Methoxycarbonyl-etomidato

Anesthesiology:
Agosto 2009 - Tomo 111 - Número 2 - pp 240-249
Cotten, la fiebre aftosa Joseph, Ph.D.; Husain, S Shaukat D. Phil.; Forman, AMD Stuart, Ph.D.;
Miller, WDPhil Keith.; Kelly, Elizabeth AMB; Nguyen, HBA Hieu; Raines, Douglas EMD

Resumen
Antecedentes: El etomidato es un rápido efecto hipnótico sedante que proporciona la
estabilidad hemodinámica. Causa supresión prolongada de la síntesis de esteroides
adrenocorticales, por lo tanto, su utilidad clínica y la seguridad son limitados. Los autores
describen los resultados de los estudios para definir la farmacología de la (R)-3-metoxi-3-
oxopropyl1-(1-feniletil)-1H-imidazol-5-carboxilato (MOC-etomidato), el análogo de etomidato
primero diseñado para ser sensibles al metabolismo ultra-rápido.
Métodos: El ácido γ-aminobutírico tipo A del receptor de las actividades del MOC-etomidato y el
etomidato se compararon mediante el uso de técnicas electrofisiológicas en humanos
alfa 1ß2gamma 2l receptores. etomidato de concentración hipnótica-MOC se determinó en
renacuajos utilizando una pérdida de corregir ensayo refleja. Su in vitro medio metabólico-vida
se midió en el hígado humano fracción S9, y el metabolito resultante se identificó
provisionalmente mediante el uso de alta técnica de cromatografía líquida / espectrometría de
masas técnicas. Las acciones y hemodinámicos hipnótico de MOC-etomidato, etomidato,
propofol y se definieron en las ratas. Las habilidades del MOC-etomidato y el etomidato para
inhibir la producción de corticosterona fueron evaluados en ratas.
Resultados: MOC-etomidato poderosamente reforzada-aminobutírico ácido γ Un receptor de
tipo de función y produce la pérdida del reflejo de enderezamiento en renacuajos. El
metabolismo en el hígado humano fracción S9 fue de primer orden, con un in vitro vida media
de 4,4 minutos frente a más de 40 minutos para el etomidato. MOC-etomidato de metabolito
detectable sólo fue un ácido carboxílico. En ratas, MOC-etomidato produce una rápida pérdida
del reflejo de enderezamiento que fue muy breve y causó mínimos cambios hemodinámicos. A
diferencia de etomidato, MOC-etomidato produce ninguna supresión adrenocortical 30 minutos
después de la administración.
Conclusiones: MOC-etomidato es un análogo de etomidato que conserva etomidato importante
propiedades farmacológicas favorables. Sin embargo, se metaboliza rápidamente, ultra-acción
corta y prolongada no produce supresión adrenal después de la administración en bolo.
El etomidato es un imidazol de acción rápida basada intravenosa (IV) hipnótico sedante que se
utiliza para inducir la anestesia general. Al igual que otros agentes de inducción IV, hipnóticos
de acción del etomidato en el ser humano termina después de la entrega de bolo, ya que
redistribuye desde el cerebro a otros tejidos y en última instancia, se somete a la eliminación
por el hígado con una vida media de varias horas. 1,2Sin embargo, el etomidato se distingue de
la inducción de otros agentes por su capacidad para mantener la estabilidad hemodinámica,
aun en el contexto de compromiso cardiovascular. 3-6 Tiene por consiguiente, surgió como un
agente de elección para su uso en pacientes críticamente enfermos.
El etomidato también inhibe de forma potente 11β-hidroxilasa, una enzima en la ruta
biosintética que conduce a la síntesis de esteroides adrenocorticales. 7-10 de potencia etomidato
para inhibir 11β-hidroxilasa es por lo menos 100 veces mayor que su potencia hipnótica. 11Por
lo tanto, la inhibición de la síntesis de esteroides se produce incluso con dosis de etomidato
subhypnotic. A las dosis necesarias para producir la hipnosis, etomidato causa supresión
adrenocortical que pueden persistir durante más de 4 días después de suspender una infusión
prolongada, resultando en aumento de la mortalidad significativamente en los pacientes
críticos. 7,8,10Recientes estudios e informes de los pacientes críticos muestran que la supresión
adrenal, inclusive después de una sola dosis de inducción de etomidato puede durar 24 horas o
más, y varios sugieren que aumenta la morbilidad y / o la mortalidad. 12-21
Sobre la base de nuestros estudios anteriores de los análogos de etomidato, 22,23planteamos la
hipótesis de que los análogos de etomidato puede ser diseñado de forma que se metabolizan
rápidamente, proporcionando etomidato de propiedades farmacológicas favorables ( por
ejemplo , el inicio de acción rápido, la potencia hipnótica de alto, y la estabilidad
hemodinámica), sino también ultra- rápida recuperación de ambos hipnosis y supresión
adrenal. En este informe, se describen los resultados de los estudios de caracterización (R)-3-
metoxi-3-oxopropyl1-(1-feniletil) -1 H -imidazol-5-carboxilato (MOC-etomidato), el análogo de
etomidato primero diseñado para someterse a -ultra rápido metabolismo por las esterasas.
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Materiales y Métodos

