Libro Biofarma y Farmacocinetica

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Biofarmacia y
Farmacocintica bsica
Antonio M. Rabasco lvarez
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BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA
Biofarmacia y
Farmacocintica bsica
Antonio M. Rabasco lvarez
Licenciado y Doctor en Farmacia por la Universidad de Sevilla

Catedrtico de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Universidad de Sevilla
Ex-director del Departamento de Farmacia Galnica de la Universidad de Sevilla
Director del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la
Universidad de Sevilla
Diploma en Bioestadstica, Universidad Autnoma de Barcelona
Diploma en Control de Calidad, Universidad Politcnica de Madrid
Experto en Gestin y Prospeccin de la Tecnologa, Universidad de Sevilla
Especialista en Farmacia Industrial y Galnica, Ministerio de Educacin
y Cultura
Director de 17 tesis doctorales y 21 tesis de licenciatura
Autor de ms de 100 artculos en revistas cientficas y unos 10 captulos de libros
Evaluador de la Agencia Nacional de Evaluacin y Prospectiva
Experto-Evaluador de la Comisin Europea
Vocal de Industria del Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacuticos de Sevilla
Vocal Autonmico de Industria del Consejo de Colegios de Farmacuticos
de Andaluca
Miembro de la Comisin Nacional de Formacin Continuada del
Consejo General de Colegios Oficiales de Espaa
Miembro de la Comisin de Acreditacin de Formacin Continua
para Andaluca del Consejo Andaluz de Colegios de Farmacuticos
Acadmico Numerario de la Academia Iberoamericana de Farmacia
Presidente de la Sociedad Hispano-Lusa de Medicamentos de Liberacin Controlada
FORMACIN
CONTINUADA
l presente captulo se inicia con la explicacin resumida del

concepto de las materias objeto del mismo, Biofarmacia y
Farmacocintica, as como su entronque con otras ciencias
vecinas y afines.
Se contina con la descripcin del paso del medicamento a travs
del organismo, desglosndolo a travs de las diferentes etapas que
componen el proceso LADMER: liberacin del frmaco del sistema
teraputico que lo vehiculiza, acceso al torrente circulatorio, con
estudio monogrfico de las diferentes vas de entrada; distribucin
del frmaco a los distintos lugares del organismo; y eliminacin del
frmaco, bien por secrecin, bien por biotransformacin.
Se finaliza con la exposicin de los conceptos de biodisponibilidad
y bioequivalencia que, como es bien sabido, constituyen herramientas de amplia utilizacin en todos los estudios de evaluacin comparativa de medicamentos.
Para finalizar, creemos necesario resaltar que lo que se ha pretendido en estas pginas es efectuar una muy breve revisin sobre estos
conceptos, porque as lo exige el espritu de la obra, pudiendo aquel
lector interesado en el tema acudir a las referencias bibliogrficas
recogidas al final del captulo.
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CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA
1. INTRODUCCIN
Habitualmente, los medicamentos se administran para obtener una respuesta farmacolgica
determinada con el fin de solucionar una patologa concreta. Para conseguir este fin, en la mayora de las ocasiones, es necesario que el frmaco
alcance una concentracin adecuada en el lugar
de accin en un tiempo determinado. Por ello,
para poder controlar su comportamiento es necesario conocer sus propiedades desde un punto de
vista biofarmacutico y farmacocintico.
La concentracin adecuada y la dosis requerida para alcanzarla dependen tambin de otros
factores como el estado clnico del paciente, la
gravedad de la patologa a tratar, la presencia de
otros frmacos y la de enfermedades intercurrentes.
La Biofarmacia estudia la influencia de la
formulacin y la tcnica de elaboracin de un
medicamento sobre su actividad teraputica. En
ella se consideran los efectos de la forma de
dosificacin sobre la respuesta biolgica y los
factores que pueden afectar al principio activo y
a la forma farmacutica que lo incluye. La Farmacocintica explica el curso del frmaco y sus
metabolitos en el organismo, cuantificando
todos los procesos que se producen.
El inters bsico del estudio de estas materias
se basa en determinar las dosis ms adecuadas y
el intervalo de administracin en formas farmacuticas de biodisponibilidad ptima. Por otra

parte, permiten predecir y calcular la concentracin de los frmacos en diferentes rganos, con el
fin de instaurar un rgimen teraputico ptimo.
Adems, mediante estas herramientas se pueden
abordar los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia que, como es bien sabido, son
imprescindibles para el desarrollo y evaluacin
de muchas especialidades farmacuticas.
Tanto la Biofarmacia como la Farmacocintica se encuentran fuertemente entroncadas con
otras materias de amplia tradicin en los planes
de estudio de la Licenciatura en Farmacia, como
son la Tecnologa Farmacutica y la Farmacologa. Aunque somos conscientes de que es prcticamente imposible prefijar lmites estrictos a
estas disciplinas, en la Tabla 1 se representa de
forma esquemtica una aproximacin al mbito
de aplicacin de todas ellas. Como se indicaba
previamente, existen reas comunes de muy
difcil delimitacin, lo que aconseja su estudio
conjunto y relacionado. Tampoco debe dejarse
pasar por alto que el bloque global de estas 4
disciplinas constituye el ncleo central sobre el
que se fundamenta el estudio del medicamento,
por lo que se puede afirmar sin ningn reparo
que, hoy da, es imposible desarrollar plenamente cualquier actividad asistencial si no se posee
el oportuno conocimiento interconectado de
estas 4 materias.
RECUERDE
2. LADMER
La Biofarmacia estudia la influen-
Se conoce como LADMER el

conjunto de procesos que caracterizan la evolucin temporal y
espacial de un medicamento tras
ser administrado a un organismo,
en determinadas condiciones y
por una va de administracin
especfica.
El acrnimo LADMER est formado por las iniciales de las 5 etapas que suelen producirse durante
el trnsito del medicamento por el
cia de la formulacin y la tcnica de

elaboracin de un medicamento
sobre su actividad teraputica.
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La Farmacocintica explica el
curso del frmaco y sus metabolitos
en el organismo, cuantificando todos
los procesos que se producen.
organismo: Liberacin, Absorcin,

Distribucin, Metabolizacin y
Excrecin. Globalmente, la Metabolizacin y Excrecin pueden
agruparse bajo el trmino Eliminacin y, junto con la Distribucin,
reciben la denominacin de Disposicin. La R final corresponde a la
Respuesta.
As pues, las curvas de niveles
plasmticos obtenidas tras la administracin de un medicamento
dependern de su va de administracin, del tipo de forma farmacutica, de la velocidad de liberacin del frmaco desde su forma de
dosificacin, de su velocidad de
absorcin, del modo de distribuirse en los fluidos y tejidos corporales, y de cmo se elimine
del organismo, bien por excrecin, bien por biotransformacin.
El conocimiento y la correcta interpretacin
del LADMER de un medicamento constituye la
principal herramienta para poder regular los factores anteriormente mencionados. De hecho, el
inicio de la accin farmacolgica, as como su
duracin y su intensidad pueden ser fcilmente
deducibles a travs del LADMER del medicamento. Constituyen excepciones a esta regla
aquellos frmacos en los que la respuesta farma-
TABLA 1
RECUERDE
Procesos que caracterizan la evolucin temporal y espacial de un
medicamento tras su administracin:
- Liberacin
- Absorcin
- Distribucin
- Metabolizacin
- Excrecin
- Respuesta
colgica es independiente de la concentracin

plasmtica.
2.1. Liberacin
La liberacin es la primera etapa. Determinar, en la mayora de las ocasiones, el inicio
de la accin, la velocidad de absorcin, la biodisponibilidad, etc. Constituye la salida del
frmaco de la forma farmacutica que lo vehiculiza. Por lo general, implica la disolucin del
frmaco en algn medio corporal. Mediante la
MBITOS DE APLICACIN DE LAS MATERIAS QUE SE CITAN
Tecnologa farmacutica
Biofarmacia
Farmacocintica/Farmacocintica Clnica
Farmacodinamia
Preformulacin Estudios in vitro Estudios in vivo
(F)
(M)
(M)
Elaboracin
(M)
(F): frmaco; (M): medicamento.
Absorcin (F)
Disposicin (F)
Respuesta
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zado con el fin de conseguir incrementar su superficie especfica y,

RECUERDE
por tanto, su velocidad de disolucin (Figura 1). Pero no todo son
Liberacin: es la salida del frmaventajas: al disminuir el tamao de
co del dispositivo teraputico que lo
la partcula, aumentar su reactivivehiculiza para ponerse disponible
dad y, por tanto, la posibilidad de
en el lugar de absorcin.
degradacin si el frmaco es inestable en medio gstrico, o provocar
efectos indeseables locales si se tra Factores que influyen en la velota de productos irritantes.
cidad de liberacin:
Solubilidad del frmaco: por
- El tamao de la partcula del frmaco
regla general, los frmacos suelen
- La solubilidad del frmaco
ser cidos o bases dbiles. Por ello,
su solubilidad vara considerable- La formulacin del medicamento
mente en funcin del pH del medio
- La tcnica de elaboracin
donde se encuentren. As, los fr- El tipo de forma farmacutica
macos bsicos se disuelven mucho
utilizada
ms fcilmente en un medio cido,
como el gstrico, mientras que los
cidos lo hacen preferentemente en
aplicacin de procesos farmacotcnicos ademedio alcalino. De este modo, pequeas modificuados se puede conseguir modular la velocicaciones del pH del medio de disolucin pueden
dad de liberacin, pudindose liberar rpidahacer variar la solubilidad de una determinada
mente o, alternativamente, efectuarse de un
sustancia y por ello aumentar o disminuir la
modo mucho ms lento.
fraccin ionizada, que es la ms soluble en agua,
Tan slo los medicamentos que se adminiscon las consiguientes implicaciones que conlletran por va intravenosa son aquellos que no
va a efectos de disolucin y absorcin.
sufren los procesos de liberacin y absorcin,
Pero, adems, existen otros factores que influya que el frmaco entrar directamente en el
yen notablemente sobre la solubilidad de un frtorrente circulatorio, sin necesidad de sufrir
maco: tal es el caso de la formacin de sales y
etapas previas.
steres o la eleccin de diferentes polimorfos.
Formulacin del medicamento: el tipo de
excipientes que se incluyan en la formulacin
juega un importante papel, ya que segn sea su
2.1.1. Factores que influyen
naturaleza -hidrfila o lipfila-, pueden favoreen la velocidad de liberacin
cer o dificultar el contacto entre el frmaco y los
Entre los factores que influyen en la velocilquidos corporales, hidrfilos y, por tanto,
dad de liberacin pueden citarse:
modificar su velocidad de disolucin.
Tamao de partcula del frmaco: para
Tcnica de elaboracin: en algunas formas
una misma cantidad, un menor tamao de partfarmacuticas, la tcnica de elaboracin utilizacula dar lugar a un aumento de la superficie de
da no presenta mucha relevancia en cuanto a
contacto entre el frmaco no disuelto y el medio
aspectos de liberacin pero, en ciertos casos,
de disolucin y, por tanto, a una mayor velocidad
como por ejemplo en los comprimidos, puede
de disolucin. Por ello, en el caso de frmacos
ser un factor determinante.
muy poco solubles en agua, como por ejemplo
Tipo de forma farmacutica utilizada:
griseofulvina, es habitual utilizar polvo micronijunto a la formulacin y a la tcnica de elabora-
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siones A/O > suspensiones

