constitutivos
expresadas y activadas por el calcio que entra en las
clulas, mientras que la iNOS es calcio
independiente y su sntesis es inducida por la
inflamacin y otros tipos celulares por estimulacin
de endotoxinas y citoquinas proinflamatorias .En
condiciones fisiolgicas, eNOS es la mayor
isoforma expresada en las clulas endoteliales(15),
la inhibicin del eNOS causa incremento de la
presin arterial, incremento de la agregacin
plaquetaria e incremento de la adherencia
leucocitaria, los niveles de arginina puede afectar la
frecuencia de produccin de NO, pero ms
importante es la relacin arginina y un inhibidor de
la NOS, dimetil arginina asimtrica (ADMA) (16)

Sistema dopaminrgico
Factores Intrnsecos
Acetilcolina
Cininas
Neurotransmisores no colinrgicos no
adrenrgicos

ET VITA 2(1), 2007

19

Fisiologa de la tonicidad del endotelio vascular y disfuncin del endotelio.

Parte I

Neil Alfredo Flores Valdez

Membrana Plasmtica

NO sintetasa (eNOS)

L-Arg
Caveolo

GTP

Ca2+

L-Arg

GTP ciclohidroxilasa
7.8dihidroneopterina

Clula
Endotelial

L-arginina
NADPH

ww

ww

BH4

eNOS
inhibicin

caveolina

L-citrullina
+
NO

6-pirol
tetrahidropterina 7.8-dihidrobiopterina

Golgi

N-acetilserotonina

L-citrulina
-

Citosol

NO
-O2

Figura 1
Para la activacin de la va del eNOS es necesario la presencia
de tetrahidrobiopterina (BH4) que es un cofactor esencial, esta
representacin visualiza la presencia de inhibidores comunes
de la NOS y su lugar de accin. Flavin mononucleotido (FMN);
Guanosina Trifosfato(GTP). Los productos finales de la eNOS
son el Oxido Ntrico(NO),L-citrulina y,O2- Anion superoxido.
Modificado de: Endothelial Dysfunction Fltou. Am J. Physiol
Heart.

Por otro lado la eNOS se ubica en las caveolas de la

membrana citoplasmtica del endotelio (3,5). Se
denomina caveola a una invaginacin de la membrana
plasmtica que miden de 50 a 100 nm que se caracterizan
por concentraciones altas de componentes lipdicos
(esfingolpidos /colesterol) y que presentan una protena
denominada caveolina 1(Cav-1)(13) en estas zonas
tambin hay mayor concentracin de molculas mecano
sensibles (Ej. sensores de fuerza de friccin vascular),
molculas que median seales de transduccin y
transporte de arginina (sustrato til para la formacin del
NO). El incremento de la actividad de la eNOS
preformada mediada por la exposicin de clulas
endoteliales a agonista; ha demostrado estar relacionado
con el incremento de la concentracin del calcio
intracelular y es mediado por la unin del eNOS con la
protena
calmodulina
dependiente de calcio
Ca++/Calmodulina. Esta unin y activacin parece ser
asociada con la disociacin del complejo protena
caveolina 1/eNOS, hasta este momento los mecanismos
que disocian este complejo son: la presencia de agonistas
como bradiquinina que favorece esta disociacin, las
estatinas que disminuyen la concentracin de Cav-1, la
modulacin opuesta del Cav-1/ Ca++Calmodulina y
activacin de la eNOS independiente del calcio como el
estmulo del shear stress (5,7) . (ver figura 2)

ET VITA 2(1), 2007

Ca2- Ca2+

caveolina1

sapiapterina

N-nitro-L-arginina (L-NA)
N-metil-L-arginina (L-NMMA)
N-nitro--arginina-metil-ester (L-NAME)

