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RESISTANCE BACTERIENNE AUX

ANTIBIOTIQUES
Infections
associes aux
soins

LOZNIEWSKI A., RABAUD C., Nancy

Juillet 2010

La rsistance aux antibiotiques est un phnomne aussi ancien que lapparition des antibiotiques. Aujourdhui,
souvent dorigine synthtique et produits par lhomme, les antibiotiques sont au dpart des substances naturelles
gnres par des champignons mais aussi par certaines bactries pour se "dfendre" contre les autres bactries.
Les bactries ntant pas suicidaires, les premires qui ont appris synthtiser des antibiotiques ont dvelopp
dans le mme temps les moyens de sen protger. Il sagit l de rsistance naturelle aux antibiotiques.
La rsistance naturelle ou intrinsque est un caractre despce qui touche toutes les bactries de lespce
considre. Elle est stable, transmise la descendance (elle a pour support gntique le chromosome bactrien)
mais elle n'est pas ou peu transmissible sur un mode horizontal (dune bactrie lautre au sein dune mme
espce ou entre espces diffrentes).
Exemple de rsistances naturelles :
1/ Klebsiella spp. produit naturellement des bta-lactamases. Cette enzyme est alors prsente dans lespace
priplasmatique de la bactrie et conduit la destruction dantibiotiques comme les pnicillines A, avant que ceuxci ne puissent atteindre leur cible bactrienne ;
2/ les bactries anarobies sont naturellement rsistantes aux aminosides car le passage des aminosides travers
la membrane cytoplasmique ncessite un systme de transport actif absent chez les anarobies.
A ct de la rsistance naturelle existe aussi des rsistances acquises ; il sagit dun caractre qui ne concerne
alors que quelques (ou parfois de nombreuses) souches dune espce donne. La rsistance acquise est moins
stable, mais elle se propage souvent de faon importante dans le monde bactrien. La rsistance acquise rsulte
dune modification du capital gntique de la bactrie, lui permettant de tolrer une concentration dantibiotique
plus leve que celle qui inhibe les souches sensibles de la mme espce. La rsistance acquise a t observe
ds le dbut de lantibiothrapie mais sa frquence tait initialement faible. La gnralisation de lutilisation des
antibiotiques a conduit une slection des souches rsistantes. Ce phnomne a atteint une telle ampleur que la
seule identification bactrienne ne permet plus de prdire le comportement dune souche isole vis--vis des
antibiotiques do lintrt et la ncessit de raliser des antibiogrammes.
Les mcanismes gntiques de la rsistance acquise
Le potentiel gntique dune bactrie est constitu du chromosome et dun ou de plusieurs gnophores facultatifs
et extra-chromosomiques, les plasmides. Des gnes sont galement ports par des lments gntiques
transposables et par des intgrons. Une bactrie peut ainsi acqurir une rsistance aux antibiotiques par deux
grands mcanismes gntiques. Lun a pour support le chromosome et dfinit une rsistance chromosomique,
l'autre a pour support les plasmides ou les lments transposables ou les intgrons et ils dfinissent une
rsistance extra-chromosomique.
La rsistance chromosomique
Elle rsulte dune mutation. Cest un phnomne rare, du au hasard. Il nest pas provoqu par la prsence de
lantibiotique. Mais lantibiotique rvle la mutation de rsistance en slectionnant les bactries mutantes rsistante
(ou plus exactement, en dtruisant les autres bactries de lespce, celles restes sensibles laction de
lantibiotique). Cest un phnomne indpendant : lapparition dune mutation ne favorise pas lapparition dautres
mutations de rsistance dautres antibiotiques. La probabilit de deux mutations simultanes est donc trs faible.
Cette indpendance des mutations constitue un des meilleurs arguments pour justifier lassociation des
antibiotiques. Elle est transmissible ; elle est permanente et a donc un caractre hrditaire (transmission sur un
mode vertical de bactrie-mre bactries-filles). Toutes les mutations ont pour consquence la perte ou la
modification dune protine structurale ou enzymatique et une bactrie mute est souvent contre-slectionne en
labsence dantibiotique.

