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MISE AU POINT
MOTS CLS
Jonction
neuromusculaire ;
Physiologie ;
Physiopathologie ;
Rcepteur
cholinergique ;
Curares
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : nazinigouba@yahoo.fr (N. Oudraogo).
Photo.
1279-7960/$ see front matter 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.pratan.2011.10.013
KEYWORDS
Neuromuscular
junction;
Physiology;
Pathophysiology;
Cholinergic receptor;
Myorelaxants
N. Oudraogo et al.
Summary The physiological mediator of the neuromuscular junction is acetylcholine, synthesized by choline acetyltransferase, and hydrolyzed by cholinesterase. Acetylcholine released by
nerve impulses binds to postsynaptic nicotinic receptor, opening this receptor-channel and then
depolarizes the sarcolemma, generating the muscle action potential, which opens voltage-gated
calcium channels. The increase in cytosolic calcium triggers muscle contraction. Presynaptic
receptors to acetylcholine and various proteins of the vesicles play an important role in regulating its release. Denervation leads to upregulation of receptors. The receptor occupancy by
neuromuscular blocking agents inhibits neuromuscular transmission. Succinylcholine, a depolarizing myorelaxant, is an agonist of acetylcholine. It induces a depolarizing block, but can also
produce a non-depolarizing block in prolonged use or pseudocholinesterase deciency. Nondepolarizing muscle relaxants are antagonists of acetylcholine, inducing a block by competition.
Diseases-inducing situations of receptors upregulation expose to a great risk of hyperkalemia
and cardiac arrest in case of succinylcholine use. On the other hand, the destruction of postsynaptic receptors, or acetylcholinesterase deciency, exposes to prolonged neuromuscular
blockade with non-depolarizing muscle relaxants. Instrumental monitoring of neuromuscular
blockade and the reversal of a residual non-depolarizing block by anticholinesterases contribute
to patient safety in anesthesia and intensive care.
2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
La jonction neuromusculaire est une des synapses les mieux
tudies : elle a t le support des recherches sur la
neurotransmission, en particulier le rle des mdiateurs
chimiques. Elle est historiquement associe aux curares :
cest par ltude de laction des curares naturels que
Claude Bernard, en 1856, a dcrit les divers aspects de la
transmission neuromusculaire [1].
La connaissance de son fonctionnement est importante
pour la comprhension du mcanisme daction des myorelaxants et la prise en charge anesthsique des patients
porteurs de maladies neuromusculaires.
Fente synaptique
331
Rcepteurs cholinergiques
Des mutations gntiques peuvent affecter les sousunits et , prolongeant louverture du canal ; celles
affectant la sous-unit augmentent lafnit du rcepteur nicotinique lactylcholine pour les agonistes. La
quinidine, stabilisant louverture du canal ionique, est efcace sur ces syndromes myasthniques congnitaux canaux
lents.
Rcepteurs postsynaptiques
Rcepteurs prsynaptiques
Figure
2. Structure
des
rcepteurs
nicotiniques
de
lactylcholine. A. Sous-unit (NH2 : extrmit N-terminale ;
COOH : extrmit C-terminale). B. Complexe pentamrique.
Chaque sous-unit comprend quatre domaines hlicodaux M1 M4.
Les domaines M2 forment la paroi du canal ionique. Les molcules
dactylcholine se xent aux extrmits N-terminales des units
et . Le canal ionique ouvert est galement permable au
sodium (Na) et au potassium (K), mais peu au calcium (Ca).
N. Oudraogo et al.
de la mobilisation des vsicules de rserve en causant leur
sparation de la synapsine I (Fig. 3 et 4) [2].
Lion magnsium a un rle inhibiteur sur la transmission neuromusculaire par un blocage des canaux calciques
prsynaptiques et une diminution de la sensibilit
lactylcholine des rcepteurs musculaires.
