20/1/2015

Elusoteraputicoylatoxicidaddelmetotrexatoendosisaltas

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Elusoteraputicoylatoxicidaddelmetotrexatoendosisaltas
Autor
AnnSLaCasce,MD

EditoresdelaSeccin
RobertMaki,MD,PhD
ArnoldSFreedman,MD
AlbertoSPappo,MD

AdjuntoEditor
DianeMFSavarese,MD

Todoslostemasseactualizanamedidaquesedispongadenuevaspruebasynuestroprocesoderevisinseha
completado.
Actualrevisindelaliteraturaatravsde:.122014|Enestetemaseactualizporltimavez:24de
octubre2014.
INTRODUCCINLosantagonistasdefolatofuerondelosprimerosagentesantineoplsicosadesarrollar.En
1948,seutilizaminopterinparainducirlaremisinenlaleucemialinfoblsticaaguda(LLA),yelagente
relacionadoconmetotrexato(MTX)siguesiendouncomponenteimportantedeltratamientomodernoparatodos,
ascomounaseriedeotrasneoplasiasmalignashematolgicas[1].MTXfueelprimerfrmacosemuestrapara
curaruncncercuandoseadministracomomonoterapia,ycomoagentenicoMTXsiguesiendolapiedraangular
deltratamientoparalaenfermedadtrofoblsticagestacionalmaligna[2].
LaampliagamadeactividadantitumoralobservadaconMTXsereflejaenelgrannmerodecondicionesmaligno
paralosqueMTXesuncomponentedelrgimendetratamiento(tabla1).Porotraparte,ademsdelaactividad
antiproliferativa,MTXtambintienepropiedadesantiinflamatorioseinmunomoduladores,queconduceasuusoen
unaampliagamadedosisparaunaampliagamadeindicacionesteraputicasatravsdemltiples
especialidades(tabla2).
EstaopinintemacubrirelusoclnicodedosisaltasdeMTXparaeltratamientodetumoresmalignos,
centrndoseenlaprevencinytratamientodelatoxicidad.UsointratecaldeMTXyusoclnicodedosisbajay
dosisintermediaMTXparacondicionestantomalignasynomalignasestncubiertosenotroslugares.(Ver
opinionestemaapropiado).
DEFINICINDEALTADOSISMTXElperfildeefectossecundariosdelMTXvaranotablementesegnla
dosis.LosregmenesquecontienenMTXseclasificancomodealto,intermedioodebajadosis:
LamayoradelosmdicossereservanelMTXaltadosisplazo(HDMTX)paradosis500mg/m2,como
seutilizaparaelsistemanerviosocentral(SNC)laprofilaxisenpacientesconleucemiaylinfomadealto
riesgo,yparaeltratamientodelasmetstasisleptomenngeas,linfomaprimariodelSNC,yosteosarcoma.
EstosregmenesdesuministrarunadosisletaldeotromododeMTXenunainfusinde4a36horas,y
requierenunperododedosatresdasmltiplesleucovorinadosisdeterminarelefectotxicodeMTX
(denominadoleucovorina"rescate").Exitosorescatedeleucovorinadependedelarpidaeliminacinde
MTXporlosriones,querequieretratamientoprevioagresiva,ascomolahidratacindespusdel
tratamientoylaalcalinizacinurinaria.LasprincipalestoxicidadesdeHDMTXsonniveleselevadosde
transaminasassricasylainsuficienciarenal,loquepuederetrasarlaeliminacindelfrmaco.
Lasdosisentre50y500mg/m2,talcomoseutilizaparalaenfermedadtrofoblsticagestacionalmaligna
(GTD),seconsiderandosisintermediasdeMTX.Engeneral,estospacientesnorequierenhidratacin
agresivaoalcalinizacinurinaria.leucovorinaderescateraravezsenecesitacondosis250mg/m2
menosqueseencuentreunatoxicidadinesperada.(Ver"Elmanejoinicialdebajoriesgodeneoplasia
trofoblsticagestacional",seccinen'Elmetotrexato'.)
MTXadosisbajas(<50mg/m2)seutilizaporvaintravenosaparaeltratamientodelavejigayelcncer
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demamaytumoresdesmoides,yporvaoralparalospacientescongranleucemiadeclulasTde
linfocitosgranular(LGL),ALL,leucemiapromielocticaaguda,micosisfungoide,yvariostrastornos
autoinmunesnomalignas(tabla2).
ElperfildeefectossecundariosdedosisbajasdeMTXoralcrnica,talcomoseutilizaparaeltratamientode
trastornosnomalignos,difieredeladelaadministracinparenteralcclicoenelcontextodecncer,
particularmenteconrespectoalamielosupresin,fibrosisheptica,ylatoxicidadpulmonar.Losprincipales
efectossecundariosdeunadosisbajadeMTXporvaoralparalostrastornosnomalignossetratanendetalleen
otraparte.(Ver"Losprincipalesefectossecundariosdedosisbajasdemetotrexato".)
LasdosisbajasdeMTX(tpicamente12mgdedosistotal)tambinsepuededarporvaintratecalparael
tratamientodelasmetstasisleptomenngeasoprofilaxisdelSNCenpacientesconleucemiaolinfomadealto
riesgo.Enestecontexto,lasprincipalestoxicidadessonneurolgicohayunriesgomuypequeode
mielosupresinporqueMTXseeliminadellquidocefalorraqudeopordifusinpasivalentaenlacirculacin
sistmica.Debidoaesto,algunosexpertosrecomiendanuntratamientocortodeleucovorinaderescateenesta
situacin,sobretodoenlospacientescondisfuncinrenal.(Ver"Eltratamientodelametstasisleptomenngeas
(meningitiscarcinomatosa)".)
FarmacologaclnicaMTXentraenlaclulaatravsdelamisma,laprotenaportadorasaturabledependiente
delaenergaquetransportafolatosnaturalesyleucovorina[36].Algunostumoressehanreducidooninguna
capacidaddetransporteEntalescasos,lasaltasconcentracionesextracelularesdeMTXpermitenelfrmaco
paraentrarenlaclulapordifusinpasiva[7,8].UntercermecanismodeentradaMTXesatravsdela
endocitosis,mediadoporprotenasdeuninafolato,quepuedensermalignassobreexpresanencomparacincon
lasclulasnormales[3].
Mecanismodeaccin
LainterferenciaconelmetabolismodelfolatoLaactividadantiproliferativadelosantifolatostalescomo
losresultadosdeMTXapartirdelainterferenciaconelmetabolismodelfolato.Unaclulaendivisinnormal
utilizagrandescantidadesdefolatosreducidosparamantenerpurinaencursoylasntesisdetimidina(figura1)
lademandaesanmayorparaquesedividenrpidamentelasclulasmalignas.
VariasenzimasclavedeestasrutassintticassonblancodeMTX:
Elfactorcrticoparalaproduccincontinuadelacluladetimidilato,yenmenormedidalospurines,essu
capacidadpararegenerarlosfolatosreducidosdelasformasoxidadas.Laenzimaclaveenesteprocesoes
ladihidrofolatoreductasa(DHFR),queconvierteladihidrofolatoatetrahidrofolato,reponiendoas
continuamenteelsuministrodelacluladefolatosreducidos.LainhibicincompetitivadeDHFRrepresenta
elprincipalmecanismodeaccinparaantifolatostalescomoMTX,perootrasenzimassintticastambin
soninhibidasporlasformaspoliglutamadosdeMTX(vase'Importanciadepoliglutamacin'acontinuacin).
Dentrodelarutasintticadelatimidina,laenzimatimidilatosintetasa(TS)utilizaungrupometilodesdeel
folatoreducido,5methylenetetrahydofolate,parasintetizarmonofosfatodeoxitimidilato(dTMP)apartirde
monofosfatodedesoxiuridilato(dUMP).
Dentrodelarutadesntesisdepurinas,lasenzimasglicinamidaribonucletidotransformilasa(GARFT)y
aminoimidazolcarboxamidatransformilasa(AICARFT)tantoutilizarlosgruposformilodelaN(10)
formyltetrahydofolatefolatoreducidoparainiciarlasntesisdeadenosinayguanosina.
Intracelularmente,MTXinhibecompetitivamenteDHFRporquetieneunamayorafinidadporlaenzima
dihidrofolatoqueladeorigennatural.Elagotamientodelosfolatosreducidos(tetrahidrofolatos)causauna
interrupcinbruscadelasntesisdelatimidina,lasntesisdeADN,y,finalmente,lamuertecelular.Esteproceso
seacentaenlasclulasquesedividenrpidamente(esdecir,aquellosenlafaseSdelciclocelular),que
requierenmsprecursoresdeADN.Comoresultado,MTXseconsideraunadrogacitotxicaespecficadelafase
S.
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ElniveldeDHFRencualquierclulaestengranexcesodeloquesenecesitaparaproporcionarlosniveles
normalesdefolatosreducidos[3].Adems,lasntesisdetetrahidrofolatocontinahastamsde95porcientode
laactividaddeDHFRsehainhibido[7].Comoresultado,serequierenaltosnivelesdeMTXparacompetircon
xitoconotrosfolatosparaDHFRdeunin[7,9,10].
ImportanciadepoliglutamacinComopartedelafisiologacelularnormal,seaadenmltiples
residuosdeglutamatoacarboxyfolatesporlasintetasapoliglutamatoenzimafolyl(FPGS),unproceso
denominadopoliglutamacin(figura1).Poliglutamacinaumentalapiscinaintracelulardefolatos,comofolatos
poliglutamadosnosetransportanfcilmentefueradelacluladebidoasutamaoycarga.Poliglutamacinfolato
tambininfluyeenelequilibrioequilibrioenfavordelacaptacincelularcontinuadefolatos[5,11].
Cuandolosnivelesintracelularesimportantesestnpresentes,MTXsepoliglutamadosporlamismaenzima[12
].Sinembargo,enlamayoradelaslneascelularesestudiadas,laconversinaMTXpoliglutamados(PGMTX)
noseproducehastaquelasclulashansidoexpuestasaladrogadurantealmenosseishorasaconcentraciones
dealmenos2micromoles/litro(2microM,2X10[6]M)[8,9].Estasconcentracionessonfcilmente
alcanzablesenelplasmaconHDMTXperonoconregmenesdedosisbajaointermedia.
LaacumulacindemetabolitosPGMTXsirveparaamplificaranmsyprolongarlosefectosantiproliferativosde
MTX:
LaacumulacinintracelularyladisminucindeflujodesalidadePGMTXmejorayprolongalainhibicinde
DHFR,yaPGMTXesmenosfcilmentedisociabledelaenzimaqueesMTXlibrede[8,10].
formaspoliglutamadosdeMTXtambinseunenaotrasenzimasimplicadasenlasntesisdeADN,tal
comoTS,AICARFTyGARFTestoreduceanmslatimidinaintracelulareinhibelasntesisdepurinas[
1315].LainhibicindelaTStambinconducealaacumulacindedUMP,quenopuedeserincorporadoen
elADN,interrumpiendolasntesisposterioryreparacindelADN[16].
Ademsdeserundeterminanteprincipaldelaactividadantitumoral,tambinsepiensaMTXpoliglutamacinser
elprincipalresponsabledelamayorincidenciaygravedaddelosefectossecundariosrelacionadosconHDMTX