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La rsistance extra-chromosomique (plasmides)


Deux faits expliquent l'importance de la rsistance plasmidique :
1/ la rsistance plasmidique est lie la synthse de protines additionnelles et non une modification des
constituants normaux de la bactrie. Les bactries porteuses de plasmides sont normales alors que les bactries
rsistantes par mutation sont souvent fragilises. Aussi, les bactries porteuses de plasmides ne sont pas ou peu
contre-slectionnes en labsence dantibiotique.
2/ de nombreux plasmides de rsistance sont conjugatifs ou mobilisables ce qui permet un transfert
horizontal ; ces transferts sont lorigine dune dissmination trs importante de la rsistance au sein des
populations bactriennes ce qui fait qualifier la rsistance plasmidique de "contagieuse ou dinfectieuse". Les
plasmides de rsistance sont susceptibles dvoluer par acquisition ou pertes successives de dterminants de
rsistance ports par des lments gntiques transposables. Les lments gntiques transposables permettent
la dissmination de gnes entre des bactries phylogniquement loignes en permettant limplantation dun gne
l o celle dun plasmide choue. Comme pour la rsistance chromosomique, les gnes de la rsistance extrachromosomique ne sont pas induits par lutilisation des antibiotiques qui se contentent de slectionner les bactries
porteuses de tels gnes. Il est important de noter que la rsistance extra-chromosomique tant souvent une
multirsistance, lutilisation dun seul antibiotique va slectionner des bactries multirsistantes qui ne sont pas
contre-slectionnes en labsence dantibiotique.
Les mcanismes biochimiques de la rsistance acquise
Ils peuvent tre regroups en trois grands types de mcanismes :
1/ diminution de la permabilit (mutation affectant la structure des porines ou diminuant la synthse des porines
par lesquelles lantibiotique peut pntrer dans la bactrie) et efflux actif : lefflux repose sur une pompe insre
dans la membrane et capable d'jecter l'antibiotique hors de la bactrie grce un canal ; cet efflux conduit une
diminution de la concentration intracellulaire de l'antibiotique ;
2/ modification de la cible des antibiotiques : ex. : modification des PLP : les PLP ou "protines liant les pnicillines"
sont des enzymes qui catalysent ltape finale de la biosynthse du peptidoglycane (paroi bactrienne) et qui sont
la cible des bta-lactamines (en se fixant aux PLP les bta-lactamines les empchent de jouer leur rle ; la
synthse du peptidoglycane est donc entrave). Trois mcanismes peuvent intervenir:
a/ diminution de laffinit des PLP pour les bta-lactamines (ex. : Streptococcus pneumoniae ; les btalactamines ont du mal ce fixer aux PLP qui restent disponibles pour la synthse du peptidoglycane) ;
b/ augmentation de la synthse des PLP existantes avec hyper-expression de PLP possdant
naturellement une faible affinit pour les bta-lactamines (ex. : Enterococcus spp ; cf. cas prcdent avec en plus
une augmentation du nombre de PLP disponibles pour la synthse du peptidoglycane ce qui conduit une
impossibilit pour une mme dose de bta-lactamines de toutes les bloquer)
c/ synthse dune ou de plusieurs nouvelles PLP insensibles aux bta-lactamines (ex. : Staphylococcus
aureus : lacquisition et lintgration dans le chromosome dun gne (mecA), dorigine mal connue, induit la
synthse dune nouvelle PLP, la PLP 2a qui est capable dassurer elle seule lassemblage du peptidoglycane et
elle confre une rsistance toutes les bta-lactamines.
3/ production d'enzymes inactivant les antibiotiques :
ex. : production de bta-lactamases codes par des plasmides ou des lments gntiques transposables.
Le nombre des bta-lactamases plasmidique est trs lev et elles sont classes selon leurs vitesses dhydrolyse,
leurs constantes daffinit pour les bta-lactamines, leur facult tre inhibe par les inhibiteurs tel que lacide
clavulanique, ... Sur un plan pratique, les bta-lactamases peuvent tre regroupes en 4 catgories :
a/ Les pnicillinases sensu stricto ; chez Staphylococcus aureus, elles inactivent la pnicilline G, les
pnicillines A Elles sont par contre sans action sur la pnicilline M (oxacilline ou mticilline) ainsi que sur les
cphalosporines. Ces pnicillinases sont inductibles et codes par des plasmides ou des transposons.
b/ Les bta-lactamases spectre largi ; ces bta-lactamases, codes par des plasmides, entranent une
rsistance (ou une diminution dactivit) vis--vis des pnicillines G, des pnicillines M, des carboxypnicillines,
des uridopnicillines, des cphalosporines de 1re et de 2me gnration (sauf les cphamycines). Les btalactamases spectre largi sont bien inhibes par lacide clavulanique, le sulbactam ou le tazobactam.
c/ les bta-lactamases spectre tendu (BLSE) ; ces bta-lactamases drivent des enzymes prcdentes
par mutation des gnes codant pour les bta-lactamases spectre largi. Le profil de rsistance confr est
identique celui confr par les bta-lactamases spectre largi mais, il stend aux cphalosporines de 3me
gnration et laztronam. Les bta-lactamases spectre tendu restent sensibles aux inhibiteurs.
d/ les bta-lactamases rsistantes aux inhibiteurs ; les bta-lactamases rsistantes aux inhibiteurs drivent
de certaines bta-lactamases spectre largi par mutations ponctuelles. Le profil de rsistance confr est
identique celui des bta-lactamases spectre largi mais ces enzymes ne sont pas inhibes par lacide
clavulanique, le sulbactam ou le tazobactam.
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Slection et diffusion des bactries rsistantes


