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11.

HEMATOLOGA Y
ONCOLOGA

127 / ANEMIAS
Disminucin del nmero de hemates o del contenido de Hb debida a prdidas sanguneas,
eritropoyesis deficiente, hemlisis excesiva o a una combinacin de estas alteraciones.
El trmino anemia, utilizado incorrectamente como un diagnstico, designa un conjunto de
sntomas y signos. El tipo de anemia define su mecanismo fisiopatolgico y su origen, lo que
permite planificar un tratamiento adecuado. Dejar de investigar una anemia leve es un error
grave; su presencia indica una enfermedad subyacente y su gravedad ofrece poca informacin
sobre su origen o significado clnico verdadero.
Los sntomas y signos de la anemia representan respuestas cardiovasculares y
pulmonarescompensadoras segn la gravedad y la duracin de la hipoxia tisular. Una anemia
grave (p.ej.,Hb<7g/dl) puede asociarse a debilidad, vrtigo, cefalea, acfenos, manchas en el
campo visual, fatiga fcil, mareos, irritabilidad e, incluso, conducta extraa. Pueden aparecer
amenorrea, prdida de la libido, molestias GI y, en ocasiones, ictericia y esplenomegalia.
Finalmente, puede presentarse insuficiencia cardaca y shock.

Para llevar a cabo el diagnstico diferencial pueden utilizarse esquemas diagnsticos


generales (v. tabla 127-1). La anemia es el resultado de una o ms combinaciones de tres
mecanismos bsicos: prdida de sangre, eritropoyesis deficiente (produccin de hemates)
y hemlisis excesiva (destruccin de hemates). La prdida de sangre debe ser el primer
factor a considerar. Una vez descartado ste, slo quedan los otros dos mecanismos. Como la
supervivencia de los hemates es de 120 d, el mantenimiento de una poblacin estable requiere
la renovacin diaria de 1/120 de las clulas. El cese completo de la eritropoyesis provoca una
disminucin aproximada de hemates del 10%/sem (1%/d). Los defectos de produccin tienen
como resultado una reticulocitopenia relativa o absoluta. Cuando las cifras de hemates
disminuyen a una velocidad >10%/sem (es decir, 500.000hemates/ l) sin datos sugestivos de
prdida de sangre, existe una hemlisis como factor causal.
Un abordaje apropiado en la mayora de las anemias debidas a una eritropoyesis deficiente
consiste en examinar los cambios de tamao y forma de los hemates. As, la presencia de
anemias microcticas (v. Evaluacin de laboratorio, ms adelante) sugiere un trastorno en la
sntesis del hem o de la globina (p. ej., deficiencia de hierro [Fe], talasemia y defectos de la
sntesis de Hb relacionados, anemia de las enfermedades crnicas). Por el contrario, las
anemias normocrmicas normocticas expresan un mecanismo hipoproliferativo o hipoplsico.
Algunas anemias se caracterizan por macrocitos (hemates de gran tamao), lo que indica un
defecto en la sntesis de ADN. Estas anemias se deben generalmente a defectos en el

metabolismo de la vitamina B12 o del cido flico o a una interferencia en la sntesis de ADN por
frmacos quimioterpicos citorreductores. Una respuesta medular adecuada a la anemia se
manifiesta por reticulocitosis o policromatofilia en sangre perifrica.
De forma semejante, algunos mecanismos comunes de aumento de la destruccin (p. ej.,
secuestro esplnico, hemlisis mediada por anticuerpos, funcin defectuosa de la membrana
eritrocitaria o Hb anmala) ayudan en gran medida al diagnstico diferencial de las anemias
hemolticas.
Un aspecto fundamental en el tratamiento de las anemias consiste en administrar una terapia
especfica, lo que implica la necesidad de establecer un diagnstico especfico. De hecho, la
respuesta al tratamiento corrobora el diagnstico. Si bien el tratamiento con mltiples frmacos
(o en perdigonada) puede proporcionar una remisin transitoria de la anemia, este tipo de
terapia no est justificada a causa del riesgo que entraa de secuelas graves. La transfusin de
hemates es una forma de resolucin instantnea que debe reservarse para pacientes con
sntomas cardiopulmonares, signos de hemorragia activa incontrolable o alguna forma de
insuficiencia orgnica hipoxmica terminal. Los procedimientos de transfusin y los
componentes de la sangre se exponen en el captulo 129.
La tabla 127-2 clasifica las anemias segn su etiologa.

EVALUACIN DE LABORATORIO
Las pruebas de laboratorio cuantifican el grado de anemia y proporcionan datos que
contribuyen a diagnosticar su causa.
Obtencin de la muestra de sangre: La forma ideal de obtener sangre es mediante
venipuncin, si bien la puncin en la yema de un dedo con una aguja estril puede ser
suficiente. Las pruebas especficas determinan qu anticoagulante, si es necesario, debe
incluirse en los tubos de recogida. Se dispone de tubos al vaco con agujas de doble extremo
para facilitar la recogida de la muestra que contienen anticoagulantes para la mayora de las
pruebas de rutina. No obstante, casi todos los tubos al vaco disponibles en el mercado no son
estriles, de manera que cualquier flujo retrgrado de sangre desde el tubo lleno hacia la vena
puede permitir la entrada de bacterias. Con el fin de evitar estas infecciones, debe retirarse el
torniquete antes de que se detenga el flujo de sangre hacia el tubo, no debe moverse el brazo

del paciente durante la toma de la muestra (incluso la elevacin de unos pocos centmetros
cuando se ha completado la retirada del tubo puede reducir suficientemente la presin venosa
para producir flujo retrgrado) y no debe ejercerse presin alguna sobre el tapn terminal del
tubo. Cuando sea posible, hay que emplear tubos o agujas estriles y sistemas de tubos con
vlvulas de control.
El cido etilendiaminotetraactico (EDTA) es el anticoagulante preferido para la obtencin de
sangre, porque distorsiona menos la morfologa y conserva mejor las plaquetas. Puede
aadirse a tubos de anlisis limpios u obtenerse en el mercado tubos de vaco que ya lo
contienen. Las extensiones deben prepararse en las primeras 3-4 h tras la extraccin de la
sangre o en las primeras 1-2 h en los casos de recuentos plaquetarios.
Para cantidades pequeas de sangre o cuando no pueda efectuarse la venipuncin, se
punciona rpidamente el dedo, el lbulo de la oreja o, en nios, la superficie plantar del taln,
con una aguja desechable estril, penetrando a una profundidad suficiente para asegurar un
flujo espontneo de sangre. Mientras se recoge la muestra debe evitarse una presin indebida
que provoque la dilucin de la sangre por los lquidos tisulares.
En algunas circunstancias, se utilizan tubos con EDTA para las pruebas de coagulacin.
Independientemente del anticoagulante empleado y dado que una anemia o una policitemia
significativas (Hto <20% o Hto >50%, respectivamente) pueden alterar los resultados de la
coagulacin, debe ajustarse el volumen de la muestra tras conocer los datos del hemograma
completo. De esta manera, en el caso de una anemia intensa, puede aadirse menos sangre a
la cantidad fija de anticoagulante mediante su extraccin con una jeringa; en caso de
policitemia, debe reducirse la cantidad de anticoagulante (v. tabla 127-3).

Hemograma completo: Es una evaluacin bsica que suele incluir Hb, Hto, recuento y frmula
leucocitarios, recuento de plaquetas y una descripcin de la extensin de sangre, que
comprende morfologa eritrocitaria y grado de policromatofilia, as como forma y estructura
plaquetarias. A menudo se incluye un recuento de hemates, especialmente cuando se desea
calcular los ndices eritrocitarios.
Las indicaciones de un hemograma completo comprenden la sospecha de enfermedad
hematolgica, inflamatoria, neoplsica o infecciosa, y las pruebas de cribado en nios menores
de un ao de edad, mujeres embarazadas, ancianos alojados en instituciones y pacientes con
anomalas nutricionales. Su valor durante la evaluacin rutinaria de pacientes que ingresan en
el hospital es an motivo de controversia.
Pueden detectarse anemias, eritrocitosis, leucemias, insuficiencia medular sea, infeccin,
inflamacin y reacciones adversas a frmacos. El examen de la extensin de sangre puede

contribuir a detectar otras anomalas (p. ej., trombocitopenia, paludismo y otros parsitos,
formacin significativa de hemates en pilas de monedas, hemates nucleados, granulocitos
inmaduros e inclusiones en hemates y granulocitos) que pueden ocurrir a pesar de que los
recuentos sean normales. Es importante para valorar la morfologa de los hemates y la
presencia de leucocitos anmalos.
Gracias a la tecnologa automatizada, puede disponerse del recuento de hemates, la Hb, el
Hto y el recuento de plaquetas en unos 30 seg. En algunos casos tambin se puede efectuar el
recuento sanguneo mezclando un volumen determinado de sangre con un agente diluyente o
lisante apropiado, y haciendo el recuento en una cmara bajo el microscopio. La Hb se puede
medir colorimtricamente tras un tratamiento con cido clorhdrico diluido, que permite la
comparacin colorimtrica o espectrofotomtrica con patrones de hematina o de
cianmetahemoglobina, respectivamente. El Hto se determina centrifugando un volumen de
sangre y valorando el porcentaje de hemates respecto al volumen de sangre total. La frmula
leucocitaria se obtiene extendiendo una gota de sangre sobre un portaobjetos de cristal,
tindola con un colorante metacromtico (p. ej., de Wright) y examinndola con el microscopio
de inmersin en aceite. Se cuenta un mnimo de 100 clulas y se expresa cada tipo como
porcentaje. Algunos instrumentos automatizados tambin realizan recuentos diferenciales
mediante reconocimiento de patrones. El nmero de plaquetas se puede calcular en la
extensin sangunea (asignando 20.000/ l por cada plaqueta observada en un campo dado
[390] de inmersin en aceite).
Los valores normales del recuento leucocitario total oscilan entre 4.300 y 10.800/ l y los de la
frmula leucocitaria son: neutrfilos segmentados 34-75%, cayados 8%, linfocitos 12-50%,
monocitos 3-15%, eosinfilos 5% y basfilos 3%.
Recuento de hemates: Los valores normales al nivel del mar son de 5,4 0,8 millones/ l en
varones y 4,8 0,6 millones/ l en mujeres. Al nacer, este recuento es ligeramente superior; en
el tercer mes de vida desciende a niveles prximos a 4,5 0,7 millones/ l y aumenta
lentamente desde los 4 aos hasta la pubertad.
El nivel normal de Hb es de 16 2 g/dl en varones y de 14 2 g/dl en mujeres. El Hto (es decir,
el volumen de los hemates concentrados) es de 47 5% en varones y de 42 5% en mujeres.
Los criterios diagnsticos de anemia en los varones son un recuento de hemates
<4,5millones/ l, una Hb <14 g/dl o un Hto <42%, y en las mujeres, un recuento de hemates <4
millones/ l, una Hb <12 g/dl o un Hto <37%.
Recuento de reticulocitos: La sustitucin diaria de hemates (40.000-50.000/ l) representa el
0,5-1,5% del recuento total de hemates. Estas clulas pueden identificarse como clulas
policromatfilas en las tinciones habituales (p. ej., las tinciones de Wright o de Giemsa colorean
los restos de ARN) o como reticulocitos cuando se emplean tcnicas de coloracin supravital,
que reconocen el material endoplsmico reticular que contienen. El recuento de reticulocitos se
realiza tiendo inicialmente unas gotas de sangre con azul de metileno fresco y volviendo a
teir posteriormente con tincin de Wright. A continuacin se cuentan bajo inmersin en aceite
1.000 hemates consecutivos y se expresa como porcentaje el nmero de clulas que
presentan un retculo teido de azul (valor normal, 0,5-1,5%). Los reticulocitos tambin pueden
contarse utilizando contadores diferenciales automatizados.
Dado que los reticulocitos representan una poblacin de clulas jvenes, su recuento
constituye un criterio importante de actividad medular que puede considerarse como una
respuesta frente a la necesidad de renovacin de hemates. Un nmero de reticulocitos
superior al normal (reticulocitosis) indica una respuesta de restauracin tras la prdida aguda
de sangre o el tratamiento especfico de anemias causadas por deficiencias en la eritropoyesis
(es decir, por deficiencia de vitamina B12, cido flico o Fe). La reticulocitosis es particularmente
intensa en las anemias hemolticas y en las hemorragias agudas y graves. Un recuento de
reticulocitos normal en una anemia expresa el fracaso de la mdula sea para responder de

forma apropiada. Tal reticulocitopenia suele deberse a una deficiencia nutricional u hormonal
que provoca una eritropoyesis defectuosa; un mecanismo llamativo es la presencia de ciertas
infecciones vricas (en particular por parvovirus B19 humano) como causa de una grave,
aunque transitoria, disminucin de la produccin de hemates.
ndices eritrocitarios: El tipo de anemia puede definirse por los ndices eritrocitarios: volumen
corpuscular medio (VCM), Hb corpuscular media (HCM) y concentracin de Hb corpuscular
media(CHCM). As, las poblaciones de hemates se denominan microcticas (VCM <80 fl) o
macrocticas (VCM >95 fl). El trmino hipocroma se refiere a poblaciones celulares con una
HCM <27pg/hemate o una CHCM <30%. Estas relaciones cuantitativas pueden reconocerse
generalmente sobre una extensin de sangre perifrica y, junto con los ndices, permiten una
clasificacin de las anemias que se correlaciona bien con su clasificacin etiolgica (v. tabla
127-1) y que contribuye en gran manera a la evaluacin diagnstica.
Las tcnicas electrnicas automatizadas miden directamente la Hb, el recuento de hemates y
el VCM, en tanto que, a partir de estos datos, se calculan el Hto, la HCM y la CHCM. En
consecuencia, el VCM se ha convertido en el ndice eritrocitario ms importante en el
diagnstico diferencial de las anemias y ha disminuido la confianza en las cifras derivadas
(sobre todo el Hto). La citometra de flujo automatizada proporciona un parmetro nuevo en el
diagnstico diferencial: un histograma de anisocitosis (variacin del tamao celular) puede
expresarse automticamente como el coeficiente de variacin de la amplitud de distribucin de
volumen eritrocitario (ADE).
Tambin puede observarse poiquilocitosis (variaciones de la forma). La existencia de lesiones
de los hemates puede identificarse mediante la observacin de fragmentos eritrocitarios o
porciones de clulas fragmentadas (esquistocitos), mientras que las alteraciones significativas
de la membrana eritrocitaria cursan con la presencia de clulas ovaladas (ovalocitos) o clulas
esferocticas. Las clulas en diana (hemates plidos con una condensacin central de Hb) son
hemates con Hb insuficiente o un exceso de membrana.
Aspirado y biopsia de la mdula sea: Estos estudios permiten la observacin directa de la
actividad eritroide, de la maduracin de los precursores eritrocitarios, de las alteraciones de la
maduracin (diseritropoyesis) de las clulas y de la semicuantificacin de la cantidad, la
distribucin y el patrn celular del contenido en Fe. Son tiles en anemias, otras citopenias,
leucocitosis inexplicables, trombocitosis y cuando se sospecha leucemia o mieloptisis. El cultivo
simultneo del aspirado de la mdula sea proporciona un mtodo diagnstico excelente en
pacientes con FOD. Adems, pueden llevarse a cabo anlisis citogenticos y moleculares del
material aspirado en neoplasias hematopoyticas o de otro tipo y en caso de sospecha de
lesiones congnitas. Con una citometra de flujo es posible definir el inmunofenotipo cuando se
sospechan estados linfo o mieloproliferativos.
El aspirado y la biopsia de la mdula sea no son difciles ni suponen riesgos invasivos
significativos, por lo que deben efectuarse pronto cuando se sospechan enfermedades
hematolgicas. En general, ambas pueden realizarse como un nico procedimiento. Dado que
la biopsia requiere penetrar profundamente en el hueso, suele practicarse sobre la cresta ilaca
posterior (o, con menor frecuencia, anterior). Tras insertar la aguja de biopsia, se aspira una
pequea cantidad de mdula sea (preferiblemente <0,5 ml) con una jeringa. A continuacin se
extienden unas gotas directamente sobre el portaobjetos, se colorean con tinciones
metacromticas (p. ej., May-Grnwald, Giemsa, Wright) y se examinan al microscopio. El resto
puede depositarse en un tubo con heparina para efectuar posteriormente su estudio o anlisis
citogentico; puede dejarse que una porcin coagule para procesarla como un tejido quirrgico.
Si se desea un cultivo de mdula sea se aspira 1 ml, una vez obtenida la muestra histolgica,
a travs de la misma aguja implantada. Despus se puede obtener la biopsia avanzando la
misma aguja 1 cm y realizando un corte rotatorio. Es necesario descalcificar la muestra y
tratarla como un tejido quirrgico. Si slo se desea el aspirado, se pueden utilizar el esternn o
la columna vertebral dorsolumbar. Se debe evitar la aspiracin de ms de 2 ml de mdula sea,
ya que la dilucin con sangre perifrica dificulta la interpretacin.

Fragilidad eritrocitaria (fragilidad osmtica): Se preparan 12 tubos de ensayo pequeos que


contengan soluciones de cloruro sdico (NaCl) entre el 0,28 y el 0,5%, con incrementos de
0,02%. Se coloca una gota de sangre del paciente en cada uno de estos tubos y se aade la
sangre de un control normal a otra serie de tubos. Se registran el porcentaje de NaCl en el que
se inicia la hemlisis (normalmente 0,44 0,04%) y el porcentaje en que el primer tubo
muestra hemlisis completa (generalmente 0,32 0,04%). Si existen muchos esferocitos, como
en la ictericia hemoltica familiar (p. ej., esferocitosis congnita), la hemlisis aparece a
concentraciones mayores debido a su mayor fragilidad. Si la clula predominante es
anormalmente delgada, como en la talasemia mayor, la hemlisis aparece primero con
concentraciones menores y, a veces, no se completa.
Ms adelante se describen otros anlisis, cuando se estudian las anemias y los trastornos
hemorrgicos especficos. Para las pruebas de hemostasia (p. ej., tiempo de sangra, retraccin
y observacin del cogulo, productos de degradacin de fibrina y fibringeno, tiempo de
tromboplastina parcial y tiempo de protrombina), vase tabla 131-2.

ANEMIAS POR HEMORRAGIA


ANEMIA POSTHEMORRGICA AGUDA
Anemia causada por una hemorragia masiva rpida.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La reserva medular es limitada, por lo que la anemia puede ser el resultado de cualquier
hemorragia masiva, debida a la rotura o la incisin traumtica o espontnea de un vaso
sanguneo de gran calibre, a la erosin de una arteria por lesiones (p. ej., lcera pptica,
neoplasias) o al fracaso de los mecanismos hemostticos normales. Los efectos inmediatos
dependen de la duracin y el volumen de la hemorragia. La prdida sbita de 1/3 del volumen
sanguneo puede resultar mortal, pero pueden perderse lentamente hasta 2/3 durante 24 h sin
este riesgo. Los sntomas se deben al descenso repentino del volumen sanguneo y a la
consiguiente hemodilucin, con una disminucin en la capacidad transportadora de O2 de la
sangre.

SNTOMAS Y SIGNOS
El carcter de la hemorragia determina la intensidad de los sntomas. Pueden aparecer
vahdos, vrtigos, sed, sudacin, pulso dbil y rpido y respiracin rpida (inicialmente
profunda y luego superficial). La hipotensin ortosttica es frecuente. La PA puede elevarse
ligeramente al inicio debido a la vasoconstriccin arteriolar refleja, pero luego disminuye de
forma gradual. Si contina la hemorragia, la PA puede descender y producir la muerte del
paciente (v. cap. 204).

DATOS DE LABORATORIO
Durante e inmediatamente despus de la hemorragia, el recuento de hemates, la Hb y el Hto
pueden encontrarse engaosamente elevados como consecuencia de la vasoconstriccin. A
las pocas horas, los lquidos tisulares penetran en la circulacin, produciendo hemodilucin y
un descenso del recuento de hemates y de Hb proporcional a la gravedad de la hemorragia.
La anemia resultante es normoctica. En las primeras horas puede aparecer granulocitosis
polimorfonuclear y elevacin del recuento plaquetario. Varios das despus del episodio
hemorrgico aparecen signos de regeneracin (es decir, reticulocitosis): las extensiones
sanguneas pueden revelar policromatofilia y macrocitosis ligera; si la hemorragia fue masiva y
aguda pueden verse algunos normoblastos y leucocitos inmaduros.

TRATAMIENTO
El tratamiento inmediato consiste en la hemostasia, la restauracin del volumen sanguneo y el
tratamiento del shock. La transfusin de sangre, el nico medio fiable de restaurar rpidamente
el volumen de sangre, est indicada en hemorragias graves con riesgo de colapso vascular. El
plasma es el sustituto temporal ms satisfactorio de la sangre. Los ensayos con agentes
qumicos (principalmente derivados perfluorados) capaces de transportar O2 han tenido un
xito limitado. El efecto beneficioso de la perfusin de suero salino o dextrosa slo es
transitorio. Estn indicados el reposo absoluto, los lquidos orales que se toleren y otras
medidas estndares para tratar el shock. El tratamiento posterior puede incluir Fe para
restaurar el perdido durante la hemorragia.

ANEMIA POSTHEMORRGICA CRNICA


Anemia microctica causada por una prdida de sangre moderada y prolongada, como sucede
en lesiones del tracto GI que cursan con hemorragia crnica (p. ej., lcera pptica o
hemorroides) o de localizacin urolgica o ginecolgica.
Las caractersticas clnicas y el tratamiento de esta entidad se estudian en Anemia ferropnica,
ms adelante.

ANEMIAS POR DEFICIENCIAS EN LA ERITROPOYESIS


ANEMIAS MICROCTICAS
La sntesis deficiente o defectuosa del hem o de la globina produce una poblacin de hemates
microcticos. No obstante, los cambios iniciales pueden ser mnimos. El diagnstico diferencial
(v. tabla 127-4) incluye la anemia ferropnica, la anemia por dficit en el transporte de Fe, las
anemias por dficit en la utilizacin de Fe, la anemia de las enfermedades crnicas y las
talasemias (v.Anemias por sntesis defectuosa de hemoglobina, ms adelante). El trmino
anemia microctica ha sustituido al de anemia hipocrmica-microctica debido a la variacin en
el grado de hipocroma.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL HIERRO


El Fe se distribuye en los compartimientos metablico activo y de depsito. El Fe total del
organismo es aproximadamente de 3,5 g en los varones adultos sanos y de 2,5 g en las

mujeres; la diferencia guarda relacin con el tamao corporal y la ausencia habitual de un


depsito significativo de Fe en las mujeres. El contenido aproximado en el depsito activo de
un individuo medio es de 2.100 mg en Hb, 200 mg en mioglobina, 150 mg en enzimas (hem y
no hem) tisulares y 3 mg en el compartimiento de transporte de Fe. El Fe se almacena en las
clulas de los tejidos como ferritina (700 mg) y hemosiderina (300 mg).
Absorcin de Fe: La dieta media en Estados Unidos, que contiene 6 mg de Fe/kcal de
alimento, es adecuada para la homeostasia del Fe. Sin embargo, una variacin significativa de
la biodisponibilidad del Fe en la dieta altera de forma notable su absorcin. sta es mejor
cuando los alimentos contienen Fe en forma de hem (carne). Diversos alimentos (p. ej.,
polifenoles y fitatos de fibras vegetales, taninos del t, fosfoprotenas, salvado) disminuyen la
absorcin de Fe no hemnico. En consecuencia, muchas interacciones entre alimentos reducen
su biodisponibilidad. El cido ascrbico es el nico elemento conocido de los alimentos
habituales capaz de aumentar la biodisponibilidad de Fe no hemnico.
Los adultos slo absorben 1 mg de los aproximadamente 10 mg/d de Fe disponibles en la
dieta. Esta cantidad iguala la prdida diaria por descamacin celular de piel e intestino. En caso
de deplecin de Fe aumenta la absorcin, aunque raras veces supera los 6 mg, a menos que
se aadan suplementos de Fe. Los nios requieren mayores cantidades de Fe y, al parecer,
presentan un balance positivo de Fe para cubrir estas necesidades.
Si bien la absorcin real de Fe se produce en el duodeno y el yeyuno superior, tambin se
afecta por otras actividades GI. El Fe no hemnico de la dieta se reduce a estado ferroso y las
secreciones gstricas lo liberan de los puntos de fijacin de los alimentos. Los mecanismos
reales de absorcin del Fe no se conocen an por completo. No obstante, las clulas mucosas
intestinales regulan, de alguna manera importante, la absorcin. La seal principal para la
clula intestinal parece guardar relacin con la reserva corporal total de Fe. Se ha comprobado
que la concentracin srica de ferritina guarda una relacin inversa con la cantidad de Fe
absorbido; es posible que la ferritina (o la transferrina) proporcione dicha seal. Una
eritropoyesis aumentada (p. ej., anemia hemoltica congnita) tambin puede afectar la
regulacin de la captacin de Fe y su retencin por las clulas mucosas del intestino.
Metabolismo del Fe: El Fe captado por la clula mucosa intestinal se transfiere a la
transferrina, una protena transportadora de Fe sintetizada en el hgado que posee dos sitios
de fijacin; este sistema recoge Fe de las clulas (intestinales, macrfagos) y lo cede a
receptores especficos presentes en eritroblastos, clulas placentarias y hepatocitos. La
transferrina se une a receptores de membrana especficos en los eritroblastos; el complejo
transferrina-Fe penetra en el precursor eritrocitario mediante endocitosis y el Fe se transfiere al
interior de la mitocondria, que introduce el Fe en la protoporfirina para convertirla en hem. La
transferrina (semivida plasmtica de 8 das) es expulsada para su posterior reutilizacin.
La transferrina transfiere el Fe no utilizado en la eritropoyesis al depsito de almacenamiento,
que tiene dos formas. La ms importante es la ferritina (una familia heterognea de protenas
formadas alrededor de un ncleo de Fe), que constituye una fraccin soluble y activa de
depsito localizado en el hgado (en los hepatocitos), la mdula sea, el bazo (en los
macrfagos), los hemates y el suero. El depsito tisular de ferritina es muy lbil y fcilmente
disponible para cualquier requerimiento de Fe por parte del organismo. Al parecer, la ferritina
circulante (srica) tiene su origen en el sistema mononuclear fagoctico (reticuloendotelial) y su
concentracin circulante va paralela al tamao de los depsitos corporales (1 ng/ l
corresponde a 8 mg de Fe en el depsito de almacenamiento). El segundo depsito se localiza
en la hemosiderina, un depsito relativamente insoluble almacenado sobre todo en el hgado
(en clulas de Kupffer) y en la mdula sea (en macrfagos).
Dado que la absorcin de Fe es tan limitada, el organismo tiene un mecanismo muy
conservador para satisfacer sus requerimientos diarios. Las clulas del sistema mononuclear
fagoctico fagocitan los hemates envejecidos. La digestin rpida proporciona Fe disponible
que es captado por la transferrina para su reutilizacin. Este sistema de reutilizacin de Fe es

tan eficaz que alrededor del 97% de las necesidades diarias de Fe (unos 25 mg) se satisfacen
a partir de este depsito de almacenamiento; otro miligramo procede de la absorcin intestinal.

EVALUACIN DE LABORATORIO
El Fe y la capacidad de fijacin de Fe son dos pruebas que deben practicarse, porque la
relacin entre sus valores es importante. Existen diversos mtodos, dependiendo los lmites de
la normalidad del mtodo que se emplee. En general, el Fe srico normal se halla entre 75 y
150 mg/dl (13-27 mol/l) en los varones y entre 60 y 140 mg/dl (11-25 mol/l) en las mujeres; la
capacidad de fijacin de Fe total es de 250-450 mg/dl (45-81 mol/l). La concentracin srica
de Fe es baja en la carencia de Fe y en las enfermedades crnicas y est elevada en los
estados hemolticos y en los sndromes de sobrecarga de Fe (v. cap. 128). Los pacientes que
reciben tratamiento oral con Fe pueden tener un Fe srico normal a pesar de existir deficiencia;
en tales circunstancias, para que la determinacin sea vlida se requiere la interrupcin del
tratamiento con Fe durante 24-48 h. La capacidad de fijacin de Fe (o transferrina) est
aumentada en la ferropenia y reducida en la anemia de las enfermedades crnicas.
La ferritina srica, que se mide mediante radioinmunoanlisis, es una glucoprotena de
depsito de Fe, presente como isoferritinas especficas de tejido. En la mayora de laboratorios,
los lmites de normalidad se sitan entre 30 y 300 ng/ l, y la media geomtrica es de 88 en
varones y de 49 en mujeres. Las concentraciones de ferritina srica guardan una relacin
estrecha con los depsitos totales de Fe del organismo; en consecuencia, los valores sricos
bajos de ferritina (<12 ng/ l) slo aparecen en estados ferropnicos y los elevados en
situaciones de sobrecarga de Fe. La concentracin de ferritina srica tambin es alta en las
hepatopatas (p. ej., hepatitis) y en ciertas neoplasias (especialmente leucemias agudas,
enfermedad de Hodgkin y tumores del tracto GI), en las que la ferritina puede constituir un
reactante de fase aguda. Por tanto, la concentracin baja de ferritina srica siempre identifica
un estado de ferropenia, si bien puede encontrarse falsamente elevada en casos de lesiones
hepatocelulares o en presencia de una reaccin de fase aguda.
El receptor de transferrina srica puede medirse mediante enzimoinmunoanlisis (ELISA)
utilizando un anticuerpo monoclonal contra el receptor soluble. Dado que el ELISA calcula la
masa total de receptores tisulares presentes en el organismo, es una medida relativa de la
porcin proliferativa activa de la eritrona. Los valores normales se sitan entre 3,0 y 8,5 mg/ l.
Su concentracin se incrementa en las primeras etapas de la ferropenia y en situaciones de
aumento de la eritropoyesis. Las cifras son normales en la anemia de las enfermedades
crnicas.
La ferritina eritrocitaria puede medirse obteniendo muestras de sangre con heparina y
separando los hemates de los leucocitos y plaquetas (que tambin contienen ferritina)
mediante centrifugacin con Hypaque. Despus de la hemlisis, el radioinmunoanlisis de la
ferritina eritrocitaria indica el estado de los depsitos de Fe durante los tres meses previos (es
decir, el intervalo de vida de los hemates). Los valores normales de ferritina eritrocitaria varan
ligeramente segn el mtodo de anlisis utilizado, pero en general oscilan entre 5 y 48
atogramos (ag)/hemate. Esta cifra es <5 ag/hemate en anemias ferropnicas y se encuentra
notablemente elevada (a menudo >100 ag/hemate) en estados de sobrecarga de Fe (v. cap.
128). Su valor no se afecta por la funcin heptica ni por otras enfermedades agudas.
La protoporfirina eritrocitaria libre est aumentada de forma mensurable cuando se altera la
sntesis del hem (p. ej., carencia de Fe, intoxicacin por plomo). No obstante, no diferencia la
ferropenia de la anemia de las enfermedades crnicas, por lo que se ha sustituido en gran
medida por la determinacin de ferritina srica.

ANEMIA FERROPNICA
(Anemia de la hemorragia crnica, anemia hipocrmica microctica, clorosis, anemia
hipocrmica del embarazo, la lactancia y la infancia)
Anemia crnica caracterizada por hemates pequeos y plidos y por deplecin de Fe.

ETIOLOGA
Siempre debe considerarse la hemorragia como el principal mecanismo de ferropenia, que es
la causa ms frecuente de anemia; en los adultos, la hemorragia es, virtualmente, el nico
mecanismo posible. En los varones, la causa ms habitual es la hemorragia crnica oculta, por
lo general del tracto GI. En las mujeres premenopusicas, el origen puede ser la prdida
menstrual, aunque siempre deben tenerse en cuenta otros mecanismos. Aunque podra
suponerse que la ausencia de menstruaciones durante la gestacin protege a la madre de la
ferropenia, es necesario el aporte de un suplemento de Fe debido a que se produce una
prdida neta de Fe hacia el feto en desarrollo (v. Anemia, cap. 251).
La ferropenia tambin puede deberse a un aumento de los requerimientos de Fe, a una
disminucin de su absorcin o a ambos mecanismos. La aparicin de ferropenia es probable
durante los primeros dos aos de vida si el Fe de la dieta es inadecuado para las demandas de
un crecimiento rpido. Las adolescentes pueden presentar ferropenia por dieta inadecuada, por
el incremento de los requerimientos del crecimiento y por la menstruacin. El repentino
crecimiento en los varones adolescentes tambin puede producir un aumento significativo de la
demanda de Fe, ocasionando una eritropoyesis deficiente de Fe.
Otras causas posibles de este tipo de anemia son la disminucin de la absorcin de Fe tras
gastrectoma, sndromes de malabsorcin por alteraciones del intestino delgado superior y, en
ocasiones, ciertas formas de pica (principalmente yeso), pero estos mecanismos son raros en
comparacin con la hemorragia. La mayora de las formas de pica (p.ej., almidn, yeso, hielo)
se asocian a una reduccin de la ingestin por la sustitucin calrica,en vez de a una
disminucin de la absorcin. En situaciones de hemlisis intravascular crnica
(p.ej.,hemoglobinuria paroxstica nocturna, coagulacin intravascular diseminada crnica,
vlvulas protsicas cardacas defectuosas), la fragmentacin de los hemates (reconocible en
una extensin de sangre perifrica) puede originar carencia de Fe por hemoglobinuria y
hemosiderinuria crnicas.

FISIOPATOLOGA
El Fe se absorbe con dificultad, por lo que la mayora de las personas apenas satisfacen sus
requerimientos diarios. Las prdidas aadidas por menstruacin (una media de 0,5 mg/d),
embarazo (0,5-0,8 mg/d), lactancia (0,4 mg/d) y hemorragias (secundarias a enfermedad,
accidente o flebotoma) provocan ferropenia con rapidez, que tiene lugar en diferentes
estadios, siendo la deplecin de Fe el ltimo de ellos.
Estadio 1: La prdida de Fe supera a la ingestin, lo que provoca un agotamiento progresivo
de los depsitos de Fe (representados por el contenido de Fe en la mdula sea). Si bien la Hb
y el Fe srico permanecen normales, se registra una disminucin de la concentracin de
ferritina srica(<20 ng/ l). A medida que se reduce el depsito de Fe, se produce un
incremento compensador en la absorcin del Fe de la dieta y en la concentracin de
transferrina (representado por un aumento en la capacidad de fijacin de Fe).
Estadio 2: Los depsitos agotados de Fe no pueden satisfacer las necesidades de la mdula
eritroide. Mientras que el nivel de transferrina plasmtica se eleva, la concentracin srica de
Fe disminuye, lo que origina una reduccin progresiva del Fe disponible para la formacin de

hemates. La eritropoyesis se altera cuando el Fe srico disminuye por debajo de 50 mg/dl (<9
mol/l) y la saturacin de transferrina es inferior al 16%. Tambin se registra un aumento de la
concentracin del receptor de ferritina srica (>8,5 mg/l).
Estadio 3: Existencia de anemia con hemates e ndices normales.
Estadio 4: Presencia de microcitosis y, a continuacin, hipocroma.
Estadio 5: La deficiencia de Fe afecta a los tejidos, apareciendo sntomas y signos.

SNTOMAS Y SIGNOS
Adems de las manifestaciones habituales de anemia, aparecen algunos sntomas especficos
de ferropenia. En los casos crnicos y graves, los pacientes pueden presentar pica (p. ej.,
polvo, pintura) o pagofagia (deseo de ingerir hielo), glositis, queilosis y coiloniquia y, ms
raramente, disfagia asociada a una membrana esofgica poscricoidea (v. Trastornos
obstructivos, cap.20). Finalmente, pueden aparecer astenia y disminucin de la resistencia
como consecuencia de un efecto distinto sobre los tejidos (quiz por disfuncin de las enzimas
celulares que contienen Fe).

DIAGNSTICO
Aunque la pica y, sobre todo, la pagofagia sugieren una carencia de Fe en el diagnstico
diferencial de la anemia microctica, no existen sntomas ni signos patognomnicos. Por esta
razn, los datos de laboratorio tienen una gran relevancia para establecer el diagnstico (v.
tabla 127-4). El criterio clsico de eritropoyesis ferropnica es la ausencia de Fe en los
depsitos de la mdula sea. Otros datos de laboratorio siguen un patrn predecible de los
estadios fisiopatolgicos. Una concentracin baja de ferritina srica (<12 ng/ l) identifica la
ferropenia. Sin embargo, las cifras de ferritina estn elevadas en presencia de hepatopata y en
algunas neoplasias, por lo que deben interpretarse con prudencia. La concentracin srica del
receptor de transferrina mayor de 8,5mg/ l y la disminucin de la ferritina eritrocitaria (<5 ag/ l)
proporcionan una evaluacin no invasiva excelente del estado del Fe.
Dado que la deficiencia de Fe limita la eritropoyesis, aparece reticulocitopenia. La presencia de
policromatofilia en la extensin de sangre perifrica de un paciente con caractersticas de
ferropenia sugiere que ha tenido disponibilidad reciente de Fe. En caso de no tener un origen
exgeno, algunas causas posibles son hemorragia proximal al duodeno (lugar de absorcin del
Fe), existencia de sangre libre en el peritoneo procedente de un embarazo ectpico y Fe
originado por un estado hemoltico intravascular (p. ej., hemoglobinuria paroxstica nocturna).

TRATAMIENTO
El tratamiento con Fe sin investigar la causa de la ferropenia es incorrecto; incluso en los casos
de anemia leve debe intentar localizarse el rea hemorrgica.
El Fe puede administrarse en forma de diferentes sales de Fe (p. ej., sulfato, gluconato o
fumarato ferrosos) o como Fe azucarado v.o. 30 min antes de las comidas (los alimentos y los
anticidos pueden reducir la absorcin). La adicin de cido ascrbico (500 mg) facilita la
absorcin del Fe sin incrementar las molestias gstricas. El Fe en cpsulas con recubrimiento
entrico no se absorbe bien, por lo que no debe utilizarse. El Fe oral es ms seguro que el
parenteral, si bien la tasa de respuesta y el patrn de recuperacin de Hb son idnticos por
ambas vas. La va parenteral debe reservarse para los pacientes que no toleran o no desean
tomar Fe oral y para los que pierden grandes cantidades de sangre de forma constante debido
a trastornos capilares o vasculares (p. ej., telangiectasia hemorrgica hereditaria).

La respuesta reticulocitaria mxima suele obtenerse al cabo de 7-10 das del inicio del
tratamiento sustitutivo con Fe. El grado de reticulocitosis es menor que el obtenido con la
reposicin de vitamina B12 o cido flico en las anemias megaloblsticas. La identificacin de
un aumento de la policromatofilia en la extensin de sangre perifrica permite comprobar el
proceso de reparacin con menos esfuerzo y coste que el requerido por el recuento
reticulocitario real. A las 2 sem, la Hb aumenta ligeramente, pero, a partir de entonces, el
aumento debe ser de 0,7-1 g/sem. Una respuesta inferior a la normal puede deberse a
hemorragia continua, infeccin o neoplasia subyacente, ingestin insuficiente de Fe o, muy
raras veces, a malabsorcin del Fe oral. A medida que los valores de Hb se aproximan a la
normalidad, se atena su ritmo de incremento; la anemia debe corregirse en el plazo de 2
meses, pero el tratamiento debe mantenerse durante un mnimo de 6 meses para reponer los
depsitos tisulares.

ANEMIA POR DFICIT EN EL TRANSPORTE DE HIERRO


(Atransferrinemia)
Esta anemia es extraordinariamente infrecuente y se produce cuando el Fe no puede
movilizarse desde los lugares de depsito (p. ej., clulas mucosas, hgado) hacia los
precursores eritropoyticos. El mecanismo etiolgico se atribuye a la ausencia de transferrina o
a la presencia de una molcula de transferrina defectuosa. Adems de la anemia, es
caracterstica la hemosiderosis del tejido linfoide, especialmente en el tracto GI.

ANEMIAS POR DFICIT EN LA UTILIZACIN DE HIERRO


Esta clase de anemias se deben a la utilizacin inadecuada o anmala del Fe intracelular para
la sntesis de Hb, a pesar de la existencia de unas cantidades adecuadas o aumentadas de Fe
en el interior de las mitocondrias de las clulas precursoras de los hemates. Este defecto
incluye las hemoglobinopatas, sobre todo de tipo talasmico, y la anemia sideroblstica o
mielodisplsica. Debido a que existen otras caractersticas clnicas y de laboratorio que
contribuyen a definir las talasemias, el trmino sideroblstico suele aplicarse al segundo
subgrupo. En la actualidad, los estados sideroblsticos primarios (o idiopticos) se incluyen
habitualmente en el sndrome mielodisplsico, por lo que algunos autores utilizan el trmino
sideroblastosis para expresar que todas las formas son, en realidad, displsicas.
Aunque la anemia sideroblstica es frecuentemente microctica e hipocrmica, existe una
amplitud de distribucin de volumen eritrocitario (ADE) elevada como resultado de la poblacin
dimrfica (pequeo y gran tamao) de clulas circulantes; la heterogeneidad celular se
reconoce en el examen de la extensin de sangre perifrica. Una clave importante indicativa de
sntesis defectuosa del grupo hem en la sangre perifrica es la presencia de hemates en diana
con punteado policromatfilo (es decir, siderocitos). Otro dato de laboratorio es el aumento en
las concentraciones de Fe y ferritina sricos y en la saturacin de transferrina. En la mdula
sea existe una hiperplasia eritroide con caractersticas displsicas; la tincin por el Fe revela
el rasgo morfolgico patognomnico, consistente en la presencia de mitocondrias
paranucleares grandes cargadas de Fe en los eritroblastos (sideroblastos en anillo). En las
formas adquiridas, especialmente en la forma primaria o idioptica, son evidentes otras
caractersticas de mielodisplasia como la granulopoyesis defectuosa o la existencia de
megacariocitos uninucleados.
Estas anemias se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz, que se define clnicamente como
anemia y reticulocitopenia absoluta o relativa en presencia de hiperplasia eritroide. El Fe
marcado con radioistopos se transfiere rpidamente de la transferrina plasmtica a la mdula
sea, pero no puede reaparecer en los hemates circulantes a un ritmo normal. Los estudios
ferrocinticos proporcionan datos sugestivos de eritropoyesis ineficaz, lo que implica que la
maduracin eritroide anmala provoca un aumento de la destruccin intramedular de los
hemates.

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
Se desconocen los mecanismos fisiopatolgicos especficos que producen sideroblastos
reconocibles. El nmero de enfermedades que se asocian en ocasiones a sideroblastosis es
muy extenso y casi todas ellas originan, en general, otros defectos ms tpicos en la
eritropoyesis.
La anemia sideroblstica pura sin modificaciones en la estructura y la produccin de leucocitos
y plaquetas es extremadamente rara. Prcticamente todos los casos en que se constatan estos
cambios se asocian a un estado mielodisplsico.

TRATAMIENTO Y PRONSTICO
Los mejores resultados se obtienen tras el reconocimiento y la eliminacin de la causa
especfica (especialmente el alcohol). Aunque algunos casos congnitos poco frecuentes
responden a la piridoxina a dosis de 50 mg v.o. 3/d, no se produce la correccin completa de la
anemia. Ensayos similares en casos adquiridos han proporcionado respuestas dbiles. En
general, los casos idiopticos deben recibir tratamiento de soporte como parte del enfoque de
la mielodisplasia. Si la anemia ocasiona sntomas cardiopulmonares, puede ser necesario el
empleo de transfusiones de concentrados de hemates. Las transfusiones pueden evitarse en
los pacientes con cifras sricas de eritropoyetina (EPO) inferiores a las correspondientes para
su nivel medido de Hb. En estos casos, el tratamiento sustitutivo con EPO puede proporcionar
el estmulo apropiado que permita alcanzar cifras de hemates cercanas a la normalidad,
eliminando de este modo la necesidad de transfusiones. Debido a la ya significativa sobrecarga
de Fe, estas transfusiones facilitan la aparicin de sntomas clnicos secundarios a la
hemosiderosis y requieren plantear el tratamiento con quelantes del Fe. Casi todos los casos
idiopticos forman parte de un sndrome mielodisplsico, por lo que pueden aplicarse las
medidas teraputicas adecuadas para este sndrome (v. Mielodisplasia, ms adelante).

ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRNICAS


(Anemia por dficit en la reutilizacin de hierro)
Este tipo de anemia representa la segunda forma de anemia ms frecuente en el mundo. En
fases iniciales, los hemates son normocticos y, con el paso del tiempo, se vuelven
microcticos. La caracterstica ms importante es que la masa eritroide medular no se expande
de manera adecuada en respuesta a la anemia.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Se crea que esta anemia se presentaba como parte de ciertas enfermedades crnicas, entre
las cuales las identificadas con mayor frecuencia son las infecciones, las enfermedades
inflamatorias (en particular AR) y las neoplasias; sin embargo, la enfermedad subyacente no es
necesariamente crnica, dado que las caractersticas fisiopatolgicas de dicha anemia
aparecen de forma transitoria prcticamente durante cualquier infeccin o inflamacin. Se han
identificado tres mecanismos fisiopatolgicos: 1) se ha demostrado un acortamiento discreto en
la supervivencia de los hemates (en el contexto de una produccin compensadora para una
mdula sea normal) en pacientes con neoplasias y enfermedades infecciosas granulomatosas
crnicas. El mecanismo exacto de esta lesin extracorpuscular de los hemates se desconoce,
si bien se ha hallado recientemente una protena de 50.000 kD en algunos pacientes con
cncer. 2) La sntesis de EPO y la capacidad de respuesta de la mdula sea estn
disminuidas, lo que ocasiona una eritropoyesis deficiente. Las citocinas producidas por
macrfagos (p. ej., interleucina-1b, factor de necrosis tumoral-a, interfern-b), halladas en
pacientes con infecciones, estados inflamatorios y neoplasias, provocan esta disminucin en la
produccin de EPO. 3) El metabolismo intracelular del Fe est alterado. El reciclaje eficaz del

Fe procedente de los hemates envejecidos es fundamental para mantener su equilibrio. En las


enfermedades crnicas, las clulas reticulares retienen con tenacidad el Fe de los hemates
viejos, impidiendo que la eritrona disponga de ste para la sntesis de Hb. Existen
reticulocitopenia e incapacidad para compensar la anemia mediante hiperplasia eritroide. La
alteracin del metabolismo del Fe y la eritropoyesis deficiente resultante tambin son
consecuencia de la produccin de citocinas inflamatorias.

SNTOMAS, SIGNOS Y DATOS DE LABORATORIO


Los hallazgos clnicos son habitualmente los de la enfermedad subyacente (infeccin,
inflamacin o neoplasia). Los datos de laboratorio se indican en la tabla 127-4. La anemia suele
ser moderada, raras veces con una Hb <8 g/dl, a menos que se complique con un mecanismo
aadido. Las determinaciones de receptor de transferrina y ferritina sricas ayudan a
diferenciar la ferropenia de la anemia de las enfermedades crnicas. Si existe ferropenia junto
con anemia de enfermedades crnicas, la ferritina srica no aumenta (en general se mantiene
<100 ng/ l). As, en caso de infeccin, inflamacin o neoplasia, esta cifra lmite de ferritina
sugiere ferropenia combinada con anemia de enfermedad crnica. Dado que, en algunas
ocasiones, la ferritina srica funciona como un reactante de fase aguda, pueden emplearse la
ferritina eritrocitaria y el receptor de transferrina srica para realizar el diagnstico.

TRATAMIENTO
El tratamiento ms importante es el de la enfermedad subyacente. Dado que la anemia es,
generalmente, moderada, no suelen requerirse transfusiones y la EPO recombinante corrige
con frecuencia la anemia con escasas o, incluso, sin transfusiones. Debido a que existe una
disminucin en la sntesis de EPO y una resistencia de la mdula sea a su accin, sobre todo
en pacientes con neoplasias, las dosis suelen ser superiores (150-300 U/kg por va s.c. 3/sem)
a las que se emplean en casos de insuficiencia renal. La probabilidad de una respuesta
favorable es elevada si, tras 2 sem de tratamiento, la Hb se ha incrementado en ms de 0,5
g/dl y la ferritina srica es inferior a 400 ng/ l. Se requieren suplementos de Fe para asegurar
una respuesta adecuada a laEPO.

ANEMIAS NORMOCRMICAS NORMOCTICAS


La eritropoyesis deficiente (es decir, la insuficiencia de la mdula sea) provoca anemias
normocrmicas normocticas, que se caracterizan por una ADE normal, reticulocitopenia (es
decir, disminucin de la produccin de clulas) y fracaso de la masa eritroide para aumentar en
respuesta a la anemia. Los mecanismos implicados son la hipoproliferacin, la hipoplasia y la
mieloptisis.

ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS
Anemias causadas por una respuesta deficiente o ausente a la EPO y a estmulos humorales
relacionados con las citocinas.
El mecanismo fisiopatolgico de las anemias hipoproliferativas parece ser una reduccin,
relativa o absoluta, de la sntesis de EPO o un estado hipometablico con insuficiente
respuesta a la EPO. Como ya se mencion, la anemia ferropnica y la anemia de las
enfermedades crnicas son cuadros hipoproliferativos, dado que cursan con hiperplasia
eritroide limitada y con disminucin de la produccin de EPO y de la capacidad de respuesta de
la mdula sea. La hipoproliferacin se asocia frecuentemente a anemias de origen renal o a
estados hipometablicos (p. ej., hipotiroidismo, hipopituitarismo) y de deprivacin proteica, que
ocasionan una reduccin en la sntesis de EPO.

ANEMIA DE LA NEFROPATA
La gravedad de la anemia se correlaciona con la intensidad de la disfuncin renal. La
produccin renal de EPO es paralela, en general, a la funcin excretora del rin, de manera
que la anemia aparece cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 45 ml/min. La
disminucin de la eritropoyesis provocada por la reduccin de EPO se expresa como
reticulocitopenia perifrica y una respuesta medular inferior a la normal (ausencia de
hiperplasia eritroide para el grado de anemia). Las lesiones renales que afectan principalmente
a la regin glomerular (p. ej., amiloidosis, nefropata diabtica) suelen ocasionar la anemia ms
grave para el grado de insuficiencia excretora.
El trmino anemia de la insuficiencia renal slo hace referencia al mecanismo hipoproliferativo
hipoeritropoyetinmico, si bien otros mecanismos pueden complicar la gravedad del trastorno.
En la uremia es frecuente un componente hemoltico leve; su origen se desconoce, pero se
relaciona con la retencin de los residuos metablicos de la uremia que, de alguna forma,
lesionan los hemates. Menos comn, pero ms fcilmente reconocible, es la anemia asociada
a fragmentacin de los hemates (anemia hemoltica microangioptica) que surge cuando se
lesiona el endotelio vascular renal (p. ej., en la hipertensin maligna, la poliarteritis nodosa o la
necrosis cortical aguda). La hemlisis microangioptica puede reconocerse en la extensin de
la sangre perifrica por la fragmentacin de los hemates con trombocitopenia asociada
habitualmente. En los nios puede tratarse de una enfermedad aguda, a menudo mortal,
denominada sndrome hemoltico-urmico (v.Prpura trombocitopnica trombtica: sndrome
hemoltico-urmico, cap.133).
El tratamiento est dirigido a la nefropata subyacente. Si se restablece una funcin renal
adecuada, la anemia se corrige. En pacientes sometidos a dilisis de forma crnica, se ha
comprobado un aumento de la eritropoyesis, pero raras veces su retorno a la normalidad. La
EPO humana recombinante, comenzando con 50-100U/kg por va i.v. o s.c., 3/sem, es el
tratamiento de eleccin. Tambin deben administrarse suplementos de Fe con el objetivo de
lograr una respuesta adecuada a la EPO. Prcticamente todos los pacientes aumentan sus
cifras de hemates hasta valores normales o casi normales al cabo de 8-12 sem. A continuacin
pueden administrarse dosis reducidas de mantenimiento (alrededor de la mitad de la dosis de
induccin) 1-3/sem. Las transfusiones raras veces estn indicadas, a menos que se desarrollen
manifestaciones cardiopulmonares.

ANEMIA DE LA DEPLECIN PROTEICA


Los datos clnicos y de laboratorio se asemejan a los de los estados de hipometabolismo e
hipoeritropoyetinemia. Su mecanismo se ha relacionado con el hipometabolismo general. El
papel exacto de las protenas en la hematopoyesis no est definido con claridad.

ANEMIA APLSICA
(Anemia hipoplsica)
Anemia por prdida de precursores de hemates, ya sea por un defecto en la reserva de clulas
madres o por una lesin del microambiente que mantiene a la mdula sea, y que cursa
frecuentemente con valores de VCM en el lmite superior.
El trmino anemia aplsica suele implicar una panhipoplasia de la mdula con leucopenia y
trombocitopenia asociadas. Esta confusin de la nomenclatura ha conducido al trmino de
aplasia eritrocitaria pura, que define la reduccin selectiva pronunciada o la ausencia de
precursores eritroides. Si bien ambas enfermedades son poco habituales, la anemia aplsica
se observa con mayor frecuencia.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Aproximadamente el 50% de los casos de anemia aplsica verdadera son idiopticos y ocurren
ms a menudo en adolescentes y adultos jvenes. Las causas reconocidas son agentes
qumicos (p.ej., benceno, arsnico inorgnico), radiaciones y frmacos (p. ej., antineoplsicos,
antibiticos, AINE, anticonvulsivantes). El mecanismo de estos trastornos se desconoce,
aunque parece existir una hipersensibilidad selectiva (quiz gentica). Una forma muy rara de
anemia aplsica, la anemia de Fanconi (un tipo de anemia aplsica familiar con anomalas
seas, microcefalia, hipogenitalismo y pigmentacin parda de la piel), aparece en nios con
cromosomas anmalos. Como consecuencia, el diagnstico especfico no suele realizarse
hasta que sobreviene alguna enfermedad, sobre todo infecciones agudas o trastornos
inflamatorios, que puede provocar citopenias perifricas. Cuando se resuelve la enfermedad
intercurrente, los valores perifricos recuperan la normalidad a pesar de la masa medular
reducida.
La aplasia eritrocitaria pura implica un mecanismo selectivamente destructor de los
precursores eritroides. La eritroblastopenia aguda es una desaparicin reversible y breve de los
precursores eritrocitarios de la mdula que puede aparecer en el curso de diversas
enfermedades vricas agudas, especialmente en nios. La infeccin por parvovirus humano
parece ser la causa ms frecuente de estos episodios. De hecho, puede reconocerse
fortuitamente, dado que la anemia perdura ms tiempo que la infeccin aguda. La aplasia
eritrocitaria crnica se ha asociado a trastornos hemolticos (eritroblastopenia aguda), timomas,
trastornos inmunolgicos y, con menor frecuencia, a frmacos (p. ej., tranquilizantes,
anticonvulsivantes), txicos (fosfatos orgnicos), dficit de riboflavina y leucemia linftica
crnica. Se han descrito casos en la edad adulta de una forma congnita rara, el sndrome de
Blackfan-Diamond, aunque en principio se crea que slo se manifestaba en la infancia. La
presencia de anomalas seas en los pulgares y dedos de las manos y la talla corta sugieren el
diagnstico.

SNTOMAS, SIGNOS Y DATOS DE LABORATORIO


Si bien la instauracin de la anemia aplsica suele ser insidiosa, apareciendo a menudo
semanas o meses tras la exposicin a una toxina, en ocasiones es aguda. Los signos varan
con la gravedad de la pancitopenia. Los sntomas generales de la anemia suelen ser intensos.
Es caracterstica la palidez crea de la piel y las mucosas. En los casos crnicos puede haber
una pigmentacin cutnea parda llamativa.
Puede aparecer trombocitopenia grave, con hemorragias mucosas y cutneas. Son frecuentes
las hemorragias en el fondo del ojo y la agranulocitosis que cursa con infecciones con riesgo
vital. No hay esplenomegalia, a menos que exista hemosiderosis transfusional.
Los hemates son normocrmicos y normocticos (raras veces macrocticos). Son habituales los
recuentos leucocitarios 1.500/ l3, a expensas principalmente de la disminucin de los
granulocitos. A menudo el nmero de plaquetas est muy reducido. Los reticulocitos se
encuentran disminuidos o ausentes, incluso cuando coexiste hemlisis. El aspirado de la
mdula sea es acelular. El Fe srico est elevado.
Los sntomas de la aplasia eritrocitaria pura suelen ser ms moderados y se relacionan con
el grado de anemia o la enfermedad subyacente. La celularidad y la maduracin de la mdula
pueden ser normales, con la excepcin de la ausencia completa de precursores eritroides.

TRATAMIENTO
El tratamiento con globulina antitimoctica (ATG) de origen equino, 15 mg/kg diluida en 500ml
de suero salino y perfundida en 4-6 h durante 10 d consecutivos, ha producido respuestas en

aproximadamente el 60% de los pacientes y se ha convertido en el tratamiento de eleccin en


pacientes ancianos o en aquellos sin un donante compatible. Dado que la ATG es un producto
biolgico, pueden surgir reacciones alrgicas y enfermedad del suero; en todos los pacientes
es necesario realizar pruebas cutneas (para identificar alergias al suero de caballo) y
administrar simultneamente corticoides (prednisona, 40mg/m2/d v.o. comenzando el da 7,
durante 10d o hasta que remitan los sntomas). La ciclosporina (5-10 mg/kg/d v.o.) es tan eficaz
como la ATG y ha proporcionado respuestas en alrededor del 50% de los casos de fracaso de
sta, lo que sugiere que su mecanismo de accin puede ser diferente. La combinacin de ATG
y ciclosporina tambin resulta eficaz. En la actualidad, la eficacia de estos agentes ha limitado
el trasplante a los casos muy graves y a los que no han respondido. Los pacientes que no
muestran respuesta al tratamiento con ATG o ciclosporina pueden hacerlo cuando se emplean
citocinas (EPO, factor estimulante de las colonias de granulocitos o de granulocitosmacrofgos).
El trasplante de mdula sea a partir de un gemelo idntico o de un hermano HLA-compatible
es un tratamiento eficaz de la anemia aplsica grave, particularmente en los individuos
menores de 30 aos. En el momento del diagnstico debe evaluarse la compatibilidad HLA de
los hermanos. Dado que las transfusiones de sangre representan un riesgo para el xito del
futuro trasplante, los hemoderivados slo deben utilizarse cuando sean esenciales.
La aplasia eritrocitaria pura se ha tratado con xito con frmacos inmunodepresores
(prednisona, ciclosporina y ciclofosfamida), especialmente cuando existe una base
inmunolgica. Los pacientes con aplasia eritrocitaria pura asociada a timoma mejoran tras la
timectoma, por lo que debe investigarse su presencia mediante TC y plantearse el tratamiento
quirrgico.

ANEMIA MIELOPTSICA
Anemia causada por infiltracin y sustitucin del espacio medular normal por clulas anmalas
o no hematopoyticas.
Las principales caractersticas de esta anemia son normocroma, anisocitosis, poiquilocitosis y
hemates nucleados en la extensin; tambin se observan clulas mieloides inmaduras. Estos
hallazgos aparecen cuando existe sustitucin de la mdula por neoplasias infiltrativas,
enfermedades granulomatosas, enfermedades de depsito (lpidos) o fibrosis.
Los trminos descriptivos que se emplean en este tipo de anemia pueden ser confusos.
Metaplasia mieloide significa hematopoyesis extramedular en el hgado, el bazo o los ganglios
linfticos, que puede acompaar a la mieloptisis de cualquier etiologa. La mielofibrosis es la
sustitucin de la mdula por bandas de tejido fibroso, que puede ser idioptica o secundaria.
Un trmino antiguo, metaplasia mieloide agnognica, indica mielofibrosis primaria con o sin
hematopoyesis extramedular. En algunas situaciones, la mielosclerosis (neoformacin sea)
se asocia a mielofibrosis.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Una hiptesis es que esta forma de anemia es la secuela de una disminucin de la cantidad de
tejido hematopoytico funcionante. Otros factores que tambin se han considerado, aunque no
se han demostrado, como patognicos son un defecto metablico relacionado con la
enfermedad subyacente y, en algunos casos, la presencia de eritrofagocitosis.
La causa ms frecuente es la metstasis en la mdula sea a partir de tumores primarios (ms
frecuentes: mama y prstata; menos habituales: rin, pulmn, glndula suprarrenal y tiroides).
En los trastornos mieloproliferativos (p. ej., policitemia vera gastada o en estadio terminal,
leucemia mieloide crnica, mielofibrosis) puede observarse anemia mieloptsica. En todas estas

enfermedades puede hallarse fibrosis medular, pero la mielofibrosis verdadera es un defecto de


las clulas madres en que la fibrosis es reactiva a otros episodios intramedulares
hematopoyticos. En los nios, una causa infrecuente es la enfermedad de Albers-Schnberg.

SNTOMAS Y SIGNOS
En los casos graves pueden presentarse sntomas de anemia y de la enfermedad subyacente.
La esplenomegalia puede ser masiva y estar asociada a hepatomegalia. La forma de
presentacin pueden ser sntomas de compresin debidos a esplenomegalia, sobre todo en
pacientes con mielofibrosis o enfermedades de depsito. La sustitucin de la mdula por
tumores malignos no suele asociarse con organomegalias y la hematopoyesis extramedular es
moderada. Esta enfermedad metastsica se sospecha a menudo por la presencia de
leucoeritroblastosis en la sangre perifrica.

DATOS DE LABORATORIO
La anemia, en general moderadamente grave, es de tipo normoctico, pero puede ser
ligeramente macroctica. La medicin del ritmo de produccin de hemates da resultados
normales o aumentados en algunos casos. A menudo la vida media de los hemates est
reducida. La morfologa eritrocitaria puede mostrar variaciones extremas de forma y de tamao;
es tambin frecuente la presencia de hemates nucleados (en su mayora normoblastos) y
leucocitos inmaduros en la sangre perifrica. El trmino leucoeritroblstico se aplica a este
patrn celular, que es consecuencia de la destruccin de los sinusoides medulares y de la
liberacin de clulas inmaduras o bien de hematopoyesis extramedular. A menudo existen
policromatofilia y reticulocitosis. sta, que puede deberse a la liberacin prematura de
reticulocitos de la mdula o las localizaciones extramedulares, no indica necesariamente un
aumento de la regeneracin sangunea. El recuento leucocitario puede estar normal,
disminuido o aumentado. El recuento plaquetario suele ser bajo y pueden observarse plaquetas
gigantes y de formas extraas.
Los estudios ferrocinticos con Fe marcado pueden mostrar actividad hematopoytica en el
bazo y el hgado. Puede resultar difcil obtener mdula sea por aspiracin; los hallazgos
varan segn la enfermedad subyacente. Para establecer el diagnstico suele ser necesaria la
biopsia de la mdula sea.
Las radiografas pueden demostrar lesiones seas (mielosclerosis) caractersticas de la
mielofibrosis de larga duracin u otras alteraciones (p.ej., lesiones osteoblsticas o lticas de
una neoplasia) que sugieran la causa de la anemia.

TRATAMIENTO
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente. En los casos idiopticos se utiliza
tratamiento de soporte. Las transfusiones estn indicadas cuando la anemia provoca sntomas
cardiovasculares. En la mielofibrosis primaria se han empleado EPO, andrgenos y corticoides
en un intento de aumentar la eritropoyesis o de disminuir la hemlisis, pero slo se han
obtenido respuestas moderadas. La hidroxiurea (500 mg/d o a das alternos) reduce el tamao
del bazo y mejora las cifras de hemates en muchos pacientes, pero se requieren entre 6 y
12meses de tratamiento para lograr la respuesta.

MIELODISPLASIA
La anemia suele ser una caracterstica destacada de la mielodisplasia (v. cap. 138). La anemia
es normocrmica, normoctica y se asocia a una disminucin de la actividad eritroide en la
mdula sea, a alteraciones megaloblastoides y displsicas y, en ocasiones, a un aumento del
nmero de sideroblastos en anillo, como ya se mencion. La anemia sintomtica suele

controlarse mediante el tratamiento con EPO, que es particularmente til en los pacientes con
niveles sricos de EPO inferiores a los esperados para su grado de anemia. Se requieren dosis
farmacolgicas de EPO, ya que existe una eritropoyesis deficiente y que la anemia no se debe
a un descenso de su secrecin; aproximadamente el 50% de los pacientes responden, con lo
que se elimina la necesidad de transfusiones.

ANEMIA MACROCTICA NO MEGALOBLSTICA


La forma no megaloblstica de la anemia macroctica (es decir, VCM >95 fl/clula) es
heterognea, de manera que los cambios macrocticos perifricos no se asocian a las
caractersticas de laboratorio, bioqumicas y clnicas tpicas de la megaloblastosis.
La anemia macroctica no megaloblstica aparece en diversos estados clnicos, aunque no
todos ellos se comprenden. La macrocitosis con exceso de membrana eritrocitaria se observa
en pacientes con hepatopata crnica que presentan una esterificacin defectuosa del
colesterol. Dado que el moldeado de la membrana eritrocitaria se realiza en el bazo tras
liberarse las clulas desde la mdula sea, los hemates pueden ser ligeramente macrocticos
despus de una esplenectoma, si bien estas alteraciones no se asocian a anemia. El consumo
crnico de alcohol tambin se ha relacionado con ndices eritrocitarios macrocticos
(generalmente VCM entre 95 y 105fl/clula); estos cambios no se deben a deficiencia de cido
flico ni a otros mecanismos metablicos reconocibles. En la anemia aplsica tambin se
observa una macrocitosis moderada (v. ms arriba), sobre todo cuando se produce la
recuperacin. En cada una de estas circunstancias, la anemia se relaciona con mecanismos
diferentes a los de la macrocitosis y la mdula no es megaloblstica. Una clave aadida para
establecer el origen de la macrocitosis consiste en la ausencia de macroovalocitos tpicos en la
extensin perifrica y de aumento de la ADE, datos tpicos de la anemia megaloblstica clsica.
Finalmente, los cambios macrocticos son habituales en la mielodisplasia, en que la
heterogeneidad celular se pone de manifiesto por una ADE elevada y una marcada
anisocitosis. La mdula sea contiene precursores eritrocitarios megaloblastoides (tambin
frecuentes en las hepatopatas avanzadas), que expresan unos patrones densos y groseros de
cromatina nuclear y que son distintos de las alteraciones observadas en la anemia
megaloblstica tpica.

ANEMIAS MACROCTICAS MEGALOBLSTICAS


Los estados megaloblsticos se deben a la sntesis defectuosa de ADN. La sntesis de ARN
contina y, como resultado, se produce un aumento de la masa y la maduracin
citoplasmticas. La circulacin recibe hemates macroovalocticos y todas las clulas presentan
dispoyesis, caracterizada porque la maduracin citoplasmtica es mayor que la nuclear,
producindose el megaloblasto en la mdula. La dispoyesis incrementa la destruccin
intramedular de las clulas (eritropoyesis ineficaz), originndose hiperbilirrubinemia indirecta e
hiperuricemia. Como estn afectadas todas las lneas celulares, adems de la anemia, pueden
aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro hallazgo
caracterstico del estado megaloblstico lo constituye la reticulocitopenia debida a la produccin
defectuosa de hema-tes. La hipersegmentacin de los neutrfilos polimorfonucleares tambin
es un hallazgo tpico, cuyo mecanismo de produccin se desconoce. Adems del
reconocimiento morfolgico de los cambios megaloblsticos, puede utilizarse la prueba de
supresin de desoxiuridina para demostrar la sntesis defectuosa de ADN a nivel bioqumico.
Los mecanismos ms frecuentes que causan estados megaloblsticos incluyen la utilizacin
deficitaria o defectuosa de vitamina B12 o cido flico, los frmacos citotxicos (generalmente
antineoplsicos o inmunodepresores) que alteran la sntesis de ADN y una forma neoplsica
autnoma rara, el sndrome de Di Guglielmo, que se considera una mielodisplasia en
transformacin a leucemia mieloide aguda. La identificacin de la etiologa y de los
mecanismos fisiopatolgicos de las anemias megaloblsticas resulta crucial.

ANEMIA POR DFICIT DE VITAMINA B12


La molcula de vitamina B12 consta del nucletido 5,6-dimetilbencimidazol unido en ngulo
recto con un anillo tetrapirrlico con un tomo de cobalto (el ncleo corrnico). En la naturaleza
existen diversas cobalaminas (componentes de la vitamina B12) que slo varan en el radical
unido al tomo de cobalto (v. tablas 1-2 y 1-3 para conocer su origen y requerimientos diarios).
La metilcobalamina (MeCbl) y la adenosilcobalamina (AdoCbl), dos coenzimas de
cobalamina fisiolgicas, realizan las funciones bioqumicas de la B12. La MeCbl acta en el
metabolismo del cido nucleico y es el cofactor que interviene en la sntesis de ADN
defectuoso. La AdoCbl sirve como un sistema de recogida para el catabolismo de los
aminocidos alifticos, las membranas lipdicas y los precursores de propionato y es posible
que sea el cofactor implicado en la sntesis y reparacin de la mielina alterada.
La vitamina B12 est presente en la carne y los alimentos con protenas animales. Su absorcin
es compleja; se lleva a cabo en el leon terminal y requiere la presencia de factor intrnseco,
una secrecin de las clulas parietales de la mucosa gstrica, para transportar la vitamina a
travs de la mucosa intestinal. La vitamina B12 alimentaria se une a protenas fijadoras
(fijadoras R) de la saliva que protegen a la B12 en el medio cido gstrico. Cuando este
complejo B12 (B12-fijadorasR) se introduce en el intestino delgado, unas enzimas pancreticas
lo escinden y la vitamina B12 se une al factor intrnseco.
La vitamina B12 est presente en el plasma como MeCbl, 5-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina,
unida a protenas especficas, las transcobalaminas I y II. La transcobalamina I es una forma de
depsito, en tanto que la transcobalamina II es la protena transportadora de B12 fisiolgica. La
concentracin plasmtica normal de vitamina B12 oscila entre 200 y 750 pg/ l (150-550pmol/l),
lo que slo representa alrededor del 0,1% del contenido total del organismo, la mayora del cual
se localiza en el hgado. La excrecin es principalmente biliar y, en menor grado, renal. La
prdida diaria total es de 2-5mg; se produce cierta reutilizacin enteroheptica.
Debido a la lenta tasa de utilizacin y a los considerables depsitos de vitamina B12, su
deficiencia (depsitos tisulares <0,1 mg y valor srico <150 pg/ l [110 pmol/l]) tarda en
aparecer entre varios meses y aos. Los depsitos hepticos de B12 suelen bastar para
satisfacer las necesidades fisiolgicas durante 3-5 aos en ausencia de factor intrnseco y de
meses a un ao en ausencia de capacidad de reabsorcin enteroheptica. No obstante,
cuando los depsitos hepticos son limitados y la demanda por el crecimiento es elevada, las
alteraciones hematolgicas y neurolgicas pueden aparecer con mayor rapidez (p. ej., nios
lactantes de madres vegetarianas).

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
La disminucin de la absorcin de vitamina B12 es el principal mecanismo fisiopatolgico y
puede deberse a varios factores (v. tabla 127-5 y cap. 30). La anemia causada por deficiencia
de vitamina B12 tambin suele denominarse anemia perniciosa. Clsicamente, el trmino
anemia perniciosa expresa la deficiencia de B12 producida por prdida de la secrecin de
factor intrnseco (v. Gastritis, cap. 23). La competencia por la vitamina B12 disponible y la
escisin del factor intrnseco pueden ocurrir en el sndrome del asa ciega (debido al empleo
bacteriano de B12) o en las infestaciones por cestodos. Las reas de absorcin ileal pueden
faltar de forma congnita o destruirse por enteritis regional inflamatoria o reseccin quirrgica.
Causas menos frecuentes de disminucin de la absorcin de B12 incluyen la pancreatitis
crnica, los sndromes de malabsorcin, la administracin de ciertos frmacos (p. ej., quelantes
orales del calcio, cido aminosaliclico, biguanidas), la ingestin inadecuada de B12
(generalmente en vegetarianos) y, en muy raras ocasiones, el aumento del metabolismo de la
B12 en el hipertiroidismo de larga duracin. Una causa muy habitual de deficiencia de B12 en la
poblacin anciana es la absorcin inadecuada de B12 unida a alimentos en ausencia de

cualquiera de los mecanismos anteriores; la vitamina B12 pura se absorbe, pero la liberacin y
la absorcin de la B12 unida a alimentos son defectuosas.

La enfermedad sistmica combinada hace referencia a los cambios degenerativos que se


producen en el sistema nervioso. Los cambios degenerativos en la sustancia blanca cerebral y
en los nervios perifricos afectan tanto a los axones como a las vainas de mielina y suelen
preceder a las alteraciones de las columnas posteriores y los tractos corticoespinales. Las
neuronas corticales tambin pueden degenerar, aunque las alteraciones neuronales son
menores en comparacin con las que se observan en los tractos mielinizados. En ocasiones se
afectan los nervios pticos.

SNTOMAS Y SIGNOS
La anemia generalmente se desarrolla de manera insidiosa y progresiva a medida que se
agotan los depsitos hepticos de B12. A menudo, es ms intensa de lo que cabra esperar por
los sntomas, porque su lenta evolucin permite una adaptacin fisiolgica. En ocasiones se
palpan esplenomegalia y hepatomegalia. Pueden estar presentes diversas manifestaciones GI,
como anorexia, estreimiento y diarrea intermitentes y dolor abdominal mal localizado. La
glositis, descrita generalmente como una quemazn sobre la lengua, puede ser un sntoma
temprano. Es frecuente una prdida de peso considerable. Un signo raro es la FOD que
responde con rapidez al tratamiento con B12.
Puede haber afectacin neurolgica incluso en ausencia de anemia. Este hecho se comprueba
sobre todo en pacientes mayores de 60 aos. Los nervios perifricos son los que se afectan
con mayor frecuencia, seguidos de la mdula espinal. Los sntomas neurolgicos preceden
algunas veces a las alteraciones hematolgicas (e incluso ocurren en su ausencia, en especial
si se ha administrado cido flico).
En las fases iniciales se detecta una prdida perifrica de la sensibilidad posicional y vibratoria
en las extremidades, junto con debilidad leve o moderada y prdida de reflejos. En fases
posteriores aparecen espasticidad, signo de Babinski, mayor prdida de la sensibilidad

propioceptiva y vibratoria en las extremidades inferiores y ataxia. La sensibilidad tctil, algsica


y trmica se alteran con menos frecuencia. Las extremidades superiores se afectan ms tarde
y con menos regularidad que las inferiores. Algunos pacientes tambin muestran irritabilidad y
depresin moderada. Puede desarrollarse ceguera para los colores azul y amarillo. En los
casos avanzados puede surgir paranoia (demencia megaloblstica), delirio, confusin, ataxia
espstica y, en ocasiones, hipotensin postural.

DIAGNSTICO Y DATOS DE LABORATORIO


La enfermedad sistmica combinada debe diferenciarse de las lesiones medulares
compresivas y de la esclerosis mltiple. El diagnstico precoz es fundamental, ya que los
defectos neurolgicos se vuelven irreversibles cuando persisten durante meses o aos.
La anemia es macroctica, con un VCM >100fl. En la extensin se aprecia macroovalocitosis,
anisocitosis y poiquilocitosis. Como es de esperar, la ADE es elevada. Es frecuente la aparicin
de cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos residuales del ncleo). A menos que el paciente haya
sido tratado, existe reticulocitopenia. La hipersegmentacin de los granulocitos es uno de los
primeros hallazgos; la neutropenia se desarrolla con posterioridad. Se observa trombocitopenia
en aproximadamente la mitad de los casos graves, y las plaquetas a menudo tienen formas
extraas y tamaos desiguales. En la mdula sea se aprecian hiperplasia eritroide y cambios
megaloblsticos. La bilirrubina indirecta srica puede estar elevada como consecuencia de la
eritropoyesis ineficaz y la supervivencia reducida de los hemates defectuosos. La LDH srica
suele estar muy aumentada, lo que refleja la hematopoyesis ineficaz y el incremento de la
hemlisis. La ferritina srica est generalmente elevada (>300 ng/ l), lo cual concuerda con la
existencia de hemlisis.
El mtodo empleado con mayor frecuencia para establecer el dficit de B12 como causa de la
megaloblastosis es la determinacin de la vitamina B12 srica. Si bien pueden surgir valores
falsos negativos, en general, niveles inferiores a 150pg/ l (<110 pmol/l) indican, con fiabilidad,
la existencia de dficit de B12. Habitualmente, la anemia o las alteraciones neurolgicas son
evidentes con niveles de B12 menores de 120 pg/ l (<90 pmol/l). En circunstancias limtrofes
(150-250 pg/ l [110-180 pmol/l) y cuando la sospecha clnica sugiere la existencia de una
deficiencia de B12, el anlisis de B12 debe complementarse con otras pruebas. La deficiencia
tisular de B12 ocasiona aciduria metilmalnica (y propinica); en consecuencia, la medicin del
cido metilmalnico en suero es una prueba muy sensible para detectar el dficit de B12. Este
anlisis se ha convertido en la prueba de eleccin para el diagnstico en caso de sospechar
posibles valores falsos negativos, sobre todo en los ancianos, de los que el 5-10% tienen
valores sricos de B12 normales a pesar de los indicios de deficiencia tisular. Un anlisis menos
habitual consiste en la determinacin del contenido de transcobalamina II-B12, que identifica un
equilibrio negativo de B12 cuando la transcobalamina II-B12 es menor de 40pg/ l (<30 pmol/l).
Una vez confirmada la deficiencia de B12, debe identificarse el mecanismo fisiopatolgico
responsable. Pueden detectarse autoanticuerpos contra las clulas parietales gstricas en el
80-90% de los pacientes con anemia perniciosa. Ms importantes para el diagnstico son los
anticuerpos contra el factor intrnseco, que pueden hallarse en el suero de la mayora de los
pacientes. La determinacin de anticuerpos antifactor intrnseco puede realizarse si el paciente
no ha tomado B12 en los cinco das precedentes. La mayora de los pacientes con anemia
perniciosa presentan aclorhidria. Los anlisis gstricos demuestran un pequeo volumen de
secreciones gstricas (aquilia gstrica) con un pH >6,5; la aclorhidria se confirma si el pH se
eleva a 6,8-7,2 tras la administracin de histamina. El origen de la anemia perniciosa tpica es
la ausencia de secrecin de factor intrnseco; ste debe determinarse en la secrecin gstrica
independientemente del pH, dado que puede existir una secrecin discordante de cido y de
factor intrnseco.
La prueba de Schilling mide la absorcin de vitamina B12 radiactiva con factor intrnseco y sin
l. Es muy til para establecer el diagnstico en pacientes que han sido tratados y estn en

remisin clnica, pero en los que existen dudas respecto a la validez del diagnstico. La prueba
se realiza mediante la administracin v.o. de vitamina B12 marcada radiactivamente, seguida al
cabo de 1-6 h de una dosis de refuerzo parenteral (1.000 mg) de B12 para evitar el depsito
heptico de la B12 radiactiva; a continuacin se determina el porcentaje de material radiactivo
en la orina de 24 h (valor normal >9% de la dosis administrada). Una excrecin urinaria
reducida (<5% si la funcin renal es normal) indica una disminucin de la absorcin de vitamina
B12. Esta prueba (Schilling I) puede repetirse (Schilling II) empleando cobalto radiactivo unido a
factor intrnseco de origen porcino. La correccin de una excrecin previamente reducida
sugiere que la ausencia de factor intrnseco es el mecanismo fisiopatolgico responsable de los
valores bajos de vitamina B12. Finalmente, la incapacidad para corregir la excrecin indica un
mecanismo de malabsorcin GI (p.ej., esprue). Puede practicarse una prueba de Schilling III
tras la administracin de un antibitico oral durante 2 sem. Como la prueba produce replecin
de vitamina B12, debe practicarse tras finalizar todos los estudios y ensayos teraputicos. La
prueba de Schilling no mide la absorcin de B12 unida a los alimentos, por lo que no detecta los
defectos de liberacin de esta fraccin de la vitamina en los pacientes ancianos.
Debido al aumento de la incidencia de cncer gstrico en los pacientes con anemia perniciosa,
es aconsejable practicar radiografas GI en el momento del diagnstico. stas tambin pueden
descartar otras causas de anemia megaloblstica (p. ej., divertculos o asas ciegas intestinales
o los patrones caractersticos del intestino delgado que aparecen en el esprue). Debe
realizarse una vigilancia posterior cuando los hallazgos clnicos (p.ej., sntomas, prueba de
sangre oculta en heces positiva) sugieren un cambio en el estado del estmago; el papel de la
endoscopia o las radiografas peridicas no est completamente definido.

TRATAMIENTO
La cantidad de vitamina B12 retenida por el organismo es proporcional a la cantidad
administrada. El clculo de la cantidad de B12 teraputica que se requiere es difcil, dado que la
replecin debe incluir la reposicin de los depsitos hepticos (normalmente de 3.000-10.000
mg), durante la cual disminuye la retencin de B12. En general, se administran 1.000 mg i.m. de
vitamina B12 2-4veces por semana hasta que se corrigen las alteraciones hematolgicas y,
seguidamente, una vez al mes. Como alternativa (menos frecuente) se puede administrar
vitamina B12 v.o. a dosis muy elevadas (0,5 a 2 mg/d). Aunque la correccin hematolgica suele
producirse en 6 sem, la mejora neural puede demorarse hasta 18 meses. La administracin de
cido flico, en vez de vitamina B12, a cualquier individuo en estado de privacin de sta, est
contraindicada, ya que puede provocar un dficit neurolgico fulminante. Antes del tratamiento
con B12 debe administrarse Fe oral si se comprueba un estado de ferropenia, detectado por la
ausencia de Fe medular tingible o por otros parmetros (p. ej., ferritina srica <200 ng/ l). El
tratamiento con B12 debe mantenerse durante toda la vida, a menos que se corrija el
mecanismo fisiopatolgico responsable de la deficiencia.

DEPENDENCIA DE LA VITAMINA B12


Se han descrito diversos trastornos congnitos especficos del metabolismo dependiente de la
vitamina B12, que originan anemia megaloblstica. En todos existe un defecto en la captacin
celular del precursor de la vitamina, de la conversin de la vitamina en la forma coenzima o de
la interaccin coenzima-apoenzima. El metabolismo del cido metilmalnico suele afectarse, de
manera que se excretan grandes cantidades por la orina y los pacientes (en general, lactantes)
debutan con una acidosis metablica grave inexplicable. Estos trastornos suelen responder a la
administracin de dosis masivas de B12 (1.000 mg/da i.m.).

ANEMIA POR DFICIT DE CIDO FLICO


Numerosos tejidos vegetales y animales contienen cido flico (cido pteroilglutmico, folacina)
como metil o formil poliglutamatos reducidos (v. tablas 1-2 y 1-3 para conocer su origen y
requerimientos diarios). En la forma tetrahidrato, los folatos actan como coenzimas en

procesos en los que existe transferencia de una unidad de carbono (p. ej., en la biosntesis de
nucletidos purnicos y pirimidnicos), en conversiones de aminocidos (p. ej., de histidina a
cido glutmico a travs del cido formiminoglutmico) y en la sntesis y utilizacin de formatos.
La absorcin se lleva a cabo en el duodeno y el yeyuno proximal. En las clulas epiteliales, los
poliglutamatos de los alimentos se reducen hasta dihidrofolatos y tetrahidrofolatos. Se unen a
protenas y se transportan como metiltetrahidrofolato. Los valores sricos oscilan entre 4 y 21
ng/ l (9-48 nmol/l) y son un fiel reflejo de la ingestin diettica. El folato eritrocitario (valores
normales, 225-640 ng/ l de sangre total [510-1.450nmol/l], corregido a un Hto del 45%)
constituye un indicador ms adecuado del estado tisular de folato. El folato total del organismo
se aproxima a 70 mg, localizndose la tercera parte en el hgado. Alrededor del 20% del folato
ingerido se excreta sin haberse absorbido, junto con 60-90 mg/d no reabsorbidos por la bilis.

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
Las causas de privacin de folato se enumeran en la tabla 127-6.

La coccin prolongada destruye los folatos, que son abundantes en ciertos alimentos como
vegetales de hoja verde, levaduras, hgado y setas. En ausencia de ingestin, los depsitos
hepticos slo proporcionan suministro durante 2-4 meses. Es habitual la ingestin diettica
limitada de cido flico. El alcohol interfiere en su metabolismo intermediario, absorcin
intestinal y circulacin enteroheptica. Por esta razn, las personas que siguen una dieta
carencial (p. ej., t y tostadas, alcohlicos crnicos) son propensas a desarrollar una anemia
macroctica por dficit de folato, al igual que aquellos que padecen una hepatopata crnica.
Dado que el feto obtiene el cido flico por suministro materno, las mujeres gestantes son
susceptibles de desarrollar una anemia megaloblstica.
La malabsorcin intestinal es otra causa frecuente de deficiencia de folato (v. cap. 30). En el
esprue tropical, la malabsorcin es secundaria a la atrofia de la mucosa intestinal resultante de
la carencia de cido flico, por lo que incluso dosis mnimas suelen corregir la anemia y la

esteatorrea. El dficit de folato puede desarrollarse en pacientes tratados con


anticonvulsivantes o anticonceptivos orales durante perodos prolongados debido a la
disminucin de la absorcin, as como en individuos en tratamiento con antimetabolitos
(metotrexato) y frmacos antimicrobianos (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol) que alteran el
metabolismo del folato. Finalmente, el aumento de la demanda de folato se produce en la
gestacin y la lactancia, en las anemias hemolticas crnicas (sobre todo congnitas), en la
psoriasis y en la dilisis crnica.