20

calmodulina

L-arginina

Co-factores,
Ca-calmodulina,
FMN, FAD.
Hemo, BH 4

O2

Ca2+

calmodulina

dimerico eNOS

Figura 2
El eNOS activada es un homodmero que transita desde su
compartimiento subcelular ubicado en el caveola hacia el
aparato de Golgi. El cavolo tiene sitios para el transporte de
arginina y posee receptores localizados en la proximidad de
eNOS. La caveolina es un regulador alosterico de esta enzima.
La caveolina-1 inhibe la actividad enzimtica del eNOS y puede
ser retirada por accin de agonistas como la bradiquinina a
travs de la activacin del complejo Ca++/calmodulina, en
algunas ocasiones los agonistas llevan a cabo esta activacin y
es acompaada de la translocacin de la membrana al citosol.
Modificado de Vascular Endothelium In Human Physiology and
Pathophysiology. Patric Vallance.

Los factores que permiten la liberacin del NO se

presentan en la figura 3, los radicales libres de oxgeno
(ROS) lo inactivan rpidamente o por el grupo hemo de la
hemoglobina; por lo tanto el NO carece de efectos
sistmicos, slo es de accin paracrina o autocrina, antes
se sostena que la produccin basal de NO en los vasos
pequeos puede estar implicado la fuerza de rozamiento
vascular (shear stress)(3) ahora se piensa que los
estmulos fisiolgicos para la produccin basal de NO en
cualquier vaso sanguneo son el flujo pulstil de los vasos
y la fuerza de rozamiento vascular (shear stress)( 15).
CONVERGENCIA DE SE ALES FISIOLGICAS Y
FISIOPATOLGICAS DE eNOS
FUERZA DE
ROZAMIENTO
VASCULAR

NO

iNOS

CO

HOS-1

ENDOTELINA
ELEVATEDO[Ca]

HIF
i

eNOS

FOSFORILACIN
INCREMENTADA
DE TIROSINA
ESTROGENOS, BRADIKININA

Estimulacin

SUPEROXIDO

CITOQUINAS

LDL OXIDADO
ADMA

Inhibicin

Figura 3
Son factores que determinan la activacin o inhibicin
de la eNOS. ADMA: dimetilarginina asimtrica.

La estimulacin a la vasodilatacin por el NO vara en los

diferentes vasos, esta variacin depende del tipo de
agonista que est implicado, como por ejemplo la
acetilcolina que causa marcada dilatacin en los vasos
grandes; sin embargo en venas de las manos
prcticamente no hay relajacin (3). La manera como el
NO cumple su funcin se muestra en la figura 4.
Agonistas

Ca2+

Clula
Endotelial

Ca
SR
2+

Ciclooxigenasa

AA

Ca

Ca2+
Ca2+-Calmodulina AA

+
L-Arg NOS

PGI2

PGI2

P-450 ?

NO

EDHF

NO

EDHF
K+

Clula del
Msculo Liso

adenil ciclasa
soluble
K+
hiperpolarizacin
adenil
ciclasa cGMP
GTP
ATP cAMP

complejos, podemos sealar sin embargo; que este

segundo mensajero va a activar una cinasa dependiente de
cGMP esta enzima va a fosforilar y as mismo va a
inactivar canales de Ca++ ligando dependientes y voltaje
dependientes, el objetivo fundamental es hacer que el
iCa++ disminuya, para lograr este cometido se produce la
activacin de la protena kinasa G(PKG), esta va a lograr
que se active una ATPasa Ca++ en la membrana celular y
logre retirar el Ca++ hacia el extracelular , tambin va a
activar los canales de K+ haciendo que el K+ salga hacia el
extracelular logrando hiperpolarizar la membrana , de otro
lado va a estimular a la protena fosfolamban en el retculo
sarcoplsmico haciendo que a travs de los canales
SERCA el Calcio ingrese a esta organela, estos hechos
producen la vasorrelajacin del VSM. No se debe olvidar
la estrecha relacin que guarda con la hiperpolarizacin de
la membrana logrando relajar las clulas del msculo liso
vascular ( 9). Ver figura 5