Figure 3. Synthse et stockage de lactylcholine dans la jonction neuromusculaire : 1 : terminaison nerveuse ; 2 : vsicules
dactylcholine ; 3 : vsicules en rserve ; 4 : vsicules librables
immdiatement ; 5 : actylcholinestrases ; 6 : rcepteurs postsynaptiques ; 7 : replis ; 8 : membrane basale ; 9 : rcepteurs
prsynaptiques ; 10 : zones actives ; Ach : actylcholine ; AcCoA :
actyl coenzyme A.
choline, par une raction catalyse par la choline actyltransfrase. Lactylcholine est stocke dans des vsicules
prsynaptiques avec de ladnosine triphosphate (ATP), des
ions H+ , Mg2+ , Ca2+ et des protoglycanes.
Lactylcholine est concentre dans les vsicules par un
mcanisme utilisant lATPase. Un grand nombre de vsicules
ne sont mobilises quen cas de stimulation nerveuse haute
frquence (ttanos ou effort). Pour chaque vsicule mobilisable, on dnombre 100 200 vsicules de rserve, retenues
par la synapsine I (Fig. 3 et 4) [1,4].
Lactylcholine diffuse et se lie aux rcepteurs postsynaptiques. Au repos, le rcepteur nicotinique laisse passer les
ions potassium mais pas les ions sodium. Cette diffrence
de permabilit est responsable du potentiel de repos postsynaptique de 90 mV. Lactivation du rcepteur ouvre le
canal ionique et les mouvements du sodium et du potassium seffectuent librement : le potentiel de membrane
local chute, par entre massive de sodium. La dpolarisation
dpend du nombre de rcepteurs activs simultanment et
du potentiel de repos. Selon lquation de Nernst, le potentiel de repos dpend du rapport des concentrations intraet extracellulaires de potassium (Ki/Ke). Celui-ci nest perturb que dans les grandes dpltions potassiques acquises
ou congnitales (paralysie priodique familiale, alcalose
mtabolique svre. . .) [3].
Couplage excitationcontraction
Le couplage excitationcontraction est actylcholinedpendant. La dpolarisation du sarcolemme dclenche la
libration du calcium du rticulum sarcoplasmique dans le
sarcoplasme. Ce couplage fait intervenir diverses protines :
calsquestrine, canaux calciques, ryanodines, rcepteur
la dihydropyridine. La libration de calcium seffectue par
deux types de canaux :
le rcepteur la dihydropiridine, localis au niveau de
la membrane du tubule T, est un canal calcium voltagedpendant ;
333
Figure 4. Rle des protines membranaires dans la mobilisation des rserves et la libration dactylcholine dans la fente synaptique
(daprs Naguib et al. [4]) : 1 : stockage ; 2 : mobilisation ; 3 : arrimage des vsicules au site de fusion ; 4 : fusion ; 5 : endocytose (vsicules
recouverts de clathrine) ; 6 : recyclage.
le rcepteur la ryanodine, localis au niveau de la membrane du rticulum sarcoplasmique, est un canal activ
par les mdiateurs.
Les canaux de libration dions calcium non associs avec
les canaux voltage-dpendants sont ouverts par linux du
calcium dans le cytosol. Leur ouverture est stimule pour
une faible concentration dions calcium intracytosolique
(moins de 0,1 mM), elle est inhibe pour des concentrations plus leves (0,5 mM) [2,3].
Aprs le passage du potentiel daction, les canaux
voltage-dpendants se referment et le calcium est recycl et
rejoint le rticulum sarcoplasmique par lintermdiaire des
pompes calciumATPases localises au niveau de la membrane du rticulum sarcoplasmique.
Implications physiopathologiques et
pharmacologiques
Le mcanisme de libration de lactylcholine rend compte
de certains phnomnes physiologiques ou pharmacologiques. Ainsi, lpuisement ttanique li une curarisation
partielle par un curare non dpolarisant serait li
labsence de mobilisation des vsicules de rserve ; une stimulation nerveuse intense mobilise des vsicules de rserve,
mais larrt de la stimulation, le nombre de vsicules
mobilisables ne revient pas immdiatement ltat basal et
une nouvelle stimulation libre une quantit dactylcholine
suprieure ltat basal, do la potentialisation postttanique.