DIAGNSTICO
Las manifestaciones clnicas principales son las propias de la anemia. La deficiencia de folato
es indistinguible de la de vitamina B12 por los hallazgos en sangre perifrica y en mdula sea,
pero no se observan las lesiones neurolgicas propias del dficit de B12. El folato es
fundamental en la formacin del sistema nervioso durante los perodos fetal y neonatal.
Cuando no se ingiere folato durante el embarazo pueden surgir defectos del tubo neural con
alteraciones neurolgicas graves. Otros sntomas neurolgicos poco frecuentes (sndrome de
piernas inquietas del embarazo) tambin se han relacionado con la deficiencia de folato. La
principal prueba de laboratorio para diferenciar esta deficiencia de otras formas clnicas de
anemia megaloblstica consiste en medir la deplecin de folato. Concentraciones sricas de
cido flico <4 ng/ l (<9 nmol/l) sugieren deficiencia; el hallazgo de valores bajos de folato
eritrocitario (valores normales, 225-600ng/ l [510-1.360 nmol/l]) confirma el dficit tisular. (El
intervalo de normalidad depende del mtodo de laboratorio empleado.) Ambas determinaciones
presentan resultados falsos positivos y falsos negativos. Como consecuencia, la medicin de
homocistena srica proporciona el mejor dato sugestivo de deficiencia tisular. No obstante,
dado que la B12 utiliza la misma va, deben determinarse el cido metilmalnico y la
homocistena. Un valor normal de cido metilmalnico con una cifra elevada de homocistena
confirma el diagnstico de dficit de folato.

TRATAMIENTO
Para conseguir la replecin de los tejidos se administra 1 mg/d de cido flico v.o. Las
necesidades normales son de 50 mg/d de folato; las embarazadas y los nios requieren el
doble o el triple de esta dosis. (Atencin: en la anemia megaloblstica es importante descartar
la presencia de una deficiencia de vitamina B12 antes de comenzar el tratamiento con cido
flico, que mejorara la anemia pero permitira la evolucin de las lesiones neurolgicas
asociadas.) En las mujeres gestantes, sobre todo en las que han tenido hijos con defectos en el
tubo neural en embarazos previos, se recomienda una dosis de 5 mg/d.

ANEMIA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA C


La deficiencia de vitamina C (cido ascrbico) (v. cap. 3) suele asociarse a anemia
hipocrmica, pero sta puede ser normoctica o microctica (con prdida crnica de sangre). En
ocasiones, la anemia macroctica por deficiencia de vitamina C se asocia a dficit de cido
flico y su correccin requiere vitamina C (500 mg/d) y cido flico (dosis mencionadas
anteriormente).

ANEMIAS HEMOLTICAS
Al final de su vida media normal (alrededor de 120 d), los hemates se eliminan por los
componentes del sistema mononuclear fagoctico, sobre todo en el bazo, donde tiene lugar el
catabolismo de la Hb. El rasgo caracterstico de la hemlisis es el acortamiento de la vida
media de los hemates. La anemia hemoltica aparece cuando la produccin de hemates en la
mdula sea es incapaz de compensar esta supervivencia acortada.

PATOGENIA
La mayora de los procesos de hemlisis son extravasculares, es decir, se producen en las
clulas fagocticas del bazo, el hgado y la mdula sea. La hemlisis tiene su origen 1) en
anomalas intrnsecas del contenido de los hemates (Hb o enzimas) o de su membrana
(permeabilidad, estructura o contenido lipdico), o bien 2) en problemas extrnsecos a los
hemates (anticuerpos sricos, traumatismos en la circulacin o microorganismos infecciosos).
El bazo suele intervenir, de manera que reduce la supervivencia de los hemates al destruir los
que son ligeramente anmalos o estn cubiertos con anticuerpos calientes. En caso de existir
esplenomegalia, puede haber atrapamiento (secuestro) incluso de hemates normales. Los
hemates muy alterados o los recubiertos de anticuerpos fros o complemento (C3) se
destruyen en la circulacin o en el hgado, rgano capaz de eliminar con eficacia las clulas
lesionadas gracias a su elevado flujo sanguneo.
La hemlisis intravascular es infrecuente y cursa con hemoglobinuria cuando la Hb liberada en
el plasma supera la capacidad fijadora de Hb de las protenas fijadoras del plasma (p. ej.,
haptoglobina). La Hb se reabsorbe en las clulas de los tbulos renales, donde el Fe se
transforma en hemosiderina, una parte de la cual se asimila para reutilizarse y otra parte llega a
la orina cuando se desprenden las clulas a la luz tubular. La identificacin de hemosiderinuria
en una muestra de orina reciente demuestra la existencia de un proceso hemoltico
intravascular.

SNTOMAS Y SIGNOS
Las manifestaciones sistmicas son parecidas a las que se observan en otros tipos de anemia.
La hemlisis puede ser aguda, crnica o episdica. Las crisis hemolticas (hemlisis aguda
grave) son infrecuentes y pueden acompaarse de fiebre, escalofros, dorsalgia, dolor
abdominal, postracin y shock. En los casos graves, aumenta la hemlisis (ictericia,
esplenomegalia y, en ciertos tipos de hemlisis, hemoglobinuria y hemosiderinuria) y la
eritropoyesis (reticulocitosis e hiperactividad de la mdula sea). En los estados hemolticos
crnicos, la anemia puede empeorar por la aparicin de crisis aplsicas (fracaso temporal de la
eritropoyesis), que suelen relacionarse con infecciones, a menudo por parvovirus.

DATOS DE LABORATORIO
La ictericia aparece cuando la conversin de Hb en bilirrubina supera la capacidad heptica de
formacin de glucurnido de bilirrubina y de excretarla a la bilis (v. cap. 38). Por esta razn, se
acumula bilirrubina no conjugada (indirecta). El hipercatabolismo de este pigmento tambin se
manifiesta por un aumento de la eliminacin de estercobilina en las heces y de urobilingeno
en la orina. Los clculos biliares de bilirrubina complican muchas veces los estados de
hemlisis crnica.
Aunque por lo general puede identificarse la hemlisis mediante los sencillos criterios descritos,
el criterio definitivo consiste en la medicin de la supervivencia eritrocitaria, preferiblemente con
un marcador no reutilizable, como el cromo radiactivo (51Cr). La determinacin de la
supervivencia de los hemates radiomarcados no slo establece la presencia del estado
hemoltico, sino que incluso identifica, por medio de un recuento de superficie, los sitios donde
hay secuestro de hemates, con las consiguientes consecuencias diagnsticas y teraputicas.
En trminos generales, una semivida (para hemates marcados con 51Cr) 18 d (valor normal,
28-32 d) indica una hemlisis leve suficiente para mantener, mediante una respuesta normal de
la mdula sea, cifras normales de hemates. El trmino anemia hemoltica compensada
hace referencia a una mdula sea que responde de forma apropiada y produce una cantidad
de hemates casi normal. Cuando las tasas de recuento de superficie muestran una proporcin
bazo:hgado >3:1 (valor normal, 1:1), cabe pensar en un secuestro esplnico selectivo de
hemates, recuperable tras esplenectoma.

Otras pruebas (p. ej., hiperbilirrubinemia indirecta, aumento del urobilingeno fecal o de la
produccin de monxido de carbono) y datos sugestivos de reparacin celular (reticulocitosis)
sugieren, aunque no demuestran, la probabilidad de un estado hemoltico. En presencia de
hemlisis se observa, por lo general, un incremento de la LDH.
El examen morfolgico de la sangre perifrica puede revelar indicios de hemlisis (p. ej.,
fragmentacin, esferocitos) o de eritrofagocitosis; estos hallazgos contribuyen a establecer el
diagnstico y el mecanismo (p. ej., hemlisis intravascular). Otras pruebas tiles para
determinar la causa de la hemlisis son la electroforesis de la Hb, los anlisis enzimticos en
hemates, la fragilidad osmtica, la prueba de la antiglobulina directa (Coombs), las aglutininas
fras y las pruebas de hemlisis cida o de lisis con sacarosa.

DIAGNSTICO
En ocasiones resulta difcil aplicar clnicamente la clasificacin habitual de las anemias
hemolticas en intrnsecas y extrnsecas, ya que es frecuente el solapamiento. Una
aproximacin secuencial al diagnstico diferencial consiste en estudiar la poblacin de riesgo
(p. ej., distribucin geogrfica, gentica, enfermedades subyacentes) y luego proseguir con los
mecanismos etiolgicos ms probables: 1) secuestro de hemates causado por anomalas del
complejo vascular (es decir, hiperesplenismo o alguna forma de circuito extracorpreo, como la
dilisis renal), 2) lesiones inmunolgicas (mediadas por anticuerpos fros o calientes), 3)
lesiones mecnicas de la membrana eritrocitaria (fragmentacin de los hemates), 4)
alteraciones en la estructura de los hemates (membranas anmalas), 5) alteraciones
metablicas (enzimopatas) o 6) Hb anmala.
Los signos morfolgicos son importantes en el diagnstico de la mayora de las anemias, pero
su valor es limitado en las anemias hemolticas. La existencia de esferocitos representa el
mejor dato sugestivo de hemlisis activa, dado que son esferoidales porque han perdido su
masa membranosa. Los esferocitos son habituales en la anemia hemoltica producida por
anticuerpos calientes y en la sangre transfundida y, con menor frecuencia, en la esferocitocis
congnita. La presencia de esferocitosis puede sospecharse por la existencia de una CHCM
elevada. En la anemia hemoltica producida por anticuerpos fros tambin se observan una
CHCM (y un VCM) alta, la cual se normaliza cuando se calienta la sangre (al sujetar el tubo,
incluso brevemente, inmediatamente antes del recuento automatizado).

TRATAMIENTO
El tratamiento debe individualizarse segn el mecanismo especfico de la hemlisis. La
hemoglobinuria y la hemosiderinuria pueden requerir tratamiento suplementario con Fe. La
esplenectoma puede resultar beneficiosa cuando el defecto de los hemates se asocia a un
secuestro esplnico selectivo.

ANEMIAS HEMOLTICAS POR DEFECTOS EXTRNSECOS A


LOS HEMATES
En la hemlisis causada por defectos extrnsecos a los hemates no puede identificarse ni
implicarse ninguna anomala de los hemates; su destruccin se debe a circunstancias ajenas a
los propios hemates. Las clulas de donantes se destruyen a la misma velocidad que las
clulas autlogas.

ANEMIA
POR
HIPERACTIVIDAD
MONONUCLEAR FAGOCTICO

DEL

SISTEMA

HIPERESPLENISMO: ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA


El hiperesplenismo (v. cap. 141) se caracteriza por un mecanismo que produce
esplenomegalia, con un aumento asociado de la filtracin de hemates y de la funcin
fagoctica. A menudo, la anemia coexiste con otras citopenias (leucopenia, trombocitopenia), lo
que simplifica el diagnstico. Si bien el mecanismo fundamental es una accin mecnica de
cedazo que condiciona el secuestro de hemates, la intensidad de la anemia tambin depende
de un componente dilucional resultante de la expansin del volumen plasmtico asociada a la
esplenomegalia. Adems, en algunas situaciones mediadas inmunolgicamente, el bazo puede
secuestrar hemates y sintetizar anticuerpos, lo que aade un mecanismo inmunitario a la
congestin.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Las enfermedades asociadas a hiperplasia del sistema mononuclear fagoctico producen, con
mayor probabilidad, hiperesplenismo, que tambin puede ser consecuencia de cualquier
enfermedad que curse con esplenomegalia. El trmino hiperesplenismo expresa la presencia
de citopenia perifrica con hiperplasia medular de los elementos reducidos en la circulacin
secundaria a la hiperfuncin esplnica y, por consiguiente, susceptible de correccin mediante
esplenectoma.

SNTOMAS, SIGNOS, DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO


La esplenomegalia es la caracterstica fundamental del hiperesplenismo y el tamao del bazo
se correlaciona directamente con el grado de anemia. Puede esperarse un aumento del bazo
de unos 2 cm por debajo del reborde costal por cada gramo de disminucin de la Hb. En los
pacientes con esplenomegalia congestiva, los hallazgos clnicos suelen relacionarse con la
enfermedad subyacente. A menos que coexistan otros mecanismos que compliquen su
gravedad, la anemia y las otras citopenias son moderadas y asintomticas.
El diagnstico puede sospecharse por la presencia de otras citopenias (recuentos plaquetarios
entre 50.000 y 100.000/ l; recuentos leucocitarios entre 2.500 y 4.000/ l con frmula
leucocitaria normal). Dado que la anemia se produce por secuestro esplnico, no existen
cambios morfolgicos particulares en los hemates. Los estudios de supervivencia de los
hemates marcados con 51Cr muestran una hemlisis acelerada y un secuestro esplnico
selectivo. Es habitual la existencia de un aumento mensurable del volumen plasmtico.
El tratamiento est dirigido a la enfermedad subyacente. Como la anemia es leve, raras veces
est indicada la esplenectoma.

ANEMIA POR TRASTORNOS INMUNOLGICOS


(V. tambin anemia hemoltica isoinmunitaria [isoaglutininas] en Reacciones hemolticas, cap.
129.)

ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNE


La anemia hemoltica autoinmune (AHAI) se identifica por la presencia de autoanticuerpos que
reaccionan con los hemates. Estos anticuerpos se detectan mediante la prueba de la
antiglobulina (Coombs) directa. En ella, se aade suero antiglobulina a hemates lavados

procedentes del paciente; la aglutinacin indica la existencia de inmunoglobulinas o


componentes del complemento unidos a los hemates. Por otra parte, la mezcla del plasma del
paciente con hemates normales detecta la presencia de tales anticuerpos (libres) en el plasma
(prueba de la antiglobulina [Coombs] indirecta). En general, la intensidad de la prueba de la
antiglobulina directa se correlaciona con el nmero de molculas de IgG o C3 unidas a los
hemates y, aunque no con una relacin exacta, con la tasa de hemlisis. Una prueba de
antiglobulina indirecta positiva (p. ej., presencia de anticuerpos libres antihemates) en ausencia
de una prueba directa positiva no indica la existencia de una hemlisis de origen inmunitario,
sino que suele definir un aloanticuerpo producido por embarazo, transfusiones anteriores o
reactividad cruzada con lectinas. La identificacin de anticuerpos calientes tampoco define la
hemlisis, ya que 1/10.000 donantes de sangre normales tienen resultados positivos en esta
prueba.
La anemia hemoltica por anticuerpos calientes es la forma ms comn de AHAI y es ms
frecuente en mujeres que en hombres. Los sntomas iniciales son los de la anemia, dado que la
aparicin suele ser brusca. Es habitual la existencia de esplenomegalia moderada. La anemia
es, generalmente, grave y puede ser mortal; la extensin de sangre perifrica se caracteriza
por esferocitosis y policromatofilia con CHCM elevada. La caracterstica fundamental de la
AHAI es un resultado positivo en la prueba de la antiglobulina directa reactiva a anticuerpos
calientes; en consecuencia, en la superficie del hemate se encuentran IgG o C3 a 37 C. Estos
anticuerpos pueden surgir de manera espontnea, asociados a determinadas enfermedades
(LES, linfomas, leucemia linftica crnica) o tras estimulacin por un frmaco (p. ej., ametildopa, levodopa). Tambin se observan como parte de un mecanismo de hapteno
transitorio con medicamentos como cefalosporinas o penicilina a altas dosis, en que el
anticuerpo se dirige contra el complejo antibitico-membrana eritrocitaria; el cese de la
administracin del frmaco anula la destruccin acelerada de los hemates.
Se han descrito tres patrones de reaccin de antiglobulina directa: 1) la antiglobulina directa es
positiva con anti-IgG y negativa con anti-C3. No existe fijacin de C3. Este patrn se observa
en la AHAI idioptica y en los casos inducidos por a-metildopa y penicilina. 2) La antiglobulina
directa es positiva con anti-IgG y con anti-C3. Se fijan tanto C3 como anticuerpos. ste es el
dato de laboratorio en los casos que cursan con LES y en la AHAI idioptica, pero no aparece
en los casos asociados a frmacos. 3) La antiglobulina directa es positiva con anti-C3 y
negativa con anti-IgG. Se observa en la AHAI idioptica cuando el anticuerpo IgG tiene baja
afinidad, en ciertos casos asociados a medicamentos y en las formas criopticas (enfermedad
por aglutininas fras y hemoglobinuria paroxstica a frigore).
En la AHAI mediada por anticuerpos calientes, la hemlisis ocurre principalmente en el bazo; la
hemoglobinuria y la hemosiderinuria son muy raras. Si bien los anticuerpos pueden tener cierta
especificidad, en virtud de que se dirigen contra un antgeno del sistema Rh, casi todos son
panaglutininas, lo que dificulta la comparacin cruzada. En algunos casos clnicos tpicos, la
antiglobulina directa es negativa debido a que el nmero de molculas por superficie del
hemate es demasiado pequeo o bien a que la inmunoglobulina localizada en la superficie es
de tipo IgA o IgM.
El tratamiento de las anemias hemolticas inducidas por frmacos consiste en su retirada, lo
que reduce la tasa de hemlisis. En el caso de a-metildopa y frmacos relacionados, la
hemlisis suele cesar a las 3 sem; no obstante, la prueba de Coombs puede persistir positiva
durante ms de un ao. A veces se emplean corticoides en los casos de hemlisis muy grave.
Con penicilina y derivados, la hemlisis cesa cuando se elimina el frmaco del plasma.
Los corticoides son el tratamiento de eleccin de la AHAI idioptica; la mayora de los pacientes
presentan una respuesta excelente que, en alrededor de un tercio de los casos, persiste tras la
retirada de los corticoides. A los pacientes que recidivan tras la supresin de los corticoides o a
quienes no responden en absoluto a dicho tratamiento, se les practica una esplenectoma
(preferiblemente 2 sem despus de la vacunacin antineumoccica y frente a Haemophilus
influenzae). Entre un tercio y la mitad de estos pacientes muestran una respuesta mantenida

tras la esplenectoma. En los casos de hemlisis fulminante se ha mostrado eficaz el recambio


plasmtico. En hemlisis menos graves, aunque no controladas, se ha obtenido un control
transitorio mediante la perfusin de inmunoglobulinas. El tratamiento crnico con
inmunodepresores (incluyendo ciclosporina) se ha mostrado eficaz en casos en que han
fracasado los corticoides y la esplenectoma.
La presencia de anticuerpos panaglutinantes dificulta la validacin de las pruebas cruzadas
realizadas en la sangre del donante. Adems, las transfusiones sobreaaden a menudo un
aloanticuerpo al autoanticuerpo, acelerando de esta manera la hemlisis. Las transfusiones
deben evitarse. Cuando se requieren para mantener la estabilidad cardiopulmonar, slo deben
administrarse en fracciones pequeas (100-200 ml a pasar en 1-2h, vigilando la aparicin de
hemlisis).
La enfermedad por anticuerpos fros (enfermedad por aglutininas fras) es una anemia
hemoltica producida por autoanticuerpos que reaccionan a temperaturas inferiores a 37 C
(generalmente <30 C). Esta enfermedad se asocia a infecciones (en especial, neumonas por
Mycoplasma y mononucleosis infecciosa) y a sndromes linfoproliferativos; alrededor de la
mitad de los casos son idiopticos, que es la forma ms frecuente en el anciano. Se presenta
clnicamente como una anemia hemoltica aguda (por lo general asociada a infecciones vricas
o bacterianas) o crnica (ms comn en formas idiopticas). Pueden presentarse otros
sntomas o signos criopticos (p. ej., acrocianosis, fenmeno de Raynaud, alteraciones
oclusivas relacionadas con el fro).
Las caractersticas de laboratorio son las de una hemlisis extravascular; raras veces los
casos son fulminantes y graves y se asocian a hemoglobinemia y hemosiderinuria. Entre las
caractersticas especiales se incluye la aglutinacin de los hemates en la extensin de sangre
perifrica. La autoaglutinacin se refleja a menudo por el registro en los instrumentos
automticos de recuento celular de un aumento del VCM y de un falso descenso de la Hb; el
calentamiento manual del tubo y un nuevo recuento registran unos valores significativamente
ms cercanos a los normales. La anemia suele ser leve; la Hb, por lo general, es mayor de 7,5
g/dl. Los anticuerpos fros suelen ser IgM que reaccionan contra las glucoprotenas de la
membrana eritrocitaria, a las que se ha denominado i, para indicar las caractersticas
eritrocitarias de las clulas fetales, o I, para sealar el patrn de membrana de las clulas
adultas. Las aglutininas fras anti-i se observan con mayor frecuencia en la mononucleosis
infecciosa y en los linfomas malignos de clulas grandes. Las aglutininas anti-I aparecen en las
formas idiopticas y tras la neumona por Mycoplasma. En cualquier caso, la IgM activa y fija el
C3 y el grado de hemlisis guarda relacin con la potencia de esta accin y con la temperatura
a la que se observa el efecto. Cuanto mayor sea la temperatura (es decir, ms proxima a la
temperatura corporal normal) a la que reacciona el anticuerpo con el hemate, mayor es la
hemlisis. Dado que la IgM se desprende con facilidad de las clulas, la prueba de la
antiglobulina (Coombs) directa slo suele identificar el C3 fijado a las clulas. Como es
previsible, la hemlisis se produce fundamentalmente en el sistema mononuclear fagoctico del
hgado.
El tratamiento es, en gran medida, de soporte en los casos agudos, que generalmente son
secundarios a infecciones, dado que la anemia es autolimitada. En los casos crnicos, la
anemia suele ser leve. El tratamiento de la enfermedad subyacente controla la anemia. En los
casos idiopticos crnicos, la anemia tambin es, por lo general, leve (Hb de 9-10 g/dl), pero
puede persistir durante toda la vida. Evitar la exposicin al fro resulta til. La esplenectoma
carece de valor. Los frmacos inmunodepresores slo tienen una eficacia moderada. Las
transfusiones deben administrarse con precaucin, calentando la sangre con un calentador online. La supervivencia de las clulas autlogas puede ser mejor que la de las clulas
transfundidas, ya que la sangre administrada queda recubierta por los anticuerpos; las clulas
autlogas ya han sobrevivido al efecto de los anticuerpos sobre los hemates y los fragmentos
de C3 consumidos (C3d) sobre su superficie no afectan la supervivencia de los hemates.

La hemoglobinuria paroxstica a frigore (HPF, sndrome de Donath-Landsteiner) es un tipo


raro de enfermedad por aglutininas fras. La hemlisis se produce minutos u horas despus de
la exposicin al fro, que incluso puede ser localizada (p. ej., beber o lavarse las manos con
agua fra). La hemlisis intravascular est causada por una autohemolisina que se une a los
hemates a bajas temperaturas y slo los lisa al calentarse. La hemolisina fra es una IgG 7S.
La HPF debida a esta autohemolisina que se activa con el fro aparece en algunos pacientes
con sfilis congnita o adquirida, de manera que el tratamiento antisifiltico puede curarla. Sin
embargo, la mayora de los casos surgen tras una enfermedad vrica inespecfica o en
pacientes previamente sanos.
Los sntomas incluyen dolor intenso en la espalda y las piernas, cefalea, vmitos, diarrea y
emisin de orina de color pardo oscuro. Los datos de laboratorio incluyen hemoglobinuria,
anemia leve y reticulocitosis moderada. La gravedad y la velocidad de desarrollo de la anemia
varan considerablemente. En algunos casos puede ser fulminante y representar una autntica
urgencia. Puede existir hepatosplenomegalia. Despus de la crisis puede aparecer
hiperbilirrubinemia ligera. La prueba de la antiglobulina directa es positiva durante las crisis y
negativa entre ellas. La prueba de Donath-Landsteiner identifica el autoanticuerpo del mismo
nombre, que tiene especificidad por el antgeno P de los hemates.
El tratamiento consiste en evitar de forma estricta la exposicin al fro. La esplenectoma carece
de valor. El tratamiento inmunodepresor ha sido eficaz, pero debe restringirse a casos
progresivos o idiopticos.

ANEMIA POR HIPERSENSIBILIDAD AL COMPLEMENTO


La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN, sndrome de Marchiafava-Micheli) es un raro
trastorno que se caracteriza por episodios de hemlisis y hemoglobinuria, siendo sta ms
acentuada durante el sueo. La HPN es ms frecuente en varones alrededor de los 20 aos,
pero puede presentarse en ambos sexos a cualquier edad.
La HPN se debe a un defecto adquirido de la membrana que ocasiona una sensibilidad
anmala al C3 plasmtico normal. Este defecto es el resultado de la prdida de protenas de
membrana secundaria a una alteracin en el ancla de glicosil-fosfatidil-inositol, originada
principalmente por un trastorno en su biosntesis; el gen responsable se localiza en el
cromosoma X y se denomina PIG-A. El defecto de la membrana es consecuencia de un nico
golpe en el gen; las manifestaciones clnicas se producen por la carencia de protenas que
dependen del ancla de glicosil-fosfatidil-inositol para expresarse en la superficie celular.
La crisis puede desencadenarse por infecciones, administracin de Fe, vacunas o la
menstruacin. Puede haber dolor abdominal y lumbar, junto con esplenomegalia,
hemoglobinemia, hemoglobinuria y sntomas de anemia normoctica grave. La prdida urinaria
prolongada de Hb puede provocar un dficit de Fe, si bien algunos rganos, especialmente los
riones, pueden estar saturados de hemosiderina. Son frecuentes la leucopenia y la
trombocitopenia. Tambin es habitual la hemoglobinuria macroscpica durante las crisis y la
orina puede contener hemosiderina. Los pacientes muestran una fuerte predisposicin a
presentar episodios de trombosis arterial y venosa, que constituyen una causa frecuente de
muerte. El sndrome de Budd-Chiari es una complicacin vascular habitual.
Las pruebas diagnsticas incluyen la prueba de hemlisis cida (prueba de Ham). La hemlisis
se produce generalmente si se acidifica la sangre con HCl, se incuba durante una hora y se
centrifuga. Tambin es til la prueba de la sacarosa en agua, que se basa en el aumento de la
hemlisis dependiente de C3 en presencia de soluciones isotnicas de escasa fuerza inica.
Aunque es sencilla de realizar, tambin es inespecfica y debe confirmarse el diagnstico
mediante la prueba de hemlisis cida. Puede existir hipoplasia de la mdula sea. El anlisis
por citometra de flujo es muy especfico y sensible; la existencia de defectos en los CD55 y
CD59 establece el diagnstico de HPN y define su fisiopatologa.

El tratamiento es sintomtico. El empleo emprico de corticoides (prednisona, 20-40 mg/d)


controla los sntomas y estabiliza las cifras de hemates en ms de la mitad de los pacientes.
Deben evitarse las transfusiones que contengan plasma (C3). Ya no es necesario lavar los
hemates con suero salino antes de la transfusin. Por lo general, las transfusiones se reservan
para las crisis. La heparina puede acelerar la hemlisis, por lo que debe utilizarse con
precaucin, aunque puede requerirse su uso en caso de aparecer episodios trombticos. Los
suplementos orales de Fe son tiles. La mayora de los pacientes pueden tratarse mediante
estas medidas de soporte durante aos o dcadas. El trasplante alognico de mdula sea ha
resultado eficaz en un reducido nmero de casos. Algunos pacientes progresan hacia la
aplasia de la mdula sea.

ANEMIAS POR TRAUMATISMOS MECNICOS

ANEMIA HEMOLTICA TRAUMTICA


(Anemia hemoltica microangioptica)
Cuando los hemates se exponen a una friccin o a una turbulencia excesiva en la circulacin,
aparecen fragmentos eritrocitarios de formas extraas (p. ej., formas en tringulo o casco) en la
sangre perifrica que permiten efectuar el diagnstico. Debido a estos fragmentos, el VCM
puede ser bajo y la ADE, que refleja la anisocitosis, elevada. El traumatismo puede originarse
1) en el exterior del vaso, como en la hemoglobinuria de la marcha,
del karate o de los msicos de bongos; 2) en el interior del corazn, como en la estenosis
artica calcificada y en prtesis valvulares articas defectuosas; 3) en arteriolas, como en la
hipertensin grave (sobre todo maligna), en algunos tumores malignos y en la poliarteritis
nudosa, o 4) en arteriolas terminales, como en la prpura trombocitopnica trombtica y en la
coagulacin intravascular diseminada. En este ltimo caso aparecen deficiencias en los
factores de la coagulacin (v. cap. 131).
El tratamiento se dirige al proceso subyacente. En ocasiones se sobreaade una anemia
ferropnica a la hemlisis como consecuencia de una hemosiderinuria crnica, la cual puede
responder al tratamiento con Fe.

ANEMIA HEMOLTICA DEBIDA A AGENTES INFECCIOSOS


Los agentes infecciosos pueden producir anemia hemoltica por la accin directa de toxinas
(p.ej., Clostridium perfringens, estreptococos hemolticos a o b o meningococos) o por la
invasin y destruccin de los hemates por el propio microorganismo (p. ej., Plasmodium y
Bartonella sp).

ANEMIAS HEMOLTICASPOR
HEMATES

DEFECTOS

INTRNSECOSDE

LOS

ANEMIAS POR ALTERACIONES DE LA MEMBRANA


ERITROCITARIA
El anlisis del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria revela que la mayora de las
alteraciones estructurales hereditarias o adquiridas se deben a modificaciones en las protenas
de membrana. Los estudios realizados sobre estas protenas citoesquelticas (a-espectrina, bespectrina, protena 4.1, F-actina, anquirina) han demostrado la existencia de anomalas
cuantitativas y funcionales en estas anemias hemolticas. A menudo se observa un patrn
familiar en los casos congnitos. No obstante, se desconoce el mecanismo por el que estas
alteraciones de las protenas estructurales provocan hemlisis.

TRASTORNOS
CONGNITOS
ERITROCITARIA

DE

LA

MEMBRANA

(V. tambin Porfiria eritropoytica congnita, cap. 14.)


La esferocitosis hereditaria (ictericia crnica familiar, ictericia hemoltica congnita, ictericia
acolrica crnica, esferocitosis familiar, anemia esferoctica) es una enfermedad crnica que se
hereda como rasgo dominante y que se caracteriza por hemlisis de hemates esferoidales,
anemia, ictericia y esplenomegalia. Aunque en general uno o ms miembros de la familia
presentan ictericia, anemia o esplenomegalia, una o ms generaciones pueden estar libres
debido a las variaciones en el grado de penetrancia del gen.
La eliptocitosis hereditaria (ovalocitosis) es un raro trastorno de herencia autosmica
dominante en el que los hemates son ovalados o elpticos. Generalmente no existe hemlisis o
es escasa, con anemia leve o ausente y, a menudo, esplenomegalia. La anomala eritrocitaria
parece deberse a una alteracin en las protenas de la membrana.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
En la esferocitosis hereditaria, la superficie de la membrana celular est reducida de forma
desproporcionada al contenido intracelular. Diversas anomalas proteicas de la membrana
eritrocitaria provocan cambios esferocticos. La disminucin de la superficie de las clulas
impide la flexibilidad necesaria para atravesar la microcirculacin esplnica. Como
consecuencia, la hemlisis tiene lugar en el bazo.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas y signos de la esferocitosis hereditaria suelen ser leves y la anemia puede
estar tan bien compensada que no se reconozca hasta que una enfermedad intercurrente
suprima la eritropoyesis. En casos graves puede haber ictericia moderada y sntomas de
anemia. Pueden presentarse crisis aplsicas debidas a infecciones intercurrentes que, en
ocasiones, exacerban la anemia. La esplenomegalia es casi invariable, pero raras veces causa
molestias abdominales. Puede existir hepatomegalia y es frecuente la colelitiasis (clculos
pigmentarios), que puede ser el sntoma cardinal de presentacin. Ocasionalmente se
observan alteraciones esquelticas congnitas (p.ej., turricefalia y polidactilia).
Las caractersticas clnicas de la eliptocitosis hereditaria son similares a las que se observan
en la esferocitosis hereditaria, pero tienden a ser ms leves.

DATOS DE LABORATORIO
La anemia es de intensidad muy variable. El recuento eritrocitario (generalmente entre 3 y
4millones/ l) puede descender durante las crisis aplsicas a menos de 1 milln/ l y la cifra de
Hb disminuye en forma proporcional. Como los hemates son esferoidales y el VCM normal, el
dimetro corpuscular medio es inferior al normal y los hemates parecen microsferocitos. La
CHCM est elevada. Es habitual la presencia de reticulocitosis del 15-30% y leucocitosis.
De manera caracterstica, la fragilidad osmtica de los hemates est aumentada, si bien en los
casos leves puede ser normal, a menos que la sangre desfibrinizada estril se incube primero a
37C durante 24 h. La prueba de la antiglobulina (Coombs) directa es negativa. La
autohemlisis eritrocitaria est aumentada y puede corregirse mediante la adicin de glucosa.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
La esplenectoma es el nico tratamiento especfico tanto para la esferocitosis hereditaria como
para la eliptocitosis hereditaria. Est indicada en pacientes menores de 45 aos con anemia
persistente significativa (Hb <10 g/dl), ictericia, clicos biliares o crisis aplsicas
(eritroblastopenia). Antes de la esplenectoma, el paciente debe vacunarse frente a neumococo
y Haemophilus influenzae. Durante la intervencin debe extirparse la vescula biliar con
clculos o con datos sugestivos de enfermedad. Tras la esplenectoma, los sntomas suelen
remitir, los recuentos eritrocitarios ascienden y el recuento reticulocitario vuelve a la
normalidad. Dado que la esferocitosis persiste, la fragilidad osmtica de la sangre contina
aumentada, pero el paciente mejora debido a la ausencia de filtro (bazo) de las clulas
anmalas, de manera que estas clulas sobreviven durante ms tiempo en la circulacin.

TRASTORNOS
ADQUIRIDOS
ERITROCITARIA

DE

LA

MEMBRANA

La estomatocitosis es un trastorno de los hemates en los que un patrn en forma de boca o


hendidura sustituye la zona de palidez central normal. Estas clulas aparecen en anemias
hemolticas congnitas y adquiridas. Los sntomas se relacionan directamente con el grado de
anemia.
La rara forma congnita, que se hereda de forma autosmica, es la mejor caracterizada. La
membrana eritrocitaria es hiperpermeable a los cationes monovalentes, mientras que el
movimiento de los cationes divalentes y de los aniones es normal. Los hemates circulantes son
estomatocticos (20-30%); la fragilidad eritrocitaria est elevada, al igual que la autohemlisis,
que se corrige de forma inconstante con glucosa. La esplenectoma produce, en algunos
casos, la mejora de la anemia.
La estomatocitosis adquirida con anemia hemoltica aparece principalmente en los abusos
recientes de alcohol. Los estomatocitos de la sangre perifrica y la hemlisis acelerada
desaparecen a las 2 sem de la retirada del alcohol.
Anemia debida a hipofosfatemia. La deformabilidad de los hemates depende de las
concentraciones intracelulares de ATP, Ca y Mg. Como el contenido eritrocitario de ATP se
relaciona con la concentracin srica de P, la hipofosfatemia (valores sricos <0,5 mg/dl [<0,16
mol/l]) provoca una deplecin eritrocitaria de ATP; las complejas secuelas metablicas de la
hipofosfatemia tambin incluyen deplecin de 2,3-difosfoglicerato, desviacin a la izquierda de
la curva de disociacin del O2, disminucin de la utilizacin de glucosa y produccin de lactato.
Los hemates resultantes son rgidos, no flexibles y susceptibles de lesionarse en el lecho
circulatorio capilar, lo que origina una anemia hemoltica con alteracin de la membrana y
microsferocitosis.
Puede producirse una hipofosfatemia grave en el sndrome de abstinencia alcohlica, la
diabetes mellitus, la fase de recuperacin (diurtica) tras quemaduras graves, la
hiperalimentacin, la alcalosis respiratoria grave o en pacientes urmicos sometidos a dilisis y
tratados con anticidos. Dado que estos cambios pueden prevenirse o corregirse si se
mantiene el ATP celular con suplementos de fosfato, el tratamiento debe consistir en la
proteccin contra la hipofosfatemia cuando se prevea dicha situacin y en la administracin de
fosfato cuando se advierta deplecin.

ANEMIAS
POR
ERITROCITARIO

TRASTORNOS

DEL

METABOLISMO

(Deficiencias enzimticas hereditarias)


La fuente energtica principal del hemate es la glucosa. Una vez que se introduce en el
hemate, la glucosa se convierte en lactato a travs de la gluclisis anaerobia (va de EmbdenMeyerhof) o del ciclo de la hexosa-monofosfato. Por tanto, pueden surgir anemias hemolticas
como consecuencia de deficiencias hereditarias en los sistemas enzimticos implicados en
estas vas metablicas.

DEFECTOS EN LA VA DE EMBDEN-MEYERHOF
Los defectos en la va de Embden-Meyerhof son relativamente raros y comparten las siguientes
caractersticas: la herencia es autosmica recesiva y la anemia hemoltica slo aparece en
homocigotos; no existen esferocitos, pero puede haber algunos hemates esferocticos de
bordes festoneados y la hemlisis y la anemia persisten tras la esplenectoma, aunque puede
producirse cierta mejora. La forma ms frecuente es el dficit de piruvatocinasa, debido a una
deficiencia cuantitativa o cualitativa de la enzima. El dficit de prcticamente cualquier enzima
se asocia a anemia hemoltica congnita. El mecanismo exacto de la hemlisis se desconoce.
En general, las determinaciones de ATP y difosfoglicerato contribuyen a identificar cualquier
defecto metablico y a localizar la regin de la va implicada para una posterior caracterizacin
bioqumica. No existe tratamiento especfico para estas anemias hemolticas congnitas. En
algunas ocasiones, la esplenectoma reduce ligeramente el grado de destruccin eritrocitaria en
pacientes con deficiencia de piruvatocinasa.

DEFECTOS EN EL CICLO DE LA HEXOSA-MONOFOSFATO


El nico defecto importante en esta va est causado por el dficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD). Se han identificado ms de 100 formas mutantes de la enzima.
Clnicamente, la variedad ms comn es la que presenta hipersensibilidad a frmacos (v. cap.
301). Este trastorno ligado al cromosoma X se expresa plenamente en varones y en mujeres
homocigotas y de manera variable en mujeres heterocigotas. El defecto enzimtico se observa
aproximadamente en el 10% de los hombres negros norteamericanos y en un porcentaje menor
de mujeres negras y, con menor frecuencia, en personas de origen mediterrneo (p.ej.,
italianos, griegos, rabes y judos sefarditas).
En los individuos de raza negra y en la mayora de los blancos afectados, la hemlisis se
identifica en la poblacin de hemates ms viejos tras la exposicin a frmacos o a otras
sustancias que producen perxido y oxidan la Hb y las membranas eritrocitarias. Entre ellos
destacan la primaquina, los salicilatos, las sulfamidas, las nitrofurantonas, la fenacetina, el
naftaleno, algunos derivados de la vitamina K y, en algunos pacientes de raza blanca, las
habas. No obstante, la fiebre, las infecciones vricas y bacterianas agudas, as como la acidosis
diabtica son factores desencadenantes ms frecuentes que los frmacos. El cuadro cursa con
anemia, ictericia y reticulocitosis. Pueden observarse cuerpos de Heinz en fases precoces del
episodio hemoltico, pero no persisten en los pacientes con bazo intacto, dado que ste los
elimina. A menudo, la mejor clave diagnstica consiste en la presencia en sangre perifrica de
hemates que parecen tener una o ms mordeduras (de 1 mm de tamao) en la periferia
celular (clulas mordidas), posiblemente como resultado de la eliminacin de los cuerpos de
Heinz por el bazo. Como las clulas ms envejecidas se destruyen de manera selectiva, la
hemlisis es autolimitada en la mayor parte de los episodios, afectando a menos del 25% de la
masa de hemates en los pacientes de raza negra; en los blancos, el dficit es ms grave, y
una hemlisis intensa puede desencadenar hemoglobinuria e insuficiencia renal aguda. El
hecho de que el paciente desarrolle un estado hemoltico compensado o una hemlisis mortal
si contina administrndose el frmaco depende del grado de deficiencia de G6PD y del

potencial oxidante del medicamento. En algunos pacientes de raza blanca se produce una
hemlisis congnita crnica (en ausencia de frmacos).
Se dispone de muchas pruebas de cribado. Sin embargo, durante e inmediatamente despus
de un episodio hemoltico, pueden obtenerse resultados falsos negativos como consecuencia
de la destruccin de los hemates ms viejos y ms deficientes y de la presencia de
reticulocitos ricos en G6PD. Las determinaciones enzimticas especficas son las mejores
pruebas diagnsticas. Se debe aconsejar a los pacientes afectados que eviten los frmacos o
las sustancias que desencadenan las crisis hemolticas.

ANEMIAS POR SNTESIS DEFECTUOSA DE HEMOGLOBINA


(Hemoglobinopatas)
Alteraciones genticas de la molcula de Hb que se demuestran por cambios en las
caractersticas qumicas, en la movilidad electrofortica o en otras propiedades fsicas.
La molcula de Hb normal en el adulto (Hb A) consta de dos pares de cadenas polipeptdicas
denominadas a y b. La Hb fetal (Hb F, en la que las cadenas g sustituyen a las cadenas b)
disminuye gradualmente en los primeros meses de vida hasta que representa menos del 2% de
la Hb total del adulto. (Las hemoglobinopatas durante el embarazo se estudian en el cap. 251.)
En ciertos trastornos de la sntesis de Hb y en los estados aplsicos y mieloproliferativos, la Hb
F puede estar aumentada. La sangre normal tambin contiene, como mximo, un 2,5% de Hb
A2 (compuesta de cadenas a y d).
Los tipos de cadenas y la estructura qumica de sus polipptidos estn controlados
genticamente. Pueden aparecer defectos en las molculas de Hb, con propiedades fsicas o
qumicas anmalas; algunos provocan anemias que son graves en los individuos homocigotos,
pero leves en los portadores heterocigotos. Algunas personas pueden ser heterocigotas para
dos de estas anomalas y presentar una anemia con caracterticas de ambos rasgos.
Las Hb anmalas, diferenciadas por su movilidad electrofortica, se designan alfabticamente
en orden de descubrimiento (p. ej., A, B, C), si bien la primera de ellas, la Hb de las clulas
falciformes, se denomin Hb S. Las Hb estructuralmente diferentes con la misma movilidad
electrofortica tambin se denominan segn la ciudad donde se descubrieron (p. ej., Hb S
Memphis, Hb C Harlem). En Estados Unidos, las hemoglobinopatas importantes se deben a la
sntesis defectuosa de Hb S y Hb C y a las talasemias; la inmigracin de personas procedentes
del sudeste asitico ha conducido al reconocimiento frecuente de la Hb E en la prctica clnica.
Por tradicin de laboratorio, la Hb electrofortica de concentracin superior se nombra en
primer lugar (p. ej., AS en el rasgo de clulas falciformes, mientras que en SA [anemia de
clulas falciformes asociada a talasemia ] la concentracin de Hb A est reducida por la
presencia de la talasemia y la Hb S).

ANEMIA DE CLULAS FALCIFORMES


(Enfermedad de la hemoglobina S, anemia drepanoctica, meniscocitosis)
Anemia hemoltica crnica que se presenta casi exclusivamente en individuos de raza negra,
caracterizada por hemates falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb S.

ETIOLOGA, INCIDENCIA Y PATOGENIA


Los homocigotos presentan anemia de clulas falciformes (aproximadamente el 0,3% de los
individuos de raza negra de Estados Unidos); los heterocigotos (8-13% de los negros) no son
anmicos, pero puede demostrarse el rasgo falciforme (falcemia) in vitro.
En la Hb S, la valina se sustituye por cido glutmico en el sexto aminocido de la cadena b.
Este cambio reduce su carga elctrica y determina que se mueva con ms lentitud que la Hb A
hacia el nodo en el anlisis electrofortico. La desoxi-Hb S es mucho menos soluble que la
desoxi-Hb A; forma un gel semislido (polimerizacin) de tactoides con forma de bastoncillo, lo
que ocasiona que los hemates adopten una forma de hoz en las zonas con PO2 baja. Los
hemates deformados y rgidos se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeas
arteriolas y capilares, lo que conlleva oclusin e infarto. Como los hemates falciformes son
demasiado frgiles para resistir el traumatismo mecnico de la circulacin, se produce su
hemlisis cuando se introducen en el torrente circulatorio.

SNTOMAS Y SIGNOS
En homocigotos, las manifestaciones clnicas se deben tanto a la anemia como a los
episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo
estn alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general
grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayora presenta ictericia leve (nivel de
bilirrubina de 2-4 mg/dl [34-68 mol/l]). La anemia puede exacerbarse en los nios por
secuestro agudo de clulas falciformes en el bazo.
Los pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente
corto con extremidades largas y un crneo en torre. La hiperactividad crnica de la mdula
produce unas alteraciones seas tpicas, detectables en las radiografas: son caractersticos el
ensanchamiento del dploe de los huesos del crneo y el aspecto en rayos de sol de las
trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical,
densidades irregulares y neoformacin sea en el interior del canal medular. En nios es
frecuente la hepatosplenomegalia, pero como resultado de los infartos repetidos y la
consiguiente fibrosis, el bazo suele ser muy pequeo en los adultos debido a esta
autoesplenectoma. Por esta razn, un bazo palpable en estos pacientes sugiere que la Hb
es de tipo S-C o S-A. La cardiomegalia es habitual, con un cono pulmonar prominente. Los
ruidos cardacos pueden simular una cardiopata reumtica o congnita. Es frecuente la
colelitiasis.
Las crisis aplsicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones
agudas (especialmente vricas). Los infartos seos provocan crisis dolorosas, el complejo
sintomtico ms comn en los estados de Hb S-S, S-A y S-C. El dolor en huesos largos (p. ej.,
pretibial) es la queja ms frecuente; en los nios es habitual y tpico un dolor intenso en manos
y pies (p. ej., sndrome de manos y pies). Pueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente
la necrosis avascular de la cabeza femoral. Tambin suelen observarse lceras sobreelevadas
crnicas en la regin de los tobillos. Los episodios de dolor abdominal intenso con vmitos
pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente
a dolor de espalda y articular. La hemipleja, la parlisis de los pares craneales y otras
alteraciones neurolgicas pueden deberse a oclusin de los principales vasos intracraneales.
Las infecciones, en particular las neumoccicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros
aos de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad.
El sndrome torcico agudo es la principal causa de fallecimiento en los pacientes mayores de
5 aos. Se observa en todos los grupos de edad, pero su frecuencia disminuye en la edad
adulta y se caracteriza por la aparicin brusca de fiebre, dolor torcico, leucocitosis e infiltrados
en el parnquima pulmonar en la radiografa de trax. Los infiltrados comienzan en los lbulos
inferiores, son bilaterales en la tercera parte de los casos y pueden asociarse a derrame

pleural. Este sndrome remeda una neumona bacteriana y puede surgir tras dicha infeccin.
Las lesiones se deben a una oclusin microvascular, de manera que puede aparecer una
hipoxemia rpida. Es fundamental el apoyo ventilatorio y la consideracin de la
exanguinotransfusin (para PO2 <70 mm Hg con oxigenoterapia). En pacientes ancianos
pueden verse alteraciones progresivas de las funciones pulmonar y renal. El priapismo, una
complicacin grave con riesgo de desarrollar impotencia, es ms habitual en adultos jvenes.
Los individuos heterocigotos (Hb AS) son normales y no experimentan hemlisis, crisis
dolorosas ni complicaciones trombticas. La incidencia de rabdomilisis y muerte sbita puede
aumentar en pacientes con rasgo AS que practican ejercicio constante y agotador. Es comn la
hipostenuria. A veces se produce una hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por
lo general, procedente del rin izquierdo), que es autolimitada; el reconocimiento del estado
falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral, evitando en consecuencia una
nefrectoma innecesaria. La necrosis papilar renal tpica tambin es ms frecuente en la
anemia de clulas falciformes.

DATOS DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO


Los hemates son normocticos y su recuento oscila generalmente entre 2 y 3 millones/ l, con
una reduccin proporcional de la Hb. Un VCM bajo sugiere la presencia de una talasemia
concomitante. Las extensiones teidas en seco pueden mostrar escasos hemates falciformes
(en forma de luna creciente, a menudo con extremos alargados o puntiagudos). El hallazgo
patognomnico es la transformacin de hemates normales en falciformes (falciformacin) en
una gota de sangre no teida, cuya desecacin se ha evitado o que se ha tratado con un
agente reductor (p.ej.,metabisulfito de sodio). Tambin puede producirse por una PO2 reducida.
El sellado de una gota de sangre bajo un cubreobjetos con vaselina proporciona una atmsfera
de este tipo, que puede visualizarse al microscopio. Como prueba de cribado se utiliza
ampliamente una prueba rpida en tubo que depende de la diferente solubilidad de la Hb S.
A menudo se observan hemates nucleados en la sangre perifrica y es habitual una
reticulocitosis mnima del 10-20%. La leucocitosis puede elevarse hasta 35.000/ l, con
desviacin a la izquierda durante las crisis o en el curso de infecciones bacterianas. Las
plaquetas estn generalmente aumentadas. La mdula sea es hiperplsica, con predominio
de normoblastos, pero puede convertirse en aplsica durante las crisis falciformes o en
infecciones graves. La bilirrubina srica suele estar elevada y los valores de urobilingeno fecal
y urinario son altos. La VSG es baja.
El diagnstico del estado homocigoto se realiza mediante la demostracin slo de Hb S, con
una cantidad variable de Hb F, en la electroforesis. El heterocigoto se reconoce por la
existencia de ms Hb A que de Hb S. La Hb S debe diferenciarse de otras Hb que migran de
forma similar en la electroforesis. Para ello debe identificarse el fenmeno de la falciformacin,
que es negativo en otras Hb de movilidad electrofortica similar. Esta diferenciacin es
importante desde el punto de vista del consejo gentico. La disponibilidad de la reaccin en
cadena de la polimerasa ha mejorado notablemente la sensibilidad del diagnstico prenatal.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
La vida media de los pacientes homocigotos ha aumentado progresivamente hasta superar los
50aos. Las causas ms frecuentes de muerte son las infecciones intercurrentes, las embolias
pulmonares mltiples, la oclusin de un vaso que nutre un rea vital y la insuficiencia renal.
El tratamiento es sintomtico dado que no existen frmacos antifalciformacin eficaces in vivo.
La esplenectoma y los hematnicos carecen de valor. Slo deben administrarse transfusiones
en anemias muy intensas (p. ej., durante las crisis aplsicas que acompaan a infecciones
graves) y resultan de poca utilidad en el tratamiento de las crisis dolorosas. Por lo general, las
crisis deben tratarse con hidratacin enrgica oral o por va i.v. y con analgsicos, incluidos los

opiceos (administrados con regularidad, no segn necesidades, y a menudo en dosis


elevadas), para controlar el dolor. Las crisis pueden persistir durante 5 das. Las indicaciones
aceptadas de las transfusiones incluyen la presencia de sntomas (especialmente cuando la Hb
es <5 g/dl) o signos cardiopulmonares (p. ej., insuficiencia cardaca de alto gasto o hipoxemia
con PO2 <65 mm Hg) y la existencia de otras situaciones de riesgo vital que puedan
beneficiarse de la mejora del transporte de O2 (p. ej., sepsis, infecciones graves, accidentes
cerebrovasculares, insuficiencia orgnica). Se recomiendan las transfusiones y los recambios
eritrocitarios antes de la anestesia general y de las intervenciones quirrgicas. El objetivo
teraputico consiste en manener el contenido de Hb A por encima del 50%; sin embargo, no se
ha demostrado el valor de esta medida. Finalmente, las transfusiones crnicas limitan las
recurrencias de los episodios de hemorragia cerebrovascular, recomendndose en pacientes
menores de 18 aos con antecedentes de ictus. El tratamiento se mantiene, al menos, durante
3 aos, y las transfusiones se administran segn sea necesario (generalmente cada 3 o 4 sem)
para mantener un nivel de Hb A superior al 50% (50-70%) de la Hb total. Tambin se
recomienda en pacientes con lceras rebeldes en las piernas y, probablemente, durante el
embarazo.
Como el objetivo debe ser alcanzar concentraciones de clulas falciformes inferiores al 30%
con un Hto que no supere el 46%, las exanguinotransfusiones parciales suelen constituir el
mejor mtodo. Una exanguinotransfusin o una hipertransfusin pueden interrumpir un ciclo de
crisis dolorosas poco espaciadas. La exanguinotransfusin parcial se lleva a cabo en un
separador de clulas extracorpreo que retira de manera selectiva los hemates de la sangre
del paciente. Los hemates normales (con Hb A) se perfunden continuamente con el fin de
lograr la concentracin deseada de Hb A (>50%), que se mide mediante electroforesis. Debe
tenerse precaucin para mantener el Hto por debajo del 46% para que la hiperviscosidad no
complique todava ms el flujo sanguneo. La hipertransfusin consiste en la administracin de
concentrados de hemates normales utilizando unos objetivos similares. Esta estrategia se
aplica a los pacientes cuyo Hto es inferior al 22-24%. Las clulas normales suprimen la
produccin endgena de hemates (clulas falciformes); dado que los hemates normales
presentan una supervivencia mayor, el porcentaje de clulas S se reduce a medida que
aumenta el de clulas normales.
La profilaxis con antibiticos, la vacuna antineumoccica (v. Infecciones neumoccicas,
cap.157), la identificacin y el tratamiento precoz de las infecciones bacterianas graves y la
penicilina profilctica en terapia continua oral (comenzando a los 4 meses de edad) han
reducido la mortalidad, especialmente durante la infancia.
Los pacientes con sndromes de clulas falciformes que tienen una Hb fetal elevada parecen
estar protegidos frente a algunas secuelas adversas, por lo que se ha estudiado la utilidad de la
hidroxiurea (un inhibidor de la ribtido reductasa) por su capacidad para incrementar los niveles
de Hb fetal. La hidroxiurea reduce las crisis dolorosas (en un 50%) y disminuye el nmero de
episodios de sndrome torcico agudo, as como los requerimientos transfusionales.
Adems, el trasplante de mdula sea ha tenido xito en un pequeo nmero de pacientes, si
bien la incidencia de secuelas neurolgicas parece estar aumentada. En la actualidad, la
terapia gnica supone la mejor esperanza de alcanzar la curacin.

HEMOGLOBINOPATA C
El grado de anemia es variable, pero puede ser moderadamente grave. El 2-3% de los
individuos de raza negra en Estados Unidos presentan el rasgo. Los sntomas en los
homocigotos se deben a la anemia. Las artralgias son habituales. Puede haber dolor
abdominal, pero no se producen las crisis abdominales de la anemia falciforme. Los pacientes
pueden estar moderadamente ictricos. El bazo suele estar agrandado. Pueden producirse
episodios de secuestro esplnico con dolor en el cuadrante superior izquierdo y descensos
sbitos del recuento de hemates; los casos graves pueden requerir esplenectoma.

En los homocigotos, la anemia es normoctica, con un 30-100% de clulas en diana, esferocitos


asociados y, raras veces, hemates con cristales en su interior, observables en la extensin.
Los pacientes con microcitosis que no son ferropnicos padecen una talasemia concomitante.
El nmero de reticulocitos est ligeramente aumentado y pueden observarse hemates
nucleados. Los hemates no son falciformes. La electroforesis demuestra que toda la Hb es del
tipo C. La bilirrubina srica est discretamente elevada y el urobilingeno est aumentado en
heces y en orina. No existe tratamiento especfico. La anemia raramente es tan grave como
para requerir transfusin sangunea.
Los heterocigotos no suelen tener anemia y el nico hallazgo es la presencia de hemates con
diana central.

HEMOGLOBINOPATA S-C
Dado que el 10% de los individuos de raza negra son portadores del rasgo Hb S, la incidencia
de la combinacin S-C heterocigota es mucho mayor que la de la hemoglobinopata C en
homocigosis. Muchos casos de anemia en pacientes con falcemia pueden representar
ejemplos no detectados de hemoglobinopata S-C. La anemia de la hemoglobinopata S-C es
similar a la de la hemoglobinopata C, pero ms leve; algunos pacientes tienen incluso niveles
normales de Hb. La mayora de los sntomas corresponden a los de la anemia de clulas
falciformes, pero generalmente son menos frecuentes y menos graves. No obstante, a menudo
hay hematuria macroscpica, hemorragias retinianas y necrosis asptica de la cabeza femoral.
Las extensiones de sangre teidas muestran clulas en diana y clulas falciformes extraas.
Todas las clulas presentan falciformacin en preparaciones adecuadas para ello.

HEMOGLOBINOPATA E
La Hb E ( 2 2266glulis) es la tercera Hb ms prevalente en el mundo (despus de la A y la S),
principalmente en el sudeste asitico (>15%) y en poblaciones negras, pero es rara en los
chinos.
En los heterocigotos (Hb AE) no se encuentran alteraciones en la sangre perifrica. La
electroforesis de la Hb revela aproximadamente un 30% de Hb E (hallada cerca del origen
donde se encuentran la A2, la C y la OArab) y un 70% de Hb A. En la electroforesis en gel de
agar a pH cido, la Hb E migra junto con la A, separndola as de la C y la OArab. El porcentaje
relativo de Hb E disminuye en asociacin con talasemia o en presencia de ferropenia. La
hemoglobinopata E homocigota se asocia a una anemia microctica leve con clulas en diana
evidentes. Los heterocigotos dobles para la Hb E y la talasemia presentan una enfermedad
hemoltica ms grave que la hemoglobinopata S-talasemia.

TALASEMIAS
(Anemia mediterrnea, leptocitosis hereditaria, talasemias mayor y menor)
Grupo de anemias microcticas, crnicas y hereditarias que se caracterizan por la sntesis
defectuosa de Hb y por eritropoyesis ineficaz; son especialmente frecuentes en personas de
origen mediterrneo, africano y del sudeste asitico.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La talasemia se encuentra entre los trastornos hemolticos hereditarios ms frecuentes. Es el
resultado de la sntesis desequilibrada de Hb, debida a una disminucin en la produccin de, al
menos, una cadena polipeptdica globnica (b, a, g, d).

La talasemia se debe a la reduccin de la sntesis de cadenas polipeptdicas b. La


enfermedad es de herencia autosmica dominante: los heterocigotos son portadores y
presentan una anemia microctica asintomtica de intesidad leve a moderada (talasemia
menor); los sntomas tpicos aparecen en homocigotos (talasemia mayor). La talasemia ,
resultante de la disminucin de la produccin de cadenas a, tiene un patrn hereditario ms
complejo, ya que el control gentico de la sntesis de las cadenas a afecta a dos pares de
genes estructurales. Los heterocigotos para un defecto gentico nico (talasemia 2 [silente])
generalmente no presentan trastornos clnicos. Los heterocigotos para un defecto gentico
doble o los homocigotos para un defecto gentico nico (talasemia 1 [rasgo]) tienden a
manifestar un cuadro clnico similar al de los heterocigotos para la talasemia . La herencia,
tanto de un defecto gentico nico como de un defecto gentico doble, tiene como resultado
una alteracin ms grave de la sntesis de cadenas a. El dficit de cadenas a determina la
formacin de tetrmeros con un exceso de cadenas b (Hb H) o, en la infancia, de cadenas g
(Hb de Bart). El estado homocigoto para el defecto gentico doble es mortal, ya que la Hb que
carece de cadenas a no transporta O2. En la raza negra, la frecuencia gentica de talasemia
se aproxima al 25%, observndose la expresin fenotpica (clnica) en el 10% de los casos.

SNTOMAS Y SIGNOS
Las caractersticas clnicas de todas las talasemias son similares, pero su gravedad es variable.
La talasemia minor es clnicamente asintomtica. La talasemia mayor (anemia de
Cooley) debuta con sntomas de anemia grave, con un espacio medular notablemente
expandido y con sobrecarga transfusional y absortiva de Fe. Los pacientes tienen ictericia,
lceras en las piernas y colelitiasis como en la anemia de clulas falciformes. Es frecuente la
esplenomegalia y el bazo puede ser de gran tamao. Si existe secuestro esplnico, se acorta el
tiempo de supervivencia de los hemates normales transfundidos. La hiperactividad de la
mdula sea provoca engrosamiento de los huesos craneales y de las eminencias malares. La
afectacin de los huesos largos es responsable de las frecuentes fracturas patolgicas. El
crecimiento est alterado y la pubertad puede retrasarse significativamente o no producirse.
Los depsitos de Fe en el msculo cardaco pueden originar disfuncin e insuficiencia
cardaca. Otra caracterstica es la siderosis heptica, que conduce a deterioro funcional y
cirrosis. La talasemia 1 (rasgo) tiene una presentacin similar a la de la talasemia minor.
Los pacientes con hemoglobinopata H suelen tener anemia hemoltica sintomtica y
esplenomegalia.

DATOS DE LABORATORIO
La tabla 127-7 expone las caractersticas de las talasemias. Los niveles sricos de bilirrubina,
Fe y ferritina estn aumentados. La mdula sea muestra una intensa hiperplasia eritroide. En
la talasemia ( o ) menor, el hallazgo habitual es una anemia microctica leve o moderada.
Las determinaciones sricas de Fe y ferritina contribuyen a descartar la existencia de
ferropenia.

En la talasemia mayor, la anemia es grave, a menudo con Hb 6 g/dl. El recuento


eritrocitario est elevado. La extensin sangunea es prcticamente diagnstica, con gran

cantidad de eritroblastos nucleados, clulas en diana, hemates plidos y pequeos y punteado


basfilo difuso.

DIAGNSTICO
Para el diagnstico clnico de rutina se emplean estudios cuantitativos de la Hb. La elevacin
de la Hb A2 es la prueba diagnstica para la talasemia menor. En la talasemia mayor, la
Hb F suele estar aumentada, en ocasiones hasta el 90%, y la Hb A2 tambin suele estar
elevada ms del 3%. En general, los porcentajes de Hb A2 y Hb F son normales en las
talasemias y a menudo el diagnstico se establece al excluir otras causas de anemia
microctica. La hemoglobinopataH se diagnostica mediante electroforesis de Hb, al demostrar
las fracciones de Hb H o de Bart, de migracin rpida. El defecto molecular especfico puede
caracterizarse, aunque no altera la conducta clnica. Las tcnicas de mapeo gentico mediante
ADN recombinante (particularmente las que utilizan la reaccin en cadena de la polimerasa) se
han convertido en las pruebas estndar para el diagnstico prenatal y el consejo gentico.
En la talasemia mayor, las radiografas demuestran hallazgos caractersticos de
hiperactividad medular crnica. Las corticales del crneo y de los huesos largos se encuentran
adelgazadas y el espacio medular ensanchado. Los espacios diploicos del crneo pueden estar
aumentados y las trabculas presentar un aspecto en rayos de sol. En los huesos largos
pueden aparecer reas de osteoporosis. Los cuerpos vertebrales y el crneo pueden tener un
aspecto granular o en vidrio esmerilado. Las falanges pueden perder su forma normal y
aparecer rectangulares o biconvexas.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El pronstico es variable. La esperanza de vida es normal en las personas con talasemia
menor. Algunos pacientes con talasemia mayor viven hasta la pubertad o incluso ms.

La talasemia ( y ) menor no precisa tratamiento.


Los nios con talasemia mayor deben recibir el menor nmero de transfusiones posible,
debido a la sobrecarga de Fe que producen. No obstante, la supresin de la hematopoyesis
anmala mediante hipertransfusin crnica de hemates puede ser eficaz en pacientes con
afectacin grave; para prevenir o retrasar la hemocromatosis, debe eliminarse el exceso de Fe
(transfusional) (p. ej., mediante tratamiento crnico con quelantes del Fe). La transfusin de
fracciones relativamente ms jvenes de hemates parece tener mayores ventajas en la
reduccin de la sobrecarga de Fe. La esplenectoma puede ayudar a reducir las necesidades
transfusionales en pacientes con esplenomegalia cuando se produce una hemlisis
sobreaadida en el bazo. El trasplante alognico de mdula sea ha resultado til en el
pequeo nmero de pacientes que lo han recibido.

ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA S-talasemia


Debido a la mayor incidencia de los genes de la Hb S y la talasemia en grupos de poblacin
similares, es relativamente comn la herencia de ambos defectos. Clnicamente cursa con
sntomas de anemia moderada y signos propios de la anemia de clulas falciformes, que
suelen ser menos habituales y menos graves. Los datos de laboratorio consisten en una
anemia microctica leve o moderada, algunos hemates falciformes en las extensiones teidas y
reticulocitosis. La Hb A2 es mayor del 3%. La Hb S predomina en la electroforesis y la Hb A
est disminuida o ausente. El aumento de la Hb F es variable. El tratamiento es el mismo que
el de la anemia de clulas falciformes, aunque, en general, el curso clnico es ms leve en la
mayora de los pacientes.

128 / SOBRECARGA DE HIERRO


(Hemosiderosis; hemocromatosis)
(Para intoxicacin aguda por hierro, v. tabla 307-3.)
La sobrecarga crnica de hierro (Fe) se caracteriza por un aumento del depsito, local o
generalizado, de Fe en el interior de los tejidos del organismo. Esta alteracin se denomina
habitualmente hemosiderosis si se halla al examinar un tejido. Cuando el depsito excesivo
de Fe se asocia a lesin tisular o el Fe total orgnico es superior a 5 g, se aplica el trmino
hemocromatosis (v. tabla 128-1). La hemocromatosis, una enfermedad gentica por
sobrecarga de Fe ligada al HLA, debe diferenciarse de otras enfermedades hereditarias que
cursan con un incremento en las reservas de Fe (p. ej., aceruloplasminemia,
hipotransferrinemia/atransferrinemia), de la sobrecarga no gentica de Fe y de la sobrecarga
de Fe de etiologa indeterminada.

La forma primaria de hemocromatosis es una enfermedad gentica con una frecuencia


homocigota de 1:200 y una frecuencia heterocigota de 1:8. El gen de la hemocromatosis (HLAH) se ha identificado recientemente en el brazo corto del cromosoma 6 como una mutacin
puntual nica en la que se sustituye el aminocido cistena en posicin 282 por una tirosina (nt
845A, 845A; Cis 282 Tir). El 83% de los pacientes con hemocromatosis clnica son
homocigotos para esta mutacin, que codifica una molcula similar al HLA-A. Tambin se ha
encontrado una mutacin en nt 187C(His 63 Asp) ligada al complejo principal de
histocompatibilidad; estos cambios se han designado mutaciones asociadas a hemocromatosis.
El hallazgo de estas mutaciones no explica el mecanismo fisiopatolgico que provoca el
aumento de la absorcin de Fe. La mayor absorcin de Fe a partir del tracto GI parece ser la
causa de la sobrecarga. Dado que los mecanismos fisiolgicos de excrecin del Fe se
encuentran limitados, ste se acumula en el organismo. El contenido total de Fe corporal puede
alcanzar 50 g, una cifra muy superior a los niveles normales, prximos a 2,5 g en mujeres y 3,5
g en varones.

SNTOMAS Y SIGNOS
La hemosiderosis focal se produce principalmente en los pulmones y los riones y es el
resultado de otros procesos patolgicos obvios. La hemosiderosis pulmonar secundaria a
hemorragia pulmonar recurrente aparece como una entidad idioptica, como parte del
sndrome de Goodpasture y en la estenosis mitral grave. En ocasiones, la prdida de Fe
provocada por estos episodios de hemorragia en el interior de los pulmones causa anemia

ferropnica porque no puede reutilizarse el Fe. La hemosiderosis renal puede deberse a una
hemlisis intravascular extensa provocada por el traumatismo de los hemates (p. ej.,
coagulacin intravascular diseminada crnica, valvas defectuosas o desgarradas de las
vlvulas cardacas o prtesis valvulares cardacas mecnicas) o asociarse a hemoglobinuria
paroxstica nocturna. El glomrulo filtra la Hb libre y se produce el depsito renal de Fe con
saturacin de haptoglobina. El parnquima renal no se lesiona, pero la hemosiderinuria intensa
puede provocar deficiencia de Fe.
La hemocromatosis gentica rara vez es sintomtica antes de la edad media de la vida. El
80-90% de los varones afectados tienen unos depsitos corporales totales de Fe superiores a
10g antes de desarrollar sntomas. En las mujeres, los sntomas aparecen con mayor
frecuencia tras la menopausia, ya que la prdida de Fe durante la menstruacin y la gestacin
proporciona cierta proteccin. Por esta razn, el contenido heptico de Fe es superior en las
mujeres que presentan la menopausia antes de los 50 aos.
A pesar de la prdida de sangre durante el embarazo y la menstruacin, las mujeres muestran
una expresin clnica fenotpica completa de la hemocromatosis. El hallazgo clnico que
conduce al diagnstico suele ser accidental, dado que las secuelas clnicas de la sobrecarga
de Fe son manifestaciones tardas; la mejor estrategia consiste en la evaluacin precoz clnica
y de laboratorio de la acumulacin de Fe. En las mujeres, la fatiga y los sntomas
constitucionales inespecficos son hallazgos tempranos; en los varones, el sntoma inicial de
presentacin suele ser una cirrosis o una diabetes. Los indicios clnicos del depsito avanzado
de Fe incluyen disfuncin hepatocelular e incluso cirrosis, pigmentacin cutnea bronceada,
diabetes mellitus (evidente en el 50-60% de los pacientes) y miocardiopata que se manifiesta
por cardiomegalia, insuficiencia cardaca y arritmias o trastornos de la conduccin. La
insuficiencia hipofisaria es frecuente y puede ser la causa de la atrofia testicular y la prdida de
libido que se observan a menudo. Con menor frecuencia aparecen dolor abdominal, artritis y
condrocalcinosis. Estos cambios se deben al depsito parenquimatoso de Fe, si bien la
existencia de una mayor incidencia familiar de diabetes mellitus sugiere que otros factores,
aparte de la siderosis pancretica, pueden desempear un cierto papel. Los carcinomas
hepatocelulares ocurren con mayor frecuencia en pacientes con hemocromatosis de larga
duracin que en cualquier otra forma de cirrosis; su incidencia aproximada es del 14%.

DIAGNSTICO
La hemocromatosis suele diagnosticarse en fases tardas de la enfermedad despus de
producirse lesiones tisulares significativas, ya que los sntomas clnicos son insidiosos y la
intensidad de la afectacin orgnica es variable; por tanto, el cuadro clnico completo
evoluciona con lentitud. La existencia de otros mecanismos no genticos productores de
sobrecarga de Fe, como los estados hemolticos congnitos (p. ej., anemia de clulas
falciformes, talasemia), debe descartarse de manera apropiada
En la hemocromatosis gentica, el Fe srico est elevado (>300 mg/dl). La saturacin de
transferrina srica es un parmetro sensible de incremento de Fe y debe evaluarse cuando
supera el 50%. La ferritina srica est aumentada y la ferritina eritrocitaria es mayor de 200
atogramos/hemate. La administracin de deferoxamina, un agente quelante (500-1.000 mg
i.m. segn el tamao del paciente), aumenta notablemente la excrecin urinaria de Fe (>2
mg/24 h) y se utiliza como prueba diagnstica en determinadas circunstancias cuando el
diagnstico no est claro. Adems, cuando el contenido heptico de Fe est aumentado de
forma significativa, la RM pone de manifiesto este cambio. La biopsia heptica ha sido la piedra
de toque en el proceso diagnstico: actualmente slo sirve para aportar la evidencia de fibrosis
(cirrosis). Las pruebas genticas son la tcnica diagnstica de eleccin. La demostracin de
siderosis heptica y de un incremento cuantitativo del contenido heptico (ndice medio de Fe
heptico >2; concentracin media de Fe heptico >250mmol/g) confirma el diagnstico.

El diagnstico clnico genotpico y el cribado (screening) adecuado de los pacientes de primer


grado se han simplificado con la disponibilidad del test para C282Y, la mutacin ms
prevalente, y el test para H63D, una mutacin de menor prevalencia; estas mutaciones
genticas existen en ms del 95% de casos de hemocromatosis.

TRATAMIENTO
La flebotoma es el mtodo ms sencillo para eliminar el exceso de Fe en los pacientes con
hemocromatosis y mejora la supervivencia, pero no modifica la incidencia de carcinoma
hepatocelular. Las flebotomas deben iniciarse tan pronto como se realice el diagnstico. Se
extraen 500ml/sem de sangre (alrededor de 250 mg de Fe) hasta que se normalicen los niveles
de Fe srico y que la saturacin de transferrina sea muy inferior al 50%. Por lo general, las
flebotomas se realizan semanalmente. Cuando las reservas de Fe son normales, pueden
efectuarse ms flebotomas para mantener la saturacin de transferrina por debajo del 10%. La
concentracin de ferritina srica es un parmetro menos vlido durante la descarga de Fe. La
diabetes mellitus, las anomalas cardacas, la impotencia y otras manifestaciones secundarias
deben tratarse de manera especfica.

SOBRECARGA GENTICA DE HIERRO


Dos enfermedades hereditarias infrecuentes, la hipotransferrinemia/atransferrinemia y la
aceruloplasminemia, se acompaan de un aumento de los depsitos de Fe. En la deficiencia
de transferrina, el Fe absorbido se introduce en el sistema portal como Fe ligado a sustancias
distintas a la transferrina y se deposita en el hgado. La transferencia posterior a la eritrona
para satisfacer las necesidades fisiolgicas se encuentra reducida como consecuencia de la
disminucin del sistema de transporte. En el dficit de ceruloplasmina, la ausencia de
ferroxidasa origina una conversin defectuosa de Fe2+ en Fe3+, que es necesaria para la unin
a la transferrina; la alteracin de este proceso reduce el movimiento de Fe desde los depsitos
intracelulares hacia el transporte plasmtico con la consiguiente acumulacin de Fe en los
tejidos.
Estos defectos de transporte se diagnostican mediante la determinacin en suero de
transferrina (es decir, capacidad de fijacin de Fe) y ceruloplasmina (v. Enfermedad de Wilson,
cap. 4). La terapia sustitutiva con transferrina o ceruloplasmina (segn el diagnstico) sera el
tratamiento ideal, pero estos productos no estn disponibles en la actualidad.

SOBRECARGA NO GENTICA DE HIERRO


La sobrecarga de Fe secundaria a transfusiones y la sobrecarga de Fe que ocurre sin aumento
de la absorcin como consecuencia de una eritropoyesis defectuosa (p. ej., en anemias
hemolticas congnitas o hemoglobinopatas) se identifican habitualmente mediante la historia
clnica. Dado que estas situaciones (denominadas a veces hemocromatosis secundarias) se
asocian a anemia, no es posible realizar flebotomas.
La administracin de deferoxamina (20-40mg/kg/24 h) en perfusin lenta s.c. o i.v. a lo largo de
la noche mediante una pequea bomba porttil reduce de manera eficaz los depsitos de Fe.
El tratamiento con deferoxamina puede provocar taquifilaxia, por lo que debe evaluarse su
eficacia de forma continua (generalmente mediante la determinacin de Fe urinario). Por otra
parte, una orina de color salmn confirma la presencia de ms de 50 mg/d de Fe en la orina.

SOBRECARGA DE HIERRO DE ETIOLOGA INDETERMINADA


Las hepatopatas parenquimatosas, sobre todo la hepatopata alcohlica, la esteatohepatitis no
alcohlica y la hepatitis C crnica, pueden conllevar un aumento de los depsitos de Fe. Los
mecanismos de produccin se desconocen, aunque siempre debe tenerse en cuenta la posible

existencia de un factor etiolgico ambiental, como la hemocromatosis gentica, y evaluarse en


consecuencia. La descarga de Fe no parece mejorar la disfuncin heptica en los pacientes
que no padecen hemocromatosis gentica.

129 / TRANSFUSIN SANGUNEA


Cada ao se administran 15 millones de transfusiones en Estados Unidos. La decisin de
transfundir depende de un juicio clnico, que requiere sopesar los posibles beneficios y los
riesgos conocidos frente a los tratamientos alternativos. En la actualidad, las transfusiones son,
probablemente, ms seguras que nunca, pero el riesgo, as como la percepcin del mismo y el
temor a la transmisin de enfermedades del pblico, obligan a obtener el consentimiento
informado del paciente.

RECOGIDA DE LA SANGRE
En Estados Unidos, la FDA y, en ocasiones, alguna autoridad sanitaria local o estatal,
establece normas nacionales y regula la recogida, el almacenamiento y el transporte de la
sangre y sus componentes. El estudio de un donante incluye una entrevista de salud y un
cuestionario extenso, la medicin de la temperatura, la frecuencia cardaca y la PA y una
determinacin de Hb. Algunos donantes potenciales pueden ser rechazados, temporal o
permanentemente (v. tabla 129-1). Algunos de estos criterios protegen a los donantes de los
posibles efectos adversos de la donacin; otros protegen al receptor. La donacin se limita a
una cada 56 d. Con raras excepciones, los donantes no son retribuidos.

Donacin estndar. Una unidad de 450 ml de sangre completa se recoge en una bolsa de
plstico que contiene un conservante anticoagulante. La sangre completa o los hemates
conservados con citrato-fosfato-dextrosa-adenina puede almacenarse durante 35 d. Los
hemates pueden almacenarse durante 42 d si se aade una solucin conservante de adeninasuero salino.
Autotransfusin. Cuando la situacin lo permite, la sangre ms segura para transfundir es la
del propio paciente. En las semanas previas a una intervencin quirrgica programada, se
recogen 3-4 U de sangre y se administran suplementos de hierro al paciente. Estas unidades
pueden utilizarse durante la ciruga o despus de ella. Tambin existen mtodos especiales
para obtener y autotransfundir sangre tras un traumatismo y durante intervenciones quirrgicas.

PRUEBAS PRETRANSFUSIONALES
Los donantes de sangre se estudian para determinar su idoneidad para la transfusin y su
compatibilidad con el receptor. Las pruebas que se realizan incluyen la tipificacin ABO y
Rh(D), la investigacin de anticuerpos y el anlisis de marcadores de enfermedades
infecciosas, que comprende el estudio de sfilis, antgeno de superficie de la hepatitis B, ALT,
antgeno p24 del VIH-1 y anticuerpos frente al core de la hepatitis B, los virus linfotrpicos de
clulas T humanas (HTLV-I y II), virus de la hepatitis C y VIH-1 y VIH-2 (v.tambin Transmisin
de enfermedades vricas, ms adelante).

PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD
La tipificacin ABO de la sangre del donante y el receptor se realiza para evitar la transfusin
dehemates incompatibles (v. fig. 129-1 y tabla129-2). Como norma, la sangre seleccionada
para la transfusin debe ser del mismo grupo ABO que la del receptor. En situaciones urgentes
o cuando el tipo ABO correcto es dudoso, pueden emplearse hemates del grupo O (no sangre
completa: v.Reaccin transfusional hemoltica aguda, ms adelante) para pacientes de
cualquier tipo ABO.

La tipificacin Rh determina si el factor Rh Rh0(D) est presente (Rh-positivo) o ausente (Rhnegativo) en los hemates. Los pacientes Rh-negativos siempre deben recibir sangre Rhnegativa, excepto en situaciones de urgencia vital en que no se disponga de este tipo de
sangre. Los individuos Rh-positivos pueden recibir sangre Rh-positiva y Rh-negativa. En
ocasiones, los hemates de algunas personas Rh-positivas reaccionan dbilmente en la prueba
de tipificacin Rh estndar (D dbil, o Du, positivo), pero siguen considerndose Rh-positivas.
La investigacin de anticuerpos antieritrocitarios irregulares se realiza rutinariamente en las
muestras pretransfusionales procedentes de futuros receptores y de forma prenatal en las
muestras maternas. Los anticuerpos irregulares son especficos para antgenos de grupos
sanguneos eritrocitarios diferentes del A y el B, como Rh0(D), Kell (K) o Duffy (Fya). Su
deteccin precoz es importante porque pueden causar enfermedad hemoltica del recin nacido
(EHRN, v. cap. 260) y reacciones transfusionales graves, as como complicar y retrasar en gran
medida las pruebas de compatibilidad y la obtencin de sangre compatible.
La prueba de la antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta) es el mtodo que se
emplea para detectar los anticuerpos antieritrocitarios irregulares. Los hemates reactivos se
mezclan con el suero del paciente, se incuban, se lavan, se aade globulina antihumana y se
observa si aparece aglutinacin. Esta prueba puede ser positiva en presencia de un anticuerpo
de grupo irregular o cuando un anticuerpo libre (no unido a hemate) est presente en anemias
hemolticas autoinmunes (v. cap. 127). Una vez que se detecta un anticuerpo, se determina su
especificidad. El conocimiento de la especificidad del anticuerpo es til para valorar su
relevancia clnica, seleccionar sangre compatible y tratar la EHRN.
La prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) detecta anticuerpos que
recubren los hemates del paciente in vivo. Los hemates lavados se tratan directamente con

globulina antihumana y se observa si se produce aglutinacin. No existe incubacin con suero


in vitro. Una prueba positiva, si se correlaciona con los hallazgos clnicos, sugiere la presencia
de anemia hemoltica, reaccin transfusional o EHRN.
La titulacin de anticuerpos se lleva a cabo cuando se identifica un anticuerpo antieritrocitario
irregular clnicamente significativo en el suero de una mujer gestante o en un paciente con
anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros. Si bien el ttulo de anticuerpos maternos
se correlaciona, realmente, de forma escasa con la gravedad de la enfermedad hemoltica en el
feto incompatible, suele emplearse como parte del algoritmo teraputico de la EHRN.
La adicin de pruebas de compatibilidad (pruebas cruzadas) a la tipificacin ABO/Rh y a la
investigacin de anticuerpos aumenta la deteccin de incompatibilidad en slo un 0,01%. En un
receptor con un anticuerpo antieritrocitario clnicamente significativo, se seleccionan las
unidades de hemates del donante negativas para el correspondiente antgeno y se estudia a
continuacin su compatibilidad mediante una antiglobulina cruzada utilizando suero del
receptor, hemates del donante y globulina antihumana. En los receptores sin anticuerpos
antieritrocitarios clnicamente significativos, la existencia de una compatibilidad inmediata, la
cual omite la fase antiglobulnica, confirma la compatibilidad ABO.

PRUEBAS BREVES
Una transfusin de urgencia puede imposibilitar la realizacin de todas las pruebas de
compatibilidad. Cuando el tiempo lo permite (se requieren aproximadamente 10 min), puede
proporcionarse sangre con especificidad de grupo ABO/Rh. En situaciones ms urgentes, se
transfunden hemates del grupo O si se desconoce el tipo ABO y sangre Rh-negativa si lo que
se desconoce es el tipo Rh.
Pueden solicitarse grupo y cribado en circunstancias en que no es probable que se
requiera la transfusin, como en las intervenciones quirrgicas programadas. Se determina el
grupo ABO/Rh del paciente y se realiza una investigacin de anticuerpos. Si sta resulta
negativa y el paciente necesita sangre, pueden administrarse hemates compatibles o
especficos de grupo ABO/Rh sin pasar la fase antiglobulnica de las pruebas cruzadas. Si se
comprueba la presencia de anticuerpos irregulares, es necesario seleccionar la sangre y hacer
pruebas apropiadas.