acuosas > suspensiones oleosas.
- En el caso de formas slidas: polvos y granulados >
cpsulas de gelatina duras >
comprimidos > grageas.
En algunos casos, como
ocurre con ciertos sistemas de
liberacin controlada, si la
velocidad de liberacin es
inferior a la velocidad de
absorcin puede modularse la
entrada del frmaco en el
organismo. Esto se consigue
mediante el diseo de dispoFigura 1. Concentraciones plasmticas de griseofulvina tras dosis
sitivos teraputicos que estn
nica en formas micronizada y ultramicronizada. (Adaptado de
basados en determinadas
Barret y Bianchini, con la autorizacin de Therapeutic Research
Press, Inc.).
estrategias cuya explicacin
excede del contenido de este
captulo. [Vid. Mdulo VIII
del Primer PNFC en Farmacin, la forma galnica adoptada por el medicacologa y Farmacoterapia, CGCOF, 2000, pp.
mento posibilita la obtencin de velocidades de
235-274].
liberacin ms o menos rpidas, en funcin de
los deseos del fabricante. De un modo muy
general, la velocidad de liberacin de las dife2.2. Absorcin
rentes formas galnicas mantendr, de mayor a
La absorcin constituye la verdadera entrada
menor, el siguiente orden:
del frmaco en el organismo atravesando dife- En formas lquidas: soluciones acuosas >
rentes membranas. Como se indicaba anterioremulsiones O/A > soluciones oleosas, > emul-
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a
Figura 2. a) Representacin esquemtica de la estructura de los fosfolpidos que componen la membrana

celular. b) Estructura tridimensional de la bicapa formada.
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Figura 3. Modelo de mosaico fluido formado por fosfolpidos y protenas.
mente, slo cabe hablar de absorcin en el caso

de una administracin extravasal, ya que si un
medicamento se administra directamente en un
vaso sanguneo no se produce ni liberacin ni
absorcin.
La absorcin implica el paso de las molculas
del frmaco a travs de una o ms membranas
biolgicas, antes de llegar a la circulacin sistmica. Por tanto, se hace necesario describir brevemente las caractersticas de estas membranas.
Hace ya tiempo se observ que las membranas
estaban formadas por una bicapa lipdica compuesta a base de fosfolpidos con una cabeza
polar orientada hacia el exterior y colas hidrofbicas dispuestas hacia el interior (Figura 2).
Pero pasados algunos aos, se advirti que adems existan protenas y carbohidratos. A raz de
esto, en 1972, S.J. Singer y G.L. Nicholson proponen un nuevo modelo: el mosaico fluido,
basado tambin en la anterior configuracin.
Estas protenas globulares no estn fijas a la
membrana y se sitan recubriendo algunas
zonas o incluyndose entre los lpidos. Adems,
existen poros de dimetro variable, aproximadamente entre 8 y 80 , segn el tipo de membrana (Figura 3). No existen uniones qumicas
entre las molculas de los lpidos, por lo que
pueden moverse con total libertad. Esta circunstancia, unida a la gran cantidad de cidos grasos
insaturados que poseen, da lugar a que la membrana tenga una naturaleza fluida.
Todas las membranas poseen una composicin similar (lpidos, protenas e hidratos de carbono), aunque las proporciones de estos compuestos varan considerablemente segn su
procedencia. A ttulo de ejemplo, la proporcin
relativa entre protenas y fosfolpidos puede
oscilar entre un valor de 0,23 para la mielina,
hasta 1,50 en el caso de los leucocitos, pasando
por 0,83 y 1,11 para los hepatocitos y eritrocitos,
respectivamente.
2.2.1. Mecanismos de absorcin

El paso de los frmacos a travs de estas
membranas puede efectuarse siguiendo diferentes mecanismos:
Difusin pasiva: es el mecanismo seguido
con ms frecuencia por los frmacos. El flujo de
frmaco a travs de la membrana se lleva a cabo
debido a la existencia de un gradiente de concentracin. Para ello, el frmaco debe encontrarse disuelto en el lugar de absorcin.
La difusin pasiva se produce segn la primera ley de Fick. Sigue una cintica de primer
orden en la que la velocidad de transferencia es
proporcional a la concentracin de frmaco en el
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lugar de absorcin. La velocidad de difusin es funcin

directa de la superficie de
absorcin, del coeficiente de
difusin del frmaco a travs
de la membrana y de la diferencia de concentraciones a
un lado y otro de la misma; es
funcin inversa del espesor
de la membrana. La difusin
pasiva no requiere gasto de
energa (Figura 4).
Filtracin: esta posibilidad, tambin denominada
difusin convectiva, consiste
en el paso del frmaco, disuelFigura 4. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una
to en un medio acuoso, a tramembrana por difusin pasiva. Ve: volumen del compartimento
vs de la membrana atravesanexterior; Vi: volumen del compartimento interior; Ce: concentrado los pequeos poros que la
cin del frmaco en el compartimento exterior; Ci: concentracin
perforan. Como el dimetro de
del frmaco en el compartimento interior; D: constante de difusin
del frmaco; h: espesor de la membrana; q: cantidad de frmaco
estos poros es muy bajo, del
que atraviesa la membrana por unidad de tiempo.
orden de 7 a 10 , slo las
molculas hidrfilas pequeas
podrn atravesarlos. En general, puede ser til para molculas esfricas con un peso
molecular inferior a 150 o
para molculas ms elongadas, con peso molecular de
hasta 400. Al igual que en el
caso anterior, no se produce
gasto de energa (Figura 5).
Transporte activo: en este
caso, la absorcin se efecta en
contra de un gradiente de concentracin y, si se tratara de
iones, en contra de un potencial
electroqumico. Ocurre de forma unidireccional. Al igual que
Figura 5. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una
ocurra en los casos anteriores,
membrana por difusin convectiva. n: nmero de poros; r: radio
el frmaco debe encontrarse
del poro; A: superficie del poro; : viscosidad del fluido en el intetambin en solucin acuosa en
rior del poro.
el lugar de absorcin. sta se
produce mediante transportadores, necesitando un aporte de
energa. Cada frmaco o grupo de frmacos utiliza
A diferencia de lo que ocurre en situaciones
un transportador especfico.
anteriores, a veces, al administrar conjuntamen-
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na; forman un complejo con

el frmaco, merced al cual
atraviesan la membrana gracias a la energa aportada por
el ATP. Despus, ya en la parte interior, se disocia el complejo, quedndose el frmaco
en el interior, mientras que el
transportador retorna al exterior para seguir cumpliendo
su funcin. No es demasiado
utilizado en el caso de frmacos (Figura 6).
Difusin facilitada: la
difusin facilitada o transporFigura 6. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una
te facilitado requiere, asimismembrana por transporte activo.
mo, la existencia del frmaco
en disolucin y tambin utiliza transportadores. Es un proceso muy parecido al transporte activo, aunque se
diferencia del mismo en que
no se lleva a cabo en contra
de un gradiente de concentracin y, por tanto, no consume
energa. El ejemplo ms clsico es el de la vitamina B12,
siendo, de hecho, un mecanismo muy poco utilizado
para frmacos (Figura 7).
Transporte por pares
inicos: este mecanismo de
absorcin se utiliza para aqueFigura 7. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una
llos frmacos que se encuenmembrana por difusin facilitada.
tran muy ionizados a pH fisiolgico, como por ejemplo los
cidos sulfnicos y los comte dos medicamentos que sigan este mecanismo
puestos de amonio cuaternario. Segn algunos
de absorcin, el frmaco con ms afinidad por el
autores, este tipo de transporte puede ser considetransportador en cuestin desplaza al otro que
rado como un tipo de difusin facilitada en el que
tenga menor afinidad, mediante un proceso de
los iones lipfilos actan como transportadores
inhibicin competitiva, y no se produce la absorde molculas hidrfilas. El modo por el que se
cin del segundo.
efecta el proceso de absorcin es el siguiente: el
Adems, se pueden producir procesos de
frmaco que se encuentra muy ionizado en el
saturacin si hay ms molculas para transportar
lugar de absorcin se une con ciertas sustancias
que transportadores disponibles. stos se suelen
presentes en aquella zona, formando complejos
localizar en la superficie externa de la membraneutros, que se absorben por difusin pasiva.
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Como ejemplo de ello puede

citarse el caso de propranolol,
frmaco bsico, que forma
pares inicos con el cido
oleico (Figura 8).
Endocitosis (pinocitosis
o fagocitosis): en este caso, la
absorcin del frmaco se produce mediante la formacin
de unas vesculas que engloban el material a transportar y
lo introducen en el interior de
la clula a travs de la membrana. Para ello, la membrana
se invagina, rodeando bien
una gota de lquido extraceluFigura 8. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una
membrana por pares inicos.
lar (pinocitosis) o bien una
partcula slida (fagocitosis).
Este mecanismo es el nico
que posibilita la absorcin de
frmacos aunque no se
encuentren previamente en
disolucin; es poco habitual
(Figura 9).
Tambin existe una variedad
especial de endocitosis que
est mediada por receptores;
en este caso, las clulas sintetizan receptores que reconocen
las sustancias a transportar y
gracias a ellos se posibilita la
formacin de las vesculas y la
entrada del producto en el interior de la clula.
Figura 9. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una
Habitualmente, los frmamembrana por endocitosis.
cos se absorben mediante difusin pasiva o mediante difusin convectiva (paso a travs
vectiva. Por otra parte, tambin es importante
de poros). De todos modos, un frmaco puede
resaltar que no todos los mecanismos de absorabsorberse de forma simultnea por ms de un
cin que se han citado se encuentran disponibles
mecanismo de los citados anteriormente. Tal es el
en todos los lugares del organismo. En la Tabla
caso, por ejemplo, de la vitamina B12, que se
absorbe por transporte facilitado y por difusin
2 se recogen las diferentes posibilidades, segn
pasiva, de los glucsidos cardiotnicos, que lo
los lugares que se citan.
hacen mediante transporte activo y difusin pasiComo se ha indicado de forma reiterada, para
va, o de algunas molculas pequeas, que se
que puedan producirse estos procesos (a excepabsorben por difusin pasiva o por difusin concin de la pinocitosis y la fagocitosis), es nece-
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TABLA 2
MECANISMOS DE ABSORCIN DISPONIBLES EN LOS LUGARES INDICADOS
Lugar
Cavidad bucal
Estmago
Intestino delgado
Intestino grueso
Recto
Piel
Difusin
pasiva
Difusin
convectiva
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Transporte
activo
Difusin
facilitada
Pares
inicos
Pinocitosis
y fagocitosis
X*
X
X
X
X
(*) Posiblemente
sario que el principio activo se encuentre disuelto en el lugar de absorcin. Por ello, en el caso
de ciertos frmacos muy poco solubles, la disolucin es etapa limitante de la absorcin.
2.2.2. Vas de
absorcin
Veamos, de un modo muy
general, qu ocurre cuando se
administra un medicamento
extravasalmente: el frmaco
debe atravesar inicialmente
un epitelio celular, como ocurre en el intestino delgado;
una mucosa, como por ejemplo la nasal; o incluso mltiples capas de clulas, como
es el caso de la administracin sobre la piel, antes de
llegar al espacio intersticial,
donde luego atravesar el
endotelio de un capilar para
alcanzar el torrente circulatorio (Figura 10).
Pero al mismo tiempo que
est sucediendo esto, se est
produciendo el proceso inverso: parte del frmaco que ya se
ha absorbido y se encuentra
circulando en sangre atraviesa
el endotelio del capilar para
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Figura 10. Esquema del proceso de absorcin gastrointestinal de

un frmaco. 1: difusin pasiva; 2: difusin convectiva; 3: difusin
facilitada; 4: transporte activo; 5: transporte por pares inicos; 6:
endocitosis/pinocitosis; 7: endocitosis mediada por receptores; A:
difusin pasiva a travs de la membrana; B: difusin a travs de
los poros; C: difusin pasiva a travs de uniones intercelulares; D:
pinocitosis; E: difusin pasiva a travs de canales transendoteliales; F: endocitosis mediada por receptores; N: ncleo.
llegar hasta las clulas que conforman un tejido.