cuandonoseprolongaMTXexcrecinosilaleucovorinaderescateseretrasamsde36horas[10,1618].
ConcentracionesdeMTXenplasmamsaltasytiemposdeexposicinmslargosaumentanlaformacinde
molculasdeMTXpoliglutamadosya[8,13,19,20].Cuandolacolapoliglutamadostieneunmayornmerode
residuosdecidoglutmico(esdecir,mayordecinco),hayunamayorafinidadporDHFRyTS,yladegradacin
yladifusinfueradelaclulasehacemslenta[13,14].
Finalmente,secreequelavariabilidadenlapoliglutamacinentrelasclulastumoralesylasclulasnormales(no
malignas)paraproporcionaralmenospartedelaexplicacindeporquleucovorinapuederescatar
selectivamentealasclulasnormalesdelosefectosdeHDMTXperonocomprometerlacitotoxicidaddeclulas
tumorales.
OtrosmecanismosAdemsdelaimplicacindelasrutasimplicadasenelmetabolismodelfolato,los
datosmsrecientessugierenquelaregulacinporincrementodelasenzimasmitocondrialesimplicadasenel
metabolismodelaserinayglicinatambinpuedeinfluirenlasensibilidaddelasclulastumoralesametotrexato[
21].Yaseaqueestehallazgoesrelevanteparatodoslostumores,especialmenteosteosarcoma,noestclaro.
JustificacinderescatedeleucovorinaComoconmuchosotrosmedicamentoscontraelcncer,MTX
tienepocaselectividadparalasclulastumorales,ysueficaciaestlimitadaporlatoxicidadaltejidonormal,
particularmenteeltractogastrointestinal(GI)epitelioylamdulasea.ParamejorarelndiceteraputicodeMTX,
Goldindesarrollelconceptoderescatarlasclulasnormalesdelatoxicidad,proporcionandofolatosreducidos(
leucovorina,tambinllamadacidofolnico,N5formiltetrahidrofolato,elfactorcitrovorum)paraevitarelbloqueo
metablicoinducidoporMTX[22].Enestosexperimentospioneros,laadministracindeleucovorinadentrode
24a36horasdespusdelaadministracindeMTXfuecapazdeprevenirlatoxicidadinducidaporelanfitrin
MTXsindisminuirlaactividadantitumoral.
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Laraznporlaleucovorinarescataselectivamenteclulasmalignasnormalesperonosecomprendepor
completo.Lapremisaoriginalqueproporcionafolatoreducidoseraeludirelbloqueometablicoproducidopor
MTXnoseexplicafcilmente,salvoensituacionesenqueeltransportedefolatoesdeficienteenlasclulas
malignas.Entalescasos,laleucovorinanopuedesertransportadoenlaclulamaligna,peropuedeentrarenlas
clulasnormalesycompetirconMTXparalossitiosdeuninenDHFR,yaqueconservanunaprotenaportadora
folatonormal[6,23].Sileucovorinaestpresenteencantidadessuficientes,laenzimasereactiva,ypurinay
timidinasntesispuedereiniciarse.Estasituacinsepiensaqueesrelativamentepococomn.
Comosesealanteriormente,lasdiferenciascelularesenpoliglutamacinsehansugeridocomounaexplicacin
alternativaparaselectivoleucovorinaderescate.Intracelularmente,leucovorinaescapazdecompetircon
conexinperonopoliglutamadosMTXparalauninaDHFR[23].Encontrasteconlasclulastumorales,
comparativamentepocosntesisPGMTXseproduceenelepiteliodelintestinoydelamdulaseaprecursores
normalesbajocondicionessimilares[18,24].Seplantelahiptesisdequedebidoalosnivelesmsbajosde
PGMTXintracelular,laleucovorinapuedereducirmseficazmentelainhibicindeDHFRencondiciones
normalesencomparacinconlasclulasmalignas[11,14,18,2426].
LaleucovorinaslopuederescataralasclulasnormalesquenohayantenidodaosenelADNletalcontralos
efectostxicosdeMTX.Porlotanto,parasereficaz,eltratamientoconleucovorinadebeiniciarsedentrode24a
36horasapartirdeHDMTX[7].Cuestionesrelacionadasconladosis,vadeadministracinyduracindel
rescatedeleucovorinadespusHDMTXsediscutenacontinuacin.(Ver'administracinleucovorina'a
continuacin.)
LaresistenciaaMTXLasclulasneoplsicaspuedeserinnatamenteresistentesoadquirirresistenciaa
MTX.Comoejemplo,MTXnoesunagentetilparaeltratamientodelaleucemiamieloideagudaporquelas
clulasleucmicasnopuedenpoliglutamatodeladrogaunavezqueentraenlaclula[27].
Msamenudolaresistenciaseadquiereatravsdeunoomsdelossiguientesmecanismos[3,2729]:
eltransportedelfrmacodisminuydebidoamutacionesenelgenouncambioenlatasadetranscripcin
deltransportadordefolato
IncrementodelaactividadDHFR,porlogeneraldebidoalaamplificacingnica
LasmutacionesenlaprotenaDHFR,quedisminuyensuafinidadporMTX
DisminucinpoliglutamacincelulardeMTXporlamayoractividadfolylpoliglutamatohidrolasao
disminucindelaactividadFPGS
DisminucindelaactividadTSoafinidadporlosantagonistasdefolato
Debidoalafrecuentedesarrollodelaresistenciaadquirida,MTXnoseusatpicamentecomounnicoagente
paraeltratamientodemalignidadagresivaconlaexcepcindelinfomaprimariodelSNC,cncerdecabezay
cuello,yGTDmaligno.(Ver"Elmanejoinicialdebajoriesgodeneoplasiatrofoblsticagestacional".)
Farmacocintica,metabolismoyexcrecinInclusocuandoseadministrandosisidnticasdeHDMTX,los
pacientesvaransignificativamenteensufarmacocintica,lospatronesdetoxicidadyenrespuestaalaterapia.
Estadiversidadpuede,enciertamedida,estarvinculadoalasecuenciadevariacionesengenesimplicadosenla
absorcindelfrmaco,metabolismo,excrecin,transportecelular,y/oobjetivosefectorasovasdiana[30].
UnarevisindelosavancesenlaprediccinindividualdetoxicidadMTXyelimpactodelospolimorfismos
genticosenlaeficaciaylatoxicidadMTXestmsalldelalcancedeestarevisin.(Ver"Descripcindela
farmacogenmica",seccin"transportededrogas'.)
DespusdelaadministracinIV,MTXsedistribuyeampliamenteatravsdelcuerpo.Enelsuero,
aproximadamenteel50porcientoesdeprotena/unidoaalbmina[10].Losnivelessricosmximos
siguientesMTXdosis>1000mg/m2estnenelrangode500y1500microM(50a150X10[5]M)[31].La
vidamediadespusdelaadministracinIVengeneralesdeentre8y12horas.
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Lacurvadecadavaraampliamente:30a300microM(3a30X10[5]M)alas24horas3a30microM(3a30
X10[6]M)alas48horas<0,3microM(<3x10[7]M)alas72horas.Losnivelesenexcesode5a10microM
(5a10x10[6]M)alas24horas,1microM(1x10[6]M)alas48horas,y0,1microM(1x10[7]M)alas72
horasauguranunamayortoxicidad,ydebensergestionadosmedianteelaumentodelahidratacinintravenosay
aumentarladosisdeleucovorina.(Vase'Gestindelospacientesconinsuficienciarenalyprolongados
plasmticoselevadosnivelesdeMTX'abajo.)
DebidoaMTXnoesuncompuestolipoflico,penetralentamenteatravsdebarrerascelularesintactastales
comoelendoteliovascular.Coleccionestercerespaciofluido(porejemplo,ascitis,derramepleural)pueden
acumularaltosnivelesdeladrogaquesefiltranlentamentevolviendoalacirculacinmuchodespusdeladosis
inicial.Enparticular,silafuncinrenalsedeteriora,estopuederesultarenlaeliminacinprolongadadedrogasy
latoxicidadretardadagrave.Siesposible,estasacumulacionesdelquidodebendrenarseantesdela
administracindeHDMTX.
MTXtambinatraviesalabarrerahematoenceflica(BBB).Elniveldelquidocefalorraqudeo(LCR)de
penetracinesvariableperolosnivelesdeLCRsonaproximadamentede3a10porcientodelas
concentracionesplasmticas.Porlotanto,losnivelessricoselevados(porlogeneralrequierenlaadministracin
IVdeMTXlasdosis1000mg/m2)sonnecesariosparaalcanzarconcentracionesteraputicasenelLCR.
LospacientesconsndromedeDownLatrisoma21clulas(esdecir,losdelospacientesconsndrome
deDown)parecentenerunamayoracumulacincelulardelmetotrexato,debidoalapresenciadecopias
adicionalesdelaSLC19A1transportadordefolatoreducido,queseencuentraenelcromosoma21.Estoaumenta
lasusceptibilidadalatoxicidadsistmicadeMTX.Comoresultado,losprotocolosqueutilizanHDMTXparael
tratamientodeenfermedadestalescomolaleucemialinfoblsticaagudaenpacientesconsndromedeDown
generalmenterecomiendanunadosisreducidaMTX[32].(Ver"Laterapiadeinduccinparaelcromosoma
Filadelfialeucemialinfoblsticaagudanegativaenadultos",seccin"LospacientesconsndromedeDown".)
ExcrecinymetabolismoCasiel90porcientodeMTXseexcretasincambiosenlaorina,lamayordentro
delas12horasdelaadministracin.AunqueelmecanismodeMTXexcrecinenelrinhumanonohasido
completamentedilucidado,elhallazgodequedespejeMTXsuperaelaclaramientodecreatininaenvarios
estudiossugierequehaysecrecintubularactiva[33,34].
LospacientesconinsuficienciarenalrequierenajustededosisdeMTX.(Ver"evaluacinpretratamiento'a
continuacin.)
MuchosfrmacosinhibenlaexcrecinrenaldeMTXypuedenaumentarlatoxicidadrelacionadaconel
tratamiento.EstosincluyenlosAINE,fenitona,ciprofloxacina,losmedicamentosdetipopenicilina,probenecid,
amiodaronaylosinhibidoresdelabombadeprotones[11,35,36].
Elusoconcomitantedeantibiticotrimetoprimsulfametoxazolaumentalatoxicidadrelacionadaconeltratamiento
y,almenosenteora,tambinpuedeinterferirconlaeficaciaantitumoral[3739].Lassulfamidasinhibenla
excrecinrenalMTX,mientrastrimetoprima(tambinunantifolato)puedecompetirconMTXenlospuntosdela
molculaDHFRvinculante.
DuranteHDMTXinfusin,laexcrecindefrmacorpidaconduceaaltasconcentracionesdeMTXenlaorina.
Estasconcentraciones,acercndosea10mM,excedenlasolubilidaddelfrmacopordebajodepH7,0ysecree
responsabledelaprecipitacinintrarrenaldeladrogaylainsuficienciarenal.Lainsuficienciarenalinterfierecon
MTXexcrecin,loquepredisponealospacientesalatoxicidaddelamucosapotencialmentegravey
mielosupresin.Conelfindeevitarlaprecipitacinintrarrenal,hidratacinyalcalinizacinurinariaserecomiendan
pararegmenesHDMTX.(Ver"Latoxicidadrenal"acontinuaciny"Lahidratacinyalcalinizacinurinaria'a