PRODUCTOS DERIVADOS DE LA SANGRE


La sangre completa, fuente de todos los componentes sanguneos, se considera en la
actualidad un material sin refinar en vez de un medio de transfusin. La sangre completa puede
utilizarse cuando se requiere una mejora de la capacidad de transporte de O2 con expansin
de volumen, como en los casos de prdidas masivas y rpidas de sangre. Tambin se emplea
en las exanguinotransfusiones.
Los hemates se consideran habitualmente el componente de eleccin para restituir la Hb.
Aceptando que los pacientes isovolmicos pueden presentar una capacidad de transporte de
O2 adecuada con valores de Hb bajos de hasta 70 g/l, los mdicos deben tener en cuenta la
edad del paciente, la causa y el grado de la anemia, la estabilidad circulatoria y el estado del
corazn, los pulmones y los vasos sanguneos antes de transfundir. Cuando slo se requiere
expansin de volumen, pueden emplearse otros lquidos de forma simultnea o separada.
Los hemates congelados se utilizan principalmente en pacientes que poseen mltiples
anticuerpos de grupos sanguneos o anticuerpos frente a antgenos de alta frecuencia.
Los hemates lavados quedan prcticamente libres de residuos plasmticos y de la mayor
parte de leucocitos y plaquetas. En general, son idneos para pacientes que presentan

reacciones graves al plasma (p. ej., alergias graves o inmunizacin IgA: v. Deficiencia selectiva
de IgA, cap.147). En los pacientes con inmunizacin IgA es preferible el empleo de sangre
obtenida de donantes con deficiencia de IgA.
Los hemates filtrados de leucocitos se preparan utilizando filtros especiales que eliminan
ms del 99,9% de los leucocitos y han sustituido en gran medida a los hemates lavados
cuando se quieren evitar las reacciones transfusionales febriles repetidas, si bien estos ltimos
pueden ser tiles en los casos producidos por la presencia de niveles elevados de citocinas en
la sangre almacenada. Los hemates filtrados de leucocitos tambin previenen la infeccin por
citomegalovirus asociada a la transfusin y la aloinmunizacin a plaquetas.
Los concentrados de plaquetas se emplean para prevenir las hemorragias en
trombocitopenias intensas (recuento de plaquetas <10.000/ml) o las hemorragias relacionadas
con trombocitopenias menos graves. En ocasiones son necesarios en pacientes quirrgicos
que muestran tendencia a sangrar tras transfusiones masivas o perodos prolongados bajo
circulacin extracorprea. Un concentrado de plaquetas incrementa el recuento plaquetario en
unas 10.000/ml y la hemostasia adecuada se alcanza con recuentos de aproximadamente
50.000/ml. Por esta razn, en los adultos suelen utilizarse entre seis y ocho concentrados de
plaquetas obtenidos de donantes aleatorios.
Cada vez se preparan ms plaquetas mediante dispositivos automticos que recogen las
plaquetas (u otras clulas) y devuelven los componentes innecesarios (p. ej., hemates y
plasma) al donante (citafresis). Este procedimiento requiere ms tiempo que la donacin de
sangre completa, pero proporciona un nmero suficiente de plaquetas para la transfusin de un
adulto a partir de un nico donante.
Determinados pacientes no responden a las transfusiones de plaquetas, debido posiblemente a
secuestro esplnico o al consumo inmediato por parte de anticuerpos frente a antgenos
especficos plaquetarios o HLA. Estos ltimos pacientes pueden responder a plaquetas
obtenidas mediante citafresis (afresis plaquetaria) de un pariente consanguneo que no se
considere donante potencial de mdula sea o de donantes seleccionados mediante pruebas
cruzadas plaquetarias o pruebas de compatibilidad HLA. La aloinmunizacin puede reducirse
por medio de la transfusin de hemates y concentrados de plaquetas filtrados de leucocitos.
El plasma fresco congelado (PFC) es una fuente no concentrada de todos los factores de la
coagulacin sin plaquetas. Sus indicaciones aprobadas son la correccin de hemorragias
secundarias a deficiencias de factores para las que no existen factores sustitutivos especficos,
los estados de deficiencia de mltiples factores (p. ej., coagulacin intravascular diseminada
[CID], insuficiencia heptica) y la neutralizacin urgente de warfarina. El PFC puede ser un
complemento de los hemates cuando no se dispone de sangre completa para la
exanguinotransfusin. El PFC no debe utilizarse con el nico propsito de expandir volumen
(es preferible emplear soluciones de coloides o cristaloides).
El crioprecipitado de factor antihemoflico (factor VIII) es un concentrado preparado a partir
de PFC. Cada concentrado suele contener factor XIII, aproximadamente 80 U de factor VIII y
factor vIii:FVW ms 250 mg de fibringeno. Aunque se utiliz originalmente para tratar la
hemofilia, la enfermedad de von Willebrand y la CID, se emplea en la actualidad como fuente
de fibringeno en la ciruga cardiotorcica (goma de fibrina) y en urgencias obsttricas. En
general, no debe utilizarse para otras indicaciones. (El tratamiento de eleccin de la hemofilia y
la enfermedad de von Willebrand incluye actualmente los concentrados de factor recombinante
o vrico inactivado y el acetato de desmopresina [DDAVP].)
Los granulocitos pueden utilizarse cuando se produce una sepsis en un paciente con
neutropenia profunda (leucocitos <500/ml) que no responde a antibiticos. Los granulocitos
deben administrarse en las primeras 24 h tras su recogida; no obstante, las pruebas de
deteccin rutinaria de infecciones por VIH, hepatitis, HTLV y sfilis pueden estar inconclusas

antes de la perfusin. Debido a los avances del tratamiento antibitico, raras veces se emplean
los granulocitos.
La inmunoglobulina Rh (IgRh) debe administrarse a una madre Rh-negativa inmediatamente
despus de un aborto o un parto (recin nacido vivo o muerto), a menos que el neonato sea
Rh0(D) y du negativo, que el suero de la madre ya contenga anti-Rh0(D) o que la madre rehse.
La dosis estndar de IgRh intramuscular (300 mg) previene la sensibilizacin por hemorragia
fetomaterna (HFM) de hasta 30 ml de sangre completa. Es necesario identificar a las mujeres
con HFM superior a 30 ml para calcular la dosis que se requiere para evitar la sensibilizacin
mediante una prueba de cribado con roseta que, en caso de ser positiva, se sigue de una
prueba cuantitativa (p. ej., Kleihauer-Betke). El empleo intravenoso de IgRh se encuentra
limitado principalmente al tratamiento de la prpura trombocitopnica idioptica en personas
Rh-positivas o cuando est contraindicada la administracin intramuscular (p. ej., hemorragia
intramuscular).

TCNICA
Atencin: Antes de comenzar cualquier transfusin deben comprobarse, al lado de la cama del
paciente, la pulsera de identificacin de ste, la etiqueta de la unidad de sangre y el informe de
compatibilidad, para asegurarse de que la sangre corresponde al receptor, que es compatible y
que el componente es correcto.
El empleo de una aguja de calibre 18 o mayor evita la lesin mecnica de los hemates.
Siempre debe utilizarse un filtro para la perfusin de cualquier componente sanguneo. Slo
debe permitirse el suero salino al 0,9% i.v. en la bolsa de sangre o en los mismos tubos que la
sangre. Las soluciones hipotnicas lisan los hemates y disminuyen su supervivencia y el calcio
en solucin de Ringer puede provocar aglutinacin.
La transfusin de 1 U de sangre o de componentes sanguneos debe completarse en 4 h o
menos; las transfusiones prolongadas incrementan el riesgo de crecimiento bacteriano. Si la
transfusin debe administrarse de manera lenta a causa de insuficiencia cardaca o
hipervolemia, pueden dividirse las unidades en alcuotas ms pequeas en el banco de sangre.
En el caso de nios, 1 U de sangre puede proporcionarse en alcuotas estriles de pequea
cantidad utilizadas durante varios das, con lo que se reduce la exposicin del donante.
Resulta esencial una observacin atenta durante los primeros 15 min y debe incluirse un
registro de temperatura, PA, pulso y frecuencia respiratoria. Debe mantenerse una observacin
peridica durante y despus de la transfusin, en que debe valorarse el balance de lquido. El
paciente debe mantenerse en un ambiente clido y bien cubierto para evitar escalofros, que
podran interpretarse como una reaccin. No se aconseja la prctica de transfusiones
programadas durante la noche.

COMPLICACIONES
Si un acontecimiento inesperado (distinto de una urticaria localizada) parece estar relacionado
con una transfusin, debe suspenderse sta inmediatamente, debe mantenerse permeable la
va i.v. con suero salino normal y se debe notificar al banco de sangre para que se inicie una
investigacin. No debe reiniciarse la transfusin de la unidad en cuestin ni comenzarse la de
cualquier otra unidad previamente problemtica. A menos que la necesidad sea urgente, es
conveniente retrasar la transfusin hasta que se conozca el motivo de la reaccin. Si se
necesita una transfusin inmediata antes del trmino de la investigacin, se deben emplear
hemates del grupo O-negativo.

REACCIONES HEMOLTICAS
La hemlisis de los hemates del donante o el receptor (habitualmente los primeros) durante o
despus de la transfusin puede deberse a incompatibilidad ABO/Rh, a plasma incompatible, a
hemates hemolizados o frgiles (p. ej., por sobrecalentamiento de la sangre almacenada o por
contacto con soluciones i.v. inadecuadas) o a inyecciones de soluciones no isotnicas. La
reaccin es ms intensa cuando los anticuerpos en el plasma del receptor hemolizan los
hemates del donante incompatible.

REACCIN TRANSFUSIONAL HEMOLTICA AGUDA


La incompatibilidad ABO es la causa ms frecuente de reaccin transfusional hemoltica aguda
(RTHA). La presencia de anticuerpos frente a antgenos de grupos sanguneos diferentes del
ABO tambin puede originar una RTHA.
Los motivos habituales son errores en el etiquetado de la muestra pretransfusional del receptor
en el momento de la recogida o errores en la identificacin del receptor inmediatamente antes
de la transfusin, y no errores de laboratorio. Por esta razn, al investigar una sospecha de
RTHA, uno de los primeros pasos consiste en una nueva comprobacin de las identificaciones
de la muestra y el paciente. En caso de existir confusin con respecto al grupo ABO del
paciente, deben transfundirse concentrados de hemates del grupo O hasta que se resuelva el
problema.

SNTOMAS Y SIGNOS
La gravedad de la RTHA depende del grado de incompatibilidad, la cantidad de sangre
administrada, la velocidad de administracin y la integridad renal, heptica y cardaca. Suele
desarrollarse una fase aguda en la primera hora tras el comienzo de la transfusin, pero puede
aparecer ms tarde, durante o inmediatamente despus de la transfusin. La instauracin es,
por lo general, brusca. El paciente puede referir malestar y ansiedad, o no tener sntomas.
Puede haber dificultad respiratoria, fiebre, escalofros, rubor facial y dolor intenso, sobre todo
en la regin lumbar. Pueden surgir signos de shock con pulso dbil y rpido, piel fra y hmeda,
disnea, descenso de la PA, nuseas y vmitos. Puede hallarse Hb libre en plasma y orina; de
igual manera, los niveles de haptoglobina son muy bajos o indetectables. A continuacin se
produce elevacin de la bilirrubina srica e ictericia clnica.
durante la anestesia general puede ocurrir una RTHA, en cuyo caso la mayora de los sntomas
estn enmascarados. El nico indicio puede ser una hemorragia incontrolable en los lugares de
incisin y en las mucosas, debida a una CID asociada.
Tras la fase aguda, el paciente puede seguir uno de estos cursos: desaparicin de los
sntomas, oliguria temporal con retencin leve de nitrgeno seguida de recuperacin completa
y oliguria ms persistente, seguida posiblemente de anuria, uremia y fallecimiento tras 5-14 d si
no se instaura el tratamiento con prontitud. El pronstico depende principalmente de la
gravedad de la reaccin. La recuperacin suele estar marcada por una diuresis con eliminacin
de los productos nitrogenados de desecho retenidos; es inhabitual una lesin renal permanente
significativa. La oliguria prolongada y el shock son signos de pronstico ominoso.

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
La mejor manera de prevenir una RTHA consiste en la comprobacin cuidadosa de la
compatibilidad y la exactitud del componente sanguneo y de la identificacin del receptor. Si se
sospecha una RTHA, debe detenerse la transfusin y comenzar de forma inmediata el
tratamiento de apoyo.

El objetivo inicial del tratamiento radica en alcanzar y mantener una PA y un flujo sanguneo
renal adecuados. La sueroterapia inicial consiste en administrar suero salino al 0,9% i.v. Debe
solicitarse consulta con un nefrlogo lo antes posible, sobre todo si no se produce respuesta
diurtica tras 2-3 h de tratamiento, lo cual puede indicar necrosis tubular aguda, en cuyo caso
puede estar contraindicada la sueroterapia y los diurticos.
El tratamiento diurtico inicial incluye 40-80mg de furosemida (1-2 mg/kg en nios), ajustndolo
segn la respuesta. Debe mantenerse un flujo urinario superior a 100 ml/h durante el primer
da. Pueden administrarse 20 g de manitol, un diurtico osmtico, en un bolo i.v. (p. ej.,
100ml/min de una solucin al 20%) y seguir a un ritmo de 10-15 ml/min hasta que se hayan
administrado 1.000 ml (200 g).
Los frmacos antihipertensivos deben administrarse con precaucin y estn contraindicados los
medicamentos presores que reducen el flujo sanguneo renal. Generalmente se administran 25mg/kg/min de dopamina.

REACCIN TRANSFUSIONAL HEMOLTICA TARDA


En ocasiones, un paciente sensibilizado frente a un antgeno eritrocitario presenta niveles muy
bajos de anticuerpos y pruebas pretransfusionales negativas. Tras la transfusin de hemates
que portan este antgeno puede generarse una respuesta de recuerdo (a menudo en 1-2 sem)
y provocar una reaccin transfusional hemoltica tarda (RTHT). La RTHT consiste en un Hto
decreciente, fiebre y una ligera elevacin de la bilirrubina. La RTHT se manifiesta raras veces
por la hemlisis intensa y clnicamente significativa de una RTHA; generalmente transcurre sin
ser identificada y suele ser autolimitada. Habitualmente, slo hay destruccin de las clulas
transfundidas (con el antgeno); por tanto, la sospecha clnica puede ser un descenso
inexplicable de la Hb con respecto al nivel pretransfusional que acontece 1-2 sem despus de
la transfusin.

REACCIONES FEBRILES
Consisten en una elevacin de la temperatura de, al menos, 1 C, escalofros y, a veces,
cefalea y dolor de espalda. Todas las reacciones febriles deben investigarse, ya que la fiebre y
los escalofros tambin anuncian la aparicin de una reaccin transfusional hemoltica grave.
En algunas personas politransfundidas o multparas aparecen anticuerpos dirigidos contra HLA
leucocitarios. stos pueden reaccionar con los leucocitos en transfusiones posteriores,
causando signos y sntomas durante o poco despus de las mismas. Si los sntomas recidivan
con el uso de sangre compatible, las transfusiones posteriores deben filtrarse de forma especial
para eliminar los leucocitos.
Algunas veces, las reacciones febriles son resultado de la liberacin de citocinas por los
leucocitos durante su almacenamiento, sobre todo en los concentrados de plaquetas. La
retirada de los leucocitos antes del almacenamiento previene esta complicacin. Las
respuestas febriles leves no suelen requerir nada ms que la administracin de un antipirtico
(p. ej., paracetamol) antes de la siguiente transfusin. Alrededor de uno de cada ocho
receptores experimenta una segunda reaccin febril. Los receptores que padecen ms de una
reaccin febril deben recibir hemoderivados filtrados de leucocitos.

REACCIONES ALRGICAS
Las reacciones alrgicas a un componente desconocido de la sangre del donante son
frecuentes y suelen deberse a alergenos presentes en el plasma del donante o, ms
raramente, a anticuerpos de un donante alrgico. Estas reacciones son, por lo general, leves y
cursan con urticaria, edema, mareos espordicos y cefalea, durante o inmediatamente despus

de la transfusin. Con menor frecuencia aparecen disnea, sibilancias e incontinencia, indicando


un espasmo generalizado de la musculatura lisa. En raras ocasiones se produce anafilaxia.
Al paciente con antecedentes de alergias o de una reaccin transfusional alrgica se le puede
administrar un antihistamnico con fines profilcticos inmediatamente antes o al comienzo de la
transfusin (p. ej., 50 mg de difenhidramina v.o. o i.v.). Los medicamentos nunca deben
mezclarse con la sangre. Si se produce una reaccin alrgica debe detenerse la transfusin.
Los casos leves suelen controlarse con un antihistamnico (p. ej., 50 mg de difenhidramina i.v.),
de manera que puede reanudarse la transfusin. En las reacciones ms graves (p. ej.,
anafilaxia en un receptor con deficiencia de IgA) debe administrarse adrenalina, 0,5-1 ml de
solucin al 1:1.000 s.c. (o, en urgencias extremas, 0,05-0,2 ml de solucin al 1:1.000 diluida al
1:10.000 en inyeccin lenta i.v.). En ocasiones puede requerirse la administracin de un
corticoide (p. ej., fosfato sdico de dexametasona, 4-20 mg i.v.) y debe iniciarse la investigacin
de la reaccin transfusional; no deben efectuarse ms transfusiones hasta que se complete
dicha investigacin.

SOBRECARGA CIRCULATORIA
Cuando la reserva cardaca es deficiente, por ejemplo, en casos de cardiopata con anemia, las
transfusiones pueden elevar la presin venosa y originar insuficiencia cardaca aguda.
La sangre completa est contraindicada. Puede evitarse la elevacin de la presin venosa con
la perfusin de los hemates a velocidad lenta. Han de observarse los signos de aumento de la
presin venosa o de congestin pulmonar en los pacientes. La transfusin debe interrumpirse y
comenzar en seguida el tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda (v.comentario sobre el
tratamiento del edema agudo de pulmn en cap. 203) en caso de aparecer sta.

LESIN PULMONAR AGUDA


La lesin pulmonar aguda relacionada con la transfusin (LPART) es una complicacin
infrecuente provocada por anticuerpos antileucocitarios presentes en el plasma del donante
que aglutinan y degranulan los leucocitos del receptor en el interior del pulmn. Se desarrollan
sntomas respiratorios agudos y la radiografa de trax muestra un patrn caracterstico de
edema pulmonar no cardiognico. El tratamiento general de apoyo conduce generalmente a la
recuperacin sin secuelas duraderas.

EMBOLIA AREA
La transfusin de grandes cantidades de aire al interior de una vena produce un burbujeo de la
sangre en el corazn con la consiguiente ineficacia de bombeo, lo que desencadena
insuficiencia cardaca. La embolia area es en gran parte una complicacin de la perfusin de
la sangre a presin, pero tambin puede producirse cuando se cambia un equipo i.v. o se
drena equvocamente una bolsa de sangre de plstico. El tratamiento requiere inclinar al
paciente sobre su lado izquierdo, con la cabeza hacia abajo, para permitir la salida de aire en
pequeas cantidades simultneamente de la aurcula derecha.

TOXICIDAD POR CITRATO Y K+


La toxicidad por citrato y K+ no suele tener importancia incluso en caso de transfusin masiva;
no obstante, esta toxicidad puede ser mayor en presencia de hipotermia. Los pacientes con
insuficiencia heptica pueden ser incapaces de metabolizar el citrato y los que padecen
insuficiencia renal crnica pueden tener elevaciones de K+ si se les transfunde sangre
almacenada durante ms de 1 sem (la acumulacin de K+ suele ser insignificante en la sangre
almacenada durante menos de 1 sem). La hemlisis mecnica durante la transfusin puede
incrementar la concentracin de K+.

ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA EL HUSPED


La enfermedad del injerto contra el husped (EICH) se produce generalmente por el injerto de
linfocitos inmunocompetentes procedentes de un trasplante de mdula sea en pacientes
inmunodeprimidos (v. cap. 149). Sin embargo, incluso pequeas cantidades de linfocitos
viables en transfusiones de sangre o hemoderivados son capaces de dividirse
espontneamente y producir EICH en receptores inmunodeprimidos. La prevencin se realiza
mediante la irradiacin de todos los productos sanguneos que se pretenda transfundir a tales
pacientes.
La EICH se manifiesta en ocasiones en pacientes inmunocompetentes que reciben sangre de
un donante homocigoto para un haplotipo HLA (generalmente un familiar cercano) para el que
el paciente es heterocigoto. Por ello, se recomienda la irradiacin preventiva en donaciones de
sangre de familiares de primer grado. Tambin se requiere si se transfunden componentes con
compatibilidad HLA, excepto clulas madres.

COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSIN MASIVA


La transfusin masiva se define como la transfusin de, al menos, un volumen sanguneo en
24h (p. ej., 10 U de sangre completa en un adulto de 70 kg). Cuando un paciente recibe un
volumen tan grande de sangre almacenada, la propia sangre del paciente puede estar, de
hecho, sustituida, quedando alrededor de slo un tercio de los componentes sanguneos
originales; por esta razn, puede producirse hemodilucin.
En situaciones no complicadas por hipotensin prolongada o CID, la complicacin ms
probable es la trombocitopenia dilucional. La sangre almacenada no contiene plaquetas
plenamente funcionales. Pueden producirse hemorragias en la microcirculacin
(hemorragias en sbana y continuas anmalas en superficies cruentas y de corte). En general,
son suficientes entre seis y ocho concentrados de plaquetas para corregir esta hemorragia en
un adulto. Dado que los factores de la coagulacin no estn disminuidos de manera
significativa, no se necesita PFC. Una complicacin similar provocada por plaquetas no
funcionales, ms que por trombocitopenia, puede surgir en pacientes sometidos a circulacin
extracorprea durante ms de 2 h; si aparece hemorragia en la microcirculacin, no deben
administrarse plaquetas hasta que se haya interrumpido el bombeo.
La hipotermia debida a la transfusin rpida de grandes cantidades de sangre fra puede
producir arritmias y parada cardaca. La hipotermia se evita mediante el empleo de un equipo
i.v. que incluya un dispositivo de intercambio trmico diseado especficamente para calentar la
sangre ligeramente. Otros medios de calentamiento de sangre estn contraindicados por la
posibilidad de lesin eritrocitaria y hemlisis.

CONTAMINACIN BACTERIANA
Puede aparecer contaminacin bacteriana, posiblemente debida a una tcnica asptica
inadecuada durante la recogida o a bacteriemia asintomtica transitoria en el donante. La
refrigeracin de los hemates suele limitar el crecimiento bacteriano excepto en el caso de
microorganismos crioflicos como Yersinia sp., lo cual puede producir niveles peligrosos de
endotoxina. Todas las unidades de hemates se inspeccionan a diario y antes de su
administracin para detectar crecimiento bacteriano, que se pone de manifiesto por un cambio
de coloracin. Dado que los concentrados de plaquetas se almacenan a temperatura ambiente,
tienen un mayor potencial de crecimiento bacteriano y de produccin de endotoxina en caso de
contaminarse. Para minimizar este crecimiento, el almacenamiento se limita a 5 d.
Es raro que la sfilis se transmita a travs de la sangre fresca. El almacenamiento de la sangre
durante 96 h o ms a 4-10 C destruye las espiroquetas. Las regulaciones federales requieren

un TSS en toda sangre de donante, pero a menudo los donantes infecciosos son seronegativos
porque la prueba no detecta el estado de espiroquetemia. Los receptores de unidades
infectadas pueden desarrollar el caracterstico exantema secundario.

TRANSMISIN DE ENFERMEDADES VRICAS


La hepatitis puede surgir tras la transfusin de cualquier producto sanguneo. El riesgo se ha
reducido notablemente gracias al empleo de las pruebas actuales de deteccin de infecciones,
a la inactivacin vrica y al uso de concentrados de factor recombinante. La albmina srica y
las fracciones proteicas plasmticas que se han tratado con calor durante su fabricacin no
son, con raras excepciones, infecciosas. Las pruebas de laboratorio de hepatitis que se
requieren en toda sangre de donante son el antgeno de superficie de la hepatitis B, el
anticuerpo anticore de la hepatitis B, el anticuerpo frente a la hepatitis C y la ALT srica. Los
riesgos calculados de resultados falsos negativos al aplicarlos sobre sangre de donante son de
1:63.000 para la hepatitis B y de 1:103.000 para la hepatitis C. La hepatitis A (hepatitis
infecciosa) no es una causa significativa de hepatitis asociada a transfusin debido a que su
fase virmica transitoria y la enfermedad clnica posterior excluyen, probablemente, la donacin
de sangre.
La infeccin por el VIH en Estados Unidos est causada casi en su totalidad por el VIH-1, si
bien el VIH-2 tambin es motivo de preocupacin. Se requieren pruebas de deteccin de
anticuerpos de ambas cepas. La determinacin del antgeno p24 del VIH-1 tambin se exige en
toda sangre procedente de donantes. Adems, a los donantes de sangre se les entrega un
cuestionario sobre las conductas que suponen un riesgo elevado de padecer infeccin por el
VIH. El VIH-0 no se ha identificado entre los donantes de sangre, pero las pruebas de
anticuerpos frente al VIH se han mejorado para detectar esta cepa. El riesgo calculado de un
resultado falso negativo al investigar la sangre de un donante es de 1:676.000. Algunos casos
se han producido a partir de donantes en una fase seronegativa infecciosa temprana.
El citomegalovirus (CMV) puede transmitirse por los leucocitos de la sangre transfundida.
Generalmente sus efectos son nulos o leves, por lo que no se requiere un anlisis rutinario de
anticuerpos anti-CMV en la sangre de los donantes. Sin embargo, el CMV puede producir
enfermedad grave o incluso mortal en pacientes inmunodeprimidos, quienes probablemente
deben recibir productos sanguneos CMV-negativos procedentes de donantes sin anticuerpos
anti-CMV o filtrados de leucocitos (en los que se han retirado ms del 99,9% de los leucocitos).
Se considera que el PFC, que prcticamente no contiene leucocitos intactos, no implica riesgo
de transmisin del CMV.
El virus linfotrpico de clulas T humanas tipo I (HTLV-I), que puede ocasionar
leucemia/linfoma de clulas T del adulto, mielopata asociada a HTLV-I y paraparesia espstica
tropical, provoca seroconversin postransfusional en algunos receptores. Toda la sangre
procedente de donantes se analiza para detectar la posible presencia de anticuerpos frente a
HTLV-I y II. El riesgo calculado de resultados falsos negativos al analizar la sangre de un
donante es de 1:641.000.
No se ha comunicado ningn caso de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ni de encefalitis
espongiforme bovina transmitidos por transfusin, si bien la prctica habitual excluye de la
donacin a toda persona que haya recibido hormona del crecimiento de origen humano o un
trasplante de duramadre o que tenga un familiar afectado por la enfermedad de CreutzfeldtJakob.

INFECCIN PARASITARIA
El paludismo se transmite con facilidad a travs de hemates infectados. Muchos donantes
ignoran que estn afectados de paludismo, el cual puede ser latente y transmisible durante 1015aos. El almacenamiento no aumenta la seguridad de la sangre. A todos los futuros

donantes se les debe preguntar si padecen paludismo o si han estado en alguna regin donde
esta enfermedad es prevalente. Los donantes que hayan sido diagnosticados de paludismo o
que sean inmigrantes, refugiados o habitantes de pases en que el paludismo se considera
endmico se rechazan durante tres aos y los viajantes a pases endmicos se rechazan
durante un ao. Babesia ha sido responsable de algunos casos de enfermedad transmitida
mediante transfusin.

AFINIDAD POR EL OXGENO


El 2,3-difosfoglicerato (DPG) eritrocitario disminuye en la sangre almacenada durante tiempo
prolongado, lo que provoca un aumento de la afinidad por el O2 y una reduccin de la liberacin
de O2 a los tejidos. Existen escasos datos que sugieran que este dficit de DPG es
clnicamente significativo, salvo en las exanguinotransfusiones en lactantes con eritroblastosis y
en algunos pacientes con deficiencias cardacas graves.

HEMAFRESIS TERAPUTICA
PLASMAFRESIS
Eliminacin de un componente plasmtico de la sangre.
La plasmafresis teraputica se realiza utilizando un separador de clulas sanguneas para
extraer el plasma del paciente, devolviendo los hemates en un lquido de sustitucin similar al
plasma (p. ej., albmina al 5%). Los componentes nocivos del plasma se eliminan en este
proceso y el plasma sobrante se devuelve al paciente. Por esta razn, la plasmafresis
teraputica es similar a la dilisis, salvo en que la primera puede eliminar sustancias txicas
unidas a protenas y la segunda no. El recambio de un volumen elimina alrededor del 66% de
dichos componentes.
Para que sea beneficiosa, la plasmafresis debe emplearse en enfermedades en las que el
plasma contenga una sustancia patognica conocida y en que la plasmafresis elimine esta
sustancia con mayor rapidez de la que el organismo la produce. Esta tcnica puede utilizarse
como complemento de la terapia inmunodepresora o citotxica en el tratamiento inicial de
enfermedades autoinmunitarias rpidamente progresivas. Mediante la retirada rpida de los
componentes nocivos del plasma (p. ej., crioglobulinas, anticuerpos antimembrana basal
glomerular), la plasmafresis proporciona tiempo para que los frmacos ejerzan sus efectos. La
plasmafresis teraputica se repite con frecuencia; el volumen que debe eliminarse, la
frecuencia, la naturaleza del lquido de sustitucin y otras variables se deciden en consulta con
el mdico especialista en transfusiones. Las indicaciones actuales de la plasmafresis se
exponen en la tabla 129-3. En Estados Unidos se ha aprobado recientemente el empleo de un
nuevo mtodo de filtracin del plasma para la eliminacin del colesterol unido a lipoprotenas
de baja densidad por plasmafresis. Las complicaciones son similares a las de la citafresis
teraputica.

CITAFRESIS
Eliminacin de un componente celular.
La citafresis teraputica suele emplearse para eliminar hemates defectuosos y sustituirlos por
otros sanos en pacientes con anemia de clulas falciformes durante la gestacin, antes de una
intervencin quirrgica o cuando presentan crisis falciformes graves y frecuentes (v. tabla 1293). La citafresis obtiene una concentracin de Hb S inferior al 30% sin el riesgo de aumentar la
viscosidad como consecuencia de un mayor Hto. Esta tcnica tambin puede utilizarse para
reducir trombocitosis o leucocitosis graves (citorreduccin) en leucemias agudas o crnicas,

cuando existe riesgo de hemorragia, trombosis o leucostasia pulmonar o cerebral. La citafresis


es eficaz en los casos de trombocitosis, puesto que las plaquetas no se reponen con tanta
rapidez como los leucocitos. La aplicacin de una o dos sesiones puede reducir el recuento
plaquetario hasta valores seguros. La leucafresis teraputica puede eliminar varios kilogramos
de capa leucocitaria en unas pocas sesiones y, a menudo, alivia la leucostasia y reduce la
esplenomegalia. No obstante, la disminucin del recuento leucocitario puede ser relativamente
insignificante y ocurrir slo de forma transitoria.

Otros usos de los separadores de clulas sanguneas incluyen la recogida de clulas madres
de la sangre perifrica para la reconstitucin del trasplante de mdula sea autlogo o
alognico (una alternativa al trasplante de mdula sea) y la obtencin de linfocitos para
emplearlos en la terapia inmunomoduladora antineoplsica (inmunoterapia adoptiva).

COMPLICACIONES
Las complicaciones de la plasmafresis y la citafresis son, en gran medida, idnticas. Puede
originarse una falsa sensacin de seguridad debido a que los donantes sanos toleran la
hemafresis con facilidad; aunque estos procedimientos son relativamente seguros, presentan
numerosos riesgos menores y algunos mayores: 1) no pueden realizarse sin un acceso
vascular excelente, en general doble (entrada y salida), que a su vez requiere la insercin de

catteres i.v., un cortocircuito o una fstula artificial. 2) El anticoagulante citrato puede provocar
manifestaciones por la disminucin del calcio ionizado srico. 3) La reposicin de plasma con
una solucin no coloidal (p. ej., suero salino) origina inevitablemente trastornos del equilibrio
hdrico. 4) Las soluciones coloidales de reposicin, preferibles al PFC porque provocan menos
reacciones y menos enfermedades transmitidas por transfusin, pueden generar deplecin de
IgG y de factores de la coagulacin. La mayora de las complicaciones pueden tratarse
mediante una atencin estricta del paciente y modificaciones del procedimiento, si bien se han
descrito algunas reacciones graves y algunos casos de fallecimiento.

130 / TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS


Grupo de trastornos caracterizados por la proliferacin anmala de una o ms lneas celulares
hematopoyticas o de elementos del tejido conjuntivo.
Los trastornos mieloproliferativos incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis, la leucemia
mieloide (mieloctica) crnica (v. cap. 138) y la trombocitemia primaria. Algunos hematlogos
tambin incluyen la leucemia aguda, especialmente la eritroleucemia, y la hemoglobinuria
paroxstica nocturna; sin embargo, la mayora argumenta que estos trastornos clonales son
suficientemente diferentes de los cuatro bsicos y los omiten.
Cada trastorno se identifica segn su caracterstica predominante o el lugar de proliferacin (v.
tabla 130-1). A pesar de la superposicin que existe entre ellos, cada uno presenta una
constelacin tpica de caractersticas clnicas, datos de laboratorio y evolucin. Aunque la
proliferacin de una lnea celular determinada puede dominar el cuadro clnico, los estudios de
marcadores citogenticos e isoenzimas han demostrado que cada trastorno se produce por una
proliferacin clonal originada en una clula madre pluripotencial, que causa grados variables de
proliferacin anmala de precursores eritroides, mieloides y megacariocticos en la mdula
sea. Los hemates, los granulocitos y las plaquetas perifricas se originan a partir de este clon
alterado, pero los fibroblastos de la mdula sea no. Los trastornos mieloproliferativos
muestran una tendencia variable a terminar en leucemia aguda.

POLICITEMIA VERA
(Policitemia primaria, enfermedad de Vaquez)
Trastorno mieloproliferativo crnico de causa desconocida caracterizado por un aumento de la
concentracin de Hb y de la masa eritrocitaria (eritrocitosis).

INCIDENCIA Y FISIOPATOLOGA
La policitemia vera (PV) afecta a cerca de 5/1.000.000 personas y predomina en varones
(aproximadamente 1,4:1). En el momento del diagnstico, la edad media es de 60 aos
(intervalo lmite entre 15 y 90 aos; raro en la infancia); el 5% de los pacientes tienen menos de
40 aos al comienzo de la enfermedad.
En ocasiones, la mdula sea es de aspecto normal, pero generalmente es hipercelular; la
hiperplasia afecta a todos los elementos medulares y sustituye a la grasa medular. Existe un
aumento de la produccin y del recambio de hemates, neutrflos y plaquetas. Los
megacariocitos tambin estn aumentados y pueden disponerse en acmulos. El hierro
medular est ausente en ms del 90% de los pacientes, incluso cuando no se han practicado
flebotomas.

El estudio de mujeres con PV heterocigotas para el locus de la G6PD ligado al cromosoma X


ha demostrado que los hemates, los neutrfilos y las plaquetas poseen la misma isoenzima de
la G6PD, lo que apoya el origen clonal de esta enfermedad en una clula madre pluripotencial.
La causa de esta proliferacin se desconoce.
Con el transcurso del tiempo, alrededor del 25% de los pacientes muestran una reduccin de la
supervivencia eritrocitaria, con imposibilidad de aumentar la eritropoyesis de forma adecuada,
desarrollndose anemia y mielofibrosis. En el bazo, el hgado y otras localizaciones aparece
hematopoyesis extramedular, con potencial formacin de clulas sanguneas.

SNTOMAS Y SIGNOS
Algunos pacientes permanecen asintomticos y el diagnstico se realiza al practicar un anlisis
rutinario de sangre. Los sntomas (debilidad, cefaleas, mareos, alteraciones visuales, astenia,
disnea) generalmente se atribuyen a la expansin del volumen sanguneo y a la
hiperviscosidad. La ditesis hemorrgica es frecuente, al igual que el prurito, particularmente
tras baos calientes. La cara puede tener un color rojizo y las venas retinianas estar
ingurgitadas. Es habitual la hepatomegalia y ms del 75% de los pacientes presentan
esplenomegalia (que puede ser masiva, extendindose incluso a la cavidad plvica) y cuando
se produce un infarto esplnico, puede auscultarse un roce de friccin. Los pacientes pueden
debutar con sntomas de enfermedad ulcerosa pptica, trombosis, sndrome de Budd-Chiari o
dolores seos. Las complicaciones de la hiperuricemia (p.ej., gota, clculos renales) tienden a
aparecer en fases ms tardas de la enfermedad.
Finalmente, la actividad eritroide de la mdula disminuye. En la sangre perifrica se encuentran
precursores inmaduros de leucocitos y hemates y se desarrolla una notable anisocitosis y
poiquilocitosis, con microcitos, eliptocitos y hemates en lgrima. Los neutrfilos y las plaquetas
pueden tener un aspecto morfolgico alterado y estar elevados sus recuentos. La mdula sea
muestra un aumento de las fibras de reticulina y puede aparecer una esplenomegalia
progresiva debida a hematopoyesis extramedular. Durante esta fase gastada pueden
desarrollarse anemia y trombocitopenia.
Las anomalas de la funcin plaquetaria desencadenan, a menudo, trastornos de la
hemostasia. Dado que las intervenciones quirrgicas pueden constituir un riesgo, la ciruga
programada debe posponerse hasta que el Hto sea inferior al 42% y el recuento plaquetario
menor de 600.000/ml.

DIAGNSTICO
La PV debe sospecharse en cualquier varn con un Hto superior al 54% y en cualquier mujer
con un Hto mayor del 49%. La PV es una panmielosis, por lo que su diagnstico es evidente en
pacientes con elevacin de los tres componentes sanguneos perifricos, esplenomegalia y sin
datos sugestivos de eritrocitosis secundaria. Los criterios diagnsticos se indican en la tabla
130-2.

Dado que el Hto es una relacin entre el nmero de hemates circulantes por unidad de
volumen de sangre completa, un Hto elevado puede deberse a una disminucin del volumen
plasmtico. En consecuencia, el diagnstico de eritrocitosis verdadera se basa en la
demostracin de un aumento de la masa eritrocitaria. Cuando se determina con hemates
marcados con cromo radiactivo (51Cr), una masa eritrocitaria >36 ml/kg en varones (valor
normal, 28,3 2,8 ml/kg) y >32 ml/kg en mujeres (valor normal, 25,4 2,6 ml/kg) se considera
anormal. En la eritrocitosis relativa (esprea) (p. ej., policitemia de estrs, sndrome de
Gaisbck), la masa eritrocitaria es normal y el Hto elevado se origina por una disminucin del
volumen plasmtico. Cuando se ha comprobado la existencia de eritrocitosis, debe buscarse su
causa (v. tabla 130-3). Es ms frecuente la eritrocitosis secundaria (v. ms adelante)
producida por enfermedades pulmonares, niveles elevados de carboxihemoglobina (policitemia
del fumador) y tumores productores de sustancias eritropoyticas. Las pruebas de laboratorio
para el diagnstico diferencial se muestran en la tabla130-4 y los pasos sugeridos en la
evaluacin de la eritrocitosis en la figura 130-1.
Si la concentracin de O2 de la Hb arterial es inferior al 92%, la hipoxia tisular puede provocar
eritrocitosis. El ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) consiste en la tincin
histoqumica de una enzima de la poblacin neutrfila. El ndice de FAG est elevado en el
75% de los pacientes con PV, pero suele ser normal en los pacientes con otras causas de
eritrocitosis. No obstante, debido a que la fiebre, una infeccin o una inflamacin pueden
aumentar el ndice de FAG, ste slo tiene valor para confirmar el diagnstico de PV en
ausencia de estos estmulos. El anlisis de orina puede revelar hematuria microscpica y la
ecografa o la TC renal pueden demostrar una lesin renal responsable de la eritrocitosis
secundaria. La P50 (presin parcial de O2 a la que la Hb alcanza una saturacin del 50%) mide
la afinidad de la Hb por el O2 y se utiliza para excluir una Hb con afinidad elevada (alteracin
familiar) como causa de la eritrocitosis.

Los pacientes con PV presentan valores de eritropoyetina srica bajos o indetectables, los que
tienen eritrocitosis inducida por hipoxia muestran unos niveles elevados y los individuos con
eritrocitosis asociada a tumores tienen valores normales o altos. La mdula sea de los
pacientes con PV posee la capacidad de formar colonias eritroides endgenas en cultivos, es
decir, es innecesario aadir eritropoyetina. Por el contrario, en personas sanas o en pacientes

con eritrocitosis secundaria, la mdula requiere la adicin de eritropoyetina para formar


colonias eritroides.
En la PV pueden aparecer otras anomalas de laboratorio: hiperuricemia e hiperuricosuria en
ms del 30% de los pacientes, alteraciones cualitativas de la funcin plaquetaria y elevacin
frecuente de la vitamina B12 y de su capacidad de fijacin.

PRONSTICO
Sin tratamiento, el 50% de los pacientes sintomticos fallecen en los primeros 18 meses tras el
diagnstico. (Para informacin sobre el apoyo al paciente y su familia, v. cap. 294.) Con
tratamiento, la mediana de supervivencia oscila entre 7 y 15 aos. La trombosis es la causa
ms frecuente de muerte, seguida de las complicaciones de la metaplasia mieloide, las
hemorragias y el desarrollo de leucemia.
La incidencia de transformacin a leucemia aguda es mayor en pacientes tratados con fosfato
radiactivo (32P) o agentes alquilantes que en los tratados slo con flebotomas. La PV que se
transforma en leucemia aguda es ms resistente a la quimioterapia de induccin que las
leucemias de novo.

TRATAMIENTO
La PV es la nica forma de eritrocitosis en la que puede estar indicado el tratamiento
mielodepresor, por lo que resulta esencial llegar al diagnstico preciso. El tratamiento debe
individualizarse segn la edad, el sexo, el estado general, las manifestaciones clnicas y los
hallazgos hematolgicos.

Las flebotomas son una parte fundamental del tratamiento y pueden ser el nico rgimen
necesario. Es el tratamiento de eleccin en mujeres en edad frtil y en pacientes menores de
40 aos, dado que no son mutagnicas y que hacen desaparecer los sntomas de
hipervolemia. Inicialmente, deben eliminarse 300-500 ml de sangre en das alternos hasta
alcanzar un Hto menor del 45%. Las flebotomas deben realizarse con ms precaucin (es
decir, 200-300 ml 2/sem) en ancianos y en pacientes con enfermedades cardacas o
cerebrovasculares. Una vez normalizado el Hto, se debe controlar al paciente mensualmente y
realizar sangras si el Hto supera el 45%. La ciruga de urgencia debe ir precedida de la
prctica de flebotomas para reducir el volumen eritrocitario a la normalidad. Cuando sea
necesario, el volumen intravascular se puede mantener con soluciones cristaloides o coloides.
El tratamiento mielodepresor puede estar indicado en pacientes con recuentos
plaquetarios>1 3 106/ml, molestias atribuibles a las visceromegalias, trombosis, sntomas de
hipermetabolismo o prurito incontrolado y en ancianos o en pacientes con enfermedad
cardiovascular que no toleran bien las flebotomas.
El fosfato radiactivo (32P) proporciona una tasa de xitos del 80-90%. Las remisiones pueden
durar entre seis meses y varios aos. Se tolera bien y permite un seguimiento ms espaciado
cuando se alcanza el control de la enfermedad. No obstante, el 32P se asocia a un incremento
de la incidencia de transformacin leucmica aguda, por lo que debe realizarse una seleccin
cuidadosa de los pacientes (p. ej., se reserva para pacientes >70aos). Tras normalizar el Hto
(40-45%) mediante flebotomas, se administra 32P por va i.v. a dosis de 2,7 mCi/m2 de
superficie corporal (dosis total 5 mCi). Esta dosis generalmente normaliza el recuento
plaquetario y el Hto en 4-8sem. En caso de no controlarse la enfermedad, puede repetirse la
administracin de 32P y aumentar la dosis. Si no hay respuesta tras tres inyecciones durante el
primer ao de terapia, el paciente debe tratarse con flebotomas o con hidroxiurea.
Los agentes alquilantes son leucemognicos y deben evitarse. Sin embargo, la hidroxiurea,
que acta inhibiendo la enzima ribonuclesido difosfato-reductasa, se ha utilizado con xito en
pacientes en los que est indicado el tratamiento mielodepresor. La hidroxiurea se ha
empleado con este propsito durante muchos aos; su seguridad a largo plazo con respecto a
la posibilidad de leucemognesis contina estudindose. A los pacientes se les practican
flebotomas hasta alcanzar un Hto normal (40-45%) y posteriormente reciben hidroxiurea v.o. a
dosis de 10-15mg/kg/d. El paciente se controla mediante un hemograma semanal. Cuando se
alcanza una situacin estable, el intervalo entre hemogramas se alarga a 2 sem y luego a 4
sem. Si el recuento leucocitario se reduce a menos de 4.000/ml o el recuento plaquetario a
menos de 100.000/ml, se suspende el tratamiento con hidroxiurea y se reinstaura el 50% de la
dosis cuando los recuentos sanguneos se normalizan. En pacientes con control difcil que
requieren sangras frecuentes o que presentan trombocitosis (recuentos plaquetarios
>600.000/ml), puede aumentarse la dosis en 5 mg/ kg/d a intervalos mensuales con controles
frecuentes hasta que se estabilice el proceso. La toxicidad aguda es mnima; en ocasiones, los
pacientes presentan exantemas, sntomas GI o fiebre.
El interfern-a se ha empleado en pacientes que no toleran la hidroxiurea o en quienes este
frmaco no controla el recuento sanguneo perifrico. La dosis de comienzo habitual es de
3,03106 U por va s.c. 3/sem. El coste, la toxicidad aguda y la seguridad a largo plazo son
factores que determinan su uso.
La hiperuricemia puede tratarse con alopurinol v.o. a dosis de 300 mg/d. El prurito se puede
tratar con antihistamnicos, pero a menudo es difcil de controlar. Tras el bao, la piel debe
secarse suavemente. Tambin se han utilizado con xito la colestiramina (4 g v.o. 3/d), la
ciproheptadina (4-16mg v.o. 4/d) y la cimetidina (300 mg v.o. 4/d). La aspirina alivia los
sntomas de la eritromelalgia (dedos de los pies dolorosos e inflamados).

ERITROCITOSIS SECUNDARIA
(Policitemia secundaria)
Tabaquismo. El tabaquismo puede causar eritrocitosis reversible. La carboxihemoglobina es el
resultado de la inhalacin del humo del tabaco. La eritrocitosis est provocada por anoxia
tisular (puesto que la Hb unida al CO no puede transportar O2) y por alteracin de la liberacin
de O2 de la Hb a los tejidos, demostrada por la desviacin a la izquierda de la curva de
disociacin de la oxihemoglobina.
Hipoxemia arterial. Los pacientes con enfermedad pulmonar crnica o cortocircuitos
intracardacos derecha-izquierda con hipoxemia pueden desarrollar eritrocitosis. En la
exposicin prolongada a grandes alturas (v. cap. 281) o en sndromes de hipoventilacin
central tambin puede aumentar la masa eritrocitaria. El tratamiento de los pacientes con
enfermedad pulmonar tiene como objetivo mejorar su funcin pulmonar. Puede requerirse
oxigenoterapia y las flebotomas disminuyen la viscosidad y proporcionan una sensacin de
bienestar al paciente.
Hemoglobinopatas con elevada afinidad por el O2. Este diagnstico se sospecha cuando
existen antecedentes familiares de eritrocitosis y se establece determinando la P50 (v.
Diagnstico en Policitemia vera, arriba) y, si es posible, la curva completa de disociacin de la
oxihemoglobina. La electroforesis estndar de la Hb generalmente no detecta una banda de Hb
anmala y, por tanto, no es fiable para excluir esta causa de eritrocitosis.
Eritrocitosis asociada a tumores. Los tumores y los quistes renales pueden originar
eritrocitosis debido al incremento de la secrecin de eritropoyetina. La extirpacin de la lesin
puede ser curativa. Los hepatomas, los hemangioblastomas cerebelosos y los leiomiomas
uterinos tambin pueden causar eritrocitosis paraneoplsica.

MIELOFIBROSIS
(Metaplasia mieloide agnognica)
Trastorno crnico, generalmente idioptico, que se caracteriza por la fibrosis de la mdula
sea, esplenomegalia y anemia leucoeritroblstica, con hemates en lgrima.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La causa de la mielofibrosis se desconoce. Puede complicar una leucemia mieloide crnica y
se observa en el 15-30% de los pacientes con policitemia vera, si sobreviven el tiempo
suficiente. Se han asociado sndromes similares a la mielofibrosis idioptica a diversas
neoplasias e infecciones, as como tras la exposicin a determinados txicos (v. tabla 130-5).
La mielofibrosis maligna o aguda, una variante poco frecuente, presenta un curso ms
rpidamente progresivo y desfavorable; este proceso puede ser, en realidad, una autntica
leucemia megacarioctica.
La incidencia mxima de mielofibrosis idioptica ocurre entre los 50 y los 70 aos. La mediana
de la supervivencia es de 10 aos desde el comienzo aproximado. Los estudios basados en
isoenzimas de la G6PD y en anomalas cromosmicas sugieren que se produce la proliferacin
clonal de una clula madre mieloide anmala. Los fibroblastos medulares no se originan a partir
del mismo clon hematopoytico, como se confirma mediante el anlisis de los mismos tras el
trasplante de mdula sea; por ello se cree que la principal caracterstica de la enfermedad, la
mielofibrosis, es un fenmeno reactivo que complica el proceso de la enfermedad primaria.

SNTOMAS Y SIGNOS
En las fases precoces, el paciente puede estar asintomtico. En un examen rutinario pueden
descubrirse esplenomegalia o alteraciones en la sangre. En fases ms tardas pueden
aparecer malestar general, prdida de peso y sntomas atribuibles a la esplenomegalia o a
infartos esplnicos. En el 50% de los pacientes se halla hepatomegalia. Las adenopatas no
son un hallazgo tpico, pero pueden encontrarse.

DIAGNSTICO
Las alteraciones de las clulas sanguneas son variables. Es frecuente la anemia que, en
general, aumenta con el transcurso del tiempo. Los hemates son normocrmicos y
normocticos con poiquilocitosis leve, reticulocitosis y policromatofilia. Pueden encontrarse
hemates nucleados en la sangre perifrica. En casos avanzados los hemates presentan
formas muy alteradas y en lgrima, siendo su aspecto suficientemente anmalo como para
sugerir el diagnstico.
Los recuentos leucocitarios suelen estar elevados, aunque son muy variables. En la mayora de
los pacientes se encuentran neutrfilos inmaduros y la presencia de mieloblastos no indica
necesariamente la conversin a leucemia aguda. La cifra de plaquetas puede estar inicialmente
normal, disminuida o aumentada; no obstante, a medida que avanza la enfermedad, existe
tendencia a la aparicin de trombocitopenia.
El aspirado de mdula sea suele ser seco, requirindose la biopsia para demostrar la fibrosis.
Como sta puede no presentar una distribucin uniforme, deben realizarse biopsias repetidas
en diferentes localizaciones en pacientes sospechosos de padecer mielofibrosis idioptica si la
primera biopsia no resulta diagnstica.

TRATAMIENTO
No existe tratamiento para hacer regresar o controlar el proceso patolgico subyacente, aunque
se est evaluando la utilidad del interfern-a. El tratamiento se dirige al control de las
complicaciones. En algunas ocasiones se han empleado, con fines paliativos, andrgenos,
esplenectoma, quimioterapia (hidroxiurea) y radioterapia. En pacientes con concentraciones
bajas de eritropoyetina relacionadas con su grado de anemia, la administracin de
eritropoyetina por va s.c. puede reducir la necesidad de transfusiones de hemates. La
transfusin de concentrados de hemates en caso de anemia grave constituye un aspecto
fundamental del tratamiento. En pacientes ms jvenes con enfermedad avanzada debe
plantearse la realizacin de un trasplante de mdula sea alognico.

TROMBOCITEMIA PRIMARIA
(Trombocitemia esencial)
Trastorno caracterizado por aumento del recuento plaquetario, hiperplasia megacarioctica y
tendencia hemorrgica o trombtica.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La trombocitemia primaria es una alteracin clonal de una clula madre hematopoytica
pluripotencial. Suele aparecer entre los 50 y los 70aos y afecta con la misma frecuencia a
varones y mujeres. Los recuentos plaquetarios notablemente elevados se deben a un
incremento en la produccin de plaquetas. La supervivencia de las plaquetas suele ser normal,
aunque puede estar disminuida debido a secuestro esplnico. En pacientes ancianos con
enfermedad vascular degenerativa, el aumento del nmero de plaquetas puede desencadenar
hemorragias o trombosis graves.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas ms frecuentes son debilidad, hemorragias, cefalea inespecfica, parestesias de
manos y pies y vrtigos. Las hemorragias suelen ser leves y se manifiestan por epistaxis,
aparicin fcil de equimosis o hemorragias GI. Puede observarse isquemia digital y en el 60%
de los pacientes hay esplenomegalia que, en general, no se extiende ms de 3 cm por debajo
del reborde costal izquierdo. Tambin puede existir hepatomegalia.

DIAGNSTICO
La trombocitemia primaria debe diferenciarse de otros trastornos mieloproliferativos asociados
a recuentos plaquetarios elevados. Los requisitos diagnsticos de la trombocitemia primaria
incluyen una masa eritrocitaria normal (aumentada en la policitemia vera), ausencia de
cromosoma Filadelfia (hallado en la leucemia mieloide crnica) y ausencia de hemates en
lgrima o de un aumento significativo de la fibrosis de la mdula sea (presentes en la
mielofibrosis idioptica). El recuento plaquetario puede ser superior a 1 x 1 x 10 106/lm, si bien
pueden aparecer recuentos bajos de 500.000/ml.
En la extensin de sangre perifrica pueden encontrarse agregrados de plaquetas, plaquetas
gigantes y fragmentos de megacariocitos. La mdula sea muestra una hiperplasia
megacarioctica, con liberacin de gran cantidad de plaquetas. En general, los depsitos
medulares de hierro son normales.

TRATAMIENTO
Las indicaciones del tratamiento de la trombocitemia primaria son imprecisas, aunque en
pacientes con recuentos plaquetarios superiores a 1 x 1 x 106/lm y en aquellos con
complicaciones hemorrgicas o trombticas, la mayora de los autores considera que est
indicado el tratamiento definitivo.
El tratamiento mielodepresor consiste en hidroxiurea a dosis de 10-15 mg/kg/d. Es obligatoria
la realizacin semanal de un hemograma. La dosis puede ajustarse como se indic en el
tratamiento de la policitemia vera. Tambin se ha empleado con xito el fosfato radiactivo (32P)
en el tratamiento de la trombocitemia primaria (2,7mCi/m2 i.v.; dosis total 7 mCi). El objetivo
del tratamiento es obtener un recuento plaquetario inferior a 600.000/ml sin toxicidad clnica
significativa ni disminucin del resto de elementos medulares.

En los pacientes con trombocitemia refractaria que requieren tratamiento puede ensayarse la
administracin de anagrelida, un compuesto imidazoquinazolnico. El tratamiento se inicia con
0,5mg cada 6 h v.o., hasta una dosis total diaria de 2mg. Si no se comprueba disminucin
(<15% del recuento plaquetario) tras 7 d de tratamiento y la tolerancia al frmaco es adecuada,
debe aumentarse la dosis a 1 mg cada 6 h hasta alcanzar una dosis diaria total de 4 mg. Si
despus de 7-14d el recuento de plaquetas sigue siendo mayor de 600.000/ml y persiste la
buena tolerancia, puede incrementarse la dosificacin de anagrelida de manera gradual (1-2
mg/d), cada 1-2 sem, hasta que el recuento plaquetario sea inferior a 600.000/ml o bien hasta
una dosis diaria total mxima de 12 mg. Es sumamente rara la necesidad de ms de 8 mg/d.
Deben efectuarse recuentos plaquetarios, al menos, 2/sem en los pacientes tratados por
primera vez, ajustando la dosis de anagrelida. Sus efectos secundarios incluyen la disminucin
de la PA, hipotensin ortosttica, insuficiencia renal y molestias gstricas. Se desconocen los
riesgos a largo plazo.
Se ha empleado plaquetafresis cuando se requiere una reduccin inmediata del recuento
plaquetario (p. ej., casos de hemorragias o trombosis graves o antes de una intervencin
quirrgica urgente), debido a que tanto la hidroxiurea como el 32P tardan un tiempo
relativamente prolongado (2-6 sem) en tener efecto teraputico. La aspirina a dosis bajas (es
decir, 80 mg/d v.o.) suele utilizarse como frmaco antiplaquetario con el objetivo de prevenir las
trombosis, aunque no se ha demostrado que tenga ventajas sobre los resultados obtenidos
mediante la reduccin aislada del nmero de plaquetas. Tambin se ha empleado interfern-a,
que puede controlar el recuento plaquetario al utilizarlo en terapia continua.

TROMBOCITEMIA SECUNDARIA
La trombocitemia secundaria es un proceso reactivo, cuyas posibles causas se muestran en la
tabla 130-6. El recuento de plaquetas suele ser inferior a 1 3 106/ml y la etiologa puede resultar
evidente a partir de la anamnesis y la exploracin clnica; en general, las pruebas de funcin
plaquetaria son normales. No obstante, en el 50% de los pacientes que padecen trastornos
mieloproliferativos aparecen alteraciones en la agregacin plaquetaria.
El tratamiento de la trombocitemia secundaria es el de la enfermedad subyacente. Con
tratamiento, el recuento plaquetario suele normalizarse.

131 / TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA Y LA


COAGULACIN
Trastornos caracterizados por una tendencia a la hemorragia.

HEMOSTASIA
La hemostasia, interrupcin de la hemorragia de un vaso sanguneo lesionado, requiere la
actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasmticos, contrarrestada por
mecanismos reguladores que limitan la acumulacin de plaquetas y fibrina en el rea de la
lesin. Las anomalas de la hemostasia pueden desencadenar hemorragias excesivas o
trombosis.
Factores vasculares. Los factores vasculares reducen el flujo sanguneo ocasionado por los
traumatismos mediante vasoconstriccin local (una reaccin inmediata a la lesin) y
compresin de los vasos lesionados por la sangre extravasada en los tejidos circundantes (v.
tambin cap. 134).
Factores plaquetarios. Las plaquetas se adhieren al rea lesionada de la pared vascular y
forman agregados, denominados tapones hemostticos, que constituyen un elemento clave del
cierre hemosttico. Las plaquetas tambin liberan factores que aumentan la vasoconstriccin
(p. ej., serotonina, tromboxano A2), inician la reparacin de la pared vascular (factor de
crecimiento derivado de las plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la membrana y
componentes para la formacin de complejos enzima-cofactor en las reacciones de
coagulacin de la sangre.
Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal ni entre s hasta que se rompe el
revestimiento endotelial de un vaso y queda expuesta una superficie subendotelial. La
adhesin plaquetaria requiere la secrecin por parte de las clulas endoteliales de una protena
denominada factor von Willebrand (FVW), que se encuentra tanto en la pared vascular como en
el plasma; durante la adhesin, el FVW se une a un receptor glucoproteico presente en la
superficie de la membrana plaquetaria (glucoprotena Ib).
A continuacin, el colgeno y la primera trombina que se forma en el rea lesionada producen
una activacin de las plaquetas. Estas reacciones activan la fosfolipasa C, una enzima que
hidroliza los fosfolpidos de inositol. Los productos de esta reaccin activan la proteincinasa C e
incrementan la concentracin de Ca en el citosol plaquetario, lo que provoca una serie de
acontecimientos superpuestos:
1. Las plaquetas cambian de forma y desarrollan largos seudpodos.
2. Se forma un receptor sobre la membrana de la superficie plaquetaria a partir de las
glucoprotenas IIb y IIIa. El fibringeno y otras protenas adhesivas se unen a este receptor
causando la agregacin de las plaquetas.
3. El cido araquidnico liberado desde los fosfolpidos de membrana se oxida hasta formar
prostaglandina H2, un importante cofactor para la activacin de las plaquetas inducida por el
colgeno, y tromboxano A2, el cual tambin puede activar las plaquetas.
4. Las plaquetas secretan adenosina difosfato, que tambin puede producir activacin de las
plaquetas adherentes y reclutar nuevas plaquetas para el tapn hemosttico en formacin.
5. En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza hasta exponer los fosfolpidos
necesarios antes de que puedan llegar a formarse los complejos enzima-cofactor de la
coagulacin. La secrecin del factor V plaquetario por los grnulos alfa de las plaquetas

proporciona otro componente clave para uno de los complejos enzima-cofactor. En


consecuencia, se genera un aumento de trombina, que provoca la coagulacin del fibringeno
y se forman bandas de fibrina que irradian a partir de los agregados plaquetarios y contribuyen
a fijar el tapn hemosttico.
6. En el interior de las plaquetas se activa un mecanismo que produce la contraccin de la
actomiosina plaquetaria. De esta manera se comprime y consolida el tapn hemosttico,
fijndose an ms al rea lesionada (v. tambin cap. 133).

Factores plasmticos. Las reacciones de coagulacin sangunea constituyen el segundo


elemento clave del cierre hemosttico: el cogulo de fibrina (v. fig. 131-1). ste, irradiando
desde el tapn hemosttico y anclndolo a la vez, aade el volumen preciso para el cierre. La
nomenclatura de los componentes de estas reacciones se muestra en la tabla 131-1.

La coagulacin tiene lugar en diferentes etapas: 1) secuencias de reacciones en, al menos, dos
vas (intrnseca y extrnseca), activan las proenzimas proteasas del suero y forman un activador
de la protrombina, que es un complejo (constituido por una enzima, el factor Xa y dos
cofactores, el factor Va y el fosfolpido procoagulante) presente en la superficie de las
plaquetas activadas o de las clulas de los tejidos. 2) El activador de la protrombina escinde

sta en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina. 3) La trombina, al escindir
pequeos pptidos de las cadenas a y b (fibrinopptido A y B) del fibringeno, origina una
molcula alterada (monmero de fibrina) que se polimeriza formando fibrina insoluble (polmero
de fibrina). La trombina tambin activa el factor XIII, una enzima que cataliza la formacin de
enlaces covalentes entre las molculas de fibrina, entrecruzndolas hasta que aparece un
cogulo resistente a la disolucin.
La presencia de iones Ca es necesaria en la mayora de las reacciones que conducen a la
produccin de trombina; por este motivo, los agentes quelantes del Ca (p. ej., citrato o cido
edtico) se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas proteasas del suero
contienen residuos de cido g-carboxiglutmico, el cual posee dos grupos carboxilo unidos al
carbono g del cido glutmico. El grupo carboxilo adicional origina sitios de fijacin para el Ca.
Estas protenas que contienen residuos de cido g-carboxiglutmico se denominan factores de
la coagulacin dependientes de la vitamina K, porque se requiere sta para unir el grupo
carboxilo adicional al cido glutmico. Cuando se sintetizan en ausencia de dicha vitamina,
estas protenas no pueden fijar el Ca ni actuar en el proceso de coagulacin sangunea con
normalidad.
Las reacciones que conducen a la generacin del complejo activador de la protrombina pueden
iniciarse in vitro mediante la exposicin del plasma a una superficie de carga negativa (p. ej.,
cristal o determinados polvos de tierra de diatomceas) o la adicin de factor tisular (una
lipoprotena de origen hstico) al plasma. En el primer caso, el factor XII, el ciningeno de alto
peso molecular, la precalicrena y el factor XI reaccionan con una superficie de carga negativa
(reacciones de activacin por contacto) y originan el factor XIa, que a continuacin activa el
factor IX. Seguidamente se forma un activador del factor X como un complejo del factor IXa y
dos cofactores, el factor VIIIa y el fosfolpido procoagulante, que se encuentra sobre la
superficie de las plaquetas activadas o de las clulas de los tejidos.
Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII, ciningeno de alto peso molecular o
precalicrena no sangran de forma anmala, mientras que aquellas con dficit hereditario de
factor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias. Por esta razn, debe de existir in
vivo un mecanismo an no identificado de activacin del factor XI que evite el paso por el factor
XII, la precalicrena y el ciningeno de alto peso molecular. Los pacientes que carecen de
factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B) sangran intensamente (v. Hemofilia, ms
adelante); en consecuencia, la formacin del activador del factor X por el complejo fosfolipdico
factor VIIIa/IXa es esencial para la existencia de una hemostasia normal.
Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguneos pequeos hacen que la sangre
entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de clulas
localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Presumiblemente, la formacin
de los complejos factor VII/factor tisular es rpida y tiene dos consecuencias: 1) la fijacin al
factor tisular posibilita que una mnima concentracin del factor Xa convierta de forma rpida y
preferente el factor VII fijado al cimgeno en factor VIIa. 2) El factor tisular acta como cofactor
del factor VIIa, lo cual permite que el complejo factor VIIa/factor tisular active de manera eficaz
sus sustratos fisiolgicos, los factores IX y X.
Dado que la funcin del factor IXa en la coagulacin consiste en activar el factor X (v. fig. 1311), la exposicin del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos
factor VIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factor VIIa/fosfolpido. Para
que exista una hemostasia normal se requieren ambas vas de activacin del factor X,
probablemente debido a que la actividad cataltica del factor VIIa/factor tisular se inhibe, a
medida que avanza el proceso de la coagulacin, por un mecanismo que depende del factor
Xa. En consecuencia, el factor Xa desempea un papel regulador dual en la coagulacin
dependiente del factor tisular. Las molculas inician las reacciones al convertir el factor VII
fijado al factor tisular en factor VIIa. No obstante, a medida que se forma una mayor cantidad
de factor Xa, las molculas de ste comienzan a unirse a un inhibidor de la proteasa plasmtica
denominado inhibidor de la va del factor tisular. Los complejos inhibidor de la va del factor

tisular/factor Xa (inhibidor de la coagulacin asociado a lipoprotenas/Xa) resultantes se unen al


factor VIIa presente en el factor tisular, originando complejos factor VIIa/factor tisular/inhibidor
de la va del factor tisular/factor Xa, que carecen de actividad cataltica. Probablemente este
mecanismo inhibidor explica por qu sangran los individuos hemoflicos; es decir, porque la
activacin directa del factor X por el factor VIIa/factor tisular, que omite la necesidad de pasar
por el factor VIII y el factor IX, sea insuficiente para que exista una hemostasia normal.
Adems de la activacin del factor VII por el factor Xa, otras reacciones de retroalimentacin
importantes son: 1) la activacin del factor VIII por concentraciones mnimas de trombina o por
una concentracin mayor de factor Xa y 2) la activacin del factor V por concentraciones
mnimas de trombina. Esta activacin es esencial para la participacin eficaz de los factores
VIII y V como cofactores de la coagulacin.
Mecanismos de regulacin. Los mecanismos reguladores impiden, en condiciones normales,
que las reacciones de coagulacin activadas causen trombosis local o coagulacin
intravascular diseminada (CID). Estos mecanismos comprenden la neutralizacin
intrasangunea de las enzimas y los cofactores activados de la coagulacin y la eliminacin de
los factores de la coagulacin activados, en especial durante la circulacin heptica.
Adems del inhibidor de la va del factor tisular, otros inhibidores de las proteasas plasmticas
(antitrombina III, macroglobulina 2, antiproteasa 1 y cofactor II de la heparina) son capaces
de neutralizar las enzimas de la coagulacin. El ms importante es la antitrombina III (la adicin
de heparina a la sangre in vitro hace que la antitrombina III pase de ser un inhibidor lento a otro
de efectos instantneos de las enzimas claves trombina, factor Xa y factor IXa, que es el
mecanismo del efecto teraputico de la heparina). Ciertas cadenas similares a la heparina
presentes en la superficie luminal del endotelio vascular facilitan la funcin de la antitrombina III
in vivo.
En la inhibicin de los factores VIIIa y Va estn implicadas dos protenas dependientes de la
vitamina K, la protena C y la protena S. La trombina, cuando est unida a un receptor
presente en las clulas endoteliales denominado trombomodulina, adquiere la capacidad de
escindir un pequeo pptido de la protena C, con lo cual sta pasa a una forma activa. La
protena C activada es una proteasa srica que, junto con la protena S y el fosfolpido
procoagulante como cofactores, cataliza la protelisis de los factores VIIIa y Va, con lo que se
destruye su funcin de cofactor.
El factor V Leiden es una mutacin gentica (sustitucin de arginina por glutamina en la
posicin 506) que disminuye la degradacin del factor Va por la protena C activada. El estado
heterocigoto es muy habitual (3-15%) en algunas poblaciones (promedio del 7% en Estados
Unidos) y provoca una mayor incidencia de tromboembolias venosas. Estas observaciones
clnicas confirman la importancia fisiolgica del mecanismo de la protena C/ protena S en la
regulacin de la coagulacin.
El sistema fibrinoltico se activa por el depsito de fibrina. Este sistema, al disolver la fibrina,
contribuye a mantener permeable la luz de los vasos sanguneos lesionados. El equilibrio entre
el depsito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierre hemosttico durante la reparacin
de la pared vascular daada. La plasmina es una potente enzima proteoltica que cataliza la
fibrinlisis. La plasmina se origina a partir de un precursor plasmtico inerte, el plasmingeno,
mediante la escisin de un nico enlace peptdico arginina-valina, catalizada por los
activadores del plasmingeno. En primer lugar, la fibrina se degrada a fragmentos grandes (X e
Y) y, posteriormente, a otros ms pequeos (D y E). Estos productos solubles de degradacin
de la fibrina se liberan a la circulacin.
Cuando el fibringeno se convierte en fibrina, quedan libres en la molcula unos residuos de
lisina a los que puede unirse firmemente el plasmingeno mediante unos receptores de lisina.
Existen dos tipos de activadores del plasmingeno que desencadenan la lisis de la fibrina

depositada a nivel intravascular y que se liberan a partir de las clulas del endotelio vascular.
Uno es el activador tisular del plasmingeno (tPA), que provoca una escasa activacin
cuando est libre en una solucin, pero que se convierte en un activador eficaz cuando, junto
con el plasmingeno, se une a la fibrina muy cerca uno del otro. El segundo tipo, la urocinasa,
se encuentra en forma de cadenas dobles o simples con diferentes propiedades funcionales.
Las clulas endoteliales liberan el activador del plasmingeno urocinasa de cadena simple, que
no puede activar el plasmingeno libre pero que, al igual que el tPA, es capaz de activar
fcilmente el plasmingeno unido a la fibrina. Una concentracin mnima de plasmina escinde
el activador del plasmingeno urocinasa de cadena simple en otro de cadena doble, que es un
activador del plasmingeno de igual potencia tanto en solucin como cuando el plasmingeno
est unido a la fibrina. Las clulas epiteliales que revisten los conductos excretores del
organismo (p. ej., tbulos renales, conductos mamarios) tambin secretan urocinasa que,
segn se cree, constituye el activador fisiolgico de la fibrinlisis en estos conductos. La
estreptocinasa, un producto bacteriano que no se encuentra en el cuerpo normalmente, es
otro potente activador del plasmingeno. La estreptocinasa y el tPA recombinante (alteplasa)
se han empleado con fines teraputicos para inducir la fibrinlisis en pacientes con trastornos
trombticos agudos.
El plasma contiene inhibidores del activador del plasmingeno (IAP) e inhibidores de la
plasmina que enlentecen las reacciones fibrinolticas. El IAP ms importante es el IAP-1, que
se libera desde el endotelio vascular y las plaquetas activadas. El inhibidor principal de la
plasmina es la antiplasmina A2, una sustancia que puede inactivar muy rpidamente la
plasmina libre que escapa de un cogulo de fibrina. Cierta cantidad de antiplasmina A2 tambin
tiene enlaces cruzados, por el factor XIIIa, con la fibrina durante la coagulacin; adems, regula
la actividad del plasmingeno activado hasta convertirse en plasmina sobre la fibrina.
Asimismo, el plasma contiene glucoprotena rica en histidina, que no es un inhibidor de las
proteasas sricas, sino que compite con los receptores de lisina del plasmingeno, reduciendo
de este modo la concentracin plasmtica de las molculas de ste que poseen receptores de
lisina libres.
En circunstancias normales, varios factores impiden una fibrinlisis excesiva. El tPA y la
urocinasa liberados por las clulas endoteliales presentan semividas intravasculares cortas
debido a su inactivacin rpida por el IAP-1 y, tambin, a su eliminacin rpida de la circulacin
sangunea a travs del hgado (v. fig. 131-2). La actividad del tPA y del activador del
plasmingeno urocinasa de cadena simple se encuentra notablemente reforzada por el
plasmingeno unido a la fibrina, que limita la fibrinlisis fisiolgica hasta formarse fibrina sin que
el proceso se acompae de protelisis del fibringeno circulante. Adems, la antiplasmina A2
neutraliza de forma casi instantnea la plasmina que escapa de la superficie de la fibrina.

Cuando los mecanismos reguladores fracasan, los pacientes pueden sangrar debido a una
fibrinlisis excesiva. Existen casos raros de pacientes con un dficit hereditario total de
antiplasmina a2. Sus tejidos sangran intensamente tras traumatismos leves, lo que demuestra
que la antiplasmina A2 constituye un elemento clave en la regulacin de la fibrinlisis normal. A
veces, un paciente con hepatopata crnica descompensada puede sangrar de manera
incontrolada como consecuencia de una fibrinlisis excesiva que podra tener su origen en una
deficiencia adquirida grave de antiplasmina A2 (secundaria a la disminucin de la sntesis
hepatocelular ms el aumento del consumo causado por la hiperactividad del activador del
plasmingeno). El dficit adquirido de antiplasmina A2 tambin puede deberse al consumo del
inhibidor en la fibrinlisis secundaria a una CID extensa, lo cual puede contribuir a la tendencia
hemorrgica que se observa en los pacientes con CID que aparece como complicacin de un
carcinoma de prstata o de una leucemia promieloctica aguda.

PRUEBAS DE LABORATORIO
En la tabla 131-2 se resumen las principales pruebas de laboratorio para cada fase de la
hemostasia. Las pruebas de cribado miden los efectos combinados de los factores que influyen
sobre una fase particular de la coagulacin (p. ej., tiempo de sangra). Los anlisis especficos
miden el nivel o la funcin de un factor hemosttico (p. ej., determinacin del factor VIII).
Tambin existen pruebas que miden un producto o el efecto de la activacin patolgica in vivo
de las plaquetas, la coagulacin o la fibrinlisis (p. ej., cifra de productos de degradacin de la
fibrina). Los resultados de las pruebas de cribado y el conocimiento del trastorno clnico
orientan la seleccin de pruebas diagnsticas ms especficas.

El tiempo de sangra debe determinarse con un manguito de PA inflado sobre la parte superior
del brazo con una presin de 40 mm Hg, que hace que los tapones hemostticos se
mantengan contra una presin retrgrada. Se emplea un dispositivo desechable de muelles,
realizando una incisin de 6 3 1 mm sobre la cara volar del antebrazo. Se absorbe la sangre
hacia el margen de un pedazo de papel de filtro a intervalos de 30 seg hasta que se detiene la
hemorragia. Con este mtodo, el lmite superior normal del tiempo de sangra es de 7,5 min. La
trombocitopenia, los trastornos de la funcin plaquetaria y la enfermedad de von Willebrand
(EVW) prolongan el tiempo de sangra, pero ste no se alarga en los trastornos de la fase
plasmtica de la coagulacin. El consumo de aspirina durante 5-7 d tambin prolonga el tiempo
de sangra.
El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) detecta anomalas en las reacciones de
coagulacin sangunea activadas por la exposicin del plasma a una superficie de carga
negativa. El plasma se incuba durante 3 min con un reactivo que aporta fosfolpido
procoagulante y un polvo de superficie activo (p. ej., slice micronizada). Seguidamente se
aade Ca y se anota el tiempo de coagulacin. (Dado que los reactivos comerciales y la
instrumentacin varan ampliamente, cada laboratorio debe determinar su propio intervalo de
normalidad; el ms caracterstico se sita entre 28 y 34 seg). El TTP es sensible a deficiencias
del 30-40% de todos los factores de la coagulacin, salvo de los factores VII y XIII. Con raras
excepciones, una prueba normal descarta la hemofilia. La heparina prolonga el TTP y ste
suele emplearse para controlar el tratamiento heparnico. Un tiempo prolongado tambin puede
deberse al dficit de uno o ms factores de la coagulacin o a la presencia de un inhibidor de
un factor coagulante plasmtico (p. ej., un anticoagulante del factor VIII: v. Trastornos de la
coagulacin por anticoagulantes circulantes, ms adelante) o de un inhibidor del fosfolpido
procoagulante (anticoagulante lpico: v. Trastornos de la coagulacin por anticoagulantes
circulantes, ms adelante). Si existe un inhibidor, la mezcla del plasma del paciente con plasma
normal en relacin 1:1 no consigue acortar el resultado del TTP en ms de 5 seg el tiempo

obtenido utilizando nicamente plasma normal. El anlisis de factores especficos de la


coagulacin generalmente indica con precisin la causa de un TTP prolongado que no puede
explicarse fcilmente por otros hallazgos clnicos del paciente.
En la prueba del tiempo de protrombina (TP), se recalcifica el plasma en presencia de una
concentracin elevada de un reactivo del factor tisular (tromboplastina tisular). Esta prueba
detecta anomalas de los factores V, VII y X, protrombina y fibringeno. El TP normal vara
entre 10 y 12 seg, segn el tipo de reactivo de factor tisular que se utilice, as como de otros
detalles tcnicos. Un TP superior en 2 seg o ms al valor de control normal, debe considerarse
anormal y requiere explicacin. El TP es til para investigar alteraciones de la coagulacin en
diversas enfermedades adquiridas (p. ej., dficit de vitamina K, hepatopata, CID). Tambin se
utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantes cumarnicos. El intervalo teraputico del
TP depende de la tromboplastina que se emplea en cada laboratorio. La OMS ha introducido la
razn normalizada internacional (INR; normal = 0,9-1,1) para estandarizar el control del
tratamiento anticoagulante a nivel internacional. El INR es la relacin que existe entre el TP del
paciente y el TP de control elevada a la potencia del ndice de sensibilidad internacional (ISI),
que se determina comparando cada reactivo con la tromboplastina de la OMS:
TP paciente
(seg)
INR = [

-------------

ISI

TP control
(seg)

Para determinar el tiempo de trombina se coagulan el plasma a analizar y un plasma control


normal aadiendo un reactivo de trombina bovina diluido para obtener un tiempo de sangra de
aproximadamente 15 seg para el plasma control. Dado que la prueba es independiente de las
reacciones que generan trombina, se utiliza para detectar de forma especfica anomalas que
afectan la reaccin trombina-fibringeno: heparina, productos de degradacin de la fibrina de
gran tamao y anomalas cualitativas del fibringeno. Resulta particularmente til para
establecer si una muestra de plasma contiene heparina (p. ej., heparina residual no
neutralizada tras una operacin con circulacin extracorprea o contaminacin de plasma
obtenido de una va que se mantiene permeable mediante irrigaciones de heparina). En el
plasma que contiene heparina, el tiempo de trombina est prolongado, pero cuando se repite la
prueba, sta es normal si se sustituye la trombina por el reactivo batroxobina (una enzima de
veneno de serpiente insensible a la heparina que convierte directamente el fibringeno en
fibrina).
La estabilidad del cogulo de fibrina se analiza coagulando 0,2 ml de plasma con 0,2 ml de
cloruro de calcio, e incubando un cogulo en 3 ml de una solucin de NaCl y otro cogulo en 3
ml de urea 5M durante 24 h a 37 C. La lisis del cogulo incubado en solucin de NaCl indica
una fibrinlisis excesiva y la lisis del cogulo incubado en urea expresa un dficit de factor XIII.
No obstante, un resultado normal no descarta la presencia de una anomala leve de la
fibrinlisis, pero potencialmente significativa desde el punto de vista clnico (p. ej., reduccin del
nivel plasmtico de antiplasmina A2 en un 10-30% del valor normal).
La prueba de paracoagulacin de protamina plasmtica sirve para detectar el monmero de
fibrina soluble en pacientes con sospecha de CID. Se mezcla sulfato de protamina al 1% en
una relacin 1:10 con plasma y, tras una breve incubacin a 37 C, se examina en busca de
bandas de fibrina precipitadas. Una prueba positiva apoya el diagnstico de CID, pero una
negativa no lo descarta. Un resultado falso positivo puede deberse a dificultades en la
venipuncin o a una anticoagulacin inadecuada de la muestra de sangre.

Los productos de degradacin de la fibrina pueden medirse mediante dos tipos de pruebas.
En la prueba del dmero D se mezclan plasma de prueba no diluido y diluciones de ste (las
que sean necesarias) con partculas de ltex recubiertas de anticuerpos monoclonales que
reaccionan exclusivamente con los derivados de la fibrina que contienen el dmero D, que se
forman cuando la plasmina degrada la red de fibrina. Se observan luego las muestras en busca
de aglutinacin de las partculas de ltex. Los anticuerpos no reaccionan con el fibringeno,
motivo por el cual la prueba puede realizarse en el plasma, ni tampoco con los productos de
degradacin del fibringeno, dado que stos no forman una red. Por tanto, la prueba es
especfica para los productos de degradacin de la fibrina. Con el plasma no diluido de
personas normales, la prueba es negativa (<0,25 mg/ml de dmero D). El suero normal puede
contener cantidades pequeas (<10 mg/ml) de productos residuales de degradacin de la
fibrina. La aglutinacin con una dilucin del suero de 1:20 indica la presencia de cantidades
mayores (40 mg/ml) de productos de degradacin de la fibrina.
El tiempo de lisis de euglobina tambin forma parte a menudo de las pruebas de cribado si
se sospecha un aumento de la actividad fibrinoltica (v. cap. 132). Las euglobinas se precipitan
por dilucin y acidificacin del plasma. La fraccin euglobnica, que se encuentra relativamente
libre de inhibidores de la fibrinlisis, se coagula con trombina y se mide el tiempo que tarda el
cogulo en disolverse. El tiempo de lisis normal es superior a 90 min; un tiempo de lisis
acortado indica un aumento de la actividad del activador del plasmingeno plasmtico (p. ej.,
en algunos pacientes con hepatopata avanzada). Una reduccin de la concentracin
plasmtica de fibringeno, al producirse un cogulo de menor tamao que disolver, tambin
puede originar un tiempo ms corto.

TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA COAGULACIN


HEMOFILIAS
Trastornos hemorrgicos hereditarios frecuentes debidos a deficiencias de los factores VIII, IX
u XI de la coagulacin.
La hemofilia A (deficiencia de factor VIII), que afecta a alrededor del 80% de los hemoflicos, y
la hemofilia B (deficiencia de factor IX) tienen idnticas manifestaciones clnicas, anomalas de
las pruebas de cribado y una transmisin gentica ligada al cromosoma X. Es preciso realizar
anlisis de factores especficos para distinguir ambos tipos.

CARACTERSTICAS GENTICAS
La hemofilia puede tener su origen en mutaciones genticas: mutaciones puntuales que
afectan a un nico nucletido, deleciones de partes o de todo el gen y mutaciones que afectan
la regulacin del gen. Aproximadamente la mitad de los casos de hemofilia A grave son
resultado de la inversin de una seccin de la punta del brazo largo del cromosoma X. Dado
que los genes de los factores VIII y IX se localizan en el cromosoma X, la hemofilia afecta casi
exclusivamente a varones. Las hijas de individuos hemoflicos son portadoras obligatorias, pero
los hijos son normales. Cada hijo de una portadora tiene un 50% de posibilidades de ser
hemoflico y cada hija otro 50% de posibilidades de ser portadora (v. tambin cap. 286). En
raras ocasiones, la inactivacin aleatoria de uno de los dos cromosomas X en fases tempranas
de la vida embrionaria provoca que una portadora tenga unos niveles suficientemente bajos de
factor VIII o IX como para presentar hemorragias anmalas.

SNTOMAS Y SIGNOS
Un paciente con concentracin de los factores VIII o IX inferior al 1% de lo normal presenta
episodios hemorrgicos graves durante toda su vida. El primer episodio suele producirse antes
de los 18 meses de vida. Los traumatismos mnimos pueden originar hemorragias tisulares

extensas y hemartrosis que, si no se tratan correctamente, pueden provocar deformidades


musculoesquelticas con cojera. La hemorragia en la base de la lengua con compresin de las
vas areas puede entraar peligro vital y requiere tratamiento de sustitucin rpido y enrgico.
Incluso un golpe trivial en la cabeza precisa tratamiento de sustitucin para prevenir la
hemorragia intracraneal.
Los pacientes con niveles de los factores VIII o IX prximos al 5% de los valores normales
presentan hemorragias leves. Raras veces padecen hemorragias espontneas; sin embargo,
sangran intensamente (ocasionando incluso la muerte) tras la ciruga si no reciben el
tratamiento correcto. Algunos pacientes presentan una hemofilia todava ms leve, con una
actividad de los factores VIII o IX del 10-30% de la normal. Estos pacientes tambin pueden
manifestar hemorragias intensas tras intervenciones quirrgicas o extracciones dentarias.

DATOS DE LABORATORIO
Mediante la medicin de la actividad del factor VIII y su comparacin con la de antgeno FVW,
suele ser posible determinar si una mujer es una autntica portadora de la hemofilia A. De
manera similar, la medicin de la actividad del factor IX identifica a menudo a los portadores de
la hemofilia B. Algunos centros especializados disponen del anlisis mediante reaccin en
cadena de la polimerasa del ADN en el amplificado del gen del factor VIII obtenido a partir de
linfocitos. Esta prueba permite la identificacin de los portadores de la hemofilia A,
directamente por medio del reconocimiento de un defecto genmico especfico conocido en el
rbol genealgico o indirectamente a travs del estudio de los polimorfismos de la longitud de
los fragmentos de restriccin ligados al gen del factor VIII. Estas tcnicas tambin se aplican en
el diagnstico de la hemofilia A mediante biopsia de vellosidades corinicas en los fetos de 811 sem. (v. tambin Biopsia de vellosidades corinicas en cap. 247).
Los hallazgos tpicos de la hemofilia son un TTP prolongado, un TP normal y un tiempo de
sangra tambin normal. Los anlisis especficos de los factores VIII y IX determinan el tipo y la
gravedad de la hemofilia. Como los valores de factor VIII tambin pueden estar disminuidos en
la EVW, debe medirse el antgeno FVW en los pacientes con hemofilia A de diagnstico
reciente, en especial si la enfermedad es leve y no pueden obtenerse antecedentes familiares.
Algunos pacientes presentan un FVW alterado que se une de forma anmala al factor VIII, el
cual, a su vez, se cataboliza con mayor rapidez (EVW, tipo 2N).
Tras la terapia transfusional, aproximadamente el 15% de los pacientes con hemofilia A
desarrollan anticuerpos que inhiben la actividad coagulante del factor VIII adicional
administrado al paciente. Se debe investigar la actividad anticoagulante del factor VIII en los
pacientes (p. ej., determinando el grado de acortamiento del TTP inmediatamente despus de
mezclar el plasma del paciente con partes iguales de plasma normal y tras la incubacin
durante una hora a temperatura ambiente), sobre todo antes de una intervencin programada
que requiera terapia de sustitucin.