Animales

Todos los estudios en animales se realizaron de acuerdo con las normas y reglamentos de la
Subcomisión de Investigación Animal Care en el Hospital General de Massachusetts, Boston,
Massachusetts. Los primeros-Estadio de yema prelimb Xenopus laevis renacuajos y adultos
hembra del Xenopus laevis ranas fueron adquiridos aXenopus Uno (Ann Arbor, MI) y
mantenido en nuestro laboratorio (renacuajos) o en el Massachusetts General Hospital Centro
de atención comparativo bioterio Medicina (ranas). El macho adulto es Sprague-Dawley (300-
450 g) se adquirió de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) y ubicado en el Hospital
General de Massachusetts Centro de atención comparativo bioterio Medicina.
Todas las extracciones de sangre y todas las administraciones de drogas intravenosas utiliza
una vena lateral cola IV catéter (24 calibre 19 mm) por debajo breve (aproximadamente 1-5
min) la anestesia con sevoflurano entregado usando un vaporizador de bypass variable agente
específico con el monitoreo continuo de gas. Los animales fueron pesados inmediatamente
antes de la colocación del catéter IV y se les permitió recuperarse por completo de la
exposición sevoflurano (por lo menos 15 a 30 min) antes de cada estudio. catéteres IV fueron
asegurados con cinta adhesiva y la cola era más seguro con cinta adhesiva a una 1-pulgada
por 6-pulgadas soporte rígido, acrílico para evitar desprendimiento del catéter.
Durante todos los estudios, las ratas fueron colocadas en una fase de calentamiento (Kent
Científico, Torrington, CT). La temperatura rectal se mantuvieron entre 36 y 38 ° C (BAT-12;
Kent científico) como se confirma inmediatamente después de la recuperación de los reflejos
de enderezamiento y / o de la finalización de las mediciones.
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Síntesis del MOC-etomidato

Síntesis de ácido (R) -1 - (1-feniletil)-1H-imidazol-5-carboxílico (1).

Una solución de (R)-etil-1-(1-feniletil) -1 H -imidazol-5-carboxilato ((R)-etomidato, 281 mg, 1,2

mmol) en metanol (5 ml) y el 10% NaOH acuoso ( 1,7 ml) se calienta a reflujo durante 30 min.
Después del enfriamiento, la solución fue neutralizado con HCl 12 m (0.351 ml). La mezcla se
secó por evaporación rotatorio, el residuo se suspendió en diclorometano-metanol 1:4 v / v, y el
cloruro de sodio se eliminó por filtración. (R) -1 - (1-feniletil) -1 H imidazol-5-ácido
carboxílico- 1fue obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice, en equilibrio con
diclorometano-metanol 1:4 v / v para dar 220 mg (85% de rendimiento ) del producto ( fig.
1 ).1HNMR espectro: (CD 3DO) δ 9.30 (d, 1H, imidazol CH), 8.23 (d, 1H, imidazol CH), 7,37 (m,
5H, fenilo), 6.64 (q , 1H, metino), 1.97 (d, 3H, de metilo).
La figura. 1

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Síntesis de metil-3-hydroxypropanoate (2).

El compuesto fue preparado esencialmente como descrito por Bartlett y Rylander. 24β-
Propriolactone (4,36 g, 60,5 mmol) se añadió gota a gota a la solución de metóxido de sodio se
movió (121 mg, 2,24 mmol) en metanol anhidro (15 ml) a -78 ° C. La mezcla fue neutralizada
mediante la adición de una cantidad equivalente de HCl (2,24 ml de HCl 1 M). La mezcla se
filtra y se evapora rotativos para eliminar el metanol, y el residuo aceitoso se destilada a
presión reducida para obtener metil-3-hydroxypropanoate 2(2,72 g, 43% de
rendimiento). 1HNMR espectro: (CDCl 3) δ 3.88 (t, 2H, de metileno ), 3,73 (s, 3H, de metilo),
2.59 (d, 2H, de metileno).
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Síntesis de (R)-3-metoxi-3-oxopropyl1-(1-feniletil)-1H-imidazol-5-carboxilato (MOC-etomidato,
3).

Para una mezcla de (R) -1 - (1-feniletil) -1 H imidazol-5-ácido carboxílico- 1(220 mg, 1 mmol) y
metil-3-hydroxypropanoate2(115 mg, 1,1 mmol) en diclorometano anhidro (3,5 ml) se añadió
diciclohexilcarbodiimida (139 mg, 1,1 mmol) y p -dimetilaminopiridina (134 mg, 1,1 mmol). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El precipitado se separa por filtración, y
la solución clara se aplicó a una columna de gel de sílice en equilibrio con diclorometano.
Elución con 10% de éter en diclorometano dio el producto, que fue purificada por cromatografía
en capa fina preparativa con hexano-acetato de etilo 1:1 v / v de espesor en la placa de gel de
sílice-1 mm. El producto oleoso fue tratada con HCl en éter anhidro para obtener cristalino de
color blanco (R) -3-metoxi-3-oxopropyl1-(1-feniletil) -1 H -imidazol-5-carboxylate.HCl (MOC-
etomidate.hydrochloride; 198 mg, 59% de rendimiento). Este producto era puro, a juzgar por el
alto rendimiento de cromatografía de líquidos. 1HNMR espectro: (CDCl 3) δ 8.92 (d, 1H,
imidazol CH), 7.76 (d, 1H, imidazol CH), 7,36 (m, 5H, fenilo), 6,49 (q, 1H, metino), 4,60 (m, 2H,
de metileno), 3,73 (s, 3H, de metilo), 2,76 (t, 2H, de metileno), 2.01 (d, 3H, de metilo).
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Renacuajo Lorr
Grupos de cinco principios de una yema prelimb etapa deXenopus laevis renacuajos se
colocaron en 100 ml de agua oxigenada tamponada con 2,5 mm de tampón Tris HCl (pH = 7,4)
y que contiene una concentración de MOC-etomidato que van 0.1-128 micras. Los renacuajos
se inclinó de forma manual cada 5 min con un pulido pipeta de la llama hasta que la respuesta
estabilizado. Los renacuajos se juzgó que la pérdida del reflejo de enderezamiento (Lorr) si no
a hacerse dentro de los 5 s después de ser activado en posición supina. Al final de cada
estudio, las larvas fueron devueltos al agua potable para asegurar la reversibilidad de la acción
hipnótica. La CE 50para Lorr se determinó a partir de la concentración-MOC-etomidato
dependencia de Lorr usando el método de Waud.25
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GABA A Electrofisiología del receptor

