FRMACOS QUE ACTAN SOBRE EL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA

DESCRIPCIN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

Clsicamente se considera la existencia de un sistema circulante de

accin fundamentalmente endocrina, cuyas acciones estn relacionadas
con la regulacin del equilibrio hidroelectroltico y la presin arterial. Sin
embargo se ha demostrado la existencia de sistemas reninaangiotensina tisulares, debido a la presencia de sus componentes y
ARNm en los tejidos, cuyas acciones son especialmente relevantes en la
pared vascular, del miocardio, del rin, del sistema nervioso central y
del tejido adiposo.

SINTESS DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

La sntesis del sistema renina-angiotensina, inicia con la accin de la
RENINA (enzima proteoltica procedente de la preprorrenina) sobre el
ANGIOTENSINGENO ( globulina de origen heptico), dando lugar a
un decapptido inactivo, la angiotensina I, la cual a su vez es el
sustrato de la enzima convertidora de angiotensina I y II (ECA I, ECA
II).
Por medio de la accin de la
ECA I la ANGIOTENSINA I da
origen a la ANGIOTENSINA II
(principal efector del sistema)
que por medio de la accin de
aminopeptidasa A da origen a la
ANGIOTENSINA III (efectos ms
leves a la angiotensina II), y por
medio de la accin de la
aminopeptidasa B da lugar a la
angiotensina IVLa ECA 2 cataliza la conversin de la ANGIOTENSINA II en
ANGIOTENSINA (1-7) con acciones vasodilatadoras y proliferativas, y
la conversin de la ANGIOTENSINA I y ANGIOTENSINA II en
ANGIOTENSINA (1-9) que es inactiva pero puede ser convertida a
ANGIOTENSINA (1-7) por accin de una endopeptidasa.
Adems, la accin de varias endopeptidasas cataliza la formacin de
angiotensina (1-7) a partir de angiotensina I.
El significado fisiolgico de la existencia de angiotensinas con
acciones opuestas a la de la angiotensina II, como la angiotensina (17) seria de limitar las acciones de la primera.

RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II
o

AT: Se localizan en los vasos, el rin, el corazn, el cerebro, el

tero, los adipocitos, el ovario, el bazo y el pulmn.

Sus acciones estn mediadas a travs de la activacin de estos

receptores
Al activar a los receptores AT1 se activa la fosfolipasa C, que
hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), formando
trifostato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG).
El IP3 acta sobre los receptores de la membrana retculo
sarcoplasmtico, liberando Ca en el interior de la clula y facilita
la posterior entrada de Ca extracelula, consecuentemente se
produce un aumento en la concentracin de calcio intracelular,
aumentando la contractibilidad y la frecuencia cardiaca, el tono
venoso, la sntesis de aldosterona y liberacin de catecolaminas.
El DAG produce el cierre de diversos canales de potasio, lo que
despolariza la membrana y conduce a la activacin de los canales
de calcio tipo L provocando un aumento de la contractibilidad
cardiaca y tono muscular.
La activacin de los receptores At1 en el hgado o en la hipfisis
pueden activar la protena G que disminuyen los niveles celulares
de AMPc al inhibir la actividad de la adelnilciclasa.
Existen dos tipos de receptores AT:
AT 1 A : Abundantes en el rin y a nivel preganglionar

AT 1 B : Abundantes a nivel posganglionar Responsables de

la vasoconstriccin.

AT: Se localizan en tejidos embrionarios o en crecimiento por lo

cual tienen un papel importante en el crecimiento y desarrollo
fetales sobre todo en el periodo embrionario.
En individuos adultos se localizan en la pared vascular, glndulas
suprarrenales,
SNC, miometrio y
folculos ovricos
atrsicos.
Tienen
acciones
opuestas a los AT
por lo que podran
modular
las
acciones de estos,
especialmente
sobre
el
tono
vasomotor y el
crecimiento de las clulas musculares lisas, con relevancia para la
funcin y la estructura vascular y la funcin renal.