trata de una zona especficamente preparada
Despus de un determinado periodo de tiempo, el
para ello, debido a una serie de factores que
frmaco regresar al torrente circulatorio, donde
seguidamente se comentarn.
sufrir los procesos de aclaramiento. A partir de
Entre ellos, se debe citar, en primer lugar, la
este momento, el frmaco abandonar definitivagran superficie disponible para la absorcin;
mente el organismo. Como puede apreciarse,
pero no slo por su longitud (600 cm aproximadurante todas las etapas que previamente se mendamente en el hombre), sino, sobre todo, por los
cionan, el frmaco est continuamente atravesanpliegues, vellosidades y microvellosidades, que
do membranas y otras barreras biolgicas.
hacen que la superficie total efectiva de absorEn este apartado se especifica, con los maticin sea de unos 200 m2 en un adulto (Figura
11). Otro importante factor a tener en cuenta es
ces particulares en cada caso, cmo se produce
el flujo sanguneo, bastante ms elevado en este
la absorcin de los frmacos en funcin de la va
lugar (1.000 ml/min) que en el estmago (250
de administracin utilizada.
ml/min). En tercer lugar, puede citarse la presen Va oral: cuando se administra un medicacia de bilis, que se vierte en duodeno, la cual
mento por va oral, ste debe superar diferentes
favorecer la absorcin de los frmacos a travs
etapas antes de acceder a la circulacin general.
de diferentes mecanismos. Finalmente, tambin
Despus de pasar por el esfago, el medicamento
se debe mencionar que aquellos frmacos que se
llega al estmago, lugar inespecfico de absorabsorban por mecanismos activos, con ayuda de
cin, con un pH cido, que oscila en torno a las 2
transportadores, se absorbern prioritariamente
unidades. Debido a ello, la disolucin de los fra este nivel, ya que posiblemente sea el nico
macos cidos queda dificultada, mientras que la
lugar del tracto gastrointestinal donde se encuende los bsicos se encontrar favorecida. Por otra
tran presentes.
parte, los frmacos cidos se hallan mayoritariaPero, al igual que suceda en el estmago, en el
mente en forma no ionizada, liposoluble, lo que
intestino delgado tambin se puede producir la
contribuira a su absorcin, mientras que en los
degradacin de algunos principios activos, partibsicos predominar la forma ionizada, ms
cularmente debido a ciertas enzimas situadas en
hidrosoluble, lo que dificulta el paso a travs de
el lumen o en la pared intestinal. Tal es el caso de
membranas por difusin pasiva.
Hay que recordar tambin
que ciertas sustancias son
inestables en el medio cido
gstrico. Por ello, si permanecen durante demasiado tiempo en l pueden sufrir cierta
degradacin, lo que dar
lugar a un descenso ms o
menos importante del grado o
intensidad de absorcin.
A continuacin, el frmaco, disuelto o no, accede, a
travs del ploro, al intestino
delgado, donde encontrar un
pH que oscila entre las 5,5 y
7,5 unidades, aproximadamente. En este lugar se proFigura 11. Representacin grfica de la pared intestinal, vellosidaduce la absorcin de la mayodes y clulas epiteliales.
ra de los frmacos, ya que se
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clorpromazina, flurazepam, levodopa, pentazocina, fenilefrina y salbutamol, entre otros.

Finalmente, a travs de la vlvula leocecal, se
accede al colon. En la mayora de los casos, el
frmaco ya se habr absorbido en su totalidad, si
bien, en otras ocasiones, puede que no lo haya
hecho completamente y quede algo disuelto, o
que incluso permanezca cierta cantidad remanente por disolver, si su velocidad de disolucin
es demasiado baja. El colon es un lugar inespecfico de absorcin, mostrando caractersticas
mucho ms desfavorables que el duodeno, yeyuno e leon a estos efectos. Al igual que en casos
anteriores, los frmacos pueden sufrir cierta
degradacin, principalmente debido a enzimas
procedentes de la flora bacteriana colnica.
Una vez que el frmaco ha sido absorbido en

cualquier lugar del tracto gastrointestinal, es
transportado por la vena porta hasta el hgado,
debiendo atravesar este rgano antes de llegar a
la circulacin general. Si el frmaco se metaboliza considerablemente a este nivel, sufrir una
importante degradacin, accediendo a la circulacin sistmica solamente una cierta fraccin de
la cantidad absorbida. Este proceso recibe el
nombre de efecto de primer paso heptico y puede conducir a una reduccin o incluso a la desaparicin de la actividad del frmaco. Entre los
frmacos que sufren este proceso pueden citarse: codena, lidocana, morfina, imipramina,
pentazocina y propranolol.
Tambin es necesario resaltar la importancia
que puede ejercer la velocidad de vaciado gstrico sobre
la intensidad y/o velocidad de
absorcin de ciertos frmacos. De forma muy general,
puede afirmarse que una
menor permanencia del frmaco (cido o bsico) en el
estmago va a dar lugar a un
aumento en su velocidad de
absorcin, si se absorbe a travs de mecanismos pasivos.
Por el contrario, los que
sufran procesos activos de
absorcin y aquellos que
posean una velocidad de
disolucin muy baja, tendrn
una menor intensidad de
absorcin.
Entre los factores fisiolgicos y patolgicos que pueden
acelerar la velocidad de
vaciado gstrico pueden
citarse la ingestin de lquidos (Figura 12) o de bebidas
fras, el ejercicio fsico moderado, la existencia de lcera
duodenal, etc. Entre los que la
Figura 12. Efecto de la ingesta de volumen de agua sobre la absorcin
disminuyen se pueden mende diferentes medicamentos. Tomado de Shargel L, Yu ABC. Applied
cionar los alimentos (sobre
th
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4 edition, 1999: 119.
todo si son ricos en lpidos),
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un aumento en la viscosidad o presin osmtica

directamente a la sangre, o bien de forma extradel contenido gstrico, el ejercicio fsico fuerte,
vasal, en la que el medicamento se inyecta en
la mayora de los procesos patolgicos a nivel
otros lugares, primordialmente a nivel subcutgstrico, etc. Por otra parte, ciertos frmacos
neo o intramuscular. Los lquidos inyectados por
tambin modifican la velocidad de vaciado gsestas dos vas se reparten en el tejido conjuntivo
trico: el bicarbonato sdico y los procinticos,
subcutneo o en la trama conjuntiva que rodea a
tales como metoclopramida, que la aumentan;
los fascculos musculares, producindose a partir
por el contrario, los anticolinrgicos y algunos
de esos lugares la absorcin (Figura 13).
analgsicos la disminuyen.
De un modo general, se puede afirmar que, en
Va sublingual: la administracin de mediigualdad de condiciones, la velocidad de absorcamentos por esta va permite conseguir con
cin de estos preparados a partir del lugar de
cierta rapidez niveles plasmticos eficaces,
inyeccin ser ligeramente superior en el caso
situacin muy conveniente en determinados
de la administracin intramuscular, debido funcasos; adems, se evita el paso del frmaco por
damentalmente a la existencia de un mayor flujo
el hgado, ya que la cantidad absorbida pasa, a
sanguneo. La va subcutnea presenta una velotravs de las venas maxilares y sublinguales, a
cidad de absorcin ms lenta debido a la menor
las venas yugulares, siendo stas afluentes de la
irrigacin que posee esta zona; sin embargo, este
vena cava superior. La absorcin se efecta a
hecho puede constituir una ventaja en aquellas
travs de la mucosa sublingual, zona muy vascuocasiones en las que se requiera una accin algo
larizada, de epitelio pluricelular y con un pH en
ms lenta, como puede ocurrir con insulina o
torno a la neutralidad.
naloxona.
La principal limitacin que encuentra el frLos factores que modifican la velocidad e
maco a ese nivel es la poca superficie de absorintensidad de absorcin son de muy diversa natucin disponible, por lo que slo se utilizan cierraleza, pudiendo englobarse en dos grandes grutos frmacos para conseguir
una accin sistmica por esta
va. Adems de obviar el
efecto de primer paso heptico, entre las ventajas de esta
va de administracin puede
destacarse el hecho de que se
evita el trnsito del frmaco a
travs de todo el tracto gastrointestinal eludiendo, de
este modo, el ataque de las
enzimas digestivas, el pH cido y la flora intestinal, as
como las interferencias de los
alimentos.
Va parenteral: cuando
se utiliza la va de administracin parenteral, el medicamento se inyecta directamente
dentro del organismo, bien de
forma intravenosa, en la que
no existe la fase de absorcin
Figura 13. Algunas vas de administracin parenteral.
ya que el frmaco accede
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Figura 14. Desaparicin de 125I insulina del

lugar de inyeccin tras ser administrada por
va subcutnea en diferentes lugares.
Figura 15. Niveles plasmticos obtenidos tras

administrar penicilina G (3 mg/kg) por va im
con diferentes formulaciones: (I.M.): solucin
acuosa; (P-I.M.): vehculo oleoso con procana; (AP-I.M.): vehculo oleoso con monoestearato de aluminio.
pos: el primero de ellos referente al organismo

receptor y el segundo relacionado con el propio
inyectable a administrar. Dentro del primer grupo
se encuentran la edad, peso corporal, temperatura, flujo sanguneo, pH y viscosidad del medio,
etc.; particularmente importantes son la edad, el
peso corporal y el flujo sanguneo del lugar de
administracin (Figura 14).
Los factores relacionados con la forma galnica se pueden dividir, a su vez, en dos grupos:
aquellos referentes a la propia naturaleza del
frmaco (coeficiente de reparto, peso molecular, pKa o, en el caso de suspensiones, tambin
la forma cristalina, solubilidad y tamao de
partcula) y los implicados en la formulacin
(vehculo acuoso u oleoso, soluciones o suspensiones, pH, presencia de agentes viscosizantes, vasoconstrictores o promotores de la
absorcin, volumen de lquido inyectado, etc.)
(Figura 15).
Por otra parte, en ciertas ocasiones, el modo