Las mujeres adultas Xenopus laevis ranas fueron anestesiados con tricaína% 0,2 (etil-m-
aminobenzoato) e hipotermia. lóbulos del ovario fueron extirpados después a través de una
incisión pequeña laparotomía y se coloca en solución o-2 (82 mM de NaCl, KCl 2 mm, 2 mm
MgCl 2, 5 mm HEPES, pH 7,5) que contiene 1A colagenasa (1 mg / ml) durante 3 horas a
ovocitos por separado a partir de tejido conectivo.
Etapa 4 y 5 ovocitos fueron inyectados con el ARN mensajero que codifica la α 1, β 2, y
γ 2l subunidades de la persona humana γ-aminobutírico ácido del tipo A (GABA A ) del receptor
(40 ng del mensajero ARN total en una proporción de 1:1 subunidad: 2). Este mensajero ARN
transcrito a partir de ADN complementario que codifica para GABA A α del receptor 1, β 2, y
γ 2l subunidades mediante el mMESSAGE mMACHINE de Alto Rendimiento de la transcripción
del ARN tope Kit (Ambion, Austin, Tx). ovocitos inyectados se incubaron en 96 ND solución
tampón (96 mM de NaCl, KCl 2 mm, 1 mm de CaCl 2, 0,8 mM de MgCl 2, 10 mm HEPES, pH
7,5) conteniendo 50 U / ml de penicilina y 50 mg / ml de estreptomicina a 17 ° C durante al
menos 18 horas antes de los experimentos electrofisiológicos.
Todos los registros electrofisiológicos se realizaron con la técnica de células enteras de voltaje-
clamp de dos electrodos. Los ovocitos fueron colocados en una cámara de grabación de 0,04
ml y empalado con electrodos capilar de vidrio lleno de 3 M KCl y posesión de resistencias
abiertas punta de menos de 5 MΩ. Los ovocitos fueron entonces voltaje sujeta a -50 mV con un
amplificador de GeneClamp 500B (Axon Instruments, Union City, CA), y constantemente
perfundidos con buffer ND-96 a una velocidad de 4-6 ml / min. Buffer de perfusión fue
controlada mediante el uso de un controlador de válvula de seis canales (Warner Instruments,
Hamden, CT) en interfase con un sistema de Digidata 1322A de adquisición de datos (Axon
Instruments), y conducido por un equipo Dell personal (Round Rock, TX). Las intervenciones
actuales se registraron mediante Clampex 9,2 software (Axon Instruments), y se procesaron en
un Bessel (8-polo) filtro de paso bajo con un corte a 50 Hz con 9,2 Clampfit software (Axon
Instruments).
Para cada ovocito, la concentración de ácido γ-aminobutírico (GABA), que produce un 5-10%
de la actual respuesta máxima (CE 5-10 GABA) se determinó mediante la medición de la
corriente respuestas de los picos que nos evoca una serie de concentraciones de GABA (en
ND -96 de amortiguamiento) y compararlas con el pico máximo de respuesta actual provocada
por 1 mm de GABA. El efecto de cada hipnótica ( es decir , MOC-etomidato o etomidato) en la
CE 5-10 GABA-evocó corrientes fue luego evaluada por primera perfusión del ovocito con la CE 5-
10 GABA durante 90 s y medir el pico de control evocados actual. Después de un período de
recuperación min-5, el ovocito fue perfundido con la droga durante 90 s, y luego con
CE 5.10 GABA más hipnótica durante 90 s y el pico evocados actual se midió de nuevo. Después
de otro período de recuperación min-5, el experimento de control ( es decir , no de drogas) se
repitió para asegurar la reversibilidad. La actual respuesta de pico en la presencia de drogas se
normalizó luego del pico de respuesta promedio actual de los dos experimentos de control.
Potenciación inducida por medicamentos se cuantificó de los actuales respuestas normalizadas
en presencia frente a ausencia de hipnótico.
Los efectos de los hipnóticos en la CE GABA 50para la activación de corriente máxima se
determinaron como se describe arriba, excepto que un amplio rango de concentraciones de
GABA se utilizó para evocar GABA A las actuales respuestas de los receptores. Todas las
corrientes se normalizaron a la evocada por 1 mm de GABA en el ovocito misma en ausencia
de hipnótico. La CE 50para la activación de corriente máxima se calcula a partir de la
concentración de GABA-dependencia del pico normalizada de respuesta actual utilizando una
ecuación de Hill.
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Estabilidad del metabolismo y de metabolitos de identificación