TRATAMIENTO
Los individuos hemoflicos deben evitar el empleo de aspirina. En algunos pacientes, el dolor
incapacitante producido por complicaciones musculoesquelticas puede requerir la utilizacin
juiciosa de otros AINE que tienen un efecto menor y ms transitorio que la aspirina sobre la
funcin plaquetaria. Es esencial una atencin dentaria regular para evitar las extracciones y
cualquier ciruga odontolgica. Todos los frmacos deben administrarse por v.o. o i.v.; las
inyecciones i.m. pueden causar grandes hematomas. Los hemoflicos recin diagnosticados
deben vacunarse frente a la hepatitis B.
Como se expone en el caso de la EVW (v. Enfermedad de von Willebrand en Trastornos
hereditarios de la funcin plaquetaria en cap. 133), la desmopresina puede elevar
temporalmente los niveles de factor VIII en los pacientes con hemofilia A leve (valores basales

de factor VIII del 5-10%), en quienes debe investigarse la respuesta. La utilizacin de


desmopresina en un paciente sensible, tras traumatismos mnimos o antes de intervenciones
odontolgicas programadas, puede evitar la necesidad de terapia de sustitucin. La
desmopresina resulta ineficaz en los pacientes con hemofilia A grave y en la mayora de los
pacientes con EVW, tipo 2N.
Tratamiento de sustitucin. El plasma fresco congelado contiene factores VIII y IX. No
obstante, a menos que se lleve a cabo un recambio plasmtico, no puede suministrarse
suficiente plasma completo a pacientes con hemofilia grave como para elevar las
concentraciones de los factores VIII o IX a niveles que prevengan o controlen eficazmente los
episodios de hemorragia. El tratamiento de eleccin de la hemofilia A consiste en concentrados
de factor VIII recombinante o vrico inactivado. En el caso de la hemofilia B, el tratamiento de
eleccin son los concentrados de factor IX vrico inactivado y altamente purificado.
En la hemofilia A debe elevarse transitoriamente la concentracin de factor VIII a cerca de 0,3
U (30%) para prevenir la hemorragia tras una extraccin dentaria o para detener una
hemorragia articular en comienzo, a 0,5 U (50%) si ya es evidente una hemorragia
intramuscular o en una articulacin importante y a 1,0 U (100%) en hemorragias con riesgo vital
o antes de la ciruga mayor. En episodios hemorrgicos que entraan peligro de muerte y
durante 10 d tras la ciruga mayor, deben administrarse perfusiones repetidas al 50% de la
dosis inicial calculada cada 8-12 horas, para mantener una concentracin superior a 0,5 U
(50%) durante varios das.
La dosis se calcula multiplicando el peso del paciente en kilogramos por 44 (o en libras por 20)
y por el nivel plasmtico deseado de unidades. De esta manera, para aumentar el nivel de
factor VIII de un varn que pesa 68 kg desde 0 a 1 U/ml, la dosis necesaria es 68 3 44 3 1 o
3.000 U de factor VIII.
En la hemofilia B, cuando la dosis de factor IX para el tratamiento de sustitucin se calcula en
la forma descrita y se administra como factor IX purificado, su concentracin plasmtica slo
aumenta la mitad de lo que cabra esperar segn las unidades de factor IX que figuran en el
frasco. Este hecho puede reflejar una fijacin del factor IX perfundido al endotelio vascular.
Para prevenir hemorragias tardas tras una extraccin dentaria u otras causas de traumatismos
de la mucosa orofarngea (p. ej., laceraciones linguales) debe administrarse un antifibrinoltico
(cido e-aminocaproico, 2,5-4 g 4/d v.o. durante 1 sem o cido tranexmico, 1,0-1,5 g 3/d o 4/d
v.o. durante 1 sem).
El tratamiento de la hemorragia en hemoflicos que desarrollan un inhibidor del factor VIII
es difcil y debe realizarse consultando a un especialista. En los pacientes con un ttulo inicial
bajo de anticuerpos puede administrarse una dosis alta de factor VIII, calculada para superar al
inhibidor y elevar temporalmente la concentracin plasmtica de factor VIII. Si de este modo no
se consigue controlar la hemorragia, generalmente resulta intil la perfusin adicional de factor
VIII, debido al rpido ascenso del ttulo de anticuerpos. Los anticuerpos frente al factor VIII
responsables de la actividad del inhibidor son heterogneos y, en algunos pacientes, no
inhiben, o lo hacen mnimamente, el factor VIII porcino. Por esta razn, en estos pacientes se
ha demostrado la utilidad de un preparado de factor VIII porcino de elevada pureza para
controlar la hemorragia. El concentrado de complejo protrombnico, que contiene factor IX y
cantidades variables de una actividad que es independiente de la accin del factor VIII en la
coagulacin, tambin se ha utilizado para tratar la hemorragia grave en los pacientes con un
ttulo elevado de inhibidor, pero tambin puede inducir estados de hipercoagulabilidad y
trombosis paradjicas. El material independiente del inhibidor del factor VIII en el concentrado
de complejo protrombnico puede ser el factor IXa. El factor VIIa recombinante en dosis altas y
repetidas (p. ej., 90 mg/kg) consigue controlar la hemorragia en algunos pacientes con un
inhibidor del factor VIII sin llegar a inducir la aparicin de un estado de hipercoagulabilidad. El
control a largo plazo de los inhibidores en la hemofilia A se logra en la mayora de los pacientes

mediante la induccin de una tolerancia inmunitaria por medio de la exposicin continua al


factor VIII.
Infeccin por el VIH en hemoflicos. La mayora de los individuos hemoflicos tratados con
concentrados de plasma en los primeros aos de la dcada de 1980 estn infectados por el
VIH (v. cap. 163). Algunos pacientes desarrollan trombocitopenia de origen inmunitario
secundaria a la infeccin por el VIH, lo cual incrementa la dificultad del tratamiento de los
episodios hemorrgicos.

TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA COAGULACIN INFRECUENTES


En la tabla 131-3 se resumen otros trastornos hereditarios de la coagulacin; la mayora de
ellos son estados autosmicos recesivos raros que slo provocan enfermedad en los
homocigotos. La deficiencia de factor XI es infrecuente en la poblacin general, pero es ms
habitual en los descendientes de judos europeos (frecuencia del gen del 5-9%). En los
homocigotos y dobles heterocigotos, as como, en ocasiones, en los heterocigotos, se produce
un trastorno hemorrgico que se caracteriza por hemorragias relacionadas con lesiones
(traumticas o quirrgicas). Otro trastorno importante aparece como consecuencia de la
deficiencia de antiplasmina A2, el principal inhibidor fisiolgico de la plasmina. El anlisis
especfico de antiplasmina A2 muestra valores del 1-3% de los lmites normales. La profilaxis
con cido a-aminocaproico o cido tranexmico corrige la tendencia hemorrgica. Un
heterocigoto con un valor de antiplasmina A2 del 30-40% de los lmites normales tambin
puede padecer una hemorragia quirrgica excesiva si surge un grado inhabitual de fibrinlisis.

TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIN


Las principales causas de trastornos adquiridos de la coagulacin son la deficiencia de
vitamina K (v. cap. 3), las hepatopatas, la coagulacin intravascular diseminada y el desarrollo
de anticoagulantes circulantes.

TRASTORNOS
DE
HEPATOPATAS

LA

COAGULACIN

RELACIONADOS

CON

Las hepatopatas pueden alterar la hemostasia al provocar deterioro de la sntesis de factores


de la coagulacin, aumento de la fibrinlisis o trombocitopenia. En pacientes con hepatitis
fulminante o con hgado graso agudo del embarazo, la hemostasia se altera como
consecuencia de la disminucin de la produccin y del consumo de los factores de la
coagulacin en la coagulacin intravascular. Estas enfermedades se comentan en otras
secciones del Manual.

COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA


(Coagulopata por consumo, sndrome de desfibrinacin)
Generacin anmala de fibrina en la sangre circulante.
La coagulacin intravascular diseminada (CID) suele ser el resultado de la entrada o de la
generacin en la sangre de un material con actividad de factor tisular que inicia la coagulacin
sangunea (v. fig. 131-1). La CID se origina generalmente a partir de una de las cuatro
situaciones clnicas siguientes: 1) complicaciones obsttricas (p. ej., desprendimiento
prematuro de placenta, aborto teraputico inducido con suero salino, sndrome de retencin de
feto muerto y fase inicial de la embolia de lquido amnitico), en que accede material uterino
con actividad de factor tisular a la circulacin materna. 2) Infecciones, especialmente por
microorganismos gramnegativos. La endotoxina gramnegativa provoca la generacin de una
actividad de factor tisular sobre la membrana plasmtica de los monocitos y las clulas
endoteliales. 3) Enfermedades malignas, sobre todo adenocarcinomas de prstata y pncreas
secretores de mucina y leucemia promieloctica aguda, en la que se cree que las clulas
leucmicas hipergranulares liberan material de sus grnulos con actividad de factor tisular. 4)
Shock de cualquier etiologa, probablemente debido a la generacin de actividad de factor
tisular sobre los monocitos y las clulas endoteliales.
Otras causas menos frecuentes de CID incluyen traumatismos craneales graves que
interrumpen la barrera hematoenceflica y que permiten la exposicin de la sangre al tejido
cerebral con potente actividad de factor tisular, complicaciones de la ciruga prosttica que
permiten la entrada en la circulacin de material prosttico con actividad de factor tisular y
mordeduras de serpientes venenosas en las que penetran en la circulacin enzimas que
activan el factor X o la protrombina o que convierten directamente el fibringeno en fibrina.

SNTOMAS Y SIGNOS
La CID subaguda puede asociarse a complicaciones tromboemblicas de hipercoagulabilidad,
entre las que destacan trombosis venosas, vegetaciones trombticas sobre la vlvula artica y
mbolos arteriales surgidos de estas vegetaciones. Es infrecuente la hemorragia anmala.
Por otro lado, la trombocitopenia y el agotamiento de los factores plasmticos de la coagulacin
de la CID masiva aguda determinan una tendencia hemorrgica grave que empeora por la
fibrinlisis secundaria; es decir, se forman grandes cantidades de productos de degradacin de
la fibrina que alteran la funcin plaquetaria y la polimerizacin normal de la fibrina. Si la
fibrinlisis secundaria es bastante extensa para deplecionar la antiplasmina A2 plasmtica,
entonces la prdida de control del proceso fibrinoltico se suma a la tendencia hemorrgica.
Cuando esta CID masiva se produce como complicacin de un parto o de una intervencin
quirrgica que deja superficies cruentas (p. ej., prostatectoma), el resultado es una hemorragia
intensa: los procedimientos invasivos (p. ej., puncin arterial en gasometras) pueden originar
hemorragias persistentes en los puntos de inyeccin, se forman equimosis en los sitios de

inyecciones parenterales y pueden producirse hemorragias GI graves a partir de erosiones de


la mucosa gstrica.
La CID aguda tambin puede causar depsito de fibrina en mltiples vasos sanguneos de
pequeo tamao. Si la fibrinlisis secundaria no puede lisar la fibrina con rapidez, el resultado
puede ser la necrosis hemorrgica de los tejidos. El rgano ms vulnerable es el rin, en que
el depsito de fibrina en el lecho capilar glomerular puede desencadenar una insuficiencia renal
aguda. sta es reversible si la necrosis se limita a los tbulos renales (necrosis tubular renal
aguda), pero irreversible si tambin se destruyen los glomrulos (necrosis cortical renal). Los
depsitos de fibrina tambin pueden ocasionar una lesin mecnica de los hemates con
hemlisis (v. Prpura trombocitopnica trombtica-Sndrome hemoltico-urmico en cap. 133).
En ocasiones, la fibrina depositada en los pequeos vasos de los dedos de manos y pies
conduce a gangrena y prdida de los dedos, e incluso de los brazos y las piernas.

DATOS DE LABORATORIO
Los datos de laboratorio varan segn la intensidad del trastorno. En la CID subaguda, los
hallazgos son trombocitopenia, tiempo de protrombina (TP) normal o mnimamente prolongado,
tiempo de tromboplastina parcial (TTP) acortado, concentracin de fibringeno normal o
moderadamente reducida e incremento de la cantidad de productos de degradacin de la
fibrina. (Como la enfermedad estimula el aumento de la sntesis de fibringeno, un valor de
ste en el lmite inferior de la normalidad [p. ej., 175 mg/dl] no es normal en un paciente
enfermo y sugiere la posibilidad de una produccin alterada debida a hepatopata o a consumo
aumentado por CID.)
La CID masiva aguda produce un conjunto llamativo de alteraciones de laboratorio:
trombocitopenia, cogulo de muy pequeo tamao (incluso no visible en ocasiones) cuando se
deja que la sangre coagule en un tubo de cristal, TP y TTP notablemente prolongados (el
plasma contiene una cantidad insuficiente de fibringeno para desencadenar el punto terminal
de los instrumentos de coagulacin y los resultados de las pruebas a menudo se comunican de
forma aproximada por encima de un determinado valor [p. ej., >200 seg], que es el intervalo
antes de que el instrumento automatizado gire hacia la siguiente muestra en la mquina),
concentracin de fibringeno plasmtico marcadamente reducida, prueba de paracoagulacin
de protamina plasmtica positiva para el monmero de fibrina y niveles muy elevados de
dmero D plasmtico y de productos de degradacin de la fibrina en el suero. Los anlisis
especficos de los factores de la coagulacin muestran niveles disminuidos de mltiples
factores, pero especialmente de los factores V y VIII, que se inactivan por la protena C
activada que se genera durante la CID.
La necrosis heptica masiva puede provocar alteraciones de laboratorio que se asemejan a la
CID aguda. La concentracin de factor VIII est elevada en la necrosis heptica porque este
factor es una protena de fase aguda que se sintetiza en los hepatocitos y en las clulas del
bazo y del rin; se encuentra reducida en la CID.

TRATAMIENTO
El principio teraputico esencial consiste en identificar y corregir la causa subyacente sin
demora (p. ej., tratamiento con antibiticos de amplio espectro si se sospecha sepsis por
gramnegativos, evacuacin del tero en el desprendimiento prematuro de placenta). Una vez
conseguido esto, la CID debe remitir con rapidez. Si la hemorragia es intensa, est indicado el
tratamiento de sutitucin: concentrados de plaquetas para corregir la trombocitopenia (y
tambin como fuente de factor V en las plaquetas), crioprecipitado para reponer el fibringeno y
el factor VIII y plasma fresco congelado para aumentar los niveles de factor V y otros factores
de la coagulacin y tambin como fuente de antitrombina III, que puede haberse agotado como
consecuencia de la CID.

En general no est indicada la administracin de heparina para detener la CID, si puede


controlarse rpidamente la enfermedad de base. Sin embargo, la heparina puede ser necesaria
cuando los hallazgos clnicos sugieren el desarrollo de complicaciones trombticas (p. ej.,
cuando una oliguria progresiva, a pesar de una PA y un volumen vascular adecuados, haga
pensar en la posibilidad del depsito progresivo de fibrina en el lecho capilar glomerular o
cuando una cianosis y una frialdad crecientes en los dedos de las manos y los pies haga
suponer la presencia de gangrena incipiente). En pacientes con CID secundaria a
enfermedades malignas no es posible el control rpido del proceso subyacente. En estos casos
puede estar indicado el empleo de anticoagulantes para prevenir la CID, especialmente si el
paciente es portador de un proceso maligno cuyo tratamiento pueda inducir una remisin. En el
carcinoma metastsico de prstata, la combinacin de CID y fibrinlisis secundaria diseminada
puede requerir la administracin simultnea de heparina y cido a-aminocaproico (EACA) para
controlar la hemorragia (p. ej., con dosis iniciales de heparina de 500 UI y EACA de 1 g/h por
va i.v. continua, controlando la eficacia mediante la observacin clnica de la hemorragia,
recuentos de plaquetas y determinacin de fibringeno). Nunca debe emplearse heparina en la
CID secundaria a traumatismos craneales ni cuando se sospechen hemorragias en el SNC por
cualquier otro motivo.
Los concentrados de antitrombina III pueden resultar beneficiosos en los pacientes con
concentraciones de antitrombina III inferiores al 60% y hemorragia intensa. El concentrado de
protena C activada ha demostrado beneficio clnico en ciertos pacientes con meningococemia
y CID. Tambin se est investigando la utilidad de la hirudina, un inhibidor de la va del factor
tisular y de los inhibidores de las proteasas sricas.

TRASTORNOS DE
CIRCULANTES

LA

COAGULACIN

POR

ANTICOAGULANTES

Los anticoagulantes circulantes son sustancias endgenas que inhiben la coagulacin


sangunea. En general se trata de anticuerpos que neutralizan la actividad de un factor de la
coagulacin (p. ej., un anticuerpo contra el factor VIII o el factor V) o la actividad del fosfolpido
procoagulante.
En ocasiones, los anticuerpos provocan hemorragia al unirse a la protrombina y no por
neutralizacin de la actividad de factores de la coagulacin. Si bien el complejo protrombinaantiprotrombina retiene su actividad coagulante in vitro, se elimina rpidamente de la sangre in
vivo produciendo una hipoprotrombinemia aguda. Un mecanismo similar puede originar
concentraciones bajas de factor X, factor VII o factor von Willebrand. Con menor frecuencia, los
anticoagulantes circulantes son glucosaminoglucanos con actividad anticoagulante similar a la
heparina originada en su capacidad para aumentar la reactividad de la antitrombina III. Estos
anticoagulantes similares a la heparina se encuentran principalmente en pacientes con
mieloma mltiple o con otras enfermedades hematolgicas malignas.

ANTICOAGULANTES CONTRA EL FACTOR VIII


El plasma que contiene un anticuerpo contra el factor VIII presenta las mismas alteraciones en
las pruebas de coagulacin que el plasma de un paciente con hemofilia A, con excepcin de
que la adicin de plasma normal u otra fuente de factor VIII al plasma del paciente no corrige la
anomala hemosttica.
En aproximadamente el 20-25% de los pacientes con hemofilia A grave se desarrollan
anticuerpos frente al factor VIII como complicacin de la terapia de sustitucin, dado que el
factor VIII transfundido es un agente inmungeno extrao. Tambin aparecen anticuerpos
antifactor VIII en pacientes no hemoflicos: en ocasiones en mujeres en el posparto, como
manifestacin de una enfermedad autoinmunitaria sistmica subyacente o de una reaccin de
hipersensibilidad a un frmaco o como un fenmeno aislado sin datos sugestivos de

enfermedad de base. Los pacientes con un anticoagulante antifactor VIII presentan riesgo de
padecer hemorragias que pongan en peligro la vida.
El tratamiento con ciclofosfamida y corticoides ha conseguido suprimir la produccin de
anticuerpos en ciertos individuos no hemoflicos. Con la posible excepcin de las mujeres en el
posparto, cuyos anticuerpos pueden desaparecer de manera espontnea, debe intentarse el
tratamiento con inmunodepresores en todos los enfermos no hemoflicos. No obstante, como
los inmunodepresores no parecen influir en la sntesis de anticuerpos en hemoflicos, no se
recomienda su empleo. Otros aspectos del tratamiento se han mencionado antes (v. Hemofilia).

ANTICOAGULANTES CIRCULANTES
Un anticoagulante frecuente, descrito por primera vez en pacientes con LES y, en
consecuencia, denominado anticoagulante lpico, se identific posteriormente en pacientes
con diversas enfermedades, a menudo como un hecho no relacionado.
El anticoagulante altera la funcin del fosfolpido procoagulante en las pruebas de coagulacin
in vitro, pero los pacientes que slo presentan el anticoagulante lpico no sangran en exceso.
De manera paradjica y por razones desconocidas, los pacientes con anticoagulante lpico
tienen un mayor riesgo de trombosis, que pueden ser tanto venosas como arteriales. Tambin
se han comunicado abortos repetidos en el primer trimestre, relacionados posiblemente con la
trombosis de los vasos placentarios. Si uno de estos pacientes experimenta un episodio
trombtico, suele aconsejarse el tratamiento profilctico a largo plazo con anticoagulantes.
Un subgrupo de pacientes con anticoagulante lpico desarrolla un segundo anticuerpo, el
anticuerpo no neutralizante frente a la protrombina, que induce hipoprotrombinemia. Estos
pacientes sangran de forma anmala. Se sospecha hipoprotrombinemia cuando las pruebas de
cribado muestran un TP y un TTP prolongados y se confirma mediante un anlisis especfico.
Est indicado el tratamiento con corticoides, que a menudo tiene como resultado un retorno
rpido del TP a la normalidad y el control de la hemorragia.
El fenmeno de la anticoagulacin in vitro se produce cuando los anticuerpos reaccionan con
fosfolpidos aninicos (incluyendo los fosfolpidos que se emplean en el TTP y en
determinaciones especficas de factores de coagulacin basadas en la tcnica del TTP); estos
anticuerpos no reaccionan con fosfolpidos puros, pero s con eptopos sobre la protena que se
une con los fosfolpidos.
Los anticuerpos antiocardiolipnicos se unen a la glucoprotena 2 I. El anticoagulante lpico se
fija a la protrombina. Existen datos que tambin sugieren que estos anticuerpos se unen a la
protena C, la protena S y otros antgenos.
El anticoagulante lpico suele detectarse mediante la prolongacin aislada del TTP que no se
corrige con una mezcla 1:1 de plasma del paciente y plasma normal. El TP es normal o
mnimamente prolongado y existe a menudo una disminucin inespecfica de los factores de la
coagulacin que se miden por medio del TTP (factores VIII, IX, XI y XII). Algunas pruebas ms
sensibles utilizan un sistema de fosfolpido diluido, como el tiempo de veneno de serpiente de
Russell diluido, el tiempo de coagulacin con caoln, el TTP con fosfolpido diluido y el tiempo
de inhibicin de tromboplastina tisular diluido. La especificidad del anlisis del anticoagulante
lpico se eleva mediante la correccin de un tiempo de coagulacin prolongado con
fosfolpidos (sobre todo fosfolpidos hexagonales).
Los anticuerpos anticardiolipnicos se detectan mediante anlisis inmunoenzimtico.

132 / TRASTORNOS TROMBTICOS


Enfermedades caracterizadas por la formacin de un trombo que obstruye la circulacin
sangunea a nivel local o que se suelta y emboliza ocluyendo el flujo sanguneo distal
(tromboembolia).
Los trombos son masas mecnicas que se forman en el interior del sistema cardiovascular
sobre superficies denudadas endovasculares o protsicas. Se componen de fibrina insoluble,
depsitos de plaquetas y acmulos de leucocitos y hemates atrapados en patrones variables
que dependen del flujo.
La formacin de un trombo es un proceso multifactorial en que estn implicados numerosos
factores genticos y ambientales que interactan entre s. La predisposicin trombtica suele
identificarse clnicamente. Las caractersticas ms importantes son los antecedentes familiares,
la recurrencia, la edad joven, la intensidad de la provocacin y las trombosis en lugares
inusuales.
La sospecha de trombosis arterial o venosa o de tromboembolia requiere una confirmacin
objetiva. La angiografa es la tcnica diagnstica de referencia. No obstante, la ecografa
realizada por personal cualificado es adecuada para la valoracin del corazn y los vasos
superficiales.
El 25-50% de los pacientes con trombosis venosa profunda espontnea demostrada mediante
flebografa presentan un factor gentico predisponente. La alteracin gentica de un
mecanismo anticoagulante (p. ej., resistencia del factor V a la protena C activada,
hiperhomocisteinemia, deficiencia de protena C o protena S, dficit de antitrombina III,
fibrinlisis defectuosa), combinada con un estmulo trombtico (p. ej., ciruga, gestacin,
empleo de anticonceptivos orales, anticuerpos antifosfolipdicos), es suficiente para originar una
tromboembolia venosa. Los individuos con ms de una anomala padecen trombosis con mayor
precocidad, frecuencia y gravedad que los que tienen un nico defecto.
El tratamiento antitrombtico incluye la utilizacin de frmacos trombolticos, antiplaquetarios y
anticoagulantes. El tratamiento tromboltico es la primera opcin cuando se plantea una
estrategia antitrombtica, dado que los frmacos trombolticos pueden eliminar un trombo
establecido. El tratamiento antitrombtico subsiguiente vara segn el sistema circulatorio,
venoso o arterial, implicado, el tamao y la localizacin de los vasos afectados, los riesgos de
la extensin, la embolia y la recidiva, as como de los beneficios antitrombticos relativos y los
riesgos hemorrgicos.
Las medidas mecnicas para restablecer la luz vascular son la embolectoma quirrgica y con
catter baln. Las indicaciones y las complicaciones relacionadas con los regmenes
antitrombticos en trastornos especficos (p. ej., IM, trombosis venosa, embolia pulmonar,
accidente cerebrovascular, vlvulas cardacas protsicas, embolia arterial) se resumen en otras
secciones del Manual.

RESISTENCIA DEL FACTOR V A LA PROTENA C ACTIVADA


La resistencia a la protena C activada (PCA) es consecuencia de una mutacin gentica
puntual denominada factor V Leiden. Este defecto es el factor de riesgo gentico que se
relaciona con mayor frecuencia con la predisposicin familiar a padecer trombosis venosas. Su
prevalencia en las poblaciones europeas es del 5%, siendo rara en poblaciones de origen
asitico o africano. El fenotipo de resistencia a la PCA se halla en el 20-60% de los pacientes
con una trombosis venosa espontnea. El factor V mutado se activa por la trombina o el factor
Xa de la manera habitual, pero est alterada su inactivacin por la PCA.

HIPERHOMOCISTEINEMIA
Los niveles de homocistena plasmtica se encuentran elevados en diez o ms veces en la
deficiencia homocigota de cistationina a-sintasa. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de
presentar tromboembolias arteriales y venosas. La hiperhomocisteinemia tambin se
correlaciona intensamente con la trombosis aterosclertica (incluida la enfermedad arterial
coronaria, v. cap. 202). Aparecen casos leves en la deficiencia heterocigota de cistationina bsintasa y en otras alteraciones del metabolismo del folato, como la deficiencia de
metiltetrahidrofolato deshidrogenasa. Las concentraciones de homocistena pueden
normalizarse suplementando la dieta con folato y, si se requiere, con piridoxina, si bien no se
ha demostrado que este hecho reduzca el riesgo de trombosis.

DEFICIENCIA DE PROTENA C
La deficiencia heterocigota de protena C plasmtica se transmite de manera autosmica
dominante, con una prevalencia de 0,2-0,5%; aproximadamente el 75% de las personas que
tienen este defecto padecer una tromboembolia venosa (50% a los 50 aos de edad). La
deficiencia homocigota o doble heterocigota se presenta en el neonato como una prpura
fulminante o una coagulacin intravascular diseminada (CID), siendo mortal sin tratamiento de
sustitucin y anticoagulacin. Los descensos adquiridos se observan en pacientes con
hepatopatas, infecciones graves o CID, durante la quimioterapia antineoplsica (incluida la lasparaginasa), tras intervenciones quirrgicas y con el tratamiento con warfarina. La deteccin
de laboratorio implica el empleo de anlisis funcionales. En pacientes con trombosis
sintomticas resulta esencial comenzar el tratamiento antitrombtico con heparina a dosis
anticoagulantes antes de iniciar la administracin de warfarina, debido al peligro de necrosis
cutnea. La warfarina provoca en ocasiones infartos cutneos trombticos al disminuir la
concentracin de protena C antes de reducir la mayor parte de los factores de la coagulacin
dependientes de la vitamina K.

DEFICIENCIA DE PROTENA S
La deficiencia heterocigota de protena S plasmtica es similar a la de protena C en lo que se
refiere a transmisin gentica, prevalencia, incidencia y deteccin de laboratorio. Se observan
deficiencias adquiridas durante la gestacin, infecciones graves, CID, VIH, empleo de
anticonceptivos orales, tratamiento con warfarina y tras la administracin de l-asparaginasa.
Las precauciones teraputicas son las mismas que para la deficiencia de protena C.

DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA
La deficiencia heterocigota de antitrombina plasmtica se hereda como un rasgo autosmico
dominante con una prevalencia de 0,2-0,4%; alrededor de la mitad de estos individuos
presentan episodios de trombosis venosa. Las deficiencias adquiridas en la concentracin de
antitrombina se observan en pacientes con trombosis aguda, CID, hepatopatas, sndrome
nefrtico y durante los tratamientos con heparina, estrgenos (incluida la utilizacin de
anticonceptivos) y l-asparaginasa. La investigacin de laboratorio debe incluir el empleo de un
anlisis del cofactor antitrombina-heparina porque detecta todos los subtipos diferentes. La
anticoagulacin oral es un medio profilctico muy eficaz en los pacientes que ya han
experimentado una trombosis o que tienen riesgo de padecerla.

FIBRINLISIS DEFECTUOSA
Los trastornos hereditarios del plasmingeno (disminucin de la concentracin del activador del
plasmingeno tisular o aumento de los niveles del inhibidor del activador del plasmingeno) son
raros y se asocian a tromboembolias venosas inexplicables en pacientes jvenes. Las pruebas

de deteccin deparan numerosos resultados falsos positivos y falsos negativos. Las posibles
alteraciones fibrinolticas hereditarias deben estudiarse en un centro de investigacin.

SNDROME FOSFOLIPDICO
(Sndrome antifosfolipdico, anticuerpos antifosfolipdicos, anticuerpos anticardiolipnicos,
anticoagulante lpico)
Este sndrome incluye tromboembolias (que afectan sobre todo a la vasculatura del SNC),
trombocitopenia y prdida fetal en asociacin con anticuerpos autoinmunitarios dirigidos contra
los componentes de la membrana fosfolipdica. Las pruebas de coagulacin in vitro estn
prolongadas. El mecanismo de accin puede estar relacionado con la activacin de las
plaquetas inducida por anticuerpos, con la produccin de superficies procoagulantes ricas en
fosfatidilserina y con la trombocitopenia.

ATEROSCLEROSIS
(V. tambin cap. 201.)
Los pacientes con aterosclerosis sintomtica tienen un riesgo significativo de padecer ictus, IM
y oclusin arterial perifrica, que se desarrolla principalmente en los lugares con estenosis preexistente. Las placas aterosclerticas se rompen y exponen su contenido rico en factor tisular a
la sangre, lo cual inicia la formacin de trombos ricos en plaquetas mediada por la trombina. El
aumento de la concentracin de fibringeno se correlaciona con episodios trombticos. Sus
niveles elevados pueden ser un factor de riesgo independiente para la tromboembolia arterial o
un marcador inflamatorio inespecfico de ruptura de placas.

TROMBOCITOSIS
En los pacientes que van a someterse a procedimientos vasculares agresivos (p. ej.,
derivaciones con injertos de vena safena, injertos vasculares de pequeo calibre), la frecuencia
de complicaciones trombticas se correlaciona con la concentracin de plaquetas perifricas.
No obstante, en ausencia de una alteracin vascular, existe una escasa relacin entre la
trombosis arterial y la trombocitosis, incluso aunque los recuentos plaquetarios perifricos sean
muy elevados, especialmente en individuos jvenes asintomticos.

OTROS FACTORES PREDISPONENTES


El estasis conlleva un aumento de las tromboembolias venosas durante la inmovilizacin
quirrgica, ortopdica o paraltica, la insuficiencia cardaca congestiva, la gestacin, las
varicosidades y la obesidad.
Las lesiones tisulares traumticas y quirrgicas incrementan la frecuencia de
tromboembolias venosas al activar las proteasas sricas de la coagulacin y las plaquetas
mediante la exposicin de factor tisular a la sangre circulante.
Las clulas neoplsicas pueden activar las plaquetas, las proteasas de la coagulacin o
ambas por medio de la secrecin de sustancias activadoras similares a la adenosina difosfato y
la expresin de factor tisular sobre las superficies membranosas expuestas. Las sustancias
activadas circulantes resultantes inician la formacin de trombos en los lugares vulnerables de
estasis vascular o lesin. Las enfermedades malignas que se asocian a una mayor
predisposicin trombtica incluyen la leucemia promieloctica y los tumores que afectan a
pulmn, mama, prstata, tracto GI y otras reas. La enfermedad metastsica avanzada puede
inducir CID. No est indicada una investigacin amplia para identificar la enfermedad
subyacente, ya que la neoplasia suele resultar evidente. Cuando se exponen a la sangre

circulante, los procesos inflamatorios crnicos que suponen la expresin de factor tisular por
monocitos o macrfagos pueden desencadenar trombosis.
Los dispositivos protsicos cardiovasculares inducen una acumulacin crnica de
monocitos y macrfagos en relacin con sus superficies de flujo, favoreciendo de esta manera
el riesgo de fracaso trombtico del dispositivo.
Los anticonceptivos orales que contienen estrgenos se asocian a tromboembolias venosas.
Estas pacientes presentan a menudo un factor gentico coexistente, sobre todo resistencia del
factor V a la PCA o deficiencia de protena C o S, que las predispone a padecer trombosis
venosas.

133 / ENFERMEDADES DE LAS PLAQUETAS


Los trastornos de las plaquetas pueden causar la formacin defectuosa del tapn hemosttico
y hemorragia debido a la reduccin del nmero de plaquetas (trombocitopenia) o a la alteracin
de su funcin a pesar de existir cifras normales de plaquetas (disfuncin plaquetaria).

TROMBOCITOPENIA
Cantidad de plaquetas inferior al intervalo normal de 140.000-440.000/ l.
El fracaso en la produccin de plaquetas, el secuestro esplnico de stas, el aumento de su
destruccin o utilizacin, as como su dilucin pueden originar trombocitopenia (v. tabla 133-1).
Independientemente de la causa, la trombocitopenia grave provoca un patrn hemorrgico
caracterstico: mltiples petequias cutneas, a menudo ms evidentes sobre la parte inferior de
las piernas, pequeas equimosis diseminadas en zonas expuestas a traumatismos menores,
hemorragias mucosas (epistaxis, hemorragias de los tractos GI, GU y vaginal) y hemorragias
excesivas tras intervenciones quirrgicas. La hemorragia GI intensa y las hemorragias en el
SNC pueden ser situaciones con riesgo vital. No obstante, la trombocitopenia no produce
hemorragias masivas en los tejidos (p. ej., hematomas viscerales profundos o hemartrosis), lo
cual es caracterstico de las hemorragias secundarias a trastornos de la coagulacin (p. ej.,
hemofilia, v. cap. 131).

DIAGNSTICO
Debe obtenerse una historia farmacolgica completa para descartar la exposicin a frmacos
que se sabe incrementan la destruccin de plaquetas en individuos susceptibles. Por ejemplo,
hasta el 5% de los pacientes que reciben heparina pueden desarrollar trombocitopenia (v.
Trombocitopenia inducida por heparina, ms adelante), que incluso puede aparecer con dosis
muy bajas de heparina (p. ej., utilizacin en irrigaciones para mantener permeables las vas i.v.
o arteriales). La quinidina, la quinina, los preparados sulfamdicos, los antidiabticos orales, las
sales de oro y la rifampicina inducen trombocitopenia con menos frecuencia en los pacientes
sensibles.
La anamnesis puede aportar datos indicativos de una enfermedad inmunolgica subyacente (p.
ej., artralgias, fenmeno de Raynaud, fiebre inexplicable), signos y sntomas sugestivos de
prpura trombocitopnica trombtica o sndrome hemoltico-urmico (PTT-SHU, v. ms

adelante), una transfusin sangunea en los 10 d previos, que puede indicar prpura
postransfusional y consumo significativo de alcohol, que puede sugerir una trombocitopenia
inducida por alcohol. La trombocitopenia, generalmente leve, aparece en aproximadamente el
5% de las mujeres embarazadas a trmino. Los pacientes con VIH suelen tener
trombocitopenia, que puede ser clnicamente indistinguible de la prpura trombocitopnica
idioptica (PTI, v. ms adelante); por esta razn, hay que investigar la presencia de factores de
riesgo y de antecedentes de otros sntomas de dicha infeccin.
Los hallazgos en la exploracin fsica tambin son fundamentales para el diagnstico: 1)
puede existir fiebre en la trombocitopenia secundaria a infeccin, en el LES activo y en la PTTSHU, pero est ausente en la PTI y en las trombocitopenias relacionadas con el uso de
frmacos. 2) No hay esplenomegalia palpable en las trombocitopenias causadas por aumento
de la destruccin de plaquetas (p. ej., PTI, trombocitopenias inmunitarias relacionadas con el
uso de frmacos, PTT-SHU), pero s existe en la mayora de las trombocitopenias secundarias
a secuestro esplnico de plaquetas, a un linfoma o a un trastorno mieloproliferativo. 3) Es
importante registrar otros signos fsicos de hepatopata crnica, por ejemplo, angiomas en
araa, ictericia y eritema palmar. 4) La gestacin prxima a trmino es una causa frecuente de
trombocitopenia.
El recuento de sangre perifrica resulta clave para establecer la presencia y la gravedad de
la trombocitopenia y el examen de la extensin proporciona pistas etiolgicas (v. tabla 133-2).
Las pruebas de cribado de la hemostasia (v. cap. 131) son normales a menos que la
trombocitopenia se asocie a otro proceso que afecte la hemostasia (p. ej., hepatopata,
coagulacin intravascular diseminada). El aspirado de la mdula sea est indicado si se
observan otras alteraciones, adems de la trombocitopenia, en la extensin de la sangre
perifrica. Proporciona informacin sobre el nmero y el aspecto de los megacariocitos y
confirma la presencia o ausencia de una enfermedad productora de insuficiencia medular (p.
ej., mielodisplasia). La determinacin de anticuerpos antiplaquetarios no es clnicamente
til. Las pruebas de deteccin de anticuerpos frente al VIH deben realizarse en los
pacientes con antecedentes o datos exploratorios que sugieran riesgo de padecer esta
infeccin.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la trombocitopenia vara segn su etiologa y gravedad. La causa debe
investigarse e identificarse con rapidez y corregirse cuando sea posible (p. ej., suspensin de la
heparina en la trombocitopenia inducida por sta, v. ms adelante). Las transfusiones de
plaquetas deben utilizarse con fines profilcticos y con prudencia, ya que pueden perder su
eficacia con el empleo repetido debido al desarrollo de aloanticuerpos plaquetarios. Si la
trombocitopenia se debe a un aumento del consumo de plaquetas, deben reservarse las
transfusiones de plaquetas para el tratamiento de las hemorragias que afectan el SNC o que
suponen un riesgo vital. Si el origen de la trombocitopenia es una insuficiencia medular, las
transfusiones de plaquetas se reservan para el tratamiento de la hemorragia activa o de la
trombocitopenia grave (p. ej., recuento plaquetario <10.000/ l).

PRPURA
TROMBOCITOPNICA
(INMUNOLGICA)

IDIOPTICA

Trastorno hemorrgico que no se asocia a una enfermedad sistmica, que es tpicamente


crnico en los adultos y que suele ser agudo y autolimitado en los nios.
La prpura trombocitopnica idioptica (PTI) del adulto generalmente es consecuencia de la
produccin de anticuerpos dirigidos contra antgenos estructurales plaquetarios
(autoanticuerpos). En la PTI infantil, se cree que un antgeno vrico activa la sntesis de
anticuerpos que pueden reaccionar con los antgenos vricos depositados sobre la superficie
plaquetaria.

DIAGNSTICO
La exploracin fsica es normal, a excepcin de petequias, prpura y hemorragias mucosas,
que pueden ser mnimas o profusas. La sangre perifrica es normal, salvo por el nmero
reducido de plaquetas. El examen de la mdula sea muestra un nmero normal o
posiblemente aumentado de megacariocitos, siendo normales las otras series
hematopoyticas.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los adultos comienza habitualmente con un corticoide oral (p. ej.,
prednisona, 1 mg/kg/d). En el paciente que responde, el recuento plaquetario aumenta hasta
valores normales en un plazo de 2-6 sem. A continuacin, se reduce la dosis de corticoide de
manera progresiva. No obstante, la mayora de los pacientes no responden de forma adecuada
o recidivan cuando se disminuyen los corticoides. La esplenectoma permite alcanzar la
remisin en el 50-60% de estos pacientes. No se ha demostrado la eficacia de otros frmacos
que se han empleado en los pacientes refractarios a los corticoides y la esplenectoma. Dado
que se desconoce el curso clnico a largo plazo de la PTI crnica y que muchos pacientes
presentan una morbilidad mnima a pesar de la enfermedad, los beneficios y los riesgos
relativos del tratamiento deben sopesarse con cuidado.
En el paciente con PTI y una hemorragia con riesgo vital, debe intentarse suprimir rpidamente
la eliminacin de las plaquetas recubiertas de anticuerpos por parte de las clulas del sistema
mononuclear fagoctico con la administracin intravenosa de inmunoglobulina (Ig i.v.) a dosis
de 1 g/kg durante 1-2 d consecutivos, lo cual suele aumentar el recuento plaquetario en 2-4 d,
pero slo durante un plazo de 2-4 sem. Se ha comunicado que la metilprednisolona a dosis
altas (1 g/d i.v. durante 3 d) es ms barata y tan eficaz como la Ig i.v. para conseguir una
elevacin rpida del recuento plaquetario. El paciente con PTI y una hemorragia que amenace
su vida tambin debe recibir transfusiones de plaquetas. stas no se utilizan con fines

profilcticos en los pacientes con PTI porque puede preverse la respuesta al tratamiento con
corticoides o Ig. i.v. en los primeros das.
El tratamiento en los nios sigue siendo controvertido. Los recuentos plaquetarios se
recuperan con mayor rapidez con el empleo de corticoides o Ig i.v., pero el tratamiento puede
no mejorar los resultados clnicos. Dado que la mayora de los nios se recuperan de forma
espontnea de las trombocitopenias graves en varios das o semanas, algunas veces slo se
recomienda el tratamiento de apoyo. En los nios con PTI crnica que no responden a los
corticoides o la Ig i.v., se retrasa la esplenectoma durante, al menos, 6-12 meses, debido a
que el riesgo de infecciones graves se incrementa en los nios asplnicos. Incluso tras meses
o aos de trombocitopenia, la mayor parte de los nios presentan remisiones espontneas.

OTRAS TROMBOCITOPENIAS INMUNOLGICAS


Los pacientes infectados por el VIH pueden presentar hallazgos clnicos idnticos a los de la
PTI, salvo en la positividad de la prueba del VIH. Estos pacientes pueden responder a los
corticoides, cuya administracin no suele realizarse hasta que el recuento plaquetario es
inferior a 30.000/ l, ya que estos frmacos pueden deprimir an ms la funcin inmunitaria. En
la mayora de los pacientes con VIH, la trombocitopenia responde al tratamiento con frmacos
antivricos.
Otros trastornos que producen una trombocitopenia similar a la PTI son las trombocitopenias
inmunitarias secundarias a enfermedades del colgeno vascular (p. ej., LES) o a
enfermedades linfoproliferativas. Los corticoides y la esplenectoma suelen resultar eficaces
en el tratamiento de estas formas de trombocitopenia. Los hallazgos clnicos en la prpura
postransfusional tambin son semejantes a los de la PTI, con excepcin del antecedente
reciente de una transfusin de sangre en los 7-10 d previos. El paciente, en general una mujer,
carece de un antgeno plaquetario (PLA-1) presente en la mayora de las personas. Las
plaquetas PLA-1 positivas de la sangre transfundida estimulan la formacin de anticuerpos antiPLA-1, que (por un mecanismo desconocido) pueden reaccionar con las propias plaquetas
PLA-1 negativas del paciente. El resultado es una trombocitopenia grave, que tarda 2-6 sem en
remitir. En algunas trombocitopenias inmunitarias relacionadas con el consumo de
frmacos (p. ej., trombocitopenia inducida por quinidina o quinina) tambin existen hallazgos
clnicos idnticos a los que se encuentran en la PTI, salvo por el antecedente de ingestin
farmacolgica. Cuando se interrumpe su administracin, el recuento plaquetario comienza a
aumentar en un plazo de 1-7 d. Sin embargo, la trombocitopenia inducida por oro es una
excepcin, ya que las sales de oro inyectadas pueden persistir en el organismo durante varias
semanas.

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA


La trombocitopenia inducida por heparina, la ms importante de las trombocitopenias debidas a
anticuerpos relacionados con frmacos, se observa hasta en el 5% de los pacientes que
reciben heparina bovina y en el 1% de los que reciben heparina porcina. En raras ocasiones,
los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina desarrollan trombosis arteriales que
ponen en peligro la vida (p. ej., oclusin tromboemblica de las arterias de las extremidades,
ictus, IM agudo).
La trombocitopenia es el resultado de la unin de complejos heparina-anticuerpo con los
receptores Fc de la membrana superficial de las plaquetas. El factor 4 plaquetario, una protena
catinica con gran afinidad por la heparina que se secreta de los grnulos alfa plaquetarios,
puede fijar la heparina sobre las plaquetas y la superficie de las clulas endoteliales. Adems,
los complejos factor 4 plaquetario-heparina son los antgenos principales. Se pueden formar
acmulos de plaquetas, que provocan obstruccin vascular.

La administracin de heparina debe interrumpirse en todo paciente que desarrolla


trombocitopenia. Dado que los ensayos clnicos han demostrado que el tratamiento con
heparina durante 5 d es suficiente para tratar las trombosis venosas y que la mayora de los
pacientes comienzan la anticoagulacin oral de forma simultnea con la heparina,
generalmente puede suspenderse sta con seguridad. Los anlisis de laboratorio no ayudan a
tomar estas decisiones clnicas.

TROMBOCITOPENIA NO INMUNOLGICA
La trombocitopenia secundaria al secuestro de plaquetas puede ocurrir en diversas
enfermedades que producen esplenomegalia (p. ej., hiper-esplenismo; v. cap. 141). Es un
hallazgo esperable en pacientes con esplenomegalia congestiva debida a cirrosis avanzada. A
diferencia de las trombocitopenias inmunolgicas, el recuento plaquetario generalmente no
desciende por debajo de 30.000/ l a menos que la enfermedad causante de la esplenomegalia
tambin altere la produccin medular de plaquetas (p. ej., en mielofibrosis con metaplasia
mieloide). Por tanto, la trombocitopenia originada por secuestro esplnico no suele tener una
repercusin clnica importante. Adems, la perfusin de adrenalina libera plaquetas funcionales
del bazo y, en consecuencia, stas pueden estar disponibles en momentos de estrs. La
esplenectoma corrige la trombocitopenia, pero no est indicada a menos que se requieran
transfusiones de plaquetas repetidas.
Los pacientes con sepsis por gramnegativos desarrollan a menudo trombocitopenia, cuya
gravedad es, con frecuencia, paralela a la de la infeccin. La trombocitopenia tiene mltiples
causas: coagulacin intravascular diseminada, formacin de inmunocomplejos que pueden
depositarse sobre las plaquetas, activacin del complemento y depsito de plaquetas sobre las
superficies endoteliales lesionadas.
Los pacientes con sndrome de distrs respiratorio del adulto (v. cap. 67) tambin pueden
presentar trombocitopenia, posiblemente secundaria al depsito de plaquetas en el lecho
capilar pulmonar.

PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA, SNDROME


HEMOLTICO-URMICO
Enfermedades agudas y graves en las que se depositan fibras laxas de fibrina en mltiples
vasos de pequeo tamao, las cuales lesionan las plaquetas y los hemates que las atraviesan,
apareciendo trombocitopenia y anemia hemoltica microangioptica.
El consumo de plaquetas en el interior de los mltiples trombos de pequeo tamao tambin
contribuye a la trombocitopenia. Si bien se cree a menudo que la prpura trombocitopnica
trombtica (PTT) y el sndrome hemoltico-urmico (SHU) son trastornos distintos, la nica
diferencia consiste en el grado relativo de fracaso renal. Su diagnstico y tratamiento son
idnticos.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO


La PTT-SHU es una enfermedad aguda y potencialmente mortal que se caracteriza por:
1) trombocitopenia grave, 2) hemates fragmentados en la extensin sangunea (clulas en
casco, hemates triangulares, hemates deformados), con datos sugestivos de hemlisis
(descenso de la cifra de Hb, policromasia, recuento reticulocitario elevado, aumento del valor
de LDH srica), 3) insuficiencia renal aguda, 4) fiebre y 5) manifestaciones cambiantes de
lesin isqumica en mltiples rganos, que incluyen signos de afectacin del SNC, como
confusin y coma, ictericia fluctuante (elevacin de bilirrubina directa e indirecta debido a la
combinacin de hemlisis y lesin hepatocelular), as como proteinuria, hematuria e
insuficiencia renal aguda. Los pacientes tambin pueden experimentar dolor abdominal y

arritmias provocadas por lesin miocrdica. Estos hallazgos se asocian a una lesin
anatomopatolgica caracterstica que afecta a los vasos de mltiples rganos y que consiste en
la presencia de trombos blandos de plaquetas-fibrina (sin la infiltracin de granulocitos en el
interior y alrededor de las paredes vasculares tpica de las vasculitis) localizados principalmente
en las uniones arteriolocapilares, denominada microangiopata trombtica.
Los diversos sndromes clnicos de la PTT-SHU son indistinguibles entre s, con excepcin de
que la enfermedad epidmica infantil (denominada tpicamente SHU) relacionada con
Escherichia coli enterohemorrgica O157 y con bacterias productoras de toxina Shiga se
asocia con mayor frecuencia a remisiones espontneas y no precisa recambios plasmticos.
Aunque la etiologa (p. ej., sensibilidad a la quinina) o las asociaciones (p. ej., gestacin) son
evidentes en algunos pacientes (v. tabla 133-3), en la mayora de los casos, la PTT-SHU
aparece de manera sbita y espontnea sin una causa aparente. La incapacidad para
diferenciar la PTT-SHU de los sndromes relacionados (p. ej., preeclampsia) se pone an ms
de manifiesto por la demostracin de una microangiopata trombtica idntica en las biopsias
renales de estos y otros trastornos (p. ej., esclerodermia, hipertensin acelerada, rechazo
agudo de un aloinjerto renal).

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
Sin tratamiento, la PTT-SHU es casi siempre mortal, salvo en el caso de la enfermedad
epidmica de los nios pequeos. La introduccin en la dcada de 1970 del tratamiento con
recambios plasmticos modific de forma espectacular el pronstico; en la actualidad,
alrededor del 85% de los pacientes se recuperan por completo. Los recambios plasmticos se
realizan a diario hasta que desaparecen los datos de actividad de la enfermedad, lo que puede
tardar desde unos das a varias semanas. Tambin se han utilizado corticoides y algunos
pacientes han recibido frmacos antiplaquetarios (p. ej., aspirina), aunque el beneficio de estos
medicamentos es cuestionable. Los pacientes deben controlarse de manera estrecha durante
varios aos, ya que, aunque la mayora presentan un nico episodio de PTT-SHU, pueden
aparecer mltiples recadas que precisen recambios plasmticos.

ANOMALAS DE LA FUNCIN PLAQUETARIA


En algunas enfermedades, el nmero de plaquetas puede ser normal, pero no se forman
tapones hemostticos normales, por lo que el tiempo de sangra est prolongado. La alteracin
de la funcin plaquetaria puede deberse a un defecto plaquetario intrnseco o a un factor
extrnseco que altere la funcin de unas plaquetas, por lo dems, normales. Estos defectos
pueden ser hereditarios o adquiridos. Las pruebas de la fase de la coagulacin de la
hemostasia (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de protrombina) son normales en
la mayora de los casos, aunque no en todos (v. Enfermedad de von Willebrand, ms adelante).

TRASTORNOS
PLAQUETARIA

HEREDITARIOS

DE

LA

FUNCIN

Cuando los antecedentes peditricos de un paciente muestran facilidad para presentar


equimosis y hemorragias tras extracciones dentarias, amigdalectoma u otras intervenciones
quirrgicas, el hallazgo de un recuento plaquetario normal, pero con un tiempo de sangra
prolongado, sugiere un trastorno hereditario que afecta la funcin plaquetaria. La causa es la
enfermedad de von Willebrand, el trastorno hemorrgico hereditario ms frecuente o un
trastorno plaquetario hereditario intrnseco, que es mucho menos habitual. Para establecer el
diagnstico se requieren estudios especiales (p. ej., determinacin del antgeno von Willebrand,
estudios de agregacin plaquetaria), lo cual es importante porque el tratamiento es diferente.
Cualquiera que sea la causa de la alteracin de la funcin plaquetaria, deben evitarse los
frmacos que puedan alterar an ms dicha funcin, sobre todo aspirina y otros AINE
empleados en las artritis. Puede utilizarse paracetamol como analgsico, ya que no inhibe la
funcin plaquetaria.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND


Trastorno hemorrgico autosmico dominante debido a una anomala cuantitativa (tipos 1 y 3)
o cualitativa (tipo 2) del factor von Willebrand (FVW), una protena plasmtica secretada por las
clulas endoteliales que circula en el plasma en forma de polmeros de hasta 20.000 kD.
El FVW posee dos funciones hemostticas conocidas: 1) las plaquetas requieren polmeros de
FVW de tamao muy grande para adherirse con normalidad al subendotelio en los sitios de
lesin de la pared vascular (v. Hemostasia en cap. 131). 2) Los polmeros de todos los tamaos
forman complejos con el factor VIII en el plasma; la formacin de tales complejos es necesaria
para mantener unos niveles plasmticos normales de factor VIII. Por tanto, dos trastornos
hereditarios pueden provocar deficiencia de factor VIII: la hemofilia A y la EVW, en que las
molculas de factor VIII o FVW, respectivamente, no se sintetizan en cantidades normales o se
sintetizan de forma anmala.

SNTOMAS Y SIGNOS
La enfermedad de von Willebrand (EVW) afecta a ambos sexos y los pacientes, de forma
caracterstica, tienen antecedentes maternos o paternos positivos. Las manifestaciones
hemorrgicas son leves o moderadas e incluyen facilidad para formar hematomas, hemorragias
por pequeos cortes cutneos que pueden detenerse y reiniciarse de nuevo durante horas,
metrorragias (en algunas mujeres) y hemorragias anmalas tras intervenciones quirrgicas (p.
ej., extraccin dentaria y amigdalectoma). Las pruebas de cribado de la coagulacin muestran
un tiempo de sangra prolongado y, a veces, un tiempo de tromboplastina parcial ligeramente
alargado, lo cual refleja una concentracin plasmtica de factor VIII moderadamente reducida.
Los estmulos vasoactivos inducidos por el estrs o el ejercicio pueden elevar temporalmente el
FVW plasmtico mediante su liberacin de los depsitos endoteliales. Los cambios hormonales
asociados al estrs o la gestacin y a la respuesta de fase aguda de la inflamacin o la
infeccin aumentan la sntesis de FVW y, por tanto, su concentracin en plasma. En personas
con EVW leve, la variacin en el nivel plasmtico puede hacer que las pruebas de deteccin
sean normales en algunas ocasiones y anmalas en otras, dificultando el diagnstico.

DIAGNSTICO
El diagnstico definitivo requiere el anlisis de: 1) antgeno FVW plasmtico total, 2) funcin del
FVW, determinada mediante la capacidad del plasma para mantener la aglutinacin plaquetaria
normal inducida por ristocetina (actividad de cofactor de la ristocetina) y 3) concentracin

plasmtica de factor VIII. En pacientes con el frecuente tipo 1 de EVW, los resultados son
corcondantes, es decir, el antgeno FVW, la funcin del FVW y la concentracin plasmtica de
factor VIII estn deprimidas en la misma medida. El grado de disminucin vara entre el 15 y el
60% de lo normal y determina la gravedad de la hemorragia del paciente. Los individuos sanos
de grupo sanguneo O tambin tienen unos niveles reducidos de antgeno FVW (valores
normales por debajo del 40-60%).
Los pacientes con el tipo 2 de EVW sintetizan molculas anmalas de FVW, lo que provoca
una deficiencia selectiva de los polmeros de FVW de tamao muy grande (tipos 2A y 2B) o
molculas que no pueden unirse al factor VIII de la coagulacin (tipo 2N). Las variantes 2A y 2B
se pueden sospechar cuando los resultados de las pruebas del antgeno FVW no se
corresponden con los de la prueba de aglutinacin del plasma del paciente con diferentes
concentraciones de ristocetina. El diagnstico se confirma demostrando una concentracin
reducida de los polmeros de FVW de tamao grande en la electroforesis en gel de agarosa. La
variante 2N es clnicamente similar a la hemofilia A leve, pero su herencia es autosmica
recesiva.

TRATAMIENTO
La reposicin del FVW mediante la perfusin de crioprecipitado controla o previene la
hemorragia en los tipos 1 y 2 de EVW. La dosis se establece de forma emprica (p. ej., 1
bolsa/10 kg cada 8-12 h durante varios das para prevenir la hemorragia excesiva tras ciruga
mayor). Un concentrado de factor VIII pasteurizado y de pureza intermedia contiene
polmeros de FVW de tamao grande y no se ha demostrado que transmita la infeccin por el
VIH o la hepatitis. Por este motivo, constituye una alternativa segura al crioprecipitado. Otros
concentrados de factor VIII de pureza intermedia son una fuente menos fiable de FVW cuando
no se dispone de Humate-P, un producto pasteurizado. (Los concentrados de factor VIII de
alto grado de pureza preparados mediante cromatografa de inmunoafinidad no contienen FVW
y no deben utilizarse como terapia de reposicin.)
La desmopresina es un anlogo de la vasopresina que estimula la liberacin plasmtica de
FVW almacenado en el interior de los cuerpos de Weibel-Palade de las clulas endoteliales. La
desmopresina desempea un papel importante en el tratamiento de la EVW tipo 1, pero suele
carecer de valor en la EVW tipo 2 (e incluso puede tener efectos perjudiciales en la EVW tipo
2B). Cuando se administra a dosis de 0,3 mg/kg en 50 ml de una solucin de cloruro de sodio
al 0,9% por va i.v. durante 15-30 min, puede provocar una elevacin suficiente de las
concentraciones de FVW y factor VIII en pacientes con EVW tipo 1 leve que van a someterse a
una extraccin dentaria o a ciruga menor sin necesidad de terapia de reposicin. Los valores
de FVW y factor VIII vuelven a la normalidad segn una semivida intravascular de
aproximadamente 8-10 h. Para suprimir la fibrinlisis tambin debe administrarse cido aminocaproico a dosis de 75 mg/kg v.o. 4/d o cido tranexmico a dosis de 25 mg/kg 3/d.
Deben transcurrir 48 h para que se acumulen nuevos depsitos endoteliales de FVW, lo que
permite que una segunda inyeccin de desmopresina sea tan eficaz como la dosis inicial. En
algunos casos, la combinacin de desmopresina y crioprecipitado puede reducir notablemente
la cantidad necesaria de este ltimo para controlar o prevenir las hemorragias. La g-globulina
i.v. es eficaz cuando existe un trastorno linfoproliferativo o una gammapata monoclonal.

ENFERMEDAD
RECESIVA

DE

VON

WILLEBRAND

AUTOSMICA

Forma rara autosmica recesiva de EVW (variante tipo 3) en la que el paciente homocigoto (o
el heterocigoto doble) presenta una ditesis hemorrgica grave y niveles plasmticos de FVW y
factor VIII apenas medibles (<1% del valor normal).

Las caractersticas genticas de este trastorno son complejas: a menudo no hay antecedentes
familiares de hemorragias excesivas y pueden no existir anomalas del FVW en las pruebas de
deteccin realizadas en los padres. Los pacientes con EVW tipo 3 pueden desarrollar
anticuerpos frente al FVW tras la terapia de reposicin, lo cual complica el tratamiento.

TRASTORNOS PLAQUETARIOS HEREDITARIOS INTRNSECOS


Los trastornos plaquetarios hereditarios intrnsecos ms frecuentes constituyen un grupo de
enfermedades hemorrgicas leves que pueden considerarse trastornos en la amplificacin
de la activacin plaquetaria. Pueden deberse a un descenso del contenido de adenosina
difosfato (ADP) en los grnulos densos plaquetarios (dficit del compartimiento de
almacenamiento), a la incapacidad para generar tromboxano A2 a partir del cido araquidnico
liberado de los fosfolpidos de membrana de las plaquetas estimuladas o a la incapacidad de
las plaquetas para responder con normalidad al tromboxano A2. Se presentan con un patrn
comn en los resultados de las pruebas de agregacin plaquetaria: 1) agregacin alterada o
ausente tras la exposicin a colgeno, adrenalina y concentraciones bajas de ADP y 2)
agregacin normal tras la exposicin a concentraciones elevadas de ADP. La aspirina y otros
AINE pueden producir este mismo patrn en individuos sanos. Como el efecto de la aspirina
puede persistir varios das, debe confirmarse que el paciente no ha ingerido aspirina en los
das previos al anlisis para evitar la confusin con un defecto plaquetario hereditario.
La trombastenia es un defecto plaquetario hereditario raro que afecta las glucoprotenas de la
membrana de la superficie plaquetaria y que se hereda con carcter autosmico recesivo. La
consanguinidad es habitual entre los familiares afectados. Los pacientes con trombastenia
pueden sufrir hemorragias mucosas graves (p. ej., epistaxis que slo se detienen con
taponamiento nasal y transfusiones de concentrados de plaquetas). Sus plaquetas, que
carecen de la glucoprotena de membrana GP IIb-IIIa, no pueden fijar el fibringeno durante la
activacin plaquetaria y, en consecuencia, no se agregan. Los hallazgos caractersticos de
laboratorio son la incapacidad de agregacin plaquetaria con cualquier agente fisiolgico
agregante, incluida una concentracin elevada de ADP exgeno, la ausencia de retraccin del
cogulo y la presencia de plaquetas aisladas sin agregados en la extensin de sangre
perifrica realizada a partir de sangre capilar obtenida por puncin digital.
El sndrome de Bernard-Soulier es otra rara enfermedad autosmica recesiva que afecta a
las glucoprotenas de la membrana superficial y en la que se encuentran plaquetas
anormalmente grandes que no se aglutinan con ristocetina, pero que se agregan con
normalidad con los agentes agregantes fisiolgicos ADP, colgeno y adrenalina. Una
glucoprotena (GP Ib-IX), que contiene un receptor para el FVW, est ausente de la membrana
superficial plaquetaria en esta enfermedad. Por tanto, las plaquetas no se adhieren
normalmente al subendotelio a pesar de existir una concentracin plasmtica normal de FVW.
Tambin pueden encontrarse plaquetas de gran tamao asociadas a alteraciones funcionales
en la enfermedad de May-Hegglin, un trastorno trombocitopnico con leucocitos anmalos, y
en el sndrome de Chdiak-Higashi.
Las hemorragias graves en pacientes con trastornos plaquetarios intrnsecos pueden precisar
transfusiones de plaquetas.

TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA FUNCIN PLAQUETARIA


Las anomalas adquiridas de la funcin plaquetaria son muy frecuentes, ya que el empleo de
aspirina, que afecta de forma previsible la funcin plaquetaria, est muy extendido. Otros
muchos frmacos, al igual que una amplia variedad de trastornos clnicos (p. ej., trastornos
mieloproliferativos y mielodisplsicos, uremia, macroglobulinemia, mieloma mltiple, cirrosis y
LES), tambin pueden afectar la funcin plaquetaria.

La aspirina, que prolonga moderadamente el tiempo de sangra en numerosos individuos


sanos, puede incrementar notablemente el tiempo de sangra en los pacientes que presentan
una alteracin funcional plaquetaria subyacente o que padecen una alteracin grave de la
coagulacin (p. ej., pacientes que han recibido dosis teraputicas de heparina o que tienen
hemofilia grave). Las plaquetas pueden volverse disfuncionales, con lo que se prolonga el
tiempo de sangra, a medida que la sangre circula a travs de un oxigenador de bomba durante
una intervencin cardiopulmonar con circulacin extracorprea. En consecuencia,
independientemente del recuento plaquetario, a los pacientes que sangran en exceso tras la
ciruga cardaca y que tienen un tiempo de sangra prolon-gado se les debe administrar
concentrados de plaquetas. La alteracin funcional plaquetaria parece tener su origen principal
en una activacin de la fibrinlisis en la superficie de las plaquetas, con la consiguiente prdida
de su membrana del receptor GP Ib para el FVW. Se ha comunicado que la administracin de
aprotinina (un inhibidor de las proteasas que neutraliza la actividad de la plasmina) durante la
circulacin extracorprea evita la prolongacin del tiempo de sangra y reduce la necesidad de
reposicin de sangre.
Los pacientes con uremia debida a insuficiencia renal crnica pueden presentar un tiempo de
sangra prolongado por razones desconocidas. El tiempo de sangra puede acortarse
temporalmente tras dilisis enrgica, administracin de crioprecipitado o perfusin de
desmopresina. La elevacin del recuento de hemates, tanto por transfusin como por
administracin de eritropoyetina, tambin provoca un acortamiento del tiempo de sangra.

134 / TRASTORNOS VASCULARES HEMORRGICOS


Los trastornos vasculares pueden causar petequias, prpura y equimosis, pero en raras
ocasiones desencadenan una prdida grave de sangre. No obstante, pueden aparecer
hemorragias como consecuencia de la deficiencia de colgeno vascular y perivascular en el
sndrome de Ehlers-Danlos y en otros raros trastornos hereditarios del tejido conjuntivo como,
por ejemplo, el seudoxantoma elstico, la osteognesis imperfecta y el sndrome de Marfan (v.
Trastornos hereditarios del tejido conjuntivo en cap. 270). La hemorragia puede ser una
caracterstica destacada del escorbuto (v. Dficit de vitamina C en cap. 3). En los trastornos
hemorrgicos vasculares, las pruebas de laboratorio de la hemostasia suelen ser normales y el
diagnstico se realiza a partir de otros datos clnicos.

PRPURA SIMPLE
(Formacin fcil de equimosis)
Trastorno hemorrgico vascular ms frecuente que se manifiesta por una mayor facilidad para
presentar equimosis debido a un aumento de la fragilidad vascular.
La prpura simple suele afectar a mujeres. Las equimosis se desarrollan sin traumatismos
conocidos sobre muslos, nalgas y parte superior de los brazos. Por lo general, la historia no
revela otras hemorragias anmalas, pero tambin puede existir facilidad para presentar
equimosis en otros miembros de la familia. El recuento de plaquetas y las pruebas de funcin
plaquetaria, coagulacin sangunea y fibrinlisis son normales. Ningn frmaco previene la
formacin de equimosis. Habitualmente se aconseja al paciente que evite la aspirina y los
frmacos que la contengan, pero no existen pruebas de que la formacin de equimosis se
relacione con su empleo. Se debe asegurar al paciente que la enfermedad no es grave.

PRPURA SENIL
Trastorno que afecta a pacientes ancianos, especialmente a los que han estado expuestos de
manera excesiva al sol, en quienes persisten equimosis purpreas oscuras, limitadas de forma
caracterstica a las superficies extensoras de manos y antebrazos, durante tiempo prolongado.
Aparecen nuevas lesiones sin traumatismos conocidos. Las lesiones se resuelven con lentitud
en varios das, dejando una coloracin pardusca debida a los depsitos de hemosiderina; esta
alteracin de la coloracin puede aclararse a lo largo de semanas o meses. La piel y el tejido
subcutneo del rea afectada a menudo aparecen adelgazados y atrficos. El tratamiento no
favorece la resolucin de las lesiones y, por tanto, no es necesario. Aunque es desagradable
desde el punto de vista esttico, el trastorno no tiene consecuencias serias.

TELANGIECTASIA HEMORRGICA HEREDITARIA


(Enfermedad de Rendu-Osler-Weber)
Enfermedad hereditaria con malformaciones vasculares que se transmite en forma autosmica
dominante y que afecta tanto a varones como a mujeres.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO


El diagnstico se lleva a cabo por la exploracin fsica al descubrir las caractersticas lesiones
telangiectsicas pequeas de color rojo a violceo en cara, labios, mucosas oral y nasal, as
como punta de los dedos de manos y pies. Lesiones similares pueden aparecer por toda la

mucosa del tracto GI y producir hemorragia GI recidivante y crnica. Los pacientes tambin
pueden padecer epistaxis profusas y repetidas. Algunos pacientes pueden presentar fstulas
arteriovenosas pulmonares asociadas (v. Fstulas arteriovenosas en cap. 212). Estas fstulas
pueden provocar cortocircuitos de derecha a izquierda significativos, que pueden originar
disnea, fatiga, cianosis o policitemia. Sin embargo, el primer signo de su presencia puede
consistir en un absceso cerebral, un accidente isqumico transitorio o un ictus, como
consecuencia de mbolos, infectados o no. En algunas familias aparecen malformaciones
arteriovenosas cerebrales o medulares que pueden provocar hemorragias subaracnoideas,
convulsiones o parapleja. Cuando existen antecedentes familiares de malformaciones
arteriovenosas pulmonares o cerebrales, puede resultar beneficioso el cribado en la pubertad y
al final de la adolescencia con TC pulmonar o RM cerebral. Los estudios de laboratorio suelen
ser normales excepto por la existencia de datos sugestivos de anemia ferropnica en la
mayora de los casos.

TRATAMIENTO
En la mayora de los pacientes el tratamiento es inespecfico, pero las telangiectasias
accesibles (p. ej., en la nariz o en el tracto GI a travs de endoscopia) pueden tratarse
mediante ablacin con lser. Las fstulas arteriovenosas pueden tratarse con reseccin
quirrgica o embolizacin. Pueden requerirse transfusiones repetidas; por esta razn, es
importante la inmunizacin frente a la hepatitis B. La mayor parte de los pacientes necesitan
ferroterapia continua para reponer el hierro que se pierde en las hemorragias mucosas
repetidas; algunos pacientes incluso requieren hierro parenteral (v. Tratamiento en Anemia
ferropnica en cap. 127).

PRPURA DE SCHNLEIN-HENOCH
(Prpura alrgica, prpura anafilactoide)
Vasculitis aguda o crnica que afecta principalmente los pequeos vasos de la piel, las
articulaciones, el tracto GI y el rin.
La enfermedad afecta principalmente a nios pequeos, pero tambin se observa en nios de
mayor edad y adultos. Una infeccin respiratoria aguda precede a la prpura en una proporcin
elevada de los nios pequeos afectados. Con menor frecuencia, el agente desencadenante es
un frmaco, por lo que siempre deben recogerse los antecedentes farmacolgicos.

ANATOMA PATOLGICA Y PATOGENIA


El suero contiene a menudo inmunocomplejos con un componente de IgA. La biopsia de una
lesin cutnea aguda muestra una vasculitis asptica con necrosis fibrinoide de las paredes
vasculares e infiltracin perivascular de los vasos por leucocitos polimorfonucleares. En el
estudio mediante inmunofluorescencia pueden observarse depsitos granulares de
inmunoglobulinas reactivas para la IgA y para componentes del complemento. En
consecuencia, el depsito de inmunocomplejos que contienen IgA con la consiguiente
activacin del complemento se considera que representa el mecanismo patognico de la
vasculitis. La lesin renal tpica es una glomerulonefritis proliferativa segmentaria y focal.

SNTOMAS, SIGNOS Y EVOLUCIN CLNICA


La enfermedad comienza con la aparicin sbita de una erupcin cutnea purprica que afecta
tpicamente las superficies extensoras de pies, piernas y brazos y una banda transversal en las
nalgas. Las lesiones purpricas pueden iniciarse como pequeas reas de urticaria que se
hacen palpables e induradas. Pueden aparecer brotes de nuevas lesiones a lo largo de das o
varias semanas. La mayora de los pacientes tambin padecen fiebre y poliartralgias con

sensibilidad periarticular y tumefaccin asociadas en tobillos, rodillas, caderas, muecas y


codos. Muchos pacientes desarrollan edema de manos y pies. Son frecuentes los trastornos
GI, que incluyen dolor abdominal de tipo clico, hipersensibilidad abdominal y melenas o
pruebas positivas para sangre oculta en heces. Entre el 25 y el 50% de los pacientes presentan
hematuria y proteinuria. En general, la enfermedad remite aproximadamente tras 4 sem, pero a
menudo recidiva, al menos en una ocasin, despus de un intervalo libre de enfermedad de
varias semanas. En la mayora de los pacientes desaparece sin secuelas importantes; sin
embargo, en algunos enfermos se produce insuficiencia renal crnica.

DIAGNSTICO, PRONSTICO Y TRATAMIENTO


El diagnstico se basa en gran medida en la identificacin de los hallazgos clnicos. La biopsia
renal puede ayudar a definir el pronstico de la lesin renal. La presencia de afectacin
glomerular difusa o de cambios en semilunas en la mayor parte de los glomrulos predice una
insuficiencia renal progresiva.
El tratamiento es bsicamente sintomtico, excepto por la eliminacin de un posible frmaco
responsable. Los corticoides (p. ej., prednisona, 2 mg/kg hasta un total de 50 mg/d) pueden
contribuir a controlar el edema, las artralgias y el dolor abdominal, pero no tienen ningn efecto
sobre la evolucin de la afectacin renal aguda. Se ha empleado tratamiento inmunodepresor
(pulsos de metilprednisolona intravenosa seguidos de prednisona oral y ciclofosfamida) para
controlar el proceso inflamatorio en pacientes que desarrollan una insuficiencia renal aguda
grave. La plasmafresis ha resultado beneficiosa y debe probarse en las primeras fases de la
insuficiencia renal durante 3-10 d, recambiando 1,5 volmenes de sangre en cada sesin.

PRPURAS VASCULARES DEBIDAS A DISPROTEINEMIAS


La prpura hipergammaglobulinmica es un sndrome que afecta principalmente a mujeres y
que se caracteriza por un aumento policlonal de IgG (hipergammaglobulinemia difusa o de
base amplia en la electroforesis de las protenas sricas) y por brotes recidivantes de lesiones
purpricas pequeas y palpables en la parte inferior de las piernas. Estas lesiones dejan
pequeas manchas residuales pardas. En la biopsia se observa una vasculitis. Muchos
pacientes presentan manifestaciones de un trastorno inmunolgico subyacente (p. ej.,
sndrome de Sjgren o LES).
La crioglobulinemia se caracteriza por la presencia de inmunoglobulinas que precipitan
cuando se enfra el plasma (es decir, crioglobulinas) mientras circula por la piel y el tejido
subcutneo de las extremidades. Las inmunoglobulinas monoclonales que se forman en la
macroglobulinemia de Waldenstrm o en el mieloma mltiple (v. cap. 140) se comportan en
ocasiones como crioglobulinas, al igual que los inmunocomplejos mixtos IgG-IgM que se
forman en algunos trastornos infecciosos crnicos, con mayor frecuencia en la hepatitis C. La
crioglobulinemia puede originar lesiones en los vasos pequeos y producir prpura. La
crioglobulinemia puede reconocerse tras coagular la sangre a 37 C, incubando el suero
separado a 4 C durante 24 h y examinando su gelificacin o precipitacin.
La hiperviscosidad de la sangre resultante de una concentracin plasmtica de IgM
notablemente elevada tambin puede ocasionar el desarrollo de una prpura y otras formas de
hemorragia anmala (p. ej., epistaxis profusa) en pacientes con macroglobulinemia de
Waldenstrm.
En la amiloidosis (v. cap. 18), los depsitos de amiloide en el interior de los vasos de la piel y
de los tejidos subcutneos provocan un aumento de la fragilidad vascular y prpura. La
aparicin de una prpura periorbitaria o de una erupcin purprica en un paciente no
trombocitopnico tras dar unos golpes suaves en la piel debe llevar a sospechar amiloidosis.
En algunos pacientes se desarrolla un trastorno de la coagulacin, aparentemente como
consecuencia de la adsorcin de factor X por el amiloide.

VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
Vasculitis necrotizante acompaada de extravasacin y fragmentacin de los granulocitos.
Su etiologa incluye hipersensibilidad a frmacos, infecciones vricas (p. ej., hepatitis) y
enfermedades del colgeno vascular. La manifestacin clnica ms habitual consiste en
prpura palpable, a menudo asociada a sntomas sistmicos, como poliartralgias y fiebre. El
diagnstico se confirma mediante biopsia cutnea. El tratamiento depende de la causa
subyacente de la vasculitis.

SENSIBILIZACIN AUTOERITROCITARIA
(Sndrome de Gardner-Diamond)
Trastorno infrecuente de las mujeres, caracterizado por dolor y quemazn local que preceden a
equimosis dolorosas localizadas principalmente en las extremidades.
La inyeccin intradrmica de 0,1 ml de hemates autlogos o de estroma eritrocitario puede
producir dolor, tumefaccin e induracin en el rea de inyeccin, lo que sugiere que la
extravasacin de hemates hacia los tejidos est implicada en la patogenia de la lesin. No
obstante, la mayora de los pacientes tambin presentan sntomas psiconeurticos graves
asociados, de manera que los factores psicgenos, como ocurre en la prpura autoinducida,
parecen estar relacionados con la patogenia del sndrome en algunos individuos.

135 / LEUCOPENIA Y LINFOCITOPENIA LEUCOPENIA


Reduccin del nmero de leucocitos circulantes por debajo de 4.000/ml.
La leucopenia suele caracterizarse por una disminucin del nmero de neutrfilos sanguneos,
aunque el descenso del nmero de linfocitos, monocitos, eosinfilos o basfilos tambin puede
contribuir a la disminucin del recuento celular total. La neutropenia que se acompaa de
monocitopenia y linfocitopenia constituye, a menudo, un trastorno ms grave que la
neutropenia aislada.

NEUTROPENIA
(Granulocitopenia, agranulocitosis)
Reduccin del recuento de neutrfilos (granulocitos) sanguneos, que conlleva, con frecuencia,
una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas y fngicas.
Los individuos de raza negra presentan recuentos de neutrfilos algo inferiores (valor inferior de
la normalidad, alrededor de 1.200/ml), cuando se comparan con la poblacin blanca
(>1.500/ml). La neutropenia puede clasificarse segn el recuento de neutrfilos (leucocitos
totales 3 % neutrfilos y clulas en banda) y el riesgo relativo de infeccin: leve (1.0001.500/ml), moderada (500-1.000/ml) o grave (<500/ml). La neutropenia aguda grave causada
por una alteracin en la produccin de neutrfilos representa a menudo una situacin de riesgo
vital en los pacientes inmunocomprometidos (v. cap. 151).

ETIOLOGA
La neutropenia aguda (presente durante unos pocos das) suele desarrollarse cuando la
utilizacin de neutrfilos es rpida y su produccin est alterada. La neutropenia crnica
(perdura meses o aos) es consecuencia, generalmente, de una disminucin de la sntesis o de
un secuestro esplnico excesivo de neutrfilos. La neutropenia puede clasificarse dependiendo
de si es secundaria a factores extrnsecos a las clulas mieloides medulares o de si existe un
defecto intrnseco en los progenitores mieloides (v. tabla 135-1).

Neutropenia secundaria. Los frmacos son una de las causas ms habituales de neutropenia.
La incidencia de neutropenia inducida por frmacos se incrementa de manera notable con la
edad; slo el 10% de los casos aparecen en nios y adultos jvenes, observndose ms del
50% en adultos.

La neutropenia inducida por frmacos responde a varios mecanismos subyacentes (reacciones


inmunitarias, txicas, idiosincrsicas o de hipersensibilidad) y debe distinguirse de la
neutropenia grave que ocurre de forma previsible tras dosis elevadas de frmacos
antineoplsicos citorreductores o radioterapia (v. ms adelante) y de la producida por
infecciones vricas (v. ms adelante). La quimioterapia citotxica induce neutropenia como
consecuencia de la alta tasa proliferativa de los precursores neutroflicos y del rpido recambio
de los neutrfilos sanguneos.
Se cree que la neutropenia mediada por mecanismos inmunitarios, que generalmente persiste
durante una semana, se debe a frmacos que actan como haptenos y estimulan la formacin
de anticuerpos. Puede surgir cuando se emplea aminopirina, propiltiouracilo y penicilina. Otros
frmacos (p. ej., fenotiacinas) pueden provocar neutropenia cuando se administran en
cantidades txicas. Por su parte, las reacciones idiosincrsicas son impredecibles en cuanto a
la dosis o la duracin del empleo y tienen lugar con frmacos como el cloranfenicol. Las
reacciones de hipersensibilidad aguda (p. ej., las producidas por fenitona o fenobarbital)
pueden durar unos pocos das, pero las de hipersensibilidad crnica pueden alargarse durante
meses o aos. Las reacciones de hipersensibilidad son raras y, en ocasiones, se relacionan
con metabolitos (generados en el hgado) de los anticonvulsivantes aromticos, es decir,
fenitona o fenobarbital. La neutropenia inducida por hipersensibilidad se asocia a menudo a
fiebre, exantema, adenopatas, hepatitis, nefritis, neumonitis o anemia aplsica. Algunas veces,
esta neutropenia inducida por frmacos puede ser asintomtica a pesar de la neutropenia,
sobre todo en los pacientes en que se controlan regularmente los recuentos leucocitarios
durante el tratamiento farmacolgico.
La disminucin de la produccin de neutrfilos es una caracterstica frecuente y generalmente
precoz de la anemia megaloblstica provocada por dficit de vitamina B12 o folato, si bien suele
acompaarse de anemia macroctica y, en ocasiones, de trombocitopenia leve. El alcohol
puede inhibir la respuesta de la mdula sea a la infeccin cuando los pacientes desarrollan
enfermedades como la neumona neumoccica.
La infiltracin y la sustitucin de la mdula sea por clulas malignas de leucemias, mielomas,
linfomas o tumores slidos metastsicos (p. ej., mama, prstata) pueden deteriorar la
produccin de neutrfilos. La mielofibrosis inducida por tumores puede intensificar an ms la
neutropenia. La mielofibrosis tambin puede ser secundaria a infecciones granulomatosas,
enfermedad de Gaucher y radioterapia. La neutropenia puede deberse a la insuficiencia de la
mdula sea, como se observa en determinadas enfermedades raras (p. ej., sndrome de
Schwachman-Diamond, hipoplasia cartlago-pelo, disqueratosis congnita, glucogenosis tipo
IB). Asimismo, la neutropenia es una caracterstica destacada de la mielodisplasia y se
acompaa de rasgos megaloblastoides en la mdula sea (v. cap. 130). La esplenomegalia de
cualquier etiologa (v. cap. 141) puede originar una neutropenia moderada, trombocitopenia y
anemia.
Las infecciones vricas suelen acompaarse de neutropenia transitoria (p. ej., fases iniciales de
la mononucleosis infecciosa) y la sepsis es una causa particularmente grave de neutropenia. La
neutropenia que se asocia a enfermedades vricas habituales de la infancia ocurre durante los
primeros 2 d de la enfermedad y puede persistir durante 3-8 d. Suele corresponder con un
perodo de viremia aguda y se relaciona con la redistribucin de los neutrfilos inducida por el
virus desde el compartimiento circulante al marginal. El secuestro de neutrfilos puede
producirse tras lesiones tisulares por virus. Una neutropenia moderada a intensa tambin
puede ser consecuencia de una amplia variedad de infecciones (v. tabla 135-2).

La infeccin por el VIH se acompaa a menudo de neutropenia crnica, resultado de un


deterioro en la produccin de neutrfilos y de una destruccin acelerada de stos por
anticuerpos (v. cap. 145). Las neutropenias autoinmunitarias pueden deberse a la presencia de
anticuerpos antineutroflicos circulantes y pueden aparecer aisladas o asociadas a otras
enfermedades.
Neutropenia producida por defectos intrnsecos en las clulas mieloides o en sus
precursores. Este tipo de neutropenia es infrecuente. La neutropenia cclica es un raro
trastorno granulocitopoytico congnito que puede heredarse de forma autosmica dominante
y que se caracteriza por oscilaciones irregulares y peridicas en el nmero de neutrfilos
perifricos. El perodo oscilatorio medio es de 21 3 d.
La neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann) es una enfermedad rara que aparece
espordicamente en Estados Unidos y que se caracteriza por una detencin de la maduracin
mieloide en el estado promieloctico de la mdula sea, provocando un recuento absoluto de
neutrfilos inferior a 200/ml.
La neutropenia idioptica crnica representa un grupo de trastornos infrecuentes, escasamente
comprendidos, que afectan a las clulas progenitoras condicionadas de las series mieloides y
que cursan con cifras normales de precursores eritrocitarios y plaquetarios sin esplenomegalia.
El grado de susceptibilidad a la infeccin es prcticamente proporcional al recuento de
neutrfilos sanguneos en los pacientes con recuentos absolutos de neutrfilos menores de
500/ml.

SNTOMAS Y SIGNOS
Algunos pacientes con neutropenia crnica y recuentos de neutrfilos inferiores a 200/ml no
experimentan infecciones graves, debido probablemente a que el resto del sistema inmunitario
permanece intacto. No obstante, es habitual que los pacientes con neutropenia cclica o
neutropenia congnita grave presenten lceras orales, estomatitis y faringitis asociadas a
adenopatas durante los estados neutropnicos crnicos graves. A menudo aparecen
neumonas y periodontitis crnica.
Los pacientes con neutropenia secundaria a trastornos adquiridos de la produccin originados
por neoplasias o quimioterapia tienen ms probabilidades de desarrollar infecciones

bacterianas importantes, ya que presentan un compromiso global de su sistema inmunitario. La


integridad de la piel y las mucosas, el aporte vascular a los tejidos y el estado nutricional del
paciente tambin influyen en el riesgo de padecer infecciones en caso de neutropenia aguda.
Los pacientes con infecciones pigenas tienden a tener fiebre superior a 38,3 C. Las
infecciones pigenas que aparecen con mayor frecuencia en los pacientes con neutropenia
intensa son celulitis cutneas, abscesos hepticos, forunculosis, neumonas y septicemias.
Tambin surgen con frecuencia estomatitis, gingivitis, inflamaciones perirrectales, colitis,
sinusitis y otitis medias.