en el que se administra el inyectable puede ejercer una importante influencia sobre su velocidad
de absorcin. Esto es debido a la precipitacin
del frmaco en el lugar de aplicacin, ya que
existe un importante cambio entre su solubilidad
en el vehculo y en la masa muscular donde se
administra. A mayor tamao de partcula del
precipitado, menor ser la velocidad de redisolucin y, por tanto, menor velocidad de absorcin. Estas situaciones se producen en los inyectables de diazepam y fenitona, cuando se
administran por va intramuscular.
Va rectal: cuando se aplican por esta va
preparados semislidos, como los supositorios,
la absorcin se producir exclusivamente en la
ampolla rectal, mientras que las formas lquidas,
enemas, pueden acceder hasta el colon. En
ambos casos, el mecanismo seguido es la difusin pasiva, constituyendo un factor limitante la
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escasa superficie de absorcin de la ampolla recpiel; c) que acceda hasta la circulacin general.
tal, de 200 a 400 cm2.
En realidad, slo se podra hablar de absorcin
La vascularizacin a este nivel est integrada
percutnea en el tercero de los casos, en el que
por las venas hemorroidales inferiores, medias
se produce el acceso del frmaco, aplicado por
y superiores. Las dos primeras desembocan en
va tpica, al torrente circulatorio. Como el sislas venas ilacas internas que, a su vez, llegan
tema vascular no presenta ningn tipo de accesihasta la vena cava inferior, con lo que se evita
bilidad desde el exterior, es necesario atravesar
el trnsito inicial por el hgado y, por consila barrera cutnea y, por ello, cabe hablar de
guiente, un posible efecto de primer paso heppenetracin, como el paso de un determinado
tico. Por el contrario, las hemorroidales supecompuesto al interior de una capa de la piel, de
riores acceden a la vena mesentrica inferior,
permeacin, como la difusin de ese compuesto
que ingresa en la vena porta. Por ello, puede
a travs de las capas de la piel, y de absorcin,
producirse cierta biotransformacin heptica
que sera el acceso del frmaco al torrente sanpresistmica.
guneo atravesando la membrana de un vaso.
Los factores que afectan a la absorcin por esta
La piel es mucho menos permeable que cualva son similares a los ya comentados previamenquier otro epitelio de revestimiento, por lo que la
te pero, por regla general, podra aseverarse que la
absorcin se encontrar bastante ms limitada
absorcin de un frmaco se
favorecer mediante la utilizacin de un excipiente en el que
sea poco soluble.
Va percutnea: la piel es
el rgano ms extenso y accesible del cuerpo humano. Es
una capa elstica, rugosa, con
capacidad para autorregenerarse. Tiene slo unos milmetros
de grosor y separa el interior
del organismo del medio
ambiente exterior. Est constituida por dos capas de tejidos:
la epidermis, ms externa, formada por clulas con funcin
predominantemente protectora, y la dermis, estrato subyacente vascularizado e inervado. Ambas capas permanecen
unidas entre s en toda su
extensin a travs de una capa
basal germinativa (Figura 16).
Cuando se administra un
medicamento por va tpica,
se pretende conseguir uno de
los siguientes fines: a) que se
mantenga en la cara ms
Figura 16. Representacin esquemtica de un corte histolgico de
externa de la piel; b) que
la piel.
penetre en el interior de la
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que por otras vas. En cualquier caso presenta

suficiente permeabilidad, por lo que la penetracin y absorcin de un frmaco puede producirse a travs de la piel y sus anejos en forma adecuada. De los componentes de la piel, la
principal barrera limitante, de carcter lipfilo,
es la capa crnea, que presenta una estructura
extremadamente densa y con elevada cohesin
entre sus clulas cornificadas.
Por citar un dato, y a ttulo de ejemplo comparativo, se ha observado que el coeficiente de
difusin de las molculas a travs de esta capa
es de mil a un milln de veces inferior al que se
observa en otras membranas celulares. Evidentemente, si por alguna razn faltara esta capa
crnea, la absorcin se efectuara de un modo
mucho ms rpido.
Entre los factores que ms afectan a la absorcin percutnea se pueden citar aquellos relacionados con el lugar de absorcin, y otros dependientes de las caractersticas del frmaco y de
factores farmacotcnicos, como el tipo de vehculo, el estado de la piel, la edad, etc.
En el caso de los nios, por ejemplo, se ha
observado un incremento tanto en la cantidad
como en la velocidad de absorcin, debido al
menor grosor de la piel y al buen grado de hidratacin del estrato crneo. Esto puede constituir
un riesgo de toxicidad sistmica tras la administracin de ciertos medicamentos (corticoides,
particularmente) a bebs de corta edad.
Va pulmonar: la absorcin se produce
exclusivamente por difusin pasiva a travs de
las membranas de los bronquios, bronquiolos
y alvolos. Dada la gran superficie existente a
este nivel (de 100 a 200 m2, segn diferentes
autores) y el elevado flujo sanguneo que poseen
los pulmones, puede afirmarse que esta va
constituye una excelente entrada de frmacos
en el organismo.
Otras vas: adems de las ya citadas, existen otros lugares en los que se puede producir la
absorcin del frmaco. Tal es el caso de las vas
nasal, oftlmica, vaginal, bucal, etc. Debido al
enfoque de esta obra, no podemos extendernos
en su explicacin detallada. El lector interesado
podr encontrar informacin adicional en las
referencias bibliogrficas generales que se recogen al final del captulo.
2.2.3. Factores que afectan

a la absorcin
Citamos ahora, a modo de resumen, los factores que de forma ms notable influyen sobre la
absorcin de los frmacos por las diferentes
vas. Pueden clasificarse en:
a) Dependientes del frmaco: hidrosolubilidad, coeficiente de reparto, peso molecular, pKa.
b) Dependientes del lugar de absorcin: tipo o
naturaleza del lugar de absorcin, superficie disponible, flujo de sangre, tiempo de contacto, pH
del medio del lugar de absorcin.
c) Dependientes de factores farmacotcnicos
(indirectos): tipo de formulacin y de forma farmacutica.
pia capacidad de absorcin y, por tanto, se frena

este proceso.
Area bajo la curva (AUC o ABC, segn se utilice terminologa anglosajona o espaola): es
un parmetro que indica el grado o intensidad de
absorcin que se consigue tras la administracin
de un medicamento. Corresponde al rea existente entre el eje de abscisas y la curva que se
obtiene al representar las concentraciones plasmticas de un frmaco en funcin del tiempo.
Viene expresada en unidades de concentracin
por tiempo.
tmx: es el tiempo necesario para llegar a la
mxima concentracin plasmtica. Se expresa
en unidades de tiempo.
Cmx: es la concentracin mxima plasmtica
que se alcanza tras la administracin de un
medicamento. Se expresa en unidades de concentracin.
2.3. Distribucin
2.2.4. Parmetros farmacocinticos
relacionados con la absorcin
En el momento de evaluar la absorcin de un
frmaco es importante distinguir dos aspectos:
velocidad e intensidad de absorcin. La velocidad
de absorcin hace referencia a la mayor o menor
rapidez con que un frmaco pasa a la sangre,
mientras que la intensidad indica el porcentaje de
frmaco que alcanza la circulacin sangunea.
Constante de velocidad de absorcin (Ka): es
la constante de velocidad de entrada del frmaco
en la circulacin sistmica cuando se administra
un medicamento por va extravasal. Viene
expresada en unidades de t-1. En realidad, es una
constante, siempre que el frmaco se encuentre
disuelto en el lugar de absorcin.
En cualquier caso, en la vida real se puede
observar muy frecuentemente que se obtienen
diferentes curvas de niveles plasmticos al
administrar medicamentos de distintos laboratorios, aunque contengan igual cantidad de principio activo y se administren por la misma va.
Esto es debido a que, en ciertos casos, la velocidad de liberacin puede ser ms lenta que la pro-
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Despus de acceder a la circulacin general,

el frmaco se reparte por todo el organismo,
vehiculizado por la sangre. Su comportamiento
siempre es el mismo, con independencia de la
va por la que se haya administrado, aunque su
distribucin ser desigual, segn sus propias
caractersticas, las diferencias en la perfusin
sangunea, el grado de unin a protenas plasmticas y tisulares, las variaciones regionales
del pH, etc.
Una vez alcanzado el espacio vascular, los frmacos pueden emprender distintos derroteros:
1. Unirse a protenas plasmticas en un determinado porcentaje,
2. Penetrar en eritrocitos u otras clulas sanguneas, o
3. Quedarse circulando libremente en sangre.
A su vez, este frmaco libre, que no ha seguido
ninguna de las dos primeras posibilidades, puede comportarse siguiendo dos opciones:
a) filtrarse por los capilares, no atravesar las
membranas celulares y quedar en espacios
extravasculares o, lo ms usual,
b) distribuirse a diferentes tejidos, donde per-
manece disuelto, difundiendo a travs de las

membranas celulares.
Por regla general, los mecanismos que rigen
la distribucin son los mismos que regulan la
absorcin. Recordemos que el ms importante
es la difusin pasiva. Por ello, aquellos frmacos
con elevada lipofilia difundirn ms fcilmente
a travs de los tejidos y tendrn ms facilidad
para atravesar las diferentes membranas del
organismo. Tal es el caso de los psicofrmacos,
anestsicos generales, etc.
2.3.1. Fijacin a elementos