Las estabilidades metabólica del MOC-etomidato y el etomidato se evaluaron in vitro mediante

la adición de cada una (20 micras de una solución madre de etanol mm 10) a una mezcla de
incubación ml-1 que contiene 0,3 mg de hígado combinado fracción S9 de 1 mm de adenina
nicotinamida-dinucleótido-fosfato en tampón fosfato. Después de que el intervalo de tiempo
deseado (5-40 min) a 37 ° C, 100-μl alícuotas de la mezcla se retiraron, y el metabolismo se
detuvo con el vórtex con 200 l de acetonitrilo. Después de la centrifugación (10.000 g durante
15 min), se retiró el sobrenadante y se evaporó a sequedad al vacío. La droga fue reconstituida
en H 2O / acetonitrilo (98 / 2%), y sus niveles relativos se determinó por cromatografía líquida
(CL) / espectrometría de masas (MS), utilizando un Thermo Finnigan TSQ 7000 espectrómetro
de masas (Thermo Finnigan, San José , CA) que funcionan en modo de ionización por
electrospray y que la interfaz con los recursos biológicos de alta Michrom MS4 cromatografía
líquida Paradigm (Recursos Biológicos Michrom, Auburn, CA). El espectrómetro estaba
operando bajo las siguientes condiciones: polaridad positiva, la temperatura del capilar 375 ° C,
el voltaje de 4,5 V aerosol, gas vaina (nitrógeno) a presión de 70 psi, y auxiliares del flujo de
gas de 5 l / m. El argón fue utilizado como gas de colisión en 2,0 mT. La MS fue operado en el
modo de reacción de la vigilancia seleccionadas usando un MS / MS transición única para el
compuesto original. El método LC agua utilizada (A) y acetonitrilo (B) como fase móvil, el 0,1%
de ácido fórmico como modificador de fase móvil, un gradiente lineal rápida del 2% a un 100%
de B en 3 min a 0,7 μl / min, y una de 2,1 mm × 20 mm MAGIC C18-AQ bala columna de
Recursos Biológicos Michrom. Los tiempos de retención de MOC-etomidato y su metabolito
fueron 11,5 min y 9,4, respectivamente. in vitro vida media se ha calculado mediante el ajuste
de la curva de una parcela de los padres de drogas por ciento restante valores. por ciento
restante fármaco original Cada valor se calculó a partir de la proporción de compuestos de la
señal matriz (área del pico MS) observados en cada punto de tiempo en comparación con el
tiempo cero de la muestra. A pesar de este rápido in vitro enfoque no es útil para determinar la
concentración absoluta en una muestra dada, es satisfactorio para calcular y comparar la
estabilidad metabólica entre los análogos relacionados. Para la identificación de metabolitos,
una alícuota obtenidos después de 40 minutos de incubación con enfermedad hepática fracción
S9 (igual al anterior), se analizó el uso de alto rendimiento LC / MS de trampa iónica. La misma
fuente de iones y los dispositivos de LC fueron utilizados para el análisis de perfiles. El método
LC fue modificada para un análisis detallado mediante un gradiente lineal más largo (75% de B
en 24 min a 300 μl / min) y la columna más larga (150 mm). La trampa de iones MS (Thermo
Finnegan LTQ equipado con un máximo Fuente de Iones) fue operado en dependientes de los
datos MS / MS modo, mediante el cual completa y espectros de iones producto se obtuvieron
en todos los principales componentes / iones observados durante toda la tirada LC. El
espectrómetro estaba operando bajo las siguientes condiciones: polaridad positiva, la
temperatura del capilar 350 ° C, la tensión capilar 40 V, el voltaje de pulverización 4,00 kV, y el
voltaje de 100 V. lente del tubo estructuras propuestas se obtiene comparando determinado
metabolito producto iónico espectros uno con el producto iones del espectro del compuesto
original conocido. Además, MS / MS espectros se observaron en varios fragmentos de código
generado de cada metabolito. Estos fragmentos fuente emparejado espera fragmentos iónicos
producidos en los espectros de iones producto correspondiente de cada compuesto original y
se utilizaban con fines explicativa también.
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Rata Lorr

Las ratas fueron restringidos brevemente en un 3-pulgadas de diámetro, una pulgada de largo
cámara de acrílico-9 con un puerto de salida de la cola. La dosis deseada de hipnóticos se
inyecta a través de un catéter cola vena lateral seguido de un 1 ml de solución salina normal,
aproximadamente al ras. Inmediatamente después de la inyección, las ratas fueron extraídas
del dispositivo de retención y se convirtió en decúbito supino. Una rata se consideró que Lorr si
no cumplía con el derecho en sí mismo (en las cuatro patas) dentro de los 5 s de la
administración de drogas. Un cronómetro se utilizó para medir la duración de Lorr, que se
definió como el tiempo desde la inyección de drogas hasta que el animal se enderezó de forma
espontánea. El servicio de urgencias 50para Lorr a la administración en bolo se determinó a
partir de la dosis-dependencia de Lorr utilizando el método de Waud.25
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Rata Hemodinámica

catéteres femorales arterial, un túnel entre las escápulas, se preimplanted por el vendedor
(Charles River Laboratories). Los animales se recuperó totalmente del procedimiento de
colocación al llegar. Durante la vivienda y entre los estudios, la permeabilidad del catéter se
mantuvo con una heparina (500 U / ml) y hipertónica (25%) de solución de dextrosa-bloqueo,
que fue retirada antes de cada uso y sustituido poco después.
En el día de estudio y después de sopesar y la vena lateral cola IV colocación del catéter, las
ratas fueron asegurados en el tubo de acrílico con un puerto de salida de la cola y les permite
aclimatarse durante unos 15 a 20 minutos antes de la recogida de datos. La señal del
transductor de presión (TruWave, Edwards Lifesciences, Irvine, CA) fue amplificada mediante
el uso de un amplificador hecha a la medida (amplificador operacional AD620; Jameco
Electrónica, Belmont, CA) y digitalizados (1 kHz) utilizando un USB-6009 tarjeta de adquisición
de datos (National Instruments, Austin, TX) sin un filtrado adicional. Todos los datos fueron
adquiridos y analizados utilizando el software LabVIEW (versión 8.5 para Macintosh OS X,
National Instruments).
Los datos utilizados para el análisis de la frecuencia cardiaca y presión arterial se registraron
durante 5 minutos inmediatamente antes de la administración del fármaco y durante 15 minutos
después. Todas las drogas fueron administradas a través del catéter vena de la cola seguida
de solución salina normal aproximadamente de 1 ml al ras.
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Rata adrenocortical represión

