Annales Nestl

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Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 1):4452
DOI: 10.1159/000328042

Programacin del metabolismo del husped

por la microbiota intestinal
Fredrik Bckhed
Fredrik Bckhed Centro Sahlgrenska para Investigacin Metablica y Cardiovascular/Laboratorio Wallenberg y Departamento de Medicina Clnica y Molecular, University of Gothenburg, Gothenburg, Suecia

Mensajes clave
La microbiota intestinal es un factor ambiental que
contribuye al metabolismo del husped.
Los ratones libres de grmenes estn protegidos
contra el desarrollo de obesidad inducida por la
dieta.
Los individuos obesos tienen una microbiota
alterada.

Palabras clave
Microbiota intestinal Interacciones entre husped y microbios Resistencia a la insulina Metabolismo Metagenoma
Obesidad

Resumen
El intestino humano abriga un vasto conjunto de bacterias que ha evolucionado a la par que su husped humano y lleva a cabo varias funciones importantes que
afectan nuestra fisiologa y metabolismo. El intestino humano es estril al nacimiento, despus se coloniza con
bacterias de la madre y del ambiente. La complejidad de
la microbiota intestinal se incrementa durante la infancia, y los humanos adultos tienen 150 veces ms genes
de bacterias que genes humanos. Recientes avances en
la tecnologa de secuenciacin de nueva generacin y
las pruebas mecansticas en ratones gnotobiticos han
identificado a la microbiota intestinal como un factor
ambiental que contribuye con la obesidad. Los ratones
libres de grmenes estn protegidos contra el desarrollo

2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

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Fax +41 61 306 12 34

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de obesidad inducida por la dieta y comienzan a aclararse

los mecanismos subyacentes en que la microbiota intestinal favorece al metabolismo del husped. El fenotipo
obeso se relaciona con mayor fermentacin microbiana
y extraccin de energa; sin embargo, otros mecanismos
modulados por los microbios tambin contribuyen con
la progresin de la enfermedad. La microbiota intestinal tiene efectos profundos en la expresin gnica del
husped en el sistema enteroheptico, incluidos genes implicados en la inmunidad y el metabolismo. Por
ejemplo, la microbiota intestinal afecta la expresin
de las protenas secretadas en el intestino, las cuales
modulan el metabolismo lipdico en los rganos perifricos. Adems, la microbiota intestinal tambin es la
fuente de molculas proinflamatorias que aumentan
la inflamacin adiposa y el reclutamiento de macrfagos
mediante sealizacin a travs del sistema inmune innato. Los receptores tipo compuerta (RTC) forman una parte
integral del sistema inmune innato y se expresan tanto en
los macrfagos como en las clulas epiteliales. La activacin de RTC en los macrfagos altera de manera dramtica la homeostasis de la glucosa, mientras que los RTC en el
intestino pueden alterar la composicin microbiana intestinal que podra tener efectos profundos en el metabolismo del husped. En concordancia, la reprogramacin de
la microbiota intestinal, o su funcin, en etapas tempranas
de la vida podra tener efectos benficos en el metabolismo del husped en etapas ulteriores de la vida.
Copyright 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

Introduccin
El intestino humano alberga un complejo ecosistema que
ha coevolucionado con l . En aos recientes, el inters por
catalogar y comprender esta microbiota intestinal ha au-

Fredrik Bckhed, PhD

Sahlgrenska Center for Cardiovascular and Metabolic Research/
Wallenberg Laboratory and Department of Molecular and Clinical Medicine
University of Gothenburg, SE413 45 Gothenburg (Sweden)
Tel. +46 31 342 7833, E-Mail Fredrik.Backhed @ wlab.gu.se

mentado de manera drstica. Las bacterias constituyen la

mayora de la microbiota intestinal humana, pero los virus
Archaea, y protozoarios tambin estn presentes. Datos recientes sugieren que el intestino humano est habitado por
alrededor de 150 a 200 especies bacterianas prevalentes y
hasta ~ 1 000 especies bacterianas menos frecuentes.1, 2 El
impacto potencial de la microbiota intestinal sobre la salud
humana puede ilustrarse mejor por el hecho de que las bacterias intestinales superan en nmero a las clulas somticas propias en magnitud y que el microbioma intestinal,
los genomas colectivos de la microbiota intestinal, codifica
por lo menos 150 veces ms genes que en el genoma humano. A pesar del vasto conocimiento acerca del microbioma
intestinal y cules bacterias estn presentes en el intestino
humano, se sabe menos sobre el impacto fisiolgico de la
microbiota intestinal sobre la fisiologa humana. El uso de
modelos animales gnotobiticos, que se desarrollaron 175
aos atrs, ha permitido la valoracin mecanstica de cmo se ensambla y selecciona la microbiota intestinal, as
como su efecto sobre el husped mamfero. En este artculo
se revisa la composicin de la microbiota intestinal, cmo
la microbiota alterada puede contribuir a la enfermedad
humana y a travs de cules mecanismos sta puede afectar
la fisiologa y metabolismo del husped.