Relajacin

ANP

Espacio
Extracelular

Ca2+

Ca2+

Agonista

GCm

Gs

Ca

Figura 4

El eNOS una vez estimulada y en presencia del

incremento del calcio intracelular (iCa++) en las clulas
del endotelio se activa el complejo Ca/Calmodulina esto
favorece la presencia de NO (ver figura 1). Una vez que el
NO es formado y liberado difunde hacia el clulas del
msculo liso vascular (VSM), activa la guanidil ciclasa
soluble(sGC) que se encuentra libre en el citosol de la
clula muscular lisa, esta enzima es una hemoprotena
heterodimrica que existe en 2 isoformas B1alfa 1 y B1
alfa 2 ; la primera es la ms difundida en todo el organismo
con excepcin del cerebro, esta sGC se une por su
subunidad beta a travs de un ligando de histidina 105, la
cual est involucrada en la activacin de la enzima eNOS
(8), esta activacin produce cGMP a partir de GTP, esto
produce un relajamiento del msculo y por consiguiente
del vaso. Los mecanismos celulares posteriores a la
formacin de cGMP que producen vasodilatacin son

ATPasa

GTP
ATP

Ca2+
cAMP

Este esquema resume la liberacin de factores de relajacin de

las clulas endoteliales y sus efectos en el msculo liso vascular.
Cualquier agonista (R) como Acetilcolina(ACh); permite el
ingreso del calcio extracelular y la liberacin del calcio del
retculo sarcoplsmico(SR) es liberado, este acontecimiento
hace que se active la eNOS haciendo que se sintetice NO,
posteriormente este gas es liberado y difunde sobre el MSV , este
hecho hace que se active la Guanilato Ciclasa soluble que
convierte el GTP en cGMP, este permite que se recapte calcio en
el SR y de otro lado hace que el K+ salga al extracelular
logrando hiperpolarizar la membrana, consiguiendo la
vasorrelajacin.
Modificado de Endothelial Dyfunction J. Mol Cell Cardiol 31.
61-74 (1999)

Ca2+
2+

AC

K+

NO
Membrana
Plasmtica

PDE4

cGMP

PDE3

GCc

PDE5

PKG

Sarcoplasma

Relajacin
PKA
MYOSIN
MLCK

Ca2+

MLCP

Plb
SER

CA

P -MIOSINA

IP3R
Contraccin

Figura 5
Esta es una representacin de la accin de los clulas del
msculo liso vascular(MSV), muestra la interaccin que existe
entre las seales extracelulares(agonistas), receptores de la
membrana plasmtica y los segundos mensajeros (cAMP y
cGMP).Las flechas bloqueadas por un signo (+) indican efecto
estimulatorio, mientras que esos bloqueados por signo (-)
indican inhibicin. En este grfico tambin se muestra
importantes elementos de la regulacin contrctil incluidos;
receptor del inositol trifosfato(IP3R), canales de calcio de tipo L
(L), canales de K+(K), fosfolamban (Plb), la bomba de calcio
ATPasa (SERCA) y MLCK. Importantes elementos para la
relajacin estn incluidos como: oxido ntrico (NO), pptido
natriurtico auricular(ANP),adenil ciclasa(AC),adenilciclasa
asociado a membrana(GCs), guanosina
trifosfato(GTP),3'5'monofosfato cclica de guanosina(cGMP),
adenosina trifosfato(ATP), 3'5'adenosina monofosfato
cclico(cAMP), protena kinasa dependiente de cAMP (PKA),
protena kinasa dependiente de cGMP(PKG), fosfatasa de la
cadena ligera de miosina(MLCP) Proten kinasa de la cadena
ligera de miosina(MCLK) y fosfodiesteresa 3(PDE3), 4(PDE4)
y 5(PDE5).
Modificado de Cyclic Nucleotides and Vasoconstrictor
Function. Pathophysiology (1999) 233-245.

ET VITA 2(1), 2007

21

Fisiologa de la tonicidad del endotelio vascular y disfuncin del endotelio.