formes de la sangre
Cuando llegan a la sangre, los frmacos pueden penetrar en los hemates, en cuyo interior
encontrarn un pH ligeramente superior, debido
al exceso de cargas catinicas presentes en la
hemoglobina. Por ello, los aniones se fijan ms
que los cationes y pueden acumularse en los eritrocitos.
La entrada del frmaco tiene lugar por difusin
a travs de la membrana o pasando a travs de los
canales acuosos, cargados positivamente, que la
perforan. Una vez en su interior, el frmaco puede unirse a protenas intracelulares, hemoglobina,
etc. En ciertos casos, el porcentaje de unin a eritrocitos puede ser dependiente de la concentracin del frmaco (por ejemplo, diazepam) o de la
edad (como meperidina). Este ltimo frmaco,
que se une considerablemente a estas clulas,
puede perder actividad en pacientes expuestos a
grandes alturas, ya que en esta situacin se incrementa mucho el nmero de glbulos rojos. De
este modo, queda menos frmaco libre, que es el
responsable de la actividad teraputica.
Existen bastantes frmacos que se unen en
mayor o menor grado a los eritrocitos. Adems
de los ya mencionados, citamos los siguientes, a
modo de ejemplo: cido acetilsaliclico, cloroquina, clorpromazina, clonazepam, ciclosporina, digoxina, pentazocina, fenitona, propranolol, teofilina, etc. Otros elementos formes, los
leucocitos, participan escasamente en el transporte de frmacos.
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2.3.2. Unin a protenas plasmticas
posible el que se pueda producir saturacin y desplazamiento de los lugares de unin por la administracin simultnea de otro frmaco cido. As
ocurre, por ejemplo, con fenilbutazona, salicilatos y sulfamidas. Por el contrario, los frmacos
bsicos presentan poca afinidad por la albmina y
poseen un elevado nmero de lugares de unin;
en este caso, se hace muy poco probable la existencia de saturacin o posibles desplazamientos
por competicin.
Las consecuencias de la fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas son numerosas: la
fraccin que se encuentra unida es farmacolgicamente inactiva. Acta como si fuera un reservorio
o una forma de transporte; permanece en la sangre, no siendo metabolizada ni excretada, y constituye una reserva mvil del frmaco. Solamente
La mayora de los frmacos se unen a las protenas plasmticas. Esta unin se efecta a travs
de enlaces reversibles, encontrndose en equilibrio la fraccin libre y la unida a protenas. El
porcentaje de unin es variable, pudiendo oscilar
desde el 0 hasta ms del 99% (Tabla 3). Este porcentaje de unin a protenas plasmticas se puede
considerar como una constante para cada frmaco, siendo independiente de su concentracin
plasmtica; sin embargo, a concentraciones muy
elevadas de frmaco, la cantidad de frmaco unido se aproxima a un lmite mximo, dependiendo
del nmero de sitios de unin disponibles,
pudiendo presentarse el fenmeno de saturacin.
Las protenas mayoritarias que intervienen
son: albmina, alfa-1-glicoprotena cida, globulinas y lipoprotenas. La albmina tiene un peso
TABLA 3
GRADO DE FIJACIN DE ALGUNOS
molecular de 67.500 Da, aproxiFRMACOS A PROTENAS PLASMTICAS
madamente, y est compuesta por
585 aminocidos. Se trata de una
Frmaco
% de unin a protenas plasmticas
protena que transporta, adems de
Warfarina
99,5
frmacos, sustancias de naturaleza
Candesartn
99,5
qumica muy diversa, como cidos
Piroxicam
99,3
grasos, esteroides, calcio, etc. Su
principal funcin es regular la preIbuprofeno
99
sin coloidosmtica de la sangre, y
Diazepam
98
presenta una gran afinidad por las
Furosemida
96
molculas pequeas hidrofbicas
Omeprazol
95
cargadas negativamente.
Fluoxetina
94
De modo muy general, puede
Propranolol
93
afirmarse que los frmacos que son
Metadona
80
cidos dbiles se unen prioritariaCefoxitina
75
mente a la albmina, mientras que
las bases dbiles lo hacen indistintaMorfina
35
mente a todas las protenas citadas
Captoprilo
30
anteriormente, si bien poseen
Digoxina
25
elevada afinidad por la alfa-1-glicoAmoxicilina
18
protena cida. A este respecto, el
Famotidina
16
comportamiento de la albmina es
Gentamicina
3
totalmente diferente segn se trate
Atenolol
2
de frmacos cidos o bsicos. En el
Vigabatrina
1
caso de los primeros, existen pocos
lugares de unin y una gran afiniGabapentina
0
dad; por tanto, se hace bastante
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la fraccin libre se halla disponible para su distribucin a los

tejidos, la biotransformacin o
la excrecin, y es la que ejerce
la accin farmacolgica.
Al unirse a las protenas,
puede aumentar la solubilidad
del frmaco. Tal es el caso del
dicumarol, poco soluble en
agua, que se disuelve bien en
el plasma ya que su unin a
protenas plasmticas es de un
99%. Igual ocurre con otros
frmacos muy lipfilos, insolubles en agua, (por ejemplo,
ciclosporina A), que son transportados mayoritariamente por
las lipoprotenas plasmticas.
Figura 17. Distribucin y unin de un frmaco a protenas plasmticas y tisulares. F: frmaco libre; F-PP: frmaco unido a
protenas plasmticas; F-PT: frmaco unido a protenas tisulares; F-R: frmaco unido a receptores o bifase.
2.3.3. Distribucin tisular

Constituye el proceso de reparto del frmaco
en el conjunto de rganos y tejidos, efectundose este equilibrio de distribucin de un frmaco
en el organismo a diferente velocidad, segn el
tipo de tejido de que se trate. Esta unin puede
ser muy especfica, como es el caso de la fijacin de la cloroquina a los cidos nucleicos. La
unin tisular suele involucrar la asociacin del
frmaco con una macromolcula en un medio
acuoso.
Entre otros, los factores que de modo predominante influyen sobre este proceso son: caractersticas fisicoqumicas del frmaco, su capacidad para unirse a protenas plasmticas,
irrigacin del rgano (inicialmente, la mayor
perfusin sangunea de un rgano determinado
implica una mayor posibilidad del frmaco para
acceder a ese tejido concreto; posteriormente, se
produce una redistribucin ms lenta a partir de
estos tejidos hacia otros, menos irrigados, en la
que intervienen otra serie de factores) y afinidad
particular del frmaco por un tejido especfico
(Figura 17). En muchas ocasiones, se ha podido
detectar cierto tropismo del frmaco hacia determinados tejidos, hecho que puede facilitar su
accin farmacolgica; tal es el caso, por citar

alguno, de griseofulvina, que se deposita entre
las laminillas de queratina en formacin, fenilbutazona e indometacina, que tienden a acumularse en tejidos inflamados, o tetraciclinas, que
presentan alta concentracin en los tejidos en
va de calcificacin, como cartlagos de conjugacin y dientes.
Otros aspectos importantes a considerar relacionados con la distribucin son:
Paso de la barrera hematoenceflica: el
cerebro y el lquido cefalorraqudeo se encuentran protegidos por un complejo sistema de
membranas que regulan la composicin del
lquido cefalorraqudeo e impiden el acceso de
numerosos frmacos. La barrera hematoenceflica est constituida por los capilares del cerebro
que, de manera opuesta a otros capilares, estn
formados por clulas endoteliales estrechamente
unidas por angostas zonas de unin, sin poros o
canales acuosos, y por la vaina formada por los
astrocitos, que est adherida a la membrana
basal del endotelio capilar. Esta circunstancia
obliga a las molculas a pasar a travs de la
membrana y del contenido de la clula.
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TABLA 4
DISTRIBUCIN TERICA DEL FRMACO

SEGN LOS VALORES DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Volumen de distribucin (litros)

5
10-20
25-30
40
Distribucin del frmaco
% del peso corporal
Sistema circulatorio nicamente

Distribuido tambin en fluido extracelular
Distribuido tambin en fluido intracelular
Distribuido en todos los fluidos corporales
7
15-27
35-42
60
Por regla general, las sustancias ionizadas o

hidrosolubles tienen mucha dificultad para atrarelacionados con la distribucin
vesar la barrera hematoenceflica, mientras que
los compuestos liposolubles penetran en el
Volumen aparente de distribucin (Vd): es
cerebro fcilmente, ya que se ven menos afectaun parmetro farmacocintico que permite estidos por las barreras anteriormente mencionamar la amplitud de la distribucin de un frmaco
das. Tal es el caso de la mayora de los frmacos
que ejercen su accin farmacolgica a nivel del Sistema Nervioso
TABLA 5
VALORES DE VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Central.
DE ALGUNOS FRMACOS CALCULADOS
Paso de la barrera placentaPARA UN INDIVIDUO CON UN PESO DE 70 kg
ria: existen numerosos frmacos
que al ser administrados a la mujer
Frmaco
Vd (litros)
durante la gestacin o en el
momento del parto pueden llegar
Amiodarona
4.970
al feto y repercutir en su desarroAzitromicina
1.890
llo, produciendo efectos txicos o
Ciprofloxacino
210
farmacolgicos.
Citalopram
980
La placenta se comporta como
Cloroquina
57.400
muchas otras membranas biolgiDaunorubicina
1.610
cas con respecto a las sustancias
Diltiazem
315
extraas al organismo: las lipfilas
Fluvoxamina
1.400
difunden fcilmente, mientras que
las hidrfilas son poco absorbidas.
Labetalol
392
Pero, adems, puede comportarse
Metadona
280
como una membrana activa para las
Metoclopramida
210
sustancias biolgicas necesarias
Naltrexona
994
para el feto, existiendo mecanismos
Pentazocina
392
de transporte activo y de difusin
Selegilina
300
facilitada para ciertos compuestos,
Sumatriptn
168
tales como algunos iones, aminoTiopental
210
cidos, glucosa, etc. Por ello, deterTocainida
224
minados frmacos con estructura
similar a los anteriores compuestos
Tropisetrn
546
podran atravesarla.
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TABLA 6
Frmaco
Amitriptilina
Clomipramina
Fluoxetina
Imipramina
Maprotilina
Mianserina
Nortriptilina
Trimipramina
VALORES DE UNIN A PROTENAS PLASMTICAS Y VOLUMEN

DE DISTRIBUCIN DE ALGUNOS FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Unin a protenas plasmticas (%)
Volumen de distribucin (l)
95
98
94
89
88
95
93
95
1.085
1.162
1.400
1.470
3.640
441
1.470
2.170
en el organismo. Se define como el volumen

corporal en que tendra que haberse disuelto el
frmaco para alcanzar la misma concentracin
que la encontrada en el plasma (Tabla 4).
Por el momento, los valores de Vd que se recogen en la Tabla 4 pueden parecer lgicos con una
situacin real, dado el volumen corporal de una
persona, pero si se consulta cualquier texto sobre
esta materia, observaremos que existen algunos
frmacos y sus metabolitos activos que poseen
volmenes de distribucin de hasta 1.000 y 2.000
litros, o incluso mucho ms todava.
Cmo se pueden explicar estos valores? La
explicacin radica en que estos frmacos se distribuyen o almacenan especficamente en tejidos
ms o menos perifricos por los que poseen elevada afinidad. Es, en estos casos, el artificio
matemtico que se utiliza para determinarlo el
que posibilita la consecucin de estas cantidades
que pudieran considerarse como anmalas, ya
que en teora sera imposible que el frmaco se
distribuyese en 2.000 litros de fluidos corporales
cuando el individuo tiene un peso de 70 kg
(Tabla 5).
La magnitud de este volumen aparente, ficticio, ser dependiente de la capacidad del frmaco para unirse a protenas plasmticas o tisulares. Aquellos que presenten un alto grado de
afinidad por los tejidos tendern a poseer elevados valores de volumen de distribucin, indicati-
vo de una amplia difusin tisular del frmaco.