Métodos para el estudio de la función adrenal de rata se han adaptado y optimizado a partir de
varios informes publicados con anterioridad. 26-28 Inmediatamente después de la pesada y la
colocación del catéter IV, dexametasona (0,2 mg / kg IV; American Regent, Shirley, Nueva
York) se administró a cada rata para inhibir adrenocorticotrópica hormona endógena (ACTH) la
liberación, para suprimir la producción de corticosterona basales, y para inhibir la respuesta al
estrés variable a la moderación y la manipulación. La cola del catéter IV vena, utilizadas para la
administración de drogas como de las extracciones de sangre, fue bloqueado por heparina
después de cada uso con 10 U / ml de heparina para mantener la permeabilidad, la heparina de
bloqueo solución estaba fuera malo de la sonda antes de la administración de drogas y las
extracciones de sangre para reducir al mínimo rata y heparinización muestra. Todas las
extracciones de sangre fueron aproximadamente 0,3 ml de volumen. Todas las
administraciones drogas fueron seguidos por una solución salina normal 1 ml para asegurar la
entrega de medicamentos completo.
Dos horas después del tratamiento con dexametasona, se extrajo sangre (para medir la
concentración sérica basal de corticosterona) y una segunda dosis de dexamethasome (0,2 mg
/ kg) se administró junto con un IV MOC-etomidato, etomidato, o el vehículo (35% de glicol de
propileno v / v en agua) como control. Quince minutos más tarde, ACTH 1-24(25 mg / kg; Sigma-
Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO) se administra por vía intravenosa para estimular la
producción de corticosterona. Quince minutos después de ACTH 1-24administración ( es decir ,
30 minutos después de las drogas o el vehículo de administración), una segunda muestra de
sangre se ha elaborado para medir la ACTH 1-24 estimulada por la concentración sérica de
corticosterona. ACTH 1-24 se disolvió en 1 mg / ml de agua oxigenada de acciones como,
alícuotas y congelados (-20 ° C), una alícuota fue descongelado antes de cada uso. Las ratas
en los tres grupos (vehículo, etomidato, y-etomidato MOC) recibió el mismo volumen de glicol
de propileno.
Las muestras de sangre se deja coagular a temperatura ambiente (10 a 60 min) antes de
centrifugar a 3.500 gdurante 5 min. Suero se expresó cuidadosamente para eliminar los
resultantes coágulo de fibrina superficial utilizando una punta de pipeta limpia antes de una
segunda centrifugación a 3.500 g durante 5 min. Después de la segunda centrifugación, la
resultante de color paja, sin suero capa de coágulos se transfirió a un frasco de dulce durante
un tiempo, de alta velocidad de la centrifugación final (16.000g por 5 min) para que sedimenten
las células rojas de la sangre o partículas contaminantes. El suero se transfirió a una cubeta
limpia y rápida congelados (-20 ° C) a la espera de medición de corticosterona en 2 día 1.
Después de la descongelación y la inactivación térmica de las globulinas de unión
corticosterona (65 ° C durante 20 min), de referencia en suero y ACTH 1-24 estimulada por las
concentraciones de corticosterona se cuantificaron mediante un ensayo inmunoabsorbente
ligado a enzima (ELISA; Diagnostic Systems Laboratories, Webster, TX y una placa de 96
pozos-) lector (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
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Análisis Estadístico

Todos los datos se presentan como media ± desviación estándar. El análisis estadístico y
ajuste de curvas (lineal o no lineal utilizando regresión por mínimos cuadrados) se hicieron con
tanto Prism v4.0 para Macintosh (GraphPad Software, Inc., LaJolla, CA) o Igor Pro 4,01
(Wavemetrics, Lake Oswego, OR). Metabólicos vida de los datos-la mitad eran linealizado por
transformación logarítmica antes del análisis. La significación estadística indica P <0,05 a
menos que se indique lo contrario. Para las comparaciones múltiples de datos fisiológicos
derivados de las ratas, se realizó un análisis de una vía de varianza (ANOVA) seguido de un
Newman-Keuls o un puesto de Bonferroni a la prueba (que se basa en una sin par t prueba con
una corrección de Bonferroni).
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Resultados

La pérdida de los reflejos de enderezamiento en renacuajos por el MOC-etomidato

El-respuesta-etomidato concentración MOC para Lorr enXenopus laevis renacuajos (n = 100)

se muestra en la figura 2 . La fracción de renacuajos que habían aumentado Lorr con
etomidato-MOC de concentración y al más alto-MOC etomidato concentraciones estudiadas
(48-128 mm), todos los renacuajos tenían Lorr. Todos los renacuajos que habían recuperado
su Lorr reflejos de enderezamiento cuando se retiren del MOC-etomidato y volvió al agua
potable. -Etomidato la CE MOC 50para Lorr fue de 8 ± 2 micras (media ± DE), un valor que es
3,5 veces mayor que el etomidato se informó anteriormente de la CE 50para Lorr de este
laboratorio.22

La figura. 2

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GABA Un receptor de modulación por el MOC-etomidato y etomidato

A nivel molecular, hay pruebas convincentes de que el etomidato produce la hipnosis por la
modulación de la función del GABA A que contienen receptores β 2o β3subunidades. 29-31 Para
probar si-etomidato actos MOC por un mecanismo similar, definimos sus efectos en la salud
humana alfa 1ß 2γ 2l GABA A receptores. Figura 3A muestra representativa huellas contabilizan
en el momento actual perfunde un ovocito que expresan alfa 1ß 2gamma 2l GABA Alos
receptores de la CE 5-10 GABA solo o junto con un MOC-etomidato o etomidato en sus
respectivas CE 50s para la producción en Lorr renacuajos. Ambos MOC-etomidato y el
etomidato significativamente potenciada GABA-evocada corrientes. MOC-etomidato mejorar el
actual amplitudes pico de GABA-evocada por las corrientes de 450 ± 130% (n = 6 ovocitos). En
los mismos seis ovocitos, etomidato mayor corrientes de pico de 660 ± 240%, un valor que no
fue significativamente diferente de la producida por el MOC-etomidato (Student t test).