DIAGNSTICO
El diagnstico de neutropenia suele sospecharse en un paciente con infecciones frecuentes o
graves y se confirma al comprobar recuentos sanguneos bajos. Posteriormente debe buscarse
la etiologa y evaluar el riesgo de infeccin. La neutropenia absoluta aislada presenta un
nmero limitado de causas.
Durante la exploracin fsica debe prestarse atencin especial a los lugares ms frecuentes e
importantes de infeccin: las superficies mucosas, como el tracto alimentario (encas, faringe),
donde las lesiones inducidas por quimioterapia pueden permitir la invasin por
microorganismos colonizantes, y la piel, donde los catteres vasculares pueden actuar como
puerta de entrada de la infeccin. Otros sitios habituales de infeccin son los pulmones, el
peritoneo, los puntos de venipuncin y de aspirado de la mdula sea y las uas de los dedos
de las manos.
La duracin y la intensidad de la neutropenia influyen en gran medida en la extensin de la
evaluacin de laboratorio.
Neutropenia aguda. La evaluacin de una sospecha de infeccin en caso de neutropenia
aguda resulta especialmente difcil porque los signos tpicos de inflamacin pueden estar
notablemente disminuidos o ausentes. Deben obtenerse, al menos, dos tandas de
hemocultivos para bacterias y hongos en todos los pacientes febriles. Si existe un catter i.v.
permanente, deben obtenerse cultivos de la luz y de una vena perifrica. Debe evaluarse la
secrecin persistente o crnica en busca de micobacterias atpicas y deben aspirarse o
biopsiarse las lesiones cutneas sospechosas para citologa y cultivo. Los urocultivos estn
indicados si estn presentes sntomas o signos de ITU. Si existe diarrea, deben examinarse las
heces en busca de patgenos bacterianos entricos y toxinas de Clostridium difficile.
Las radiografas de senos faciales pueden ser tiles si hay sntomas o signos de sinusitis (p.
ej., cefalea, tumefaccin facial o rinorrea).
Neutropenia crnica. Deben realizarse recuentos leucocitarios con frmula diferencial tres
veces a la semana durante 6 sem en los pacientes con neutropenia crnica desde la infancia y
antecedentes de fiebre recidivante y gingivitis crnica para evaluar la periodicidad sugestiva de
neutropenia cclica. El aspirado y la biopsia de la mdula sea pueden ayudar en el diagnstico
y la valoracin de la celularidad. Los estudios medulares adicionales (p. ej., anlisis
citogenticos, tinciones especiales para detectar leucemias y otras enfermedades malignas)
deben efectuarse en los pacientes con sospecha de defectos intrnsecos en las clulas
mieloides o sus precursores y en los pacientes con sospecha de neoplasias. La seleccin de
otras pruebas de laboratorio est determinada por la duracin y la gravedad de la neutropenia y
por los hallazgos de la exploracin fsica.
Los anticuerpos antineutroflicos se asocian a la neutropenia inmunitaria. Se han empleado
diversos anlisis de anticuerpos frente a neutrfilos para estudiar a los pacientes con sospecha
de neutropenia autoinmunitaria. Estos anlisis miden los anticuerpos directamente en los
neutrfilos o indirectamente en el suero de los pacientes. Su especificidad y sensibilidad no
estn bien definidas.

TRATAMIENTO
Neutropenia aguda. El tratamiento de la neutropenia transitoria adquirida que se asocia de
forma caracterstica a neoplasias, quimioterapia mielodepresora (v. cap. 144) o tratamiento
inmunodepresor es diferente del de las formas crnicas o congnitas de neutropenia. Los
pacientes que padecen una infeccin suelen debutar nicamente con fiebre. Las infecciones
son la principal causa de fallecimiento en estos pacientes, cuyo abordaje requiere, por tanto, un
elevado ndice de sospecha. La identificacin y el tratamiento precoz de las infecciones puede
salvar la vida del paciente. En caso de sospechar que la neutropenia aguda est inducida por
frmacos, debe detenerse la administracin de todos los medicamentos potencialmente
nocivos de forma inmediata.
El empleo emprico de antibiticos de amplio espectro sigue siendo el pilar fundamental del
tratamiento inicial en los pacientes neutropnicos con fiebre aguda. Se debe suponer que estos
pacientes presentan infecciones bacterianas graves y se les debe administrar con prontitud
antibiticos de amplio espectro, generalmente por va i.v. y en dosis mximas, mientras se
realizan los estudios diagnsticos oportunos. En la mayora de las ocasiones, los catteres
vasculares permanentes pueden mantenerse en su lugar, incluso si se sospecha o se confirma
una bacteriemia, pero deben retirarse tan pronto como sea posible. Los estafilococos
coagulasa negativos y el Staphylococcus aureus son las bacterias que provocan infecciones
relacionadas con los catteres con mayor frecuencia. En tanto que las infecciones producidas
por estafilococos coagulasa negativos suelen responder bien al tratamiento antimicrobiano, las
infecciones asociadas a S. aureus, Bacillus sp., Corynebacterium sp. o Candida sp. requieren
generalmente la retirada del catter y tratamiento antibitico.
La seleccin de una pauta para un determinado paciente debe basarse en el conocimiento de
la susceptibilidad antimicrobiana de los microorganismos patgenos que predominan en cada
institucin. La toxicidad potencial de la pauta tambin debe tenerse en cuenta cuando se inicia
el tratamiento. La tabla 135-3 muestra tres protocolos disponibles.

Dado el riesgo de colonizacin y posible infeccin posterior con microorganismos resistentes,


debe desaconsejarse la inclusin rutinaria e indiscriminada de vancomicina como tratamiento
antimicrobiano emprico inicial de la fiebre en los pacientes neutropnicos. Si los cultivos son
positivos, debe ajustarse el tratamiento antibitico segn la sensibilidad de los microorganismos
y suele mantenerse durante, al menos, 7-10 d. Si el paciente queda afebril con rapidez en las
primeras 72 h, debe continuarse con los antibiticos durante, al menos, 7 d y hasta que
desaparezcan los sntomas y signos significativos de infeccin. Aunque el tratamiento

antibitico suele mantenerse hasta que el recuento de neutrfilos es superior a 500/ml, puede
plantearse la suspensin de la cobertura antimicrobiana en pacientes seleccionados, sobre
todo en aquellos que presentan una neutropenia prolongada y en quienes han desaparecido
los signos y sntomas de inflamacin.
La fiebre que no se resuelve en las primeras 72 h a pesar del tratamiento antibitico de amplio
espectro sugiere un origen no bacteriano, una infeccin con bacterias resistentes a la pauta
emprica elegida, una sobreinfeccin con una segunda especie bacteriana, niveles plasmticos
o tisulares inadecuados de los antibiticos o una infeccin localizada en un rea vascular (p.
ej., un absceso). Los pacientes neutropnicos con fiebre deben reevaluarse de manera
rigurosa al cuarto o quinto da. Si el paciente va bien desde el punto de vista clnico, puede
mantenerse el rgimen antibitico inicial; en caso de deterioro de la situacin clnica, debe
modificarse. En numerosas situaciones est justificada la adicin emprica de vancomicina. Las
infecciones fngicas son una causa significativa de fiebre persistente en los pacientes
neutropnicos, por lo que debe aadirse tratamiento emprico con anfotericina B en el caso de
que la fiebre no responda en 7 d al tratamiento antibitico de amplio espectro. Si no se
consigue que el paciente quede afebril tras 3 sem de tratamiento antibitico emprico, incluidas
2 sem con anfotericina B, debe plantearse la suspensin de todos los frmacos antimicrobianos
y reevaluarse el origen de la fiebre.
El papel de la profilaxis antibitica en los pacientes neutropnicos no febriles sigue siendo
motivo de controversia. La trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) es eficaz en la prevencin
de la neumona por Pneumocystis carinii en los pacientes neutropnicos y no neutropnicos
con deterioro de la inmunidad celular. Adems, el TMP-SMX puede reducir la frecuencia de
infecciones bacterianas en los pacientes que van a estar intensamente neutropnicos durante
ms de una semana. Las desventajas de la profilaxis con TMP-SMX incluyen sus efectos
secundarios adversos, la potencial mielodepresin y la aparicin de bacterias resistentes y de
candidiasis oral. La profilaxis antifngica con anfotericina B o fluconazol tambin se ha
evaluado en pacientes neutropnicos con riesgo elevado de desarrollar infecciones por hongos
(p. ej., tras trasplante de mdula sea). No obstante, la profilaxis antifngica sistmica no se
recomienda como componente rutinario del tratamiento de los pacientes neutropnicos.
La estimulacin de la mdula sea con corticoides, andrgenos y vitaminas para que produzca
ms neutrfilos no se ha demostrado til. Dos factores de crecimiento (citoquinas), el factor
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrfagos (GM-CSF), se han utilizado ampliamente para prevenir la fiebre y las
infecciones en los pacientes con neutropenia grave (p. ej., tras trasplante de mdula sea y
quimioterapia antineoplsica intensiva). La terapia con citoquinas es cara; sin embargo, si el
riesgo de neutropenia febril es, como mnimo, del 30%, est justificado el coste del G-CSF. En
general, la mayor parte de los beneficios clnicos se producen cuando se administra el G-CSF
alrededor de 24 h despus de concluir la quimioterapia. Dosis de 5 mg/kg/d por va s.c. suelen
resultar eficaces. El G-CSF y el GM-CSF aceleran la recuperacin del recuento de neutrfilos a
ms de 500/ml en los pacientes que van a someterse a un trasplante autlogo de mdula sea
o a quimioterapia intensiva.
Los enjuagues con suero salino o perxido de hidrgeno cada pocas horas, los comprimidos
anestsicos (benzocana, 15 mg cada 3-4 h) o los colutorios con clorhexidina (solucin al 1%)
pueden aliviar las molestias que conllevan las lceras orofarngeas. La candidiasis oral se trata
con lavados bucales con nistatina (400.000-600.000 U 4/d). Puede requerirse una dieta
semislida o lquida durante las mucositis agudas.
Neutropenia crnica. La produccin de neutrfilos en la neutropenia congnita, cclica e
idioptica puede mejorarse mediante la administracin de G-CSF, 3-10 mg/kg/d por va s.c.
Esta terapia est indicada en los pacientes sin lceras bucales ni otros tipos de inflamacin
orofarngea, fiebre, celulitis u otras infecciones bacterianas documentadas. Los beneficios son
sostenidos y los pacientes pueden mantenerse con G-CSF a diario o a das alternos durante
meses o aos sin perder eficacia. El tratamiento prolongado con G-CSF tambin se ha utilizado

para prevenir la neutropenia en otras situaciones, como mielodisplasia, VIH y SIDA y


enfermedades autoinmunitarias. En general, se incrementa el recuento de neutrfilos, si bien
los beneficios clnicos de este tratamiento estn menos claros, sobre todo en los pacientes que
no presentan una neutropenia grave. Los pacientes con neutropenia provocada por una
reaccin farmacolgica idiosincrsica tambin pueden beneficiarse del G-CSF, especialmente
si se prev una recuperacin lenta. No obstante, hasta ahora slo se han comunicado ensayos
no controlados en esta ltima circunstancia.
En algunos pacientes con recambio acelerado de neutrfilos originado por enfermedades
autoinmunitarias, los corticoides (generalmente prednisona, 0,5-1,0 mg/kg/d v.o.) mejoran el
recuento de neutrfilos sanguneos. Esta mejora puede mantenerse con terapia en das
alternos.
La esplenectoma eleva el recuento de neutrfilos en determinados pacientes con
esplenomegalia y secuestro esplnico de neutrfilos (p. ej., sndrome de Felty, leucemia de
clulas peludas). Sin embargo, debe reservarse para los pacientes con neutropenia grave (es
decir, <500/ml) y problemas infecciosos de consideracin, ya que predispone al paciente a
padecer infecciones por microorganismos encapsulados (v. cap. 141).

LINFOCITOPENIA
Recuento total de linfocitos inferior a 1.000/ml en adultos o a 3.000/ml en nios menores de 2
aos.
El recuento normal de linfocitos en adultos es de 1.000-4.800/ml y en nios menores de 2 aos
de 3.000-9.500/ml. A la edad de 6 aos, el lmite inferior de la normalidad es 1.500/ml.
Prcticamente el 65% de las clulas T sanguneas son clulas T CD4+ (cooperadoras). La
mayora de los pacientes con linfocitopenia muestran una reduccin en el nmero absoluto de
clulas T, sobre todo en el nmero de clulas T CD4+. La cantidad media de clulas T CD4+ en
la sangre de un adulto es de 1.100/ml (intervalo normal, 300-1.300/ml) y el promedio de clulas
del otro subgrupo importante de clulas T, las clulas T CD8+ (supresoras), es de 600/ml
(intervalo normal, 100-900/ml).

ETIOLOGA
La linfocitopenia hereditaria puede asociarse a inmunodeficiencias hereditarias (v. tabla 1354 y tambin cap. 147), que pueden presentar una alteracin cuantitativa o cualitativa en las
clulas progenitoras, la cual provoca una linfocitopoyesis ineficaz. La linfocitopenia que se
relaciona con otras causas, como el sndrome de Wiskott-Aldrich, puede ser resultado de una
destruccin acelerada de clulas T. Un mecanismo similar est presente en los pacientes con
deficiencia de adenosina deaminasa y de purina-nuclesido-fosforilasa.

La linfocitopenia adquirida hace referencia a los sndromes que se asocian a reduccin de


los linfocitos sanguneos sin ser secundarios a enfermedades hereditarias. El SIDA es la
enfermedad infecciosa que se asocia con mayor frecuencia a linfocitopenia, la cual se origina
por la destruccin de las clulas T CD4+ infectadas con el VIH (v. tambin cap. 145). La
linfocitopenia tambin puede reflejar un deterioro en la sntesis y la proliferacin de linfocitos
como consecuencia de la destruccin de la arquitectura tmica o linfoide normal. Otras
enfermedades bacterianas y vricas pueden cursar con linfocitopenia. En algunas situaciones
de viremia aguda, los linfocitos pueden estar sometidos a una destruccin acelerada por
infeccin activa con el virus, pueden estar atrapados en el bazo o los ganglios linfticos o
pueden migrar al tracto respiratorio.
La linfocitopenia yatrgena se debe a quimioterapia citotxica, radioterapia y administracin de
globulina antilinfoctica. El tratamiento prolongado de los pacientes psorisicos con psoraleno y
radiacin ultravioleta puede destruir las clulas T. Los corticoides pueden provocar linfopenia al
inducir destruccin celular.
Las enfermedades sistmicas que se asocian a autoinmunidad (p. ej., LES, AR, miastenia
grave) pueden desencadenar linfocitopenia. Trastornos como la enteropata pierdeprotenas
tambin pueden provocar un agotamiento de los linfocitos.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO


La linfocitopenia, por s misma, generalmente no produce sntomas y suele detectarse durante
el diagnstico de otras enfermedades, sobre todo de infecciones vricas, fngicas o parasitarias
recidivantes. Los recuentos de linfocitos confirman la presencia de linfocitopenia. Las
subpoblaciones de linfocitos pueden determinarse mediante citometra de flujo con
multiparmetros, que utiliza el patrn de expresin antignica para clasificar y caracterizar
estas clulas.
Los pacientes linfocitopnicos padecen infecciones recidivantes, muestran a menudo
respuestas inusuales frente a agentes infecciosos habitualmente benignos o desarrollan
infecciones por microorganismos infrecuentes. Las neumonas por Pneumocystis carinii,
citomegalovirus, sarampin o varicela sugieren la existencia de una posible inmunodeficiencia;
no es raro que la neumonitis producida por cualquiera de estas infecciones sea mortal. Estos
pacientes tambin presentan una mayor incidencia de neoplasias y enfermedades
autoinmunitarias y pueden tener ausencia o disminucin de las amgdalas o los ganglios
linfticos, lo que indica inmunodeficiencia celular; alteraciones cutneas, como alopecia,
eccema, pioderma o telangiectasias; datos sugestivos de enfermedad hematolgica, como
palidez, petequias, ictericia o lceras orales, as como adenopatas generalizadas y
esplenomegalia, lo que puede indicar enfermedad por el VIH.
El 80% de los pacientes con inmunodeficiencia primaria tambin tienen deficiencia de
anticuerpos, por lo que las pruebas de funcin de anticuerpos y la determinacin de los niveles
de inmunoglobulinas son apropiadas. Los pacientes con antecedentes de infecciones
recidivantes deben someterse a otras pruebas para detectar inmunodeficiencias, incluso
aunque las pruebas de cribado iniciales hayan sido normales. Estas pruebas se describen con
detalle en el captulo 147. Los recuentos de neutrfilos muy disminuidos pueden indicar
neutropenia congnita grave, neutropenia cclica, neutropenia crnica grave, insuficiencia
medular y sustitucin de la mdula por una neoplasia o por otras clulas hematopoyticas. El
conocimiento de las caractersticas clnicas de las inmunodeficiencias permite una
interpretacin ms racional de los hallazgos que se obtienen en las diferentes pruebas
diagnsticas.

TRATAMIENTO
La linfocitopenia asociada a estrs, administracin de corticoides, quimioterapia o radiacin
suele remitir tras la eliminacin del agente o el factor etiolgico. El tratamiento eficaz de la
enfermedad subyacente que cursa con linfocitopenia (p. ej., enfermedades infecciosas,
inflamatorias o neoplsicas) suele conducir al incremento del recuento leucocitario. La
prevencin y el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias se describen en el captulo 147.
El tratamiento ptimo de los pacientes con enfermedad por el VIH requiere la identificacin y el
tratamiento de las infecciones activas en los individuos que presentan una inmunodeficiencia
grave, la profilaxis primaria y secundaria para prevenir infecciones oportunistas nuevas o
recidivantes y el tratamiento de la infeccin primaria por el VIH con el fin de enlentecer el
deterioro inmunolgico. El tratamiento farmacolgico tiene como objetivo maximizar los
beneficios clnicos, evitar o reducir al mnimo la toxicidad y mantener la comodidad y la funcin.

136 / TRASTORNOS DE LOS EOSINFILOS


Los eosinfilos son granulocitos que derivan a partir de las mismas clulas progenitoras que los
monocitos-macrfagos, los neutrfilos y los basfilos. El recuento normal de eosinfilos en
sangre perifrica es inferior a 350/ml y sus valores diurnos varan de forma inversa a la
concentracin plasmtica de cortisol; el pico se produce por la noche y el mximo descenso por
la maana. La semivida circulante de los eosinfilos es de 6-12 h, localizndose la mayora de
ellos en los tejidos (p. ej., vas respiratorias superiores, tracto GI, piel, tero).
La eosinofilopoyesis parece estar regulada por los linfocitos T mediante la secrecin de
factores de crecimiento hematopoytico como el factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrfagos (GM-CSF), la interleucina 3 (IL-3) y la interleucina 5 (IL-5). Si bien el GM-CSF y
la IL-3 tambin aumentan la produccin de otras clulas mieloides, la IL-5 estimula
exclusivamente la produccin de eosinfilos.
Contenido de los grnulos de los eosinfilos. La protena bsica mayor y la protena
catinica eosinfila son txicas para diversos parsitos y clulas de mamferos. Estas
protenas se unen a la heparina y neutralizan su actividad anticoagulante. La neurotoxina
derivada del eosinfilo puede lesionar gravemente las neuronas mielinizadas. La peroxidasa
eosinfila, que es significativamente diferente de la peroxidasa de otros granulocitos, genera
radicales oxidantes en presencia de perxido de hidrgeno y un haluro. Los cristales de
Charcot-Leyden estn compuestos principalmente de fosfolipasa B y es posible hallarlos en el
esputo, los tejidos y las heces en todos los procesos patolgicos que cursan con eosinofilia (p.
ej., asma, neumona eosinfila).
Funciones de los eosinfilos. Se desconocen sus funciones exactas. No se han descrito
pacientes ni animales sin eosinfilos. Aunque son fagocitos, los eosinfilos son menos eficaces
que los neutrfilos en la destruccin de bacterias intracelulares. No existen indicios directos que
demuestren que los eosinfilos destruyen parsitos in vivo, si bien son txicos para los
helmintos in vitro y la eosinofilia suele acompaar a las infestaciones por helmintos. Los
eosinfilos pueden modular las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediante la
degradacin o la inactivacin de los mediadores liberados por los mastocitos (p. ej., histamina,
leucotrienos, lisofosfolpidos, heparina). Los leucotrienos pueden provocar vasoconstriccin y
broncoconstriccin. La eosinofilia prolongada puede originar lesiones tisulares por mecanismos
todava no dilucidados por completo, aunque las protenas bsicas de los eosinfilos son
citotxicas.

EOSINOFILIA
Recuento de eosinfilos en sangre perifrica mayor de 350/ml.
La eosinofilia presenta caractersticas propias de una respuesta inmunitaria: una primera
provocacin con un agente como Trichinella spiralis origina una respuesta primaria con niveles
relativamente bajos de eosinfilos, en tanto que provocaciones repetidas suscitan una
respuesta aumentada o secundaria con eosinofilia.
Entre los factores que reducen el recuento de eosinfilos se incluyen los b-bloqueantes, los
corticoides, el estrs y, a veces, las infecciones bacterianas y vricas. Varios compuestos que
liberan los mastocitos y los basfilos como consecuencia del acoplamiento antignico de las
molculas de IgE sobre su superficie son quimiotcticos para los eosinfilos: por ejemplo, factor
quimiotctico eosinfilo de la anafilaxia, leucotrieno B4, complejo del complemento (C567) e
histamina (sobre un intervalo estrecho de concentraciones).

ETIOLOGA
La eosinofilia puede ser primaria o secundaria a un trastorno subyacente. En Estados Unidos,
las enfermedades alrgicas o atpicas son las causas ms frecuentes, especialmente las
enfermedades respiratorias y cutneas. Las reacciones medicamentosas eosinfilas pueden
ser asintomticas o bien asociarse a una diversidad de sndromes, como nefritis intersticial,
enfermedad del suero, ictericia colestsica, vasculitis por hipersensibilidad y linfadenopata
angioinmunoblstica. Una epidemia (varios cientos de casos) de un sndrome de eosinofiliamialgia se asoci al empleo de l-triptfano como sedante o como psicotropo. El complejo
sintomtico (mialgias intensas, tendosinovitis, edema muscular y exantema) se prolonga de
semanas a meses y se han registrado varios fallecimientos. Las pruebas sugieren que este
proceso no est causado por el l-triptfano, sino por un contaminante.
Prcticamente cualquier invasin parasitaria de los tejidos puede provocar eosinofilia, aunque
no suele ocurrir con los protozoos y los metazoos no invasivos. Las infecciones no
parasitarias tambin pueden cursar con eosinofilia. Entre las enfermedades neoplsicas, la
enfermedad de Hodgkin puede presentar una intensa eosinofilia, en tanto que los linfomas no
hodgkinianos, la leucemia mieloide crnica y la leucemia linfoblstica aguda se acompaan de
eosinofilia con menor frecuencia. Entre los tumores slidos, el cncer de ovario es la causa
principal de eosinofilia. Las enfermedades del tejido conjuntivo que cursan con aumento de
inmunocomplejos circulantes y vasculitis suelen asociarse a eosinofilia (v. Fascitis eosinfila en
cap. 50). Las inmunopatas congnitas y adquiridas, a menudo con eccema, son causa de
eosinofilia. El trmino infiltrado pulmonar con eosinofilia (sndromes IPE) abarca un conjunto
de trastornos clnicos que se caracterizan por la presencia de eosinofilia perifrica e infiltrados
pulmonares eosinfilos (v. Neumonas eosinfilas en cap. 76 y Granulomas eosinfilos en
Granulomatosis de clulas de Langerhans en cap. 78) y que suelen ser de causa desconocida.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
La anamnesis debe hacer especial hincapi en viajes, alergias y consumo de frmacos. La
exploracin fsica, la radiografa de trax, el ECG, el anlisis de orina y las pruebas de funcin
heptica y renal pueden demostrar una causa subyacente y valorar la repercusin orgnica.
Las pruebas diagnsticas especficas estn determinadas por los hallazgos clnicos y pueden
incluir anlisis de huevos y parsitos en heces, as como pruebas serolgicas para detectar
enfermedades parasitarias y del tejido conjuntivo. Es posible que en las heces no se
demuestren datos diagnsticos de una fase del ciclo vital de los helmintos; por tanto, un
resultado negativo en el anlisis de heces no descarta la etiologa parasitaria de la eosinofilia
(p. ej., la triquinosis requiere una biopsia muscular, las infecciones por larva migrans visceral y
filarias precisan otras biopsias tisulares). Pueden ser necesarios aspirados duodenales para
excluir infestaciones por determinados parsitos (p. ej., Strongyloides sp). Una concentracin
srica elevada de vitamina B12 o una actividad baja de fosfatasa alcalina granulocitaria pueden
sugerir la existencia de un trastorno mieloproliferativo subyacente. El aspirado y la biopsia de la
mdula sea con estudio citogentico pueden resultar tiles, especialmente si se observan
clulas inmaduras en la sangre perifrica.
Si no se detecta una causa subyacente, debe controlarse al paciente ante la posibilidad de que
aparezcan complicaciones. Un ensayo breve con corticoides en dosis bajas puede reducir el
recuento de eosinfilos en caso de tener un origen reactivo y no maligno.

SNDROME HIPEREOSINFILO IDIOPTICO


(Colagenopata eosinfila diseminada, leucemia eosinfila, endocarditis fibroplstica de Lffler
con eosinofilia)

Entidad que cursa con eosinofilia mayor de 1.500/ml en sangre perifrica durante un mnimo de
6 meses, ausencia de causas parasitarias, alrgicas o de otro tipo de eosinofilia y
manifestaciones por afectacin o disfuncin orgnica relacionadas directamente con la
eosinofilia.

FISIOPATOLOGA
Si bien cualquier rgano puede resultar afectado, los que se lesionan de forma caracterstica
son el corazn, los pulmones, el bazo, la piel y el sistema nervioso (v. tabla 136-2). La
afectacin cardaca suele provocar morbilidad y mortalidad como consecuencia de la infiltracin
eosinfila directa o de toxinas liberadas por las clulas. La lesin endocrdica y microvascular
desencadena trombosis, originando fibrosis endocrdica y miocardiopata restrictiva. La
afectacin de los msculos papilares y de las cuerdas tendinosas suele producir insuficiencia
mitral o tricspide. Los trombos murales constituyen una fuente de embolias sistmicas o
pulmonares.

SNTOMAS, SIGNOS Y PRONSTICO


El sndrome clnico sigue dos grandes patrones: 1) un trastorno mieloproliferativo con
esplenomegalia, trombocitopenia, concentraciones sricas elevadas de vitamina B12 y
eosinfilos hipogranulares o vacuolados. Estos pacientes presentan mayor riesgo de
evolucionar hacia una fibrosis endomiocrdica o, con menor frecuencia, hacia una leucemia
con blastos. 2) Una enfermedad por hipersensibilidad con angioedema,
hipergammaglobulinemia, IgE srica elevada e inmunocomplejos circulantes. Estos pacientes
son menos propensos a desarrollar cardiopata, no suelen requerir tratamiento y responden
bien a los corticoides.
Alrededor de un tercio de los pacientes con cualquiera de los patrones anteriormente descritos
tienen trombocitopenia en el momento de presentacin. Las manifestaciones neurolgicas son
variables y se deben a lesiones neurales directas o a lesiones focales producidas por mbolos.
En el pasado, el pronstico era infausto, con una mediana de supervivencia inferior a un ao y
con menos de un 20% de pacientes que sobrevivan 2 aos; el fallecimiento generalmente
sobrevena por disfuncin orgnica. El tratamiento actual ha mejorado el pronstico. La
mayora de los pacientes requieren una intervencin teraputica; la mitad responden bien a la
administracin de prednisona, sobre todo los que padecen el tipo de eosinofilia por
hipersensibilidad; con la terapia citotxica, un tercio adicional alcanzan un recuento leucocitario
normal y la consiguiente estabilidad clnica. En estos ltimos pacientes, la supervivencia global
supera el 80%.

TRATAMIENTO
El tratamiento intenta reducir el recuento de eosinfilos bajo la premisa de que las
manifestaciones patolgicas son consecuencia de la infiltracin tisular por los eosinfilos o de
la liberacin de su contenido, si bien no es necesario a menos que se produzca una disfuncin
orgnica progresiva; en ausencia de sta, simplemente se realiza un control del paciente cada
3-6 meses. Las complicaciones sistmicas deben tratarse de forma enrgica.
Los corticoides y la hidroxiurea son los pilares fundamentales del tratamiento. La terapia inicial
consiste en la administracin de prednisona oral (1 mg/kg/d) hasta que se observa mejora
clnica y un recuento normal de eosinfilos; el tratamiento adecuado con prednisona debe
mantenerse durante, al menos, 2 meses. Si la enfermedad remite, debe reducirse
paulatinamente la dosis durante los 2 meses siguientes, hasta alcanzar 0,5 mg/kg/d, y luego
administrar esta dosis en das alternos. Hay que efectuar una reduccin adicional lenta hasta
alcanzar la dosis mnima necesaria para controlar la enfermedad. Si las manifestaciones
patolgicas y la eosinofilia no se controlan con la prednisona o si las dosis que se precisan son
demasiado elevadas, debe aadirse a continuacin hidroxiurea v.o., en dosis de 0,5-1,5 g/d; el
objetivo teraputico es lograr un recuento leucocitario de 4.000-10.000/ml.
El interfern a se ha introducido recientemente como un agente til para el tratamiento de la
hiper-eosinofilia. La dosis eficaz vara entre 3 y 5 millones de U por va s.c. 3/sem y depende en
parte de la tolerancia de sus efectos secundarios. Se ha demostrado una mejora notable de la
funcin cardaca y de las lesiones mucosas. La suspensin del interfern a puede exacerbar la
enfermedad. Est estudindose la posibilidad de que el interfern a pueda considerarse el
tratamiento de primera eleccin de la hipereosinofilia.
Tratamiento de apoyo para las complicaciones. Las manifestaciones cardacas (p. ej.,
miocardiopata infiltrativa, valvuolopatas e insuficiencia cardaca) pueden precisar tratamiento
mdico o quirrgico. En las complicaciones trombticas est indicada la utilizacin de
antiagregantes plaquetarios (p. ej., aspirina, dipiridamol); la warfarina est indicada cuando
existen trombos murales en el ventrculo izquierdo o cuando aparecen accidentes isqumicos
transitorios bajo tratamiento con aspirina. Los pacientes con lesin cardaca deben recibir
antibiticos de manera profilctica antes de someterse a manipulaciones dentarias o
intervenciones que requieran instrumentacin.

137 / SNDROMES HISTIOCTICOS


Conjunto amplio de trastornos que se caracterizan por una proliferacin anmala de
macrfagos o de clulas similares a los histiocitos.
La clasificacin de estos trastornos es difcil dada la naturaleza ubicua del macrfago, su
extraordinaria capacidad metablica, su papel como regulador de la hematopoyesis, su
importancia en la respuesta inmunitaria e inflamatoria y la incertidumbre con respecto a la
ontogenia de los monocitos, los macrfagos, los histiocitos y las clulas dendrticas. No
obstante, se han definido tres clases de sndromes histiocticos (v. tabla 137-1). Este captulo
describe las histiocitosis de clase I (histiocitosis de clulas de Langerhans).

HISTIOCITOSIS DE CLULAS DE LANGERHANS


(V. tambin caps. 56 y 78.)
La histiocitosis de clulas de Langerhans se conoca anteriormente como histiocitosis X y se
subclasifica en granuloma eosinfilo, enfermedad de Hand-Schller-Christian y enfermedad de
Letterer-Siwe. Aunque los pacientes encajan en raras ocasiones en una de estas categoras
concretas, las denominaciones siguen siendo tiles para catalogar las manifestaciones clnicas
de la histiocitosis de clulas de Langerhans.
Se calcula que la incidencia oscila entre 1/200.000 y 1/2.000.000. Afecta de manera preferente
a lactantes y nios pequeos, si bien estn descritos casos en adultos e incluso en ancianos.
El predominio en el sexo masculino se ha comunicado ampliamente.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas y los signos varan considerablemente segn los rganos infiltrados: hueso, piel,
dientes, tejido gingival, odos, rganos endocrinos, pulmn, hgado, bazo, ganglios linfticos y
mdula sea pueden resultar afectados y mostrar disfuncin secundaria a la infiltracin celular.
La mayora de los casos aparecen en individuos con edades comprendidas entre 1 y 15 aos.
El granuloma eosinfilo solitario o multifocal se observa de manera predominante en nios
mayores y adultos jvenes, generalmente alrededor de 30 aos; la incidencia mxima tiene
lugar entre los 5 y los 10 aos de edad y representa el 60-80% de los casos de histiocitosis de
clulas de Langerhans. Los pacientes con afectacin sistmica suelen tener lesiones seas
similares, a menudo con incapacidad para soportar peso y con tumefaccin dolorosa
suprayacente (en ocasiones caliente). Desde el punto de vista radiolgico, las lesiones

generalmente presentan contornos bien definidos, redondeados u ovalados, con un borde


biselado que da apariencia de profundidad. No obstante, algunas lesiones son
radiolgicamente indistinguibles del sarcoma de Ewing o del sarcoma ostegeno.
La enfermedad de Hand-Schller-Christian aparece en nios de 2-5 aos de edad y en
algunos nios mayores y adultos. Representa el 15-40% de los casos de histiocitosis de clulas
de Langerhans. Los pacientes pueden presentar defectos seos y exoftalmos provocados por
la existencia de una masa tumoral en la cavidad orbitaria, prdida de visin o estrabismo
debido a la afectacin del nervio ptico o de los msculos de la rbita, y prdida de dientes por
infiltracin de las encas y la mandbula. Los lugares ms frecuentes de afectacin sea son los
huesos planos del crneo, las costillas, la pelvis y la escpula. Los huesos largos y las
vrtebras lumbosacras se ven implicadas con menor frecuencia. El aspecto en los huesos
largos puede parecerse al del sarcoma de Ewing, el sarcoma ostegeno y la osteomielitis. Las
muecas, las manos, las rodillas, los pies o las vrtebras cervicales se afectan en raras
ocasiones. A menudo, los padres de los nios afectados comunican la erupcin precoz de los
dientes cuando, de hecho, son las encas las que retroceden, dejando expuesta la denticin
inmadura.
La otitis media crnica provocada por afectacin de la porcin mastoidea y petrosa del hueso
temporal y la otitis externa son relativamente habituales. La diabetes inspida afecta al 5-50%
de los pacientes, principalmente a nios con enfermedad sistmica y afectacin de la rbita y el
crneo. Hasta el 40% de los nios con histiocitosis de clulas de Langerhans sistmica
presentan talla corta. La hiperprolactinemia y el hipogonadismo pueden deberse a infiltracin
hipotalmica. Se han comunicado otros muchos sntomas raros.
La enfermedad de Letterer-Siwe, la forma ms grave de histiocitosis de clulas de
Langerhans, aparece en el 10% de los casos. El paciente tpico es un nio menor de 2 aos
que se presenta con una erupcin cutnea escamosa seborreica, eccematoidea o, en
ocasiones, purprica, que afecta el cuero cabelludo, los conductos auditivos, el abdomen y las
reas intertriginosas de cuello y cara. La piel desnuda puede servir como puerta de entrada de
microorganismos, desencadenando sepsis. Es frecuente que exista otitis supurada,
adenopatas, hepatosplenomegalia y, en los casos graves, alteracin de la funcin heptica
con hipoproteinemia y reduccin de la sntesis de los factores de la coagulacin. Tambin
puede haber anorexia, irritabilidad, incapacidad para desarrollarse bien y sntomas pulmonares
(p. ej., tos, taquipnea, neumotrax). Algunas veces surgen anemia y neutropenia significativas;
la trombocitopenia anuncia el fallecimiento con gran frecuencia. Dado su aspecto, estos
pacientes jvenes se diagnostican a menudo de malos tratos o abandono.

DIAGNSTICO
El diagnstico diferencial depende de la presentacin clnica e incluye sndromes de
inmunodeficiencia con enfermedad del injerto contra el husped o infecciones vricas,
enfermedades infiltrativas como leucemias o linfomas, enfermedades por depsito en el
sistema mononuclear fagoctico, infecciones congnitas, tumores seos benignos y malignos,
as como quistes y xantomas papulares.
El diagnstico de histiocitosis de clulas de Langerhans se realiza a partir de una biopsia que
demuestre la histopatologa caracterstica. La clula de Langerhans suele destacar en la
histopatologa, pero su aspecto vara con la edad de la lesin examinada. Las lesiones iniciales
son celulares, con proliferacin de clulas de Langerhans bien diferenciadas; a medida que
las lesiones maduran, se reduce el nmero de estas clulas e incluso desaparecen. A veces se
observa necrosis con escasas clulas de Langerhans. A menudo hay histiocitos
multinucleados, junto con otras clulas inflamatorias (p. ej., granulocitos, eosinfilos,
macrfagos y, en ocasiones, linfocitos y clulas plasmticas).

Otras pruebas diagnsticas son las tinciones inmunoqumicas con ATPasa, protena S-100,
manosidasa a, lectina de cacahuete y vimentina. Estos marcadores son bastante sensibles,
pero poco especficos, por lo que deben evaluarse en el contexto de la histopatologa. El
diagnstico definitivo requiere la identificacin mediante microscopia electrnica de las clulas
de Langerhans por la presencia de grnulos de Langerhans (cuerpos X o grnulos de Birbeck)
o de CD1 en la superficie celular.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
Se definen los pacientes de bajo riesgo como aquellos que tienen ms de 2 aos de edad sin
afectacin del sistema hematopoytico, hgado, pulmones ni bazo, y se consideran pacientes
de riesgo elevado los menores de 2 aos o con afectacin de estos rganos. Dado que la
enfermedad presenta un espectro continuo y que los pacientes no suelen encajar en
denominaciones rgidas y arbitrarias, se ha desarrollado un sistema de agrupacin (v. tabla
137-2). Los pacientes de los grupos 0 a II, sobre todo aquellos que padecen enfermedad de un
nico sistema, requieren escaso o ningn tratamiento sistmico y presentan escasa morbilidad
y ninguna mortalidad. Algunos pacientes del grupo II y la mayora del grupo III (es decir, los que
tienen enfermedad multisistmica) precisan tratamiento sistmico, aunque generalmente
responden bien. Los pacientes del grupo IV, que son jvenes y tienen afectacin de mltiples
rganos y sistemas, presentan una morbilidad y una mortalidad significativas (hasta en el 20%).
En ltimo trmino, casi todos los pacientes con buena respuesta pueden suspender el
tratamiento, si bien son habituales las recidivas. La evolucin crnica con remisiones y
exacerbaciones tambin puede aparecer en los pacientes adultos.

Los pacientes con enfermedad grave deben ser hospitalizados y recibir antibiticos en dosis
mximas, ventilacin, apoyo nutricional (incluida la hiperalimentacin), hemoderivados,
atencin de la piel, terapia fsica y apoyo mdico y de enfermera cuando lo precisen. La
higiene escrupulosa limita eficazmente las lesiones cutneas, dentarias y de los conductos
auditivos. El desbridamiento e incluso la reseccin del tejido gingival lesionado limita la
afectacin oral. La dermatitis del cuero cabelludo similar a la seborrea puede mejorar con el
empleo de champ con selenio 2/sem. Si ste no es eficaz, se utilizan corticoides tpicos con
moderacin para el control de reas pequeas a corto plazo. Numerosos pacientes precisan
sustitucin hormonal para la diabetes inspida u otras manifestaciones de hipopituitarismo.

Terapia local (ciruga o radiacin). Tras una evaluacin completa, los pacientes con
enfermedad que afecta a un hueso aislado y, en algunas circunstancias, los pacientes con
lesiones mltiples y afectacin de varios huesos se tratan con terapia local. Esto supone el
legrado quirrgico de las lesiones que son fcilmente accesibles y que no se localizan en reas
crticas. La restriccin quirrgica evita las deformidades estticas y ortopdicas llamativas, as
como la prdida de funcin. La radioterapia localizada que utiliza equipos de megavoltaje suele
administrarse a los pacientes con riesgo de deformidad esqueltica, prdida visual secundaria
a exoftalmos, fracturas patolgicas, aplastamientos vertebrales y lesiones de la mdula espinal
o a los pacientes con dolor intenso o adenopatas sintomticas.
Quimioterapia. Los pacientes de bajo riesgo mayores de 2 aos de edad con enfermedad de
un nico sistema, ya sea en uno o en varios huesos, requieren con frecuencia terapia local y
apenas precisan de tratamiento sistmico. No obstante, la incapacidad para desarrollarse bien
o una VSG persistentemente elevada pueden indicar una enfermedad sistmica significativa.
Los pacientes de bajo riesgo mayores de 2 aos con enfermedad multisistmica y sin
afectacin del sistema hematopoytico, hgado, pulmones o bazo generalmente presentan
respuestas mantenidas a la quimioterapia, en tanto que muchos pacientes menores de 2 aos
con afectacin y, sobre todo, alteracin funcional, de estos rganos o sistemas, fallecen a
pesar de la quimioterapia.
Se debe realizar la tipificacin HLA a los pacientes con mal pronstico en el momento del
diagnstico y debe plantearse la realizacin de trasplante de mdula sea o la administracin
de ciclosporina, inmunodepresin experimental u otra terapia inmunomoduladora.
Los pacientes con histiocitosis de clulas de Langerhans sistmica deben ser controlados para
detectar posibles incapacidades crnicas, como alteraciones estticas o funcionales
ortopdicas y cutneas, neurotoxicidad y problemas emocionales que pueden originarse como
consecuencia de la enfermedad o el tratamiento.

138 / LEUCEMIAS
Neoplasias malignas de los tejidos responsables de la formacin de la sangre.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Aunque los virus causan diversas formas de leucemia en animales, su papel en las leucemias
humanas sigue siendo incierto; slo se han identificado dos asociaciones con virus: 1) el virus
de Epstein-Barr, un virus ADN que se asocia al linfoma de Burkitt (v. cap. 139) y 2) el virus
linfotrpico de clulas T humanas tipo I, denominado virus de la leucemia/linfoma de clulas T
humanas, un retrovirus ARN que se ha ligado a ciertas leucemias y linfomas de clulas T,
identificadas con mayor frecuencia en Japn y el Caribe. La exposicin a radiaciones ionizantes
y determinados agentes qumicos (p. ej., benceno y algunos frmacos antineoplsicos) conlleva
un riesgo aumentado de leucemia. Algunos defectos genticos (p. ej., sndrome de Down,
anemia de Fanconi) tambin predisponen a padecer leucemias.
La transformacin maligna (a travs de dos o ms etapas) tiene lugar en una nica clula, con
posterior proliferacin y expansin clonal. Generalmente, la transformacin se produce en la
clula madre pluripotencial, pero en ocasiones puede involucrar a una clula madre
condicionada con capacidad de diferenciacin ms limitada. El clon tiene tendencia a ser
genticamente inestable y se caracteriza por heterogeneidad y evolucin fenotpica. En
general, las clulas leucmicas se dividen con ciclos celulares ms largos y menos fracciones
de crecimiento que las clulas normales de la mdula sea, pero se acumulan como
consecuencia de un enlentecimiento en la apoptosis (muerte celular programada).
Las caractersticas clnicas y de laboratorio de la leucemia se deben a la supresin de la
formacin de clulas sanguneas normales y a la infiltracin de rganos. Los factores
inhibidores producidos por las clulas leucmicas y la sustitucin del espacio medular pueden
suprimir la hematopoyesis normal, originando anemia, trombocitopenia y granulocitopenia. La
infiltracin de rganos provoca un aumento de tamao del hgado, el bazo y los ganglios
linfticos, con afectacin espordica de riones y gnadas. La infiltracin menngea condiciona
un sndrome clnico asociado al incremento de la presin intracraneal (p. ej., parlisis de
nervios craneales).

CLASIFICACIN
Las leucemias se denominaron originalmente agudas o crnicas en funcin de la esperanza de
vida, pero, en la actualidad, se clasifican segn la madurez celular. As, las leucemias agudas
constan de poblaciones celulares predominantemente inmaduras (generalmente blastos) y las
leucemias crnicas, de formas celulares ms maduras.
Las leucemias agudas se dividen en linfoblsticas (LLA) y mieloblsticas (LMA), que a su vez
pueden subdividirse segn sus caractersticas morfolgicas y citoqumicas siguiendo la
clasificacin Franco-Americano-Britnica (FAB) (v. tabla 138-1) o su inmunofenotipo (v. tabla
138-2). Los anticuerpos monoclonales especficos para antgenos mieloides y para clulas B y
T, junto con la citometra de flujo, resultan muy tiles para clasificar y diferenciar las LLA y las
LMA, lo cual es fundamental para el tratamiento.

Las leucemias crnicas se describen como linfocticas (LLC) o mieloides (LMC). Las
caractersticas generales de LLA, LMA, LLC y LMC se muestran en la tabla 138-3.

Los sndromes mielodisplsicos representan una insuficiencia progresiva de la mdula sea,


pero con una proporcin insuficiente de blastos (<30%) para el diagnstico concreto de LMA; el
40-60% de los casos evolucionan a LMA.

LEUCEMIA AGUDA
Forma de leucemia, en general, rpidamente progresiva que se caracteriza por la sustitucin de
la mdula sea normal por clulas blsticas de un clon originado en la transformacin maligna
de una clula madre hematopoytica.
Las leucemias agudas incluyen la leucemia linfoblstica aguda (LLA) y la leucemia
mieloblstica aguda (LMA).
Las clulas leucmicas se acumulan en la mdula sea, sustituyen a las clulas
hematopoyticas normales e invaden hgado, bazo, ganglios linfticos, SNC, riones y
gnadas. Como las clulas son de origen sanguneo, pueden infiltrar cualquier rgano y
localizacin. La LLA afecta el SNC a menudo, en tanto que la leucemia monoblstica aguda
afecta las encas y la LMA produce colecciones localizadas a cualquier nivel (sarcomas
granulocticos o cloromas). La infiltracin leucmica aparece como sbanas de clulas
redondas indiferenciadas, en general con una mnima alteracin de la funcin del rgano
afectado, con excepcin del SNC y de la mdula sea. La infiltracin menngea tiene como
resultado un aumento de la presin intracraneal con papiledema y parlisis de nervios
craneales. La infiltracin de la mdula sea con sustitucin de la hematopoyesis normal
provoca anemia, trombocitopenia y granulocitopenia.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas de presentacin suelen ser inespecficos (p. ej., fatiga, fiebre, malestar general,
prdida de peso) y reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal. A menudo, no se descubre
la causa de la fiebre, aunque la granulocitopenia puede conducir a una infeccin bacteriana
fcil de identificar y, generalmente, grave. La hemorragia suele manifestarse por petequias,
formacin fcil de equimosis con hemorragias mucosas (p. ej., epistaxis) o irregularidades
menstruales. La hematuria y la hemorragia GI son inhabituales. La afectacin inicial del SNC
(causa de cefaleas, vmitos e irritabilidad) es rara. En ocasiones aparecen dolores seos y
articulares, sobre todo en la LLA.

DATOS DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO


La anemia y la trombocitopenia son muy frecuentes (75-90%). El recuento leucocitario puede
estar disminuido, normal o aumentado. Suelen encontrarse blastos en la extensin de sangre
perifrica, a menos que el recuento leucocitario est notablemente reducido. Aunque
habitualmente se llega al diagnstico a partir de la extensin de sangre perifrica, siempre
debe realizarse un examen de la mdula sea. En ocasiones, en el aspirado medular se
obtiene una muestra tan hipocelular que se requiere una biopsia con aguja. La anemia
aplsica, la mononucleosis infecciosa y las deficiencias de vitamina B12 y folato deben incluirse
en el diagnstico diferencial de la pancitopenia grave.
Se deben diferenciar los blastos de la LLA de los de la LMA mediante estudios histoqumicos,
citogenticos, inmunofenotpicos y de biologa molecular. Adems de las extensiones con las
tinciones habituales, a menudo resultan tiles otras tinciones histoqumicas como las que
utilizan transferasa terminal, mieloperoxidasa, negro Sudn B y esterasas especficas e
inespecficas.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
La curacin es un objetivo realista tanto para la LLA como para la LMA, sobre todo en los
pacientes ms jvenes. La subclasificacin segn el cariotipo contribuye a determinar el
pronstico (v. tabla 138-4).

El primer objetivo consiste en alcanzar la remisin completa, que comprende la resolucin de


las caractersticas clnicas anmalas, el retorno a la normalidad de los recuentos sanguneos y
de la hematopoyesis en la mdula sea con menos de un 5% de blastos y la desaparicin del
clon leucmico. El tratamiento especfico se mejora constantemente (v. Leucemia linfoblstica
aguda y Leucemia mieloblstica aguda, ms adelante). Los programas teraputicos y las
situaciones clnicas son complejas, de manera que se requiere un equipo experimentado.
Siempre que sea posible, los pacientes deben tratarse en centros mdicos especializados,
sobre todo durante las fases de mayor riesgo (p. ej., induccin de la remisin).
Tratamiento de soporte. El tratamiento de soporte, que es ms amplio, de forma
caracterstica, en los pacientes con LMA, precisa la existencia de servicios de banco de sangre,
farmacia, laboratorio y enfermera de primera clase. La hemorragia, generalmente secundaria a

la trombocitopenia, suele responder a la administracin de plaquetas. La anemia (<86%) se


trata con transfusiones de concentrados de hemates, a menos que se deba a una hemorragia
masiva, en cuyo caso puede estar indicada la administracin de sangre completa para reponer
el volumen sanguneo.
Las infecciones son graves en el paciente inmunodeprimido neutropnico. Los individuos con
recuentos de neutrfilos inferiores a 500/ml, debido a la probabilidad de una sepsis bacteriana,
incluso sin datos clnicos sugestivos de infeccin, deben recibir un tratamiento antibitico
bactericida de amplio espectro (p. ej., ceftazidima o primaxina), que incluya la cobertura de
microorganismos grampositivos. De forma similar, en el caso del paciente neutropnico febril,
debe administrarse un tratamiento antibitico combinado inmediatamente despus de obtener
estudios y cultivos apropiados. Las infecciones por hongos estn aumentando en frecuencia y
son difciles de diagnosticar. El tratamiento emprico con frmacos antifngicos est indicado si
la terapia antibacteriana no es eficaz en 48-72 h. En los pacientes con neumonitis refractaria
debe sospecharse infeccin por Pneumocystis carinii o por un virus, confirmarse mediante
broncoscopia y lavado broncoalveolar y tratarse de manera adecuada. A menudo es necesaria
la terapia emprica con trimetoprima/sulfametoxazol (TMP-SMX), anfotericina y aciclovir, a
veces junto con transfusiones de granulocitos. stas pueden ser tiles en pacientes
neutropnicos con sepsis por gramnegativos, pero no se ha demostrado su beneficio como
profilaxis. En los individuos con inmunodepresin farmacolgica y riesgo de infecciones
oportunistas debe administrarse TMP-SMX para prevenir la neumona por P. carinii.
En los pacientes que sufren una lisis rpida de las clulas leucmicas con el tratamiento inicial
puede evitarse la hiperuricemia, la hiperfosfatemia y la hiperpotasemia mediante la vigilancia
estrecha del estado de hidratacin, la alcalinizacin de la orina y el control del equilibrio
electroltico. La hiperuricemia puede prevenirse administrando alopurinol (un inhibidor de la
xantina oxidasa) antes de comenzar la quimioterapia, para reducir la conversin de xantina en
cido rico.
Los principios bsicos del tratamiento de la LLA y la LMA son similares, pero las pautas
farmacolgicas que se emplean son diferentes.

LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA


(Leucemia linfoctica aguda)
La LLA es la enfermedad maligna ms frecuente en la infancia, con una incidencia mxima
entre los 3 y 5 aos de edad. Tambin se observa en adolescentes y presenta un segundo pico
de incidencia, ms reducido, en adultos.
Los factores de pronstico favorable incluyen: edad de 3 a 7 aos, recuento leucocitario inferior
a 25.000/ml, morfologa FAB L1 (v. tabla 138-4), cariotipo de clulas leucmicas con ms de 50
cromosomas y t(12;21) y ausencia de invasin del SNC en el momento del diagnstico. Los
factores desfavorables comprenden: cariotipo de clulas leucmicas con un nmero normal de
cromosomas pero de morfologa alterada (seudodiploides), edad avanzada en adultos e
inmunofenotipo de clula B con inmunoglobulina superficial o citoplasmtica.
Independientemente de los factores de riesgo, la probabilidad de remisin inicial es, como
mnimo, del 95% en nios y del 70-90% en adultos. Dos tercios de los nios presentan una
supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos y parecen curados. En la mayora de los
protocolos de investigacin se seleccionan los pacientes con factores de mal pronstico para
administrar un tratamiento ms intenso, ya que el aumento del riesgo y la toxicidad del
tratamiento se compensa por el mayor riesgo que supone el fracaso de ste y la posibilidad de
fallecimiento.

Varias pautas destacan la importancia de la introduccin temprana de un tratamiento intensivo


con mltiples frmacos. La remisin se puede inducir con prednisona oral diaria y vincristina i.v.
semanal, con la adicin de una antraciclina o asparaginasa. Otros frmacos y combinaciones
que pueden introducirse de forma precoz en el tratamiento son citarabina y etopsido, as como
ciclofosfamida. En algunas pautas se administra metotrexato i.v. en dosis intermedias o altas
con rescate de leucovorn. Las combinaciones y sus dosis se modifican segn la presencia de
factores de riesgo. Una importante localizacin de la infiltracin leucmica son las meninges (v.
Meningitis subaguda y crnica en cap. 176); la profilaxis y el tratamiento pueden incluir la
administracin intratecal en dosis altas de metotrexato, arabinsido de citosina y corticoides.
Puede ser necesaria la irradiacin de los nervios craneales o de todo el cerebro, la cual resulta
esencial en los pacientes con riesgo elevado de padecer enfermedad del SNC (p. ej., recuento
leucocitario alto, LDH srica elevada, fenotipo de clula B).
La mayora de las pautas incluyen un tratamiento de mantenimiento con metotrexato y
mercaptopurina. Su duracin suele ser de 2,5-3 aos, pero puede ser inferior en el caso de
pautas ms intensivas en las fases iniciales. En el paciente que ha estado en remisin
completa continua durante 2,5 aos, el riesgo de recidiva tras el cese del tratamiento es de
aproximadamente el 20%, por lo general en el primer ao. Por este motivo, cuando se
interrumpe el tratamiento, la mayora de los pacientes estn curados.
La recidiva se produce con mayor frecuencia en la mdula sea, pero tambin puede suceder
en el SNC o los testculos, aislada o simultneamente con la mdula sea. La recidiva en
mdula sea tiene un pronstico ominoso. Aunque pueden inducirse segundas remisiones en
el 80-90% de los nios (30-40% de los adultos), las remisiones posteriores tienden a ser
breves. No obstante, una pequea proporcin de pacientes con recidivas tardas en mdula
sea pueden alcanzar segundas remisiones con perodos libres de enfermedad prolongados e,
incluso, pueden curarse. Si se dispone de un hermano HLA-compatible, se recurre al trasplante
de mdula sea (TMO) para muchos pacientes en segunda remisin (v. cap. 149).
La afectacin del SNC puede ser el primer indicio de recidiva, incluso en los pacientes que han
recibido profilaxis eficaz del SNC. El tratamiento incluye la inyeccin intratecal de metotrexato
(con o sin citarabina o corticoides) dos veces por semana hasta que desaparezcan todos los
signos. La mayor parte de las pautas incluyen quimioterapia de reinduccin sistmica, debido a
la probabilidad de diseminacin sistmica de las clulas blsticas. El papel de la medicacin
intratecal continuada o de la irradiacin del SNC no est claro. La recidiva testicular puede ser
clnicamente evidente, en forma de tumefaccin firme e indolora de los testculos, o
identificarse en una biopsia de control. La evidencia clnica de afectacin testicular unilateral
siempre debe ser indicacin de biopsia del testculo aparentemente no afectado. El tratamiento
consiste en la irradiacin de los testculos afectados y en la administracin de terapia de
reinduccin sistmica, como se ha mencionado para la recidiva aislada en el SNC.

LEUCEMIA MIELOBLSTICA AGUDA


(Leucemia mieloide aguda, leucemia mieloctica aguda)
La incidencia de LMA se incrementa con la edad y es la leucemia aguda ms frecuente en los
adultos. La LMA puede asociarse a quimioterapia o irradiacin (LMA secundaria).
Los factores pronsticos ms importantes son la edad, la existencia de una fase
mielodisplsica previa, la leucemia secundaria, el cariotipo de la clula leucmica (v. tabla 1384), el recuento leucocitario y la presencia de bastoncillos de Auer. La clasificacin FAB aislada
no sirve para predecir la respuesta. Las tasas de induccin de la remisin varan entre el 50 y el
85%. Los pacientes mayores de 50 aos (sobre todo los que tienen ms de 65 aos) tienen
menos posibilidades de lograr la remisin. La incapacidad para alcanzar sta puede estar
relacionada con el fallecimiento, la resistencia de la infeccin a los frmacos o la hemorragia
durante el perodo de hipoplasia.

En el 20-40% de los pacientes se registra una supervivencia libre de enfermedad prolongada,


que aumenta hasta el 40-50% en los pacientes ms jvenes tratados con TMO. Los pacientes
con LMA secundaria presentan un pronstico infausto.
El objetivo teraputico inicial es inducir la remisin. La principal diferencia en el tratamiento con
respecto a la LLA radica en que la LMA responde a una menor gama de frmacos. La pauta de
induccin bsica incluye citarabina, administrada en perfusin i.v. continua durante 5-7 d; la
daunorrubicina o la idarrubicina se administran por va i.v. durante 3 d en esta fase. Algunas
pautas incluyen 6-tioguanina, etopsido, vincristina y prednisona, pero su contribucin no est
aclarada. El tratamiento provoca generalmente una mielodepresin significativa, a menudo
durante perodos prolongados antes de que se produzca la recuperacin medular. El
tratamiento preventivo y de soporte meticuloso resulta vital durante este tiempo (v. ms
adelante).
En la leucemia promieloctica aguda (LPA) y en algunos otros casos de LMA puede aparecer
coagulacin intravascular diseminada (CID) en el momento de presentacin y empeorar a
medida que la lisis de clulas leucmicas libera factores procoagulantes. En la LPA, el cido
all-trans-retinoico corrige la CID en 2-5 d y, cuando se combina con daunorrubicina o
idarrubicina, puede lograrse la remisin en el 80-90% de los pacientes.
Tras alcanzar la remisin, muchos protocolos constan de una fase de intensificacin con estos
u otros frmacos; las pautas con citarabina en dosis altas pueden mejorar las tasas de
remisin, sobre todo cuando se administra como intensificacin en pacientes menores de 60
aos. En general, no se administra profilaxis del SNC ya que, con un mejor control de la
enfermedad sistmica, la leucemia del SNC es una complicacin poco frecuente. La terapia de
mantenimiento no tiene ningn papel demostrado en los pacientes con LMA que han recibido
tratamiento de intensificacin. En raras ocasiones se comprueba afectacin extramedular en
las recidivas aisladas.

LEUCEMIA CRNICA
LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA
(Leucemia linftica crnica)
Expansin clonal de linfocitos aparentemente maduros que afecta los ganglios linfticos y otros
tejidos linfoides con infiltracin progresiva de la mdula sea y presencia en la sangre
perifrica.
El 75% de los casos se diagnostican en pacientes mayores de 60 aos. La LLC es dos veces
ms frecuente en varones. Se desconoce su causa, pero en algunos casos se observa una
mayor incidencia familiar. La LLC es rara en Japn y China y no parece aumentar entre los
inmigrantes japoneses a EE.UU., lo que sugiere la existencia de un factor gentico.

ANATOMA PATOLGICA
La acumulacin de linfocitos se inicia probablemente en la mdula sea y se disemina hacia los
ganglios linfticos y otros tejidos linfoides, pudiendo haber esplenomegalia. Generalmente, en
las fases tardas de la enfermedad, la hematopoyesis anmala origina anemia, neutropenia,
trombocitopenia y disminucin en la produccin de inmunoglobulinas. Muchos pacientes
desarrollan hipogammaglobulinemia y alteraciones en la respuesta de anticuerpos, lo que
parece relacionarse, en algunas ocasiones, con un aumento de actividad de las clulas T
supresoras. Otra anomala de la inmunorregulacin consiste en la susceptibilidad para
presentar enfermedades autoinmunitarias, que se caracteriza por la aparicin de anemias

inmunohemolticas (habitualmente con prueba de Coombs positiva) o trombocitopenia.


Tambin existe un incremento moderado del riesgo de padecer segundas neoplasias.
La descripcin clsica de la LLC corresponde al subtipo ms frecuente (es decir, la forma de
clulas B), que representa casi todos los casos. En el 2-3%, la proliferacin clonal se produce a
expensas de clulas T, e incluso dentro de este grupo hay un subtipo (linfoctico de clulas
grandes granulares con citopenias). Adems, se han englobado otros patrones leucmicos
crnicos bajo el trmino LLC: leucemia prolinfoctica, fase leucmica del linfoma cutneo de
clulas T (sndrome de Szary), leucemia de clulas peludas y linfoma leucemizado (cambios
leucmicos que se observan en estadios avanzados de un linfoma maligno). La diferenciacin
de estos subtipos de la LLC tpica suele ser sencilla.

SNTOMAS Y SIGNOS
Habitualmente, la instauracin es insidiosa y la LLC se diagnostica inicialmente a partir de un
anlisis de sangre espordico o durante la evaluacin de una adenopata asintomtica. El
paciente sintomtico suele presentar sntomas inespecficos como astenia, anorexia, prdida
de peso, disnea de esfuerzo o sensacin de plenitud abdominal (debida al aumento de tamao
del bazo o de ganglios palpables). Los hallazgos iniciales incluyen adenopatas generalizadas y
hepatosplenomegalia mnima o moderada. A medida que progresa la enfermedad, puede
aparecer palidez secundaria a anemia. La infiltracin cutnea puede ser una caracterstica de
los pacientes con LLC de clulas T. En la enfermedad avanzada se observa una predisposicin
a las infecciones bacterianas, vricas y fngicas como consecuencia de la
hipogammaglobulinemia y la granulocitopenia.

DATOS DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO


Las principales caractersticas de la LLC son una linfocitosis absoluta mantenida (>5.000/ml) y
un aumento del nmero de linfocitos (>30%) en la mdula sea. En el momento del diagnstico
puede haber anemia y trombocitopenia moderadas debidas a infiltracin de la mdula sea
(10% de los casos), a esplenomegalia o a anemia y trombocitopenia inmunohemolticas.
Algunos pacientes presentan hipogammaglobulinemia (<15% de los casos) y, en ocasiones,
puede encontrarse una banda monoclonal de inmunoglobulinas sricas del mismo tipo del que
existe en la superficie de las clulas leucmicas (2-4% de los casos).
En una persona asintomtica puede llegarse al diagnstico de LLC a partir de la alteracin de
los recuentos sanguneos. Por otra parte, debe sospecharse LLC en el paciente que refiere la
instauracin insidiosa de los sntomas inespecficos previamente mencionados y que tiene
adenopatas generalizadas. El hemograma y el aspirado de la mdula sea confirman el
diagnstico. La linfocitosis reactiva que se asocia a infecciones vricas puede diferenciarse por
el cuadro clnico y por la presencia de linfocitos atpicos en la extensin de sangre perifrica.
En la LLC de clulas B, las clulas coexpresan marcadores de clulas B, CD5 y CD23. El
diagnstico diferencial se simplifica mediante estudios inmunofenotpicos. Los linfomas
linfocticos en fase leucmica cursan con clulas circulantes de mayor tamao que las que se
observan en la LLC y con un ncleo mellado caracterstico. Las clulas del sndrome de Szary
y de la leucemia de clulas peludas tambin presentan caractersticas distintivas: ncleos
cerebriformes en la primera y proyecciones citoplasmticas en la segunda.
La clasificacin en estadios clnicos resulta til para definir el pronstico y el tratamiento. Dos
clasificaciones frecuentes son las de Rai, que se basa principalmente en los cambios
hematolgicos, y la de Binet, que se fundamenta en la extensin de la enfermedad (v. tabla
138-5).

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC de clulas B o sus complicaciones es
de aproximadamente 10 aos. Un paciente en estadio 0 a II en el momento del diagnstico
puede sobrevivir durante 5-20 aos sin tratamiento. Un paciente en estadio III o IV tiene ms
probabilidades de fallecer en los 3-4 primeros aos tras el diagnstico. La progresin a
insuficiencia de la mdula sea generalmente se asocia a una supervivencia corta. Los
pacientes con LLC tambin son ms propensos a desarrollar una segunda neoplasia.
Aunque la LLC es progresiva, algunos pacientes pueden permanecer asintomticos durante
aos; la terapia no est indicada hasta que aparezcan sntomas o progrese activamente la
enfermedad. El tratamiento de soporte incluye la transfusin de concentrados de hemates en
caso de anemia, transfusiones de plaquetas cuando hay hemorragias asociadas a
trombocitopenia y antibiticos para las infecciones bacterianas, fngicas o vricas. Estas ltimas
se asocian generalmente a neutropenia y agammaglobulinemia; en consecuencia, el
tratamiento antibitico debe ser bactericida. El herpes zster es habitual y suele presentar una
distribucin dermatomrica. Por lo general, la respuesta a aciclovir y frmacos antivricos
relacionados es satisfactoria. Las perfusiones teraputicas de g-globulina deben plantearse en
los pacientes con hipogammaglobulinemia e infecciones refractarias al tratamiento o, de forma
profilctica, cuando se han producido dos o ms infecciones graves en los 6 meses previos.
El tratamiento especfico incluye quimioterapia, corticoides y radioterapia, aunque no se ha
demostrado que prolongue la supervivencia. El sobretratamiento es ms peligroso que el
infratratamiento.
Quimioterapia. Los frmacos alquilantes, sobre todo el clorambucilo, ya sea en administracin
aislada o junto con corticoides, han sido durante mucho tiempo el tratamiento habitual de la
LLC de clulas B. No obstante, la fludarabina es ms eficaz. Las remisiones son ms
prolongadas que con otros tratamientos, si bien no se han demostrado ventajas con respecto a
la supervivencia. El interfern a (IFN-a), la desoxicoformicina y la 2-clorodesoxiadenosina se
han mostrado muy eficaces en el tratamiento de la leucemia de clulas peludas. Los pacientes
con leucemia prolinfoctica y linfoma leucemizado suelen requerir la administracin de
quimioterapia con mltiples frmacos y, a menudo, slo responden parcialmente.

Tratamiento con corticoides. La anemia y la trombocitopenia inmunohemolticas son


indicaciones para el tratamiento con corticoides. La administracin de prednisona, en dosis de
1 mg/kg/d, puede producir una mejora rpida y llamativa en pacientes con LLC avanzada,
aunque la respuesta suele ser breve. Las complicaciones metablicas, as como la mayor
incidencia y gravedad de las infecciones aconsejan tener precaucin en su empleo prolongado.
La administracin de prednisona con fludarabina incrementa el riesgo de infecciones por P.
carinii y Listeria.
Radioterapia. Puede administrarse radioterapia local en zonas de adenopatas, hgado o bazo
para obtener una paliacin sintomtica transitoria. La irradiacin corporal total en pequeas
dosis ha tenido resultados satisfactorios en algunas ocasiones.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA


(Leucemia mieloctica crnica, leucemia mielgena crnica, leucemia granuloctica crnica)
Mieloproliferacin clonal causada por la transformacin maligna de una clula madre
pluripotencial, que se caracteriza clnicamente por una llamativa hiperproduccin de
granulocitos.
La LMC puede aparecer en ambos sexos a cualquier edad, aunque la mediana es de 45 aos;
es infrecuente antes de los 10 aos de edad.

ANATOMA PATOLGICA
La LMC se caracteriza por una produccin excesiva de granulocitos, sobre todo en la mdula
sea, pero tambin en localizaciones extramedulares (p. ej., bazo e hgado). Si bien predomina
la produccin de granulocitos, el clon neoplsico incluye hemates, megacariocitos, monocitos
e, incluso, linfocitos B y T. Las clulas madres normales son anuladas y pueden surgir tras la
supresin quimioterpica del clon de la LMC. La mdula sea es hipercelular, pero en el 2030% de los pacientes se desarrolla mielofibrosis, generalmente despus de varios aos. En la
mayora de los pacientes, el clon de la LMC progresa hacia una fase acelerada y una crisis
blstica final. En ese momento pueden aparecer tumores mieloblsticos en otras localizaciones
extramedulares (p. ej., hueso, SNC, ganglios linfticos y piel).

SNTOMAS Y SIGNOS
Los pacientes suelen estar asintomticos al principio; la LMC puede diagnosticarse al realizar
un hemograma espordico. En otros pacientes, la instauracin insidiosa de sntomas
inespecficos (p. ej., astenia, debilidad, anorexia, prdida de peso, fiebre, sudacin nocturna o
sensacin de plenitud abdominal) puede provocar la consulta temprana al mdico. En el
momento del diagnstico no es habitual encontrar palidez, hemorragias, formacin fcil de
equimosis ni adenopatas, pero s es frecuente una esplenomegalia moderada y, en ocasiones,
gigante (60-70% de los casos). Con la progresin de la enfermedad, la esplenomegalia puede
aumentar y aparecer palidez y hemorragias. La fiebre, las adenopatas de gran tamao y la
afectacin cutnea son acontecimientos de pronstico ominoso.

DATOS DE LABORATORIO
En el paciente asintomtico, el recuento leucocitario suele ser inferior a 50.000/ml. En el
paciente sintomtico, generalmente es de 200.000/ml, pero puede alcanzar 1.000.000/ml. El
recuento de plaquetas es normal o est moderadamente aumentado y la concentracin de Hb
suele ser mayor de 10 g/dl. En la extensin de sangre perifrica se observan todas las etapas
de la diferenciacin de la serie granuloctica, aunque en pacientes con recuentos leucocitarios
menores de 50.000/ml puede ser infrecuente el hallazgo de granulocitos inmaduros. Las

concentraciones absolutas de eosinfilos y basfilos pueden estar notablemente aumentadas,


pudiendo ser normal el nmero absoluto de monocitos y linfocitos. Pueden observarse algunos
hemates nucleados y la morfologa de las clulas sanguneas es normal. La mdula sea es
hipercelular tanto en el aspirado como en la biopsia. Incluso en el momento del diagnstico,
algunos pacientes pueden tener cierto grado de mielofibrosis. La actividad de fosfatasa alcalina
leucocitaria es muy baja.
En casi todos los pacientes (95%) puede demostrarse la existencia del cromosoma Filadelfia
(Ph, antes denominado Ph1) mediante un anlisis cromosmico. Aunque el cromosoma 22 se
denomina frecuentemente cromosoma Ph, el hallazgo correcto consiste en la translocacin
recproca t(9;22), en que un fragmento del cromosoma 9 que contiene el oncogn c-abl se
transloca al cromosoma 22, donde la fusin con otro gen bcr provoca un gen de fusin (ABLBCR) y un fragmento del cromosoma 22 se transloca al cromosoma 9. El ABL-BCR es
importante en la patogenia y la expresin de la LMC. En algunos pacientes no se evidencia el
cromosoma Ph, aunque puede demostrarse el reordenamiento del gen bcr mediante estudios
moleculares (Southern blot).
Durante la fase acelerada de progresin de la enfermedad hay anemia y trombocitopenia.
Puede aumentar el nmero de basfilos y puede observarse una maduracin granuloctica
defectuosa. La proporcin de clulas inmaduras y la actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria
pueden incrementarse. En la mdula sea puede desarrollarse mielofibrosis y observarse
sideroblastos en la microscopia. La evolucin del clon neoplsico puede asociarse a la
aparicin de nuevos cariotipos anmalos.
La evolucin posterior de la enfermedad puede conducir a una crisis blstica con mieloblastos
(60% de los pacientes), linfoblastos (30%) y megacarioblastos (10%). En el 80% de estos
pacientes aparecen otras alteraciones cromosmicas con frecuencia.

DIAGNSTICO
La LMC es relativamente fcil de diagnosticar debido a la asociacin de esplenomegalia,
leucocitosis con granulocitos inmaduros, eosinofilia y basofilia absolutas, actividad de fosfatasa
alcalina leucocitaria baja y presencia del cromosoma Ph. En el diagnstico diferencial, la
leucocitosis de pacientes con mielofibrosis cursa generalmente con hemates nucleados,
hemates en lgrima, anemia y trombocitopenia. Las reacciones leucemoides mieloides propias
de un cncer o de una infeccin no conllevan eosinofilia ni basofilia absolutas y suelen tener
una actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria elevada.

PRONSTICO
La LMC Ph-negativa y la leucemia mielomonoctica crnica presentan un pronstico peor que la
LMC Ph-positiva. Sus conductas clnicas se parecen a las de un sndrome mielodisplsico. El
tratamiento no es curativo, excepto en los casos en que puede emplearse un TMO con xito.
No obstante, la utilizacin de IFN-a ha prolongado la mediana de supervivencia de 3-4 aos a
5-8 aos. El 5-10% de los pacientes fallecen en los dos primeros aos tras el diagnstico y el
10-15% lo hacen anualmente en aos posteriores; el 90% de las muertes se producen como
consecuencia de una crisis blstica o de una fase acelerada de la enfermedad. La mediana de
supervivencia tras una crisis blstica es de aproximadamente 2 meses, pero puede prolongarse
hasta 8-12 meses si se alcanza la remisin.

TRATAMIENTO
El objetivo habitual del tratamiento es la paliacin, no la curacin. En general, los sntomas y
los hallazgos fsicos se relacionan directamente con el recuento leucocitario; por tanto, el

mantenimiento del recuento leucocitario total por debajo de 25.000/ml suele contribuir a evitar
los sntomas.
La hidroxiurea y otros frmacos mielodepresores pueden conseguir que el paciente
permanezca asintomtico durante perodos prolongados de tiempo al mantener el recuento
leucocitario total por debajo de 10.000/ml, pero no se alcanzan autnticas remisiones, ya que el
clon Ph-positivo persiste en la mdula. El TMO a partir de un donante HLA-compatible durante
la fase temprana de la enfermedad puede tener como resultado perodos libres de enfermedad
prolongados y desaparicin permanente del clon Ph-positivo; el TMO realizado durante la fase
acelerada o de crisis blstica se ha mostrado menos eficaz (v. tambin cap. 149). En la LMC
Ph-positiva, el IFN-a produce una remisin hematolgica, con desaparicin de las clulas Phpositivas en la mdula en el 20-25% de los pacientes y prolonga la supervivencia. El IFN-a en
dosis de 3-5 millones U/m2/d por va s.c. es el tratamiento de eleccin en la mayora de los
pacientes. La adicin de citarabina resulta beneficiosa.
La hidroxiurea es el frmaco citotxico de eleccin en caso de no poder emplearse IFN. Tiene
escasa toxicidad por acumulacin, pero es necesario administrarlo de forma continua debido a
su corta duracin de accin. Poco despus de interrumpir su administracin suele registrarse
un aumento del recuento leucocitario. La dosis inicial suele ser de 1-2 g/d v.o. dividida en dosis
iguales. Deben efectuarse anlisis cada 1-2 sem para controlar el recuento hemtico, ajustando
la dosis de acuerdo a ellos.
Ya no se recomienda la utilizacin de busulfn. Se han empleado otros frmacos
mielodepresores para tratar la LMC en fase crnica, incluyendo 6-mercaptopurina, 6tioguanina, melfaln y ciclofosfamida. Sin embargo, como no existen estudios que demuestren
su superioridad, no se prefieren a la hidroxiurea.
La irradiacin esplnica se lleva a cabo en raras ocasiones, pero puede ser til en los casos
refractarios de LMC o en pacientes terminales con esplenomegalia gigante. La dosis total suele
oscilar entre 6 y 10 Gy administrada en fracciones de 0,25-2 Gy/d. El tratamiento debe iniciarse
con dosis muy bajas y una atenta evaluacin del recuento leucocitario. La respuesta
generalmente es decepcionante.
La esplenectoma puede aliviar las molestias abdominales, mejorar la trombocitopenia y
disminuir las necesidades transfusionales cuando la esplenomegalia no puede controlarse con
quimioterapia o radioterapia. No existen pruebas de que la esplenectoma desempee un papel
significativo durante la fase crnica de la LMC.
El tratamiento durante la fase de transformacin blstica permite alcanzar la remisin en
cerca del 50% de los pacientes con transformacin linfoblstica; las pautas que se emplean
dependen del tipo celular de la crisis blstica. La duracin de las remisiones y la supervivencia
tienden a ser breves. En el 20-25% de los pacientes con transformacin mieloblstica puede
lograrse la remisin, pero la supervivencia suele ser corta.

SNDROME MIELODISPLSICO
Trastorno proliferativo clonal en el que una mdula sea normal o hipercelular se asocia a
mielopoyesis defectuosa e ineficaz.
El sndrome mielodisplsico (SMD) engloba un conjunto de sndromes (preleucemia, anemias
refractarias, leucemia mieloide crnica Ph-negativa, leucemia mielomonoctica crnica y
metaplasia mieloide agnognica) que se observan habitualmente en pacientes con ms de 50
aos. Se desconoce su incidencia, pero est aumentando, debido en parte, probablemente, al
incremento de la proporcin de ancianos en la poblacin y al aumento de las leucemias
secundarias a otros tratamientos. La exposicin al benceno y la irradiacin pueden estar
relacionados con su aparicin. En la fase preleucmica de algunas leucemias secundarias (p.

ej., tras exposicin a frmacos o txicos) puede observarse una produccin celular alterada y
defectuosa con rasgos diagnsticos de mielodisplasia.

ANATOMA PATOLGICA
El SMD se caracteriza por una proliferacin clonal de clulas hematopoyticas que incluyen
formas eritroides, mieloides y megacariocticas. La mdula sea es normal o hipercelular y la
hematopoyesis ineficaz origina citopenias variables, siendo la anemia la que se observa con
mayor frecuencia. La alteracin de la produccin celular tambin se asocia a anomalas
morfolgicas celulares en mdula sea y sangre. Puede haber hematopoyesis extramedular
con hepatomegalia y esplenomegalia. Puede existir mielofibrosis en el momento del diagnstico
o bien puede desarrollarse durante la evolucin del SMD. La clasificacin segn el sistema FAB
se muestra en la tabla 138-6. El clon afecto por el SMD es inestable y tiende a evolucionar
hacia una LMA.

SNTOMAS Y SIGNOS
El paciente presenta signos clnicos variables en funcin de la clasificacin del SMD y del grado
de alteracin de la hematopoyesis. Los sntomas iniciales pueden ser debilidad y fatiga
secundarios a anemia. Segn el grado de las anomalas funcionales y del recuento de

plaquetas y leucocitos, tambin pueden aparecer, respectivamente, hemorragias y fiebre


asociada a infecciones. Otros hallazgos inespecficos incluyen anorexia, prdida de peso y
sensacin de plenitud abdominal causada por la esplenomegalia.

DATOS DE LABORATORIO
La anemia es el hallazgo ms frecuente, asociada habitualmente a macrocitosis y anisocitosis.
Con los contadores automticos de clulas, estos cambios se indican por un aumento del VCM
y de la amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE). Suele existir cierto grado de trombocitopenia
y en la extensin de sangre perifrica se observan plaquetas de diversos tamaos y algunas
con aspecto hipogranular. El recuento leucocitario puede estar normal, aumentado o
disminuido. La granulacin citoplasmtica de los neutrfilos es anmala, con anisocitosis y
variabilidad en el nmero de grnulos. Los eosinfilos tambin pueden tener alteraciones en su
granulacin. Se pueden observar clulas con seudo-Pelger-Hut. La monocitosis es
caracterstica de la leucemia mielomonoctica crnica y en los subgrupos menos diferenciados
pueden encontrarse clulas mieloides inmaduras. El patrn citogentico suele estar alterado,
con una o ms anomalas citogenticas clonales, que afectan a menudo a los cromosomas 5 y
7.

DIAGNSTICO
El SMD debe tenerse en cuenta ante cualquier paciente con anemia refractaria no explicada y
confirmada por una mdula sea normal o hipercelular con rasgos morfolgicos de
dismielopoyesis. La proporcin de blastos es menor del 30%. En algunos pacientes, las
caractersticas megaloblsticas pueden indicar la necesidad de determinar las concentraciones
de folato y vitamina B12. La presencia de una anomala citogentica clonal contribuye an ms
a establecer el diagnstico. La sangre perifrica y la mdula sea deben examinarse con
cuidado para definir la subclasificacin FAB especfica.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El pronstico depende en gran medida de la subclasificacin (v. tabla 138-6) y de cualquier
enfermedad asociada. Es menos probable que los pacientes que presentan anemia refractaria
o anemia refractaria con sideroblastos progresen hasta las formas ms agresivas y pueden
fallecer por otras causas no relacionadas.
No existe un tratamiento establecido para el SMD. La terapia fundamental es de soporte con
transfusiones de hemates en las situaciones indicadas, transfusiones de plaquetas en caso de
hemorragia y antibiticos para los episodios de infeccin. En algunos pacientes, la terapia con
citocinas (eritropoyetina para satisfacer las necesidades de hemates, factor estimulante de
colonias de granulocitos para tratar la granulocitopenia sintomtica grave y, cuando est
disponible, trombopoyetina para tratar la trombocitopenia intensa) puede servir como un apoyo
hematopoytico importante. El TMO alognico no se recomienda en pacientes con ms de 50
aos. Los factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de
granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos) incrementan los
recuentos de neutrfilos y la eritropoyetina aumenta la produccin de hemates en el 20-25%
de los casos, si bien no se han demostrado ventajas con respecto a la supervivencia. La
respuesta del SMD a la quimioterapia que se aplica en la LMA es similar a la de sta, tras tener
en cuenta la edad y el cariotipo.

139 / LINFOMAS
Grupo heterogneo de neoplasias que se originan en los sistemas mononuclear fagoctico y
linftico.
Los principales tipos son la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no Hodgkin. Una forma
infrecuente es la micosis fungoide.

ENFERMEDAD DE HODGKIN
Proliferacin maligna, localizada o diseminada, de clulas tumorales que se originan en el
sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfticos y la mdula sea.

INCIDENCIA Y ETIOLOGA
Cada ao se diagnostican 6.000-7.000 nuevos casos en Estados Unidos. La relacin
varn:mujer es de 1,4:1. La enfermedad de Hodgkin es rara antes de los 10 aos y presenta
una distribucin bimodal segn la edad, con un pico entre los 15 y los 34aos y otro despus
de los 60. No obstante, el segundo pico puede ser un artefacto debido a un diagnstico
anatomopatolgico inadecuado, ya que la mayora de los casos diagnosticados tras los 60
aos son linfomas no Hodgkin de grado intermedio (LNH: v. ms adelante). Los estudios
epidemiolgicos no han hallado pruebas de diseminacin horizontal. Se desconoce la causa,
pero los pacientes que padecen enfermedad de Hodgkin parecen tener una susceptibilidad
gentica (como se demuestra en estudios en gemelos) y asociaciones ambientales (p. ej.,
profesin, como los trabajadores de la madera, infeccin por el virus de Epstein-Barr o
infeccin por el VIH).

ANATOMA PATOLGICA
El diagnstico depende de la identificacin de clulas de Reed-Sternberg (clulas grandes
binucleadas) en los ganglios linfticos o en otros tejidos. El infiltrado celular es heterogneo y
consta de histiocitos, linfocitos, monocitos, clulas plasmticas y eosinfilos. La enfermedad de
Hodgkin presenta cuatro subtipos histopatolgicos (v.tabla 139-1).
Las clulas de Reed-Sternberg suelen tener un inmunofenotipo CD15+ y CD30+. La
enfermedad de Hodgkin de predominio linfoctico puede confundirse con un LNH de clulas B
rico en clulas T, en tanto que los subtipos de esclerosis nodular, celularidad mixta y deplecin
linfoctica pueden confundirse con un LNH de clulas grandes anaplsicas Ki-1.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas y signos se relacionan principalmente con la localizacin, el nmero y la
extensin de las masas ganglionares implicadas. La mayora de los pacientes se presentan con
adenopatas cervicales y mediastnicas, pero sin sntomas sistmicos. A medida que la
enfermedad se disemina por el sistema mononuclear fagoctico, generalmente a localizaciones
contiguas, se desarrollan otras manifestaciones. La velocidad de progresin vara segn el
subtipo histopatolgico (v. tabla 139-1). Puede aparecer precozmente un prurito intenso; a
menudo hay fiebre, sudacin nocturna y prdida de peso cuando estn afectados ganglios
internos (retroperitoneales o mediastnicos voluminosos), vsceras (hgado) o mdula sea. En
ocasiones se observa fiebre de Pel-Ebstein (algunos das de fiebre elevada que alternan
regularmente con das o semanas de temperatura normal o inferior a la normal). Un sntoma de

mecanismo poco claro que puede aportar una clave diagnstica precoz es el dolor inmediato
en las regiones afectadas tras ingerir bebidas alcohlicas.