Por el contrario, los que se unen en alta proporcin a protenas plasmticas, como permanecen
mayoritariamente en el espacio vascular, presentarn, por regla general, bajo Vd. Sin embargo,
frmacos tales como algunos antidepresivos,
que poseen elevada fijacin a protenas plasmticas, presentan elevado Vd, ya que tienen gran
afinidad por protenas tisulares. En la Tabla 6
figuran algunos de ellos.
Como se viene observando, Vd se expresa en
unidades de volumen, siendo un parmetro
caracterstico de cada frmaco. Si se divide el
volumen de distribucin por el peso corporal, se
obtiene el coeficiente de distribucin (ml.g-1),
que es un parmetro general del frmaco vlido
para todos los individuos de peso, estatura y
complexin normales.
Porcentaje de unin a las protenas plasmticas: oscila entre el 0 hasta ms del 99%.
Se puede considerar como una constante para
cada frmaco, siendo independiente de la va
de administracin y de su concentracin plasmtica.
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2.4. Eliminacin
Una vez que el frmaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre que reconoce
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la entrada de una sustancia extraa, pone en

marcha una serie de mecanismos destinados a su
expulsin. Se dividen en dos grupos: Biotransformacin y Excrecin.
metabolitos, algunas veces activos, otras inactivos, que provienen de un solo frmaco. A continuacin, los metabolitos que se hayan formado
se excretarn por diferentes vas, como despus
se comentar.
2.4.1. Biotransformacin
La biotransformacin, tambin denominada
metabolizacin, es el proceso por el que se produce una modificacin en la estructura qumica
del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticos del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformacin, metabolitos, por regla general ms
hidrosolubles y menos activos que los productos
iniciales de partida. Se trata de un proceso dinmico e irreversible.
La mayor parte de los frmacos son metabolizados por diferentes rutas metablicas, por lo
que existirn diversos sistemas enzimticos
implicados en su biotransformacin. Por ello, es
un hecho frecuente la obtencin de numerosos
2.4.1.1. Reacciones de
biotransformacin
Las reacciones de biotransformacin se clasifican habitualmente en dos grupos: reacciones

de fase I y reacciones de fase II, que se producen
por regla general de forma secuencial. Las primeras son reacciones de oxidacin, reduccin o
hidrlisis.
Mediante estas reacciones, el frmaco modifica su estructura debido a la aparicin o introduccin de algn grupo funcional que posteriormente podra ser utilizado para sufrir un
proceso de conjugacin, reacciones de fase II.
De este manera, se incrementa la solubilidad
del compuesto y, por tanto, se facilita su eliminacin.
Las enzimas implicadas en las
reacciones de fase I poseen una
RECUERDE
naturaleza y localizacin muy
variadas, pudiendo estar ubicadas
Por distribucin entendemos la
en diferentes compartimentos subforma en que se reparte el frmaco
celulares: citoplasma (aldehdo
deshidrogenasa), mitocondria
por los diferentes lugares del orga(monoamino oxidasa), retculo
nismo dependiendo de sus caracteendoplsmico (reductasas), fracrsticas fisicoqumicas.
cin microsomal (monooxigenasas,
Los parmetros farmocinticos
citocromo P450), etc. Las enzimas
relacionados con la distribucin son:
de la fase II engloban metil transferasas (COMT), glutation S-transfe- El volumen aparente de distriburasas, glucuronosil transferasas,
cin (Vd): volumen corporal en que
sulfotransferasas, etc.
tendra que haberse disuelto el frLa mayora de los frmacos
maco para alcanzar la misma conson metabolizados por el hgado,
centracin que la encontrada en el
pero los riones, el tracto gastrointestinal, los pulmones y
plasma.
muchos otros tejidos poseen tam- Porcentaje de unin a protenas
bin enzimas susceptibles de parplasmticas.
ticipar en el metabolismo de ciertos frmacos.
FORMACIN
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2.4.1.2. Factores que afectan

a la biotransformacin
Como se puede deducir de lo anteriormente
expuesto, la biotransformacin de un frmaco
debe ser un proceso complejo. Realmente es as;
en muchos casos existe una importante variabilidad interindividual que puede ser debida a la
superposicin de diversas circunstancias entre
las que cabe citar aspectos genticos (raza, fenotipo, genotipo, etc.), ambientales (dieta, hbitos
del individuo, enfermedades concurrentes,
administracin de otros medicamentos, etc.) y
fisiolgicos (edad, embarazo, sexo, estado de
salud, etc.).
Citemos algunos ejemplos: la actividad de
varios isoenzimas del citocromo P450 se reduce
drsticamente durante las infecciones vricas; esto
se puede traducir en la obtencin de niveles txicos en frmacos con estrecho ndice teraputico.
Otro de ellos, esta vez vinculado con aspectos
relacionados con la dieta, se refiere a la ingesta
continuada de algunos alimentos cuyos constituyentes puedan afectar a la capacidad de biotransformacin del organismo. Un ejemplo de ello es
el zumo de pomelo que, debido a su contenido en
naringenina -un bioflavonoide-, por otra parte
presente en otros ctricos, reduce drsticamente la
actividad del CYP3A4 en los enterocitos.
La edad ejerce tambin una notable influencia
sobre el aclaramiento metablico de los frmacos: los recin nacidos y lactantes poseen baja
capacidad metablica en lneas generales, adems de un menor flujo heptico. Pero poco a poco
van madurando sus sistemas enzimticos y, al
cabo de muy pocos aos, ya alcanzan la mayor
capacidad metablica de toda su vida, mantenindose as en este mximo hasta el fin de la pubertad; a partir de este momento, empieza a declinar
de forma progresiva hasta ir alcanzando la senectud, donde se suele poseer una capacidad de biotransformacin bastante ms limitada.
No se debe finalizar este apartado sin hacer
una breve mencin a la existencia de estereoselectividad en el metabolismo de muchos frmacos enantimeros, tanto en reacciones de fase I
como de fase II. En el hombre ya se ha puesto en
evidencia este hecho en bastantes frmacos (ibuprofeno, propranolol, fenitona, mexiletina, oxazepam, tocainida, por citar algunos de ellos). La
importancia clnica de esta circunstancia depende, en gran medida, del grado de extraccin
heptica del frmaco en cuestin.
Un caso bastante bien estudiado en el que se
han observado importantes repercusiones clnicas es el de warfarina. El S-enantimero de warfarina (que es de 3 a 5 veces ms potente que el
R-) es 7-hidroxilado por el CYP2C9, mientras
que el R-enantimero sufre hidroxilacin y cetoreduccin por el CYP3A4 y CYP1A2. Cualquier cambio en la actividad de las enzimas, producido por alguno de los factores anteriormente
mencionados, puede modificar de un modo considerable el tiempo de protrombina de un
paciente.
La isoforma 2C9 del CYP posee 2 variantes
allicas, asociadas a una reduccin de la actividad metablica; lgicamente, los individuos
portadores de stas necesitan dosis mucho ms
bajas de warfarina, y adems se encuentran
potencialmente expuestos a un mayor riesgo de
complicaciones hemorrgicas que los individuos con actividad metablica normal.
Finalmente, tambin se debe hacer breve
mencin de la importancia del ritmo circadiano
sobre la actividad de los sistemas enzimticos.
La variabilidad que se produce en stos, estudiada por la Cronofarmacocintica, a la que se pueden agregar otros motivos, como la modificacin del porcentaje de unin a protenas
plasmticas o el flujo heptico, pueden dar lugar
a modificaciones apreciables en las curvas de
niveles plasmticos de muchos frmacos.
Asimismo, es importante recordar que existen
algunos frmacos que pueden estimular la actividad de ciertos sistemas enzimticos (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, isoniazida,
dexametasona, griseofulvina, etc.); estos frmacos inductores aceleran el metabolismo de otros
frmacos cuando se administran conjuntamente,
con el consiguiente riesgo teraputico por prdida de actividad de los segundos. Anlogamente,
los inhibidores enzimticos (omeprazol, fluoxetina, fluvoxamina, ritonavir, macrlidos, etc.)
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pueden ocasionar el efecto opuesto: incrementan la duracin de la accin de otros frmacos o

producen su acumulacin.
2.4.1.3. Efectos de primer paso

Como se ha indicado en pginas precedentes,
el frmaco que se administra por va oral, o bien
el administrado por va rectal que alcance las
venas hemorroidales superiores, va a ser transportado por la circulacin portal hasta el hgado,
donde podr sufrir un cierto grado de metabolizacin antes de llegar a la circulacin sistmica
(Figura 18). Igualmente puede suceder en el
epitelio intestinal durante el proceso de absorcin, debido a la existencia de sistemas enzimticos como el CYP3A4, que se encuentra en los
enterocitos.
Todos estos procesos, que implican una previa degradacin del frmaco antes de acceder a
la circulacin sistmica, reciben la denominacin de efectos de primer paso o aclaramiento
presistmico, y son causa de disminucin de la
biodisponibilidad de ciertos medicamentos
(Figura 19).
La importancia cuantitativa de estos efectos
presistmicos es variable. Depende, bsicamente, de la capacidad de metabolizacin del frmaco, de sus velocidades de absorcin y biotransformacin, y de su dosis. Bajas dosis, unidas a
alta capacidad y velocidad de metabolizacin
darn lugar a una prdida presistmica significativa. Dosis ms altas pueden saturar estos efectos presistmicos y, por tanto, minimizarlos.
2.4.2. Excrecin
Es el proceso por el que se
elimina el frmaco del organismo sin sufrir modificaciones. Inicialmente, puede afirmarse que todas las vas de
eliminacin de lquidos del
organismo pueden ser vlidas
para producir la excrecin de
los frmacos. Entre ellas, se
encuentran la orina, saliva,
bilis, sudor y leche materna.
Asimismo, los frmacos que
sean voltiles tambin pueden excretarse por va pulmonar a travs del aire espirado.
De todas estas vas, la mayoritaria es la renal, siendo la
contribucin global de las
restantes bastante reducida.
En cualquier caso, todo es
relativo, porque aunque cuantitativamente la eliminacin
de frmacos a travs de la
leche materna no es demasiado importante para la madre,
s que puede serlo para el lactante. Dado que la ms usual
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Figura 18. Representacin simblica del efecto de primer paso

heptico tras la administracin de un medicamento por va oral y
parenteral.
pueden atravesar esta membrana las molculas que posean un tamao suficientemente
reducido. Las macromolculas, como la albmina, las
globulinas y otras protenas
plasmticas no pueden atravesarla, ni mucho menos el
frmaco que se encuentre
unido a ellas. La velocidad de
filtracin es funcin del flujo
sanguneo renal, por lo que en
casos de insuficiencia cardiaca se producir un descenso
de la excrecin renal de los
frmacos. Se trata de un proceso pasivo que no requiere
Figura 19. Diagrama esquemtico en el que se muestran los efecgasto de energa.
tos presistmicos que dan lugar a que se obtenga una biodisponibi Secrecin tubular: es un
lidad del 27% tras la administracin de una dosis oral de un mediproceso que sigue un mecacamento a base de ciclosporina. Los valores numricos en la parte
inferior de la figura indican la fraccin de la dosis perdida en cada
nismo de transporte activo. Se
proceso (14% no absorbido o degradado en lumen intestinal; 51%
efecta en el tbulo proximal,
metabolizado por los enterocitos en la pared intestinal; 8% degralugar donde existen mecanisdado por efecto de primer paso heptico).
mos especficos de transporte
para algunos frmacos que
hacen que pasen de la sangre a
es la excrecin renal, se le prestar especial
la luz tubular. Es un proceso saturable, existienatencin.
do, por tanto, mecanismos de competicin por un
mismo sistema de transporte activo. Es un proceso que requiere energa, por lo que los inhibidores metablicos pueden bloquearlo. Adems, la
2.4.2.1. Excrecin renal
capacidad de secrecin puede saturarse a conEl rin es el principal rgano de excrecin
centraciones elevadas y cada sustancia posee su
de principios activos y de metabolitos. Posee
velocidad mxima de secrecin caracterstica,
dimensiones relativamente pequeas (10-12
denominada transporte mximo.
cm de longitud y 5-6 cm de ancho, con un peso
Los aniones y los cationes disponen de mecacomprendido entre los 120-200 g). A pesar de
nismos de transporte independientes, compitienesto, gracias al milln de nefronas de que disdo entre s los distintos compuestos aninicos y
pone, es capaz de mantener y controlar el equicatinicos. Incluso esta competencia, a veces,
librio del medio interno corporal. Para ello,
puede utilizarse con finalidad teraputica; por
efecta tres funciones: filtracin glomerular,
ejemplo, el probenecid bloquea la secrecin norsecrecin tubular y reabsorcin tubular (Figumalmente rpida de la penicilina, lo que permite
ra 20).
mantener una concentracin plasmtica de peni Filtracin glomerular: el paso del frmaco
cilina elevada durante ms tiempo.
del plasma al filtrado glomerular se efecta a
Reabsorcin tubular: es el proceso por el
travs de la pared del glomrulo por filtracin
que el frmaco que ha llegado a la luz tubular, ya
debida a un gradiente de presin. Solamente
sea por filtracin glomerular o por secrecin
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de transporte especfico para