La figura. 3

Aunque los medicamentos corrientes mejorado tanto evocado por las bajas concentraciones de
GABA, que tenían poco efecto relativamente en las corrientes evocadas por las altas
concentraciones de GABA ( fig. 3B ). Esto produjo un desplazamiento hacia la izquierda
estadísticamente significativa en la concentración de GABA-curvas de respuesta, la reducción
de la CE GABA 50del 12,7 ± 0,4 micras en ausencia de la droga a 3,3 ± 0,1 micras y 1,6 ± 0,1
micra de la presencia de 8 micras, MOC-etomidato y 2 etomidato micras, respectivamente.
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En Vitro Metabolismo del MOC-etomidato y etomidato

Como primer paso hacia la evaluación-etomidato metabolismo MOC, hemos definido su

estabilidad en el combinado de hígado humano fracción S9. Figura 4 parcelas el porcentaje de
fármaco sin metabolizar restante en función del tiempo de incubación en el combinado de
hígado humano fracción S9 (+ nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) en una escala
semilogarítmica. Incluso después de 40 min, solo se ha ninguna reducción en la concentración
de etomidato, lo que indica que su medio de vida metabólico era mucho más largo de 40 min.
Por el contrario, MOC-etomidato se metaboliza rápidamente en el hígado humano fracción S9.
La concentración de MOC-etomidato disminuido como primera orden de proceso-alcanza a
menos del 1% de la concentración original de 40 min. De estos datos, la mitad del metabolismo
de la vida del MOC-etomidato se determinó que aproximadamente el 4,4 min. En estos
estudios, buspirona se utilizó como estándar interno para confirmar la actividad metabólica de
la fracción del hígado. Su medio de vida metabólico fue de aproximadamente 15,4 minutos
(datos no mostrados).

La figura. 4

La estructura del metabolito formado después de 40 minutos de incubación en el combinado de

hígado humano fracción S9 (+ nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) se analizó mediante
el uso de LC de alto rendimiento / trampa de iones MS. El cromatograma de iones detectado la
presencia de un solo metabolito principal. Tuvo una m / z de 289,2, lo cual es consistente con el
ácido carboxílico formado por hidrólisis de-etomidato es distal fracción éster MOC. Figura
5Amuestra la MS / espectros de MS del metabolito principal (espectro principal) y sus iones
fragmento importante (a la izquierda inserción del espectro). El recuadro de la derecha muestra
un camino posible fragmentación de la estructura de apoyo metabolito propuesta. Sobre la
base de estos resultados, se concluye que el metabolismo rápido de MOC-etomidato probable
que se produce exclusivamente a través de la vía diseñada se muestra en la figura 5B en el
que éster MOC-etomidato de los grupos se hidroliza la parte distal para formar el ácido
carboxílico correspondiente junto con el metanol como el grupo saliente.
La figura. 5

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Lorr en ratas por propofol, etomidato, y MOC-etomidato

Las potencias hipnótico y duración de la acción hipnótica del MOC-etomidato se compararon

con los de etomidato y propofol en un modelo de rata. Figura 6A muestra el propofol,
etomidato, y la respuesta etomidato relaciones dosis-MOC de Lorr en ratas. La fracción de las
ratas que habían aumentado Lorr con la dosis. En las dosis más altas, todas las ratas habían
Lorr, y no hubo toxicidad evidente. A partir de estos datos, el ED 50s para Lorr después de la
administración en bolo de etomidato, propofol y etomidato-MOC se determinó que eran 1,00 ±
0,03 mg / kg (n = 18), 4,1 ± 0,3 mg / kg (n = 20), y 5,2 ± 1 mg / kg (n = 20), respectivamente.
La figura. 6

A dosis suficientes para producir Lorr en ratas, las tres drogas que se producen en varios
segundos Lorr de la administración IV en bolo. La duración de Lorr aumentó aproximadamente
de forma lineal con el logaritmo de la dosis ( la fig. 6B ), sin embargo, la pendiente de esta
relación, que depende de la droga de la mitad de la vida en el cerebro,32,33fue un orden de
magnitud inferior a MOC-etomidato ( 2,8 ± 0,4) que para el etomidato (27 ± 7) o propofol (22 ±
4). Las laderas de etomidato y el propofol no fueron significativamente diferentes entre sí.
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Acciones hemodinámicos de Propofol, etomidato, y MOC-etomidato en ratas