Rle de lactylcholinestrase
Lactylcholine a une demi-vie trs courte dans la fente
synaptique, de 1 2 ms. Cela est d laction de
lactylcholinestrase, dont la concentration est trs leve
et dont la rpartition est superposable celle des rcepteurs
nicotiniques postsynaptiques.
Le
dcit
congnital
en
actylcholinestrase
a pour consquence un syndrome myasthnique.
Lintoxication aigu par les organophosphors, qui inhibent
lactylcholinestrase, provoque une exposition prolonge de la plaque motrice lactylcholine, avec pour
N. Oudraogo et al.
Figure 5. Sur-rgulation des rcepteurs lactylcholine lors dune dnervation. A. Situation normale. B et C. En cas de dnervation,
augmentation du nombre de rcepteurs modre (B) ou intense (C), avec apparition de rcepteurs immatures ().
Au cours de la myasthnie, une trs faible dose de myorelaxant non dpolarisant peut provoquer une curarisation
de longue dure [5].
Polyneuropathies et myopathies de
ranimation
Les parsies et paralysies musculaires chez les patients hospitaliss en ranimation sont dues dans 40 % des cas une
myopathie et dans 30 % des cas une neuropathie priphrique. Des syndromes myasthniformes ont aussi t dcrits.
La polyneuropathie de ranimation est une neuropathie axonale diffuse qui sobserve chez 50 70 % des
patients atteints de dfaillances viscrales multiples.
Ladministration prolonge de curares et limmobilisation
des patients pourraient jouer un rle dans leur physiopathologie en provoquant un phnomne de sur-rgulation des
rcepteurs. La succinylcholine est contre-indique chez ces
patients [4,7].
Affections dmylinisantes
Parmi les affections dmylinisantes, on peut citer : la sclrose en plaque, les affections du neurone moteur (sclrose
latrale amyotrophique, atrophie bulbo spinale, paraplgie
spasmodique hrditaire), les syndromes de Guillain-Barr,
la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Elles sont caractrises
par une prolifration des rcepteurs de lactylcholine de
type ftaux postsynaptiques. Le suxamthonium peut provoquer une pousse dhyperkalimie chez ces patients et
doit tre vit. Il y a souvent une hypersensibilit paradoxale aux myorelaxants non dpolarisants [4,5].
Maladies musculaires
Atteintes de la transmission
neuromusculaire
Myasthnie
Laffection la plus frquente de la jonction neuromusculaire
est la myasthnie acquise [6]. Le mcanisme de la maladie
est une destruction, dorigine auto-immune, des rcepteurs
postsynaptiques de lactylcholine. Les formes congnitales
ainsi que le syndrome acquis dEaton-Lambert sont rares.
Dystrophies musculaires
Les myopathies hrditaires (dystrophie de Duchenne, maladie Limb-Girdle) ont en commun une faiblesse musculaire
et une amyotrophie. On retrouve un mlange de formes
matures et ftales des rcepteurs postsynaptiques, avec
une sensibilit augmente au suxamthonium, un risque
dhyperkalimie et darrt cardiaque surtout chez lenfant
(forme prclinique). Il existe une sensibilit paradoxale aux
curares non dpolarisants. Elles exposent les patients
335
Myotonie
La myotonie, ou maladie de Steinert, est une affection hrditaire qui se manifeste par une contraction
prolonge des muscles aprs stimulation nerveuse ou
stimulation directe du muscle par percussion. Elle se caractrise par des anomalies des canaux sods et chlors
voltage-dpendants postsynaptiques entranant une hyperexcitabilit musculaire. La sensibilit aux curares non
dpolarisants est normale, mais le suxamthonium et les
anticholinestrasiques peuvent provoquer des contractures
prolonges.