su reabsorcin, como ocurre,
por ejemplo, en el caso de la
glucosa, cido ascrbico y
algunas vitaminas del complejo B.
Aunque el filtrado glomerular que llega al tbulo proximal tiene un pH similar al
plasma, el pH de la orina
expulsada oscila entre 4,5 y
7,8, lo que influye de forma
considerable sobre la velocidad de excrecin. Como las
formas no ionizadas de los
cidos y las bases dbiles
tienden a reabsorberse fcilmente, la acidificacin de la
orina aumentar la reabsorcin de los cidos dbiles,
reduciendo su excrecin, y
disminuir la reabsorcin de
las bases dbiles, excretndose, por tanto, con mayor rapidez. La alcalinizacin de la
orina produce los efectos
contrarios. Estos razonamienFigura 20. Representacin esquemtica de una nefrona.
tos pueden aplicarse en ciertos casos de intoxicacin
debida a cidos o bases dbitubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de
les con el fin de aumentar su eliminacin.
nuevo a la sangre. Los principios que rigen la
Entre los factores que ejercen influencia sobre
reabsorcin tubular de los frmacos son los misel aclaramiento renal pueden citarse como ms
mos que en el paso a travs de cualquier otra
importantes la edad, sexo y ciertas patologas
membrana. Como ya se ha comentado, este procardacas y renales.
ceso se efecta por difusin pasiva, por lo que
influirn notablemente la liposolubilidad, el grado de ionizacin y el peso molecular del frma2.4.2.2. Excrecin biliar
co a reabsorber. Recordemos que el pH de la oriy ciclo enteroheptico
na puede modificar el grado de ionizacin de
Otra de las rutas de excrecin es a travs de la
numerosos frmacos y, por lo tanto, su mayor o
bilis. La excrecin biliar de un frmaco es un
menor facilidad para poder ser reabsorbidos y
proceso bastante similar a la secrecin tubular;
pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser
en este caso, los frmacos son transportados a
excretados en la orina. Por tanto, los compuestos
travs del epitelio biliar en contra de un gradienpolares y los iones son incapaces de entrar de
te de concentracin, siguiendo tambin mecanisnuevo en la circulacin y se excretarn a travs
mos de transporte activo. Pueden diferenciarse
de la orina, a no ser que exista algn mecanismo
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tres sistemas de transporte activo

TABLA 7
ALGUNOS FRMACOS QUE
para la excrecin biliar: uno para
SE EXCRETAN EN SALIVA
cidos, otro para bases y un tercero
para sustancias neutras. EvidenteFrmaco
Ratio saliva/plasma
mente, se trata de procesos saturables, ya que este mecanismo de
Propranolol
12,0
transporte puede saturarse cuando
Metilprednisolona
5,2
hay concentraciones plasmticas
Procainamida
3,5
elevadas de frmaco y, adems,
Metoprolol
2,9
existir competicin si existen susLitio
2,85
tancias con propiedades fisicoquAnfetamina
2,76
micas similares que pretendan
Lidocana
1,78
excretarse a travs de esta va.
Paracetamol
1,40
La excrecin biliar se encuentra
favorecida por diversos factores,
Trimetoprim
1,26
como un peso molecular superior
Isoniazida
1,02
a 300-500 Da, la presencia simulTeofilina
0,75
tnea en la molcula de grupos
Cafena
0,55
polares y apolares, y la conjugaFenobarbital
0,32
cin, especialmente con cido
Fenitona
0,11
glucurnico.
cido
valproico
0,06
Cuando se excreta el frmaco
Tolbutamida
0,012
en la bilis y sta se vierte en el
duodeno, aqul puede seguir dos
posibilidades: avanzar por el tracto intestinal y eliminarse por
nes en el caso de frmacos voltiles, como los
heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la
anestsicos generales administrados por inhalacirculacin sistmica. Esta ltima situacin se
cin o ciertas esencias.
denomina ciclo enteroheptico. Entre los frA continuacin se describen algunos aspecmacos que siguen esta recirculacin enterohetos particulares de algunas de estas vas de eliptica se encuentran: morfina, indometacina,
minacin.
cloranfenicol, digitoxina, etc.
a) Saliva: se trata de un lquido acuoso producido por las glndulas salivales, a razn de unos
0,6 ml/min y con un pH de 6,2 a 7,2. El frmaco
2.4.2.3. Otras vas de excrecin
excretado por esta va puede volver a entrar en el
Existen otros rganos que tambin contribuyen
tracto gastrointestinal y absorberse de nuevo.
a la excrecin, aunque su importancia, desde un
Existen muchos frmacos que se excretan por va
punto de vista cuantitativo, es mnima. Entre estas
salival, algunos de los cuales se recogen en la
posibles vas, pueden citarse fluidos como la saliTabla 7. Para muchos frmacos, se ha observado
va, sudor, lgrimas, semen y leche materna.
la existencia de una proporcin ms o menos
El mecanismo que suelen seguir es la difusin
constante entre las concentraciones del frmaco
pasiva, aunque tambin puede aparecer la difuen saliva y plasma: siempre ser bastante inferior
sin convectiva e incluso existe algn proceso
a la unidad en el caso de frmacos cidos, mienactivo, como la excrecin de litio y fenitona por
tras que los bsicos tendrn mayores valores. Las
la saliva. Como se indic previamente, no debe
concentraciones salivales de frmaco pueden ser
olvidarse la importancia excretora de los pulmomuy tiles en ciertos casos para monitorizar a
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ciertos pacientes ambulatorios, particularmente a

nios y ancianos, ya que se trata de un procedimiento no invasivo y la toma de muestras se realiza con mucha facilidad.
b) Leche materna: al igual que en el caso
anterior, la excrecin de frmacos por esta va
suele seguir procesos pasivos, aunque tambin
se han encontrado algunos casos de transporte
activo. Dado que posee un pH de 6,6 unidades,
ligeramente ms cido que el plasmtico (7,4),
el reparto se ver favorecido asimismo a este
fluido en el caso de las bases dbiles, en comparacin con los cidos.
Siempre que sea posible se debe evitar la
administracin de medicamentos, particularmente los de estrecho ndice teraputico, y si
no quedara ms remedio, debera acudirse a la
lactancia artificial. Existe una frmula que permite estimar la cantidad de frmaco que pasar
al lactante:
Q = Css * R * N
siendo Q los mg de frmaco ingeridos diariamente por el nio, Css (mg/ml) la concentracin
plasmtica del frmaco en estado de equilibrio
en la madre, R la razn entre la concentracin de
frmaco en leche materna y plasma, y N los ml
de leche ingeridos por el lactante en un da.
c) Semen: se ha observado que ciertos frmacos pueden excretarse en el lquido prosttico y aparecer en el fluido seminal. A esta causa
se han atribuido algunos casos de malformaciones congnitas fetales debidas a pacientes masculinos que estaban tomando agentes antineoplsicos.
d) Lgrimas y sudor: estas vas poseen poca
relevancia. La excrecin del frmaco puede producir irritacin en algunos casos o incluso colorear las lentes de contacto hidrfilas.
maco del organismo, ya sea mediante biotransformacin, excrecin o por los dos mecanismos
a la vez, es un proceso que sigue una cintica de
orden uno, que viene establecido por la siguiente ecuacin:
dQ
= -KeQ
dt
siendo Ke la constante de eliminacin y Q la
cantidad de frmaco remanente. Por tanto, la
velocidad de eliminacin ser proporcional a la
cantidad de frmaco remanente en el organismo.
Viene expresada en t-1.
Semivida biolgica de eliminacin (t1/2):
se define como el tiempo necesario para que una
concentracin plasmtica determinada descienda al 50%. Puede calcularse de forma sencilla,
conociendo la constante de eliminacin. Es un
parmetro que orienta sobre el tiempo de permanencia del frmaco en sangre. Viene expresado
en unidades de tiempo.
Aclaramiento: se define como el volumen
de sangre que es depurado de un frmaco por
unidad de tiempo. Sus unidades son v.t-1.
Para evaluar la capacidad de aclaramiento de
un rgano para un determinado frmaco se hace
necesario conocer el coeficiente de extraccin
(E), que se define segn la siguiente ecuacin:
E=
Ca - Cv
Ca
siendo Ca la concentracin de entrada (arterial)

y Cv la de salida (venosa). Por tanto, el coeficiente de extraccin alcanzar valores entre 0 y
1, siendo un parmetro adimensional. Para
conocer el aclaramiento, deber multiplicarse el
coeficiente de extraccin por el flujo sanguneo
de ese rgano concreto.
El aclaramiento total de un frmaco ser la
suma del aclaramiento de ese frmaco por todas
las vas (aclaramiento renal, heptico, etc.). La
velocidad de desaparicin de un frmaco del
organismo ser la suma de las velocidades de
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relacionados con la eliminacin
Constante de velocidad de eliminacin

(Ke): por regla general, la eliminacin de un fr-
todos los procesos de eliminacin,

ya sea mediante metabolizacin o
biotransformacin, o a travs de las
diferentes rutas de excrecin.
3. BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA
La biodisponibilidad o disponibilidad fisiolgica es un parmetro
especfico de un medicamento concreto, que queda caracterizado, a su
vez, por otros dos parmetros: la
cantidad de principio activo absorbido a partir de una determinada
forma farmacutica y la velocidad a
la que se produce dicho fenmeno.
Puede definirse como la fraccin de
frmaco administrado que alcanza
la circulacin general y que, por
consiguiente, llega al lugar de
accin, y la velocidad con que ocurre dicho proceso. Se expresa en
porcentaje, pudindose encontrar
valores desde prximos a 0 (frmacos con una absorcin muy pobre, o
con importantes efectos de primer
paso) hasta incluso el 100%, que
indicara que la totalidad del frmaco administrado ha llegado a la circulacin sistmica, sin sufrir ningn tipo de prdida. Como patrn
de referencia, la administracin
intravenosa de cualquier medicamento se considera que tiene una
biodisponibilidad del 100%.
El acceso de un frmaco a la circulacin sistmica depende de
diversos factores, pudiendo citarse
como ms relevantes:
1. Sus propiedades fisicoqumicas (solubilidad, velocidad de disolucin, tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente de reparto,
pKa, etc.), que condicionarn su
potencial de absorcin.
RECUERDE
La eliminacin es la salida del
frmaco del organismo. Se puede
hacer a travs de 2 vas:
- Biotransformacin o metabolizacin
- Excrecin
Los parmetros farmacocinticos
relacionados con la excrecin son:
- Constante de velocidad de eliminacin (Ke): por regla general, la
velocidad de eliminacin de un frmaco es proporcional a la cantidad
de frmaco remanente en el organismo, de acuerdo con la expresin:
dQ
= -KeQ
dt
siendo Ke la constante de eliminacin (t-1) y Q la cantidad de frmaco
remanente
- Semivida biolgica de eliminacin (t1/2): tiempo necesario para
que una concentracin plasmtica
determinada descienda al 50%.
- Aclaramiento: volumen de sangre que es depurado de un frmaco
por unidad de tiempo (v.t-1). El aclaramiento en un rgano concreto es
el producto del coeficiente de extraccin por el flujo sanguneo de ese
rgano concreto. El aclaramiento
total de un frmaco ser la suma del
aclaramiento de ese frmaco por
todas las vas (aclaramiento renal,
heptico, etc.).
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RECUERDE
La biodisponibilidad de un medicamento es la fraccin de frmaco
administrado que alcanza la circulacin general y que, por consiguiente,
llega al lugar de accin, y la velocidad
con que ocurre dicho proceso.
Se consideran equivalentes farmacuticos aquellos medicamentos
que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad, y similar
forma farmacutica para la misma va
de administracin y cumplen con los
estndares oficiales legalmente establecidos en las farmacopeas.
Dos medicamentos se consideran
alternativas farmacuticas si contienen el mismo principio activo aunque
no necesariamente la misma cantidad, forma farmacutica o forma qumica (sal, ster, etc.). Por ejemplo:
diferentes presentaciones de una
especialidad.
Dos medicamentos son bioequivalentes si son equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas y
sus biodisponibilidades tras la administracin de la misma dosis son similares, al igual que sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad.
Se dice que un medicamento es
equivalente teraputico con otro si
contiene la misma sustancia activa y
demuestra, desde el punto de vista clnico, la misma eficacia y seguridad que
el de referencia, cuyas eficacia y seguridad ya haban sido establecidas.
2. Las caractersticas de la forma