Comme cela a t rappel plus haut, les antibiotiques ninduisent pas la rsistance mais, grce leur pression de
slection, ils permettent lmergence des souches rsistantes qui, au sein dun biotope, seront favorises par
rapport aux souches sensibles. Si la rsistance a pour origine une mutation, le biotope sera colonis par une
souche, le plus souvent monorsistante et gnralement plus fragile que les souches sauvages. Lorsque la
pression de slection diminue, par arrt dutilisation de lantibiotique, la souche mute est contre-slectionne et le
biotope sera nouveau colonis par des souches sauvages sensibles. Ceci nest gnralement pas le cas lorsque
la rsistance est lie un mcanisme extra-chromosomique. Les antibiotiques usage agricole (traitement des
maladies bactriennes des plantes), les rsidus dantibiotiques prsents dans le milieu extrieur sont lorigine de
la slection de bactries rsistantes. En mdecine humaine, toute antibiothrapie, quel que soit son succs,
slectionne des souches rsistantes. Plus lutilisation des antibiotiques est importante (ou anarchique), plus la
frquence dapparition des bactries rsistantes est grande.
La "multi rsistance"
Il sagit dune terminologie trs couramment utilise mme si elle ne rpond pas une dfinition univoque. Il est
dusage de parler de multirsistance face "une bactrie qui, du fait de l'accumulation de rsistances naturelles ou
acquises, n'est plus sensible qu un petit nombre d'antibiotiques habituellement actifs en thrapeutique" ou face
"une bactrie sensible moins de 3 familles d'antibiotiques". La multirsistance peut donc tre acquise, mais aussi
naturelle, comme par exemple pour Burkholderia cepacia, ou un moindre degr pour Acinetobacter spp.
Au total, ce terme semploie gnralement pour une bactrie qui pose en gnral un problme de ressource
thrapeutique.
Le rle de lexposition aux antibiotiques dans lmergence de la multirsistance des bactries est largement
rapport dans la littrature. Si durant la seconde moiti du vingtime sicle, la dcouverte et lutilisation de
nombreux antibiotiques ont t lorigine de quelques uns des plus grands succs de la mdecine, aujourdhui,
lmergence et la diffusion, dans les populations humaines, de bactries ayant peu peu acquis des rsistances
aux antibiotiques, sont devenues des problmes de sant publique proccupants. Les antibiotiques administrs
des individus dans un souci de bnfice individuel ont un impact sur la collectivit par lactivit antibactrienne
quils exercent sur les cosystmes. Ainsi, lvolution de la rsistance bactrienne acquise aux antibiotiques se
concrtise aujourdhui par des taux levs de multirsistance de certaines espces bactriennes qui taient
sensibles " lorigine", espces plutt impliques dans les infections acquises lhpital comme Staphylococcus
aureus mais aussi espces bactriennes plutt responsables dinfections communautaires comme Streptococcus
pneumoniae. La progression de cette multirsistance conjugue labsence de relles perspectives de dcouverte
de nouveaux antibiotiques dans les prochaines annes risque de conduire une augmentation de la ltalit de
certaines infections bactriennes et reprsente donc une menace relle pour lavenir. De ce fait, la matrise de la
rsistance bactrienne aux antibiotiques apparat bien comme un enjeu majeur de sant.
Les deux dterminants de lmergence et de la diffusion de la rsistance bactrienne aux antibiotiques sont
lexposition de la population aux antibiotiques et la transmission inter-individuelle des souches rsistantes. Il
convient donc dagir sur ces 2 aspects : bon usage des antibiotiques et lutte contre les transmissions croises.
Des efforts majeurs ont t consentis dans ces deux domaines au cours des 10 dernires annes. Ils ont t
couronns dun succs relatif en ce qui concerne certaines bactries pathognes multirsistantes comme les
Staphylococcus aureus ou les pneumocoques. Ainsi, alors quon redoutait de gravir un nouvel chelon de la
rsistance chez Staphylococcus aureus en voyant apparatre, aprs la mticillino-rsistance, la rsistance aux
aminosides, la rsistance aux fluoroquinolones, une rsistance aux glycopeptides, il a t possible dinverser la
vapeur et le taux de mticillino-rsistance des staphylocoques dors isols de prlvements vise diagnostique
en milieu hospitalier est pass de 40 25%. Une volution favorable est aussi observe en ville o la rsistance
du pneumocoque la pnicilline et aux macrolides tend diminuer. Mais dans dautres domaines les constats
restent trs proccupants. Plusieurs pidmies de colonisations digestives entrocoques rsistants aux
glycopeptides ont t rapportes ces 5 dernires annes heureusement rarement responsables de relles
infections. Et aujourdhui, les phnomnes qui semblent dsormais les plus proccupants concernent les bacilles
Gram ngatif : aggravation des rsistances chez Pseudomonas aeruginosa en milieu de ranimation, pidmies
dinfections Acinetobacter en milieu hospitalier, importation de Klebsiella spp exprimant des carbapnmases et
surtout, mergence sur notre territoire, en milieu communautaires, de multirsistance de type "bta-lactamases
spectre tendu de type CTX-M" chez E coli.
Rien nest donc gagn. Nos efforts sont poursuivre et intensifier, tout particulirement dans le domaine du bon
usage et surtout du moindre usage des antibiotiques !