Parte I

Correlacin Clnica del Oxido Ntrico:

En la hipertensin arterial la deficiencia de NO

contribuye al incremento de la presin, se ha
establecido una correlacin entre los incrementos
de la misma y la disminucin del NO
En la arteriosclerosis el NO esta disminuido por lo
tanto la inhibicin de
la mitognesis de
fibroblastos en clulas musculares lisas no se
presenta y no hay quien prevenga la hipertrofia del
msculo liso que ocurre durante la instalacin de la
arterioesclerosis .
La disminucin de la produccin del NO puede ser
la responsable de la impotencia sexual observada
en paciente diabticos masculinos. El Viagra
cuyo principio activo ( sindenafil) es un inhibidor
de la fosfodiesterasa, reduce la degradacin del
cGMP o segundo mensajero del NO en las clulas
musculares lisas, haciendo que el NO se difunda
sobre los tejidos, esto es esencial para la funcin
erctil.
Los dadores de NO como la nitroglicerina en
pacientes con angina de pecho logran calmar el
dolor, o infusiones de nitroglicerina a bajas dosis
que produce vasodilatacin venosa con
predominancia de vasodilatacin arterial,(1)
Las estatinas han demostrado incrementar la
actividad de la eNOS constitutiva por varios
mecanismos y por lo tanto incrementar el NO.
La utilizacin de estos productos en enfermedades
previamente mencionadas donde hay disminucin
de este NO sera de utilidad, al margen que
favorecen la
neovascularizacin y
angiognesis(17).

Neil Alfredo Flores Valdez

e inhibiendo el desarrollo de la contraccin; la

accin de las prostaciclinas en el VSM es potenciado
por NO.(5) ver figura 5.
c. Factor Hiperpolarizante derivado del Endotelio
(EDNF)
Por mucho tiempo se ha discutido quin es este
factor, que por un mecanismo diferente al de cGMP
o cAMP logra relajar el msculo liso vascular, hoy
se ha determinado en pequeas arterias
mesentricas que el perxido de hidrgeno (H2O2)
producido por la eNOS acta como EDHF(4),el
eNOS genera aniones superxidos los cuales son
convertidos por la Superxido Dismutasa (SOD) en
H2O2; este mediador quien acta en los canales
inicos en el msculo liso vascular, incrementa la
conductancia del K+ y causa hiperpolarizacin y
relajacin del MSV figura 6.

R
Clula
Endotelial

Ca
+
NOS

O2-- NO
SOD +

NO

ET VITA 2(1), 2007

O2-Reaccin Haber-Weiss
y Fenton

OH -

Clula del
Msculo Liso

2+

+
Hyperpol.

22

+
NAD(P)H Ox
Xant Ox

ONOO

H2 O2

+ K+

b. Incremento del cAMP a nivel de las clulas

musculares lisas
El cAMP es generado a travs de la unin de ciertos
ligando (Beta agonistas, prostaciclina), los
receptores de membrana los cuales gatillan la
disociacin de la protena heterotrimrica Gs, la
subunidad G alfa activa la adelinatocilclasa, la cual
cataliza la formacin de cAMP de ATP, las
manifestaciones celulares de cAMP son evidentes a
travs de la protena Kinasa A dependiente de
cAMP(PKA). Se acepta que el cAMP inhibe la
vasoconstriccin por tres mecanismos:
A) disminucin de la concentracin del iCa++ en la
VSM.
b) reduciendo el aparato contrctil sensible a
Ca++.(9)
c) facilita la vasorelajacin por estimulacin de los
canales de K+ hiperpolarizando la membrana celular

2+

+ COX1
sGC
cGMP

Relajacin
K+

TP-R

AA PGH 2
2+
Ca

Ca

Contraccin

K Ca2 +

Figura 6
La accin de la eNOS produce varios productos finales,
cuando el estmulo es limitado se produce el NO ( Oxido
Ntrico) y 02 - (Anin superxido),sobre este ltimo acta la
superxido dismutasa (SOD) produciendo perxido de
hidrgeno(H2O2), este radical libre toma contacto con las
clulas del msculo liso vascular (MSV) y acta sobre la
guadinil ciclasa soluble (sGC) logrado incrementar el cGMP,
logrando la vasorrelajacin del MSV, pero la va ms importante
es sobre los canales de K+; los que al abrirlos, hace que salga el
K al extracelular por lo tanto hiperpolariza la membrana
celular del MSV y produce vasorrelajacin.