de dosificacin que lo vehiculiza
(diseo, formulacin, elaboracin).
3. El sustrato biolgico al que va
a ser administrado (factores fisiolgicos y patolgicos).
Si, una vez administrado extravasalmente el medicamento, el frmaco se libera y absorbe completamente y con rapidez, podramos
asegurar que presentar elevada
biodisponibilidad. Pero no siempre
ocurre as. Veamos algunas de las
situaciones ms frecuentes en las
que se produce una disminucin de
la biodisponibilidad. Comenzaremos indicando que, desde un punto
de vista general, todos aquellos factores, recopilados en el prrafo
anterior, que dificulten el acceso
del frmaco a la sangre podrn producir una disminucin de la biodisponibilidad. Ms concretamente,
tambin citaremos otros tales como
los efectos de primer paso y todos
aquellos que den lugar a una liberacin o absorcin lentas o incompletas, que vienen ya recogidos en los
apartados correspondientes cuando
se describi el proceso LADMER
en pginas precedentes.
Como se desprende de lo anteriormente expuesto, la realizacin
de estudios de biodisponibilidad es
imprescindible en muchas situaciones comunes de la vida real (modificaciones en la formulacin o procesos de fabricacin, estudios de
posibles interacciones con alimentos, evaluacin y control biolgico
de diferentes formas de dosificacin, etc.), pero sobre todo siempre
que se necesite demostrar con suficiente bagaje cientfico la equivalencia de distintas especialidades,
con el fin de avalar las sustituciones teraputicas con las mximas
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garantas de eficacia y seguridad, ya que las inequivalencias entre distintos medicamentos pueden ser clnicamente relevantes.
Equivalentes farmacuticos: se dice que
dos medicamentos son equivalentes farmacuticos si contienen el mismo principio activo en la
misma cantidad, y similar forma farmacutica
para la misma va de administracin y cumplen
con los estndares oficiales legalmente establecidos en las farmacopeas. Sus excipientes pueden
ser distintos. La equivalencia farmacutica no
implica necesariamente bioequivalencia, ya que
diferencias en los excipientes o el proceso de
fabricacin, o ambos, puede dar lugar a que productos equivalentes desde el punto de vista farmacutico difieran en cuanto a su liberacin o
absorcin.
Alternativas farmacuticas: otro concepto importante a efectos de la sustitucin de
genricos, que debe tenerse presente para no
confundirlo con lo anterior, es el de alternativa farmacutica. Dos medicamentos se consideran alternativas farmacuticas si contienen el
mismo principio activo, aunque no necesariamente la misma cantidad, forma farmacutica,
o forma qumica (sal, ster, etc.). Esto ocurre
cuando un laboratorio registra varias presentaciones con diferente potencia (cantidad de frmaco en unidades de peso, actividad biolgica,
etc.) de un mismo producto; stas son alternativas farmacuticas. La demostracin de la bioequivalencia de una de las presentaciones no
necesariamente garantiza que las dems sean
bioequivalentes con sus respectivos productos
de referencia.
Bioequivalencia: dos medicamentos son
bioequivalentes si son equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas y sus biodisponibilidades tras la administracin de la misma
dosis son similares, al igual que sus efectos, con
respecto a eficacia y seguridad.
Equivalentes teraputicos: se dice que un
medicamento es equivalente teraputico con
otro si contiene la misma sustancia activa y
demuestra, desde el punto de vista clnico, la
misma eficacia y seguridad que el de referencia,
cuyas eficacia y seguridad ya haban sido esta-
blecidas. En la prctica, el mtodo ms apropiado para confirmar esto es efectuar un estudio

para demostrar su bioequivalencia, ya que se
presupone que dos medicamentos bioequivalentes son teraputicamente equivalentes.
Pero incluso si en algunos casos se observa el
mismo grado de absorcin, aunque con distinta
velocidad, se podran considerar equivalentes
teraputicos si no presentan diferencias teraputicas relevantes. En este caso, se hara necesario
demostrarlo mediante un estudio clnico.
Con frecuencia, algunos de los problemas
teraputicos que ocurren en el curso de tratamientos prolongados (toxicidad, prdida de eficacia, etc.), cuando la enfermedad estaba siendo
controlada con una formulacin de un frmaco,
son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes. Esto se ha comprobado en el caso de
digoxina, fenitona, etc. Sin embargo, en otras
ocasiones es posible la equivalencia teraputica
aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Tal es el caso de amoxicilina, por ejemplo,
ya que posee un ndice teraputico tan amplio
que, diferencias moderadas en la concentracin
plasmtica debidas a diferencias en la biodisponibilidad de sus formulaciones, pueden no afectar la eficacia teraputica o la seguridad del frmaco. Por el contrario, si se tratara de un
frmaco con un ndice teraputico relativamente
estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad
s seran determinantes.
4. BIBLIOGRAFA
Generales
LeBlanc PP, Aiache JM, Besner JG, Buri P, Lesne
M et al. Trait de Biopharmacie et Pharmacocintique, 3me dition. Les Presses de l'Universit
de Montreal et Editions Vigot, Montreal, 1997.
Domnech J, Martnez J, Pl JM. Biofarmacia y
Farmacocintica (vol. II). Biofarmacia, Editorial
Sntesis, Madrid, 1998.
Ritschel WA, Kearns GL. Handbook of Basic Pharmacokinetics, 5th ed., American Pharmaceutical
Association, Washington, 1999.
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Otras referencias de inters

Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome
P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement
and risk of bleeding complications. Lancet, 1999;
353: 717-719.
Dez I, Peraire C, Domnech J. Administracin
transdrmica y pulmonar. En Farmacologa y
Farmacoterapia, Farmacotecnia y Farmacologa: Nuevas perspectivas. Ed. Consejo General
de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa, Madrid, 2000; Mdulo VIII: 313-342.
Domnguez Gil-Hurl A, Fernndez de Gatta
MM. Farmacocintica Clnica. En Farmacologa
y Farmacoterapia, Farmacotecnia y Farmacologa: Nuevas perspectivas. Ed. Consejo General
de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa, Madrid, 2000; Mdulo VIII: 183-206.
Ho PC, Saville DJ, Wanwimolruk S. Inhibition of
human CYP3A4 activity by grapefruit flavonoids, furanocoumarins and related compounds. J

Pharm Pharm Sci 2001; 4 (3): 217-227.
Pedraz JL, Hernndez RM. Administracin
parenteral: aspectos biofarmacuticos y tecnolgicos. En Farmacologa y Farmacoterapia, Farmacotecnia y Farmacologa: Nuevas perspectivas. Ed. Consejo General de Colegios Oficiales
de Farmacuticos de Espaa, Madrid, 2000;
Mdulo VII: 275-312.
Rabasco AM, Gonzlez-Rodrguez ML. Nuevas
formas farmacuticas de administracin por va
oral. En Farmacologa y Farmacoterapia, Farmacotecnia y Farmacologa: Nuevas perspectivas. Ed. Consejo General de Colegios Oficiales
de Farmacuticos de Espaa, Madrid, 2000;
Mdulo VIII: 236-274.
Takahashi H, Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications.
Clin Pharmacokinet 2001; 40 (8): 587-603.
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02.

Antonio M. Rabasco lvarez

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

Antonio M. Rabasco lvarez

Licenciado y Doctor en Farmacia por la Universidad de Sevilla

l presente captulo se inicia con la explicacin resumida del

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

el intervalo de administracin en formas farmacuticas de biodisponibilidad ptima. Por otra

La Biofarmacia estudia la influen-

Se conoce como LADMER el

cia de la formulacin y la tcnica de

organismo: Liberacin, Absorcin,

colgica es independiente de la concentracin

MBITOS DE APLICACIN DE LAS MATERIAS QUE SE CITAN

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

zado con el fin de conseguir incrementar su superficie especfica y,

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siones A/O > suspensiones

Figura 2. a) Representacin esquemtica de la estructura de los fosfolpidos que componen la membrana

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

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Figura 3. Modelo de mosaico fluido formado por fosfolpidos y protenas.

mente, slo cabe hablar de absorcin en el caso

2.2.1. Mecanismos de absorcin

lugar de absorcin. La velocidad de difusin es funcin

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

na; forman un complejo con

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Como ejemplo de ello puede

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

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MECANISMOS DE ABSORCIN DISPONIBLES EN LOS LUGARES INDICADOS

de ciertos frmacos muy poco solubles, la disolucin es etapa limitante de la absorcin.

Figura 10. Esquema del proceso de absorcin gastrointestinal de

llegar hasta las clulas que conforman un tejido.

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

clorpromazina, flurazepam, levodopa, pentazocina, fenilefrina y salbutamol, entre otros.

Una vez que el frmaco ha sido absorbido en

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un aumento en la viscosidad o presin osmtica

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

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Figura 14. Desaparicin de 125I insulina del

Figura 15. Niveles plasmticos obtenidos tras

pos: el primero de ellos referente al organismo

Por otra parte, en ciertas ocasiones, el modo

02. Biofarmacia y Farmacocinetc

que por otras vas. En cualquier caso presenta

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referencias bibliogrficas generales que se recogen al final del captulo.

2.2.3. Factores que afectan

pia capacidad de absorcin y, por tanto, se frena

Despus de acceder a la circulacin general,

manece disuelto, difundiendo a travs de las

2.3.1. Fijacin a elementos

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2.3.2. Unin a protenas plasmticas

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la fraccin libre se halla disponible para su distribucin a los

2.3.3. Distribucin tisular

accin farmacolgica; tal es el caso, por citar

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