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Pour en savoir plus


Documents accessibles en ligne
Gnralits :
http://www.bacteriologie.net/generale/resistanceantibiotiques.html
Donnes pidmiologiques que les principales bactries multi rsistantes en France et en Europe :
- Donnes nationales de surveillance des bactries multirsistantes RAISIN (Rseau dAlerte, dIntervention et de
Surveillance des Infections Nosocomiales) : http://www.invs.sante.fr/raisin/
- European Antimicrobial Resistance Surveillance System : http://www.rivm.nl/earss/result/
Rle des antibiotiques dans lmergence de la rsistance. Site NosoBase (Nosothme n 8 Mars 2009)
http://nosobase.chu-lyon.fr/Nosotheme/antibiotique/Nosotheme8.pdf

Articles et ouvrages
Acar et coll. Rsistance aux antibiotiques : une perspective aux antibiotiques : une perspective cologique un
vieux problme. Bull Soc Fr Microbiol 2009.
Biochimie de la rsistance (P Plsiat) in Antibiogramme Ed Eska, 2Ime dition 2006.
Gntique de la rsistance (I Podglalen) in Antibiogramme Ed Eska, 2Ime dition 2006.
Mechanisms of resistance to antibacterial agents. In Manual of clinical microbiology Vol 1 9th Ed 2007.
Martinez JL. The role of natural environments in the evolution of resistance traits in pathogenic bacteria. Proc Biol
Sci. 2009; 276(1667): 2521-2530.
Fajardo A, Linares JF, Martnez JL. Towards an ecological approach to antibiotics and antibiotic resistance genes.
Clin Microbiol Infect 2009; 15 (Suppl 1): 14-16.
Bruce J, MacKenzie FM, Cookson B, Mollison J, Van der Meer JW, Krcmery V, Gould IM. ARPAC Steering Group.
Antibiotic stewardship and consumption: findings from a pan-European hospital study. J Antimicrob Chemother.
2009; 64(4): 853-860.
Baquero F. Environmental stress and evolvability in microbial systems. Clin Microbiol Infect 2009; 15 (Suppl 1): 510.
Martnez JL, Baquero F, Andersson DI. Predicting antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol 2007; 5(12): 958-65.
Review.

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