El EDHF acta sinrgicamente con otras sustancias

vasodilatadoras producidas por el endotelio como son:
NO, PGI2, con el propsito de provocar relajamiento de la
musculatura y en consecuencia dilatacin del vaso.
La evidencia mdica sugiere que la anormalidad de esta
funcin vasodilatadora precede el establecimiento e inicio
de la arteriosclerosis y que otros factores no modificables
como el aspecto racial y los dependientes de la
personalidad como la ansiedad y depresin favorecen la
presencia de anormalidad en la funcin del
endotelio.(20,21,22)

incremento del cGMP, y pptido natriurtico va

incremento del cAMP (3) ver figura 7.

Componente
Sanguneo
Trombina
Glucosa
LDL oxidado

Peptidos
Citoquinas
IL-1
TGFb
Endotoxina
Endotelina

Inhibicin
Prostaciclina
xido Ntrico
ANP, BNP, CNP
Heparina
Shear stress (alto)

Hormonas
Adrenalina
Angiotensina II
Vasopresina
Insulina
Cortisol

2. Fenmeno de vasoconstriccin del tono vascular

Para entender este fenmeno es preciso tener en cuenta
que todos los fenmenos que determinen un
incremento del iCa++ producirn vasoconstriccin.
(3,10,14,15,17). A continuacin revisaremos algunos
de los vasoconstrictores vasculares.
a. Endotelina
En 1988 fue descubierta por Yanagisawa y
colaboradores, una molcula de 21 aminocidos con
propiedades vasoconstrictoras que fueron aisladas de
clulas endoteliales de la arteria aortita recibiendo el
trmino de endotelina (3,10,15). La familia de
endotelinas est conformada por 3 pptidos de 21
aminocidos ET-1, 2 y 3, otra conformada por 31
aminocidos ms recientemente descubierta
denominada ET-4. Los genes humanos para las ET1,
ET2 Y ET3 estn localizados en el cromosoma 6, 1 y
20 respectivamente (3), Endotelina 1 (ET-1) es la
mayor isoforma liberada del endotelio y acta en una
forma autocrina o paracrina, puede interactuar con
receptores de endotelinas en VSM y clulas
endoteliales, puede modificar la funcin vascular,
crecimiento y proliferacin celular. ET-1 es
mayormente producido en las clulas epiteliales de la
va area, macrfagos, fibroblastos y cardiomiocitos.
Endotelina 2 (ET-2) es expresada en clulas
epiteliales intestinales, mientras que Endotelina 3
(ET-3) es producida por clulas epiteliales
intestinales, neuronas y clulas epiteliales tubulares
del rin. Endotelina 4 (ET-4) se ha encontrado en la
mucosa intestinal, pulmn y clulas epiteliales
renales (3,10)
Endotelina 1 (ET-1) es el ms potente agente
vasoconstrictor y vasopresor hasta hoy identificado,
los factores que promueven la produccin de ET1
incluye: trombina, insulina, ciclosporina, epinefrina,
angiotensina II, cortisol, mediadores inflamatorios,
hipoxia y Shear stress. La produccin de ET1 es
inhibida por NO, prostanoides dilatadores va el

Estmulo fsico-qumico
Hipoxia
Shear stress (bajo)
Osmolaridad

Xenobioticos
A23187
Ciclosporina

+
-

Promotor ET - 1 gene
Ncleo
PreproET - 1 mRNA

PreproET - 1 (212 a.a.)

Clula
Endotelial

EnzimaFurina
Enzima
Convertidora
de endotelina
(ECE)

Big ET - 1 (38 a.a.)

ET - 1 (21 a.a.)