continuacin.)
AunquelamayoradeMTXseexcretasincambiosenlaorina,unapequeacantidaddeladosisadministradase
excretasincambiosenlabilisysesometealacirculacinenterohepticaestonoesniclnicamenterelevanteni
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daino.
Aproximadamenteel10porcientodeladrogamadresemetabolizaa7hidroximetotrexatoporlaaldehdooxidasa
heptica.EstemetabolitoesuninhibidormenospotentedeDHFR,peropuedecontribuiralatoxicidadrenal
debidoasusolubilidadenaguainferior[10].Debidoasuvidamediamslarga,laconcentracinsricade7
hidroximetotrexatopuedeexcederladeMTX[5].
Unmetabolitomenosimportante,4amino4desoxiN10methylpteroiccido(Dampa),esproducidaporbacterias
enelintestinocomounporcentajemuypequeodeladosisadministradaynoesclnicamenterelevante[35].
RESUMENDEEFECTOSADVERSOSHDMTXpuedeasociarseconmltiplesefectosadversospotenciales,
algunosdeloscualesestnrelacionadosconambasdosisdelfrmacoyladuracindelaexposicinalfrmaco
algunossonidiosincrsicas.
HepatotoxicidadMTXtieneelpotencialdehepatotoxicidadentodaslasdosis.LaasociacinentreMTXy
disfuncinhepticasehaestudiadomsampliamenteenlospacientesquerecibieronMTXendosisbajasoral
crnicadelapsoriasisylaartritisreumatoide.Lahepatotoxicidadpuedemanifestarsecomounatransaminitis
leve,perolospacientesestnenriesgodefibrosisycirrosiscuandoladosistotalsuperalos1,5a2gramos.(Ver
"Lahepatotoxicidadasociadaconcrnicametotrexatoadosisbajasparalaenfermedadnomaligna".)
HDMTXpuedecausarunaelevacinagudaenlastransaminasassricasdedosaveinteveceslosniveles
normales,inclusoenpacientesquerecibenleucovorinaderescate.Transaminitisagudaocurreenhastael60a80
porcientodelospacientesyporlogeneralseresuelveespontneamenteenunaodossemanas.Sielnivelde
alaninatransferasa(ALT)nohavueltoamenosde180UI/Lporelcomienzodelsiguienteciclodetratamiento,la
siguientedosisdebeserreduciday/oretrasada.
Enrarasocasiones,HDMTXprovocaunaelevacintemporaldelabilirrubinasrica,queporlogeneralse
normalizadentrodeunospocosdas.Losciclosposterioresnorequierenreduccindeladosisamenosqueel
niveldebilirrubinasricamximaseasuperiora3mg/dl[11].
EntrelospacientesquerecibieronMTXIVparaeltratamientodecncer,fibrosisheptica(conunriesgoposterior
decncerhepatocelular)seinformasloenrarasocasiones.Todosloscasoshansidoenniosquerecibieron
MTXparalaleucemialinfoblsticaaguda.(Ver"hepatotoxicidadquimioterapiaymodificacindeladosisen
pacientesconenfermedadheptica",seccinen'Elmetotrexato'.)
OtrosmedicamentoshepatotxicosyelalcoholdebenevitarsedurantelaterapiaHDMTX,siesposible.
Nuseas,vmitosyestomatitisMTXdosissuperioresa250mg/m2seconsideranmoderadamente
emetgenadosismspequeastienenpotencialemticobajoomnimo(tabla3).Deacuerdoconlas
directricesdelaSociedadAmericanadeOncologaClnica(ASCO),lospacientesquerecibieronMTX250
mg/m2debesertratadopreviamenteconunantagonistadelreceptordelaserotoninayladexametasona,cono
sinaprepitant[40].(Ver"Fisiopatologayprediccindelaquimioterapiainducidapornuseasyvmitos"y
"Prevencinytratamientodelaquimioterapiainducidapornuseasyvmitos".)
Lamucositissesueleevitarseenpacientesquesesometenaunxitoleucovorinaderescate.Lamucositis
puedesergravedespusHDMTXsileucovorinaderescateseretrasaoenelestablecimientodenivelessricos
elevadosprolongados(vase"Justificacindelaleucovorinaderescate'arriba).
LatoxicidadrenalEndosisbajas,MTXnoesnefrotxico.Sinembargo,HDMTXpuedeafectarlosrionesde
dosmanerasdiferentes[41]:
MTXpuedeprecipitarenlostbuloseinducirdirectamentelalesintubular.Elriesgoseincrementaen
presenciadeorinacida(desdeMTXysusdosmetabolitosprincipalessonpocosolublesaunpHcido),
condeplecindevolumen(quedisminuyeelflujodeorinayaumentalaconcentracindeMTXenellquido
tubular)ycuandolaaltaplasmaconcentracionesdeMTXsesostienen.
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MTXtambinprovocaunadisminucintransitoriadelatasadefiltracinglomerular(TFG)despusdecada
dosis,conrecuperacincompletadentrodeseisaochohoras.Elmecanismoresponsabledeesta
insuficienciarenalfuncionalimplicalaconstriccinarteriolaraferenteoconstriccindeclulasmesangiales.
Elefectopuedeserexacerbadocuandolosfrmacosnefrotxicosadicionales(porejemplo,cisplatinose
administran).
InsuficienciarenalagudainducidaporMTXestpicamentenooligricayesreversibleencasitodosloscasos.
Nivelesdecreatininaenplasmageneralmentealcanzansupuntomximodurantelaprimerasemanayvuelvena
susvaloresbasalesdentrodeunaatressemanas.(Ver"lesinrenalagudainducidaporcristales(insuficiencia
renalaguda)",seccinen'Elmetotrexato'.)
ElmayorriesgoconladisfuncinrenalinducidaporMTXesqueelaclaramientodeMTXsevegravemente
comprometida,dandolugararetrasoenlaexcrecindelfrmaco,msaltaquelasconcentracionesplasmticas
esperadas,yelaumentodetoxicidadsistmica.
LaprobabilidaddequeladisfuncinrenalinducidaporMTXenpacientesquerecibenHDMTXpuedeser
minimizada(peronoeliminarse)porhidratacintantoparamantenerunaltoflujodeorinayreducirla
concentracindeMTXenelfluidotubularyporalcalinizacindelaorinaaunpHporencimade7.0.ElevarelpH
delaorina5,07,0aumentalasolubilidaddeMTXdiezveces[41,42].(Ver"Lahidratacinyalcalinizacin
urinaria'a
continuacin.)