La angiotensina III ejerce su accin a travs de a interaccin con los

receptores At1
La angiotensina IV a travs de los receptores AT4

 La angiotensina (1-7) a travs de los receptores mas

ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II:

Las acciones que ejerce sobre rganos diana, como el rin, el

corazn, las arterias, el SNC, el sistema nervioso perifrico y las

glndulas suprarrenales, se llevan a cabo a travs de la activacin de
los receptores AT1.
Estas acciones afectan de manera directa o indirecta a las funciones
vascular, cardiaca y renal, adems participan en el desarrollo, el
mantenimiento y las complicaciones de la hipertensin arterial,
arterioesclerosis, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y
nefropata diabtica.
ACCIONES SOBRE:
a) SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFRICO:
- Estimulacin generalizada del Sistema Nervioso Simptico.
- Sntesis y liberacin de vasopresina.
- Regulacin vasomotora
- Mecanismo de la sed y apetito por la sal
- Procesos relacionados con la memoria, la atencin, el
comportamiento y Secrecin de ACTH
- Interacta con neurotransmisores como: catecolaminas,
acetilcolina, dopamina, serotonina y GABA para regular la
presin arterial y el equilibrio electroltico, en algunas zonas
del SNC como el bulbo raqudeo, y el rea preptica
b) PARED VASCULAR:

c) EL
-

Regula el tono vascular por contraccin de las clulas

musculares lisas.
Crecimiento de las clulas musculares lisas, clulas
endoteliales y fibroblastos, por lo cual se dice que favorece
la angiognesis, sin embargo esta tambin favorece el
engrosamiento patolgico en la pared vascular.
Es proaterognico ya que participa en el inicio, desarrollo,
mantenimiento y complicaciones de la arterioesclerosis, de
la siguiente manera:
o Disminuye
la
produccin
de
xido
ntrico
(vasodilatador) promoviendo la disfuncin endotelial
o Aumenta la expresin endotelial de las molculas
quimiotctias de los monocitos y molculas de
adhesin
o Aumenta la produccin de citosinas inflamatorias que
promueven el desarrollo y la lesin ateromatosa
o Promueve la expresin de factores protrombticos
Sntesis y liberacin de la matriz extracelular.
CORAZN:
Efecto inotrpico positivo
Efecto cronotrpico positivo
Aumento del gasto cardiaco.
Regula la propagacin del impulso cardiaco al regular la
comunicacin entre miocitos
Regula el flujo coronario

d) EL RION:
- Reduccin del flujo sanguneo renal y natriuresis, al producir
vasoconstriccin sobre la arteriola eferente.
- Aumenta la reabsorcin tubular de sodio
- Aumento de la presin hidrosttica intraglomerular,
produciendo hiperfiltracin y es responsable de la aparicin
de microalbuminuria y proteinuria.
e) CORTEZA SUPRARENAL:
- Sntesis y liberacin de aldosterona.
- Liberacin de catecolaminas

INTERVENCIN FARMACOLGICA SOBRE EL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA

El
bloqueo
del
Sistema
reninaangiotensina es uno de los objetivos
prioritarios en el tratamiento de diversas
afecciones cardiovasculares y renales,
como
la
hipertensin
arterial,
la
insuficiencia cardiaca y la insuficiencia
renal.
En la actualidad se utilizan en clnica dos
grupos de frmacos que actan sobre
este sistema: los inhibidores de la ECA
(IECA) y los antagonistas no peptdicos
de los receptores de la angiotensina II (ARA-II)

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

Se obtuvieron a partir del veneno de las serpientes, en el ao 1977.
Se clasifican fundamentalmente en tres grupos en funcin de su
composicin qumica:
1. Inhibidores que contienen un grupo sulfhidrilo y que estn
estructuralmente relacionados con el captopril.
2. Inhibidores que contienen un grupo dicarboxilo y estn
estructuralmente
relacionados
con
el
enalapril
como:
benacepril, cilazapril, imidapril, lisinopril, perindopril,
quinapril, ramipril y trandolapril.
3. Inhibidores que contienen un grupo fosfato y que estn
estructuralmente relacionados con el fosinopril.
No parece que exista un IECA mejor que otro, ya que todos tienen las
mismas indicaciones, reacciones adversas y contraindicaciones, lo
que los diferencia son sus caractersticas farmacolgicas como la
semivida, muy importante para determinar la dosificacin de
pacientes en alto riesgo, as mismo una eliminacin dual, tanto
heptica como renal facilita la eliminacin en pacientes con
insuficiencia renal, y la distribucin tisular puede determinar la
inhibicin ms o menos efectiva de los sistemas renina-angiotensina
locales. Todo esto determina las ventajas teraputicas de algunos
frmacos.
MECANISMO DE ACCIN:
El mecanismo de accin principal de este grupo es la inhibicin de la
ECA tanto tisular como circulante, de este modo los IECA atenan las
respuestas a la angiotensina II, al impedir la trasformacin de
angiotensina I en angiotensina II, pero no impiden las acciones de la