Curares dpolarisants
La succinylcholine, ou suxamthonium, est un agoniste des
rcepteurs nicotiniques lactylcholine : elle se xe sur les
sous-units des rcepteurs, avec une afnit suprieure
celle de lactylcholine. Cette xation entrane une dpolarisation lorigine dun potentiel daction musculaire.
Le mtabolisme de la succinylcholine se droule en
deux tapes catalyses par les pseudocholinestrases
plasmatiques. Lexistence de formes atypiques de pseudocholinestrases, dtermines gntiquement, rend compte
de leffet prolong de la succinylcholine chez certains
patients.
Laction des pseudocholinestrases est lente, et la succinylcholine persiste environ dix minutes dans la fente
synaptique : elle ragit de fac
on rpte avec les rcepteurs
postsynaptiques, provoquant la dpolarisation de la plaque
motrice. Le passage rapide de la contraction musculaire
la paralysie, malgr cette dpolarisation rpte, est d
au fonctionnement particulier des canaux sodiques voltagedpendants du sarcolemme. Ces canaux comportent deux
portes (une dpendante du temps, dinactivation ; lautre
dpendante du voltage, dactivation) qui contrlent les
mouvements du sodium. Le passage transmembranaire du
sodium requiert louverture simultane de ces deux portes,
qui interviennent de manire squentielle. Le canal sodique
passe par trois tats : (1) au repos, la porte dpendante du
temps est en position ouverte, la porte voltage-dpendante,
est ferme : aucun transfert sodique ne peut se faire ;
(2) lors dune dpolarisation brutale, la porte voltagedpendante souvre alors que la porte temps-dpendante
est ouverte et un courant sodique stablit et entrane la
dpolarisation membranaire ; (3) trs rapidement, la porte
temps-dpendante se ferme et reste ferme tant que persiste la dpolarisation : le courant ionique sinterrompt.
Le canal sodique repasse en position de repos lorsque la
dpolarisation de la plaque motrice prend n, la partie
voltage-dpendante se referme et la partie dpendante du
temps souvre (Fig. 6).
Le cycle dactivation du canal sodique est rapide lorsque
la plaque motrice subit laction de lactylcholine, mais la
dcroissance lente de la concentration de la succinylcholine dans la fente synaptique prolonge la dpolarisation,
maintenant la partie temps-dpendante dans la position ferme (canal inactiv). La libration dactylcholine par une
stimulation de la bre nerveuse est incapable de modier
ltat dinactivation des canaux sodiques, la transmission
neuromusculaire est bloque. Le muscle reste cependant
excitable par stimulation directe [4].
Le bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine
volue en deux phases :
bloc de phase 1 ( depolarizing block ) : cinq caractristiques :
fasciculations lors de linstallation du bloc (contractions musculaires),
diminution de la rponse une stimulation (effet curarisant proprement dit),
absence de fatigue une stimulation rpte (train de
quatre ou ttanos),
pas de facilitation post-ttanique,
N. Oudraogo et al.
Les caractristiques pharmacocintiques dnissant le
prol dun curare non dpolarisant sont :
le dlai dinstallation de la curarisation : temps qui
spare la n de linjection du bloc maximum. Il est de
40 60 secondes pour la succinylcholine, mais de trois
cinq minutes pour les curares non dpolarisants. Seul
le rocuronium, grce son double effet prsynaptique
et postsynaptique, provoque un bloc de 100 % en deux
minutes ;
la dure daction clinique : temps qui spare la n de
linjection de la rcupration de 25 % de la hauteur du
twitch ;
la dure daction totale : temps qui spare la n de
linjection de la rcupration de 90 % de la hauteur du
twitch ;
lindex de rcupration : temps qui spare la rcupration de 25 % et de 75 % de la hauteur du twitch. Il permet
de distinguer les curares daction courte, moyenne ou
longue.