Apesardeestasmedidas,elriesgodeinsuficienciarenaldespusHDMTXsiguesiendoaproximadamenteel2
porciento.Enunarevisindelosinformesdelaliteraturaydelosensayosclnicosdelosniostratadoscon
HDMTXparaelosteosarcomadespusde1980,unapocaenlaquelahidratacinyalcalinizacinse
administrarondeformarutinaria,laincidenciadedisfuncinrenalfuedel1,8porcientoylamortalidadentrelos
pacientesquedesarrollarondisfuncinrenalfuede4,4porciento[43].Laincidenciapuedesermayorenlos
adultos.
SielpacientedesarrollanefrotoxicidadrelacionadaconHDMTXduranteeltratamiento,lacreatininasricadebe
sermonitoreadaenserie,ylasdosissubsiguientesacabohastaquelacreatininaensuerohavueltoalalneade
base.TratamientodelospacientesconinsuficienciarenalylaexcrecinprolongadadeMTXsediscutea
continuacin.(Vase'Gestindelospacientesconinsuficienciarenalyprolongadosplasmticoselevadosniveles
deMTX'abajo.)
LatoxicidadhematolgicaEncontrasteconlasituacincondosisbajasdeMTXoral,enlaquelatoxicidad
hematolgicapuedeserelprincipalefectosecundariolimitantedeladosis,porlogeneralhaypocaevidenciade
mielosupresinrelacionadaconeltratamientosiguienteHDMTXconleucovorinaderescate.Lamielosupresin
puedeserevidentesielrescateseretrasaoenelestablecimientodenivelessricoselevadosprolongados.(Ver
'Fundamentosderescatedeleucovorina'anterioresy"efectossecundariosimportantesdebajasdosisde
metotrexato".)
LatoxicidadpulmonarElpatrndetoxicidadpulmonarqueseobservaconmayorfrecuenciaenlospacientes
tratadosconMTXesunaneumonitisporhipersensibilidad.Aunqueestoocurreconmayorfrecuenciadespusde
laterapiaoralalargoplazo,toxicidadpulmonarpuedeocurrirdespusHDMTX.Encontrastealamdulaseay
latoxicidadepitelialGI,lareplecindelasreservasdefolatononoreducirelriesgodetoxicidadpulmonarMTX,
loquesugierequeeselresultadodeunmecanismoidiosincrsiconorelacionadoconelantagonismodefolato.
Lamayoradelospacientesquedesarrollantoxicidadpulmonarhacerlodentrodelprimeraodetratamiento,
aunqueloscasossonreportadostanprontocomo12dasytantardecomo18aosdespusdelainiciacinde
drogas.Lapresentacinpuedeseraguda,subagudaocrnica.Presentacionessubagudossonlasmscomunes,
quesemanifiestacondisnea,tosnoproductiva,fiebre,crepitantesenlaauscultacindelospulmones,la
hipoxemia,yeosinofiliaensangreperifricaenunmximodelamitaddelospacientesafectados.Opacidades
pulmonaresintersticialesgeneralizadossonloshallazgosradiolgicosmstempranasypuedenprogresar
rpidamentealaconsolidacinacinarirregular.
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Paralospacientesquedesarrollanhallazgospulmonaresduranteeltratamiento,elmedicamentodebe
interrumpirseyunaetiologainfecciosaparaloshallazgospulmonaresexcluido.Silossntomas,hallazgos
radiogrficosoanomalasfisiolgicaspersistenapesardelainterrupcindeltratamientoosielpacienteest
gravementeenfermo,losglucocorticoidessehaindicado,aunquetienendiferentesgradosdexito.Estetemase
trataconmsdetalleenotraparte.(Ver"lesinpulmonarinducidapormetotrexato".)
LatoxicidadneurolgicaagudaosubagudaencefalopataeslaneurotoxicidadmsimportantedeHDMTX.
Estacomplicacinsecaracterizaporsomnolencia,confusin,yconvulsionesdentrodelas24horasde
tratamiento.Lossntomasgeneralmenteseresuelvenespontneamentesinsecuelas,yelnuevotratamientoesa
menudoposible.LatoxicidadneurolgicadeMTXsediscuteendetalleporseparado.(Ver"Descripcingeneralde
lascomplicacionesneurolgicasdequimioterapiacontraelcncersinplatino",seccinen'Elmetotrexato'.)
ToxicidaddermatolgicaUnavariedaddeefectossecundariosdermatolgicossedescriben.
Aproximadamenteun14a15porcientodelospacientesdesarrollanunaerupcincutneamorbiliforme
inespecfica,quesuelesereritematoso,macular,pruriginosa,yamenudoconfinadosenelcuelloyeltronco[
44,45].Encasosseveros,puedeprogresaralaformacinbullosaodescamacin.MTXtambinpuedecausar
fotorreactivacinyphotoenhancementascomohiperpigmentacindelapiel.(Ver"complicacionescutneasde
losagentesdequimioterapiaconvencionales".)
Alopeciaseencuentraocasionalmenteperoporlogeneralnoescompleta.(Ver"alopeciainducidaporla
quimioterapia".)
HipersensibilidadTruereaccionesdehipersensibilidadaMTXsonraros[46].Reexposicinxitoha
informadomedianteunprotocolodedesensibilizacin.(Ver"Reaccionesalaperfusinalaquimioterapia
sistmica".)
INDICACIONESPARAoncolgicosHDMTXLasdosisaltasdemetotrexato(HDMTX)esuncomponentede
losprotocolosmodernosdetratamientoparaciertostiposdeleucemia,dealtoriesgoperifrica,ascomolos
linfomasdelsistemanerviosocentral,elosteosarcoma,yesunaalternativaaintratecal(IT)MTXparael
tratamientodemetstasisleptomenngeas.
LadosisespecficayelhorariodeHDMTXvarandeacuerdoalaenfermedadyelrgimenespecficoyse
discutienprofundidadbajolostrastornosespecficos.Lassiguientesseccionesproporcionanunabreve
descripcindecmoseincorporaHDMTXeneltratamientodeestascondiciones.
Laleucemiayellinfomameningitisleucmicasylinfomatosassonbastantecomunesenlapresentacinla
incidenciaesdeentre3y5porciento.Adems,elsistemanervioso(CNS)centraldelarecadasedesarrollaen
el5al10porcientodelospacientes.
ParaloslinfomasnoHodgkin,elriesgodeenfermedaddelSNCesmayorenpacientesconlinfomasmuy
agresivos(porejemplo,linfomadeBurkitt)yenpacientesconlinfomasagresivosquetienenenfermedad
avanzada.Factoresderiesgoespecficosparalameningitislinfomatosasincluyencaractersticasagresivas
histolgicos,unaltondicedePronsticoInternacional(IPI),mltiplessitiosextraganglionares,enfermedadque
implicalossenos,lostestculosyposiblementelamdulasea(estoesbastantecontroversial),yenpacientes
conenfermedadporVIH.(Ver"Lapresentacinclnicayeldiagnsticodelinfomasecundariodelsistema
nerviosocentral".)
LaleucemialinfoblsticaagudaPorlomenosenpartedebidoalcambiogradualdelaterapiaderadiacin
paralaprofilaxisdelSNC,muchos,sinotodoslosprotocolosparaeltratamientodelaleucemialinfoblstica
aguda(LLA)incorporarHDMTXparaproporcionarefectoscitotxicossistmicosyCNS.
Nohayunmtodo"estndar"delaadministracindeHDMTXparaTODOS.Ladosis,duracindelainfusin,yel
momentodeleucovorinaderescatevarannotablementeentrelosdiversosprotocolos(tabla4).Unrea
importantedelacontroversiaessilosnivelesdeMTXmayoresconcentracionesplasmticaspico(comose
puedelograrconlasdosismsaltasseadministranenunperodomscortodetiempo)omayorAUC(reabajo
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lacurvadeconcentracinxtiempo,logranconperfusionesdemayorduracinydosismsbajas)secorrelacionan
mejorconlosresultadosclnicos[47,48].
Comosesealanteriormente,lospacientescontrisoma21(sndromedeDown)estnenriesgodetoxicidad
excesivadeHDMTXdebidoalapresenciadecopiasadicionalesdelaSLC191Atransportadordefolato,ylas
dosisdebenreducirseenestospacientes.(Ver"LospacientesconsndromedeDown"arriba.)
ProtocolosespecficosqueincorporanHDMTXentratamientosediscutenendetalleenotraparte.(Ver"La
terapiadeinduccinparaelcromosomaFiladelfianegativoleucemialinfoblsticaagudaenadultos"y"Visin
generaldeltratamientodelaleucemialinfoblsticaagudaenniosyadolescentes".)
EllinfomaprimariodelSNCHDMTXeselpilardelamayoradelosregmenesdetratamientoparael
linfomaprimariodelSNC.Sehautilizadocomoelnicoagenteteraputico,ascomoenregmenesde
quimioterapiamultiagente,conosinradioterapia.Lastasasderespuestaylosresultadossonsuperiorescuando
HDMTXsecombinaconradioterapia,perolastasasdetoxicidadsonmsaltos,especialmenteenpacientesde
edadavanzadaquerecibentantoMTXyradioterapia.(Ver"Eltratamientoyelpronsticodellinfomaprimariodel
sistemanerviosocentral",laseccinsobre"Eltratamientoinicial'.)
SistmicolinfomanoHodgkinHDMTXesuncomponenteintegraldelosregmenesteraputicosparalas
personasaltamenteagresivoslinfomasdeBurkittparatratary/oprevenirlaafectacindelSNC.(Ver"El
tratamientodelaleucemiadeBurkitt/linfomaenadultos".)
HDMTX(oMTXintratecal)seempleatambinparalaprofilaxisdelSNCenpacientesconciertoslinfomasde
clulasgrandesBdifusasqueestnasociadosconunaltoriesgoderecadadelSNC,ascomoenpacientescon
conocidaafectacindelSNC.(Ver"Lapresentacinclnicayeldiagnsticodelinfomasecundariodelsistema
nerviosocentral".)
ElosteosarcomaConelreconocimientodequecasitodoslososteosarcomastienenenfermedad
micrometastsicaelmomentodeldiagnstico,inclusosiparecenestarlocalizados,laquimioterapiasistmicase
haconvertidoenunaparteintegraldeltratamientocurativoparaestaenfermedad.Lamayoradelosprotocolos
peditricosincluyenHDMTXadosisvarandel8al12g/m2(tabla5).Muchosestudiosindicanunacorrelacin
entrelosnivelespicodeMTXenplasma,larespuestadeltumor,yelresultadoalargoplazo.(Ver"La
quimioterapiaylaradiacineneltratamientodelosteosarcoma",seccin"Laquimioterapiaadyuvante".)
ElpapeldecoadyuvanteHDMTXesmscontrovertidaenadultosconosteosarcomaporquelosestudios
aleatorizadosnohandemostradounaventajaparamayorencomparacincondosisintermediasdeMTXopara
HDMTXmsdoxorubicinaycisplatinofrenteadoxorrubicina/cisplatinosolo.(Ver"Laquimioterapiaylaradiacin
eneltratamientodelosteosarcoma",seccin"Eleccindelrgimen".)
HDMTXestambinunagenteimportanteparaelosteosarcomametastsicolastasasderespuesta,cuandose
usacomounsoloagenteenelentornometastsico,estnenelintervalode30a40porciento[49].(Ver"La
quimioterapiaylaradiacineneltratamientodelosteosarcoma",seccin"Eltratamientodelospacientescon
enfermedadmetastsicaenelmomentodeldiagnstico".)
MetstasisleptomenngeasMTXeselagentequimioterpicomsutilizadoparalaquimioterapiaITen
pacientesconmetstasisleptomenngeas.Adems,laadministracinsistmicadeHDMTXeslaalternativams
utilizadaparaquimioterapiaITenesteentorno.Elniveldelquidocefalorraqudeo(LCR)depenetracines
variableperolosnivelesdeLCRsonaproximadamentede3a10porcientodelasconcentracionesplasmticas.
(Ver"Eltratamientodelametstasisleptomenngeas(meningitiscarcinomatosa)".)
CONSEJOSPRCTICOSPARALAGESTINHDMTXComosesealanteriormente,losdetalles
especficosdeladosisdeMTX,duracindelainfusin,yleucovorinaderescatesonengeneraldeenfermedades
yprotocoloespecfico.Sinembargo,hayalgunosaspectosgeneralesdelaadministracinygestinHDMTX
postratamientoquesoncomunesatodoslosregmenes.