angiotensina
II
que
pueden
formarse por otra va diferente.
En estudios recientes se ha
constatado que los IECA son
capaces de estimular la sntesis de
xido ntrico a travs de la
activacin de los receptores B1 de
las cininas, estos receptores se
expresan
en
condiciones
fisiolgicas, pero en ciertas condiciones patolgicas aumentan su
expresin. Otras posibles acciones de seria el aumento de la
angiotensina (1-7) formada a partir de la acumulacin de
angiotensina I acumulada tras la administracin de estos frmacos.

FARMACOCINTICA
IECA

SEMIVIDA
(Horas)

BIO
DISPONIBILIDAD
%

ELIMINACIN
RENAL/BILIAR

AFECTACIN POR
INSUFICIENCIA
RENAL/HEPTICA

DOSIS
(mg/da)

CAPTOPRIL
CILAZAPRIL
DELAPRIL
ENALAPRIL
ESPIRAPRIL
FOSINOPRIL
IMIDAPRIL
LISINOPRIL
PERINDOPRIL
QUINAPRIL
RAMIPRIL
TRANDOLAPRIL
ZOFENOPRIL

2
8-24
4-8
11
2-40
11,5
7-9
12
10
15
13-17
10
5,5

65
80
60-90
60
45
40
42
30
60-75
60
54-65
70
30-40

80/20
Renal
Renal
Renal
40/60
70/30
50/50
Renal
70/30
70/30
90/10
75/25
65/35

S/No
S/No
No/No
S/No
No/No
S/S
S/S
S/No
S/No
S/No
S/No
S/No
S/S

100-150
2,5-5
30-90
20-40
3-6
10-40
2,5-10
20-80
4-8
20-40
2,5-5
2-4
30-60

FARMACODINAMIA
Inhiben las acciones de la angiotensina II al disminuir la produccin de angiotensina II
Disminucin de la resistencia perifrica total
Disminucin de la presin arterial
Aumento del flujo sanguneo renal
Aumento a corto plazo de la diuresis y natriuresis
Mejora la lesin orgnica relacionada a la hipertensin como:
-Reduccin de la hipertrofia cardiaca (ventrculo izquierdo)
-Disminucin del remodelado arterial
Mejora la funcin cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca.
Reduce la progresin de neuropata diabtica
INDICACIONES TERAPUTICAS

Hipertensin arterial
Insuficiencia cardiaca
Infarto del miocardio
Nefropata diabtica
Disfuncin del ventrculo izquierdo
Hipertrofia del ventrculo izquierdo
Ateroesclerosis en cartida
Proteinuria/microalbuminuria
Fibrilacin auricular
Sndrome metablico
REACCIONES ADVERSAS
ANGIOEDEMA: Puede ocasionar la muerte por insuficiencia respiratoria, los sntomas
aparecen dentro del primer mes de tratamiento y desaparecen horas despus de la
suspensin del tratamiento.
TOS: La ms comn.
Desaparece unos das despus de la suspensin del
tratamiento.
HIPOTENSIN: Parece estar relacionada con una venodilatacin anormalmente
intensa
HIPERPOTASEMIA: En pacientes con insuficiencia renal o que reciben frmacos
suplementarios con potasio como los diurticos.
INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
NEUTROPENIA: grave pero poco frecuente, se detecta en los tres primeros meses de
tratamiento.
DISGEUSIA, GLUCOSURIA, EXANTEMA CUTNEO Y HEPATOTOXICIDAD
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad
Embarazo
Edema angioneurtico
Hiperpotasemia
Estenosis bilateral de la arteria renal