ET - 1

Figura 7
Estn representados los factores que regulan la generacin de
endotelina ( se indican las flechas bloqueadas con signo (+) las
que favorecen y las fechas bloqueadas con signo (-) las que
inhiben su produccin y liberacin.
Modificado de Vascular Endothelium In Human Physiology and
Pathophysiology. Patric Vallance.

El pptido de ET1 es generado por un clivaje enzimtico

de un producto denominado preproendotelina 1, este a su
vez es clivado a proendotelina 1, del cual se desprende un
pptido de 39 aminocidos denominado Big endotelina-1,
la conversin de Big endotelina 1 es esencial para su
actividad biolgica (15). La enzima convertidora de
endotelina 1 (ECE-1) es la que al final genera endotelina
1. ECE-1 es la mayor enzima que ejerce funcin de las
enzimas convertidoras de endotelinas (ECE). (3). Las
clulas endoteliales contienen vesculas elongadas
denominadas cuerpos de Weilbel-Palade, los cuales
sirven como depsitos de ET-1, cuando las clulas
endoteliales son activadas
los cuerpos
de
WeilbelPalade son desplazados del citoplasma a la
membrana plasmtica y liberan su contenido por
exocitosis (10). Estudios en adultos sanos muestran que
los niveles basales de ET-1 es 0.7 a 5pg/ml; que su
sntesis y secrecin dura de 4-7 minutos, a nivel
plasmtico es retirado del plasma por el pulmn en 8090% durante la primera pasada (18) y que la excrecin
urinaria en 24 horas de ET es el mejor predictor del nivel
de ET-1 plasmtico, en adultos normales la excrecin
urinaria de ET - esta entre 1,7pg/ml y 6,8ng/ml (10).

ET VITA 2(1), 2007

23

Fisiologa de la tonicidad del endotelio vascular y disfuncin del endotelio.

Parte I

Neil Alfredo Flores Valdez

Los receptores de ET son denominados ETA, ETB,

ETC(10). Los receptores ETA estn principalmente
ubicados en el VSM de la mayora de los vasos en el
msculo liso de la va area, monocitos cardiacos, clulas
estrelladas hepticas, hepatocitos, neuronas,
osteoblastos, melanocitos, adipocitos y clulas del
sistema reproductor. Los receptores ETB predominan en
las clulas endoteliales, tambin pueden estar presentes
en VSM de algunos vasos. Los receptores ETA se acoplan
a una protena Gq activando la fosfolipasa C y a una
proteina Gi inhibiendo la adenil ciclasa. La ET-1 en unin
al receptor ETA va a permitir la generacin del inositol
1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). (Ver figura
8).

infusin en humanos produce incremento de la presin

arterial dosis dependiente acompaada de una retencin
de sodio. La presin arterial media se incrementa en
aproximadamente 10 mmHg. La ET-1 produce un efecto
inotropo negativo compromete el llenado diastlico de
ambos ventrculos, disminuye el gasto cardaco y reduce
la frecuencia cardiaca. La circulacin renal humana es
extremadamente sensible al efecto vasoconstrictor de ET1. La administracin de pmol/Kg/min produce un
decremento de 25% del flujo plasmtico renal y de un
incremento en 45% de la resistencia vascular renal estos
efectos duran aproximadamente 3 horas (3). Cuando ET-1
toma contacto con receptor ETB a nivel de las clulas
endoteliales va a producir relajacin del endotelio a
expensas del incremento del cGMP y NO. Este receptor va
a permitir modular la respuesta vasoconstrictora de ET-1(
15).