En pratique, le choix dun myorelaxant est guid par
ses proprits pharmacocintiques, ses effets secondaires
et son cot. Le choix des doses administrer est important pour obtenir leffet attendu et viter une curarisation
rsiduelle [8].
La leve du bloc non dpolarisant peut tre ralise en clinique par lemploi danticholinestrasiques
(nostigmine). Le terme dantagonisation est inexact, il
sagit de dplacement des myorelaxants des rcepteurs
lactylcholine selon la loi daction de masse, en augmentant la concentration dactylcholine dans la fente
synaptique. Lutilisation des anticholinestrasiques est limite par un effet plafond, et il est ncessaire dattendre une
rcupration partielle sufsante du bloc avant leur administration [9].
La dcurarisation de blocs induits par le rocuronium
peut tre obtenue par lutilisation du sugammadex : cest
une cyclodextrine qui forme avec le rocuronium des
complexes inactifs. Il permet une dcurarisation trs rapide
et ne semble pas prsenter deffets secondaires signicatifs ; sa place en pratique clinique reste discute
[10].
Lvaluation de la leve du bloc rsiduel, utile pour
pratiquer la dcurarisation, est essentielle en clinique
pour la scurit du patient. Elle est faite par le monitorage instrumental, application de la physiologie de la
transmission neuromusculaire [8,9] : une stimulation selon
diffrentes modalits est dlivre sur le trajet du nerf
moteur et la rponse du muscle enregistre (en gnral
au muscle adducteur du pouce). Le train de quatre (Td4)
et le rapport T4/T1 sont le plus utiliss ; le compte postttanique (CPT) explore mieux la curarisation profonde ; le
double-burst stimulation (DBS), ou double stimulation ttanique brve, permet de mieux dtecter une curarisation
rsiduelle.
Conclusion
Des progrs importants ont t raliss ces dernires
annes sur la connaissance de la physiologie de la transmission neuromusculaire. Les progrs les plus rcents,
Dclaration dintrts
Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en
relation avec cet article.
POINTS ESSENTIELS
La jonction neuromusculaire est lensemble des
contacts synaptiques entre larborisation terminale
dun axone moteur et une cellule musculaire
strie. Elle comprend : lextrmit axonale, riche
en vsicules contenant de lactylcholine, et
portant des rcepteurs prsynaptiques ; la fente
synaptique, riche en actylcholinestrase ; le
sarcolemme, diffrencie en plaque motrice,
portant les rcepteurs postsynaptiques.
Lactylcholine, mdiateur physiologique de
la jonction neuromusculaire, est synthtise
sous laction de la choline actyltransfrase.
Elle est hydrolyse par lactylcholinestrase.
Les rcepteurs pr- et postsynaptiques de
lactylcholine sont de type nicotinique (nAChR) ;
ce sont des glycoprotines pentamriques formant
un canal cationique.
Linux nerveux dclenche dans la terminaison
axonale la libration de lactylcholine. La xation
de lactylcholine sur le rcepteur postsynaptique
ouvre le canal ionique et laisse entrer les
ions Na+ , ce qui entrane une dpolarisation
localise (potentiel de plaque). Les rcepteurs
prsynaptiques jouent un rle dterminant dans la
rgulation de la libration de lactylcholine, en
particulier lors de stimulations frquence rapide
(ttanos).
Le potentiel de plaque, partir dune valeur
seuil, entrane louverture de canaux sodium
voltage-dpendants, gnrant le potentiel daction
musculaire qui se propage le long du sarcolemme
et ouvre les canaux calciques voltage-dpendants.
Linux de Ca2+ par ces canaux et par la libration
de Ca2+ par le rticulum sarcoplasmique (canaux la
ryanodine), lve la concentration de calcium
cytosolique et dclenche les phnomnes
chimiques et mcaniques de la contraction
musculaire.
337
Rfrences
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