ANTAGONISTAS NO PEPTDICOS DE LA ANGIOTENSINA II (ARA-II)

MECANISMO DE ACCIN:
El mecanismo de accin principal de los ARA-II es el bloqueo de la activacin
de los receptores tipo 1 de la angiotensina II, es decir bloquean la unin de
la angiotensina II a los receptores AT1. Recientemente se ha sugerido que
algunos ARA-II pueden estimular lo receptores proliferadores de
peroxisomas gamma, que regulan la expresin gentica de numerosos
mediadores implicados en el metabolismo lipdico y glusdico y poseen
ciertos efectos antiinflamatorios y antioxidantes.

FARMACOCINTICA
ARA-II

SEMIVIDA
(Horas)

BIO
DISPONIBILIDAD
%

CANDESARTN
EPROSARTN
IRBESARTN
LOSARTN
OLMESARTN
TELMISARTN
VALSARTN

9
5-8
11-15
2 (6-9)
13
24
6

15
13
60-80
33
26
40-60
25

ELIMINACIN
RENAL/BILIAR

AFECTACIN POR
INSUFICIENCIA
RENAL/HEPTICA

DOSIS
(mg/da)

33/67
36/65
20/80
75/25
40/60
Biliar
20/80

S/No
S/S
No/No
No/S
No/No
No/S
No/S

4-16
600-800
150-300
25-100
80-320
40-80
80-160

FARMACODINAMIA
-Inhiben las acciones de la angiotensina II al bloquear la unin a su receptor.
-Disminucin de la resistencia perifrica total
-Disminucin de la presin arterial
-Reduccin de la hipertrofia cardiaca
-Disminucin del remodelado arterial
-Aumento del flujo sanguneo renal
-Aumento a corto plazo de la diuresis y natriuresis
-Mejora la disfuncin endotelial relacionada a la hipertensin, dislipemia y diabetes
-Contribuye a estabilizar la placa de ateroma y prevenir la aparicin de un proceso
trombtico al disminuir la produccin de especies oxidantes de O2, en nmero de
leucocitos y factores inflamatorios en lesin aterosclertica.
INDICACIONES TERAPUTICAS
- Hipertensin arterial
- Insuficiencia cardiaca
- Infarto del miocardio
- Nefropata diabtica
- Proteinuria/microalbuminuria
- Hipertrofia del ventrculo izquierdo
- Fibrilacionauricular
- Sndrome metablico
- Tos inducida por IECA
REACCIONES ADVERSAS
Efectos patolgicos sobre el desarrollo fetal.
Hipotensin
Oliguria
Azoemia
Insuficiencia renal aguda
Hiperpotasemia en pacientes con nefropata o que toman complementos de potasio o
diurticos ahorradores de potasio
CONTRAINDICACIONES
Embarazo
Hiperpotasemia
Estenosis bilateral de la arteria renal
INHIBIDORES DE LA RENINA

Son compuestos con la capacidad de inhibir las enzimas que metabolizan

ciertos pptidos vasoactivos.
MECANISMO DE ACCIN:
Competicin con el antitensingeno por la unin al sitio activo de la renina,
bloqueando la activacin del sistema renina-angiotensina
FARMACOCINTICA
ARA-II

SEMIVIDA
(Horas)

ALISKIRENO

23-36

BIO
DISPONIBILIDAD
%
2,7

ELIMINACIN
RENAL/BILIAR
10/90

AFECTACIN POR
INSUFICIENCIA
RENAL/HEPTICA
No/No

FARMACODINAMIA
-Inhiben las acciones de la angiotensina II al impedir su formacin.
-Reducen la presin arterial
-Mejora la lesin orgnica relacionada a la hipertensin
-Efectos renoprotectores
-Reducen la hipertrofia cardiaca asociada a la hipertensin
Mejoran la funcin cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca
INDICACIONES TERAPUTICAS
-

Hipertensin arterial

REACCIONES ADVERSAS
Cefalea
Dolor abdominal y de espalda
Diarrea
Nuseas
Fatiga

DOSIS
(mg/da)
75-300