Endotelina-1

Receptor de endotelina
Membrana Plasmtica

Aplicaciones Clnicas de Endotelina 1

Heterotrimerica
G-proteina

Proteina Tirosina kinasa

Fosfolipasa D
Fosfolipasa C

Fosfolipasa A2

Raf

cido Fosfatdico

Inositol trifosfato
cido Araquidnico

Diacilglicerol

MAPK

Calcio

Prostaglandina I2

Proteina kinasa C

Expresin de
alteracin gnica

Contraccin Celular

Figura 8
El presente esquema muestra las diversas vas de transduccin
de los receptores de endotelina. Todos los efectos son mediados
inicialmente por la interaccin con la protena G, dentro de todo
este proceso la activacin las mltiples isoformas de protena
quinasa C(PKC) son claves en el proceso de sealizacin de
endotelina -1. protena quinasa activada del mitogeno(MAPK)
Modificado de Vascular Endothelium In Human Physiology and
Pathophysiology. Patric Vallance.

La estimulacin de estos receptores ETAs en VSM van a

permitir la contraccin vascular, la vasoconstriccin
producida posteriormente a la infusin de ET-1 ha
demostrado una rpida desaparicin a nivel plasmtico,
pero el efecto vasoconstrictor
permanece por
aproximadamente una hora (3,10), adems debemos
sealar que la vasoconstriccin que se presenta se va
incrementando progresivamente, estos hechos
probablemente se deban al ingreso de calcio extra
citoplasmtico por los canales de calcio de tipo L
dependientes de voltaje (3 ). La administracin de ET-1 en

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ET VITA 2(1), 2007

En pacientes con hipertensin pulmonar (HTP) una

alteracin en la funcin endotelial generara una mayor
cantidad de ET-1, la cual es responsable en gran medida
del aumento de la resistencia vascular pulmonar, al
actuar como el potente vasoconstrictor; por otra parte,
a la ET-1 tambin se la ha relacionado con la induccin
del remodelado vascular, ya que aumenta la expresin
del receptor 1b de la serotonina en la clula del MSV.
De ello da fe el tratamiento con antagonistas de los
receptores de la ET-1 como el bosentn y el sixtasentn,
que prometen grandes beneficios. Existen estudios en
pacientes con HTP en diferentes clases funcionales de
la New York Heart Association, sometidos a
tratamiento con bosentn a corto y largo plazo, han
dado resultados muy alentadores, con una mejora
clnica evidente de los pacientes y una aparente
remisin leve del remodelado vascular(11)
En hipertensin arterial, el uso de durasentn por 6
semanas reduce la presin arterial media (PAM) en 11
mmHg en un estudio de 392 pacientes con hipertensin
moderada (12).
b. Angiotensina II(AII)
El sistema renina angiotensina (SRA) participa en la
regulacin inmediata y sostenida de la presin arterial
y en el mantenimiento de la filtracin glomerular, la
AII ejerce sus efectos a travs de receptores
especficos presentes en las membranas celulares,
hasta el momento se ha descrito 2 receptores de
angiotensina denominados: AT1 y At2.

Los receptores de tipo AT1: son de alta saturabilidad,

alta afinidad y elevada especificidad estructural,
pertenecen a la superfamilia de receptores de siete
dominios tras membrana acoplados a protena G,
estn presentes en el sistema vascular, corazn, rin,
cerebro, SNA y suprarrenales.
Los receptores de tipo AT2: tienen una alta
distribucin en tejidos fetales, en adultos estn
presentes en poca cantidad en glndulas
suprarrenales, ovario, endotelio vascular, cerebro. La
AII ligado al receptor AT1 produce la entrada de
Calcio a la clula a travs de canales de Calcio de tipo
L presentes en la membrana, el Calcio y DAG activa a
cinasa C (PKC) y a Ca++/calmodulina, estos
complejos catalizan la fosforilacin de protenas que
regulan la respuesta celular ,estos mecanismos en
segundos o algunos minutos son los responsables de
las respuestas vasoconstrictoras, (Ver figura 9) la AII
tambin tiene efectos a largo plazo que incluye el
crecimiento e hipertrofia vascular a travs de la
activacin del sistema MAP( mitogen activated
protein )y del Jak-Stat.
Los receptores AT2 regulan los canales de K+ a
travs de la protena Gi inhibiendo los canales de
Ca++ tipo T. La AII a travs de estos receptores posee
efectos antagnicos sobre el crecimiento.