El etomidato es a menudo escogido para la inducción sobre otros agentes en el paciente

críticamente enfermo, ya que conserva mejor la estabilidad hemodinámica. Para determinar si
MOC-etomidato igualmente preserva la estabilidad hemodinámica, se midió y comparó las
acciones de propofol, etomidato, MOC-etomidato, y el vehículo (35% v / v de propilenglicol en
el agua) sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial en ratas. Para comparar estos
fármacos a dosis equihypnotic, cada uno se le administró por vía intravenosa a dos veces su
ED 50para Lorr ( es decir , 2 mg / kg etomidato, 10 mg / kg MOC-etomidato, y 8 mg / kg de
propofol). El volumen de propilenglicol administrado fue el mismo para los vehículos, etomidato,
y MOC-etomidato grupos. Después de la aclimatación de los animales, se han registrado datos
durante 5 minutos antes (línea base) y 15 min después de drogas y de inyección del vehículo
( fig. 7 ). Las ratas en cada grupo tuvieron similares tasas de corazón duro y la presión arterial
al inicio del estudio durante los primeros 5 minutos (391 ± 49 latidos / min, 118 ± 9 mm Hg).
Vehículo causado ningún cambio significativo en la presión arterial media en relación al valor
basal (5 ± 11 mm Hg, n = 3, a 90 s), los datos no se muestran en la figura 7 para mayor
claridad. Sin embargo, MOC-etomidato, etomidato y propofol (n = 3 animales cada uno) cada
provocó una disminución significativa en la presión arterial media en relación con línea de base
y entre sí en este orden de importancia para ambos magnitud máxima (-11 ± 15 mm Hg, - ± 11
mm Hg y 19 -51 mm Hg, ± respectivamente) y la duración de significativa (efecto a los 30 s, 6,5
min, y 7 min 36, respectivamente). Para todos los grupos, el vehículo (36 ± 14 latidos / min),
MOC-etomidato (24 ± 33 latidos / min), etomidato (49 ± 67 latidos / min), y el propofol (64 ± 56
latidos / min), hubo un , transitoria y variable pequeño aumento en la frecuencia cardíaca poco
después de la inyección.
La figura. 7

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Adrenocortical represión tras la administración de etomidato y MOC-etomidato

Para probar si el MOC-etomidato produce supresión adrenocortical prolongado, se midió

ACTH 1-24 estimulada por las concentraciones séricas de corticosterona en ratas pretratadas con
dexametasona que habían recibido MOC-etomidato, etomidato, o vehículo. De línea de base
las concentraciones séricas de corticosterona en ratas (n = 12) tras la administración de
dexametasona un promedio de 29 ± 39 ng / ml y no fueron significativamente diferentes entre
los tres grupos (vehículo, etomidato, y-etomidato MOC). La inyección de ACTH 1-24 estimuló la
producción de esteroides adrenocorticales como todas las ratas fueron significativamente
superiores a las concentraciones de corticosterona sérica quince minutos después de ACTH 1-
24administración. Sin embargo la figura 8 muestra que las ratas que habían recibido etomidato
quince minutos antes de la ACTH 1-24 estimulación eran mucho más bajas las concentraciones
séricas de corticosterona que los que habían recibido ya sea vehículo o una dosis equi-
hipnóticos del MOC-etomidato. En cambio, las ratas que habían recibido MOC-etomidato tenía
las concentraciones séricas de corticosterona, que no eran diferentes de aquellos que habían
recibido único vehículo.
La figura. 8

Discusión

MOC-etomidato es un análogo-etomidato tolerado bien que conserva etomidato importante