La afectacin sea suele ser asintomtica, pero puede producir dolor con lesiones
osteoblsticas vertebrales (vrtebras de marfil) y, raras veces, lesiones osteolticas con
fracturas por compresin. La pancitopenia se debe en ocasiones a la invasin de la mdula
sea, en general en la variedad de deplecin linfoctica. La invasin epidural que comprime la
mdula espinal puede ocasionar parapleja. El sndrome de Horner y la parlisis larngea
pueden ser el resultado de la presin ejercida por los ganglios linfticos aumentados de tamao
sobre los nervios simptico cervical y recurrente larngeo, respectivamente. Los dolores
neurlgicos son consecuencia de la compresin de las races nerviosas. Raras veces aparecen
lesiones intracraneales, gstricas y cutneas y, en caso de estar presentes, sugieren
enfermedad de Hodgkin asociada al VIH.
La obstruccin de los conductos biliares intrahepticos o extrahepticos por masas tumorales
produce ictericia. El edema en las piernas puede ser consecuencia de la obstruccin linftica
en la pelvis o la ingle. La compresin traqueobronquial puede causar disnea intensa y
sibilancias. La infiltracin del parnquima pulmonar puede simular una consolidacin lobular o
una bronconeumona y originar cavitacin o abscesos pulmonares.
La mayora de los pacientes padecen un trastorno lentamente progresivo de la inmunidad
retardada o celular (funcin de las clulas T), que contribuye en la enfermedad avanzada a la
aparicin de infecciones bacterianas frecuentes y, ms raramente, de infecciones por hongos,
virus y protozoos (v. cap. 151). La inmunidad humoral (produccin de anticuerpos) o funcin de
las clulas B tambin est deprimida en la enfermedad avanzada. La caquexia es habitual y los
pacientes fallecen frecuentemente por sepsis.

DATOS DE LABORATORIO
Puede existir leucocitosis polimorfonuclear de intensidad ligera a moderada. La linfocitopenia
puede ocurrir precozmente y acentuarse a medida que avanza la enfermedad. La eosinofilia se
presenta en aproximadamente el 20% de los pacientes y puede observarse trombocitosis. La
anemia, a menudo microctica, suele desarrollarse cuando la enfermedad est avanzada. En
este ltimo caso, la reutilizacin defectuosa del hierro se caracteriza por sideremia baja,
capacidad de transporte de hierro disminuida y aumento de la cantidad de hierro en la mdula
sea. Puede aparecer hiperesplenismo, sobre todo en pacientes con esplenomegalia
pronunciada. La elevacin de la fosfatasa alcalina srica indica generalmente afectacin de la
mdula sea, del hgado o de ambos. El incremento de la fosfatasa alcalina leucocitaria, la
haptoglobina srica, la VSG, la cupremia y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar
actividad de la enfermedad.

DIAGNSTICO
El complejo sintomtico de adenomegalias (especialmente cervicales) y adenopatas
mediastnicas, con o sin fiebre, sudacin nocturna y prdida de peso, sugiere la existencia de
un linfoma; no obstante, la enfermedad de Hodgkin slo puede diagnosticarse de manera
definitiva mediante la biopsia de un ganglio linftico que muestre clulas de Reed-Sternberg en
un entorno histolgico caracterstico. La enfermedad de Hodgkin es muy rara en ausencia de
adenopatas; en esta situacin, pueden obtenerse muestras bipsicas de mdula sea, hgado
u otros tejidos parenquimatosos. En los casos que pueden confundirse con un LNH es
importante realizar un estudio de anticuerpos monoclonales frente a determinados antgenos
presentes en las clulas de Reed-Sternberg (p. ej., Leu-M1 [CD15] y CD30 [Ber-H2]).
Puede resultar difcil distinguir la enfermedad de Hodgkin de las adenopatas causadas por
mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, infeccin por citomegalovirus, LNH o leucemias.
Tambin puede ocurrir un cuadro clnico similar en el carcinoma broncognico, la sarcoidosis,
la tbc y en diversas enfermedades en las que la esplenomegalia es el hallazgo predominante
(v. cap. 141).

CLASIFICACIN EN ESTADIOS
La radioterapia, la quimioterapia o una combinacin de ambas son potencialmente curativas,
pero en primer lugar debe determinarse la extensin o el estadio de la enfermedad. El sistema
de clasificacin en estadios de Ann Arbor es el que se emplea con mayor frecuencia (v. tabla
139-2). La modificacin de Cotswold de los estadios de Ann Arbor utiliza X para designar una
localizacin voluminosa (>1/3 del dimetro torcico o >10 cm de dimetro).

Los procedimientos no invasivos de clasificacin incluyen la TC de trax, abdomen y pelvis y la


gammagrafa con galio. La gammagrafa sea y la RM no suelen ser necesarias. La linfografa
bipedal puede estar indicada en pacientes con TC abdominal y plvica normales. Los estudios
clnicos que intentan detectar la enfermedad infradiafragmtica proporcionan falsos positivos o
negativos en el 25-33% de los pacientes, por lo que debe valorarse la realizacin de una
laparotoma que incluya esplenectoma, biopsia de los ganglios linfticos mesentricos o
retroperitoneales (especialmente los aumentados de tamao en la TC o la linfografa) y biopsia
de la mdula sea y del hgado, cuando influya de manera significativa en las decisiones
teraputicas. Sin embargo, las indicaciones de la laparotoma de clasificacin se han reducido
notablemente en los ltimos aos, de manera que slo se plantea en pacientes en estadio
clnico IIA o menor y en quienes se considera la irradiacin en mantle. Si el paciente va a recibir
quimioterapia, no se precisa la laparotoma de clasificacin.

TRATAMIENTO
Las pautas de quimioterapia o radioterapia son curativas para la mayora de los pacientes. La
enfermedad ganglionar puede erradicarse en ms del 95% de los casos administrando 4.0004.400cGy en el campo tratado durante 4-4,5sem. Adems, la irradiacin de las regiones
adyacentes hasta 3.600cGy (campo extendido) es una prctica estndar, ya que la enfermedad
se disemina por contigidad linftica. Los pacientes con subclasificacin E tambin pueden
responder a la radioterapia, aunque suele recomendarse la combinacin de quimioterapia y
radioterapia. El tratamiento se basa principalmente en la clasificacin en estadios
anatomopatolgicos, si bien puede considerarse la posibilidad de radioterapia primaria sin esta
clasificacin previa en determinados pacientes.
La enfermedad en estadios I y IIA puede tratarse nicamente con radioterapia de campo
extendido que incluya todos los ganglios linfticos, comprendiendo las reas
supradiafragmticas y, en la mayora de los casos, los ganglios linfticos periarticos hasta la
bifurcacin artica y el bazo o el pedculo esplnico. Este tratamiento cura aproximadamente al
80% de los pacientes. La curacin supone estar libre de enfermedad 5 aos despus del
tratamiento, tras los cuales son muy raras las recidivas. En los pacientes con enfermedad
mediastnica voluminosa, la administracin aislada de radioterapia presenta una tasa elevada
de recidiva; por esta razn, se utiliza quimioterapia seguida de radioterapia, obtenindose una
supervivencia libre de enfermedad prolongada en el 75% de los pacientes. En individuos
seleccionados con enfermedad en estadio IA e histologa de esclerosis nodular o predominio
linfoctico, puede bastar una irradiacin aislada en campo mantle.
Para la enfermedad en estadio IIIA1, la irradiacin ganglionar total (mantle e Y invertida)
obtiene una supervivencia global del 85-90%, con una supervivencia libre de enfermedad del
65-75% a los 5 aos. En casos seleccionados (p.ej., slo enfermedad esplnica mnima), dosis
menores de radioterapia (omisin del campo plvico) son igualmente eficaces. No obstante, en
la mayora de los pacientes que se presentan en estadios clnicos IIB y IIIA1 estn indicadas la
quimioterapia y la radioterapia. Para la enfermedad en estadio IIIA2 suele emplearse la
poliquimioterapia con o sin radioterapia en las localizaciones ganglionares voluminosas, con lo
que se han logrado tasas de curacin del 75-80%.
Como la radioterapia aislada no cura la enfermedad en estadio IIIB, se requiere la
administracin de poliquimioterapia, sola o en combinacin con radioterapia. Las tasas de
supervivencia oscilan entre el 70 y el 80%.
Para la enfermedad en estadio IVA y B, la poliquimioterapia, especialmente MOPP
(mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) o ABVD (doxorrubicina, bleomicina,
vinblastina y dacarbazina), produce una remisin completa en el 70-80% de los pacientes,
permaneciendo ms de la mitad libres de enfermedad a los 10-15 aos. La pauta ABVD se ha
convertido en la pauta estndar para la mayora de los casos, en funcin de los resultados
obtenidos en recientes estudios aleatorizados. Las pautas alternantes o hbridas con MOPP y
ABVD no se han mostrado superiores a la ABVD en estudios prospectivos. Otros frmacos
eficaces son las nitrosureas, la ifosfamida, el cisplatino, el carboplatino y el etopsido. Los
pacientes que no alcanzan la remisin completa o que recidivan al cabo de 6-12 meses tienen
mal pronstico. El trasplante autlogo de mdula sea o de productos de clulas perifricas se
ha llevado a cabo en pacientes seleccionados; las pautas convencionales de rescate no suelen
ser curativas. El trasplante autlogo puede curar hasta al 50% de los pacientes que son
candidatos, desde el punto de vista fisiolgico, para la terapia de intensificacin y que
responden a la quimioterapia de induccin de rescate. El trasplante alognico no se ha
mostrado superior y no se recomienda. Tambin se est investigando el trasplante autlogo en
determinados pacientes con riesgo elevado en el momento del diagnstico inicial.

LINFOMAS NO HODGKIN
Proliferacin monoclonal neoplsica de clulas linfoides en localizaciones del sistema
inmunitario, que incluyen ganglios linfticos, mdula sea, bazo, hgado y tracto GI.
La clasificacin anatomopatolgica de los linfomas no Hodgkin (LNH) contina evolucionando,
lo que refleja nuevas consideraciones sobre las clulas de origen y las bases biolgicas de este
grupo heterogneo de enfermedades. El curso clnico de los LNH vara desde formas
rpidamente mortales hasta otras quiescentes e inicialmente bien toleradas. Un cuadro similar
a la leucemia puede desarrollarse hasta en el 50% de los nios y alrededor del 20% de los
adultos con algunos tipos de LNH.

INCIDENCIA Y ETIOLOGA
Los LNH son ms frecuentes que la enfermedad de Hodgkin. En Estados Unidos se
diagnostican anualmente alrededor de 50.000 nuevos casos en todos los grupos de edad y su
incidencia aumenta con sta. Se desconoce su causa, aunque, al igual que en las leucemias,
existen estudios experimentales que sugieren la participacin de ciertos virus en algunos
linfomas. Por ejemplo, se ha aislado el retrovirus denominado virus del linfoma leucemia de
clulas T humanas (HTLV-I), que parece ser endmico en el sur del Japn, el Caribe,
Sudamrica y el sudeste de Estados Unidos. La forma aguda del linfoma leucemia de clulas T
del adulto se caracteriza por una evolucin clnica fulminante que cursa con infiltrados
cutneos, adenopatas, hepatosplenomegalia y leucemizacin. Las clulas leucmicas son
clulas T malignas, muchas de ellas con ncleos convolutos. A menudo aparece hipercalcemia,
la cual se relaciona ms bien con factores humorales que con invasin sea directa.
La incidencia de LNH, sobre todo de los tipos inmunoblstico y de clulas pequeas no
hendidas (linfoma de Burkitt), est aumentada en los pacientes infectados por el VIH. En estos
casos se ha comunicado afectacin primaria del SNC y enfermedad diseminada. En alrededor
del 30% de los casos, los linfomas son precedidos de una linfadenopata generalizada, lo que
sugiere que la estimulacin policlonal de los linfocitos B precede a la formacin del linfoma. Las
reordenaciones del oncogn c-myc son caractersticas de algunos linfomas asociados al SIDA.
La respuesta a la quimioterapia es posible, pero tambin son habituales la toxicidad y las
infecciones oportunistas, lo que provoca una supervivencia corta.

ANATOMA PATOLGICA
La Formulacin de Trabajo (Working Formulation) clasifica los LNH en las siguientes
categoras pronsticas con implicaciones teraputicas (Nota: las denominaciones pronsticas
se basan en los datos de supervivencia de pacientes tratados antes de 1980 y pueden no
reflejar con precisin los resultados obtenidos en pacientes que se someten a terapias
modernas, como los que se describen en Tratamiento, ms adelante):
Linfomas de bajo grado (38%): difuso linfoctico de clulas pequeas, folicular de clulas
pequeas hendidas y folicular mixto de clulas pequeas y grandes.
Linfoma de grado intermedio (40%): folicular de clulas grandes, difuso de clulas
pequeas hendidas, difuso mixto de clulas pequeas y grandes y difuso de clulas grandes.
Linfomas de alto grado (20%): linfoma inmunoblstico, linfoma linfoblstico y linfoma de
clulas pequeas no hendidas (tipo Burkitt y no Burkitt).
Otros linfomas (2%): linfomas compuestos, micosis fungoide, histioctico verdadero, otros y
tipos inclasificables.

Una nueva clasificacin anatomopatolgica, la clasificacin REAL (Revised European-American


Lymphoma), se ha introducido recientemente y se est adoptando de manera gradual. Esta
clasificacin es til para identificar entidades no reconocidas en la Formulacin de Trabajo y
presenta la caracterstica especial de incorporar rasgos inmunofenotpicos, genotpicos y
citogenticos en las categoras diagnsticas. Entre los linfomas nuevos ms importantes se
encuentran los tumores linfoides asociados a mucosas (MALT, v. cap.23), el linfoma de clulas
del manto, una enfermedad de mal pronstico que se clasificaba previamente como un linfoma
difuso de clulas pequeas hendidas, y el linfoma de clulas grandes anaplsicas (linfoma Ki1).
Los estudios inmunofenotpicos que utilizan tejido tumoral fijado o fresco muestran que el 8085% de los LNH surgen a partir de clulas B, el 15% a partir de clulas T y menos del 5% a
partir de histiocitos verdaderos (monocitos-macrfagos) o de clulas nulas indefinidas. Adems,
los estudios inmunolgicos han demostrado que los linfomas se originan a partir de diferentes
fases de la activacin y diferenciacin linfoide normal. No obstante, excepto en determinados
linfomas de clulas T, la clasificacin inmunolgica no desempea un papel importante en la
estrategia teraputica.

SNTOMAS Y SIGNOS
Aunque existen diversas manifestaciones clnicas, muchos pacientes se presentan con
adenopatas perifricas asintomticas. Los ganglios linfticos aumentados de tamao aparecen
aislados y tienen una consistencia gomosa, y posteriormente confluyen. En algunos pacientes
el proceso se halla localizado, pero la mayora tienen mltiples reas afectadas. El anillo de
Waldeyer (especialmente las amgdalas) es una localizacin ocasional de la enfermedad. Las
adenopatas mediastnicas y retroperitoneales pueden causar sntomas de compresin sobre
diversos rganos. La localizacin extraganglionar puede dominar el cuadro clnico (p. ej., la
afectacin gstrica puede simular un carcinoma GI y el linfoma intestinal puede provocar un
sndrome de malabsorcin). La piel y los huesos estn afectados inicialmente en el 15% de los
pacientes con linfoma difuso de clulas grandes y en el 7% de los que padecen un linfoma
linfoctico difuso de clulas pequeas. Cerca del 33% de los pacientes con enfermedad torcica
o abdominal extensa desarrollan derrame pleural o ascitis quilosa (v. cap. 80), respectivamente,
debido a obstruccin linftica. La presencia de prdida de peso, fiebre, sudacin nocturna y
astenia indica enfermedad diseminada.
En los LNH, y ms raramente en la enfermedad de Hodgkin, son frecuentes dos problemas: 1)
el aumento de presin en la vena cava superior, que puede originar congestin y edema facial
y cervical (sndrome de la vena cava superior o del mediastino superior) y 2) la compresin
ureteral producida por ganglios linfticos plvicos, que puede alterar el flujo urinario y causar
insuficiencia renal secundaria.
La anemia se presenta inicialmente en el 33% de los pacientes y se desarrolla, en ltimo
trmino, en la mayora de ellos. Puede deberse a hemorragia por afectacin GI o por
trombopenia, a hemlisis secundaria a hiperesplenismo o anemia hemoltica con prueba de
Coombs positiva, a infiltracin de la mdula sea por el linfoma o a supresin medular por la
quimioterapia o la radioterapia. En el 20-40% de los linfomas linfocticos y, con menor
frecuencia, en los linfomas de grado intermedio, se desarrolla una fase leucmica. Es habitual
que los linfomas de alto grado sean leucmicos. La hipogammaglobulinemia debida a la
disminucin progresiva de la produccin de inmunoglobulinas se observa en el 15% de los
pacientes y puede predisponer a infecciones bacterianas graves.
El linfoma anaplsico de clulas grandes Ki-1, un subgrupo de linfomas de grado intermedio
(difuso de clulas grandes) que afecta a nios y adultos, se ha identificado recientemente por la
determinacin del antgeno Ki-1 (CD30) sobre las clulas malignas. El CD30 tambin se
observa en las clulas de Reed-Sternberg, en tanto que el CD15 est limitado a la enfermedad
de Hodgkin. Este linfoma es heterogneo y los estudios inmunofenotpicos demuestran que el

75% de los casos son de origen celular T, el 15% de origen celular B y el 10% inclasificables.
Los pacientes presentan lesiones cutneas, adenopatas y lesiones viscerales rpidamente
progresivas. Es posible que se diagnostique errneamente como una enfermedad de Hodgkin
o un carcinoma metastsico no diferenciado.
En nios, los LNH pueden ser de clulas pequeas no hendidas (linfoma de Burkitt), difusos de
clulas grandes o linfoblsticos. Los linfomas de la infancia presentan problemas especiales
(como afectacin GI o menngea) y requieren tratamientos diferentes a los de los linfomas en
adultos. El tipo linfoblstico representa una variante de la leucemia linfoblstica aguda (de tipo
celular T), ya que ambos tienen predileccin por invadir la mdula sea, la sangre perifrica, la
piel y el SNC; los pacientes se presentan a menudo con adenopatas mediastnicas y sndrome
de la vena cava superior. Los linfomas foliculares son muy raros en los nios.

DIAGNSTICO
Los LNH deben diferenciarse de la enfermedad de Hodgkin, de las leucemias agudas y
crnicas, del carcinoma metastsico, de la mononucleosis infecciosa, de la tbc (especialmente
tbc primaria con adenopata hiliar) y de otras causas de adenopatas, incluido el seudolinfoma
producido por fenitona. Slo puede llegarse al diagnstico mediante el estudio histolgico del
tejido extirpado. La destruccin de la arquitectura normal de los ganglios linfticos y la invasin
de la cpsula y la grasa adyacente por clulas neoplsicas caractersticas son los criterios
histolgicos habituales. Los estudios inmunofenotpicos que se realizan para determinar la
clula de origen identifican los subtipos especficos, contribuyen a definir el pronstico y
ayudan a tomar decisiones teraputicas (v. ms adelante). La demostracin de la presencia del
antgeno leucocitario comn CD45 mediante inmunoperoxidasa descarta el carcinoma
metastsico, que se incluye a menudo en el diagnstico diferencial de las neoplasias
indiferenciadas. La determinacin del antgeno leucocitario comn puede realizarse en
tejidos fijados. La mayora de los estudios con marcadores de superficie tambin pueden
llevarse a cabo en tejidos fijados con inmunoperoxidasa. Los anlisis citogenticos y de
reordenacin gentica (para comprobar la clonalidad de clulas B o T) requieren tejido fresco.

CLASIFICACIN EN ESTADIOS
Aunque pueden ser localizados, los LNH estn diseminados en el momento del diagnstico en
casi el 90% de los linfomas foliculares y en el 70% de los linfomas difusos. Para su clasificacin
en estadios clnicos estn indicados procedimientos similares a los de la enfermedad de
Hodgkin (v. ms atrs), excepto la laparotoma y la esplenectoma, que raramente son
necesarias. La TC de abdomen y pelvis puede demostrar localizaciones de la enfermedad a
nivel paraartico y mesentrico. La clasificacin final de los LNH (v. tabla 139-2) es similar a la
de la enfermedad de Hodgkin; no obstante, se basa con mayor frecuencia en hallazgos clnicos
que en anatomopatolgicos.
Inicialmente, los sntomas constitucionales tienden a ser menos frecuentes en los LNH que en
la enfermedad de Hodgkin y no suelen modificar el pronstico. La infiltracin de rganos es
ms diseminada y pueden estar afectadas la mdula sea y la sangre perifrica. En todos los
pacientes debe practicarse una biopsia de la mdula sea para determinar si hay afectacin
medular, siempre y cuando pueda modificar las recomendaciones teraputicas (p. ej., seleccin
de irradiacin aislada para los linfomas de bajo grado localizados, consideracin de la terapia
intratecal para los linfomas de grado intermedio o determinacin del ndice Pronstico
Internacional [IPI]).

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
La histopatologa, el estadio de la enfermedad y, en algunas series, los resultados de los
estudios de marcadores de superficie influyen significativamente en el pronstico y la respuesta
al tratamiento. Los pacientes con linfomas de clulas T generalmente tienen peor pronstico

que los que padecen LNH de clulas B, aunque los resultados de las pautas ms recientes de
tratamiento intensivo reducen estas diferencias. Otros factores que afectan de forma adversa el
pronstico son: mal estado general, edad superior a 60 aos, nivel elevado de LDH, masas
tumorales voluminosas (dimetro >10 cm) y presencia de ms de dos localizaciones
extraganglionares de la enfermedad.
Recientemente se ha publicado un ndice pronstico para los linfomas difusos mixtos, difusos
de clulas grandes e inmunoblsticos. El IPI considera cinco categoras: edad, estado general,
nivel de LDH, nmero de localizaciones extraganglionares y estadio; as, se definen grupos
pronsticos de bajo, bajo-intermedio, intermedio-alto y alto riesgo (v. tabla 139-3). Tambin se
est estudiando el valor del IPI en los linfomas de bajo y alto grado.

Tratamiento de la enfermedad localizada (estadios I y II). En los linfomas de bajo grado,


los pacientes raras veces se presentan con enfermedad localizada, pero cuando lo hacen, la
radioterapia regional permite el control a largo plazo. No obstante, pueden surgir recidivas ms
de 10 aos despus de la radioterapia.
Casi la mitad de los pacientes con linfomas de grado intermedio debutan con enfermedad
localizada. Estos pacientes deben recibir poliquimioterapia e irradiacin regional, que suele ser
curativa.
Los pacientes con linfomas de alto grado, linfomas linfoblsticos o linfomas de clulas
pequeas no hendidas (linfoma de Burkitt), incluso aunque estn aparentemente localizados,
deben recibir poliquimioterapia intensiva junto con profilaxis menngea. El tratamiento puede
precisar quimioterapia de mantenimiento (linfoblstica), si bien lo ms probable es que se
alcance la curacin.
Tratamiento de la enfermedad avanzada (estadios III y IV). El tratamiento vara
considerablemente en los pacientes con linfomas de bajo grado o quiescentes. Puede
adoptarse una conducta de vigilancia y espera, tratar con un nico agente alquilante o emplear
pautas con dos y tres frmacos. El interfern, as como otros modificadores de la respuesta
biolgica, puede proporcionar algn beneficio en determinados casos. Aunque puede
prolongarse la supervivencia en varios aos, aparecen recidivas tardas, lo que condiciona un
pronstico desfavorable a largo plazo.
En pacientes con linfomas de grado intermedio, la combinacin CHOP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisona) es la ms utilizada. Se alcanzan remisiones completas
de la enfermedad en el 50-70% de los pacientes, en funcin del grupo IPI al que pertenezcan.
Alrededor del 70% de los que comuniquen respuesta completa se curan y son raras las
recidivas despus de los 2 aos de concluir el tratamiento.
Se estn estudiando nuevas pautas de quimioterapia que emplean factores de crecimiento. Los
datos preliminares sugieren que estas pautas en dosis altas pueden ser superiores al rgimen
CHOP. Se ha comunicado que una pauta alternante intensiva, CODOX-M/IVAC

(ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato, ifosfamida, etopsido y citarabina),


consigue una tasa de curacin superior al 90% en nios y adultos con linfoma de clulas
pequeas no hendidas (linfoma de Burkitt).
Los pacientes con linfoma linfoblstico de clulas T se tratan como a los nios con leucemia
aguda de clulas T, es decir, mediante quimioterapia intensiva que incluya tratamiento
profilctico del SNC. Los resultados son esperanzadores, con una tasa de curacin de, al
menos, el 50%.
Tratamiento de las recidivas. La primera recidiva tras la quimioterapia inicial casi siempre se
trata con trasplante de clulas madre. Los pacientes deben tener una edad fisiolgica no
superior a 65 aos, una enfermedad con capacidad de respuesta, un buen estado general y
una fuente de clulas madre CD34+ no contaminadas y en cantidad adecuada. La respuesta
tumoral suele valorarse con una pauta de quimioterapia de rescate de segunda lnea. Las
clulas madre se recogen de la sangre perifrica o de la mdula sea. El conjunto de clulas
madre puede depurarse (se eliminan las clulas tumorales mediante mtodos in vitro) o
seleccionarse de manera positiva (se eligen las clulas CD34+) y, posteriormente, puede
expandirse in vitro. La terapia mieloablativa de consolidacin puede incluir quimioterapia con o
sin irradiacin corporal total. Se est investigando la inmunoterapia postratamiento (p. ej.,
interfern, IL-2).
El trasplante autlogo (clulas madre del propio paciente) se recomienda como terapia de
rescate para todos los pacientes con recidiva quimiosensible. En caso de existir un donante
HLA-compatible, puede plantearse el trasplante alognico (clulas madre de un donante
relacionado con el paciente) en los casos de linfomas de alto grado, afectacin de mdula sea
o sangre y linfomas de bajo grado. El alotrasplante de clulas madre est libre de clulas
tumorales contaminantes y proporciona, tericamente, un efecto beneficioso del injerto frente al
linfoma. Estas ventajas deben contraponerse al aumento significativo de riesgos que supone el
procedimiento de alotrasplante.
La curacin se alcanza en el 30-50% de los pacientes con linfomas de grado intermedio o alto
que se someten a terapia mieloablativa. En los linfomas de bajo grado, sigue siendo incierto si
puede obtenerse la curacin mediante el trasplante, aunque la supervivencia es superior a la
que presenta la terapia paliativa secundaria aislada. La tasa de mortalidad del trasplante
mieloablativo se ha reducido notablemente al 2-5% para la mayora de los procedimientos
autlogos y a menos del 15% para la mayor parte de los procedimientos alognicos.
Una nueva rea de investigacin es el papel del trasplante autlogo como tratamiento de
primera eleccin en el diagnstico inicial. Los pacientes de alto riesgo pueden identificarse y
seleccionarse para recibir dosis de intensificacin mediante el empleo del IPI. Los datos
preliminares sugieren un incremento de la tasa de curacin.
Una secuela tarda de la quimioterapia estndar en altas dosis es la aparicin de segundas
neoplasias, sobre todo de mielodisplasias y leucemias mieloblsticas agudas. La combinacin
de quimioterapia y radioterapia aumenta este riesgo, si bien su incidencia contina siendo
prxima al 3%. En mujeres jvenes con enfermedad de Hodgkin tratadas con radioterapia se
observa una mayor incidencia de cncer de mama en perodos tardos.

LINFOMA DE BURKITT
(Linfoma de clulas pequeas no hendidas)
El linfoma de Burkitt es raro en Estados Unidos, pero es endmico en frica Central. Puede
presentarse en la infancia como una masa mandibular u ovrica de crecimiento rpido. Con
mayor frecuencia, aparece como una enfermedad abdominal voluminosa, que se origina a
menudo en la regin de la vlvula ileocecal. En los adultos puede ser voluminosa y

generalizada, a menudo con afectacin masiva del hgado, el bazo y la mdula sea. La
afectacin cerebral y del LCR se observa con frecuencia en el momento del diagnstico o en el
caso de linfomas recidivantes.
La anatoma patolgica demuestra un ndice mittico elevado y un patrn en cielo estrellado de
linfocitos malignos rpidamente proliferativos. La enfermedad se asocia de forma estrecha al
virus de Epstein-Barr (VEB) en el linfoma endmico; sin embargo, no est claro que ste
desempee un papel etiolgico. El linfoma de Burkitt presenta rasgos citogenticos
caractersticos, generalmente t(8;14), con implicacin del oncogn C-myc. El estudio de
extensin consiste en la realizacin de TC torcica, biopsia de mdula sea, citologa del LCR
y gammagrafa con galio.
El tratamiento debe iniciarse con urgencia y los estudios de extensin realizarse con celeridad
debido al rpido crecimiento del tumor. Con el tratamiento puede aparecer un sndrome de lisis
tumoral como consecuencia de la muerte celular rpida. Un nivel elevado de LDH predice esta
complicacin y los pacientes se tratan con hidratacin forzada, alopurinol, alcalinizacin y
vigilancia de los electrlitos (para prevenir o tratar la hiperpotasemia, la posible nefropata por
cido rico, la disfuncin renal aguda, la hipocalcemia y la hiperfosfatemia). La
poliquimioterapia en dosis altas y durante poco tiempo presenta tasas elevadas de curacin
(>75%). La profilaxis menngea resulta esencial. En ocasiones, la enfermedad se reseca por
completo antes de la quimioterapia, aunque la terapia enrgica sigue estando indicada.

MICOSIS FUNGOIDE
Linfoma de clulas T crnico e infrecuente que afecta principalmente a la piel y, en ocasiones,
a rganos internos.
La micosis fungoide es rara en comparacin con la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no
Hodgkin (LNH) y, a diferencia de la mayora de los linfomas, su inicio es insidioso. Puede
aparecer como una erupcin pruriginosa crnica difcil de diagnosticar. Inicialmente en forma
de placas, puede diseminarse hasta afectar la mayor parte de la piel, formar ndulos y, por
ltimo, afectar a nivel sistmico. Las lesiones pueden ulcerarse. El diagnstico
anatomopatolgico puede retrasarse porque en las lesiones cutneas slo aparece una
cantidad suficiente de clulas linfomatosas de manera muy gradual. Los estudios
inmunofenotpicos demuestran que las clulas malignas son clulas T maduras (T4+, T11+,
T12+). En la epidermis se observan los caractersticos microabscesos de Pautrier. La mayora
de los pacientes superan los 50 aos en el momento del diagnstico. Incluso sin tratamiento, la
esperanza media de vida es de 7-10 aos. En algunos casos se desarrolla una fase leucmica
denominada sndrome de Szary que se caracteriza por la aparicin en sangre perifrica de
linfocitos T malignos con ncleos cerebriformes.

TRATAMIENTO
La radioterapia con haz de electrones, en la que la mayor parte de la energa se absorbe en los
primeros 5-10 mm de tejido, y la mostaza nitrogenada tpica han demostrado ser muy eficaces
en el control de la enfermedad. Las placas pueden tratarse con luz ultravioleta y corticoides
tpicos. El tratamiento sistmico con agentes alquilantes y antagonistas del cido flico
produce una regresin tumoral transitoria. La fototerapia extracorprea con un frmaco
quimiosensible presenta una eficacia moderada. Los inhibidores de la adenosina deaminasa,
como la fludarabina y la 2-clorodesoxiadenosina, tambin son nuevos frmacos prometedores.

140 / DISCRASIAS DE CLULAS PLASMTICAS


Grupo de enfermedades clnica y bioqumicamente diferentes de etiologa desconocida que se
caracterizan por la proliferacin desproporcionada de un clon de clulas B y por la presencia de
una inmunoglobulina o de una fraccin polipeptdica estructural y electroforticamente
homognea (monoclonal) en suero o en orina.

PATOGENIA Y CLASIFICACIN
(Para las caractersticas estructurales y la clasificacin de las inmunoglobulinas, v. Clulas B e
inmunidad humoral en cap. 146.)
Normalmente, la produccin de inmunoglobulinas es heterognea (policlonal), de manera que
cada clon de clulas plasmticas secreta nicamente una clase de cadena pesada (gamma [g],
mu [m], alfa [a], delta [d] o psilon [e]) y una cadena ligera (kappa [k] o lambda [l]) en cualquier
momento de su vida. Habitualmente se produce un ligero exceso de cadenas ligeras, no siendo
raro que las personas sanas excreten pequeas cantidades de cadenas ligeras policlonales
libres (40 mg/24 h) en la orina.
La proliferacin desproporcionada de un clon tiene como resultado el correspondiente aumento
del nivel srico de su producto molecular secretado. Esta inmunoglobulina monoclonal
(componente M) se detecta fcilmente como un pico simtrico homogneo alto (pico M) con
movilidad A2, b o g en la electroforesis del suero o la orina, pero se requiere
inmunoelectroforesis o inmunofijacin para identificar la clase de cadena ligera y pesada de la
protena. La magnitud del pico M se relaciona con el nmero de clulas del organismo que
producen este componente; en consecuencia, estas protenas son marcadores de los clones
de clulas B.
La mayora de los componentes M parecen ser productos normales de un nico clon que
presenta una proliferacin excesiva y no son anmalos en el aspecto cualitativo. Algunas
protenas M muestran actividad de anticuerpo, dirigida con mayor frecuencia contra
autoantgenos y antgenos bacterianos. Los anlisis ms recientes sugieren que la expresin
de los genes de las inmunoglobulinas que conduce a la produccin de los componentes M
tiene lugar de manera antignicamente dirigida.
La concentracin srica de inmunoglobulinas distintas al componente monoclonal est, a
menudo, reducida. El deterioro de la produccin de inmunoglobulinas en el mieloma mltiple
puede deberse a la presencia de un monocito o un macrfago que suprime la maduracin de
las clulas B normales hacia clulas plasmticas secretoras de anticuerpos.
Las discrasias de clulas plasmticas varan desde estados asintomticos y aparentemente
estables (en que slo est presente la protena) hasta neoplasias clnicamente sintomticas y
progresivas (p. ej., mieloma mltiple). En raras ocasiones se han descrito discrasias de clulas
plasmticas transitorias en pacientes con hipersensibilidad a frmacos (sulfamidas, fenitona y
penicilina), probables infecciones vricas y que se han sometido a ciruga cardaca. La
clasificacin de las discrasias de clulas plasmticas se muestra en la tabla 140-1.

GAMMAPATA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO


Presencia de un componente M en suero o en orina en personas asintomticas y
aparentemente sanas.
La incidencia de las gammapatas monoclonales de significado incierto (GMSI) se incrementa
con la edad, desde el 1% en personas con 25 aos hasta el 4% en pacientes mayores de 70
aos.
Muchos casos son, aparentemente, benignos. No obstante, hasta el 25% progresa a una
neoplasia maligna de clulas B o a un mieloma, que puede no manifestarse desde el punto de
vista clnico hasta 20 aos despus. La evolucin resulta imposible de predecir. Las GMSI
tambin se asocian a otras enfermedades (v. tabla 140-1). En estas situaciones, los
componentes M sricos pueden representar respuestas inusuales de anticuerpos frente a
estmulos antignicos prolongados.
Las pruebas de laboratorio suelen mostrar una concentracin baja de protena M en suero
(<3g/dl) o en orina (<300 mg/24 h), que permanece estable a lo largo del tiempo, niveles
normales de otras inmunoglobulinas sricas y ausencia de lesiones seas lticas o de
proteinuria de Bence Jones; la mdula sea slo presenta una plasmocitosis moderada.
No se recomienda ningn tratamiento. Estos pacientes deben observarse en busca de cambios
clnicos o inmunoqumicos cada 4-6 meses.

MACROGLOBULINEMIA
(Macroglobulinemia primaria o de Waldenstrm)
Discrasia maligna de clulas plasmticas que afecta a las clulas B que sintetizan y secretan
normalmente IgM.

El 12% de los individuos con gammapata monoclonal tienen macroglobulinemia. En el suero


de aproximadamente el 5% de los pacientes con linfoma no Hodgkin de clulas B se hallan
pequeos componentes monoclonales IgM; esta circunstancia se denomina linfoma
macroglobulinmico. Adems, en pacientes con leucemia linfoctica crnica u otras
enfermedades linfoproliferativas se encuentran a veces componentes M de tipo IgM.
La macroglobulinemia es una entidad clnica diferente del mieloma y de otras discrasias de
clulas plasmticas que se asemeja a una enfermedad linfomatosa. Se desconoce su causa.
Los varones resultan afectados con mayor frecuencia que las mujeres y la mediana de edad es
de 65 aos.
Muchas manifestaciones clnicas de la macroglobulinemia se deben a la gran cantidad de
macroglobulinas de alto peso molecular que circulan en el plasma. Algunas de estas protenas
IgM monoclonales son anticuerpos dirigidos contra IgG autloga (factores reumatoideos) o
frente al antgeno I (crioaglutininas).

SNTOMAS Y SIGNOS
La mayora de los pacientes permanecen asintomticos, pero muchos de ellos presentan
manifestaciones del sndrome de hiperviscosidad: astenia, debilidad, hemorragias cutneas
y mucosas, alteraciones visuales, cefaleas y diversas manifestaciones neurolgicas
cambiantes. Cuando predominan las anomalas cardiopulmonares, se deben a alteraciones
circulatorias ocasionadas por el aumento del volumen plasmtico. La sensibilidad al fro o el
fenmeno de Raynaud pueden relacionarse con la presencia de crioglobulinas o de aglutininas
fras. Las infecciones bacterianas recurrentes constituyen un problema grave en algunos
pacientes.
La exploracin puede descubrir adenopatas generalizadas, prpura, hepatosplenomegalia, as
como engrosamiento y estrechamiento localizado de las venas retinianas, lo que proporciona
un aspecto en salchicha. En el 5% de los pacientes aparece amiloidosis.

DIAGNSTICO
La mayora de los diagnsticos de gammapata monoclonal se preceden del descubrimiento
accidental de unas protenas totales sricas elevadas o de anemia. El diagnstico se establece
mediante la demostracin del pico M caracterstico en la electroforesis de las protenas sricas,
confirmndose que es de tipo IgM mediante inmunoelectroforesis o inmunofijacin.
Son caractersticos una anemia moderada, una formacin intensa de hemates en pilas de
monedas y una VSG muy elevada. En ocasiones se produce leucopenia, linfocitosis relativa y
trombocitopenia. Pueden existir crioglobulinas, factor reumatoideo o aglutininas fras; en este
ltimo caso, la prueba de Coombs directa suele ser positiva. Pueden observarse diferentes
alteraciones de la coagulacin y de la funcin plaquetaria. Los resultados de los estudios
sanguneos habituales pueden ser falsos si existe una crioprotena o si la viscosidad est
notablemente aumentada. Las inmunoglobulinas normales estn reducidas en la mitad de los
pacientes.
La inmunoelectroforesis de la orina concentrada demuestra a menudo la existencia de una
cadena ligera monoclonal (en general k), pero no es frecuente la presencia de proteinuria de
Bence Jones. En las radiografas seas puede apreciarse osteoporosis, pero son raras las
lesiones lticas. El examen de la mdula sea muestra un incremento variable de clulas
plasmticas, linfocitos y linfocitos plasmocitoides. Puede encontrarse material PAS-positivo en
las clulas linfoides y el nmero de mastocitos tambin puede estar aumentado. La biopsia de
los ganglios linfticos generalmente se interpreta como un linfoma difuso bien diferenciado o
linfoctico plasmocitoide.

El sndrome de hiperviscosidad puede diagnosticarse por el hallazgo de venas retinianas con


aspecto de salchicha en el examen del fondo de ojo. La existencia en la retina de
hemorragias, exudados, microaneurismas y papiledema indica estadios avanzados. La
viscosidad relativa del suero suele ser mayor de 4,0 (normal, 1,4-1,8) en los pacientes que
presentan este sndrome.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
La evolucin es variable, pero la macroglobulinemia tiende a ser ms benigna que el mieloma.
La mediana de supervivencia es de 5-7 aos. La edad superior a 60 aos, la anemia y la
crioglobulinemia conllevan una supervivencia ms reducida.
Es frecuente que los pacientes no precisen tratamiento durante muchos aos. Si existe
hiperviscosidad, el tratamiento inicial consiste en plasmafresis, que revierte con rapidez los
trastornos hemorrgicos y neurolgicos causados por los niveles elevados de IgM. A menudo
se requieren plasmafresis repetidas.
El tratamiento prolongado con frmacos alquilantes orales, generalmente clorambucilo, puede
ser necesario en algunos pacientes; sin embargo, puede aparecer toxicidad en la mdula sea
(v.ms adelante Mieloma mltiple). El clorambucilo puede emplearse en dosis de 0,03-0,09 mg/
kg/d o en pulsos de 0,25 mg/kg/d durante 4 d cada 4-6 sem. El melfaln y la ciclofosfamida,
administrados como en el mieloma mltiple, son otras alternativas posibles y puede aadirse
prednisona oral (1 mg/kg/d durante 4 d cada 4-6 sem). Los recientes resultados obtenidos con
anlogos de las purinas como fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina son esperanzadores y
ofrecen alternativas a los pacientes que no responden a los alquilantes orales habituales. El
interfern consigue reducir el componente M en algunos pacientes.

MIELOMA MLTIPLE
(Mieloma de clulas plasmticas, mielomatosis)
Enfermedad neoplsica progresiva que se caracteriza por plasmocitomas (tumores de clulas
plasmticas) en la mdula sea y por la sobreproduccin de una inmunoglobulina monoclonal
completa (IgG, IgA, IgD o IgE) o de protena de Bence Jones (cadenas ligeras k o l
monoclonales libres).
El mieloma mltiple suele asociarse a lesiones osteolticas mltiples, hipercalcemia, anemia,
lesin renal y aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas; la produccin de
inmunoglobulinas normales se encuentra alterada. Se calcula que la incidencia es de 23/100.000 personas, con una relacin varn:mujer de 1,6:1; la mayora de los pacientes
superan los 40 aos. La prevalencia en la raza negra es el doble que la que presenta la
poblacin blanca.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Se desconoce la etiologa, pero se ha sugerido una relacin con el herpes virus asociado al
sarcoma de Kaposi debido a su hallazgo en las clulas dendrticas cultivadas de pacientes con
mieloma. Este virus codifica un homlogo de la interleucina 6; la interleucina 6 humana
favorece el crecimiento del mieloma y estimula la reabsorcin sea.
Se desconoce la clula especfica de origen. El anlisis de las secuencias de los genes de las
inmunoglobulinas y de los marcadores de superficie celular sugiere la existencia de una
transformacin maligna de una clula del centro posgerminal.

ANATOMA PATOLGICA
Se desarrolla una osteoporosis difusa o lesiones osteolticas discretas, generalmente en la
pelvis, la columna, las costillas y el crneo. Las lesiones se deben a la sustitucin sea por
plasmocitomas expansivos o a la secrecin de un factor por las clulas plasmticas malignas
(factor activador de los osteoclastos). Las lesiones osteolticas suelen ser mltiples, pero en
ocasiones aparecen como una masa intramedular solitaria. Los plasmocitomas extraseos son
raros, pero pueden presentarse en cualquier rgano, especialmente en las vas respiratorias
superiores.
Los plasmocitomas producen IgG en aproximadamente el 55% de los pacientes con mieloma e
IgA en alrededor del 20%; el 40% de estos pacientes con mielomas de tipo IgG e IgA tambin
presentan proteinuira de Bence Jones. El 15-20% de los pacientes tienen un mieloma de
cadenas ligeras, de manera que sus clulas plasmticas slo secretan cadenas ligeras
monoclonales libres (protena de Bence Jones k o l) y generalmente falta el componente M en
la electroforesis del suero. El subgrupo de pacientes con mieloma de cadenas ligeras tiende a
presentar mayor incidencia de lesiones osteolticas, hipercalcemia, insuficiencia renal y
amiloidosis que los otros tipos de mieloma. El mieloma IgD supone aproximadamente el 1% de
los casos; los niveles sricos suelen ser relativamente bajos y es caracterstica una proteinuria
de Bence Jones intensa (80-90% de tipo l). Slo se han comunicado algunos casos de mieloma
IgE. El mieloma no secretor (componente M no identificable en suero ni orina) es muy raro
(<1% de casos).
Los depsitos de amiloide (v. cap. 18) se dan en el 10% de los pacientes con mieloma, sobre
todo en aquellos con proteinuria de tipo Bence Jones.

SNTOMAS Y SIGNOS
Las formas de presentacin ms comunes son el dolor esqueltico inexplicable y persistente
(sobre todo en espalda o trax), la insuficiencia renal y las infecciones bacterianas recurrentes.
Son frecuentes las fracturas patolgicas y los aplastamientos vertebrales; estos ltimos pueden
conducir a la compresin de la mdula espinal con parapleja. La insuficiencia renal (rin de
mieloma) puede deberse a la formacin intensa de cilindros en los tbulos renales, a atrofia de
las clulas epiteliales tubulares y a fibrosis intersticial. La anemia, a veces con debilidad y
astenia, predomina en ciertos pacientes y algunos muestran manifestaciones del sndrome de
hiperviscosidad (v. Macroglobulinemia, ms atrs). Las adenopatas y la hepatosplenomegalia
son infrecuentes.

DIAGNSTICO
En el paciente con un componente M srico, cualquiera de los tres siguientes hallazgos permite
establecer el diagnstico de mieloma: agregados de clulas plasmticas medulares, lesiones
osteolticas (sin datos sugestivos de carcinoma metastsico ni enfermedad granulomatosa) o
proteinuria de Bence Jones mayor de 300 mg/24 h.
Los datos de laboratorio muestran una anemia normocrmica normoctica con formacin de
hemates en pilas de monedas. Los recuentos de leucocitos y plaquetas suelen ser normales.
La VSG est a menudo muy aumentada (a veces >100 mm/h) y el BUN, la creatinina y el cido
rico estn elevados con frecuencia en el suero. En algunas ocasiones existe un hiato aninico
(anion gap) bajo. La hipercalcemia aparece en el 10% de los pacientes en el momento del
diagnstico. La concentracin srica de microglobulina b2 est elevada a menudo y se
correlaciona con la masa de clulas del mieloma.
La proteinuria es frecuente debido al exceso de sntesis y de secrecin de cadenas ligeras
monoclonales libres. Los anlisis de orina con tiras de papel no detectan de forma fiable la

protena de Bence Jones y la prueba calrica proporciona a menudo resultados errneos; sin
embargo, el cido sulfosaliclico y el cido toluenosulfnico son pruebas de deteccin tiles. La
albuminuria significativa es rara en el mieloma; su presencia sugiere la coexistencia de
amiloidosis o de enfermedad por depsito de cadenas ligeras.
La electroforesis de protenas sricas muestra un pico M alto, estrecho y homogneo en
aproximadamente el 80% de los casos. La movilidad del pico puede situarse en cualquier punto
desde la regin A2 hasta la g lenta. El 20% restante de pacientes slo sintetizan cadenas
ligeras monoclonales libres (protena de Bence Jones) y en la electroforesis srica presentan
hipogammaglobulinemia sin pico M. No obstante, en prcticamente todos los pacientes con
mieloma de cadenas ligeras aparece un pico M homogneo en la electroforesis proteca de la
orina concentrada. La inmunoelectroforesis y la inmunofijacin con antisueros monoespecficos
identifican la clase de inmunoglobulina del pico M tanto en suero como en orina.
Las radiografas seas pueden mostrar las tpicas lesiones lticas en sacabocados o bien
osteoporosis difusa. Las lesiones osteoblsticas son raras y por ello la gammagrafa sea no
suele ser de utilidad. La RM s puede resultar til, sobre todo para predecir el resultado en los
pacientes con enfermedad en fases iniciales.
El aspirado y biopsia de la mdula sea suelen mostrar un aumento del nmero de clulas
plasmticas en diversas etapas de maduracin; su nmero es normal en raras ocasiones. La
morfologa de las clulas plasmticas no se correlaciona con la clase de inmunoglobulina
sintetizada. Aunque los agregados de clulas plasmticas son diagnsticos de tumores
medulares, el mieloma es una enfermedad de distribucin focal y a menudo slo se observa
inicialmente una plasmocitosis inespecfica moderada.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
La enfermedad es progresiva, pero el tratamiento correcto mejora tanto la calidad de vida como
su duracin. Alrededor del 60% de los pacientes tratados presentan una mejora objetiva. La
mediana de la supervivencia es de 2,5-3 aos, pero vara segn la extensin de la enfermedad
en el momento del diagnstico, las medidas de sostn adecuadas y la respuesta a los
frmacos. En el momento del diagnstico, las cifras elevadas de protena M en suero u orina,
los valores altos de 2-microglobulina srica, las lesiones seas difusas, la hipercalcemia, la
anemia y la insuficiencia renal son signos pronsticos desfavorables.
El mantenimiento de la deambulacin resulta esencial para evitar la hipercalcemia y proteger la
calidad del hueso. La administracin de analgsicos y de dosis paliativas de radioterapia (1824Gy) en reas localizadas de afectacin sea sintomtica alivian el dolor de forma
significativa. Sin embargo, la radioterapia puede deteriorar la capacidad del paciente para
recibir dosis citotxicas de quimioterapia sistmica. Todos los pacientes deben recibir
pamidronato (90 mg/mes por va i.v.), el cual reduce las complicaciones esquelticas y
disminuye el dolor seo y la necesidad de analgsicos. Este tratamiento tambin puede mejorar
la supervivencia.
La hidratacin adecuada es fundamental. (La deshidratacin antes de una sobrecarga de
contraste intravenoso puede desencadenar una insuficiencia renal oligrica aguda en los
pacientes con proteinuria de Bence Jones.) Incluso los pacientes con proteinuria de Bence
Jones masiva prolongada (10-30 g/d) pueden tener una funcin renal poco alterada si estn
bien hidratados (eliminacin de orina >2.000 ml/d).
La administracin de prednisona, 60-80 mg/d v.o., es til para controlar la hipercalcemia; el
pamidronato puede resultar til en los casos refractarios (v. ms atrs). Aunque la mayora de
los pacientes no requieren alopurinol, una dosis de 300 mg/d v.o. controla la hiperuricemia. Los
antibiticos estn indicados en las infecciones bacterianas comprobadas, pero no se
recomienda su empleo profilctico. La mayor parte de los pacientes slo padecen infecciones

durante la neutropenia inducida por la quimioterapia. En algunos estudios se ha demostrado


que la administracin profilctica de inmunoglobulina por va i.v. reduce el riesgo de
infecciones. No obstante, debe reservarse para pacientes seleccionados con infecciones
recurrentes. La transfusin de concentrados de hemates est indicada en la anemia
sintomtica. La eritropoyetina recombinante es muy eficaz en la recuperacin de la anemia,
sobre todo en los pacientes con alteracin de la funcin renal; sin embargo, su uso debe
limitarse a los pacientes en los que la quimioterapia no consigue elevar la cifra de Hb.
Quimioterapia. La respuesta a la quimioterapia se demuestra por un descenso del
componente M en suero u orina. La quimioterapia convencional elimina en raras ocasiones la
protena M; no obstante, el empleo de agentes alquilantes orales (melfaln o ciclofosfamida)
produce generalmente una mejora objetiva (reduccin 50% del componente M en suero o en
orina). La mediana de supervivencia puede aumentar en 3-7 veces.
La prednisona (1 mg/kg/d durante 4 d cada 4-6sem) u otros corticoides deben emplearse junto
con el melfaln o la ciclofosfamida. Los glucocorticoides tambin pueden utilizarse de forma
aislada para tratar a los pacientes con mieloma recin diagnosticado.
El melfaln puede administrarse de manera intermitente (0,25 mg/kg/d durante 4 d cada
4-6 sem). Alrededor de 2 sem despus de su administracin debe realizarse un recuento
leucocitario en el momento del nadir; si hay ms de 3.000 leucocitos/ml, puede que la dosis sea
inadecuada. La prednisona en administracin intermitente (1mg/kg/d durante 4 d cada 6 sem)
puede mejorar la respuesta al melfaln. La ciclofosfamida (200mg/d durante 5-7 d y, a
continuacin, 50-100 mg/d como mantenimiento) parece ser tan eficaz como el melfaln. Dado
que con el empleo de estos frmacos pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, deben
vigilarse de manera estrecha los recuentos de leucocitos y plaquetas.
En una minora de pacientes que responden al tratamiento surge una leucemia aguda no
linfoblstica o un sndrome mielodisplsico, que se relacionan probablemente con la duracin
de la exposicin a los agentes mutgenos (frmacos alquilantes e irradiacin). Por este motivo,
debe prestarse atencin para asegurar que los pacientes reciben el tratamiento durante el
mnimo tiempo necesario. No se ha demostrado que el mantenimiento de la quimioterapia ms
all de este punto mejore la supervivencia.
La terapia en altas dosis, es decir, el empleo de pautas ms agresivas con varios frmacos y
soporte hematopoytico, parece prometedora, si bien ha sido difcil demostrar una mejora de la
supervivencia global en ensayos aleatorizados. Dado que debe evitarse la utilizacin de
agentes alquilantes en altas dosis (ya que daan las clulas madres hematopoyticas), debe
considerarse la administracin de vincristina y doxorrubicina en perfusin junto con
dexametasona oral antes del trasplante. En un estudio se ha comprobado que la terapia en
altas dosis seguida de trasplante autlogo de mdula sea mejora las tasas de remisin y
supervivencia en pacientes que recibieron previamente varios ciclos de quimioterapia
convencional.
El tratamiento de soporte con clulas madres perifricas autlogas ha sustituido en gran
medida al trasplante de mdula sea en los pacientes con mieloma que se someten a
quimioterapia mieloablativa. Este procedimiento debe plantearse en individuos menores de 70
aos con enfermedad estable o sensible tras varios ciclos de tratamiento con quimioterapia
convencional. Sin embargo, la mortalidad relacionada con este tratamiento es elevada.
Se ha ensayado la terapia de mantenimiento con frmacos no quimioterpicos como el
interfern, que prolonga la remisin, pero que presenta un efecto escaso sobre la supervivencia
global. Se est evaluando el papel de los glucocorticoides.

ENFERMEDADES DE LAS CADENAS PESADAS


Discrasias de clulas plasmticas neoplsicas que se caracterizan por la sobreproduccin de
cadenas pesadas de inmunoglobulinas monoclonales.
En la mayora de las discrasias de clulas plasmticas, las protenas M son estructuralmente
similares a las molculas de los anticuerpos normales. En el caso de las enfermedades de las
cadenas pesadas, se producen inmunoglobulinas monoclonales incompletas (paraprotenas
verdaderas). Linfocitos o clulas plasmticas anmalas secretan los diversos componentes de
las cadenas pesadas (alfa [], gamma [], mu [] o delta []) sin cadenas ligeras. (No se ha
descrito la enfermedad de la cadena pesada psilon [].) La mayora de las protenas de
cadenas pesadas son fragmentos de sus contrapartidas normales, con deleciones internas de
longitud variable; estas deleciones parecen ser el resultado de mutaciones estructurales. El
cuadro clnico se asemeja ms al de un linfoma que al del mieloma mltiple.

ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA IgA (CADENA )


sta es la enfermedad de las cadenas pesadas ms frecuente y suele aparecer entre los 10 y
los 30 aos. Se concentra geogrficamente en el Oriente Medio y tiene una estrecha relacin
con el linfoma mediterrneo o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. El cuadro
clnico es llamativamente uniforme: casi todos los pacientes presentan un linfoma abdominal
difuso y un sndrome de malabsorcin. El examen histopatolgico pone de manifiesto una
atrofia de las vellosidades y una infiltracin masiva de la lmina propia del intestino con
linfocitos, clulas plasmticas o inmunoblastos. El infiltrado celular puede ser pleomrfico y no
definitivamente maligno segn criterios histopatolgicos. Los ganglios linfticos mesentricos
pueden presentar una infiltracin linfoplasmocitaria semejante, pero los ganglios perifricos, la
mdula sea, el hgado y el bazo no suelen estar afectos. En la radiologa sea no se observan
lesiones osteolticas y en la electroforesis de las protenas sricas puede no apreciarse pico M;
a menudo existe una banda amplia en las regiones A2 y b o un descenso de la fraccin g. El
diagnstico inmunoqumico requiere la deteccin de un componente anmalo en la
inmunoelectroforesis reactiva con antisuero anti-IgA, pero no con antisuero anti-cadena ligera.
La protena anmala suele estar presente en las secreciones intestinales y puede encontrarse
en la orina concentrada. No existe proteinuria de Bence Jones.
Se han comunicado remisiones prolongadas tras tratamiento con corticoides, frmacos
citotxicos y antibiticos de amplio espectro. En vista de la respuesta a los antibiticos aislados
y a la peculiar incidencia geogrfica del proceso, la enfermedad de la cadena puede
representar una respuesta inmunitaria aberrante frente a un parsito u otro microorganismo.
Tambin se ha comunicado una forma respiratoria de la enfermedad poco frecuente.

ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA IgG (CADENA )


Se han publicado ms de 100 casos, principalmente en ancianos y algunos en nios. Las
enfermedades crnicas asociadas incluyen AR, sndrome de Sjgren, LES, tbc, miastenia
grave, sndrome hipereosinfilo, anemia hemoltica autoinmunitaria y tiroiditis. El cuadro clnico
se asemeja al del linfoma maligno, con adenopatas y hepatosplenomegalia como hallazgos
habituales. En cerca del 25% de los pacientes existe edema palatino. Tambin se observa
fiebre, infecciones recurrentes y reduccin de las concentraciones de inmunoglobulinas
normales. Son habituales la anemia, la leucopenia, la trombocitopenia, la eosinofilia y la
presencia de linfocitos atpicos o de clulas plasmticas circulantes.
El diagnstico se basa en la demostracin por inmunoelectroforesis o inmunofijacin de
fragmentos de cadenas pesadas monoclonales libres de IgG en suero y orina, sin datos que
indiquen la produccin de una cadena ligera monoclonal asociada. El 50% de los pacientes
presenta una cantidad de componentes sricos monoclonales (a menudo son amplios y

heterogneos) superior a 1g/dl y el 50% tiene proteinuria mayor de 1g/24h. Se ha comunicado


la presencia de cadenas pesadas pertenecientes a cada una de las subclases de IgG, pero la
clase G3 es especialmente frecuente. La histopatologa de la mdula sea y de los ganglios
linfticos es variable. Las lesiones lticas son raras en las radiografas seas. En la autopsia es
inhabitual hallar depsitos de amiloide.
La mediana de supervivencia es prxima a un ao, pero oscila entre algunos meses y ms de 5
aos. El fallecimiento suele ser consecuencia de una infeccin bacteriana o de la progresin de
la neoplasia. Los agentes alquilantes, la vincristina o los corticoides y la radioterapia pueden
proporcionar remisiones transitorias.

ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA IgM (CADENA )


El cuadro clnico de esta rara enfermedad es, por lo general, el de una leucemia linfoctica
crnica o de otra enfermedad linfoproliferativa de larga duracin. Los pacientes presentan
principalmente afectacin de vsceras (bazo, hgado, ganglios linfticos abdominales) con
pocas adenopatas perifricas. En la mdula sea de 2/3 de los pacientes se encuentran
clulas plasmticas vacuoladas caractersticas, las cuales, cuando estn presentes, son
prcticamente patognomnicas. Pueden aparecer proteinuria de Bence Jones (tipo k) en el 1015% de los pacientes, fracturas patolgicas y amiloidosis. La electroforesis de las protenas
sricas generalmente es normal o muestra hipogammaglobulinemia.
El diagnstico se realiza por el hallazgo de un componente srico que migra rpidamente y que
reacciona con el antisuero frente a cadenas m, pero no con el antisuero frente a cadenas
ligeras. Raras veces se encuentran cadenas m libres en la orina. Las cadenas ligeras k
monoclonales no estn estructuralmente ligadas a las cadenas m, aunque parezcan ser
sintetizadas por las mismas clulas; la razn de este fracaso de la unin no est clara, pero
puede deberse a la naturaleza de la delecin en las cadenas pesadas anmalas.

ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA IgD (CADENA )


Se ha comunicado un nico caso. Se trataba de un hombre anciano con un cuadro clnico
similar al de un mieloma mltiple, que presentaba una notable plasmocitosis medular y lesiones
osteolticas craneales. Haba un pequeo pico M en la electroforesis de las protenas sricas,
que reaccion con el antisuero anti-IgD monoespecfico, pero no con otros antisueros
especficos frente a cadenas ligeras o pesadas. No exista proteinuria. La muerte se debi a
insuficiencia renal.

141 / TRASTORNOS DEL BAZO


(V. tambin Sndromes de deficiencia esplnica en cap. 147.)
Por su estructura y funcin, el bazo se comporta como dos rganos, uno inmunitario, la pulpa
blanca, que consta de vainas linfticas periarteriales y de centros germinales, y otro fagoctico,
la pulpa roja, que contiene macrfagos y granulocitos que revisten los espacios vasculares (los
cordones y los sinusoides).
Funciones de la pulpa blanca. La pulpa blanca genera anticuerpos humorales protectores
(tambin pueden sintetizarse autoanticuerpos inadecuados frente a elementos sanguneos
circulantes, como en la prpura trombocitopnica inmunitaria [PTI] o en las anemias
hemolticas inmunitarias positivas a la prueba de Coombs). La produccin y maduracin de las
clulas B y T y de las clulas plasmticas tambin tiene lugar en la pulpa blanca, como en otros
rganos linfoides.
Funciones de la pulpa roja. La pulpa roja elimina partculas no deseadas (p. ej., bacterias o
elementos sanguneos envejecidos). En las citopenias inmunitarias (PTI, anemias hemolticas
positivas a la prueba de Coombs y algunas neutropenias), la fagocitosis de las clulas
recubiertas de anticuerpos por los macrfagos y granulocitos de la pulpa roja condiciona su
destruccin. La pulpa roja tambin sirve como reservorio de elementos sanguneos,
especialmente de leucocitos y plaquetas. Otra funcin es la seleccin y extraccin de los
cuerpos de inclusin de los hemates, como los cuerpos de Heinz (precipitados de globina
insoluble), los cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos de ncleos) y ncleos completos de
hemates; as, tras la esplenectoma, se encuentran a menudo hemates nucleados y cuerpos
de Howell-Jolly circulantes. La hematopoyesis, otra funcin de la pulpa roja, normalmente slo
tiene lugar en el bazo durante la vida fetal. Tras sta, la lesin de los sinusoides medulares (p.
ej., por fibrosis o tumores) puede permitir que las clulas madres hematopoyticas circulen y
repueblen el bazo y el hgado adulto (v. Mielofibrosis en cap. 130 y Sndrome mielodisplsico
en cap. 138).

HIPERESPLENISMO
Conjunto de sndromes en los que se asocian citopenia circulante y esplenomegalia.
Las principales caractersticas del hiperesplenismo son: 1) esplenomegalia; 2) cifras reducidas
de uno o ms elementos celulares sanguneos, apareciendo anemia, leucopenia,
trombocitopenia o cualquier combinacin de ellas, en asociacin con hiperplasia de los
precursores medulares del tipo celular deficiente, y 3) correccin de las citopenias mediante
esplenectoma.

ETIOLOGA
Las anomalas del bazo casi siempre son secundarias a otras enfermedades primarias (v. tabla
141-1). La cirrosis heptica o la trombosis venosa portal o esplnica que producen una
esplenomegalia congestiva (v. ms adelante) son causa de hiperesplenismo. Las
enfermedades mieloproliferativas, linfoproliferativas, por depsito (p. ej., enfermedad de
Gaucher) y del tejido conjuntivo son las causas ms frecuentes en los pases de climas
templados, en tanto que las enfermedades infecciosas (p. ej., paludismo y kala-azar)
predominan en los trpicos.

PATOGENIA
El mayor secuestro de sangre en un bazo aumentado de tamao es el principal mecanismo
responsable de las citopenias en el hiperesplenismo, como demuestran los siguientes datos: 1)
en la sangre venosa (no arterial) esplnica se producen importantes reducciones en los
recuentos leucocitarios y plaquetarios. 2) En bazos grandes tiene lugar una acumulacin
desmesurada de hemates o plaquetas marcados con cromo radiactivo (51Cr), lo que indica un
atrapamiento de stos. 3) Los trasplantes de bazos viables colocados en cmaras de difusin
en la cavidad peritoneal de animales esplenectomizados no tienen efecto sobre los recuentos
de clulas sanguneas, lo que constituye un fuerte argumento contra la existencia de un
mediador humoral esplnico que inhibe la hematopoyesis. 4) La inyeccin de adrenalina a
animales de laboratorio provoca una contraccin esplnica y una elevacin de los recuentos de
leucocitos y de plaquetas en la sangre perifrica; esta respuesta puede ser desproporcionada
en pacientes con hiperesplenismo, lo que sugiere que el frmaco puede liberar el exceso de
elementos sanguneos secuestrados.
En la mayora de las anemias hemolticas crnicas se observa esplenomegalia, lo que indica
que el crecimiento esplnico puede estimularse por el aumento de su carga de trabajo (es
decir, el atrapamiento y destruccin de hemates anmalos). El frecuente crculo vicioso de la
hemlisis que tiene lugar en muchos estados hemolticos crnicos (como esferocitosis
hereditaria y talasemia) puede reflejar esta hipertrofia de trabajo, en cuyo caso la
esplenectoma puede representar un beneficio clnico notable. El tejido esplnico, cuando se
estimula para convertirse en hiperplsico por una hemlisis crnica, aumenta su funcin de
forma indiscriminada; en consecuencia, la trombocitopenia y la leucopenia tambin son
caractersticas habituales de muchas enfermedades hemolticas crnicas. De manera
semejante, pueden producirse citopenias transitorias e inespecficas con frecuencia en
pacientes con esplenomegalia aguda debida a infecciones por diversos microorganismos
circulantes (p. ej., endocarditis bacteriana subaguda, tbc miliar, hepatitis infecciosa, psitacosis y
mononucleosis infecciosa).

SNTOMAS Y SIGNOS
La mayora de los sntomas y signos de presentacin del hiperesplenismo se relacionan con la
enfermedad subyacente. Adems de la esplenomegalia palpable, pueden encontrarse los
siguientes signos y sntomas: sensacin de saciedad precoz provocada por compresin del
estmago por el bazo aumentado de tamao; dolor abdominal en el cuadrante superior
izquierdo o roce esplnico de friccin, que sugieren un infarto esplnico; soplos epigstricos y
esplnicos secundarios al retorno venoso desmesurado de esplenomegalias masivas, que

pueden presagiar futuras hemorragias por varices esofgicas y citopenias, que pueden originar
infecciones cuando el recuento absoluto de granulocitos es menor de 1.000 ml, prpura o
hemorragias mucosas cuando el recuento de plaquetas es bajo y sntomas de anemia.

APROXIMACIN DIAGNSTICA
Dado que el hiperesplenismo es el resultado de diversas enfermedades primarias (v. tabla 1411), la secuencia de los procedimientos diagnsticos viene determinada por los datos obtenidos
en la valoracin clnica del paciente.
Extensin de sangre perifrica. Muchas lesiones hematolgicas se asocian a esplenomegalia
congestiva, por lo que los hallazgos perifricos especficos pueden aportar las claves del
diagnstico etiolgico (p. ej., linfocitosis en la leucemia linfoctica crnica o esferocitosis en la
esferocitosis hereditaria). El recuento de plaquetas raras veces es inferior a 50.000/ml y tienen
un volumen plaquetario medio bajo. El recuento de leucocitos est disminuido, excepto en el
caso de las leucemias. Un nmero excesivo de basfilos, eosinfilos o hemates nucleados o
en lgrima sugiere la presencia de sndromes mieloproliferativos.
Examen de la mdula sea. Los hallazgos en la mdula sea incluyen aumento de la
hiperplasia de la lnea (o lneas) celular que se halla disminuida en la circulacin y que se
manifiesta como una citopenia perifrica, infiltracin linfocitaria en los sndromes
linfoproliferativos, hiperplasia de elementos mieloides en las enfermedades mieloproliferativas,
aumento de blastos en las leucemias agudas, fibrosis en la metaplasia mieloide, masas que se
tien con el PAS en la amiloidosis y macrfagos cargados de lpidos en la enfermedad de
Gaucher y en otras tesaurismosis.
Tcnicas de imagen. La gammagrafa con coloide marcado con tecnecio representa un
mtodo no invasivo fiable mediante el cual se identifica el bazo como una masa en el cuadrante
superior izquierdo y puede detectar la existencia de patologa intraesplnica. La TC puede
delimitar el tamao del bazo y las anomalas intrnsecas y extrnsecas caractersticas de
diversas enfermedades. La RM aporta datos similares a los de la TC y tambin define los
patrones de flujo sanguneo; es especialmente til en la deteccin de trombosis venosa portal o
esplnica.
Estudios de supervivencia y captacin esplnica de hemates y plaquetas marcados con
51Cr. Estos estudios especiales son, en ocasiones, tiles para valorar el hipersecuestro
cuando se considera la necesidad de practicar una esplenectoma.
Anlisis de sangre. Los anlisis de sangre pueden contribuir al diagnstico de mltiples
enfermedades que cursan con esplenomegalia. Una gammapata monoclonal o una reduccin
de las inmunoglobulinas en la electroforesis srica sugieren la existencia de enfermedades
linfoproliferativas o amiloidosis; en las infecciones crnicas (p. ej., paludismo, kala-azar,
brucelosis, tbc), la cirrosis con esplenomegalia congestiva, la sarcoidosis y las enfermedades
vasculares del colgeno puede observarse hipergammaglobulinemia difusa. El cido rico se
encuentra elevado en los trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos. Los valores de
fosfatasa alcalina leucocitaria son altos en los trastornos mieloproliferativos y bajos en la
leucemia mieloide crnica. Las pruebas de funcin heptica estn difusamente alteradas en
la esplenomegalia congestiva asociada a cirrosis; una elevacin aislada de la fosfatasa
alcalina srica sugiere infiltracin heptica, como ocurre en los sndromes mieloproliferativos y
linfoproliferativos y en la tbc miliar. La vitamina B12 srica puede estar elevada en las
enfermedades mieloproliferativas, sobre todo en la leucemia mieloide crnica y en la policitemia
vera; los valores elevados se deben al aumento de una protena transportadora de B12 liberada
por los leucocitos polimorfonucleares.

TRATAMIENTO
La mayora de los pacientes con esplenomegalia requieren el tratamiento de la enfermedad
subyacente en vez de esplenectoma. Como los individuos asplnicos son ms susceptibles a
infecciones sistmicas graves por bacterias encapsuladas (p.ej., Haemophilus influenzae,
neumococos), las indicaciones de la esplenectoma o de la radioterapia esplnica deben ser
estrictas (v. tabla 141-2).

SNDROMES ESPLENOMEGLICOS
Trastornos mieloproliferativos. Estos trastornos incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis
con metaplasia mieloide, la leucemia mieloide crnica y la trombocitemia esencial (v. cap. 130).
El bazo aumenta de tamao, en particular en la mielofibrosis, en la que la mdula sea est
fibrosada y el bazo adopta una funcin hematopoytica creciente. La esplenomegalia puede
ser masiva y, si se cumplen las indicaciones antes mencionadas, la esplenectoma puede
resultar beneficiosa (v. tabla 141-2).
Trastornos linfoproliferativos. El bazo aumenta de tamao en la leucemia linfoctica crnica
y en los linfomas, incluida la enfermedad de Hodgkin (v. caps. 138 y 139). La esplenomegalia
suele asociarse a adenopatas, anomalas de las inmunoglobulinas y alteracin de la funcin
linfocitaria (p.ej.,anergia). El hallazgo de invasin de la mdula sea por elementos linfoides es
til para el diagnstico.
Enfermedades por depsito de lpidos. En el bazo pueden acumularse glucocerebrsidos
(en la enfermedad de Gaucher) o esfingomielina (en la enfermedad de Niemann-Pick). En la
enfermedad de Gaucher, el hiperesplenismo puede ser el nico problema significativo; la
esplenectoma puede ser beneficiosa, aunque la acumulacin de glucolpidos en el hgado y los
huesos puede empeorar tras la intervencin quirrgica (v. tambin cap. 150).
Enfermedades vasculares del colgeno. La esplenomegalia y la leucopenia pueden coexistir
tanto en el LES como en la AR. En esta ltima, a menudo denominada sndrome de Felty, la
neutropenia puede ser intensa y asociarse a infecciones frecuentes. Se desconoce la
patogenia de la esplenomegalia en este sndrome y la esplenectoma slo es beneficiosa en
cerca de la mitad de los casos, probablemente debido a que el exceso de inmunocomplejos

circulantes (p. ej., factor reumatoideo o IgG) provoca la marginacin de los neutrfilos hacia las
paredes vasculares en toda la circulacin. Tambin debe considerarse la existencia de
amiloidosis esplnica en pacientes con AR y esplenomegalia; una pista frecuente consiste en el
dato asociado de cuerpos de Howell-Jolly en los hemates circulantes.
Esplenomegalia congestiva (sndrome de Banti). El aumento crnico de la presin venosa
esplnica puede ser consecuencia de cirrosis heptica, trombosis de la vena porta o esplnica
o ciertas malformaciones de los vasos venosos portales. La hemorragia asociada a varices
esofgicas puede empeorar por la trombocitopenia sobreaadida inducida por la
esplenomegalia. La venografa esplnica y la RM, que pueden demostrar o descartar una
obstruccin portal extraheptica, ayudan a establecer el diagnstico. El tipo de tratamiento
depende de la enfermedad subyacente.

ROTURA ESPLNICA
Las causas principales de rotura esplnica son: 1) traumatismo fsico, sobre todo en accidentes
de trfico y en deportes con contacto corporal, y 2) ms raramente, como complicacin
espontnea de un aumento rpido de tamao del bazo en una enfermedad fulminante por el
virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa o seudolinfoma postrasplante mediado por
dicho virus). En esta ltima, un mdico bienintencionado o un estudiante que realiza una
palpacin vigorosa, pueden romper un bazo frgil y aumentado de tamao de forma aguda. La
rotura de la cpsula esplnica con hemorragia intraabdominal intensa suele resultar
clnicamente evidente tras un traumatismo fsico y puede confirmarse mediante una radiografa
simple del abdomen (prdida de la sombra del psoas izquierdo) o paracentesis, que demuestra
la presencia de sangre libre. Las lesiones ms solapadas, como las que produce una palpacin
enrgica, pueden desencadenar una hemorragia intraesplnica limitada. Como en el caso de
los hematomas subdurales, los hematomas intraesplnicos pueden crecer de manera gradual
durante semanas o meses, debido a la imbibicin osmtica que acompaa al desdoblamiento
de la hemoglobina en componentes moleculares ms pequeos. Este crecimiento esplnico
ms lento provoca dolor y abombamiento en el cuadrante superior izquierdo y debe conducir al
diagnstico con la ayuda de la TC. En el momento de la esplenectoma, el tejido esplnico
suele hallarse sustituido en gran medida por un quiste de chocolate voluminoso, compuesto de
metahemoglobina y otros productos derivados de la degradacin de la sangre.

142 / ONCOLOGA
Cncer: proliferacin de clulas cuyo rasgo caracterstico (prdida de los mecanismos
normales de control) tiene como resultado un crecimiento sin regulacin, ausencia de
diferenciacin, invasin de tejidos locales y metstasis.
El cncer (neoplasia maligna) puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier rgano y a
cualquier edad. La mayora de los cnceres son potencialmente curables si se detectan en
fases tempranas. Mediante la realizacin de autoexploraciones, los pacientes pueden
reconocer los signos precoces de algunas neoplasias. Las pruebas diagnsticas y el
tratamiento son esenciales para obtener unos resultados ptimos. Cuando existen
posibilidades razonables de curacin o de paliacin, los mdicos deben discutir todas las
opciones teraputicas.
Los pacientes que padecen un cncer con pocas probabilidades de curacin necesitan recibir
informacin sobre el tipo de tratamiento que va a llevarse a cabo y los efectos secundarios que
puede ocasionar. Puede requerirse atencin intensiva para las complicaciones relacionadas
con el tratamiento. El apoyo psicolgico del mdico y del equipo sanitario, que debe incluir un
psiquiatra y un asistente social, ayuda al paciente durante el tratamiento (v. Complicaciones
ms adelante).
Los mdicos deben ser sinceros y, no obstante, transmitir una sensacin de optimismo.
Algunos pacientes deben ser prevenidos de aquellos que hacen falsas promesas de curacin.
El paciente debe sentir que todos los miembros del equipo sanitario estn interesados y
disponibles para contestar sus preguntas. El mdico debe plantear discusiones sinceras sobre
la atencin en fases terminales y sobre los ltimos progresos mdicos en el momento oportuno
(v. cap. 294).

CINTICA CELULAR
El tiempo de generacin es el tiempo que tarda una clula en entrar en el ciclo celular
(v.fig.142-1) y dar origen a dos clulas hijas. Las clulas malignas suelen tener un ciclo ms
corto que otras clulas no malignas. La mayora de stas presenta un porcentaje mayor de
clulas en G0 (fase de reposo), de manera que existe una fraccin de proliferacin ms
pequea. El crecimiento tumoral exponencial inicial se sigue de una fase de meseta cuando la
muerte celular iguala la tasa de formacin de nuevas clulas hijas. En comparacin con los
tumores grandes, los tumores pequeos poseen un mayor porcentaje de clulas en el ciclo y,
por tanto, un mayor potencial proliferativo.
La cintica celular desempea un papel importante en el diseo de pautas farmacolgicas
antineoplsicas. Muchos frmacos slo son eficaces si las clulas se encuentran en el ciclo
celular y algunos slo actan durante una fase especfica del ciclo. La cintica celular puede
influir en las pautas de dosificacin y administracin del tratamiento.

CRECIMIENTO TUMORAL Y METSTASIS


A medida que el tumor crece, el aporte de nutrientes se realiza por difusin directa desde la
circulacin. La invasin tisular local puede provocar presin sobre los tejidos normales, lo que
puede desencadenar su inflamacin, o bien el tumor puede elaborar sustancias (p. ej.,
colagenasa) que causan su destruccin enzimtica. A continuacin, la sntesis de factores de
angiognesis tumoral provoca la formacin de un suministro vascular independiente hacia el
tumor. Casi desde su inicio, el tumor puede liberar clulas a la circulacin. Empleando modelos
animales se ha calculado que un tumor de 1 cm vierte ms de 1.000.000 de clulas/24 h en la
circulacin venosa. En animales, las clulas tumorales circulantes mueren generalmente como
consecuencia de traumatismos intravasculares; cuanto ms tiempo pasa una clula tumoral en
la circulacin, mayores probabilidades tiene de morir. La probabilidad de que una nica clula
tumoral circulante se convierta en un tumor metastsico se ha calculado en menos de 1:1
milln.
Las metstasis se desarrollan cuando las clulas tumorales se adhieren al endotelio vascular y
penetran en los tejidos circundantes, siendo capaces de sobrevivir y generar tumores
independientes en localizaciones distantes. De esta manera, se reanuda el crecimiento tumoral,
desorganizando la funcin normal de los tejidos y rganos. Los tumores metastsicos pueden
originar otras metstasis.
Los experimentos sugieren que las metstasis no son un acontecimiento aleatorio y que el
tumor primario puede regular el crecimiento de los tumores metastsicos (p. ej., en el
carcinoma de clulas renales, la velocidad de crecimiento suele ser similar en los ndulos
primarios y en los metastsicos). En teora, la extirpacin del tumor primario puede ocasionar
un crecimiento rpido de las metstasis.

ANOMALAS MOLECULARES
Las mutaciones genticas son parcialmente responsables del crecimiento o la reproduccin de
las clulas malignas. Estas mutaciones alteran el nmero o la funcin de las protenas
codificadas por genes reguladores del crecimiento y alteran la divisin celular. Las dos
categoras principales de genes mutados son los oncogenes y los genes supresores de
tumores.
Los oncogenes son formas anmalas de los genes que regulan en condiciones normales el
crecimiento celular. Por ejemplo, el gen ras se encuentra alterado en aproximadamente el 25%
de los cnceres humanos. La protena Ras (codificada por el gen ras) regula o marca la divisin
celular. En la mayora de las situaciones, el gen est inactivo, pero en estas clulas malignas la
protena Ras est activa y permite que las clulas se dividan, incluso aunque stas no deban
hacerlo.
Otro ejemplo de actividad oncognica implica a las protenas cinasas, enzimas que contribuyen
a regular numerosas actividades celulares, sobre todo en la transmisin de seales desde la
membrana celular al ncleo, de manera que inician la entrada de la clula en el ciclo celular y
controlan otras muchas funciones. Diversos cnceres humanos (como el de vejiga, el de mama
o la leucemia mieloide crnica [LMC]) contienen enzimas protenas cinasas con alteraciones
estructurales. Cuando se producen en exceso o se modifica su funcin, las cinasas estimulan la
divisin celular de forma continua.
Los oncogenes celulares estn amplificados en varias neoplasias malignas humanas (p. ej., Cmyc y N-myc en el cncer de pulmn de clulas pequeas, N-myc en el neuroblastoma y C-erb
B-2 en el cncer de mama). La activacin de los oncogenes no se comprende en su totalidad,
pero pueden contribuir mltiples factores, como sustancias qumicas carcinognicas (p. ej., en
el humo del tabaco) o agentes infecciosos (p. ej., virus).

La activacin puede producirse como consecuencia de reordenaciones cromosmicas (ADN).


En el linfoma de Burkitt, la t(8;14) desplaza el locus C-myc hacia el cromosoma 8 a una
posicin distal al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14,
con lo que se incrementa la sntesis de stas. En la LMC, la t(9;22) origina una protena
quimrica que consiste en la fusin de la porcin N terminal del oncogn bcr y la porcin C
terminal del oncogn abl. Estas translocaciones del ADN se localizan en los genes
responsables del crecimiento y la proliferacin celular o cerca de ellos.
Los genes supresores de tumores generalmente impiden el desarrollo de neoplasias
mediante la codificacin de protenas que evitan el inicio y el crecimiento de los tumores. Por
ejemplo, el gen del retinoblastoma (RB) codifica la protena pRB, que regula el ciclo celular al
detener la replicacin del ADN. En el 30-40% de todos los cnceres humanos se observan
mutaciones en el gen RB, las cuales permiten que las clulas afectadas se dividan de manera
continua.
Otra protena reguladora importante denominada p53 evita la replicacin del ADN daado en
las clulas normales y promueve la muerte (apoptosis) de las clulas con ADN anmalo. La
p53 inactiva o alterada permite que las clulas con ADN anmalo sobrevivan y se dividan. Las
mutaciones se transmiten a las clulas hijas, lo que confiere una elevada probabilidad de
desarrollar una neoplasia. El gen p53 presenta defectos en la mayora de los cnceres
humanos.
Anomalas cromosmicas (v. cap.286 tambin). Si bien en cualquier neoplasia maligna existe
heterogeneidad fenotpica, desde el punto de vista genotpico, se considera que un cncer
determinado se origina a partir de un clon de clulas transformadas. Se desconocen los
factores que provocan estos cambios gnicos o cromosmicos en ltimo trmino; no obstante,
la delecin, translocacin o duplicacin de genes importantes proporciona a la clula cancerosa
una ventaja proliferativa sobre las clulas normales, de manera que puede desarrollarse un
tumor.
En pacientes con ciertos cnceres se encuentran anomalas cromosmicas (v. tabla 142-1); por
ejemplo, alrededor del 80% de los pacientes con LMC tienen el cromosoma Filadelfia (Ph)
t(9;22) (v.Leucemia mieloide crnica en cap. 138). Utilizando la G6PD como marcador proteico,
se comprueba que slo est presente un nico tipo de isoenzima en los hemates y leucocitos
de los pacientes con LMC, mientras que los fibroblastos de estos mismos pacientes contienen
ambos isoenzimas. Estos hallazgos indican que existe un cambio cromosmico en las clulas
malignas. La prdida de los alelos localizados en los cromosomas 17p y 18q parece ser un
hecho importante en la etiologa del cncer colorrectal. Tambin se ha implicado la prdida de
alelos en el cromosoma 17p en el desarrollo de cncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar
y osteosarcoma. Se ha sugerido que hay loci en los cromosomas 17p y 18q donde se localizan
genes supresores de tumores.

En la poliposis familiar del colon se ha propuesto un mecanismo cromosmico que convierte el


epitelio normal en neoplsico. En primer lugar, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
5 provoca que el epitelio se transforme en hiperproliferativo. A continuacin, un cambio en la
metilacin del ADN origina la formacin de un adenoma inicial que el oncogn ras convierte en
un adenoma en fase intermedia. Finalmente, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
18 lo transforma en un adenoma en fase tarda y la prdida de otro gen en el cromosoma 17 lo
convierte en cncer. Es posible que se precisen otros cambios genticos para que la neoplasia
tenga potencial metastsico.
El anlisis cromosmico de las clulas cancerosas puede proporcionar informacin pronstica y
teraputica; por ejemplo, los pacientes con leucemia mieloblstica aguda y cromosomas
normales presentan un pronstico mejor que cuando se detectan alteraciones cromosmicas.
De modo similar, los pacientes con una translocacin de cromosomas t(15;17) siempre
desarrollan una leucemia promieloctica aguda.
En algunas enfermedades congnitas, los cromosomas se rompen con facilidad, lo que supone
que los nios presenten un riesgo elevado de padecer una leucemia aguda u otros cnceres.
Entre ellas se incluyen el sndrome de Bloom (una enfermedad autosmica recesiva rara que
cursa con enanismo, eritema telangiectsico facial fotosensible y facies caracterstica), el
sndrome de Fanconi y el sndrome de Down (trisoma 21).