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EvaluacinPretratamientoHDMTXrequiereaccesovenosocentraloelaccesovenosoperifricodegran
calibreexcelenteyporlomenosdosotresdasdehospitalizacin.Aunquelaadministracinambulatoriade
HDMTXesviable[50],querequiereunpacientemuymotivadoyconfiable,visitasdiariasambulatoriosy
rigurosaatencinalestadodehidratacin,laproduccindeorina,yelpHdelaorina.Eldesarrollodelasnuseas
oladiarreaqueconducealadeplecindevolumenhacequeelmanejoambulatorioinadecuado.
Comosesealanteriormente,lospacientesconascitisoderramespleuralespuedenacumularMTXenestos
"tercerosespacios",quepuedeconduciraunretrasoenlaeliminacincomoelMTXsefiltralentamentedela
acumulacindelquido,sobretodosilafuncinrenalestalterada.Siestpresente,estosderramesdebenser
tratadosy/odrenadosantesdelaprimeradosisdeMTX.Siestonoesfactible,laposibilidaddequelosniveles
plasmticosdeMTXpuedepermanecerelevadodurantemsde72horasdebenseranticipadas.(Ver
'Farmacocintica,metabolismoyexcrecinde'arriba.)
LafuncinrenalDebidoaMTXseborrapredominantementeporelrin,laevaluacindelafuncinrenal
esnecesariaantesdecadadosisdeHDMTX.Silacreatininasricaesinicialmentealta,noshidrataralpaciente
yvuelvaacomprobarelvalor.Silacreatininasricasiguesiendoelevada,reduccindeladosispuedeestar
justificada.
Hayallestndeacuerdouniversalmentesobrelasdirectricesparalareduccindedosisenbasealafuncin
renalbasaletiquetadodelosproductosdelfabricanteaprobadoporlaFDAdeEstadosUnidosnoincluye
recomendaciones.Elsiguienteesquemadereduccindedosishansidosugeridasporlosgruposdeexpertos:
Aronoffrecomiendalassiguientesmodificacionesdeladosisparaadultos[51]:
CrCl10a50ml/minutoReducirladosisa50porcientodeladosishabitual
depuracindecreatinina<10ml/minutoEvitarelusodeMTX
Hemodilisis/continuaterapiadereemplazorenalAdministrarel50porcientodeladosis(otrossugieren
quesloel25porcientodeladosisseadministrandespusdelahemodilisis[52])
Kintzelsiempreligeramentediferentesrecomendaciones[53]:
depuracindecreatinina46a60ml/minutoReducirladosisa65porcientodeladosishabitual
CrCl31a45ml/minReducirladosisa50porcientodeladosishabitual
depuracindecreatinina<30ml/minutoEvitarelusodeMTX
OtrossugierenqueladosisdeMTXsereducirenelporcentajedereduccindelaCrClmedidopordebajode
100ml/min(porejemplo,paraunCrCl60ml/min,ladosissereduceenun40porciento)[54].
UnensayopublicadadeadultosquerecibenHDMTXparalaleucemiaagudarecomiendaqueelHDMTXdosisse
basaenlacreatininasricaeneldadeltratamiento[55]:
Lacreatininasrica<1,5mg/dl100porciento
Lacreatininasricade1,5a2,0mg/dLReducirladosisa75porcientodeladosishabitual
creatininasrica>2,0mg/dLReducirladosisa50porcientodeladosishabitual
Nohayconsensoencuantoaculdeestosesquemasdereduccindedosissernptimas(paraniosy
adultos),ylaprcticainstitucionalesvariable.Enlaprctica,sobretodosiseestadministrandoeltratamiento
conintencincurativa,reduccionesdedosisraravezserealizanparalafuncinrenalbasalalterada.Porotro
lado,sielpacientedesarrollanefrotoxicidadrelacionadaconHDMTXduranteeltratamiento,lacreatininasrica
debesermonitoreadaenserie,ylaposteriordosificacinllevacabohastalacreatininaensuerohavueltoala
lneadebase.(Ver"Latoxicidadrenal'arriba.)
TampocohayconsensosobrelamejorformadeevaluarperidicamenteClCrdurantelosregmenesde
tratamientoqueincluyenmedicamentosquesondependientesdelaeliminacinrenal.Algunosprotocolos
requierenlarecoleccindeorinade24horasylamedicindedepuracindecreatininacomounaparteobligatoria
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decadaevaluacinpredosis.Sinembargo,noestclaroquelarecoleccindeorinade24horasesnecesarioni
suficienteparatodoslospacientes[56].Algunosestudiossugierenunamayorprecisinparaestimarla
depuracindecreatinina(yporlotanto,laTFG)utilizandolafrmulaWright[57],lafrmuladeCockcroftGault[
54],omedianteelusodelaMDRDsimplificada(modificacindeladietaenlaenfermedadrenal)laecuacin(1
calculadoraycalculadora2)[56].
Sinembargo,cualquierestimacindelFGenbaseacualquieradeunarecoleccindeorinade24horaso
calculadoapartirdelacreatininasricaesimprecisa,yunpacientepuedeseretiquetadoincorrectamentecomo
tenerunaTFGbaja.Estodebeserconsideradocuandosepesaelriesgopotencialdeaumentarlatoxicidaddel
frmacoenunpacienteconreduccindelaTFGyelbeneficioquesederivadelaterapia.Estascuestionesse
abordanendetalleenotraparte.(Ver"modificacinnefrotoxicidadyladosisrelacionadaconlaquimioterapiaen
pacientesconinsuficienciarenal",seccin"EstimacindelFGparaunposibleajustedeladosis".)LosK/DOQI
guasdeprcticaclnicaparalaERC,ascomootrosK/DOQIdirectrices,puedepuedeaccederatravsdela
NationalKidneyFoundationwebsite.
InsuficienciahepticaLneaBaseajustedeladosisnoseproporcionaenlaetiquetadelfabricante.Los
siguientesreduccionesdedosishansidosugeridasporungrupodeexpertos[58]:
bilirrubinaensuero3,15mg/dLotransaminasas>3vecesellmitesuperiordelonormalAdministrar75
porcientodeladosishabitual
Labilirrubinasrica>5mg/dlEvitareluso
ObesidaddirectricesdelaASCOparaladosificacinquimioterapiaapropiadaenadultosobesosconcncer
recomiendanelusodepesocorporalrealdelpacienteparaelclculodereadesuperficiecorporal,
particularmentecuandoelpropsitodelaterapiaescurativa[59].(Ver"Ladosificacindelosagentes
anticancergenosenlosadultos",apartadodelospacientesconsobrepeso/obesidad'.)
ElusodeinhibidoresdelabombadeprotonesLaadministracinconcomitantedeinhibidoresdela
bombadeprotones(IBP),comoporejemplo,omeprazol,esomeprazol,ypantoprazolpareceserunfactorde
riesgoimportantederetrasoenlaeliminacindeMTX[36,60,61].Aunqueelmecanismosubyacentedeesta
interaccinnoestclara,losIBPsedebenevitar,siesposible,duranteeltratamientoHDMTX.
PrevencinytratamientodelatoxicidadHDMTXLosprincipiosrectoresparalaprevencindelatoxicidad
HDMTX,esdecir,elmantenimientodelaproduccindeorina,laalcalinizacinurinaria,elseguimientodela
creatininasrica,electrolitosyconcentracionesdeMTXenplasma,yfarmacocinticamenteguiadapor
leucovorinaderescate,sontambinlospilaresdelagestindelospacientesquedesarrollanlosprimerossignos
dedisfuncinrenalylaeliminacinretardadaMTX.
Lahidratacinyalcalinizacinurinariasalidaadecuadahidratacinyorinamantenimientosonesenciales
paralarpidaeliminacindeMTX.Lamayoradelosprotocolosrecomiendanporlomenos2.5hasta3.5
litros/m2dehidratacindefluidoIVporda,apartirdecuatroa12horasantesdelainiciacindelainfusinde
MTX.
ElpHdelaorinadebesermedidoaliniciodelestudio.Comosesealanteriormente,MTXprecipitaenorinade
cidomantenerelpHdelaorina7,0osuperioraumentalasolubilidadMTX,previenelaprecipitacindelfrmaco
enlostbulosrenales,ydisminuyedrsticamenteelriesgodedaorenal.Enlaprcticaclnica,escostumbre
comenzarlainfusinMTXsolodespusdequeelpHdelaorinaes7.0ymantenerloenesterangohastaquelos
nivelesdeMTXenplasmasehanreducidoamenosde0,1microM.
Alcalinizacinurinariaselogramsfcilmentemediantelaadicindeampollasdebicarbonatodesodioacada
litrodehidratacindefluidoIV.Conestoselograntantolahidratacindelquidosylaalcalinizacinurinaria.
UnaeleccintpicaesD5WIVcon100a150mEqdebicarbonatodesodioporlitro,administradoporinfusin
continuaa125a150ml/hora.Unaconcentracindecatinde80,5mEq/Lesaproximadamenteequivalentea
lamitaddesolucinsalinanormal.LacantidaddebicarbonatoencadalitroylacomposicindelfluidoIVpuede
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entoncessermodificadadeacuerdoconelpHdelaorinayelsuerodesodio.Sislo50mEqdebicarbonatode
sodioseaadeacadalitrodelquidointravenoso,losmdicosdebenserconscientesdequeellquidoresultante
serhipotnicasiseutilizaD5W.(Ver"Laterapiademantenimientoyreemplazodelquidosenlosadultos",
seccin"terapiadefluidosdereemplazo".)
Alternativamente,bicarbonatodesodiodosificacinpuedellevarseacabodeformaintermitente,yaseaporlava
oraloIV:
50mldeD5Wquecontienebicarbonatodesodio1mEq/kgsepuedeinfundirIVdurante30minutoscada
cuatrooseishoras.
Oralbicarbonatodesodiotambinsepuedeadministrarcomenzandocondosx650mgcomprimidos,y
aumenthastacincotabletascadadosacuatrohoras.
AligualqueconlaadministracincontinuadefluidoquecontienebicarbonatoIV,elpHdelaorinadebeser7.0
antesdeiniciarlainfusindeMTX,ypHdelaorinadebeserestrechamentemonitorizadoshastaquelosniveles
deMTXensueroestnpordebajode0,1microMparaasegurarquelaorinasealcalinizatodavaadecuadamente.
(Ver"monitoreodelaboratorioduranteeltratamiento"acontinuacin.)
Algunosprotocolosrestringenlaingestadietticadelosalimentoscidos(porejemplo,jugodenaranja,productos
detomate)duranteeltratamientoHDMTXhastanivelesestnpordebajode0,1microM.Nohaydatosque
apoyenlosbeneficiosdeestaprctica,ysiemprequeelpHdelaorinapuedemantenerseporencimade7,0,la
restriccindietticaesinnecesario.OtrosrecomiendanevitarlaaspirinayotrosAINEyvitaminas(especialmente
vitaminaC)hastaquelosnivelesdeMTXenplasmasonmenosde0,1microM.
Administracinleucovorinaleucovorinaderescatedebeiniciarsedentrode24a36horasdeliniciodela
infusinMTX.Lamayoradelospacientesestadounidensesrecibenunamezclaracmicaded,lleucovorina
(leucovorinaoleucovorinaclcica).Sinembargo,ellismeroeselrestobiolgicamenteactivo(esdecir,tienela
capacidadpararescatarclulasdelatoxicidaddeMTX[62]),yunapreparacinintravenosadeLleucovorinaya
estdisponiblecomercialmenteenlosEE.UU.(levoleucovorina,Fusilev).Sedosificaalaunaymedialaded,l
leucovorina.
Unavariedaddeprogramasdedosificacinsehanpublicado,perolamayoradeadministrar10mg/m2IVo15
mg/m2deleucovorinadecalcioporvaoral(o5mg/m2delevoleucovorinaIV)cadaseishorashastaquelos
nivelesdeMTXplasmademenosde0,05a0,1microM.Eltamaoynmerodedosisdeleucovorinanoparecen
sercrticoenlospacientesquetienenlaeliminacinnormalMTX[7].Inclusodosisde10a15mg/m2sona
menudoenexcesodelasrequeridasparaobtenerrescateendichospacientes[63].Encontraste,senecesitan
concentracionesmsaltasdeleucovorinasirpidaeliminacindeMTXsevecomprometidaporlainsuficiencia
renal.GestindeleucovorinaenpacientesconretardoeliminacinynivelesdeMTXenplasmaelevados
prolongadossediscuteacontinuacin.(Ver"Elaumentodeladosisylafrecuenciadeleucovorina'a