AII

ET

...
Ca 2+

Ca 2+

Ext

RECEPTOR PIP2

Gq + PLC

Los antagonistas de los receptores AT1 (los sartans Ej.

Losartan) son dotados de una elevada especificidad y
selectividad por subtipo de receptor AT1, actan por
inhibicin de la vasoconstriccin y por la liberacin de
vasopresina y aldosterona (1), son de gran utilidad en el
manejo de hipertensin arterial.
c. Adrenalina y Noradrenalina
El control neuronal de la circulacin depende
esencialmente del sistema Nervioso Autnomo (SNA)
que funciona independientemente de la conciencia.
Tiene dos grandes divisiones cuyas funciones se
oponen: Un componente simptico (SNS) o
adrenrgico, que libera adrenalina o noradrenalina en
situaciones de estrs, ejercicio o pnico; y un sistema
parasimptico (SNP) o colinrgico, que acta
paralelamente al simptico, liberando acetilcolina.( 1)
La noradrenalina (NA) es un mediador del SNS, los
receptores adrenrgicos constituyen una familia de
protenas relacionadas estructuralmente y
funcionalmente con otras hormonas o
neurotransmisores asociados a protena G, todos los
subtipos de receptores adrenrgicos se encuentran
asociados a protenas G como se representan en la
Tabla 3.
Tabla 3. Receptores adrenrgicos involucrados en la
regulacin del tono vascular

MC
DAG

Cit

RECEPTORES

IP3

Ca

Aplicaciones clnicas de angiotensina II

LOCALIZACIN

RESPUESTA

EFECTORES

Alfa 1

Msculo Liso Vascular

Vasoconstriccin

Gq -- aumento fosfolipasa C

Alfa 2

Msculo Liso Vascular

Vasoconstriccin

Gi -- disminucin adenilciclasa

Terminales nerviosos

Disminucin de

Presinpticos

liberacin de NA

Ca 2+

Calmodulina

Beta 1
P

Beta 2
Fosfatasa

Msculo Cardaco (+++)

Msculo Liso Vascular (+)

Actina

Cnase de
cadena leve
de Miosina

Vasodilatacin

Gs -- aumento adenilciclasa

Msculo Liso Vascular (+++)

Miosina

Msculo Cardaco (+)

Figura 9
Los diferentes mediadores (agonistas) que actuan sobre su
receptor, van a lograr incrementar el Ca++ a expensas de la
liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico y el ingreso del
medio extracelular, trae como consecuencia activar la
maquinaria de la Kinasa de cadena leve de miosina, actuando
sobre la actina miosina y produciendo la vasoconstriccin.
Modificado de texto de apoyo de la Universidad de Porto.

Los receptores adrenrgicos alfa 1 , actan activando la

fosfolipasa C ( formando IP3 y DAG ) va protena Gq, en
el msculo liso vascular, son capaces de activar los
canales de Ca++ aumentando la concentracin de iCa++ y
activando a calmodulina y una Kinasa de cadena ligera de
miosina, este es el mecanismo por el cual la NA produce
vasoconstriccin.

ET VITA 2(1), 2007

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Fisiologa de la tonicidad del endotelio vascular y disfuncin del endotelio.

Parte I

Aplicaciones Clnicas de Adrenalina y Noradrenalina

Los frmacos alfa agonistas (Ej. Dopamina,
adrenalina) imitan la actividad simptica sobre los
receptores adrenrgicos alfa, su principal inters
clnico son a nivel del MSV, incrementan la presin
arterial en situaciones de shock sptico donde hay
disminucin de la resistencia vascular perifrica.
Los agonistas B2 son utilizados en el tratamiento del
asma para el manejo de la broncoconstriccin.
Las repercusiones de los estados patolgicos que
determinan la disfuncin endotelial las revisaremos en la
segunda parte de esta actualizacin.
Correspondencia: al correo electrnico del autor:
nflores@upt.edu.pe, neilflores@hotmail.com

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