FACTORES AMBIENTALES
Los virus asociados a enfermedades malignas en humanos incluyen los papilomavirus
(carcinoma de cuello uterino), el citomegalovirus (sarcoma de Kaposi), el virus de Epstein-Barr
(linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblstico y carcinoma nasofarngeo) y el virus de la hepatitis B
(carcinoma hepatocelular). Se ha vinculado a los retrovirus humanos con linfomas de clulas T
(virus linfotrfico de clulas T humanas [HTLV-1]), que tienen una predileccin por presentar
afectacin sea y cutnea, hipercalcemia y una fase leucmica. El mecanismo de
transformacin neoplsica del HTLV-1 consiste en la integracin del provirus (copia de ADN de
doble filamento del genoma de ARN vrico) en el interior del genoma celular. El HTLV-2 se ha
ligado ligeramente con una forma inusual de leucemia de clulas peludas de estirpe T. Los

tipos I y II del VIH se vinculan patognicamente al SIDA (v. cap. 163) y los pacientes con SIDA
tienen predisposicin a padecer sarcoma de Kaposi y linfomas, que pueden ser de origen
vrico.
Entre los parsitos, Schistosoma haematobium se ha relacionado con el cncer de vejiga, que
suele desarrollarse tras inflamacin crnica y fibrosis. Opisthorchis sinensis se ha vinculado al
carcinoma de pncreas y de conductos biliares.
La carcinognesis qumica es un proceso que incluye mltiples etapas: 1) inicio, en el que
una clula nica que experimenta un episodio carcinognico puede, potencialmente,
convertirse en un clon neoplsico; 2) promocin, fase reversible en la que la existencia continua
de proliferacin clonal neoplsica depende de una sustancia o agente qumico con escasa
actividad carcinognica; 3) progresin, crecimiento irreversible de clulas alteradas
(neoplsicas). Un agente con escasa o nula potencia carcinognica (un cocarcingeno) facilita
el efecto carcinognico de otro agente cuando tiene lugar una exposicin simultnea. La edad,
el estado endocrino, la dieta, otros agentes exgenos (cocarcingenos o promotores) y el
estado inmunolgico influyen en la carcinognesis qumica. Los carcingenos qumicos
habituales se muestran en la tabla 142-2.

La radiacin ultravioleta es una causa definida de cncer cutneo (p. ej., carcinoma de
clulas basales y escamosas, melanoma y, sobre todo, xeroderma pigmentario).
Las radiaciones ionizantes son carcinognicas; por ejemplo, los supervivientes de la bomba
atmica que cay en Hiroshima y Nagasaki tienen una incidencia superior a la esperada de
leucemia y otros cnceres. De forma semejante, cuando se emplea radiacin ionizante en
forma de rayos X para tratar enfermedades no malignas (acn, hipertrofia tmica o adenoidea y
espondilitis anquilosante), aumenta la incidencia de cncer, entre los que se incluyen
leucemias agudas y crnicas, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, mieloma mltiple,
anemia aplsica que evoluciona a leucemia aguda no linfoblstica (LANL), mielofibrosis,
melanoma y cncer de tiroides. La exposicin industrial (p. ej., al uranio en mineros) se
relaciona con el desarrollo de cncer de pulmn tras un perodo de latencia de 15-20 aos. La
exposicin prolongada a irradiacin laboral o a depsitos internos de dixido de torio
predispone a la aparicin de angiosarcomas y LANL.
La irritacin crnica de la piel desencadena dermatitis crnica y finalmente, en raras
ocasiones, carcinoma de clulas escamosas.

TRASTORNOS INMUNOLGICOS
Los pacientes con trastornos inmunolgicos estn predispuestos a padecer neoplasias
linforreticulares y deben controlarse de forma peridica; la aparicin de adenopatas recientes o
sospechosas debe evaluarse mediante biopsia. En pacientes con ataxia-telangiectasia, la
incidencia de leucemia linfoblstica aguda (LLA), tumores cerebrales y cncer gstrico supera
la de la poblacin normal. Los pacientes con sndrome de Wiskott-Aldrich y
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X tambin estn sometidos a un mayor riesgo de
presentar linfomas y LLA.
Los pacientes con inmunodeficiencia, ya sea como resultado de la administracin de frmacos
inmunodepresores o de la infeccin por el VIH, estn en situacin de riesgo de padecer
diversas neoplasias, especialmente linfomas de clulas grandes y sarcoma de Kaposi. De
modo similar, los individuos con LES, AR y sndrome de Sjgren presentan riesgo de
desarrollar linfomas, por lo general de clulas B, presumiblemente relacionado con alteraciones
del estado inmunolgico.

DIAGNSTICO Y PRUEBAS DE CRIBADO


Una anamnesis y una exploracin fsica completas son requisitos imprescindibles para la
realizacin de un diagnstico precoz. Los mdicos deben tener en cuenta los factores
predisponentes y deben preguntar de forma especfica sobre la existencia de cnceres
familiares, exposicin ambiental y enfermedades previas (p. ej., enfermedades
autoinmunitarias, tratamientos inmunodepresores, SIDA). La revisin por rganos y sistemas es
fundamental y debe incluir preguntas sobre la presencia de astenia, prdida de peso, fiebre,
sudacin nocturna, tos, hemoptisis, hematemesis, hematoquecia, cambios en el ritmo intestinal
y dolor persistente. La exploracin fsica debe prestar atencin especial a la piel, los ganglios
linfticos, los pulmones, las mamas, el abdomen y los testculos y debe realizarse exploracin
prosttica, rectal y vaginal.
Los objetivos principales de las pruebas de cribado y de diagnstico precoz del cncer son:
disminuir la mortalidad, permitir un tratamiento menos radical y reducir el coste econmico. Las
pruebas de cribado que han conseguido reducir la mortalidad por cncer son la extensin de
Papanicolau (Pap) (cncer de cuello uterino) y la autoexploracin mamaria y la mamografa
(cncer de mama). Las pruebas de cribado recomendadas por la American Cancer Society se
muestran en la tabla 142-3. No obstante, las pruebas de cribado tienen sus propios riesgos:
morbilidad fsica y psicolgica como consecuencia de resultados falsos positivos, tranquilidad

aparente en los pacientes con resultados falsos negativos y morbilidad producida por el propio
procedimiento.

Los tumores pueden sintetizar protenas que no producen sntomas clnicos, por ejemplo
gonadotropina corinica humana -fetoprotena -antgeno carcinoembrionario, CA 125 y CA
153. Estos productos proteicos pueden emplearse como marcadores tumorales en la
evaluacin en serie de los pacientes para determinar la recidiva de la enfermedad o la
respuesta al tratamiento (v. cap. 143).

CLASIFICACIN EN ESTADIOS
Una vez realizado el diagnstico histolgico, la clasificacin en estadios (es decir, la
determinacin de la extensin de la enfermedad) ayuda a tomar decisiones teraputicas y a
definir el pronstico. La clasificacin en estadios clnicos utiliza datos procedentes de la
anamnesis, la exploracin fsica y los estudios no invasivos. La clasificacin en estadios
anatomopatolgicos requiere muestras de tejidos. La clasificacin en estadios de neoplasias
especficas se estudian con detalle en otras secciones del Manual.
La mediastinoscopia (v. cap. 65) es especialmente til en la clasificacin del cncer de
pulmn no microctico; si existe afectacin de ganglios linfticos mediastnicos, el paciente no
suele beneficiarse de una toracotoma y una reseccin pulmonar.
La biopsia de mdula sea resulta til para determinar si existen metstasis de un linfoma
maligno o de un cncer de pulmn de clulas pequeas. La biopsia es positiva en el 50-70% de
los pacientes con linfoma maligno (grado bajo e intermedio) y en el 15-18% de los pacientes
con cncer de pulmn de clulas pequeas en el momento del diagnstico.
La extirpacin de los ganglios linfticos axilares con posterior examen histopatolgico para
detectar metstasis (parte del tratamiento quirrgico) contribuye a definir el estadio del cncer
de mama.
La laparotoma en caso de carcinoma de colon permite la intervencin teraputica y la
clasificacin en estadios operativos. La laparotoma con esplenectoma, extirpacin de ganglios
linfticos y biopsia heptica forma parte integral del estudio de extensin de la enfermedad de
Hodgkin en determinados pacientes (v. cap. 139).

Los anlisis bioqumicos y enzimticos sricos pueden ayudar a la clasificacin en estadios.


La elevacin de las enzimas hepticas (fosfatasa alcalina, LDH y ALT) sugiere la presencia de
metstasis hepticas. Una elevacin de la fosfatasa alcalina y del calcio srico puede ser el
primer indicio de metstasis seas. Una fosfatasa cida elevada (inhibida por tartrato) sugiere
la extensin extracapsular de un carcinoma de prstata. La hipoglucemia en ayunas puede
indicar la existencia de un insulinoma, un carcinoma hepatocelular o un sarcoma
retroperitoneal. Una elevacin de los valores de BUN y creatinina puede expresar una uropata
obstructiva secundaria a una masa plvica, una obstruccin intrarrenal por precipitacin tubular
de protenas del mieloma o una nefropata por cido rico en un linfoma o en otros cnceres.
Una concentracin elevada de cido rico suele registrarse en los trastornos mieloproliferativos
y linfoproliferativos. La -fetoprotena puede estar elevada en los carcinomas hepatocelulares y
los carcinomas testiculares, el antgeno carcinoembrionario S en el cncer de colon, la
gonadotropina corinica humana b en el coriocarcinoma y el carcinoma testicular, las
inmunoglobulinas sricas en el mieloma mltiple y las sondas de ADN (sonda bcr para
identificar cambios en el cromosoma 22) en la LMC.
Los estudios de imagen, especialmente TC y RM, pueden detectar metstasis en cerebro,
pulmn, mdula espinal y vsceras abdominales como las glndulas suprarrenales, los ganglios
linfticos retroperitoneales, el hgado y el bazo. La RM (con gadolinio) es el procedimiento de
eleccin para identificar y evaluar los tumores cerebrales.
La ecografa puede emplearse para estudiar las reas orbitaria, tiroidea, cardaca, pericrdica,
heptica, pancretica, renal y retroperitoneal. Puede guiar las biopsias percutneas y
diferenciar un carcinoma renal de un quiste renal benigno. La linfografa detecta el aumento de
tamao de los ganglios linfticos plvicos y lumbares inferiores y resulta til para la clasificacin
clnica de los pacientes con enfermedad de Hodgkin, si bien ha sido sustituida, en general, por
la TC.
Las gammagrafas hepatosplnicas pueden identificar metstasis hepticas y
esplenomegalia. Las gammagrafas seas son sensibles en la identificacin de metstasis
antes de que sean evidentes en las radiografas. Dado que una gammagrafa positiva requiere
la existencia de neoformacin sea (es decir, actividad osteoblstica), esta tcnica es intil en
las neoplasias que son puramente lticas (p. ej., mieloma mltiple); en estas enfermedades, la
radiologa sea convencional es la prueba de eleccin. Las gammagrafas con galio pueden
facilitar el estudio de extensin de las neoplasias linfoides. Los estudios con anticuerpos
monoclonales radiomarcados (p. ej., para el antgeno carcinoembrionario o para las clulas del
cncer de pulmn de clulas pequeas) proporcionan importantes datos para la clasificacin en
estadios de diversas neoplasias (p. ej., cncer de colon o cncer de pulmn de clulas
pequeas).

COMPLICACIONES
Las neoplasias malignas pueden producir dolor, emaciacin, neuropata, nuseas, anorexia,
convulsiones, hipercalcemia, hiperuricemia, obstruccin e insuficiencias orgnicas.
El taponamiento cardaco se produce a menudo de forma brusca. Las causas ms frecuentes
son el cncer de mama, el de pulmn y el linfoma. Como el derrame pericrdico maligno
precede al taponamiento cardaco, los pacientes generalmente tienen antecedentes de dolor u
opresin torcica mal definidos que empeoran en decbito supino y mejoran con la sedestacin
(v. cap. 209). Con propsitos diagnsticos y teraputicos, debe realizarse una
pericardiocentesis y plantearse una ventana pleuropericrdica o una pericardiectoma. El
derrame pleural debe drenarse si provoca sntomas y efectuar un seguimiento para detectar
reacumulacin. Si el derrame se reproduce rpidamente, deben emplearse drenajes con tubos
de toracostoma y agentes esclerosantes (v.cap.65). La compresin de la mdula espinal
requiere atencin inmediata con el fin de evitar morbilidad significativa (v. cap. 182). Las
neoplasias malignas pueden producir hipercalcemia (v. cap. 12). El sndrome de la vena

cava superior, una situacin clnica dramtica, requiere un tratamiento urgente, aunque no
inmediato (v. cap. 81).
El dolor en los pacientes con cncer metastsico a menudo se debe a metstasis seas,
afectacin de nervios o plexos o a presin ejercida por una masa o un derrame tumoral. El
tratamiento del dolor se estudia en el captulo 167.
Sndromes paraneoplsicos. Los sndromes paraneoplsicos (v. tambin Sntomas y signos
en cap. 81, Hipercalcemia en caps. 12 y 177) pueden ser el resultado de la sntesis excesiva o
ectpica de hormonas por un tumor, de inmunocomplejos, de la produccin de receptores
ectpicos, de la liberacin de compuestos con actividad fisiolgica o de causa desconocida. La
produccin hormonal por clulas tumorales incluye la aparicin de hipoglucemia en ayunas
(insulina originada en un insulinoma), diarrea (polipptido intestinal vasoactivo producido por un
tumor neuroendocrino como un tumor de clulas de los islotes) e hipertensin (adrenalina y
noradrenalina liberadas por un feocromocitoma). La sntesis ectpica de hormonas incluye la
produccin ectpica de ACTH y ADH (carcinoma de pulmn de clulas pequeas y no
pequeas), hormona paratiroidea (cncer de pulmn de clulas escamosas, cncer de cabeza
y cuello, cncer de vejiga), calcitonina (cncer de mama, cncer de pulmn de clulas
pequeas, carcinoma medular de tiroides) y hormona estimulante del tiroides (coriocarcinoma
gestacional). Las manifestaciones dependen del tipo de hormona producida. El xito del
tratamiento consiste en controlar la enfermedad subyacente, si bien los sntomas pueden
paliarse con frmacos, por ejemplo minociclina para la ADH ectpica, ciproheptadina para el
sndrome carcinoide o pamidronato y corticoides para la hipercalcemia.
Los sndromes clnicos que se asocian a enfermedades malignas sin productos identificables
son autnticamente paraneoplsicos y pueden implicar a diversos sistemas orgnicos. Los
sndromes paraneoplsicos neurolgicos (v. cap. 177) comprenden la degeneracin
cerebelosa subaguda, la esclerosis lateral amiotrfica, la neuropata perifrica sensitiva o
sensoriomotriz, el sndrome de Guillain-Barr, la dermatomiositis, la polimiositis, la miastenia
grave y el sndrome de Eaton-Lambert. La mayora de las polineuropatas carcinomatosas son
de causa desconocida y no tienen tratamiento especfico, excepto en el caso de la miastenia
grave, que puede tratarse con neostigmina o prednisona.
Los sndromes paraneoplsicos hematolgicos incluyen aplasia pura eritrocitaria, anemia
de las enfermedades crnicas, leucocitosis (reaccin leucemoide), trombocitosis, eosinofilia,
basofilia y coagulacin intravascular diseminada. Adems, una prpura trombocitopnica
idioptica y una anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva pueden complicar la
evolucin de los pacientes con neoplasias linfoides malignas o enfermedad de Hodgkin.
El sndrome paraneoplsico renal (glomerulonefritis membranosa) puede aparecer en
pacientes con cncer de colon, cncer de ovario y linfoma como consecuencia de la presencia
de inmunocomplejos circulantes.
Las lesiones cutneas pigmentadas o queratosis asociadas a neoplasias incluyen la acantosis
nigricans (neoplasias GI), la melanosis generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma
hepatocelular), la enfermedad de Bowen (neoplasias de pulmn, GI y GU) y una gran cantidad
de queratosis seborreicas, es decir, el signo de Leser-Trlat (linfoma, neoplasia GI).
Otros sndromes paraneoplsicos son la fiebre, la acidosis lctica (leucemia, linfoma), la
hiperlipidemia (mieloma) y la osteoartropata hipertrfica pulmonar (cncer de pulmn o
metstasis pulmonares de cncer renal, timoma, sarcoma y enfermedad de Hodgkin).
El pronstico y el tratamiento del cncer se estudian en el captulo 144.

CARCINOMA METASTSICO DE ORIGEN PRIMARIO


DESCONOCIDO
Enfermedad maligna metastsica comprobada por biopsia, en la que no se puede localizar el
tumor primario.
Los carcinomas metastsicos de origen primario desconocido constituyen el 0,5-7% de todos
los cnceres. El tratamiento vara a menudo segn el tipo tisular, por lo que es necesaria una
evaluacin completa. Deben realizarse una anamnesis y una exploracin fsica detalladas,
prestando atencin especial a los signos y sntomas que sugieren la existencia de enfermedad
mamaria, plvica, prosttica, rectal y GI. Las pruebas de laboratorio deben incluir hemograma
completo, anlisis de orina, examen de heces en busca de sangre oculta y bioqumica srica
(incluido anlisis de antgeno prosttico especfico en varones). La exploracin radiolgica
debe limitarse a una radiografa torcica, una TC abdominal y una mamografa. No debe
realizarse trnsito intestinal ni enema opaco de forma rutinaria. Si se dispone de tejidos
cancerosos, la tincin con inmunoperoxidasa para inmunoglobulinas, los estudios de
reordenacin gentica y la microscopia electrnica ayudan al diagnstico de linfomas de
clulas grandes, en tanto que la tincin con inmunoperoxidasa para o gonadotropina corinica
humana b puede sugerir el diagnstico de tumores de clula germinales. Los anlisis en tejidos
de receptores de estrgenos y progesterona contribuyen a identificar el cncer de mama y la
tincin con inmunoperoxidasa para antgeno prosttico especfico ayuda a detectar el cncer
de prstata.
Incluso cuando no pueda llevarse a cabo un diagnstico histolgico preciso, los pacientes con
carcinomas escasamente diferenciados y localizados en las regiones de la lnea media
(p.ej.,mediastino o retroperitoneo), o prximos a stas, deben recibir 2 ciclos de tratamiento que
contenga cisplatino. Si los pacientes responden, se les debe administrar 3-4 ciclos, dado que
alrededor del 50% de los pacientes presentan intervalos libres de enfermedad prolongados. En
otro tipo de pacientes, algunos mdicos consideran la posibilidad de realizar un ensayo con
pautas basadas en doxorrubicina o paclitaxel. En general, las respuestas son moderadas y de
breve duracin. Sin embargo, dado que muchos pacientes ocultan cnceres primarios
desconocidos, es probable que el tratamiento futuro mejore a medida que se desarrolle
quimioterapia ms eficaz para diferentes tipos de tumores.

143 / INMUNOLOGA TUMORAL


La comprensin de los mecanismos involucrados en la induccin de la inmunidad y en la
identificacin de antgenos por las clulas efectoras ha mejorado de forma notable en la
pasada dcada a medida que la biologa molecular ha unido sus fuerzas con la inmunologa
tumoral clsica. Este mejor entendimiento molecular ha supuesto el desarrollo de numerosas
estrategias teraputicas nuevas. Por ejemplo, las respuestas inmunitarias pueden sufrir
alteraciones importantes cuando se modifica un nico aminocido de un antgeno o un
receptor.
Los antgenos asociados a tumores (AAT) son antgenos que se encuentran relativamente
restringidos a clulas tumorales. Los antgenos especficos de tumores (AET) son antgenos
que slo se hallan en clulas tumorales. El desarrollo de tumores a pesar de la presencia de
antgenos, la importancia del reconocimiento inmunitario en la patogenia tumoral y el potencial
para estimular teraputicamente las respuestas inmunitarias son objetos de una intensa
investigacin.

ANTGENOS TUMORALES
Antgenos presentes en clulas tumorales pero no en clulas normales.
La mayora de los tumores inducidos o trasplantados en experimentos animales inmunizan a
los receptores singnicos frente a posteriores exposiciones al mismo tumor, pero no contra el
trasplante de tejidos normales o de otros tumores. Los antgenos tumorales se demuestran
especialmente bien en: 1) tumores inducidos por carcingenos qumicos, que tienden a
presentar antgenos especficos que varan de un tumor a otro, incluso entre tumores inducidos
por el mismo carcingeno, y 2) tumores inducidos por virus, que tienden a mostrar reactividad
cruzada entre tumores inducidos por el mismo virus. Las infecciones vricas pueden ocasionar
una automodificacin, es decir, nuevos antgenos identificados en relacin con el complejo
principal de histocompatibilidad (MHC).
Los mecanismos sugeridos de origen de estos antgenos incluyen: 1) nueva informacin
gentica introducida por un virus, como en el caso de las protenas E6 y E7 del virus del
papiloma humano en el cncer de cuello uterino; 2) alteracin de oncogenes por carcingenos,
que generan directamente una nueva secuencia proteica o provocan la induccin de genes que
no se expresan en condiciones normales (excepto quiz durante el desarrollo embrionario); 3)
descubrimiento de antgenos normalmente enterrados en la membrana celular, ya que las
clulas neoplsicas son incapaces de sintetizar los componentes de la membrana (como el
cido silico), y 4) liberacin de antgenos generalmente retenidos en el interior de la clula o
sus organelas cuando mueren las clulas neoplsicas.
Las tcnicas que demuestran la presencia de antgenos tumorales han mejorado en gran
medida con la clonacin molecular. Diversos antgenos tumorales se han purificado
directamente a partir de clulas cancerosas y se han identificado mediante tcnicas
fisicoqumicas, como la espectrometra de masas en tndem. Por otra parte, los clones de
clulas T especficos de tumores pueden examinarse frente a clulas que no poseen el
antgeno, pero que lo han adquirido mediante la transfeccin con clones de ADN plasmdico
con el fin de aislar el clon que expresa el antgeno. Posteriormente pueden disearse pptidos
sintticos para identificar con precisin la localizacin o el eptopo antignico.
Se han identificado algunos AAT y AET en cnceres humanos, como el linfoma de Burkitt, el
neuroblastoma, el melanoma maligno, el osteosarcoma, el carcinoma de clulas renales, el
carcinoma de mama y algunos carcinomas GI y pulmonares. Los coriocarcinomas en mujeres
poseen antgenos del MHC transmitidos por va paterna que pueden servir como AET en el
desarrollo de una respuesta inmunitaria, la cual posiblemente contribuye a la curacin completa

de estos tumores mediante quimioterapia. Por desgracia, aunque otros tumores humanos
pueden presentar AAT o AET antignicos, no todos ellos son inmunognicos en el husped.

RESPUESTA DEL HUSPED FRENTE A LOS TUMORES


INMUNIDAD CELULAR
La importancia de las clulas linfoides en la inmunidad tumoral se ha demostrado de forma
repetida en modelos experimentales animales. Se piensa que la clula T es la principal clula
responsable de la identificacin directa y la destruccin de las clulas tumorales. Las clulas T
llevan a cabo una vigilancia inmunolgica, de manera que destruyen las clulas tumorales
recin transformadas tras identificar los AAT. En el ser humano pueden crecer clones de
clulas T especficas, los cuales reconocen y destruyen directamente las clulas tumorales
autlogas. Las clulas T son las nicas que tienen capacidad para destruir clulas que
expresan AAT a nivel intracelular, ya que los fragmentos peptdicos que proceden de estas
protenas intracelulares pueden unirse a antgenos de clase I del MHC en la superficie de la
clula tumoral, que a su vez pueden ser reconocidos por receptores existentes en la superficie
de las clulas T. Por este motivo, los antgenos que reconocen los linfocitos T citotxicos
(LTC) no tienen que ser protenas de la superficie celular, sino que pueden ser protenas
intracelulares e incluso intranucleares. Estas molculas pueden representar dianas
inmunoteraputicas ideales porque pueden estar directamente relacionadas con las
alteraciones de la regulacin del crecimiento celular que se asocian al desarrollo del cncer.
Se ha demostrado la presencia de LTC especficos de tumores en neuroblastomas, melanomas
malignos, sarcomas y carcinomas de colon, mama, cuello uterino, endometrio, ovario, testculo,
nasofaringe y rin. No se conoce por completo el significado de las reacciones inmunitarias en
el control del crecimiento tumoral, pero parece probable que las clulas T puedan lesionar las
clulas tumorales in vivo en determinadas circunstancias. Las clulas agresoras naturales
(NK), que pueden destruir clulas tumorales, tambin se encuentran en personas sin tumores.
Las clulas NK parecen reconocer determinadas caractersticas comunes de las clulas
tumorales, sobre todo los niveles bajos de molculas de clase I del MHC. Algunas clulas T
requieren la presencia de anticuerpos dirigidos frente a las clulas tumorales (citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos) para iniciar las interacciones que conducen a la muerte de
las clulas tumorales.
Si bien son aparentemente menos eficaces que los mecanismos citotxicos mediados por
clulas T, los macrfagos pueden destruir clulas tumorales especficas cuando se activan en
presencia de AAT, linfocinas (factores solubles) sintetizadas por las clulas T o interfern (IFN).
Otras clulas T, denominadas clulas T supresoras, inhiben la produccin de una respuesta
inmunitaria contra los tumores. Las clulas presentadoras de antgenos tambin son
fundamentales en la induccin de la respuesta inmunitaria. Estas clulas se encuentran en las
barreras tisulares (p. ej., piel y ganglios linfticos), de manera que presentan nuevos antgenos
a clulas inmunitarias efectoras, como las clulas T.
Adems de las diversas poblaciones celulares, las linfocinas producidas por las clulas
inmunitarias estimulan el crecimiento o inducen actividades de otras clulas inmunitarias (v.
tambin cap. 144). Entre estas linfocinas se incluyen la interleucina-2 (IL-2), tambin conocida
como factor de crecimiento de clulas T, y los interferones. Recientemente se han descrito
factores de crecimiento, como la interleucina-12 (IL-12), que activan de manera especfica a
los LCT en vez de suprimir las respuestas de clulas T y, por tanto, estimulan las respuestas
inmunitarias antitumorales.

INMUNIDAD HUMORAL
Los anticuerpos humorales que reaccionan con las clulas tumorales in vitro se producen como
respuesta a diversos tumores animales inducidos por carcingenos qumicos o por virus. Se ha
comprobado in vitro la existencia de anticuerpos humorales, dirigidos contra clulas tumorales
humanas o sus constituyentes, en el suero de pacientes con linfoma de Burkitt, melanoma
maligno, osteosarcoma, neuroblastoma y carcinomas de pulmn, mama y GI. No obstante, la
proteccin mediada por anticuerpos humorales frente al crecimiento tumoral in vivo slo puede
demostrarse en determinadas leucemias y linfomas animales. Por su parte, la proteccin
mediada por clulas linfoides in vivo tiene lugar en numerosos tumores animales.

Anticuerpos antitumorales
Los anticuerpos citotxicos, en general, se fijan al complemento y se dirigen contra
antgenos de superficie de densidad relativamente elevada. Los anticuerpos IgM suelen ser
ms citotxicos en los sistemas de trasplante que los anticuerpos IgG.
Los anticuerpos estimuladores (anticuerpos bloqueadores) pueden favorecer, en vez de
inhibir, el crecimiento tumoral. Por lo general son IgG y posiblemente forman complejos con
antgenos solubles. No se conocen bien los mecanismos y la importancia relativa de tal
potenciacin inmunolgica, pero es posible que intervengan inmunocomplejos solubles y
clulas T supresoras. Todava no est clara la relacin que existe entre los anticuerpos
citotxicos y los estimuladores; es decir, se desconoce si estos anticuerpos son distintos entre
s.

ALTERACIONES
HUSPED

DE

LA

INMUNORREACTIVIDAD

DEL

Los tumores que poseen AAT son capaces de crecer in vivo, lo que sugiere la existencia de
una respuesta deficiente del husped frente a los AAT. A continuacin se exponen los posibles
mecanismos: 1) puede desarrollarse una tolerancia inmunolgica especfica a los AAT (p. ej.,
debido a la exposicin prenatal a los antgenos, posiblemente de origen vrico). Es posible que
las clulas T supresoras intervengan de alguna manera. 2) Agentes qumicos, fsicos o vricos
pueden suprimir la respuesta inmunitaria. Un ejemplo llamativo de esta ltima hiptesis se
observa en los pacientes con infeccin por el VIH, en quienes el virus destruye de forma
selectiva las clulas T cooperadoras (v. cap. 163). 3) El tratamiento, especialmente los
frmacos citotxicos y la radioterapia, puede suprimir la respuesta inmunitaria. Los pacientes
sometidos a terapia inmunodepresora por trasplante renal presentan una incidencia de tumores
100 veces superior a la esperada, lo que sugiere un deterioro de los mecanismos de vigilancia
inmunolgica. Por lo general, estos tumores son neoplasias malignas linfoides y no cnceres
ms prevalentes (p. ej., pulmn, mama, colon o prstata). Los tumores que se han trasplantado
de manera inadvertida a receptores de riones humanos sometidos a terapia inmunodepresora
remiten cuando se interrumpe la inmunodepresin. En contraste con estos efectos nocivos de
los frmacos inmunodepresores o de la radioterapia, se ha comprobado recientemente que el
pretratamiento de los pacientes con cncer con dosis bajas de ciclofosfamida inhibe las
respuestas de clulas T supresoras frente a vacunas tumorales y otros antgenos, estimulando
as potencialmente la inmunidad tumoral. 4) El tumor puede, por s mismo, suprimir la
respuesta inmunitaria. Una inmunidad celular deficiente puede asociarse a recidivas y
diseminacin de los tumores, aunque es difcil determinar cul es la causa y cul es el efecto.
Esta deficiencia se ha demostrado repetidas veces en varios tumores, de forma ms
espectacular en la enfermedad de Hodgkin, en la que ocurre un defecto variable de la funcin
de las clulas T. Tambin parecen estar implicados una disminucin de la produccin de IL-2,
un aumento de los receptores de IL-2 soluble circulante y defectos inducidos en la funcin de
las clulas presentadoras de antgenos. Se han demostrado defectos funcionales en las clulas
T que infiltran tumores, las cuales pueden superarse por una presentacin antignica suficiente

a cargo de las clulas presentadoras de antgenos y por un sostn de citocinas adecuado. Los
defectos de la inmunidad humoral se asocian con frecuencia a neoplasias en que intervienen
derivados de clulas B anmalas (como mieloma mltiple y leucemia linfoctica crnica).

INMUNODIAGNSTICO TUMORAL
Los AAT pueden ser marcadores tumorales tiles en el diagnstico y el tratamiento de diversos
tumores. Un marcador tumoral ideal slo debe liberarse del tejido tumoral, debe ser especfico
para un tipo tumoral determinado (para dirigir la valoracin diagnstica), debe ser detectable
con niveles bajos de carga tumoral, debe tener una relacin directa entre la carga celular
tumoral y su concentracin en sangre u otros lquidos corporales y debe estar presente en
todos los pacientes que padecen el tumor. La mayora de los tumores liberan macromolculas
antignicas hacia el interior de la circulacin que pueden detectarse mediante inmunoanlisis.
Aunque son tiles para controlar a los pacientes en busca de recidivas tumorales posteriores al
tratamiento, ninguno tiene especificidad o sensibilidad suficientes que permitan su aplicacin
en el diagnstico precoz o en programas poblacionales de deteccin de cncer.
El antgeno carcinoembrionario (CEA) es un complejo protena-polisacrido que se halla en
carcinomas de colon y en el intestino, el pncreas y el hgado de fetos normales. Un
inmunoanlisis sensible puede detectar concentraciones elevadas en la sangre de pacientes
con carcinoma de colon, pero su especificidad es relativamente baja, ya que tambin se
observan pruebas positivas en grandes fumadores y en pacientes con cirrosis, colitis ulcerosa y
otros tipos de cncer (como el de mama, pncreas, vejiga, ovario y cuello uterino). La
monitorizacin de los niveles de CEA puede tener valor para detectar recidivas del cncer tras
su extirpacin, siempre que se haya asociado con cifras elevadas de CEA.
La a-fetoprotena, un producto normal de los hepatocitos fetales, tambin se encuentra en el
suero de pacientes con hepatoma primario, neoplasias del saco vitelino y, a menudo, en
carcinomas embrionarios testiculares u ovricos.
La subunidad b de la gonadotropina corinica humana (b-HCG), medida por
inmunoanlisis, es el principal marcador clnico en mujeres con neoplasia trofoblstica
gestacional (NTG, un espectro de enfermedades que incluye la mola hidatiforme, la NTG no
metastsica y la NTG metastsica [v. tambin Enfermedad trofoblstica gestacional en cap.
241]) y en aproximadamente 2/3 de los varones con coriocarcinoma o cncer embrionario
testicular. Se mide la subunidad b porque es especfica para la HCG.
El antgeno prosttico especfico (PSA), una glucoprotena localizada en las clulas
epiteliales de los conductos de la glndula prosttica, puede detectarse en concentraciones
bajas en el suero de varones sanos. Seleccionando un lmite superior de la normalidad
apropiado, los anlisis con anticuerpos monoclonales detectan concentraciones sricas
elevadas de PSA en alrededor del 90% de los pacientes con cncer prosttico avanzado,
incluso en ausencia de enfermedad metastsica definida. Por este motivo, es ms sensible que
la fosfatasa cida prosttica. No obstante, dado que sus niveles aumentan en caso de
hipertrofia prosttica benigna, es menos especfica. El PSA puede utilizarse para controlar la
aparicin de recidivas una vez establecido el diagnstico y el tratamiento del carcinoma
prosttico.
El CA 125 resulta clnicamente til para diagnosticar y controlar el tratamiento del cncer de
ovario, si bien cualquier proceso inflamatorio peritoneal puede originar un aumento de sus
niveles circulantes.
El anticuerpo monoclonal radiomarcado B72.3, que reconoce un antgeno
pancarcinomatoso (uno que reconoce carcinomas de cualquier tejido) denominado TAG-72, se
est empleando en estudios de localizacin tumoral con el fin de hallar depsitos tumorales

ocultos. Tambin se est investigando el beneficio clnico que supone encontrar estos tumores
ocultos.

INMUNOTERAPIA
Es preferible considerar la inmunoterapia antineoplsica como una parte de un tema ms
amplio, la terapia biolgica, o la aplicacin de modificadores de la respuesta biolgica
(MRB). Estos agentes pueden actuar a travs de uno o ms mecanismos: 1) estimulacin de la
respuesta antitumoral del husped al aumentar el nmero de clulas efectoras o al producir
uno o ms mediadores solubles (p. ej., linfocinas); 2) disminucin de los mecanismos
supresores del husped; 3) alteracin de las clulas tumorales para incrementar su
inmunogenicidad o volverlas ms susceptibles a la destruccin por procesos inmunolgicos, y
4) mejora de la tolerancia del husped a los frmacos citotxicos o la radioterapia (p. ej.,
estimulando la funcin de la mdula sea con factor estimulador de colonias de granulocitos o
con otros factores hematopoyticos). Los tres primeros mecanismos representan la
manipulacin de los procesos inmunolgicos y se consideran formas de inmunoterapia. Un
MRB dado puede presentar efectos inmunolgicos y no inmunolgicos; as, el IFN-a estimula la
expresin de AAT en las clulas tumorales y aumenta la actividad de las clulas NK, pero
inhibe directamente la proliferacin de las clulas tumorales a travs de mecanismos no
inmunolgicos.

INMUNOTERAPIA CELULAR PASIVA


La inmunoterapia celular pasiva es un trmino que se emplea cuando se perfunden clulas
efectoras especficas activadas en un paciente y no se inducen o expanden en el interior de
ste. Los primeros intentos consistieron en la reinfusin de linfocitos del paciente despus de
su expansin in vitro por exposicin a IL-2 (factor de crecimiento de clulas T). Estas clulas se
denominan clulas agresoras activadas por linfocinas (clulas LAK). En ocasiones, las
clulas se exponen en primer lugar a fitohemaglutinina, un mitgeno linfocitario, con el fin de
expandir una amplia variedad de clulas linfoides perifricas. Tales mtodos representan una
extensin del trabajo en el que se realizaba una transfusin cruzada de linfocitos alognicos
entre pacientes neoplsicos despus de intentar una inmunizacin con injertos tumorales. La
disponibilidad de grandes cantidades de IL-2 recombinante purificada ha permitido que la
tcnica de clulas LAK ms IL-2 sea factible, habindose registrado respuestas objetivas en
algunos pacientes con melanoma y carcinoma renal.
Dado que la infusin de IL-2 tras la de clulas LAK produce una toxicidad significativa, se estn
investigando algunas variantes de estos mtodos. Una tcnica consiste en aislar y expandir
poblaciones de linfocitos que han infiltrado tumores in vivo y, por tanto, poseen especificidad
tumoral (denominados linfocitos infiltrantes de tumores [LIT]). La infusin de LIT permite el
empleo de dosis menores de IL-2 con efectos antitumorales iguales o superiores. Los LIT
tambin pueden modificarse genticamente para conseguir que expresen molculas
tumoricidas y se incremente su citotoxicidad.
Otra variante de la inmunoterapia celular pasiva consiste en la utilizacin simultnea de
interfern, que estimula la expresin de antgenos del MHC y de AAT sobre las clulas
tumorales, aumentando as la destruccin de stas por parte de las clulas efectoras
infundidas. No obstante, las remisiones son infrecuentes.

INMUNOTERAPIA HUMORAL PASIVA


El empleo de anticuerpos antitumorales como forma de inmunoterapia pasiva (en contraste con
la estimulacin activa del sistema inmunitario del husped) se realiza, al menos, desde hace un
siglo. La tecnologa de los hibridomas ha incrementado el potencial de este tipo de tcnicas de

inmunoterapia humana, ya que permite la deteccin y produccin in vitro de anticuerpos


antitumorales monoclonales dirigidos frente a diversas neoplasias animales y humanas.
Se ha utilizado suero antilinfoctico en las leucemias linfocticas crnicas y en los linfomas de
clulas B y T, obteniendo disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o del tamao
de los ganglios linfticos. Algunos estudios sobre anticuerpos monoclonales murinos contra
diversos antgenos asociados a melanomas malignos y linfomas han comprobado respuestas
significativas; en la actualidad se emplean anticuerpos humanizados para evitar la reaccin
inmunitaria contra las inmunoglobulinas de ratones.
Otra variante es la conjugacin de anticuerpos antitumorales monoclonales con toxinas (como
ricina, difteria) o con radioistopos, de modo que los anticuerpos cedan estos agentes txicos
de forma especfica a las clulas tumorales. Un nuevo mtodo, en el que se utilizan
mecanismos celulares y humorales, es el desarrollo de anticuerpos biespecficos, en los que se
une un anticuerpo que reacciona con la clula tumoral con un segundo anticuerpo que
reacciona con una clula efectora citotxica, lo que origina que esta ltima se dirija ms
especficamente contra el tumor.

INMUNOTERAPIA ESPECFICA ACTIVA


Las tcnicas diseadas para inducir inmunidad celular teraputica en el husped que padece
un tumor son ms prometedoras que los mtodos de inmunoterapia pasiva. La induccin de
inmunidad en un husped que no consigui desarrollar una respuesta eficaz en primera
instancia requiere procedimientos especiales para presentar los antgenos tumorales a las
clulas efectoras del husped. Con este objetivo se emplean clulas tumorales intactas,
antgenos tumorales definidos e inmunoestimuladores generales.
Se han utilizado clulas tumorales autctonas (clulas procedentes del husped), despus
de irradiacin, tratamiento con neuraminidasa, conjugacin con haptenos o hibridacin in vitro
con lneas celulares a largo plazo, en pacientes con carcinoma renal y melanoma maligno,
entre otros. Ms recientemente se han empleado con xito en estudios animales tcnicas que
utilizan clulas tumorales modificadas genticamente para producir molculas
inmunoestimuladoras (incluidas citocinas como el factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos o la IL-2, molculas coestimuladoras como la B7-1 y molculas
alognicas de clase I del MHC) y ya se estn evaluando en ensayos clnicos en humanos.
Las clulas tumorales alognicas (clulas procedentes de otros pacientes) se han utilizado
en pacientes con leucemias linfoblsticas agudas y leucemias mieloblsticas agudas. En primer
lugar, se induce la remisin con quimioterapia intensiva y radioterapia; a continuacin se
inyectan clulas tumorales alognicas irradiadas junto con vacuna de bacilo de CalmetteGurin (BCG) u otros adyuvantes (v. ms adelante). En algunas series, pero no en la mayora,
se han descrito remisiones prolongadas o mejora de las tasas de reinduccin,
Las vacunas basadas en antgenos tumorales definidos se encuentran entre los mtodos
ms prometedores en inmunoterapia antineoplsica. Una ventaja del empleo de antgenos
definidos radica en que puede evaluarse fcilmente la eficacia de la tcnica de inmunizacin,
ya que se dispone de un punto terminal definido (es decir, respuestas medibles frente a un
pptido especfico). Un nmero creciente de antgenos tumorales se han identificado
inequvocamente como diana de clulas T especficas procedentes de pacientes con cncer,
que incluyen antgenos con una secuencia normal que se expresan de forma inapropiada en el
tumor y antgenos derivados de genes que han mutado durante el desarrollo del tumor (p. ej.,
oncogenes). Los linfomas de clulas B poseen un antgeno nico que procede de la regin
variable de la secuencia de inmunoglobulinas que se expresan clonalmente (el idiotipo). Este
hecho es caracterstico de las clulas tumorales pero vara entre los pacientes.

La inmunidad celular (incluidas las clulas T citotxicas) frente a antgenos especficos bien
definidos puede inducirse in vitro utilizando pptidos sintticos cortos unidos a adyuvantes o a
clulas presentadoras de antgenos autlogas (impulso antignico). Estas clulas
presentadoras de antgenos se reintroducen por va intravenosa y estimulan las clulas T del
paciente para que respondan a los antgenos peptdicos impulsados. Los primeros ensayos
clnicos realizados han obtenido respuestas notables. La inmunizacin con secuencias de
idiotipos que sintetizan y expresan las clulas de linfomas B ha demostrado tasas de respuesta
significativas.
Tambin puede inducirse una inmunidad especfica de antgeno con virus recombinantes
(como adenovirus o virus vacuna) que expresan AAT como el CEA. Se est evaluando la
eficacia antitumoral de estos virus suministradores de antgenos.

INMUNOTERAPIA INESPECFICA
Los interferones (IFN) derivados de leucocitos (IFN-a e IFN-g) o fibroblastos (IFN-b), o
sintetizados en bacterias mediante tcnicas de gentica recombinante, son glucoprotenas con
actividad antitumoral y antivrica, que pueden originarse parcialmente a partir de mecanismos
mediados inmunolgicamente. Dependiendo de la dosis, los IFN pueden estimular o reducir las
funciones inmunitarias humorales y celulares, as como afectar la actividad de los macrfagos y
las clulas NK. Los IFN tambin inhiben la divisin y ciertos procesos de sntesis en diversas
clulas. Los ensayos clnicos realizados en humanos han indicado que los IFN presentan
actividad antitumoral en la leucemia de clulas peludas, la leucemia mieloide crnica y el
sarcoma de Kaposi asociado al SIDA. Aunque en menor grado, tambin se ha observado cierta
reactividad en los linfomas no Hodgkin, el mieloma mltiple y el carcinoma de ovario. No
obstante, los IFN son bastante txicos, de manera que los pacientes pueden desarrollar fiebre,
malestar general, leucopenia, alopecia y mialgias.
Los adyuvantes bacterianos (p. ej., bacilo tuberculoso atenuado [BCG], extractos de BCG
[p.ej., residuos extrados con metanol] o suspensiones destruidas de Corynebacterium parvum)
se han empleado en ensayos aleatorizados con o sin antgeno tumoral aadido para tratar una
amplia variedad de cnceres, generalmente asociados a quimioterapia intensiva o radioterapia.
La inyeccin directa de BCG en el interior de ndulos de melanoma casi siempre conduce a la
remisin de los ndulos inyectados y, en ocasiones, de ndulos distantes no inyectados. La
instilacin intravesical de BCG en pacientes con carcinoma superficial de vejiga ha logrado la
prolongacin de los intervalos libres de enfermedad, como consecuencia, posiblemente, de
mecanismos inmunolgicos. Algunos estudios sugieren que los residuos extrados con metanol
pueden contribuir a prolongar la remisin inducida por citostticos en la leucemia mieloblstica
aguda y que la adicin de BCG a la poliquimioterapia puede aumentar la supervivencia en los
pacientes que padecen carcinomas de ovario y, probablemente, linfomas no Hodgkin. Sin
embargo, numerosos estudios no han demostrado beneficio alguno.

144 / PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ANTINEOPLSICO


Para que el tratamiento del cncer tenga xito deben eliminarse todas las clulas cancerosas,
tanto en la localizacin primaria como en las reas de extensin locorregional o metastsicas
en otras regiones del organismo. Las principales modalidades teraputicas son la ciruga y la
radioterapia (para la enfermedad local y locorregional) y la quimioterapia (para las
localizaciones sistmicas). Otros mtodos importantes son la hormonoterapia (para cnceres
seleccionados, p. ej., prstata, mama, endometrio o hgado), la inmunoterapia (modificadores
de la respuesta biolgica que favorecen la destruccin celular mediante mecanismos
inmunitarios endgenos y vacunas antitumorales) y la termoterapia (crioterapia y calor). La
politerapia combina las ventajas de cada una de las modalidades anteriores.
Las definiciones clnicas de los trminos oncolgicos ayudan a clarificar los objetivos y el
progreso de la terapia. El primer paso hacia una posible curacin consiste en alcanzar la
remisin completa o la respuesta completa, que requiere la desaparicin de la enfermedad
clnicamente evidente. Estos pacientes pueden parecer curados, pero todava pueden albergar
clulas neoplsicas viables que, con el transcurso del tiempo, originarn una recidiva. Una
respuesta parcial consiste en una reduccin superior al 50% en el tamao de una masa o
masas tumorales; la respuesta parcial puede suponer una paliacin y una prolongacin de la
vida significativas, pero el nuevo crecimiento tumoral resulta inevitable. Los pacientes tambin
pueden no mostrar respuesta.
El intervalo entre la desaparicin del cncer y la recidiva se denomina intervalo libre de
enfermedad o supervivencia libre de enfermedad. De forma semejante, la duracin de la
respuesta es el tiempo que transcurre desde la respuesta parcial hasta el momento de la
progresin. La supervivencia es el tiempo entre el diagnstico y el fallecimiento.

CIRUGA
La ciruga es la forma ms antigua de tratamiento antineoplsico eficaz. La ciruga curativa
requiere que el tumor se encuentre localizado o que tenga una diseminacin locorregional
limitada, lo cual permite una reseccin en bloque. Esto se aplica, sobre todo, a los cnceres de
vejiga, mama, cuello uterino, colon, endometrio, laringe, cabeza y cuello, rin, pulmn, ovarios
y testculos. En las situaciones en que no pueda llevarse a cabo una reseccin en bloque, la
politerapia con radioterapia, quimioterapia o quimiorradiacin puede reducir el tamao del
cncer, hacindolo susceptible de ser curado mediante reseccin quirrgica.
Los cnceres curables con ciruga aislada se muestran en la tabla 144-1. Las cuestiones
detalladas sobre el tratamiento quirrgico se estudian en los captulos que tratan cnceres de
rganos especficos.

RADIOTERAPIA
La radioterapia puede administrarse mediante diversos mtodos. El ms frecuente consiste en
un haz externo aplicado con un acelerador lineal, que produce una gran cantidad de fotones
(radiacin g). La radioterapia con haz de neutrones se utiliza en algunos tumores que
presentan mrgenes tisulares estrechos. La radioterapia con haz de electrones tiene una
penetracin tisular muy corta y se emplea principalmente para tratar cnceres cutneos o
superficiales. La terapia con protones, si bien es de disponibilidad muy limitada, proporciona
una profundidad muy estrecha de exposicin de campo con mrgenes ntidos. La braquiterapia
implica la colocacin de una fuente radiactiva potente en el interior del lecho tumoral (p. ej., en
prstata o cerebro) mediante agujas, con lo que se suministra una dosis muy alta en un campo
pequeo. Los istopos radiactivos sistmicos pueden utilizarse como tratamiento de rganos
que poseen receptores para su captacin (cncer de tiroides) o como paliacin de una
diseminacin sea generalizada (p. ej., radiostroncio para el cncer de prstata metastsico).
La radioterapia curativa generalmente requiere la existencia de enfermedad local o
locorregional que puede englobarse en el interior del campo de irradiacin.
Las lesiones que produce la radiacin en las clulas son aleatorias e inespecficas, con efectos
complejos sobre el ADN. La eficacia de la terapia depende del dao celular que sobrepasa la
capacidad normal de reparacin. En general, la reparacin del tejido normal es ms eficaz que
la del tejido canceroso, lo cual permite una muerte celular diferencial.

La radioterapia es curativa en numerosos cnceres (v. tabla 144-1). La radioterapia combinada


con ciruga (cnceres de cabeza y cuello, laringe o tero) o con quimioterapia y ciruga
(sarcomas o cnceres de mama, esfago, pulmn o recto) mejora las tasas de curacin que
obtiene la terapia tradicional con una nica modalidad. La fototerapia, la forma de politerapia
ms reciente, emplea un derivado porfirnico (una protoporfirina), que se adhiere y
posteriormente ilumina el tumor, permitiendo una captacin selectiva de la radiacin.
La radioterapia proporciona un control paliativo importante del cncer, incluso cuando no es
posible la curacin. Por ejemplo, en los tumores cerebrales, prolonga la capacidad funcional del
paciente; en los cnceres que provocan compresin medular, puede eliminar las deficiencias
neurolgicas; en el sndrome de la vena cava superior, reduce la posibilidad de muerte brusca y
en las metstasis sintomticas o dolorosas, suele controlar los sntomas.

QUIMIOTERAPIA
El frmaco quimioteraputico ideal slo debera tener como objetivo destruir las clulas
cancerosas sin mostrar efectos adversos ni toxicidad sobre las clulas normales. Por
desgracia, no existen tales frmacos, ya que el margen teraputico entre la muerte de clulas
cancerosas y la de clulas normales es estrecho. A pesar de este hecho, la quimioterapia,
incluso con frmacos aislados, logra la curacin en determinados cnceres (p. ej.,
coriocarcinoma, leucemia de clulas peludas y leucemia linfoctica crnica). Con mayor
frecuencia, las pautas que emplean varios frmacos con mecanismos, lugares de accin
intracelular y efectos txicos diferentes (para reducir el posible componente de toxicidad)
deparan tasas de curacin significativas (p. ej., leucemia aguda, cncer de vejiga y testculo,
enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, cncer de pulmn de clulas pequeas y cncer
nasofarngeo).
El fracaso in vivo de las pautas de quimioterapia que haban demostrado eficacia in vitro ha
conducido a la realizacin de estudios amplios sobre la resistencia a frmacos. Un mecanismo
identificado, la resistencia multifarmacolgica, se debe a la existencia de varios genes que
limitan la funcin de los frmacos en las clulas cancerosas del paciente. Hasta ahora, los
intentos de alterar esta resistencia no han resultado satisfactorios.
Los frmacos quimioteraputicos eficaces ms habituales se describen en la tabla 144-2.

POLITERAPIA Y TERAPIA ADYUVANTE


El xito limitado del tratamiento con ciruga o radioterapia aisladas condujo al descubrimiento
de que la combinacin de ciruga y radioterapia poda incrementar la supervivencia libre de
enfermedad y la tasa de curacin en algunos tumores (p. ej, cnceres ginecolgicos,
pulmonares, larngeos y de cabeza y cuello). Estas modalidades se centran en el control
locorregional, por lo que se aade quimioterapia como tratamiento adyuvante con el fin de
eliminar las clulas cancerosas que se encuentran ms all de la regin limitada. La
quimioterapia adyuvante puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de
curacin en alrededor de un 30% en casos de cncer de mama en mujeres y hombres, cncer
de colon (estadios B2 y C de Dukes), cncer de vejiga avanzado y cncer de ovario. Este xito
ha conducido al empleo de quimioterapia o radioterapia antes de la ciruga, denominado
terapia de induccin (o neoadyuvante). Esta estrategia ha mejorado la supervivencia en los
cnceres de mama inflamatorio y avanzado, pulmn (estadios IIIA y B), nasofaringe y vejiga.

OTRAS MODALIDADES TERAPUTICAS


HORMONOTERAPIA
La hormonoterapia aditiva o ablativa puede influir en la evolucin de algunos cnceres, pero
debe tenerse en cuenta que slo es paliativa y no curativa. La orquiectoma tiene un valor
paliativo notable en el cncer metastsico de prstata, de manera que suele prolongar la
supervivencia 3-5 aos. Su eficacia est en funcin de la poblacin de clulas cancerosas que
dependen de la testosterona. Otros cnceres con receptores hormonales en sus clulas (p. ej.,
mama, endometrio, ovario) a menudo pueden recibir tratamiento paliativo con hormonoterapia
ablativa. Este xito favoreci el empleo de hormonas como tratamiento farmacolgico de estos
tumores. Los estrgenos poseen un efecto paliativo eficaz en el cncer de prstata, pero
incrementan el riesgo de cardiopatas. Estas observaciones condujeron al tratamiento con
inhibidores de la secrecin de gonadotropinas. La leuprolida, un anlogo sinttico de la
hormona liberadora de gonadotropinas, inhibe la secrecin de gonadotropinas y la produccin
posterior de andrgenos gonadales y resulta tan eficaz como la orquiectoma en la paliacin del
cncer de prstata. Incluso puede lograrse un bloqueo andrognico ms completo mediante la
adicin de un antiandrgeno oral (flutamida o bicalutamida), que limita la unin de los
andrgenos a sus receptores; esta combinacin parece prolongar la supervivencia libre de
enfermedad en 6-12 meses ms que la leuprolida o la orquiectoma aisladas.
De manera semejante, la ablacin estrognica (mediante ooforectoma) presenta efectos
paliativos en el cncer de mama avanzado. El tamoxifeno, una hormona oral, puede ligarse a
los receptores de estrgenos presentes en las clulas del cncer de mama y tiene efectos
paliativos tan eficaces como la ooforectoma. Resulta particularmente eficaz en el cncer de
mama metastsico que afecta a mujeres posmenopusicas. Como terapia adyuvante en el
cncer de mama, prolonga la duracin de la supervivencia libre de enfermedad, mejora la tasa
de curacin en las pacientes con receptores positivos en un 20-30% y reduce el riesgo de
cncer de mama contralateral en aproximadamente un 60%. En la tabla 144-2 se muestra la
hormonoterapia con ms detalle.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA


Los interferones, las interleucinas y el factor de necrosis tumoral (FNT) son protenas biolgicas
que actan en las respuestas inmunitarias (de proteccin). Son sintetizados por clulas del
sistema inmunitario como una respuesta protectora fisiolgica cuando existe una invasin por
virus. En dosis farmacolgicas, muestran eficacia paliativa en algunos tipos de cncer.
Los interferones han demostrado actividad en determinados cnceres. En la leucemia de
clulas peludas se han comprobado tasas de respuesta completa del 60-80%. En la leucemia

mieloide crnica, hasta el 20% de los pacientes pueden alcanzar la remisin completa (estado
negativo para el cromosoma Filadelfia). El interfern puede prolongar la supervivencia libre de
enfermedad (12-24 meses) tras la quimioterapia eficaz en el mieloma y algunas formas de
linfoma. La supervivencia se prolonga parcialmente en los pacientes con melanoma y cncer
de clulas renales. En el sarcoma de Kaposi produce una paliacin esttica. Los efectos
txicos del interfern incluyen astenia, nuseas, leucopenia, escalofros, fiebre y mialgias.
Las interleucinas, principalmente la linfocina interleucina-2 producida por clulas T activadas,
se han utilizado con efecto paliativo moderado en el cncer de clulas renales. Otras
interleucinas, como el FNT, se encuentran en estudio.

HIPERTERMIA Y CRIOTERAPIA
El calentamiento del lecho tumoral (hasta 41C) para favorecer la muerte celular mediante el
empleo de frmacos o radioterapia se ha ensayado con slo una eficacia parcial. La criociruga
(utilizando una sonda directamente en el interior de la masa tumoral) obtiene efectos paliativos
moderados en el cncer heptico y el cncer de mama inoperable.

TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS ADVERSOS


NUSEAS Y VMITOS
Los antiemticos previenen o alivian las nuseas y los vmitos, que generalmente aparecen al
utilizar radioterapia abdominal y numerosos frmacos quimioteraputicos, sobre todo cuando
se administran combinados. En algunas ocasiones, las nuseas y los vmitos son funcionales
(v. Vmitos funcionales en cap. 21) o se deben al propio cncer. Por este motivo, siempre debe
buscarse y corregirse la causa subyacente.
La estimulacin del centro del vmito en el bulbo raqudeo puede tener su origen en la zona
gatillo quimiorreceptora (ZGQ), la corteza cerebral o el aparato vestibular o bien puede iniciarse
directamente en regiones perifricas (p. ej., mucosa gstrica). Al parecer, los antiemticos
actan en estas reas, pero su mecanismo de accin no se comprende por completo. En
general, la terapia farmacolgica es ms eficaz como profilaxis que como tratamiento de las
nuseas y los vmitos.
Los antagonistas de los receptores de la serotonina son los frmacos disponibles ms
eficaces para el tratamiento de las nuseas y los vmitos asociados a la radioterapia, la
quimioterapia y diversos procesos patolgicos. El ondansetrn y el granisetrn no tienen
prcticamente efectos txicos, si bien pueden aparecer cefalea y, ms raramente, hipotensin
ortosttica, con el uso del ondansetrn. Estos frmacos constituyen el tratamiento antiemtico
de primera lnea; su principal desventaja radica en su elevado coste.
Los antidopaminrgicos incluyen muchas de las fenotiazinas (p. ej., proclorperazina,
flufenazina), que parecen actuar mediante la depresin selectiva de la ZGQ y, en menor
medida, del centro del vmito. Estos frmacos de segunda lnea son tiles para tratar nuseas
y vmitos leves o moderados. Dado que la mayora de las fenotiazinas (salvo la tioridazina y la
mesoridazina) parecen ser igualmente eficaces si se administran en dosis suficientes, la
eleccin del frmaco depende de la consideracin de sus efectos secundarios.
La metoclopramida estimula la movilidad del tracto GI superior, incrementa el tono y la
amplitud de las contracciones gstricas y aumenta el peristaltismo duodenal y yeyunal. El
resultado es una aceleracin del vaciamiento gstrico y del trnsito intestinal.

La metoclopramida acta como antiemtico por sus efectos gastrocinticos y, adems, parece
tener algunos efectos antidopaminrgicos centrales. Los efectos secundarios ms importantes
son los sntomas extrapiramidales, que se relacionan, en parte, con la dosis. El benadril
protege de estos efectos. Otros efectos secundarios incluyen la somnolencia y la astenia. Est
contraindicada cuando la estimulacin de la movilidad GI pueda resultar peligrosa (obstruccin
mecnica o perforacin), en el feocromocitoma y en individuos epilpticos o que reciben otros
frmacos que ocasionan reacciones extrapiramidales. Su empleo como antiemtico ha sido
sustituido en gran medida por los antagonistas de los receptores de la serotonina.
El dronabinol, D-9-tetrahidrocannabinol (THC), est aprobado para tratar las nuseas y los
vmitos provocados por la quimioterapia en pacientes que no responden al tratamiento
antiemtico convencional. El THC es el componente psicoactivo principal de la marihuana. Se
desconoce su mecanismo de accin antiemtica, pero los cannabinoides se unen a receptores
opioides en el prosencfalo y pueden inhibir de forma indirecta el centro del vmito. Este
frmaco se ha abandonado casi por completo porque su biodisponibilidad oral es variable,
resulta ineficaz en el caso de nuseas y vmitos producidos por pautas de quimioterapia
basadas en el platino y presenta efectos secundarios significativos (p. ej., somnolencia,
hipotensin ortosttica, sequedad de boca, cambios de humor y alteraciones de los sentidos
visual y temporal).
Por su estructura y funcin, el bazo se comporta como dos rganos, uno inmunitario, la pulpa
blanca, que consta de vainas linfticas periarteriales y de centros germinales, y otro fagoctico,
la pulpa roja, que contiene macrfagos y granulocitos que revisten los espacios vasculares (los
cordones y los sinusoides).
Funciones de la pulpa blanca. La pulpa blanca genera anticuerpos humorales protectores
(tambin pueden sintetizarse autoanticuerpos inadecuados frente a elementos sanguneos
circulantes, como en la prpura trombocitopnica inmunitaria [PTI] o en las anemias
hemolticas inmunitarias positivas a la prueba de Coombs). La produccin y maduracin de las
clulas B y T y de las clulas plasmticas tambin tiene lugar en la pulpa blanca, como en otros
rganos linfoides.
Funciones de la pulpa roja. La pulpa roja elimina partculas no deseadas (p. ej., bacterias o
elementos sanguneos envejecidos). En las citopenias inmunitarias (PTI, anemias hemolticas
positivas a la prueba de Coombs y algunas neutropenias), la fagocitosis de las clulas
recubiertas de anticuerpos por los macrfagos y granulocitos de la pulpa roja condiciona su
destruccin. La pulpa roja tambin sirve como reservorio de elementos sanguneos,
especialmente de leucocitos y plaquetas. Otra funcin es la seleccin y extraccin de los
cuerpos de inclusin de los hemates, como los cuerpos de Heinz (precipitados de globina
insoluble), los cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos de ncleos) y ncleos completos de
hemates; as, tras la esplenectoma, se encuentran a menudo hemates nucleados y cuerpos
de Howell-Jolly circulantes. La hematopoyesis, otra funcin de la pulpa roja, normalmente slo
tiene lugar en el bazo durante la vida fetal. Tras sta, la lesin de los sinusoides medulares (p.
ej., por fibrosis o tumores) puede permitir que las clulas madres hematopoyticas circulen y
repueblen el bazo y el hgado adulto (v. Mielofibrosis en cap. 130 y Sndrome mielodisplsico
en cap. 138).

HIPERESPLENISMO
Conjunto de sndromes en los que se asocian citopenia circulante y esplenomegalia.
Las principales caractersticas del hiperesplenismo son: 1) esplenomegalia; 2) cifras reducidas
de uno o ms elementos celulares sanguneos, apareciendo anemia, leucopenia,
trombocitopenia o cualquier combinacin de ellas, en asociacin con hiperplasia de los
precursores medulares del tipo celular deficiente, y 3) correccin de las citopenias mediante
esplenectoma.

ETIOLOGA
Las anomalas del bazo casi siempre son secundarias a otras enfermedades primarias (v. tabla
141-1). La cirrosis heptica o la trombosis venosa portal o esplnica que producen una
esplenomegalia congestiva (v. ms adelante) son causa de hiperesplenismo. Las
enfermedades mieloproliferativas, linfoproliferativas, por depsito (p. ej., enfermedad de
Gaucher) y del tejido conjuntivo son las causas ms frecuentes en los pases de climas
templados, en tanto que las enfermedades infecciosas (p. ej., paludismo y kala-azar)
predominan en los trpicos.

PATOGENIA
El mayor secuestro de sangre en un bazo aumentado de tamao es el principal mecanismo
responsable de las citopenias en el hiperesplenismo, como demuestran los siguientes datos: 1)
en la sangre venosa (no arterial) esplnica se producen importantes reducciones en los
recuentos leucocitarios y plaquetarios. 2) En bazos grandes tiene lugar una acumulacin
desmesurada de hemates o plaquetas marcados con cromo radiactivo (51Cr), lo que indica un
atrapamiento de stos. 3) Los trasplantes de bazos viables colocados en cmaras de difusin
en la cavidad peritoneal de animales esplenectomizados no tienen efecto sobre los recuentos
de clulas sanguneas, lo que constituye un fuerte argumento contra la existencia de un
mediador humoral esplnico que inhibe la hematopoyesis. 4) La inyeccin de adrenalina a
animales de laboratorio provoca una contraccin esplnica y una elevacin de los recuentos de
leucocitos y de plaquetas en la sangre perifrica; esta respuesta puede ser desproporcionada
en pacientes con hiperesplenismo, lo que sugiere que el frmaco puede liberar el exceso de
elementos sanguneos secuestrados.
En la mayora de las anemias hemolticas crnicas se observa esplenomegalia, lo que indica
que el crecimiento esplnico puede estimularse por el aumento de su carga de trabajo (es
decir, el atrapamiento y destruccin de hemates anmalos). El frecuente crculo vicioso de la
hemlisis que tiene lugar en muchos estados hemolticos crnicos (como esferocitosis
hereditaria y talasemia) puede reflejar esta hipertrofia de trabajo, en cuyo caso la
esplenectoma puede representar un beneficio clnico notable. El tejido esplnico, cuando se
estimula para convertirse en hiperplsico por una hemlisis crnica, aumenta su funcin de
forma indiscriminada; en consecuencia, la trombocitopenia y la leucopenia tambin son
caractersticas habituales de muchas enfermedades hemolticas crnicas. De manera
semejante, pueden producirse citopenias transitorias e inespecficas con frecuencia en
pacientes con esplenomegalia aguda debida a infecciones por diversos microorganismos
circulantes (p. ej., endocarditis bacteriana subaguda, tbc miliar, hepatitis infecciosa, psitacosis y
mononucleosis infecciosa).

SNTOMAS Y SIGNOS
La mayora de los sntomas y signos de presentacin del hiperesplenismo se relacionan con la
enfermedad subyacente. Adems de la esplenomegalia palpable, pueden encontrarse los
siguientes signos y sntomas: sensacin de saciedad precoz provocada por compresin del
estmago por el bazo aumentado de tamao; dolor abdominal en el cuadrante superior
izquierdo o roce esplnico de friccin, que sugieren un infarto esplnico; soplos epigstricos y
esplnicos secundarios al retorno venoso desmesurado de esplenomegalias masivas, que
pueden presagiar futuras hemorragias por varices esofgicas y citopenias, que pueden originar
infecciones cuando el recuento absoluto de granulocitos es menor de 1.000 ml, prpura o
hemorragias mucosas cuando el recuento de plaquetas es bajo y sntomas de anemia.

APROXIMACIN DIAGNSTICA
Dado que el hiperesplenismo es el resultado de diversas enfermedades primarias (v. tabla 1411), la secuencia de los procedimientos diagnsticos viene determinada por los datos obtenidos
en la valoracin clnica del paciente.
Extensin de sangre perifrica. Muchas lesiones hematolgicas se asocian a esplenomegalia
congestiva, por lo que los hallazgos perifricos especficos pueden aportar las claves del
diagnstico etiolgico (p. ej., linfocitosis en la leucemia linfoctica crnica o esferocitosis en la
esferocitosis hereditaria). El recuento de plaquetas raras veces es inferior a 50.000/ml y tienen
un volumen plaquetario medio bajo. El recuento de leucocitos est disminuido, excepto en el
caso de las leucemias. Un nmero excesivo de basfilos, eosinfilos o hemates nucleados o
en lgrima sugiere la presencia de sndromes mieloproliferativos.
Examen de la mdula sea. Los hallazgos en la mdula sea incluyen aumento de la
hiperplasia de la lnea (o lneas) celular que se halla disminuida en la circulacin y que se
manifiesta como una citopenia perifrica, infiltracin linfocitaria en los sndromes
linfoproliferativos, hiperplasia de elementos mieloides en las enfermedades mieloproliferativas,
aumento de blastos en las leucemias agudas, fibrosis en la metaplasia mieloide, masas que se
tien con el PAS en la amiloidosis y macrfagos cargados de lpidos en la enfermedad de
Gaucher y en otras tesaurismosis.
Tcnicas de imagen. La gammagrafa con coloide marcado con tecnecio representa un
mtodo no invasivo fiable mediante el cual se identifica el bazo como una masa en el cuadrante
superior izquierdo y puede detectar la existencia de patologa intraesplnica. La TC puede
delimitar el tamao del bazo y las anomalas intrnsecas y extrnsecas caractersticas de
diversas enfermedades. La RM aporta datos similares a los de la TC y tambin define los
patrones de flujo sanguneo; es especialmente til en la deteccin de trombosis venosa portal o
esplnica.
Estudios de supervivencia y captacin esplnica de hemates y plaquetas marcados con
51Cr. Estos estudios especiales son, en ocasiones, tiles para valorar el hipersecuestro
cuando se considera la necesidad de practicar una esplenectoma.
Anlisis de sangre. Los anlisis de sangre pueden contribuir al diagnstico de mltiples
enfermedades que cursan con esplenomegalia. Una gammapata monoclonal o una reduccin
de las inmunoglobulinas en la electroforesis srica sugieren la existencia de enfermedades
linfoproliferativas o amiloidosis; en las infecciones crnicas (p. ej., paludismo, kala-azar,
brucelosis, tbc), la cirrosis con esplenomegalia congestiva, la sarcoidosis y las enfermedades
vasculares del colgeno puede observarse hipergammaglobulinemia difusa. El cido rico se
encuentra elevado en los trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos. Los valores de
fosfatasa alcalina leucocitaria son altos en los trastornos mieloproliferativos y bajos en la
leucemia mieloide crnica. Las pruebas de funcin heptica estn difusamente alteradas en
la esplenomegalia congestiva asociada a cirrosis; una elevacin aislada de la fosfatasa
alcalina srica sugiere infiltracin heptica, como ocurre en los sndromes mieloproliferativos y
linfoproliferativos y en la tbc miliar. La vitamina B12 srica puede estar elevada en las
enfermedades mieloproliferativas, sobre todo en la leucemia mieloide crnica y en la policitemia
vera; los valores elevados se deben al aumento de una protena transportadora de B12 liberada
por los leucocitos polimorfonucleares.

TRATAMIENTO
La mayora de los pacientes con esplenomegalia requieren el tratamiento de la enfermedad
subyacente en vez de esplenectoma. Como los individuos asplnicos son ms susceptibles a
infecciones sistmicas graves por bacterias encapsuladas (p.ej., Haemophilus influenzae,

neumococos), las indicaciones de la esplenectoma o de la radioterapia esplnica deben ser


estrictas (v. tabla 141-2).

SNDROMES ESPLENOMEGLICOS
Trastornos mieloproliferativos. Estos trastornos incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis
con metaplasia mieloide, la leucemia mieloide crnica y la trombocitemia esencial (v. cap. 130).
El bazo aumenta de tamao, en particular en la mielofibrosis, en la que la mdula sea est
fibrosada y el bazo adopta una funcin hematopoytica creciente. La esplenomegalia puede
ser masiva y, si se cumplen las indicaciones antes mencionadas, la esplenectoma puede
resultar beneficiosa (v. tabla 141-2).
Trastornos linfoproliferativos. El bazo aumenta de tamao en la leucemia linfoctica crnica
y en los linfomas, incluida la enfermedad de Hodgkin (v. caps. 138 y 139). La esplenomegalia
suele asociarse a adenopatas, anomalas de las inmunoglobulinas y alteracin de la funcin
linfocitaria (p.ej.,anergia). El hallazgo de invasin de la mdula sea por elementos linfoides es
til para el diagnstico.
Enfermedades por depsito de lpidos. En el bazo pueden acumularse glucocerebrsidos
(en la enfermedad de Gaucher) o esfingomielina (en la enfermedad de Niemann-Pick). En la
enfermedad de Gaucher, el hiperesplenismo puede ser el nico problema significativo; la
esplenectoma puede ser beneficiosa, aunque la acumulacin de glucolpidos en el hgado y los
huesos puede empeorar tras la intervencin quirrgica (v. tambin cap. 150).
Enfermedades vasculares del colgeno. La esplenomegalia y la leucopenia pueden coexistir
tanto en el LES como en la AR. En esta ltima, a menudo denominada sndrome de Felty, la
neutropenia puede ser intensa y asociarse a infecciones frecuentes. Se desconoce la
patogenia de la esplenomegalia en este sndrome y la esplenectoma slo es beneficiosa en
cerca de la mitad de los casos, probablemente debido a que el exceso de inmunocomplejos
circulantes (p. ej., factor reumatoideo o IgG) provoca la marginacin de los neutrfilos hacia las
paredes vasculares en toda la circulacin. Tambin debe considerarse la existencia de
amiloidosis esplnica en pacientes con AR y esplenomegalia; una pista frecuente consiste en el
dato asociado de cuerpos de Howell-Jolly en los hemates circulantes.
Esplenomegalia congestiva (sndrome de Banti). El aumento crnico de la presin venosa
esplnica puede ser consecuencia de cirrosis heptica, trombosis de la vena porta o esplnica
o ciertas malformaciones de los vasos venosos portales. La hemorragia asociada a varices
esofgicas puede empeorar por la trombocitopenia sobreaadida inducida por la
esplenomegalia. La venografa esplnica y la RM, que pueden demostrar o descartar una
obstruccin portal extraheptica, ayudan a establecer el diagnstico. El tipo de tratamiento
depende de la enfermedad subyacente.

ROTURA ESPLNICA
Las causas principales de rotura esplnica son: 1) traumatismo fsico, sobre todo en accidentes
de trfico y en deportes con contacto corporal, y 2) ms raramente, como complicacin
espontnea de un aumento rpido de tamao del bazo en una enfermedad fulminante por el
virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa o seudolinfoma postrasplante mediado por
dicho virus). En esta ltima, un mdico bienintencionado o un estudiante que realiza una
palpacin vigorosa, pueden romper un bazo frgil y aumentado de tamao de forma aguda. La
rotura de la cpsula esplnica con hemorragia intraabdominal intensa suele resultar
clnicamente evidente tras un traumatismo fsico y puede confirmarse mediante una radiografa
simple del abdomen (prdida de la sombra del psoas izquierdo) o paracentesis, que demuestra
la presencia de sangre libre. Las lesiones ms solapadas, como las que produce una palpacin
enrgica, pueden desencadenar una hemorragia intraesplnica limitada. Como en el caso de

los hematomas subdurales, los hematomas intraesplnicos pueden crecer de manera gradual
durante semanas o meses, debido a la imbibicin osmtica que acompaa al desdoblamiento
de la hemoglobina en componentes moleculares ms pequeos. Este crecimiento esplnico
ms lento provoca dolor y abombamiento en el cuadrante superior izquierdo y debe conducir al
diagnstico con la ayuda de la TC. En el momento de la esplenectoma, el tejido esplnico
suele hallarse sustituido en gran medida por un quiste de chocolate voluminoso, compuesto de
metahemoglobina y otros productos derivados de la degradacin de la sangre.
El cncer (neoplasia maligna) puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier rgano y a
cualquier edad. La mayora de los cnceres son potencialmente curables si se detectan en
fases tempranas. Mediante la realizacin de autoexploraciones, los pacientes pueden
reconocer los signos precoces de algunas neoplasias. Las pruebas diagnsticas y el
tratamiento son esenciales para obtener unos resultados ptimos. Cuando existen
posibilidades razonables de curacin o de paliacin, los mdicos deben discutir todas las
opciones teraputicas.
Los pacientes que padecen un cncer con pocas probabilidades de curacin necesitan recibir
informacin sobre el tipo de tratamiento que va a llevarse a cabo y los efectos secundarios que
puede ocasionar. Puede requerirse atencin intensiva para las complicaciones relacionadas
con el tratamiento. El apoyo psicolgico del mdico y del equipo sanitario, que debe incluir un
psiquiatra y un asistente social, ayuda al paciente durante el tratamiento (v. Complicaciones
ms adelante).
Los mdicos deben ser sinceros y, no obstante, transmitir una sensacin de optimismo.
Algunos pacientes deben ser prevenidos de aquellos que hacen falsas promesas de curacin.
El paciente debe sentir que todos los miembros del equipo sanitario estn interesados y
disponibles para contestar sus preguntas. El mdico debe plantear discusiones sinceras sobre
la atencin en fases terminales y sobre los ltimos progresos mdicos en el momento oportuno
(v. cap. 294).

CINTICA CELULAR
El tiempo de generacin es el tiempo que tarda una clula en entrar en el ciclo celular
(v.fig.142-1) y dar origen a dos clulas hijas. Las clulas malignas suelen tener un ciclo ms
corto que otras clulas no malignas. La mayora de stas presenta un porcentaje mayor de
clulas en G0 (fase de reposo), de manera que existe una fraccin de proliferacin ms
pequea. El crecimiento tumoral exponencial inicial se sigue de una fase de meseta cuando la
muerte celular iguala la tasa de formacin de nuevas clulas hijas. En comparacin con los
tumores grandes, los tumores pequeos poseen un mayor porcentaje de clulas en el ciclo y,
por tanto, un mayor potencial proliferativo.
La cintica celular desempea un papel importante en el diseo de pautas farmacolgicas
antineoplsicas. Muchos frmacos slo son eficaces si las clulas se encuentran en el ciclo
celular y algunos slo actan durante una fase especfica del ciclo. La cintica celular puede
influir en las pautas de dosificacin y administracin del tratamiento.

CRECIMIENTO TUMORAL Y METSTASIS


A medida que el tumor crece, el aporte de nutrientes se realiza por difusin directa desde la
circulacin. La invasin tisular local puede provocar presin sobre los tejidos normales, lo que
puede desencadenar su inflamacin, o bien el tumor puede elaborar sustancias (p. ej.,
colagenasa) que causan su destruccin enzimtica. A continuacin, la sntesis de factores de
angiognesis tumoral provoca la formacin de un suministro vascular independiente hacia el
tumor. Casi desde su inicio, el tumor puede liberar clulas a la circulacin. Empleando modelos
animales se ha calculado que un tumor de 1 cm vierte ms de 1.000.000 de clulas/24 h en la
circulacin venosa. En animales, las clulas tumorales circulantes mueren generalmente como

consecuencia de traumatismos intravasculares; cuanto ms tiempo pasa una clula tumoral en


la circulacin, mayores probabilidades tiene de morir. La probabilidad de que una nica clula
tumoral circulante se convierta en un tumor metastsico se ha calculado en menos de 1:1
milln.
Las metstasis se desarrollan cuando las clulas tumorales se adhieren al endotelio vascular y
penetran en los tejidos circundantes, siendo capaces de sobrevivir y generar tumores
independientes en localizaciones distantes. De esta manera, se reanuda el crecimiento tumoral,
desorganizando la funcin normal de los tejidos y rganos. Los tumores metastsicos pueden
originar otras metstasis.
Los experimentos sugieren que las metstasis no son un acontecimiento aleatorio y que el
tumor primario puede regular el crecimiento de los tumores metastsicos (p. ej., en el
carcinoma de clulas renales, la velocidad de crecimiento suele ser similar en los ndulos
primarios y en los metastsicos). En teora, la extirpacin del tumor primario puede ocasionar
un crecimiento rpido de las metstasis.

ANOMALAS MOLECULARES
Las mutaciones genticas son parcialmente responsables del crecimiento o la reproduccin de
las clulas malignas. Estas mutaciones alteran el nmero o la funcin de las protenas
codificadas por genes reguladores del crecimiento y alteran la divisin celular. Las dos
categoras principales de genes mutados son los oncogenes y los genes supresores de
tumores.
Los oncogenes son formas anmalas de los genes que regulan en condiciones normales el
crecimiento celular. Por ejemplo, el gen ras se encuentra alterado en aproximadamente el 25%
de los cnceres humanos. La protena Ras (codificada por el gen ras) regula o marca la divisin
celular. En la mayora de las situaciones, el gen est inactivo, pero en estas clulas malignas la
protena Ras est activa y permite que las clulas se dividan, incluso aunque stas no deban
hacerlo.
Otro ejemplo de actividad oncognica implica a las protenas cinasas, enzimas que contribuyen
a regular numerosas actividades celulares, sobre todo en la transmisin de seales desde la
membrana celular al ncleo, de manera que inician la entrada de la clula en el ciclo celular y
controlan otras muchas funciones. Diversos cnceres humanos (como el de vejiga, el de mama
o la leucemia mieloide crnica [LMC]) contienen enzimas protenas cinasas con alteraciones
estructurales. Cuando se producen en exceso o se modifica su funcin, las cinasas estimulan la
divisin celular de forma continua.
Los oncogenes celulares estn amplificados en varias neoplasias malignas humanas (p. ej., Cmyc y N-myc en el cncer de pulmn de clulas pequeas, N-myc en el neuroblastoma y C-erb
B-2 en el cncer de mama). La activacin de los oncogenes no se comprende en su totalidad,
pero pueden contribuir mltiples factores, como sustancias qumicas carcinognicas (p. ej., en
el humo del tabaco) o agentes infecciosos (p. ej., virus).
La activacin puede producirse como consecuencia de reordenaciones cromosmicas (ADN).
En el linfoma de Burkitt, la t(8;14) desplaza el locus C-myc hacia el cromosoma 8 a una
posicin distal al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14,
con lo que se incrementa la sntesis de stas. En la LMC, la t(9;22) origina una protena
quimrica que consiste en la fusin de la porcin N terminal del oncogn bcr y la porcin C
terminal del oncogn abl. Estas translocaciones del ADN se localizan en los genes
responsables del crecimiento y la proliferacin celular o cerca de ellos.
Los genes supresores de tumores generalmente impiden el desarrollo de neoplasias
mediante la codificacin de protenas que evitan el inicio y el crecimiento de los tumores. Por

ejemplo, el gen del retinoblastoma (RB) codifica la protena pRB, que regula el ciclo celular al
detener la replicacin del ADN. En el 30-40% de todos los cnceres humanos se observan
mutaciones en el gen RB, las cuales permiten que las clulas afectadas se dividan de manera
continua.
Otra protena reguladora importante denominada p53 evita la replicacin del ADN daado en
las clulas normales y promueve la muerte (apoptosis) de las clulas con ADN anmalo. La
p53 inactiva o alterada permite que las clulas con ADN anmalo sobrevivan y se dividan. Las
mutaciones se transmiten a las clulas hijas, lo que confiere una elevada probabilidad de
desarrollar una neoplasia. El gen p53 presenta defectos en la mayora de los cnceres
humanos.
Anomalas cromosmicas (v. cap.286 tambin). Si bien en cualquier neoplasia maligna existe
heterogeneidad fenotpica, desde el punto de vista genotpico, se considera que un cncer
determinado se origina a partir de un clon de clulas transformadas. Se desconocen los
factores que provocan estos cambios gnicos o cromosmicos en ltimo trmino; no obstante,
la delecin, translocacin o duplicacin de genes importantes proporciona a la clula cancerosa
una ventaja proliferativa sobre las clulas normales, de manera que puede desarrollarse un
tumor.
En pacientes con ciertos cnceres se encuentran anomalas cromosmicas (v. tabla 142-1); por
ejemplo, alrededor del 80% de los pacientes con LMC tienen el cromosoma Filadelfia (Ph)
t(9;22) (v.Leucemia mieloide crnica en cap. 138). Utilizando la G6PD como marcador proteico,
se comprueba que slo est presente un nico tipo de isoenzima en los hemates y leucocitos
de los pacientes con LMC, mientras que los fibroblastos de estos mismos pacientes contienen
ambos isoenzimas. Estos hallazgos indican que existe un cambio cromosmico en las clulas
malignas. La prdida de los alelos localizados en los cromosomas 17p y 18q parece ser un
hecho importante en la etiologa del cncer colorrectal. Tambin se ha implicado la prdida de
alelos en el cromosoma 17p en el desarrollo de cncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar
y osteosarcoma. Se ha sugerido que hay loci en los cromosomas 17p y 18q donde se localizan
genes supresores de tumores.
En la poliposis familiar del colon se ha propuesto un mecanismo cromosmico que convierte el
epitelio normal en neoplsico. En primer lugar, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
5 provoca que el epitelio se transforme en hiperproliferativo. A continuacin, un cambio en la
metilacin del ADN origina la formacin de un adenoma inicial que el oncogn ras convierte en
un adenoma en fase intermedia. Finalmente, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
18 lo transforma en un adenoma en fase tarda y la prdida de otro gen en el cromosoma 17 lo
convierte en cncer. Es posible que se precisen otros cambios genticos para que la neoplasia
tenga potencial metastsico.
El anlisis cromosmico de las clulas cancerosas puede proporcionar informacin pronstica y
teraputica; por ejemplo, los pacientes con leucemia mieloblstica aguda y cromosomas
normales presentan un pronstico mejor que cuando se detectan alteraciones cromosmicas.
De modo similar, los pacientes con una translocacin de cromosomas t(15;17) siempre
desarrollan una leucemia promieloctica aguda.
En algunas enfermedades congnitas, los cromosomas se rompen con facilidad, lo que supone
que los nios presenten un riesgo elevado de padecer una leucemia aguda u otros cnceres.
Entre ellas se incluyen el sndrome de Bloom (una enfermedad autosmica recesiva rara que
cursa con enanismo, eritema telangiectsico facial fotosensible y facies caracterstica), el
sndrome de Fanconi y el sndrome de Down (trisoma 21).