continuacin.)
OralversusIVadministradooralmenteleucovorinapuederevertirconxitolatoxicidadMTX.Elinactiva
dismerotieneunplasmavidamediamslargaquelalismeroactivo[64],yalmenosenteora,queserepite
laadministracinparenteraldelad,lmezclaracmicapuederesultarenlaacumulacinselectivadelosinactivos
dismero,quepodra,almenosenteora,competirconelismeroactivoparalacaptacincelular,comprometer
laeficacia.Dadoqueellismeroactivoseabsorbepreferentementeeneltractointestinal[65],oralenlugarde
laadministracinIVdeleucovorinaclcicapuedeserpreferibleenestaconfiguracinsiempreycuandoladosis
esdemenosde50mg.levoleucovorinanoestdisponiblecomounapreparacinoral.
Paradosissuperioresa50mg,labiodisponibilidadoraldelalismeroactivoseredujosignificativamente,yla
administracinIVdecualquieradelad,lmezclaracmicaolevoleucovorinaseprefiere.
VigilanciadelaboratorioduranteeltratamientoLacreatininasricayelectrolitos,ascomolosniveles
plasmticosdeMTXsedebenseguirtodoslosdas.Unaumentoenlacreatininasricaporencimadelosvalores
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normalesindicaladisfuncinrenalyelpotencialparalaeliminacinretardadaMTX[63].Esobligatorioquetodos
lospacientesquerecibenHDMTXtienennivelesdeMTXplasmadeterminarondespusdeladosificacin.
Monitoreodelacreatininasricaporssolaesinsuficiente,yaquehaygrandesvariacionesinterindividualesenel
despachodeMTXyunapobrecorrelacinentrelacreatininasricayelaclaramientoMTX[6668].
SeacostumbraanivelesdeMTXdeplasmadeensayoa24,48,y72horasdespusdeliniciodelainfusinde
MTX.Por24horasregmenesdeinfusin,delamedicininicialMTXpuedeseralas36horas(esdecir,12horas
despusdelafinalizacindelainfusin).leucovorinadosisluegoseajustanenbasealosnivelesdefrmaco
MTXylahidratacin/alcalinizacinsecontinaoampliadasiemprequelaproduccindeorinaadecuadase
puedemantener[69].Losnivelesdelmedicamentodebecontinuarelseguimientoconlahidratacinalcalinaen
cursoyleucovorinaderescatehastaqueson<0,05a0,1microM(<0,05a0,1microgramos/ml).(Ver
"TratamientodelospacientesconinsuficienciarenalyprolongadosplasmticoselevadosnivelesdeMTX'abajo.
)
Losprimerosestudiosrealizadosenladcadade1970revelaronquelossiguientesnivelesdefrmacodespus
delainfusindeMTXindicaronunaltoriesgodemdulaseaylatoxicidadgastrointestinaldelamucosa[
63,67,7072]:
Losnivelessuperioresa5a10microMalas24horas
Losnivelessuperioresa0,9a1microMalas48horas
Losnivelessuperioresa0,1microMalas72horas
EstosestudiostambindemostraronqueelriesgodetoxicidadasociadoMTXesmnimoenausenciade
concentracioneselevadasdeMTX,yqueenlamayoradecircunstancias,eldesarrollodetoxicidadesasociadas
MTXsepuedenmejoraroprevenirsecuandolospacientesconnivelesdefrmacoMTXenesterangoenestos
puntosdetiemporecibendosisfarmacocinticamenteguiadosdeleucovorinaderescate.
TratamientodelospacientesconinsuficienciarenalylosnivelesplasmticoselevadosprolongadosMTX
RetrasoenlaeliminacinrenalpuederesultarennivelesdeMTXenplasmaelevadosduranteeltiempoquedos
otressemanas,loqueaumentalatoxicidadsistmica.Losfactoresderiesgoquecontribuyenalainsuficiencia
renalyelretrasoenlaliquidacindeMTXincluyenorinapH<7,amenosde3L/m2dehidratacindelquidos
IVpor24horas,altondicedemasacorporal,elusodeconcomitantesconposiblesinterferenciasoconocido
nefrotxicosconMTXeliminacin(porejemplo,salicilatos,antiinflamatoriosnoesteroideos,antibiticosbeta
lactmicos,sulfamidas,aminoglucsidos,ylosinhibidoresdelabombadeprotones),preexistentesdisfuncin
hepticaorenal,ylapresenciadeuntercerespacioacumulacionesdelquido[73].
Enestecontexto,elriesgodetoxicidadrelacionadaconeltratamientopuedeserdisminuidaporlassiguientes
maniobras:
AumentodelaproduccindeorinaDadoquelatasadeMTXeliminacindependedelaproduccinde
orina,hidratacinyalcalinizacinurinariasedebecontinuaroincrementado,acondicindequelaproduccinde
orinaadecuadasepuedemantener.
AumentodeladosisylafrecuenciadeleucovorinaDebidoaquelainversindelaaccinporMTX
leucovorinaescompetitivo,serequierenconcentracionesleucovorinaproporcionalmentemsaltasparalograr
rescateenlapresenciadealtosnivelesdeMTX[7,63,74].Enunestudio,cincode12pacientescon48horaslos
nivelesdeMTX>0,9microMquefuerontratadoscondosisdeleucovorina6a30mg/m2desarrolltoxicidad,en
comparacinconningunodelosquerecibieron50a150mg/m2cadaseishoras[63].Otroshanobservado
algunospacientesconnivelesdedispensaMTXretardadayplasmasostenido>10microMenquientoxicidad
parecamejorarcuandoselesdiograndesdosisdeleucovorina[75].
Dosisespecficaesquemademodificacinparaleucovorinavaraampliamenteentrelosprotocolosylas
instituciones.Elsiguientecuadrocontieneelcronogramafarmacocinticamenteguiadatpicoparaajustarladosis
deleucovorina(eld,lmezclaracmica)conbaseenlosnivelesdeMTXplasmautilizadosennuestras
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instituciones(tabla6).Directricesparalosajustesdedosisyperiodicidaddelevoleucovorinaenpacientescon
retrasometotrexatoholgurarecomendadasporelfabricantesedescribenenlatabla(tabla7).
Elintervalodedosisparaleucovorinahaderivadoempricamentelavidamediadesumetabolitoactivoprincipal
esdeaproximadamentecuatroaseishoras[65].Elbeneficiodeladosificacincadatresocuatroen
comparacinconcadaseishorasnosehaprobado,aunquelosnivelesmediosenplasmasondedosatres
vecesmayorconcadaadministracintreshoras[76].Laduracinderescatedeleucovorinaesamenudoms
importantequeladosisoelintervalodedosificacin,yaquelosnivelesplasmticoselevadospuedenpersistirpor
variosdas[7].
Comosesealanteriormente,leucovorinarescataselectivamenteclulasmalignasnormalesperonodelos
efectosdeMTX.(Ver'Fundamentosderescatedeleucovorina'arriba.)Noestclaroquehaycualquierdosisde
leucovorinaqueessuficientementealtaparainterferirconlaeficaciaantitumoral.Aunqueleucovorina"overrescue"
raravezsehadescritoenniosquerecibenHDMTXparalaLLAinfantiloosteosarcoma[77,78],surelevancia
clnicasedebate[79].
Tcnicasderescatealternativosparapacientesconinsuficienciarenalsilasdosismayoresdeleucovorina
solossonsuficientesenelcontextodelainsuficienciarenalyseveraintoxicacinMTXsedebate.Losdatosin
vitrosugierenqueelrescatedelosefectostxicosdeMTXporleucovorinanoseobservacuandolasclulasse
exponenaconcentracionesdeMTX100microM[80].Losdatosclnicossonescasos.Enunarevisin
retrospectivade13pacientesconMTXniveles>100microMalas24horasy>10microMalas48horasdespus
deHDMTX,todoslospacientesserecuperaronconelusodeleucovorinadedosisaltasoloenconjuntoconla
hidratacinyalcalinizacin,perolamorbilidadacortoplazo(mielosupresin,mucositis,diarrea)fueprominente[
81].Porlotanto,estosdatosapoyanlaopinindequeleucovorinasolanoesptima.
TcnicasderescatealternativossehanutilizadoenunintentodemejorarelaclaramientodeMTXy/ominimizar
latoxicidadsistmicagrave.EstosincluyenlaeliminacinextracorpreadeMTXpormediodedilisisperitoneal,
hemodilisis,hemoperfusin,y/ohemofiltracindecarbnvegetal[41,43,8288],laadministracinde
leucovorinaencombinacincontimidina[89],yadministracindelacarboxipeptidasaG2enzimametabolizante(
glucarpidasa,Voraxaze).
Glucarpidasa(carboxipeptidasaG2)Cuandoladisfuncinrenalcomprometeseveramentelaliquidacinde
MTX,laadministracinexgenadelabacterianaenzimacarboxipeptidasaG2recombinante(CPDG2,
glucarpidasa,Voraxaze)puedenivelesdeMTXensuerorpidamenteinferioresquesiguensiendo
inaceptablementealtaapesardeunaadecuadahidratacinyalcalinizacinurinaria[73,9094].Glucarpidasa
metabolizaelcidoflico(yleucovorina)yantifolatosqumicamentesimilares,talescomoMTXametabolitos
inactivos.EnelcasodeMTX,lamolculaseescindeenelglutamatoresiduoCterminalenglutamatoyel
metabolitoinactivoDampa(cido2,4diaminoNmethylpteroic)(ver'Farmacocintica,elmetabolismoyla
excrecin'arriba).
Despusdeunadosisnicade50unidadesporkgporinyeccinenboloIVdemsdecincominutos,
glucarpidasadisminuyerpidamentelosnivelesdeMTXplasmaenun98porcientoenlosprimeros30minutos,
queenlamayoradelospacientes,sesostiene[73,91,92,94].Enunaseriede43pacientesadultostratados
conglucarpidasaparaladisfuncinrenalylaeliminacinretardadaMTX,slotresrequiereunasegundadosis,
queseadministr24a48horasdespusdelaprimeradosis[73].
Laimportanciadelaadministracintempranadeglucarpidasase
demostrenunestudiode100pacientesque

