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PRODUCCION DEL ACIDO SHIKMICO.

ABSTRACT:
cido shikmico es un intermedio clave para la sntesis del medicamento
antiviral oseltamivir. cido por shikmico puede ser producido sntesis
qumica, fermentacin microbiana y la extraccin de ciertas plantas. Una ruta
alternativa es la produccin a travs de la biotransformacin del cido qunico
ms fcilmente disponible. Gran parte de la oferta actual de cido shikmico se
obtienen de las semillas del ans estrellado chino (Illicium verum). El suministro
de semillas de ans estrella tiene dificultades con experiencia y es susceptible a
caprichos del tiempo. Estrella del rbol de ans lleva alrededor de seis aos
desde la plantacin a dar sus frutos, pero sigue siendo productiva durante
mucho tiempo. Extraccin y purificacin a partir de semillas son caras.
Produccin a travs de la fermentacin es cada vez mayor. Otros mtodos de
produccin son demasiado caros, o insuficientemente desarrollado. En el
futuro, la produccin en microorganismos recombinantes a travs de la
fermentacin puede quedar establecida como la ruta preferida. Los mtodos
para producir cido shikmico son revisados.
1. INTRODUCCIN
2. Esta crtica se centra en los
mtodos de produccin de
cido shikmico (cido 3,4,5trihidroxi-1-ciclohexeno-1carboxlico), un componente
qumico para el medicamento
antiviral
oseltamivir
(Tamifu). cido shikmico
lleva el nombre del japons
shikimi (Illicium anisatum) for
de la que fue aislado por
primera vez. cido shikmico
es un producto intermedio de
la ruta del cido shikmico
(Herrmann
y
Weaver,
1999) que est involucrada
en
la
sntesis
de
los
metabolitos aromticos en
plantas y microorganismos
(Ganem, 1978; Herrmann,
1995;
Pittard,
1996;
Wilson
et
al,
1998).
Metablicamente
productos

esenciales de la ruta del


cido shikmico incluyen los
tres aminocidos aromticos
L-fenilalanina, L-triptfano y
L-tirosina. Ruta del cido
shikmico
no
se
asocia
normalmente
con
los
animales, pero los genes de
codificacin de algunas de las
enzimas de la va se han
encontrado
en
ciertos
animales (Starcevic et al.,
2008).
Propiedades
y
toxicologa de cido shikmico
se han discutido en otro lugar
(Stavric y Stoltz, 1976).
Una insuficiencia de cido
shikmico en el pasado ha
afectado el suministro de
oseltamivir (Farina y Brown,
2006).

3.

4. Como,
anillo
altamente
funcionalizado
de
seis
carbonos con tres carbonos
quirales y un grupo funcional
cido
carboxlico,
cido
shikmico (Fig. 1) es un
verstil
precursor
enantiomricamente
puro
para
la
fabricacin
de
productos
potencialmente
tiles. El inters en el cido
shikmico se ha reavivado ya
que se requiere producir la
droga oseltamivir para la
gripe aviar (Fig. 1). Teniendo
en cuenta el posible impacto
de una pandemia de gripe
(Horimoto
y
Kawaoka,
2001) y la limitada utilidad
de las vacunas contra la
rpida evolucin de los virus
de gripe, las existencias de
medicamentos eficaces son
necesarios para la gestin de
un
brote
importante. El
oseltamivir es un tratamiento
eficaz para la gripe (Widmer
et al., 2010), especialmente
si se administra antes de
tiempo. Oseltamivir es eficaz
contra ambos tipos A y B de
la infuenza y se utiliza
tambin en la profilaxis. El

oseltamivir es un inhibidor de
la neuraminidasa viral. Su
sntesis de cido qunico a
travs de cido shikmico se
ha descrito (Kim et al,
1.997, 1.998;. Rohloff et
al.,
1998).
Oseltamivir
producido para los primeros
ensayos clnicos se fabrica a
partir del cido shikmico
sintetizado
qumicamente
(Federspiel et al., 2001),
pero
este
mtodo
ha
demostrado ser poco prctico
para la produccin comercial
de
la
droga.
Mtodos
qumicos y microbianos para
la produccin barata de cido
shikmico
se
estn
desarrollando, pero la mayor
parte de este compuesto
actualmente se extraen de
las semillas de ans chino
estrellado (Illicium verum)
(Payne y Edmonds, 2005).
Los procesos de extraccin y
purificacin
de
mltiples
pasos son caros. El uso de
bacterias recombinantes para
la produccin comercial de
cido
shikmico
se
est
desarrollando.
Rutas
ms
nuevas para la produccin de
oseltamivir sin el uso de
cidos shikmico o qunico
han aparecido (Fukuta et al,
2006;.. Yeung et al, 2006),
pero no han comercializado.
Aqu revisamos los mtodos
existentes y emergentes para
la
produccin
de
cido
shikmico.