FACTORES AMBIENTALES
Los virus asociados a enfermedades malignas en humanos incluyen los papilomavirus
(carcinoma de cuello uterino), el citomegalovirus (sarcoma de Kaposi), el virus de Epstein-Barr
(linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblstico y carcinoma nasofarngeo) y el virus de la hepatitis B
(carcinoma hepatocelular). Se ha vinculado a los retrovirus humanos con linfomas de clulas T
(virus linfotrfico de clulas T humanas [HTLV-1]), que tienen una predileccin por presentar
afectacin sea y cutnea, hipercalcemia y una fase leucmica. El mecanismo de
transformacin neoplsica del HTLV-1 consiste en la integracin del provirus (copia de ADN de
doble filamento del genoma de ARN vrico) en el interior del genoma celular. El HTLV-2 se ha
ligado ligeramente con una forma inusual de leucemia de clulas peludas de estirpe T. Los
tipos I y II del VIH se vinculan patognicamente al SIDA (v. cap. 163) y los pacientes con SIDA
tienen predisposicin a padecer sarcoma de Kaposi y linfomas, que pueden ser de origen
vrico.
Entre los parsitos, Schistosoma haematobium se ha relacionado con el cncer de vejiga, que
suele desarrollarse tras inflamacin crnica y fibrosis. Opisthorchis sinensis se ha vinculado al
carcinoma de pncreas y de conductos biliares.
La carcinognesis qumica es un proceso que incluye mltiples etapas: 1) inicio, en el que
una clula nica que experimenta un episodio carcinognico puede, potencialmente,
convertirse en un clon neoplsico; 2) promocin, fase reversible en la que la existencia continua
de proliferacin clonal neoplsica depende de una sustancia o agente qumico con escasa
actividad carcinognica; 3) progresin, crecimiento irreversible de clulas alteradas
(neoplsicas). Un agente con escasa o nula potencia carcinognica (un cocarcingeno) facilita
el efecto carcinognico de otro agente cuando tiene lugar una exposicin simultnea. La edad,
el estado endocrino, la dieta, otros agentes exgenos (cocarcingenos o promotores) y el
estado inmunolgico influyen en la carcinognesis qumica. Los carcingenos qumicos
habituales se muestran en la tabla 142-2.
La radiacin ultravioleta es una causa definida de cncer cutneo (p. ej., carcinoma de
clulas basales y escamosas, melanoma y, sobre todo, xeroderma pigmentario).
Las radiaciones ionizantes son carcinognicas; por ejemplo, los supervivientes de la bomba
atmica que cay en Hiroshima y Nagasaki tienen una incidencia superior a la esperada de
leucemia y otros cnceres. De forma semejante, cuando se emplea radiacin ionizante en
forma de rayos X para tratar enfermedades no malignas (acn, hipertrofia tmica o adenoidea y
espondilitis anquilosante), aumenta la incidencia de cncer, entre los que se incluyen
leucemias agudas y crnicas, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, mieloma mltiple,
anemia aplsica que evoluciona a leucemia aguda no linfoblstica (LANL), mielofibrosis,
melanoma y cncer de tiroides. La exposicin industrial (p. ej., al uranio en mineros) se
relaciona con el desarrollo de cncer de pulmn tras un perodo de latencia de 15-20 aos. La
exposicin prolongada a irradiacin laboral o a depsitos internos de dixido de torio
predispone a la aparicin de angiosarcomas y LANL.
La irritacin crnica de la piel desencadena dermatitis crnica y finalmente, en raras
ocasiones, carcinoma de clulas escamosas.

TRASTORNOS INMUNOLGICOS
Los pacientes con trastornos inmunolgicos estn predispuestos a padecer neoplasias
linforreticulares y deben controlarse de forma peridica; la aparicin de adenopatas recientes o
sospechosas debe evaluarse mediante biopsia. En pacientes con ataxia-telangiectasia, la
incidencia de leucemia linfoblstica aguda (LLA), tumores cerebrales y cncer gstrico supera
la de la poblacin normal. Los pacientes con sndrome de Wiskott-Aldrich y

agammaglobulinemia ligada al cromosoma X tambin estn sometidos a un mayor riesgo de


presentar linfomas y LLA.
Los pacientes con inmunodeficiencia, ya sea como resultado de la administracin de frmacos
inmunodepresores o de la infeccin por el VIH, estn en situacin de riesgo de padecer
diversas neoplasias, especialmente linfomas de clulas grandes y sarcoma de Kaposi. De
modo similar, los individuos con LES, AR y sndrome de Sjgren presentan riesgo de
desarrollar linfomas, por lo general de clulas B, presumiblemente relacionado con alteraciones
del estado inmunolgico.

DIAGNSTICO Y PRUEBAS DE CRIBADO


Una anamnesis y una exploracin fsica completas son requisitos imprescindibles para la
realizacin de un diagnstico precoz. Los mdicos deben tener en cuenta los factores
predisponentes y deben preguntar de forma especfica sobre la existencia de cnceres
familiares, exposicin ambiental y enfermedades previas (p. ej., enfermedades
autoinmunitarias, tratamientos inmunodepresores, SIDA). La revisin por rganos y sistemas es
fundamental y debe incluir preguntas sobre la presencia de astenia, prdida de peso, fiebre,
sudacin nocturna, tos, hemoptisis, hematemesis, hematoquecia, cambios en el ritmo intestinal
y dolor persistente. La exploracin fsica debe prestar atencin especial a la piel, los ganglios
linfticos, los pulmones, las mamas, el abdomen y los testculos y debe realizarse exploracin
prosttica, rectal y vaginal.
Los objetivos principales de las pruebas de cribado y de diagnstico precoz del cncer son:
disminuir la mortalidad, permitir un tratamiento menos radical y reducir el coste econmico. Las
pruebas de cribado que han conseguido reducir la mortalidad por cncer son la extensin de
Papanicolau (Pap) (cncer de cuello uterino) y la autoexploracin mamaria y la mamografa
(cncer de mama). Las pruebas de cribado recomendadas por la American Cancer Society se
muestran en la tabla 142-3. No obstante, las pruebas de cribado tienen sus propios riesgos:
morbilidad fsica y psicolgica como consecuencia de resultados falsos positivos, tranquilidad
aparente en los pacientes con resultados falsos negativos y morbilidad producida por el propio
procedimiento.
Los tumores pueden sintetizar protenas que no producen sntomas clnicos, por ejemplo
gonadotropina corinica humana a-fetoprotena b-antgeno carcinoembrionario, CA 125 y CA
153. Estos productos proteicos pueden emplearse como marcadores tumorales en la
evaluacin en serie de los pacientes para determinar la recidiva de la enfermedad o la
respuesta al tratamiento (v. cap. 143).

CLASIFICACIN EN ESTADIOS
Una vez realizado el diagnstico histolgico, la clasificacin en estadios (es decir, la
determinacin de la extensin de la enfermedad) ayuda a tomar decisiones teraputicas y a
definir el pronstico. La clasificacin en estadios clnicos utiliza datos procedentes de la
anamnesis, la exploracin fsica y los estudios no invasivos. La clasificacin en estadios
anatomopatolgicos requiere muestras de tejidos. La clasificacin en estadios de neoplasias
especficas se estudian con detalle en otras secciones del Manual.
La mediastinoscopia (v. cap. 65) es especialmente til en la clasificacin del cncer de
pulmn no microctico; si existe afectacin de ganglios linfticos mediastnicos, el paciente no
suele beneficiarse de una toracotoma y una reseccin pulmonar.
La biopsia de mdula sea resulta til para determinar si existen metstasis de un linfoma
maligno o de un cncer de pulmn de clulas pequeas. La biopsia es positiva en el 50-70% de
los pacientes con linfoma maligno (grado bajo e intermedio) y en el 15-18% de los pacientes
con cncer de pulmn de clulas pequeas en el momento del diagnstico.

La extirpacin de los ganglios linfticos axilares con posterior examen histopatolgico para
detectar metstasis (parte del tratamiento quirrgico) contribuye a definir el estadio del cncer
de mama.
La laparotoma en caso de carcinoma de colon permite la intervencin teraputica y la
clasificacin en estadios operativos. La laparotoma con esplenectoma, extirpacin de ganglios
linfticos y biopsia heptica forma parte integral del estudio de extensin de la enfermedad de
Hodgkin en determinados pacientes (v. cap. 139).
Los anlisis bioqumicos y enzimticos sricos pueden ayudar a la clasificacin en estadios.
La elevacin de las enzimas hepticas (fosfatasa alcalina, LDH y ALT) sugiere la presencia de
metstasis hepticas. Una elevacin de la fosfatasa alcalina y del calcio srico puede ser el
primer indicio de metstasis seas. Una fosfatasa cida elevada (inhibida por tartrato) sugiere
la extensin extracapsular de un carcinoma de prstata. La hipoglucemia en ayunas puede
indicar la existencia de un insulinoma, un carcinoma hepatocelular o un sarcoma
retroperitoneal. Una elevacin de los valores de BUN y creatinina puede expresar una uropata
obstructiva secundaria a una masa plvica, una obstruccin intrarrenal por precipitacin tubular
de protenas del mieloma o una nefropata por cido rico en un linfoma o en otros cnceres.
Una concentracin elevada de cido rico suele registrarse en los trastornos mieloproliferativos
y linfoproliferativos. La a-fetoprotena puede estar elevada en los carcinomas hepatocelulares y
los carcinomas testiculares, el antgeno carcinoembrionario S en el cncer de colon, la
gonadotropina corinica humana b en el coriocarcinoma y el carcinoma testicular, las
inmunoglobulinas sricas en el mieloma mltiple y las sondas de ADN (sonda bcr para
identificar cambios en el cromosoma 22) en la LMC.
Los estudios de imagen, especialmente TC y RM, pueden detectar metstasis en cerebro,
pulmn, mdula espinal y vsceras abdominales como las glndulas suprarrenales, los ganglios
linfticos retroperitoneales, el hgado y el bazo. La RM (con gadolinio) es el procedimiento de
eleccin para identificar y evaluar los tumores cerebrales.
La ecografa puede emplearse para estudiar las reas orbitaria, tiroidea, cardaca, pericrdica,
heptica, pancretica, renal y retroperitoneal. Puede guiar las biopsias percutneas y
diferenciar un carcinoma renal de un quiste renal benigno. La linfografa detecta el aumento de
tamao de los ganglios linfticos plvicos y lumbares inferiores y resulta til para la clasificacin
clnica de los pacientes con enfermedad de Hodgkin, si bien ha sido sustituida, en general, por
la TC.
Las gammagrafas hepatosplnicas pueden identificar metstasis hepticas y
esplenomegalia. Las gammagrafas seas son sensibles en la identificacin de metstasis
antes de que sean evidentes en las radiografas. Dado que una gammagrafa positiva requiere
la existencia de neoformacin sea (es decir, actividad osteoblstica), esta tcnica es intil en
las neoplasias que son puramente lticas (p. ej., mieloma mltiple); en estas enfermedades, la
radiologa sea convencional es la prueba de eleccin. Las gammagrafas con galio pueden
facilitar el estudio de extensin de las neoplasias linfoides. Los estudios con anticuerpos
monoclonales radiomarcados (p. ej., para el antgeno carcinoembrionario o para las clulas del
cncer de pulmn de clulas pequeas) proporcionan importantes datos para la clasificacin en
estadios de diversas neoplasias (p. ej., cncer de colon o cncer de pulmn de clulas
pequeas).

COMPLICACIONES
Las neoplasias malignas pueden producir dolor, emaciacin, neuropata, nuseas, anorexia,
convulsiones, hipercalcemia, hiperuricemia, obstruccin e insuficiencias orgnicas.
El taponamiento cardaco se produce a menudo de forma brusca. Las causas ms frecuentes
son el cncer de mama, el de pulmn y el linfoma. Como el derrame pericrdico maligno

precede al taponamiento cardaco, los pacientes generalmente tienen antecedentes de dolor u


opresin torcica mal definidos que empeoran en decbito supino y mejoran con la sedestacin
(v. cap. 209). Con propsitos diagnsticos y teraputicos, debe realizarse una
pericardiocentesis y plantearse una ventana pleuropericrdica o una pericardiectoma. El
derrame pleural debe drenarse si provoca sntomas y efectuar un seguimiento para detectar
reacumulacin. Si el derrame se reproduce rpidamente, deben emplearse drenajes con tubos
de toracostoma y agentes esclerosantes (v.cap.65). La compresin de la mdula espinal
requiere atencin inmediata con el fin de evitar morbilidad significativa (v. cap. 182). Las
neoplasias malignas pueden producir hipercalcemia (v. cap. 12). El sndrome de la vena
cava superior, una situacin clnica dramtica, requiere un tratamiento urgente, aunque no
inmediato (v. cap. 81).
El dolor en los pacientes con cncer metastsico a menudo se debe a metstasis seas,
afectacin de nervios o plexos o a presin ejercida por una masa o un derrame tumoral. El
tratamiento del dolor se estudia en el captulo 167.
Sndromes paraneoplsicos. Los sndromes paraneoplsicos (v. tambin Sntomas y signos
en cap. 81, Hipercalcemia en caps. 12 y 177) pueden ser el resultado de la sntesis excesiva o
ectpica de hormonas por un tumor, de inmunocomplejos, de la produccin de receptores
ectpicos, de la liberacin de compuestos con actividad fisiolgica o de causa desconocida. La
produccin hormonal por clulas tumorales incluye la aparicin de hipoglucemia en ayunas
(insulina originada en un insulinoma), diarrea (polipptido intestinal vasoactivo producido por un
tumor neuroendocrino como un tumor de clulas de los islotes) e hipertensin (adrenalina y
noradrenalina liberadas por un feocromocitoma). La sntesis ectpica de hormonas incluye la
produccin ectpica de ACTH y ADH (carcinoma de pulmn de clulas pequeas y no
pequeas), hormona paratiroidea (cncer de pulmn de clulas escamosas, cncer de cabeza
y cuello, cncer de vejiga), calcitonina (cncer de mama, cncer de pulmn de clulas
pequeas, carcinoma medular de tiroides) y hormona estimulante del tiroides (coriocarcinoma
gestacional). Las manifestaciones dependen del tipo de hormona producida. El xito del
tratamiento consiste en controlar la enfermedad subyacente, si bien los sntomas pueden
paliarse con frmacos, por ejemplo minociclina para la ADH ectpica, ciproheptadina para el
sndrome carcinoide o pamidronato y corticoides para la hipercalcemia.
Los sndromes clnicos que se asocian a enfermedades malignas sin productos identificables
son autnticamente paraneoplsicos y pueden implicar a diversos sistemas orgnicos. Los
sndromes paraneoplsicos neurolgicos (v. cap. 177) comprenden la degeneracin
cerebelosa subaguda, la esclerosis lateral amiotrfica, la neuropata perifrica sensitiva o
sensoriomotriz, el sndrome de Guillain-Barr, la dermatomiositis, la polimiositis, la miastenia
grave y el sndrome de Eaton-Lambert. La mayora de las polineuropatas carcinomatosas son
de causa desconocida y no tienen tratamiento especfico, excepto en el caso de la miastenia
grave, que puede tratarse con neostigmina o prednisona.
Los sndromes paraneoplsicos hematolgicos incluyen aplasia pura eritrocitaria, anemia
de las enfermedades crnicas, leucocitosis (reaccin leucemoide), trombocitosis, eosinofilia,
basofilia y coagulacin intravascular diseminada. Adems, una prpura trombocitopnica
idioptica y una anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva pueden complicar la
evolucin de los pacientes con neoplasias linfoides malignas o enfermedad de Hodgkin.
El sndrome paraneoplsico renal (glomerulonefritis membranosa) puede aparecer en
pacientes con cncer de colon, cncer de ovario y linfoma como consecuencia de la presencia
de inmunocomplejos circulantes.
Las lesiones cutneas pigmentadas o queratosis asociadas a neoplasias incluyen la acantosis
nigricans (neoplasias GI), la melanosis generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma
hepatocelular), la enfermedad de Bowen (neoplasias de pulmn, GI y GU) y una gran cantidad
de queratosis seborreicas, es decir, el signo de Leser-Trlat (linfoma, neoplasia GI).

Otros sndromes paraneoplsicos son la fiebre, la acidosis lctica (leucemia, linfoma), la


hiperlipidemia (mieloma) y la osteoartropata hipertrfica pulmonar (cncer de pulmn o
metstasis pulmonares de cncer renal, timoma, sarcoma y enfermedad de Hodgkin).
El pronstico y el tratamiento del cncer se estudian en el captulo 144.

CARCINOMA METASTSICO DE ORIGEN PRIMARIO


DESCONOCIDO
Enfermedad maligna metastsica comprobada por biopsia, en la que no se puede localizar el
tumor primario.
Los carcinomas metastsicos de origen primario desconocido constituyen el 0,5-7% de todos
los cnceres. El tratamiento vara a menudo segn el tipo tisular, por lo que es necesaria una
evaluacin completa. Deben realizarse una anamnesis y una exploracin fsica detalladas,
prestando atencin especial a los signos y sntomas que sugieren la existencia de enfermedad
mamaria, plvica, prosttica, rectal y GI. Las pruebas de laboratorio deben incluir hemograma
completo, anlisis de orina, examen de heces en busca de sangre oculta y bioqumica srica
(incluido anlisis de antgeno prosttico especfico en varones). La exploracin radiolgica
debe limitarse a una radiografa torcica, una TC abdominal y una mamografa. No debe
realizarse trnsito intestinal ni enema opaco de forma rutinaria. Si se dispone de tejidos
cancerosos, la tincin con inmunoperoxidasa para inmunoglobulinas, los estudios de
reordenacin gentica y la microscopia electrnica ayudan al diagnstico de linfomas de
clulas grandes, en tanto que la tincin con inmunoperoxidasa para a-fetoprotena o
gonadotropina corinica humana b puede sugerir el diagnstico de tumores de clula
germinales. Los anlisis en tejidos de receptores de estrgenos y progesterona contribuyen a
identificar el cncer de mama y la tincin con inmunoperoxidasa para antgeno prosttico
especfico ayuda a detectar el cncer de prstata.
Incluso cuando no pueda llevarse a cabo un diagnstico histolgico preciso, los pacientes con
carcinomas escasamente diferenciados y localizados en las regiones de la lnea media
(p.ej.,mediastino o retroperitoneo), o prximos a stas, deben recibir 2 ciclos de tratamiento que
contenga cisplatino. Si los pacientes responden, se les debe administrar 3-4 ciclos, dado que
alrededor del 50% de los pacientes presentan intervalos libres de enfermedad prolongados. En
otro tipo de pacientes, algunos mdicos consideran la posibilidad de realizar un ensayo con
pautas basadas en doxorrubicina o paclitaxel. En general, las respuestas son moderadas y de
breve duracin. Sin embargo, dado que muchos pacientes ocultan cnceres primarios
desconocidos, es probable que el tratamiento futuro mejore a medida que se desarrolle
quimioterapia ms eficaz para diferentes tipos de tumores.
La comprensin de los mecanismos involucrados en la induccin de la inmunidad y en la
identificacin de antgenos por las clulas efectoras ha mejorado de forma notable en la
pasada dcada a medida que la biologa molecular ha unido sus fuerzas con la inmunologa
tumoral clsica. Este mejor entendimiento molecular ha supuesto el desarrollo de numerosas
estrategias teraputicas nuevas. Por ejemplo, las respuestas inmunitarias pueden sufrir
alteraciones importantes cuando se modifica un nico aminocido de un antgeno o un
receptor.
Los antgenos asociados a tumores (AAT) son antgenos que se encuentran relativamente
restringidos a clulas tumorales. Los antgenos especficos de tumores (AET) son antgenos
que slo se hallan en clulas tumorales. El desarrollo de tumores a pesar de la presencia de
antgenos, la importancia del reconocimiento inmunitario en la patogenia tumoral y el potencial
para estimular teraputicamente las respuestas inmunitarias son objetos de una intensa
investigacin.

ANTGENOS TUMORALES
Antgenos presentes en clulas tumorales pero no en clulas normales.
La mayora de los tumores inducidos o trasplantados en experimentos animales inmunizan a
los receptores singnicos frente a posteriores exposiciones al mismo tumor, pero no contra el
trasplante de tejidos normales o de otros tumores. Los antgenos tumorales se demuestran
especialmente bien en: 1) tumores inducidos por carcingenos qumicos, que tienden a
presentar antgenos especficos que varan de un tumor a otro, incluso entre tumores inducidos
por el mismo carcingeno, y 2) tumores inducidos por virus, que tienden a mostrar reactividad
cruzada entre tumores inducidos por el mismo virus. Las infecciones vricas pueden ocasionar
una automodificacin, es decir, nuevos antgenos identificados en relacin con el complejo
principal de histocompatibilidad (MHC).
Los mecanismos sugeridos de origen de estos antgenos incluyen: 1) nueva informacin
gentica introducida por un virus, como en el caso de las protenas E6 y E7 del virus del
papiloma humano en el cncer de cuello uterino; 2) alteracin de oncogenes por carcingenos,
que generan directamente una nueva secuencia proteica o provocan la induccin de genes que
no se expresan en condiciones normales (excepto quiz durante el desarrollo embrionario); 3)
descubrimiento de antgenos normalmente enterrados en la membrana celular, ya que las
clulas neoplsicas son incapaces de sintetizar los componentes de la membrana (como el
cido silico), y 4) liberacin de antgenos generalmente retenidos en el interior de la clula o
sus organelas cuando mueren las clulas neoplsicas.
Las tcnicas que demuestran la presencia de antgenos tumorales han mejorado en gran
medida con la clonacin molecular. Diversos antgenos tumorales se han purificado
directamente a partir de clulas cancerosas y se han identificado mediante tcnicas
fisicoqumicas, como la espectrometra de masas en tndem. Por otra parte, los clones de
clulas T especficos de tumores pueden examinarse frente a clulas que no poseen el
antgeno, pero que lo han adquirido mediante la transfeccin con clones de ADN plasmdico
con el fin de aislar el clon que expresa el antgeno. Posteriormente pueden disearse pptidos
sintticos para identificar con precisin la localizacin o el eptopo antignico.
Se han identificado algunos AAT y AET en cnceres humanos, como el linfoma de Burkitt, el
neuroblastoma, el melanoma maligno, el osteosarcoma, el carcinoma de clulas renales, el
carcinoma de mama y algunos carcinomas GI y pulmonares. Los coriocarcinomas en mujeres
poseen antgenos del MHC transmitidos por va paterna que pueden servir como AET en el
desarrollo de una respuesta inmunitaria, la cual posiblemente contribuye a la curacin completa
de estos tumores mediante quimioterapia. Por desgracia, aunque otros tumores humanos
pueden presentar AAT o AET antignicos, no todos ellos son inmunognicos en el husped.

RESPUESTA DEL HUSPED FRENTE A LOS TUMORES


INMUNIDAD CELULAR
La importancia de las clulas linfoides en la inmunidad tumoral se ha demostrado de forma
repetida en modelos experimentales animales. Se piensa que la clula T es la principal clula
responsable de la identificacin directa y la destruccin de las clulas tumorales. Las clulas T
llevan a cabo una vigilancia inmunolgica, de manera que destruyen las clulas tumorales
recin transformadas tras identificar los AAT. En el ser humano pueden crecer clones de
clulas T especficas, los cuales reconocen y destruyen directamente las clulas tumorales
autlogas. Las clulas T son las nicas que tienen capacidad para destruir clulas que
expresan AAT a nivel intracelular, ya que los fragmentos peptdicos que proceden de estas
protenas intracelulares pueden unirse a antgenos de clase I del MHC en la superficie de la
clula tumoral, que a su vez pueden ser reconocidos por receptores existentes en la superficie

de las clulas T. Por este motivo, los antgenos que reconocen los linfocitos T citotxicos
(LTC) no tienen que ser protenas de la superficie celular, sino que pueden ser protenas
intracelulares e incluso intranucleares. Estas molculas pueden representar dianas
inmunoteraputicas ideales porque pueden estar directamente relacionadas con las
alteraciones de la regulacin del crecimiento celular que se asocian al desarrollo del cncer.
Se ha demostrado la presencia de LTC especficos de tumores en neuroblastomas, melanomas
malignos, sarcomas y carcinomas de colon, mama, cuello uterino, endometrio, ovario, testculo,
nasofaringe y rin. No se conoce por completo el significado de las reacciones inmunitarias en
el control del crecimiento tumoral, pero parece probable que las clulas T puedan lesionar las
clulas tumorales in vivo en determinadas circunstancias. Las clulas agresoras naturales
(NK), que pueden destruir clulas tumorales, tambin se encuentran en personas sin tumores.
Las clulas NK parecen reconocer determinadas caractersticas comunes de las clulas
tumorales, sobre todo los niveles bajos de molculas de clase I del MHC. Algunas clulas T
requieren la presencia de anticuerpos dirigidos frente a las clulas tumorales (citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos) para iniciar las interacciones que conducen a la muerte de
las clulas tumorales.
Si bien son aparentemente menos eficaces que los mecanismos citotxicos mediados por
clulas T, los macrfagos pueden destruir clulas tumorales especficas cuando se activan en
presencia de AAT, linfocinas (factores solubles) sintetizadas por las clulas T o interfern (IFN).
Otras clulas T, denominadas clulas T supresoras, inhiben la produccin de una respuesta
inmunitaria contra los tumores. Las clulas presentadoras de antgenos tambin son
fundamentales en la induccin de la respuesta inmunitaria. Estas clulas se encuentran en las
barreras tisulares (p. ej., piel y ganglios linfticos), de manera que presentan nuevos antgenos
a clulas inmunitarias efectoras, como las clulas T.
Adems de las diversas poblaciones celulares, las linfocinas producidas por las clulas
inmunitarias estimulan el crecimiento o inducen actividades de otras clulas inmunitarias (v.
tambin cap. 144). Entre estas linfocinas se incluyen la interleucina-2 (IL-2), tambin conocida
como factor de crecimiento de clulas T, y los interferones. Recientemente se han descrito
factores de crecimiento, como la interleucina-12 (IL-12), que activan de manera especfica a
los LCT en vez de suprimir las respuestas de clulas T y, por tanto, estimulan las respuestas
inmunitarias antitumorales.

INMUNIDAD HUMORAL
Los anticuerpos humorales que reaccionan con las clulas tumorales in vitro se producen como
respuesta a diversos tumores animales inducidos por carcingenos qumicos o por virus. Se ha
comprobado in vitro la existencia de anticuerpos humorales, dirigidos contra clulas tumorales
humanas o sus constituyentes, en el suero de pacientes con linfoma de Burkitt, melanoma
maligno, osteosarcoma, neuroblastoma y carcinomas de pulmn, mama y GI. No obstante, la
proteccin mediada por anticuerpos humorales frente al crecimiento tumoral in vivo slo puede
demostrarse en determinadas leucemias y linfomas animales. Por su parte, la proteccin
mediada por clulas linfoides in vivo tiene lugar en numerosos tumores animales.

ANTICUERPOS ANTITUMORALES
Los anticuerpos citotxicos, en general, se fijan al complemento y se dirigen contra
antgenos de superficie de densidad relativamente elevada. Los anticuerpos IgM suelen ser
ms citotxicos en los sistemas de trasplante que los anticuerpos IgG.
Los anticuerpos estimuladores (anticuerpos bloqueadores) pueden favorecer, en vez de
inhibir, el crecimiento tumoral. Por lo general son IgG y posiblemente forman complejos con
antgenos solubles. No se conocen bien los mecanismos y la importancia relativa de tal
potenciacin inmunolgica, pero es posible que intervengan inmunocomplejos solubles y

clulas T supresoras. Todava no est clara la relacin que existe entre los anticuerpos
citotxicos y los estimuladores; es decir, se desconoce si estos anticuerpos son distintos entre
s.

ALTERACIONES DE LA INMUNORREACTIVIDAD DEL HUSPED


Los tumores que poseen AAT son capaces de crecer in vivo, lo que sugiere la existencia de
una respuesta deficiente del husped frente a los AAT. A continuacin se exponen los posibles
mecanismos: 1) puede desarrollarse una tolerancia inmunolgica especfica a los AAT (p. ej.,
debido a la exposicin prenatal a los antgenos, posiblemente de origen vrico). Es posible que
las clulas T supresoras intervengan de alguna manera. 2) Agentes qumicos, fsicos o vricos
pueden suprimir la respuesta inmunitaria. Un ejemplo llamativo de esta ltima hiptesis se
observa en los pacientes con infeccin por el VIH, en quienes el virus destruye de forma
selectiva las clulas T cooperadoras (v. cap. 163). 3) El tratamiento, especialmente los
frmacos citotxicos y la radioterapia, puede suprimir la respuesta inmunitaria. Los pacientes
sometidos a terapia inmunodepresora por trasplante renal presentan una incidencia de tumores
100 veces superior a la esperada, lo que sugiere un deterioro de los mecanismos de vigilancia
inmunolgica. Por lo general, estos tumores son neoplasias malignas linfoides y no cnceres
ms prevalentes (p. ej., pulmn, mama, colon o prstata). Los tumores que se han trasplantado
de manera inadvertida a receptores de riones humanos sometidos a terapia inmunodepresora
remiten cuando se interrumpe la inmunodepresin. En contraste con estos efectos nocivos de
los frmacos inmunodepresores o de la radioterapia, se ha comprobado recientemente que el
pretratamiento de los pacientes con cncer con dosis bajas de ciclofosfamida inhibe las
respuestas de clulas T supresoras frente a vacunas tumorales y otros antgenos, estimulando
as potencialmente la inmunidad tumoral. 4) El tumor puede, por s mismo, suprimir la
respuesta inmunitaria. Una inmunidad celular deficiente puede asociarse a recidivas y
diseminacin de los tumores, aunque es difcil determinar cul es la causa y cul es el efecto.
Esta deficiencia se ha demostrado repetidas veces en varios tumores, de forma ms
espectacular en la enfermedad de Hodgkin, en la que ocurre un defecto variable de la funcin
de las clulas T. Tambin parecen estar implicados una disminucin de la produccin de IL-2,
un aumento de los receptores de IL-2 soluble circulante y defectos inducidos en la funcin de
las clulas presentadoras de antgenos. Se han demostrado defectos funcionales en las clulas
T que infiltran tumores, las cuales pueden superarse por una presentacin antignica suficiente
a cargo de las clulas presentadoras de antgenos y por un sostn de citocinas adecuado. Los
defectos de la inmunidad humoral se asocian con frecuencia a neoplasias en que intervienen
derivados de clulas B anmalas (como mieloma mltiple y leucemia linfoctica crnica).

INMUNODIAGNSTICO TUMORAL
Los AAT pueden ser marcadores tumorales tiles en el diagnstico y el tratamiento de diversos
tumores. Un marcador tumoral ideal slo debe liberarse del tejido tumoral, debe ser especfico
para un tipo tumoral determinado (para dirigir la valoracin diagnstica), debe ser detectable
con niveles bajos de carga tumoral, debe tener una relacin directa entre la carga celular
tumoral y su concentracin en sangre u otros lquidos corporales y debe estar presente en
todos los pacientes que padecen el tumor. La mayora de los tumores liberan macromolculas
antignicas hacia el interior de la circulacin que pueden detectarse mediante inmunoanlisis.
Aunque son tiles para controlar a los pacientes en busca de recidivas tumorales posteriores al
tratamiento, ninguno tiene especificidad o sensibilidad suficientes que permitan su aplicacin
en el diagnstico precoz o en programas poblacionales de deteccin de cncer.
El antgeno carcinoembrionario (CEA) es un complejo protena-polisacrido que se halla en
carcinomas de colon y en el intestino, el pncreas y el hgado de fetos normales. Un
inmunoanlisis sensible puede detectar concentraciones elevadas en la sangre de pacientes
con carcinoma de colon, pero su especificidad es relativamente baja, ya que tambin se
observan pruebas positivas en grandes fumadores y en pacientes con cirrosis, colitis ulcerosa y
otros tipos de cncer (como el de mama, pncreas, vejiga, ovario y cuello uterino). La

monitorizacin de los niveles de CEA puede tener valor para detectar recidivas del cncer tras
su extirpacin, siempre que se haya asociado con cifras elevadas de CEA.
La a-fetoprotena, un producto normal de los hepatocitos fetales, tambin se encuentra en el
suero de pacientes con hepatoma primario, neoplasias del saco vitelino y, a menudo, en
carcinomas embrionarios testiculares u ovricos.
La subunidad b de la gonadotropina corinica humana (b-HCG), medida por
inmunoanlisis, es el principal marcador clnico en mujeres con neoplasia trofoblstica
gestacional (NTG, un espectro de enfermedades que incluye la mola hidatiforme, la NTG no
metastsica y la NTG metastsica [v. tambin Enfermedad trofoblstica gestacional en cap.
241]) y en aproximadamente 2/3 de los varones con coriocarcinoma o cncer embrionario
testicular. Se mide la subunidad b porque es especfica para la HCG.
El antgeno prosttico especfico (PSA), una glucoprotena localizada en las clulas
epiteliales de los conductos de la glndula prosttica, puede detectarse en concentraciones
bajas en el suero de varones sanos. Seleccionando un lmite superior de la normalidad
apropiado, los anlisis con anticuerpos monoclonales detectan concentraciones sricas
elevadas de PSA en alrededor del 90% de los pacientes con cncer prosttico avanzado,
incluso en ausencia de enfermedad metastsica definida. Por este motivo, es ms sensible que
la fosfatasa cida prosttica. No obstante, dado que sus niveles aumentan en caso de
hipertrofia prosttica benigna, es menos especfica. El PSA puede utilizarse para controlar la
aparicin de recidivas una vez establecido el diagnstico y el tratamiento del carcinoma
prosttico.
El CA 125 resulta clnicamente til para diagnosticar y controlar el tratamiento del cncer de
ovario, si bien cualquier proceso inflamatorio peritoneal puede originar un aumento de sus
niveles circulantes.
El anticuerpo monoclonal radiomarcado B72.3, que reconoce un antgeno
pancarcinomatoso (uno que reconoce carcinomas de cualquier tejido) denominado TAG-72, se
est empleando en estudios de localizacin tumoral con el fin de hallar depsitos tumorales
ocultos. Tambin se est investigando el beneficio clnico que supone encontrar estos tumores
ocultos.

INMUNOTERAPIA
Es preferible considerar la inmunoterapia antineoplsica como una parte de un tema ms
amplio, la terapia biolgica, o la aplicacin de modificadores de la respuesta biolgica
(MRB). Estos agentes pueden actuar a travs de uno o ms mecanismos: 1) estimulacin de la
respuesta antitumoral del husped al aumentar el nmero de clulas efectoras o al producir
uno o ms mediadores solubles (p. ej., linfocinas); 2) disminucin de los mecanismos
supresores del husped; 3) alteracin de las clulas tumorales para incrementar su
inmunogenicidad o volverlas ms susceptibles a la destruccin por procesos inmunolgicos, y
4) mejora de la tolerancia del husped a los frmacos citotxicos o la radioterapia (p. ej.,
estimulando la funcin de la mdula sea con factor estimulador de colonias de granulocitos o
con otros factores hematopoyticos). Los tres primeros mecanismos representan la
manipulacin de los procesos inmunolgicos y se consideran formas de inmunoterapia. Un
MRB dado puede presentar efectos inmunolgicos y no inmunolgicos; as, el IFN-a estimula la
expresin de AAT en las clulas tumorales y aumenta la actividad de las clulas NK, pero
inhibe directamente la proliferacin de las clulas tumorales a travs de mecanismos no
inmunolgicos.

INMUNOTERAPIA CELULAR PASIVA


La inmunoterapia celular pasiva es un trmino que se emplea cuando se perfunden clulas
efectoras especficas activadas en un paciente y no se inducen o expanden en el interior de
ste. Los primeros intentos consistieron en la reinfusin de linfocitos del paciente despus de
su expansin in vitro por exposicin a IL-2 (factor de crecimiento de clulas T). Estas clulas se
denominan clulas agresoras activadas por linfocinas (clulas LAK). En ocasiones, las
clulas se exponen en primer lugar a fitohemaglutinina, un mitgeno linfocitario, con el fin de
expandir una amplia variedad de clulas linfoides perifricas. Tales mtodos representan una
extensin del trabajo en el que se realizaba una transfusin cruzada de linfocitos alognicos
entre pacientes neoplsicos despus de intentar una inmunizacin con injertos tumorales. La
disponibilidad de grandes cantidades de IL-2 recombinante purificada ha permitido que la
tcnica de clulas LAK ms IL-2 sea factible, habindose registrado respuestas objetivas en
algunos pacientes con melanoma y carcinoma renal.
Dado que la infusin de IL-2 tras la de clulas LAK produce una toxicidad significativa, se estn
investigando algunas variantes de estos mtodos. Una tcnica consiste en aislar y expandir
poblaciones de linfocitos que han infiltrado tumores in vivo y, por tanto, poseen especificidad
tumoral (denominados linfocitos infiltrantes de tumores [LIT]). La infusin de LIT permite el
empleo de dosis menores de IL-2 con efectos antitumorales iguales o superiores. Los LIT
tambin pueden modificarse genticamente para conseguir que expresen molculas
tumoricidas y se incremente su citotoxicidad.
Otra variante de la inmunoterapia celular pasiva consiste en la utilizacin simultnea de
interfern, que estimula la expresin de antgenos del MHC y de AAT sobre las clulas
tumorales, aumentando as la destruccin de stas por parte de las clulas efectoras
infundidas. No obstante, las remisiones son infrecuentes.

INMUNOTERAPIA HUMORAL PASIVA


El empleo de anticuerpos antitumorales como forma de inmunoterapia pasiva (en contraste con
la estimulacin activa del sistema inmunitario del husped) se realiza, al menos, desde hace un
siglo. La tecnologa de los hibridomas ha incrementado el potencial de este tipo de tcnicas de
inmunoterapia humana, ya que permite la deteccin y produccin in vitro de anticuerpos
antitumorales monoclonales dirigidos frente a diversas neoplasias animales y humanas.
Se ha utilizado suero antilinfoctico en las leucemias linfocticas crnicas y en los linfomas de
clulas B y T, obteniendo disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o del tamao
de los ganglios linfticos. Algunos estudios sobre anticuerpos monoclonales murinos contra
diversos antgenos asociados a melanomas malignos y linfomas han comprobado respuestas
significativas; en la actualidad se emplean anticuerpos humanizados para evitar la reaccin
inmunitaria contra las inmunoglobulinas de ratones.
Otra variante es la conjugacin de anticuerpos antitumorales monoclonales con toxinas (como
ricina, difteria) o con radioistopos, de modo que los anticuerpos cedan estos agentes txicos
de forma especfica a las clulas tumorales. Un nuevo mtodo, en el que se utilizan
mecanismos celulares y humorales, es el desarrollo de anticuerpos biespecficos, en los que se
une un anticuerpo que reacciona con la clula tumoral con un segundo anticuerpo que
reacciona con una clula efectora citotxica, lo que origina que esta ltima se dirija ms
especficamente contra el tumor.

INMUNOTERAPIA ESPECFICA ACTIVA


Las tcnicas diseadas para inducir inmunidad celular teraputica en el husped que padece
un tumor son ms prometedoras que los mtodos de inmunoterapia pasiva. La induccin de

inmunidad en un husped que no consigui desarrollar una respuesta eficaz en primera


instancia requiere procedimientos especiales para presentar los antgenos tumorales a las
clulas efectoras del husped. Con este objetivo se emplean clulas tumorales intactas,
antgenos tumorales definidos e inmunoestimuladores generales.
Se han utilizado clulas tumorales autctonas (clulas procedentes del husped), despus
de irradiacin, tratamiento con neuraminidasa, conjugacin con haptenos o hibridacin in vitro
con lneas celulares a largo plazo, en pacientes con carcinoma renal y melanoma maligno,
entre otros. Ms recientemente se han empleado con xito en estudios animales tcnicas que
utilizan clulas tumorales modificadas genticamente para producir molculas
inmunoestimuladoras (incluidas citocinas como el factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos o la IL-2, molculas coestimuladoras como la B7-1 y molculas
alognicas de clase I del MHC) y ya se estn evaluando en ensayos clnicos en humanos.
Las clulas tumorales alognicas (clulas procedentes de otros pacientes) se han utilizado
en pacientes con leucemias linfoblsticas agudas y leucemias mieloblsticas agudas. En primer
lugar, se induce la remisin con quimioterapia intensiva y radioterapia; a continuacin se
inyectan clulas tumorales alognicas irradiadas junto con vacuna de bacilo de CalmetteGurin (BCG) u otros adyuvantes (v. ms adelante). En algunas series, pero no en la mayora,
se han descrito remisiones prolongadas o mejora de las tasas de reinduccin,
Las vacunas basadas en antgenos tumorales definidos se encuentran entre los mtodos
ms prometedores en inmunoterapia antineoplsica. Una ventaja del empleo de antgenos
definidos radica en que puede evaluarse fcilmente la eficacia de la tcnica de inmunizacin,
ya que se dispone de un punto terminal definido (es decir, respuestas medibles frente a un
pptido especfico). Un nmero creciente de antgenos tumorales se han identificado
inequvocamente como diana de clulas T especficas procedentes de pacientes con cncer,
que incluyen antgenos con una secuencia normal que se expresan de forma inapropiada en el
tumor y antgenos derivados de genes que han mutado durante el desarrollo del tumor (p. ej.,
oncogenes). Los linfomas de clulas B poseen un antgeno nico que procede de la regin
variable de la secuencia de inmunoglobulinas que se expresan clonalmente (el idiotipo). Este
hecho es caracterstico de las clulas tumorales pero vara entre los pacientes.
La inmunidad celular (incluidas las clulas T citotxicas) frente a antgenos especficos bien
definidos puede inducirse in vitro utilizando pptidos sintticos cortos unidos a adyuvantes o a
clulas presentadoras de antgenos autlogas (impulso antignico). Estas clulas
presentadoras de antgenos se reintroducen por va intravenosa y estimulan las clulas T del
paciente para que respondan a los antgenos peptdicos impulsados. Los primeros ensayos
clnicos realizados han obtenido respuestas notables. La inmunizacin con secuencias de
idiotipos que sintetizan y expresan las clulas de linfomas B ha demostrado tasas de respuesta
significativas.
Tambin puede inducirse una inmunidad especfica de antgeno con virus recombinantes
(como adenovirus o virus vacuna) que expresan AAT como el CEA. Se est evaluando la
eficacia antitumoral de estos virus suministradores de antgenos.

INMUNOTERAPIA INESPECFICA
Los interferones (IFN) derivados de leucocitos (IFN-a e IFN-g) o fibroblastos (IFN-b), o
sintetizados en bacterias mediante tcnicas de gentica recombinante, son glucoprotenas con
actividad antitumoral y antivrica, que pueden originarse parcialmente a partir de mecanismos
mediados inmunolgicamente. Dependiendo de la dosis, los IFN pueden estimular o reducir las
funciones inmunitarias humorales y celulares, as como afectar la actividad de los macrfagos y
las clulas NK. Los IFN tambin inhiben la divisin y ciertos procesos de sntesis en diversas
clulas. Los ensayos clnicos realizados en humanos han indicado que los IFN presentan
actividad antitumoral en la leucemia de clulas peludas, la leucemia mieloide crnica y el

sarcoma de Kaposi asociado al SIDA. Aunque en menor grado, tambin se ha observado cierta
reactividad en los linfomas no Hodgkin, el mieloma mltiple y el carcinoma de ovario. No
obstante, los IFN son bastante txicos, de manera que los pacientes pueden desarrollar fiebre,
malestar general, leucopenia, alopecia y mialgias.
Los adyuvantes bacterianos (p. ej., bacilo tuberculoso atenuado [BCG], extractos de BCG
[p.ej., residuos extrados con metanol] o suspensiones destruidas de Corynebacterium parvum)
se han empleado en ensayos aleatorizados con o sin antgeno tumoral aadido para tratar una
amplia variedad de cnceres, generalmente asociados a quimioterapia intensiva o radioterapia.
La inyeccin directa de BCG en el interior de ndulos de melanoma casi siempre conduce a la
remisin de los ndulos inyectados y, en ocasiones, de ndulos distantes no inyectados. La
instilacin intravesical de BCG en pacientes con carcinoma superficial de vejiga ha logrado la
prolongacin de los intervalos libres de enfermedad, como consecuencia, posiblemente, de
mecanismos inmunolgicos. Algunos estudios sugieren que los residuos extrados con metanol
pueden contribuir a prolongar la remisin inducida por citostticos en la leucemia mieloblstica
aguda y que la adicin de BCG a la poliquimioterapia puede aumentar la supervivencia en los
pacientes que padecen carcinomas de ovario y, probablemente, linfomas no Hodgkin. Sin
embargo, numerosos estudios no han demostrado beneficio alguno.
Para que el tratamiento del cncer tenga xito deben eliminarse todas las clulas cancerosas,
tanto en la localizacin primaria como en las reas de extensin locorregional o metastsicas
en otras regiones del organismo. Las principales modalidades teraputicas son la ciruga y la
radioterapia (para la enfermedad local y locorregional) y la quimioterapia (para las
localizaciones sistmicas). Otros mtodos importantes son la hormonoterapia (para cnceres
seleccionados, p. ej., prstata, mama, endometrio o hgado), la inmunoterapia (modificadores
de la respuesta biolgica que favorecen la destruccin celular mediante mecanismos
inmunitarios endgenos y vacunas antitumorales) y la termoterapia (crioterapia y calor). La
politerapia combina las ventajas de cada una de las modalidades anteriores.
Las definiciones clnicas de los trminos oncolgicos ayudan a clarificar los objetivos y el
progreso de la terapia. El primer paso hacia una posible curacin consiste en alcanzar la
remisin completa o la respuesta completa, que requiere la desaparicin de la enfermedad
clnicamente evidente. Estos pacientes pueden parecer curados, pero todava pueden albergar
clulas neoplsicas viables que, con el transcurso del tiempo, originarn una recidiva. Una
respuesta parcial consiste en una reduccin superior al 50% en el tamao de una masa o
masas tumorales; la respuesta parcial puede suponer una paliacin y una prolongacin de la
vida significativas, pero el nuevo crecimiento tumoral resulta inevitable. Los pacientes tambin
pueden no mostrar respuesta.
El intervalo entre la desaparicin del cncer y la recidiva se denomina intervalo libre de
enfermedad o supervivencia libre de enfermedad. De forma semejante, la duracin de la
respuesta es el tiempo que transcurre desde la respuesta parcial hasta el momento de la
progresin. La supervivencia es el tiempo entre el diagnstico y el fallecimiento.

CIRUGA
La ciruga es la forma ms antigua de tratamiento antineoplsico eficaz. La ciruga curativa
requiere que el tumor se encuentre localizado o que tenga una diseminacin locorregional
limitada, lo cual permite una reseccin en bloque. Esto se aplica, sobre todo, a los cnceres de
vejiga, mama, cuello uterino, colon, endometrio, laringe, cabeza y cuello, rin, pulmn, ovarios
y testculos. En las situaciones en que no pueda llevarse a cabo una reseccin en bloque, la
politerapia con radioterapia, quimioterapia o quimiorradiacin puede reducir el tamao del
cncer, hacindolo susceptible de ser curado mediante reseccin quirrgica.

Los cnceres curables con ciruga aislada se muestran en la tabla 144-1. Las cuestiones
detalladas sobre el tratamiento quirrgico se estudian en los captulos que tratan cnceres de
rganos especficos.

RADIOTERAPIA
La radioterapia puede administrarse mediante diversos mtodos. El ms frecuente consiste en
un haz externo aplicado con un acelerador lineal, que produce una gran cantidad de fotones
(radiacin g). La radioterapia con haz de neutrones se utiliza en algunos tumores que
presentan mrgenes tisulares estrechos. La radioterapia con haz de electrones tiene una
penetracin tisular muy corta y se emplea principalmente para tratar cnceres cutneos o
superficiales. La terapia con protones, si bien es de disponibilidad muy limitada, proporciona
una profundidad muy estrecha de exposicin de campo con mrgenes ntidos. La braquiterapia
implica la colocacin de una fuente radiactiva potente en el interior del lecho tumoral (p. ej., en
prstata o cerebro) mediante agujas, con lo que se suministra una dosis muy alta en un campo
pequeo. Los istopos radiactivos sistmicos pueden utilizarse como tratamiento de rganos
que poseen receptores para su captacin (cncer de tiroides) o como paliacin de una
diseminacin sea generalizada (p. ej., radiostroncio para el cncer de prstata metastsico).
La radioterapia curativa generalmente requiere la existencia de enfermedad local o
locorregional que puede englobarse en el interior del campo de irradiacin.
Las lesiones que produce la radiacin en las clulas son aleatorias e inespecficas, con efectos
complejos sobre el ADN. La eficacia de la terapia depende del dao celular que sobrepasa la
capacidad normal de reparacin. En general, la reparacin del tejido normal es ms eficaz que
la del tejido canceroso, lo cual permite una muerte celular diferencial.
La radioterapia es curativa en numerosos cnceres (v. tabla 144-1). La radioterapia combinada
con ciruga (cnceres de cabeza y cuello, laringe o tero) o con quimioterapia y ciruga
(sarcomas o cnceres de mama, esfago, pulmn o recto) mejora las tasas de curacin que
obtiene la terapia tradicional con una nica modalidad. La fototerapia, la forma de politerapia
ms reciente, emplea un derivado porfirnico (una protoporfirina), que se adhiere y
posteriormente ilumina el tumor, permitiendo una captacin selectiva de la radiacin.
La radioterapia proporciona un control paliativo importante del cncer, incluso cuando no es
posible la curacin. Por ejemplo, en los tumores cerebrales, prolonga la capacidad funcional del
paciente; en los cnceres que provocan compresin medular, puede eliminar las deficiencias
neurolgicas; en el sndrome de la vena cava superior, reduce la posibilidad de muerte brusca y
en las metstasis sintomticas o dolorosas, suele controlar los sntomas.

QUIMIOTERAPIA
El frmaco quimioteraputico ideal slo debera tener como objetivo destruir las clulas
cancerosas sin mostrar efectos adversos ni toxicidad sobre las clulas normales. Por
desgracia, no existen tales frmacos, ya que el margen teraputico entre la muerte de clulas
cancerosas y la de clulas normales es estrecho. A pesar de este hecho, la quimioterapia,
incluso con frmacos aislados, logra la curacin en determinados cnceres (p. ej.,
coriocarcinoma, leucemia de clulas peludas y leucemia linfoctica crnica). Con mayor
frecuencia, las pautas que emplean varios frmacos con mecanismos, lugares de accin
intracelular y efectos txicos diferentes (para reducir el posible componente de toxicidad)
deparan tasas de curacin significativas (p. ej., leucemia aguda, cncer de vejiga y testculo,
enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, cncer de pulmn de clulas pequeas y cncer
nasofarngeo).
El fracaso in vivo de las pautas de quimioterapia que haban demostrado eficacia in vitro ha
conducido a la realizacin de estudios amplios sobre la resistencia a frmacos. Un mecanismo

identificado, la resistencia multifarmacolgica, se debe a la existencia de varios genes que


limitan la funcin de los frmacos en las clulas cancerosas del paciente. Hasta ahora, los
intentos de alterar esta resistencia no han resultado satisfactorios.
Los frmacos quimioteraputicos eficaces ms habituales se describen en la tabla 144-2.

POLITERAPIA Y TERAPIA ADYUVANTE


El xito limitado del tratamiento con ciruga o radioterapia aisladas condujo al descubrimiento
de que la combinacin de ciruga y radioterapia poda incrementar la supervivencia libre de
enfermedad y la tasa de curacin en algunos tumores (p. ej, cnceres ginecolgicos,
pulmonares, larngeos y de cabeza y cuello). Estas modalidades se centran en el control
locorregional, por lo que se aade quimioterapia como tratamiento adyuvante con el fin de
eliminar las clulas cancerosas que se encuentran ms all de la regin limitada. La
quimioterapia adyuvante puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de
curacin en alrededor de un 30% en casos de cncer de mama en mujeres y hombres, cncer
de colon (estadios B2 y C de Dukes), cncer de vejiga avanzado y cncer de ovario. Este xito
ha conducido al empleo de quimioterapia o radioterapia antes de la ciruga, denominado
terapia de induccin (o neoadyuvante). Esta estrategia ha mejorado la supervivencia en los
cnceres de mama inflamatorio y avanzado, pulmn (estadios IIIA y B), nasofaringe y vejiga.

OTRAS MODALIDADES TERAPUTICAS


HORMONOTERAPIA
La hormonoterapia aditiva o ablativa puede influir en la evolucin de algunos cnceres, pero
debe tenerse en cuenta que slo es paliativa y no curativa. La orquiectoma tiene un valor
paliativo notable en el cncer metastsico de prstata, de manera que suele prolongar la
supervivencia 3-5 aos. Su eficacia est en funcin de la poblacin de clulas cancerosas que
dependen de la testosterona. Otros cnceres con receptores hormonales en sus clulas (p. ej.,
mama, endometrio, ovario) a menudo pueden recibir tratamiento paliativo con hormonoterapia
ablativa. Este xito favoreci el empleo de hormonas como tratamiento farmacolgico de estos
tumores. Los estrgenos poseen un efecto paliativo eficaz en el cncer de prstata, pero
incrementan el riesgo de cardiopatas. Estas observaciones condujeron al tratamiento con
inhibidores de la secrecin de gonadotropinas. La leuprolida, un anlogo sinttico de la
hormona liberadora de gonadotropinas, inhibe la secrecin de gonadotropinas y la produccin
posterior de andrgenos gonadales y resulta tan eficaz como la orquiectoma en la paliacin del
cncer de prstata. Incluso puede lograrse un bloqueo andrognico ms completo mediante la
adicin de un antiandrgeno oral (flutamida o bicalutamida), que limita la unin de los
andrgenos a sus receptores; esta combinacin parece prolongar la supervivencia libre de
enfermedad en 6-12 meses ms que la leuprolida o la orquiectoma aisladas.
De manera semejante, la ablacin estrognica (mediante ooforectoma) presenta efectos
paliativos en el cncer de mama avanzado. El tamoxifeno, una hormona oral, puede ligarse a
los receptores de estrgenos presentes en las clulas del cncer de mama y tiene efectos
paliativos tan eficaces como la ooforectoma. Resulta particularmente eficaz en el cncer de
mama metastsico que afecta a mujeres posmenopusicas. Como terapia adyuvante en el
cncer de mama, prolonga la duracin de la supervivencia libre de enfermedad, mejora la tasa
de curacin en las pacientes con receptores positivos en un 20-30% y reduce el riesgo de
cncer de mama contralateral en aproximadamente un 60%. En la tabla 144-2 se muestra la
hormonoterapia con ms detalle.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA


Los interferones, las interleucinas y el factor de necrosis tumoral (FNT) son protenas biolgicas
que actan en las respuestas inmunitarias (de proteccin). Son sintetizados por clulas del
sistema inmunitario como una respuesta protectora fisiolgica cuando existe una invasin por
virus. En dosis farmacolgicas, muestran eficacia paliativa en algunos tipos de cncer.
Los interferones han demostrado actividad en determinados cnceres. En la leucemia de
clulas peludas se han comprobado tasas de respuesta completa del 60-80%. En la leucemia
mieloide crnica, hasta el 20% de los pacientes pueden alcanzar la remisin completa (estado
negativo para el cromosoma Filadelfia). El interfern puede prolongar la supervivencia libre de
enfermedad (12-24 meses) tras la quimioterapia eficaz en el mieloma y algunas formas de
linfoma. La supervivencia se prolonga parcialmente en los pacientes con melanoma y cncer
de clulas renales. En el sarcoma de Kaposi produce una paliacin esttica. Los efectos
txicos del interfern incluyen astenia, nuseas, leucopenia, escalofros, fiebre y mialgias.
Las interleucinas, principalmente la linfocina interleucina-2 producida por clulas T activadas,
se han utilizado con efecto paliativo moderado en el cncer de clulas renales. Otras
interleucinas, como el FNT, se encuentran en estudio.

HIPERTERMIA Y CRIOTERAPIA
El calentamiento del lecho tumoral (hasta 41C) para favorecer la muerte celular mediante el
empleo de frmacos o radioterapia se ha ensayado con slo una eficacia parcial. La criociruga
(utilizando una sonda directamente en el interior de la masa tumoral) obtiene efectos paliativos
moderados en el cncer heptico y el cncer de mama inoperable.

TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS ADVERSOS


NUSEAS Y VMITOS
Los antiemticos previenen o alivian las nuseas y los vmitos, que generalmente aparecen al
utilizar radioterapia abdominal y numerosos frmacos quimioteraputicos, sobre todo cuando
se administran combinados. En algunas ocasiones, las nuseas y los vmitos son funcionales
(v. Vmitos funcionales en cap. 21) o se deben al propio cncer. Por este motivo, siempre debe
buscarse y corregirse la causa subyacente.
La estimulacin del centro del vmito en el bulbo raqudeo puede tener su origen en la zona
gatillo quimiorreceptora (ZGQ), la corteza cerebral o el aparato vestibular o bien puede iniciarse
directamente en regiones perifricas (p. ej., mucosa gstrica). Al parecer, los antiemticos
actan en estas reas, pero su mecanismo de accin no se comprende por completo. En
general, la terapia farmacolgica es ms eficaz como profilaxis que como tratamiento de las
nuseas y los vmitos.
Los antagonistas de los receptores de la serotonina son los frmacos disponibles ms
eficaces para el tratamiento de las nuseas y los vmitos asociados a la radioterapia, la
quimioterapia y diversos procesos patolgicos. El ondansetrn y el granisetrn no tienen
prcticamente efectos txicos, si bien pueden aparecer cefalea y, ms raramente, hipotensin
ortosttica, con el uso del ondansetrn. Estos frmacos constituyen el tratamiento antiemtico
de primera lnea; su principal desventaja radica en su elevado coste.
Los antidopaminrgicos incluyen muchas de las fenotiazinas (p. ej., proclorperazina,
flufenazina), que parecen actuar mediante la depresin selectiva de la ZGQ y, en menor
medida, del centro del vmito. Estos frmacos de segunda lnea son tiles para tratar nuseas

y vmitos leves o moderados. Dado que la mayora de las fenotiazinas (salvo la tioridazina y la
mesoridazina) parecen ser igualmente eficaces si se administran en dosis suficientes, la
eleccin del frmaco depende de la consideracin de sus efectos secundarios.
La metoclopramida estimula la movilidad del tracto GI superior, incrementa el tono y la
amplitud de las contracciones gstricas y aumenta el peristaltismo duodenal y yeyunal. El
resultado es una aceleracin del vaciamiento gstrico y del trnsito intestinal.
La metoclopramida acta como antiemtico por sus efectos gastrocinticos y, adems, parece
tener algunos efectos antidopaminrgicos centrales. Los efectos secundarios ms importantes
son los sntomas extrapiramidales, que se relacionan, en parte, con la dosis. El benadril
protege de estos efectos. Otros efectos secundarios incluyen la somnolencia y la astenia. Est
contraindicada cuando la estimulacin de la movilidad GI pueda resultar peligrosa (obstruccin
mecnica o perforacin), en el feocromocitoma y en individuos epilpticos o que reciben otros
frmacos que ocasionan reacciones extrapiramidales. Su empleo como antiemtico ha sido
sustituido en gran medida por los antagonistas de los receptores de la serotonina.
El dronabinol, D-9-tetrahidrocannabinol (THC), est aprobado para tratar las nuseas y los
vmitos provocados por la quimioterapia en pacientes que no responden al tratamiento
antiemtico convencional. El THC es el componente psicoactivo principal de la marihuana. Se
desconoce su mecanismo de accin antiemtica, pero los cannabinoides se unen a receptores
opioides en el prosencfalo y pueden inhibir de forma indirecta el centro del vmito. Este
frmaco se ha abandonado casi por completo porque su biodisponibilidad oral es variable,
resulta ineficaz en el caso de nuseas y vmitos producidos por pautas de quimioterapia
basadas en el platino y presenta efectos secundarios significativos (p. ej., somnolencia,
hipotensin ortosttica, sequedad de boca, cambios de humor y alteraciones de los sentidos
visual y temporal).

CITOPENIAS
Durante la radioterapia o la quimioterapia pueden aparecer anemia, leucopenia y
trombocitopenia. Con niveles de Hto menores del 30% se producen sntomas clnicos y una
disminucin de la eficacia de la radioterapia. En raras ocasiones se requieren transfusiones de
concentrados de hemates, pero se emplea eritropoyetina recombinante para tratar la astenia
neoplsica y los requerimientos de hemates. En general, la administracin de 100-150 U/kg
por va s.c. 3/sem (10.000U es una dosis apropiada para un adulto) es muy eficaz y reduce o
elimina la necesidad de transfusiones. La trombocitopenia significativa (recuentos de plaquetas
<10.000/ml), sobre todo si existe hemorragia, puede tratarse mediante transfusiones de
concentrados de plaquetas. La trombopoyetina recombinante ya est disponible y
probablemente reducir de manera notable estas necesidades de transfusiones.
La neutropenia (recuento absoluto de neutrfilos <1.000/ml) es la citopenia con mayor
relevancia clnica ya que origina fiebre neutropnica e incrementa el riesgo de infecciones. La
fiebre >38 C en un paciente granulocitopnico debe considerarse una urgencia. La evaluacin
del paciente neutropnico debe incluir la realizacin inmediata de cultivos de sangre, esputo,
orina y heces. La exploracin debe centrarse en los posibles lugares de formacin de abscesos
(p. ej., retina, odos, recto). La ausencia de neutrfilos supone que los signos tpicos de un
absceso pueden no resultar evidentes, por lo que la presencia de dolor y sensibilidad focal
pueden ser pistas de un absceso incipiente.
Un paciente estable puede recibir tratamiento con una pauta intensiva ambulatoria en muchas
instituciones, pero en ausencia de un programa definido, precisa hospitalizacin. El tratamiento
con antibiticos de amplio espectro debe comenzarse de inmediato tras obtener cultivos de
sangre, esputo, orina y cualquier lesin cutnea sospechosa. Si existen infiltrados pulmonares
difusos, el mdico debe incluir la neumona por Pneumocystis carinii en el diagnstico
diferencial e instaurar terapia emprica, sobre todo en pacientes con leucemia o linfoma. En

presencia de estos infiltrados, la pauta antibitica debe incluir trimetoprima-sulfametoxazol, un


aminoglucsido y una cefalosporina. En pacientes con un catter venoso permanente son
frecuentes las infecciones por grampositivos, por lo que debe aadirse vancomicina. Si persiste
la fiebre tras 24 h, debe aadirse una penicilina semisinttica (p. ej., ticarcilina) y si contina
durante 72-120 h, debe considerarse la posible etiologa fngica y aadirse anfotericina B al
programa teraputico.
Una adquisicin teraputica importante durante la sepsis o la fiebre en un paciente
neutropnico es la terapia con citocinas como el factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF o, como alternativa, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos
[GM-CSF]). El G-CSF (5 mg/kg/d por va s.c. o en perfusin) es el frmaco de eleccin y debe
introducirse cuando aparezca fiebre o sepsis.

OTROS EFECTOS ADVERSOS HABITUALES


La enteritis producida por radioterapia abdominal puede aliviarse con frmacos antidiarreicos.
La mucositis secundaria a radioterapia puede imposibilitar la ingestin oral y desencadenar
malnutricin y prdida de peso. El empleo de medidas simples (p. ej., utilizacin de analgsicos
y lidocana tpica antes de las comidas, dieta blanda sin ctricos, evitacin de temperaturas
extremas) permite que el paciente coma y mantenga su peso. Si estas medidas simples
fracasan, puede plantearse la alimentacin enteral con una sonda plstica flexible (Dobhoff)
mientras el intestino delgado sea normal desde el punto de vista funcional. En casos de
mucositis y diarrea o de un intestino con alteraciones funcionales, puede sustituirse por
alimentacin parenteral. El dolor puede ser un problema importante, pero puede tratarse con
frmacos, radioterapia local o ciruga (v. cap. 167). De manera semejante, debe identificarse la
existencia de depresin. La discusin abierta de los temores del paciente alivia con frecuencia
su ansiedad; en la actualidad se dispone de un amplio arsenal teraputico para tratar la
depresin (v. cap. 189).

CNCER INCURABLE
Un concepto errneo habitual es que algunos cnceres son intratables. Aunque el cncer
puede ser incurable, el paciente puede recibir tratamiento. El trmino tratamiento significa ms
que el simple empleo de ciruga, radioterapia o quimioterapia; implica la atencin global del
paciente. En los pacientes cuyos cnceres no responden a estas modalidades teraputicas, la
utilizacin de un frmaco quimioteraputico ineficaz con el fin de hacer algo constituye una
medicina de escasa calidad. El tratamiento adecuado de estos pacientes (y de todos los
pacientes neoplsicos) comprende el soporte nutricional, el tratamiento eficaz del dolor, los
cuidados paliativos, as como el apoyo psiquitrico y social. Por encima de todo, el paciente
debe conocer que el equipo clnico no le abandonar porque no exista tratamiento especfico o
porque no haya resultado eficaz. Debe considerarse y discutirse con el paciente la posibilidad
de participar en ensayos de investigacin bien controlados, en caso de existir y ser apropiados.
Los programas de atencin domiciliaria y de otros tipos de atencin en fase terminal son una
parte fundamental del tratamiento antineoplsico. Para ms informacin concerniente a los
pacientes con enfermedad incurable, vase captulo 294.

145 / ENFERMEDADES HEMATOLGICAS Y NEOPLASIAS


MALIGNAS ASOCIADAS AL SIDA
La aparicin de citopenias progresivas (anemia, trombocitopenia, leucopenia) es frecuente en
los pacientes infectados por el VIH. Los mecanismos fisiopatolgicos son multifactoriales e
incluyen efectos directos del VIH sobre las clulas precursoras hematopoyticas, alteraciones
en el microambiente de la mdula sea y destruccin inmunolgica de las clulas sanguneas
perifricas. La intensidad de estos cambios se relaciona con las infecciones y las neoplasias
malignas sobreaadidas en el SIDA y los efectos mielodepresores de los tratamientos
antirretrovirales, antiinfecciosos y antineoplsicos.
El SIDA se ha vinculado directamente con una mayor incidencia de neoplasias malignas. El
sarcoma de Kaposi, los linfomas no Hodgkin y el cncer de cuello uterino son enfermedades
que definen el SIDA en los pacientes infectados por el VIH. Otras enfermedades neoplsicas
que se asocian al SIDA son la enfermedad de Hodgkin, el cncer anal, el cncer testicular, el
melanoma y otros cnceres cutneos y los linfomas primarios del SNC. Se han registrado
casos de leiomiosarcomas como una rara complicacin de la infeccin por el VIH en nios.

EVALUACIN DE LA MDULA SEA


Las indicaciones de la evaluacin de la mdula sea en los pacientes infectados por el VIH
incluyen la valoracin de citopenias, la clasificacin en estadios de neoplasias malignas y el
cultivo en busca de infecciones ocultas. El examen de la mdula sea puede detectar M.
avium-intracellular, M. tuberculosis, criptococos, Histoplasma, Toxoplasma, citomegalovirus,
parvovirus humano B19, Pneumocystis carinii y Leishmania.
La morfologa de la mdula sea es inespecfica en los pacientes con SIDA; la mayora de ellos
presentan una mdula normocelular o hipercelular, a pesar de la existencia de citopenias
perifricas. Son habituales la plasmocitosis leve a moderada, los agregados linfoides, el
incremento del nmero de histiocitos y los cambios displsicos en las clulas hematopoyticas.
Los depsitos de hierro generalmente estn normales o aumentados (p. ej., como en los
defectos de reutilizacin del hierro).
Hasta el 40% de los pacientes hospitalizados con SIDA tienen una prueba de antiglobulina
directa positiva, lo que representa la existencia de IgG o complemento sobre los hemates. Este
hallazgo no suele conllevar una hemlisis clnicamente relevante.
Los pacientes infectados por el VIH tambin pueden tener un anticoagulante lpico con
prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial activada en ausencia de hemorragia. Este
hecho tiene una mayor relevancia cuando se asocian trastornos que pueden predisponer a la
ditesis hemorrgica (trombocitopenia, alteracin cualitativa de la funcin plaquetaria,
hipoprotrombinemia). El defecto tambin puede conducir a la aparicin de trombosis.

ANEMIA
La anemia por defectos en la reutilizacin del hierro (anemia de las enfermedades crnicas,
v.cap. 127) aparece en aproximadamente el 25% de los pacientes infectados por el VIH
asintomticos. A medida que se desarrolla el SIDA clnico, prcticamente todos los pacientes
presentan anemia.
Durante la evolucin del SIDA suelen implicarse numerosas infecciones como causa de esta
anemia progresiva, pero dos de ellas resultan particularmente problemticas: la infeccin
crnica por el parvovirus humano B19 reduce el nmero de precursores eritrocitarios en
presencia de una eritropoyesis ya deficiente como consecuencia de la infeccin por el VIH y la

frecuente infeccin secundaria por Mycobacterium avium-intracellulare tambin provoca una


anemia intensa. El examen y el cultivo de la mdula sea facilitan a menudo el diagnstico. La
terapia antirretroviral tambin puede ser un factor involucrado en la anemia progresiva.

TRATAMIENTO
Debe buscarse y tratarse la causa principal de la anemia (p. ej., infeccin, inflamacin, cncer).
Sin embargo, la anemia sintomtica de cualquier etiologa puede aliviarse mediante la
transfusin de concentrados de hemates. Los pacientes que requieren transfusiones
sanguneas como consecuencia de la administracin de zidovudina (AZT) y quienes tienen una
cifra de eritropoyetina endgena 500 mU/ml pueden disminuir sus requerimientos
transfusionales e incrementar su concentracin de Hb mediante la administracin de
eritropoyetina. sta tambin puede emplearse para tratar la anemia asociada al tratamiento
antineoplsico. La anemia causada por parvovirus puede mejorarse con preparados
comerciales de inmunoglobulina intravenosa. En el caso de la anemia debida a M. aviumintracellulare es necesario el tratamiento de dicha infeccin.

TROMBOCITOPENIA
La incidencia de trombocitopenia inmunitaria casi iguala la de anemia; suele aparecer durante
la fase asintomtica de la infeccin por el VIH. En general, los pacientes presentan
hemorragias mucosas moderadas (epistaxis, gingivorragias) o facilidad para formar equimosis.
Las manifestaciones clnicas son menores de las que se podran esperar por los recuentos
plaquetarios. Se han identificado diferentes mecanismos inmunolgicos (p. ej., enfermedad por
inmunocomplejos, anticuerpos glucoproteicos antiplaquetarios, interacciones con la membrana
de los megacariocitos). A diferencia de los individuos que padecen prpura trombocitopnica
idioptica (inmunolgica) (PTI, v. cap. 133), estos pacientes presentan hemorragias graves en
raras ocasiones, tienen remisiones espontneas con frecuencia y responden habitualmente al
tratamiento antirretroviral.

TRATAMIENTO
El empleo de g-globulina intravenosa en dosis altas puede elevar el recuento de plaquetas en
caso de hemorragia clnicamente significativa o como forma de preparacin para una
intervencin quirrgica. La respuesta a los corticoides es mucho menos duradera en la
trombocitopenia asociada al VIH que en la PTI, sin olvidar el problema que supone la
inmunodepresin adicional que inducen. La esplenectoma es segura y relativamente eficaz,
pero debe reservarse para pacientes muy seleccionados que han presentando episodios
repetidos de trombocitopenia sintomtica.
Otros tipos de terapias, como la administracin de dosis repetidas de g-globulina intravenosa,
IgG anti-Rh0(D), vincristina, danazol e interfern, han deparado respuestas variables.

LEUCOPENIA
La neutropenia es frecuente durante la evolucin del SIDA. Aunque la hematopoyesis ineficaz
y la hipocelularidad medular son factores implicados, las neutropenias significativas (recuento
absoluto de neutrfilos <1.000/ml) suelen ser resultado de los tratamientos antirretrovirales,
antivricos y antifngicos. Los factores de crecimiento hematopoytico (factor estimulante de
colonias de granulocitos, que aumenta el nmero de neutrfilos, y factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrfagos, que incrementa la cantidad de neutrfilos, eosinfilos y
monocitos) pueden contrarrestar los efectos neutropnicos de estos frmacos. La respuesta
slo se mantiene durante la administracin del factor de crecimiento.

El VIH origina de forma caracterstica una linfocitopenia CD4+; la cifra de CD4+ puede
emplearse como marcador del estado VIH. Los datos ms recientes que muestran un
incremento de las cifras de CD4+ con la politerapia farmacolgica refuerzan an ms el valor
pronstico de este marcador (v. tambin cap. 135).

FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
Los frmacos antirretrovirales que se utilizan en el tratamiento de la infeccin por el VIH se han
asociado con mltiples efectos txicos hematolgicos, que son ms habituales en los pacientes
con enfermedad avanzada (recuento de CD4200/ml). Entre los anlogos de los nuclesidos,
el AZT induce un defecto metablico en los precursores eritrocitarios y eleva el volumen
corpuscular medio. El AZT, la estavudina, la zalcitabina y la didanosina se relacionan con la
aparicin de anemia y neutropenia, aunque la estavudina provoca una menor incidencia de
citopenias en individuos que no han recibido tratamiento previo cuando se compara con el AZT.
La incidencia de trombocitopenia es mucho menor y los pacientes con trombocitopenia
asociada al VIH responden a menudo a la terapia antirretroviral.
Los inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir) pueden provocar
citopenias, adenopatas, alteracin de la funcin esplnica y linfocitopenia, pero son ms
frecuentes en estadios avanzados. Estos frmacos no aumentan la toxicidad hematolgica de
forma significativa cuando se utilizan con anlogos de los nuclesidos.
La delavirdina, un inhibidor no nuclesido de la transcriptasa inversa, puede asociarse a
citopenias, eosinofilia, equimosis, alteracin de la funcin esplnica y prolongacin del tiempo
de tromboplastina parcial. Tambin se ha relacionado con una reduccin de la neutropenia
cuando se utiliza en combinacin con AZT. La nevirapina se vincula con mayor frecuencia a
neutropenia, anemia y, en menor medida, trombocitopenia.

SARCOMA DE KAPOSI
(V. tambin cap. 126.)
El sarcoma de Kaposi (SK) es la neoplasia maligna ms frecuente en los pacientes con SIDA.
En Estados Unidos y Europa, ms del 90% de los casos de SK se diagnostican entre varones
homosexuales y bisexuales con SIDA. Esta y otras observaciones epidemiolgicas sugieren
que otro agente, posiblemente transmitido por va sexual, puede ser la causa del SK. El
descubrimiento de una secuencia de ADN similar a un virus herpes en el SK asociado al SIDA,
denominado virus herpes SK o virus herpes humano 8 (VHH8), y el hallazgo de esta secuencia
en el semen y otras secreciones corporales de pacientes con SK asociado al SIDA apoya esta
teora. Tambin se han encontrado las secuencias de ADN del VHH8 en el SK clsico y en el
SK endmico africano. El virus puede detectarse varios aos antes del desarrollo del SK. El
genoma del VHH8 tambin se ha identificado en linfomas primarios de cavidades asociadas al
VIH.

PATOGENIA
La clula de origen del SK es, probablemente, una clula endotelial vascular o displsica que
deriva de una clula precursora mesenquimatosa, la cual puede transformarse por exposicin a
un agente infeccioso. El gen transactivador del VIH-1 (TAT) y su producto gnico (protena tat)
estimulan el crecimiento de las clulas del SK en cultivo. Este hecho puede alterar los
receptores celulares y desencadenar la expresin de receptores para oncostatn-M e
interleucina (IL)-6. Posteriormente, las clulas del SK producen IL-6, la cual acta como un
factor autocrino que mantiene el crecimiento de estas clulas, y citocinas paracrinas, que
pueden estimular la proliferacin de otras clulas mesenquimatosas e inducir angiognesis.

SNTOMAS Y SIGNOS
El SK suele presentarse como una placa o una lesin elevada eritematosa o violcea, que
puede aumentar de tamao y sangrar. Las lesiones pueden provocar gran incomodidad y
alteraciones funcionales, sobre todo si se localizan en la boca, la cara, las plantas de los pies,
los genitales o las ingles. Cuando un SK aparece en personas con SIDA, no se comporta como
una enfermedad quiescente como ocurre en otras circunstancias.
La afectacin cutaneomucosa puede incluir los ganglios linfticos locales, con formacin
posterior de adenopatas y linfedema masivo. El SK tambin puede afectar la mucosa GI,
originando hemorragia y molestias en el tracto GI superior. Estas lesiones se visualizan mejor
mediante endoscopia alta y pueden confirmarse con biopsia. El SK tambin puede lesionar
otros rganos, incluidos pulmn e hgado, y causar el fallecimiento.

TRATAMIENTO
Se han empleado diversas terapias locorregionales, como la inyeccin de vinblastina,
bleomicina o interfern en las lesiones cutneas, radioterapia local con haz externo y
crioterapia, con resultados variables.
La terapia sistmica con interfern en dosis elevadas ha deparado tasas de respuesta de hasta
el 50%, pero su uso est limitado por la toxicidad y la necesidad de que el paciente sea
inmunocompetente (recuento de CD4 200/ml). Se han utilizado numerosos frmacos
quimioterpicos, aislados y en combinacin, con tasas de respuesta del 20-80%. Entre ellos se
encuentran alcaloides (vinblastina y vincristina), etopsido, doxorrubicina, bleomicina y
paclitaxel. El empleo de dosis modificadas de doxorrubicina, bleomicina y vinblastina han
mostrado recientemente buenas tasas de respuesta, pero conllevan una toxicidad significativa
(p. ej., alopecia, nuseas, vmitos, mielodepresin, fibrosis pulmonar y cardiotoxicidad). El
perodo libre de sntomas puede prolongarse con esta pauta, pero su efecto sobre la
supervivencia global, sobre todo en pacientes con metstasis viscerales, se limita a varios
meses.
Los frmacos ms recientes para tratar el SK son las antraciclinas, como daunorrubicina y
doxorrubicina, encapsuladas en liposomas. Este nuevo sistema de suministro mejora diferentes
parmetros farmacocinticos, como la concentracin plasmtica pico, con lo que se incrementa
la eficacia y se reduce la toxicidad. En un amplio ensayo en fase III, la daunorrubicina liposomal
ha resultado tan eficaz como la poliquimioterapia.
Entre los frmacos experimentales se hallan la IL-4, que regula a la baja la expresin de IL-6, y
el oncostatn-M, los cidos retinoicos, que regulan la expresin de citocinas e inducen la
diferenciacin celular y los inhibidores de la angiognesis.

LINFOMAS NO HODGKIN
(V. tambin cap. 139.)
Hasta el 10% de los pacientes infectados por el VIH desarrollan un linfoma no Hodgkin (LNH);
esta incidencia es 60 veces superior a la que presentan los individuos no infectados. Los
pacientes con SIDA y larga duracin de la infeccin son los que tienen ms riesgo de padecer
estos procesos.
La mayora de los LNH son linfomas de clulas B agresivos con subtipos histolgicos de alto
grado, como linfomas inmunoblsticos y linfomas difusos de clulas pequeas no hendidas
(Burkitt o no Burkitt). El LNH asociado al VIH generalmente est diseminado en el momento del

diagnstico y afecta con frecuencia localizaciones extraganglionares, como la mdula sea y el


tracto GI, y lugares que son inusuales en los LNH no asociados al VIH, como el SNC y las
cavidades corporales (pleural, pericrdica y peritoneal).

PATOGENIA
Los mecanismos patognicos implicados en los LNH asociados al VIH dependen del subtipo
histopatolgico y la localizacin anatmica de la enfermedad. Por ejemplo, el virus de EpsteinBarr, que puede provocar expansin clonal de clulas B, se detecta en la mayora de los
linfomas de tipo Burkitt y en casi todos los linfomas del SNC asociados al VIH, pero es
inhabitual en otros linfomas inmunoblsticos. De manera similar, los reordenamientos del
oncogn C-myc y las mutaciones del gen supresor de tumores p53 son caractersticas de los
linfomas difusos de clulas pequeas no hendidas y menos frecuentes en los linfomas
inmunoblsticos.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO


Un paciente con SIDA y un LNH suele presentarse con una masa de crecimiento rpido en uno
o ms ganglios linfticos o en una localizacin extraganglionar, o con sntomas sistmicos (B),
que incluyen prdida de peso (>10% del peso corporal), sudacin nocturna o fiebre. La
presencia de linfocitos anmalos en la circulacin o de citopenias inesperadas puede indicar
afectacin de la mdula sea, la cual puede comprobarse mediante biopsia. La realizacin de
una TC torcica y abdominal y de otras reas de afectacin clnica es importante para definir el
estadio y la extensin de la enfermedad y para planificar el tratamiento. La elevada incidencia
de afectacin del SNC es la razn para examinar el LCR en el momento del diagnstico.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El mal estado general, la afectacin de la mdula sea, los antecedentes de infecciones
oportunistas y los subtipos histolgicos de alto grado son factores de mal pronstico.
El tratamiento de eleccin del LNH agresivo es la poliquimioterapia sistmica, generalmente en
combinacin con tratamiento antirretroviral, antibiticos profilcticos y factores de crecimiento
hematolgico. La quimioterapia provoca una mielodepresin intensa y puede ser difcil de
tolerar en los pacientes con SIDA avanzado. Se han diseado pautas con dosis modificadas
para estos pacientes. Los antecedentes de infecciones oportunistas suelen determinar la
tolerancia al tratamiento. La terapia simultnea antirretroviral, antibacteriana y antifngica
disminuye la tolerancia. No obstante, en el caso de que un individuo debute con un LNH como
enfermedad que define el SIDA y sin infecciones oportunistas relevantes previas, la
poliquimioterapia enrgica y las medidas de sostn como se indica anteriormente pueden
resultar curativas.
La radiacin adyuvante puede ser eficaz para tratar los linfomas voluminosos o para controlar
sntomas como el dolor o la hemorragia tumoral.

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


Aproximadamente el 20% de los linfomas asociados al VIH son linfomas primarios del SNC. El
SNC como localizacin extraganglionar es inusual en los pacientes sin esta infeccin y slo
aparece en el 1-2% de los casos. En los pacientes con SIDA es un linfoma de clulas B con
histologa de grado intermedio o alto.
Los individuos afectados suelen presentar cefalea, convulsiones, deficiencias neurolgicas
(p.ej., parlisis de nervios craneales) o cambios en su estado mental. Este trastorno debe
diferenciarse de otras lesiones cerebrales ocupantes de espacio, como la toxoplasmosis; los

linfomas tienen tendencia a presentar escasas lesiones grandes en la regin periventricular, en


tanto que en el caso de la toxoplasmosis suele haber mltiples lesiones ms pequeas. La
biopsia puede confirmar el diagnstico, sobre todo si el paciente no tiene anticuerpos frente a
Toxoplasma y las lesiones no responden al tratamiento antiparasitario.
El tratamiento del linfoma del SNC consiste en la administracin de dosis elevadas de
corticoides, con el fin de reducir rpidamente los sntomas secundarios al edema cerebral, y
radioterapia. Si bien este tratamiento puede producir una eliminacin radiolgica completa, el
pronstico es infausto (supervivencia <6 meses). La barrera hematoenceflica impide que la
mayora de los frmacos quimioterpicos penetren con fiabilidad en el SNC, lo que reduce la
eficacia de la poliquimioterapia.

ENFERMEDAD DE HODGKIN
(V. tambin cap. 139.)
La enfermedad de Hodgkin no es una neoplasia maligna que defina el SIDA, pero parece
presentarse con mayor frecuencia (especialmente los subtipos de celularidad mixta y deplecin
linfoctica) en caso de infeccin por el VIH, sobre todo en usuarios de drogas por va parenteral.
No obstante, esta asociacin puede deberse simplemente a la incidencia relacionada con la
edad de ambas entidades. En los individuos con SIDA, la enfermedad de Hodgkin muestra un
comportamiento ms agresivo y responde peor al tratamiento.
La enfermedad de Hodgkin tipo deplecin linfoctica puede superponerse con los linfomas
anaplsicos Ki-1. La infeccin monoclonal con virus de Epstein-Barr se demuestra a menudo
en esta poblacin.

CNCER DE CUELLO UTERINO


(V. tambin cap. 241.)
La incidencia de neoplasia cervical intraepitelial en las mujeres infectadas por el VIH se
incrementa a medida que disminuyen el recuento de CD4 y la funcin del sistema inmunitario.
El 60% de las mujeres infectadas por el VIH tienen displasia cervical, demostrable mediante
extensin de Papanicolaou, lo cual resalta la importancia que posee el cribado citolgico y la
colposcopia en el tratamiento de estas mujeres. La patogenia de las neoplasias malignas
asociadas al virus del papiloma humano (VPH) en los pacientes infectados por el VIH puede
estar en relacin con los efectos de las oncoprotenas E6 y E7, presentes en los subtipos 16 y
18 del VPH, sobre los genes supresores de tumores p53 y RB. Por otra parte, puede existir una
interaccin sinrgica entre el VPH y el VIH, de manera que se aumente la expresin gnica a
travs de factores transactivadores como el E2 y el gen TAT.
El cncer de cuello uterino es ms extenso y ms difcil de curar en las mujeres VIH positivas
que en las mujeres VIH negativas. La tasa de recidiva tras el tratamiento convencional es
elevada.

CNCER ANAL
(V. tambin cap. 34.)
El mecanismo que origina el cncer anal de clulas escamosas asociado al VIH puede ser
similar a los que se implican en el desarrollo del cncer de cuello uterino. En los pacientes VIH
positivos, el incremento aparente del cncer anal puede estar ms relacionado con la conducta
homosexual masculina y la presencia de VPH que con la infeccin por el VIH. La displasia anal

aparece con frecuencia en estos individuos y los cnceres de clulas escamosas pueden ser
muy agresivos. Como tratamiento se han utilizado la extirpacin quirrgica, la radioterapia y la
poliquimioterapia con mitomicina o cisplatino y 5-fluorouracilo.