tenanobienunaconcentracindeMTX10micromolares42horasdespusdeliniciodelainfusinHDMTXo
disfuncinrenalinducidaporHDMTX(creatinina1.5vecesellmitesuperiordelanormalidadoaclaramientode
creatinina60ml/minylaconcentracinplasmticadeMTX2desviacionesestndarporencimadelamedia
12horasdespusdelaadministracindeMTX)[95].Todoslospacientesrecibieronleucovorinayglucarpidasa
enunodetresprogramasdedosis(dosisnica,dosdosisseparadaspor24horas,otresdosiscadacuatrohoras
de50U/kg/dosis).Lacohorteinicialde35pacientestambinrecibieronIVtimidinadurante48horaso
pacientesmslargosdespusdelaltimadosisdeglucarpidasa,ysubsiguientesrecibidostimidinaantesde
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glucarpidasaslosihuboexposicin>96horasaaltosnivelesdeMTX,osilospacientestenanunatoxicidad
sustancialMTXenelmomentodelasolicituddeglucarpidasa.
Glucarpidasase
administrenunamediade96horasenlos44pacientesquerecibierontimidinayen66horasen

los56pacientesquenorecibieronlatimidina.LasconcentracionesplasmticasdeMTXdisminuyeronenun99
porcientodentrodelos15minutosdeglucarpidasa.Seisdelas12muertesdepacienteserandirectamente
atribuiblesalatoxicidaddelMTXirreversible.Todaslasmuertesocurrieronentrelos14pacientescongrado4
toxicidadantesdelaadministracinglucarpidasa,ycincodeellosseprodujeronenpacientesquerecibieron
insuficienteleucovorinaderescateyelretrasoenlaadministracindeglucarpidasadespusde96horas.
Losefectosadversossonmnimos.Enuninformededatossobre290pacientesconaclaramientoretrasado
notablementeMTXsecundariasaladisfuncinrenal,quefuerontratadosendosensayosdeetiquetaabierta
multicntricosdeunsolobrazo,lasreaccionesadversasmscomunesquenoeranhematolgica,hepticao
eventosrenalesincluyenparestesias,rubor,ynuseasyvmitos,quecadaunoseprodujeronen2porcientode
lospacientesreaccionesalrgicasrelacionadasconinfusionessonreportados,perosonpocofrecuentes(<1por
ciento)[96].
GlucarpidasafueaprobadoenlosEE.UU.enenerode2012paraeltratamientodetxicosmetotrexato
concentracionesplasmticas(>1micromol/L[>1microM])enpacientesconaclaramientodemetotrexato
retardadadebidoalainsuficienciarenal[96].Aunquelasindicacionesparaglucarpidasanoestnbien
establecidos,esrazonableconsiderarelusodeestefrmacoenunpacientecondisfuncinrenaltempranasiel
niveldeMTXensueroestodavamayorque10microMmsallde42a48horas.leucovorina(yaseaeld,l
mezclaracmicaolleucovorina[levoleucovorina])debecontinuarsedurantedosdasmsalldela
administracinglucarpidasa[41,64].Sinembargo,debidoleucovorinaesunsustratoparaglucarpidasa,lasdosis
deleucovorinanodebeadministrarsedentrodelasdoshorasantesodespusdeladosisdeglucarpidasa.
ConcentracionesdeMTXdentrode48horasdespusdelaadministracindeglucarpidasaslopuedenmedirse
deformafiablemedianteunmtodocromatogrfico,comoelmetabolitoinactivoqueresultadelaescisindela
molculadeMTX,Dampa,interfiereconlamedicindelosnivelesdeMTXporinmunoensayo.(Ver"monitoreode
laboratorioduranteeltratamiento"msarriba).
ReexposicinEsposiblereanudardemaneraseguraHDMTXdespusglucarpidasatratamiento.Esto
fuedemostradoenunaseriede20niosquerecibieronglucarpidasadelesinrenalagudainducidaporHDMTX,
13deloscualesfueronpuestosapruebanuevamentedespusdelarecuperacindelafuncinrenal[97].Doce
recibieronunadosisreducida(33a75porcientodeladosisoriginalqueestabaasociadoconlalesinrenal
aguda),mientrasqueunpacienteconosteosarcomarecibiladosiscompletarecomendada(12g/m2).La
creatininasricamximadespusdelareexposicininicialfue0,8mg/dl,yningunodelospacientesrequiri
msglucarpidasaconcursosHDMTXposteriores.Estosdatosapoyanlaideadequeelusodeglucarpidasaest
asociadoconlarecuperacinrenalcompletayquelareanudacindeHDMTXessegurodespusglucarpidasa,
conunaestrechavigilanciadelosnivelesdefuncinyMTXplasmarenal.
DilisisEliminacindeMTXpordilisisperitonealesineficaz[98],yotrosmtodosdedilisissonde
eficacialimitada.Estoseilustraenunarevisindelaeficaciadelosmtodosbasados
enladilisisde

eliminacindeMTXen49pacientescondisfuncinrenalinducidaporHDMTX[43].Losmtodosutilizadoscon
mayorfrecuenciafueronhemodilisis(n=10),lahemodilisisdealtoflujo(n=9),yhemofiltracincarbnvegetal
(n=7)16pacientesfuerontratadosconmltiplesmodalidades.Hemodilisisdealtoflujocomoresultadola
mayordisminucindelaconcentracinplasmticadeMTX(mediana76porciento)enelplazodetiempoms
corto(mediacuatrohoras).Sinembargo,slotrespacientestenanunporcentajededisminucin>90enla
concentracindefrmacoMTXconelusodeunnicomtodoenunasolasesindedilisis.
Unalimitacinimportanteparaelusodemtodosbasados
enladilisisparaeliminarMTXeslamarcadarebote

enlaconcentracindeMTXplasmaqueseproduceunavezqueladilisissedetiene[8488].Otraslimitaciones
deestosmtodossonlosriesgosqueseacompaandecomplicaciones,quepuedenincluirhemorragia,
trombocitopenia,hipopotasemiaehipofosfatemiagrave[82,86].
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Engeneral,estastcnicasseutilizanmejortemporalmente,cuandosecombinacondosismsaltasde
leucovorinaderescate,alaesperadeglucarpidasa.
TimidinatimidinasuplementacinpuederestaurarlasntesisdeADN,inclusoanivelesbajosdesuero.A
diferenciadeleucovorina,timidinanocompiteconMTXparalaabsorcinenlasclulas.Variosensayosclnicos
einformesdecasosmayoresdocumentaronelxitodetimidina(infusincontinuaIVde8g/m2/da)comoun
agentederescate,amenudoencombinacincondosismsaltasdelaleucovorina[89,99102].Sinembargo,la
timidinanoeraeficazenlaseriediscutidopreviamentede100pacientesconsecutivosconnefrotoxicidadinducida
porHDMTX[95].Porlotanto,nohayningunaindicacinparalatimidinaenestaconfiguracin.
RESUMENYRECOMENDACIONESLasdosisaltasdemetotrexato(HDMTX)esuncomponenteintegralde
laterapiaparaunavariedaddeenfermedadesmalignas.Cuandoseadministraendosisaltas,MTXpuede
precipitarenlostbulosrenaleseinducirdirectamentelalesintubular.Elriesgoaumentaenpresenciadeorina
cidaycondeplecindevolumen.ElmayorriesgoconladisfuncinrenalinducidaporMTXesqueel
aclaramientodeMTXsevegravementecomprometida,dandolugararetrasoenlaexcrecindelfrmaco,ms
altaquelasconcentracionesplasmticasesperadas,yelaumentodetoxicidadsistmica.
LosprincipiosrectoresparalaprevencindelatoxicidadHDMTXsonlossiguientes(ver"Consejosprcticospara
lagestinHDMTX'arriba):
Senecesitaevaluacinpretratamientodelafuncinrenalantesdecadadosissiesposible,eltercer
espacioacumulacionesdelquido(derramepleural,ascitis)debeserdrenadoantesdeltratamiento,yaque
proporcionanundepsitodemedicamentoqueprolongaMTXexcrecin.(Ver"evaluacinpretratamiento'
arriba.)Elusoconcomitantedeinhibidoresdelabombadeprotonespuederetrasarlaeliminacin,ysuuso
debeevitarse,siesposible,duranteeltratamientoHDMTX.(Ver"Elusodeinhibidoresdelabombade
protones"dearriba.)
MantenerlahidratacinylasalidadeorinaadecuadasonesencialesparalarpidaeliminacindeHDMTX.
Hidratacinagresiva(de2,5a3,5litrosdeIVfluido/m2porda)debecomenzardecuatroa12horasantes
deiniciarlainfusinMTXycontinuarhastaquelosnivelesdeMTXenplasmason0.1microM.(Ver"La
hidratacinyalcalinizacinurinaria'arriba.)alcalinizacinurinaria,generalmenteconbicarbonatodesodio
aadidoacadalitrodelquidodehidratacinIV,sedebeutilizarparamantenerelpHdelaorina7.0hasta
quelosnivelesdeMTXenplasmasoninferioresa0,1microM.
leucovorinaderescateseiniciarpidamentedentrode24a36horasdeliniciodelainfusinMTX,con
leucovorinacontinuadohastaquelosnivelesplasmticosdeMTXson<0,1microM.(Ver'administracin
leucovorina'arriba.)
concentracionesdecreatininasrica,electrolitos,yMTXenplasmasonmonitoreadosdiariamente,conla
modificacindelaleucovorinadedosissilosnivelesdeMTXenplasmason5a10microMalas24horas,
1.0microMalas48horas,y/o0.1microMalas72horas.(Ver"monitoreodelaboratorioduranteel
tratamiento"msarriba).
Inclusocuandoestaspautassesiguenestrictamente,aproximadamenteel2porcientodelospacientes
desarrollaninsuficienciarenalagudadespusHDMTX.Elreconocimientoprecozdeladisfuncinrenaldebe
impulsarlassiguientesmaniobras(ver"Tratamientodelospacientesconinsuficienciarenalyprolongados
plasmticoselevadosnivelesdeMTX'arriba):
Lahidratacinyalcalinizacinurinariadebenaumentarse,siemprequeelgastourinarioadecuadosepuede
mantener.
Lasdosisded,lleucovorinaolevoleucovorinadebeaumentarseenbasealosnivelesmedidosdeMTX
plasma(tabla6).
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SilosnivelesdeMTXplasmasonmayoresque10microMmsde42a48horas,unasoladosisdela
enzimarecombinanteglucarpidasa(carboxipeptidasaG2)puededisminuirrpidamentelosnivelesdeMTX
plasmaenun98porcientodentrode15a30minutos.Laadministracinprecozescrucialparaprevenirla
toxicidadseveraymuerte.(Ver'glucarpidasa(carboxipeptidasaG2)'arriba.)
ElusodeDiaestsujetoalaContratodeSuscripcinylicencia.
Tema1155Versin22.0

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Elusoteraputicoylatoxicidaddelmetotrexatoendosisaltas

GRFICOS
EspectroOncolgicadelaactividadmetotrexato
DeclulasTgrandesygranulares,leucemialinfoctica
Laleucemialinfoblsticaaguda
Laleucemiapromielocticaaguda
Elcoriocarcinoma/enfermedadtrofoblsticamaligna
Elosteosarcoma
EllinfomanoHodgkin
Elcncerdemama
Elcncergstrico
Elcncerdeesfago
Elcncerdevejiga
Lostumoresdesmoides
Cncerdecabezaycuello
Metstasisleptomenngeas(tantodealtadosisintratecalyparenteral)
CortesadeCrainGarrot,MD.
Grfico60020Versin1.0

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Condicionesnooncolgicosparaqueelmetotrexatoseprescribe*
TrastornosRheumalogic
Laartritisreumatoide
Ellupuseritematososistmico
GranulomatosisdeWegener(Wegener)yotrasvasculitis
Lafascitiseosinoflica
Laesclerosissistmica
Lasmiopatasinflamatorias(dermatomiositis/polimiositis)
Artritisinflamatoriajuvenil

TrastornosDermatolgicos
Psoriasis
Lahidradenitissupurativa

Trastornosgastroenterologa
Lacirrosisbiliarprimaria
EnfermedaddeCrohn
Lahepatitisautoinmune
HepatitisGranulomatosis

Obstetricia/trastornosginecolgicos
Placentaaccreta
Embarazoectpico
Lainterrupcinmdicadelembarazo