propiedades farmacológicas favorables, incluyendo un comienzo de acción rápido, de alta
potencia hipnótica, y la estabilidad hemodinámica. Al igual que el etomidato, que aumenta
potentemente GABA A la función del receptor. Sin embargo, en contraste con etomidato, MOC-
etomidato es muy metaboliza rápidamente, ultra-acción corta y prolongada no produce
supresión adrenal después de la administración en bolo único IV.
MOC-etomidato es un análogo de etomidato suave. Un análogo blando es un derivado de un
compuesto de origen que está diseñado específicamente para someterse a un rápido
metabolismo y previsible después de ejercer su acción terapéutica. 34comúnmente utilizados
análogos blandos incluyen los opiáceos y el remifentanil-bloqueante β esmolol. Ambos
productos contienen componentes lábiles mitades éster carboxilato que se hidroliza
rápidamente a los ácidos carboxílicos por esterasas en varios órganos y / o sangre. La vida
media de eliminación de estos dos fármacos en el ser humano es de 1-2 órdenes de magnitud
inferior a su no-éster que contienen análogos de fentanilo y propranolol.35-40 etomidato también
contiene un grupo éster carboxilato que es hidrolizado por esterasas hepáticas a un
carboxílicos ácido, pero es un sustrato pobre para estas esterasas como queda reflejado de
varias horas de eliminación media de la vida. Comparación de las estructuras de remifentanil y
esmolol con la de etomidato sugiere dos razones para bajar la frecuencia de etomidato de
hidrólisis éster. En primer lugar, la fracción éster en etomidato está directamente ligado a su
anillo de imidazol, mientras que las mitades éster lábil en remifentanilo y esmolol se adjuntan a
la estructuras de anilloa través de un separador compuesto de dos CH 2grupos. Dicho elemento
puede ser fundamental, ya que reduce el impedimento estérico, lo que permite un acceso más
libre esterasas al grupo carbonilo. En apoyo de esto, como es spacer esmolol disminuye en
longitud, disminuye su tasa de hidrólisis del éster. 34 En segundo lugar , los electrones de grupo
carbonilo etomidato contribuir a un sistema de electrones π que se extiende hasta el anillo de
imidazol. Esto reduce el carbono carbonílico de carga parcial positiva, por lo que es un sustrato
pobre para el ataque nucleofílico por esterasas.
Sobre la base de este razonamiento, hemos desarrollado la estrategia de la adición de una
molécula de éster nuevo etomidato que es a la vez libre y estéricamente aislada por vía
electrónica de los sistemas de electrones π en el anillo imidazol para producir un análogo de
etomidato que se metaboliza rápidamente. Esperábamos que esta fracción éster, como los de
remifentanil y esmolol, se hidroliza rápidamente por las esterasas presentes en varios tejidos y /
o sangre. Esto fue confirmado por nuestra in vitro estudios metabólicos del MOC-etomidato que
demostró que esta fracción se metaboliza rápidamente a un ácido carboxílico en la fracción S9
de hígado, uno de uso in vitro ensayo de metabolismo de medicamentos. El trabajo futuro
tendrá que definir lo específico en vivo del sitio ( por ejemplo , sangre, plasma y / o el hígado) y
para confirmar la identidad del in vivo de metabolitos. Además, un completo entendimiento más
del MOC-etomidato metabolismo puede sugerir métodos por los cuales la acción de los futuros
relacionados con las drogas podría ser la duración optimizarse aún más a través de cambios en
la estructura de drogas ( por ejemplo , cambios en la longitud espaciador o salir del grupo).
Nuestros estudios demostraron que MOC-etomidato es un hipnótico en dos especies. Tiene
una potencia que es de un cuarto a un quinto de la potencia de etomidato produce hipnosis y
probablemente a través del mecanismo mismo receptor. Nuestros estudios en ratas
demostraron además que MOC-etomidato es un ultra-hipnóticos de acción corta, incluso
cuando se administra a múltiplos grandes de su ED50para Lorr. Por ejemplo, cuando se
administra en dosis que es de 4 veces su ED 50para Lorr (20 mg / kg), MOC-etomidato produce
Lorr en ratas por sólo 55 ± 11 s. En comparación, el propofol y el etomidato produce Lorr de 9,7
± 3,5 min y 24 ± 7 min, respectivamente, aproximadamente a las dosis equihypnotic.
La recuperación de la administración en bolo IV de propofol y el etomidato se considera que
refleja la redistribución de la droga desde el cerebro a otros tejidos en lugar de metabolismo.
Por lo tanto, las pistas similares en la relación entre la duración de Lorr y el logaritmo de la
dosis del fármaco ( la fig. 6B ) sugiere que el propofol y el etomidato redistribuir desde el
cerebro a una velocidad similar. La recuperación más rápida de corregir tanto los reflejos y
menos profundas pendiente de esta relación directa con el MOC-etomidato sugiere que el
metabolismo ultra-rápido contribuye significativamente a la terminación del etomidato de
hipnóticos de acción-MOC.
MOC-etomidato produce una reducción correspondiente breve (30-s) de la presión arterial, lo
que sugiere que los efectos hemodinámicos MOC-etomidato también terminará en el
metabolismo. Además, encontramos que la magnitud máxima de esta reducción fue
significativamente menor después de la administración del MOC-etomidato que después de la
administración de dosis equihypnotic de etomidato o propofol. Por lo tanto, es posible modificar
la estructura química del etomidato, manteniendo sus efectos hemodinámicos favorables.
Al igual que otros compuestos que contienen imidazol-hidrofóbicas, etomidato inhibe la
producción de esteroides adrenocorticales. 9,10,41,42El principal mecanismo que subyace a esta
supresión es la inhibición de la 11β-hidroxilasa, una enzima crítica en la ruta biosintética que
conduce a la síntesis adrenal de cortisol, corticosterona y aldosterona. 43Se ha la hipótesis de
que el etomidato inhibe 11β-hidroxilasa al competir con los precursores de esteroides en
presumiblemente hidrofóbicas catalítica enzima en el sitio. 44MOC-etomidato fue diseñado para
ser rápidamente metabolizados por las esterasas de un ácido carboxílico polar altamente, por
lo tanto, esperábamos que MOC-etomidato no produciría adrenocortical supresión prolongada
de la administración. Esta expectativa se realizó a los 30 minutos después de la administración,
MOC-etomidato no produjo una reducción en la ACTH 1-24estimulada por la concentración
sérica de corticosterona, mientras que una dosis de etomidato equihypnotic redujeron
significativamente. Nuestros resultados también implican que los efectos de MOC-etomidato,
en rápida formada metabolito (s) sobre la síntesis de corticosterona es despreciable tras la
administración de una dosis única IV, sin embargo, los estudios adicionales serán necesarios
para determinar si el metabolito podría llegar a niveles suficientemente altos después de dosis
repetidas o una infusión continua para producir la supresión corticosuprarrenal significativa.
Reconocemos también la posibilidad de que MOC-etomidato puede repuesto la función
suprarrenal, al menos en parte, mediante la unión a 11β-hidroxilasa con menor afinidad que el
etomidato. Esto abriría la posibilidad de que el etomidato u otros análogos de etomidato-MOC
podría ser desarrollado para infusión continua, independientemente de la vía del metabolismo,
sin suprimir la función suprarrenal.
En nuestros estudios, hemos utilizado ratas como modelo experimental para evaluar la
duración de acción. Las ratas y otros animales normalmente metabolizar fármacos
significativamente más rápido que los humanos. Por ejemplo, la vida media de eliminación de
remifentanilo es menos de 1 min en ratas Sprague-Dawley, en comparación con 10 minutos (o
más) en los seres humanos. 35,45-47 Por lo tanto, la duración de la hipnosis producida por el
MOC-etomidato casi se sin duda ser más largo en los humanos que en ratas y probablemente
sean similares a los de remifentanil y esmolol (5-10 min), la esterasa metaboliza la droga
prototipo después de lo cual MOC-etomidato fue modelado.
Los autores agradecen a Jeffrey BS Whitney, vicepresidente de Novatia LLC, Monmouth
Junction, Nueva Jersey, para prestar asistencia analítica.
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Citado aquí ...