Otro
Enfermedaddeinjertocontrahusped
Laesclerosismltiple
*Nounalistainclusiva.
Grfico76707Versin3.0

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Metabolismodelosfolatosconsitiosdeaccinde
metotrexato(MTX)yleucovorina

Grfico52756Versin2.0

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Emeticidaddefrmacosquimioteraputicosparenterales
Nivel
Alto

Frecuenciadela
emesis(%)

Frmacoquimioteraputicoydosis

>90

Carmustina
Elcisplatino
Ciclofosfamida1500mg/m 2
Ladacarbazina
Dactinomicina
Mecloretamina
Estreptozocina

Moderado

30a90

Elalemtuzumab
Azacytidine
Belinostat
Bendamustina
Cabazitaxel
Elcarboplatino
Clofarabina
Ciclofosfamida<1.500mg/m 2
Lacitarabina>1000mg/m 2
Daunorrubicina*
Ladoxorrubicina*
Laepirubicina*
Idarubicina*
Laifosfamida
Elirinotecan
Eloxaliplatino
Pralatrexato
Latemozolomida

Bajo

10a30

Blinatumomab
Bortezomib

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Carfilzomib
Lacitarabina1000mg/m 2
Dabrafenib
Docetaxel
ElEribul
Eletopsido
Fluorouracilo
Gemcitabina
Ibrutinib
Idelalisib
Elipilimumab
Ixabepilona
Elmetotrexato
Lamitomicina
Lamitoxantrona
Paclitaxel
Panitumumab
Doxorrubicinaliposomalpegilada
Elpemetrexed
Pertuzumab
Romidepsin
Eltemsirolimus
Topotecan
Trastuzumab
EmtansinaAdotrastuzumab
Vemurafenib
Elvorinostat

Mnimo

<10

Bevacizumab
Bleomicina
Busulfn
Cetuximab
Lacladribina

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Lafludarabina
Nivolumab
Obinutuzumab
Elofatumumab
Pembrolizumab
Rituximab
Lavinblastina
Lavincristina
Lavinorelbina
*Estasantraciclinas,cuandosecombinaconciclofosfamida,ahoradesignadocomodealtoriesgo
emtico.
Adosis>1gramo,metotrexatotienealmenosmoderadapotencialemtico.
Reproducidocondatosactualizadosde:BaschE,PrestrudA,yHeskethP,etal.Antiemticos:Sociedad
AmericanadeOncologaClnicaGuadePrcticaClnicadeactualizacin.JClinOncol201129:4189.
Grfico58756Versin27.0

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Dosisdemetotrexato,laduracindelainfusin,yrescatede
leucovorinadurantevariosmodernostodoslosprotocolos

Autor,
ao

Dosisde
metotrexato
(MTX)

Duracindel
metotrexato
(MTX)
infusin

Dosisderescate
leucovorina

Comience
de
leucovorina
*

2g/m 2

24horas

2575mgq6horas

36horas

2g/m 2para
SRG

24horas

15mg/m 2q6horas

3648horas

100mg/m 2
boloa
continuacin,500
mg/m 2

4horas

15mgcada6horasx8
dosis

28horas

220mg/m 2
bololuego60mg
/m 2porhorax
36horas

36horas

50mgq6horas

36horas

MRC
UKALLXI

6g/m 2(edad
<4)
8g/m 2(edad>
4)

15mg/m 2q3horas,
ydespuscada6horas
cuandoMTXsuero<2x
10 6microM

36horas

Hill,F
2004

10porcientoen
bolo,descansar
msde23horas

MDACC

1g/m 2

24horas

15mgq6horas

36horas

2g/m 2

2horas

10mg/m 2q6horas

44horas

DCLSG
TODOSVI
Veerman,
A1996

BFM/
DCLSG/
ALL8
Kamps,W
2002

JALSGALL
93
Takeuchi,
J2002

UCSF
8707
Enlaces,C
2002

5g/m 2para
MRG

Kantarjian,
H2004

StJude
XIIIB
Depollo,

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Elusoteraputicoylatoxicidaddelmetotrexatoendosisaltas

C2004

TODOS:leucemialinfoblsticaaguda
*Despusdelapuestadelmetotrexato(MTX).
SRG:grupoderiesgoestndarMRG:grupoderiesgomedio.
Grfico72577Versin2.0

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Dosisdemetotrexato,laduracindelainfusin,yleucovorinade
rescateparavariosprotocolosdeosteosarcomacontemporneos
Duracindel
metotrexato
(MTX)
infusin

Dosisde
rescate
leucovorina

Comience
de
leucovorina
*

Autor,
ao

Elmetotrexato
(MTX)Dosis

Souhami
R1997

8g/m 2(12g/m 2
paralosnios<12
aos)

NR

12mg/m 2IVo15
mg/m 2porvaoral
cadaseishoraspara
10dosis

Veinticuatro

Meyers
P1998

8g/m 2(>12aos)

NR

NR

20

[2]

12g/m 2(12aos
deedad)

FoxN
1998

12g/m 2(mximo
20gm)

NR

15mg/m 2cada
seishoraspara12
dosis

NR

BacciG

12g/m 2(escalara

15mgcadaseishoras

Veinticuatro

2001

14g/m2sielnivel
sricode6horas<1
micromol/L)

Goorin
A2003

12g/m 2

15mgcadaseishoras
para10dosis

Veinticuatro

Ferrari

12g/m 2

8mg/m 2cadaseis

Veinticuatro

[1]

[3]

[4]

para11dosis

[5]

S2005
[6]

horaspara11dosis

NR:.Noseinforma
*Despusdelapuestadelmetotrexato(MTX)infusin.
Referencias:
1. SouhamiRL,ArtesanaAW,VanderEijkenJW,etal.Estudioaleatorizadodedosregmenesde
quimioterapiaenelosteosarcomaoperable:unestudiodelosteosarcomaIntergrupoeuropeo.
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sarcomaosteognico:resultadosdelprotocolodeMemorialSloanKettering(T12).JClinOncol
199816:2452.
3. FuchsN,BielackSS,EplerDetal.Resultadosalargoplazodeprotocolodelacooperativaentre
AlemaniayAustriaSuizaosteosarcomadelgrupodeestudioCOSS86delaquimioterapiacon
mltiplesfrmacosintensivosycirugaparaelosteosarcomadelasextremidades.AnnOncol
19989:893.
4. BacciG,BriccoliA,FerrariSetal.Laquimioterapianeoadyuvanteparaelosteosarcomadela
extremidad:resultadosalargoplazodecuartoprotocolodelRizzoli.EurJCancer200137:2030.
5. Goorin,AMSchwartzentruberDJ,DevidasMetal.Quimioterapiaprequirrgicaencomparacin
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Elusoteraputicoylatoxicidaddelmetotrexatoendosisaltas

conlacirugainmediataylaquimioterapiaadyuvanteparaelosteosarcomanometastsico:
PediatricOncologyGroupEstudioPOG8651.JClinOncol200321:1574.
6. FerrariS,SmelandS,MercuriMetal.Laquimioterapianeoadyuvanteconaltasdosisde
ifosfamida,dosisaltasdemetotrexato,cisplatinoydoxorubicinaparalospacientescon
osteosarcomalocalizadoenlaextremidad:unestudioconjuntodelosGruposdeitalianoy
escandinavosarcoma.JClinOncol200523:8845.
Grfico68668Versin2.0

http://www.uptodate.com/contents/therapeuticuseandtoxicityofhighdosemethotrexate?topicKey=ONC%2F1155&elapsedTimeMs=0&source=search_re

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Elusoteraputicoylatoxicidaddelmetotrexatoendosisaltas

Recomendacionesparaajustarladosisdeleucovorina(d,lracmico
mezcla)paralaexcrecinprolongadametotrexato*
Nivelmetotrexato
Plasma(MTX)

Ladosisy/oprogramadeajustepara
leucovorina(d,lleucovorina)

24horas
>1.5micromolar

2550mg/m 2cada6horasIV

10micromolar

50100mg/m 2q6horasIV

100micromolar

1000mg/m 2q6horasIV

48horas
1micromolar

50100mg/m 2q6horasIV

10micromolar

100200mg/m 2q34horasIV

72horas
0,1a0,9micromolar

50100mg/m 2cada6horasIV

1micromolar

50100mg/m 2q34horasIV

10micromolar

1001000mg/m 2q34horas

*Estatablaessloparausogeneral,medicinahospitallocalylosajustesdedosisdeleucovorina
protocolopredefinidoespecficosdebensuplantarelusodeestatablaparalaprcticaclnica.
Consideremedioscomplementariosdebajarlosnivelesdemetotrexato(MTX)(vaselaseccinsobre
"tcnicasderescateAdjuctive").
Grfico51155Versin1.0

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Recomendacionesparaelajustedeladosisconlevoleucovorina(l
ismerodeleucovorina)paraprolongadaexcrecindemetotrexato

NivelmetotrexatoPlasma(MTX)

Ladosisy/oprogramade
ajusteparalleucovorina(LEVO
leucovorina)

<50micromolaralas24horas

7,5mgIVcada6horas

50micromolaralas24horasO
5micromolaralas48horasO

75mgIVcada3horashastanivelMTX<1
micromolar.

100porcientoomayoraumentoenelnivelde
creatininaensueroalas24horasdespusdela
administracindeMTX

Entonces,7.5mgIVcada3horashasta
nivelMTX<0,05micromolar.

Grfico64297Versin1.0

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Elusoteraputicoylatoxicidaddelmetotrexatoendosisaltas

Revelaciones
Revelaciones:AnnSLaCasce,MDnadaquerevelar.RobertMaki,MD,PhDConsulting:GlaxoSmithKline(investigacinsarcoma)
Pfizer(investigacinsarcoma)Morphotek/Eisai(investigacinsarcoma)Lilly(investigacinsarcoma)Bayer(investigacinsarcoma)
SARC(ensayosclnicos[regorafenib,TH302])ABIM(sarcoma)ChampionsBiotecnologa(gestinclnicasarcoma)Medicina
Fundacin(investigacinsarcoma).FinanciacindelaInvestigacin:Eisai(sarcoma[MORAb004])Ziopharm(sarcoma[palifosfamide])
Lilly(sarcoma[mAbIMC3C5])Tracon(sarcoma[mAbTRC005])'Bayer(sarcoma[regorafenib]).Consulting(sinpagar):.23&Me
ArnoldSFreedman,MDnadaquerevelar.AlbertoSPappo,MDnadaquerevelar.DianeMFSavarese,MDEmpleadodelDia,Inc.
Revelacionescontribuyenteserevisanparaconflictosdeinteresesporpartedelgrupoeditorial.Cuandoseencuentran,estosson
abordadosporvetaratravsdeunprocesoderevisindevariosniveles,ypormediodelosrequisitosparalasreferenciasquese
debenproporcionarparaapoyarelcontenido.Apropiadamenteserequierecontenidoreferenciadodetodoslosautoresydebeajustarse
alasnormasDiadeevidencia.
Polticadeconflictodeinters

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