Composicin de la microbiota intestinal humana

La microbiota intestinal humana es dinmica y responsable de los cambios dietticos (Cuadro 1), lo cual puede
tener efectos profundos sobre la composicin microbiana
intestinal.35 Sin embargo, varios estudios han revelado
que la microbiota individual siempre es ms similar con
el tiempo que con la de otros individuos. No obstante, en
la infancia antes del establecimiento de una microbiota
estable y diversa, esto puede ser diferente. El feto es estril
dentro del tero y se coloniza con rapidez por bacterias
ambientales al nacimiento y durante el parto vaginal, y la
mayora de ellas deriva de la microbiota vaginal y fecal.6
La microbiota inicial se caracteriza por poca diversidad
y predominan las bacterias anaerobias facultativas que
pertenecen a Proteobacteria y Actinobacteria. Despus, la
microbiota intestinal se torna ms diversa, y dominan las
bacterias que pertenecen a Firmicutes y Bacteroidetes.1, 2, 7
Se ha sugerido que el desarrollo de la microbiota adulta
es resultado tanto de seleccin positiva como negativa.8 Algunos de estos mecanismos de seleccin positiva podran ser
factores del husped que permiten que se adhieran bacterias
especficas, por ejemplo, glucolpidos en el epitelio o glucanos especficos en el moco del husped. De modo similar, la
dieta es un factor esencial en el modelado de la microbiota
intestinal. En contraste, el sistema inmune del husped puede
alterar la comunidad microbiana intestinal al mitigar grupos
especficos de bacterias. Por ejemplo, los ratones deficientes
en RTC o receptores DON (dominio de oligomerizacin

Programacin del metabolismo y microbiota

Cuadro 1. Composicin del intestino humano

Etapa
Feto
Al nacimiento
Recin nacido

Adulto

Caractersticas
Estril
Colonizado por bacterias ambientales;
microbiota vaginal y fecal
Al inicio poca diversidad, bacterias
anaerobias facultativas (Proteobacteria/Actinobacteria); progresa a mayor
diversidad y dominada por Firmicutes
y Bacteroidetes
Diversa, con microbiota individual ms
similar con el tiempo que a la de otros
individuos; estn implicados mecanismos de seleccin; seleccin positiva:
factores del husped, p. ej., glucolpidos en el epitelio, glucanos especficos
en el moco del husped; seleccin
negativa: dieta y sistema inmune
Diversidad microbiana disminuida, en
particular Faecalibacterium prausnitzii

Adulto con enfermedad inflamatoria intestinal o

diabetes tipo 2
Adulto con obesidad Diversidad bacteriana disminuida, en
particular Bacteroidetes

de unin a nucletido), que reconocen huellas microbianas

conservadas, o molculas de sealizacin descendente han
alterado la composicin microbiana intestinal.911 Incluso,
las molculas efectoras expresadas en el epitelio del sistema
inmune innato tambin afectan la composicin microbiana
intestinal y pueden actuar de modo protector en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).1214 Es interesante que de manera reciente, varios estudios han demostrado que la microbiota intestinal de pacientes con EII tiene
diversidad microbiana disminuida, y los modelos animales
han proporcionado evidencia directa de que la microbiota
intestinal puede estar implicada en el desarrollo de EII.15

Efectos del husped en respuesta a la

colonizacin microbiana
La mayora de los estudios que identifican las adaptaciones
intestinales tempranas a la conlonizacin microbiana se han
obtenido de modelos animales. Los ratones libres de grmenes tienen vellosidades intestinales elongadas y ms delgadas, que proporcionan una gran rea de superficie y pueden
facilitar la absorcin de nutrientes en el intestino. Incluso, los
ratones libres de grmenes presentan expresin aumentada
de genes que codifican para transportadores a travs del intestino [Larsson y Bckhed, observacin sin publicar]. No
obstante, la estructura elongada de las vellosidades es ms
vulnerable a infecciones y, en concordancia, la composicin
celular se altera mucho ms por la colonizacin con una microbiota intestinal normal. A partir de la colonizacin, las

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mientras apaga las rutas anablicas.24 En consecuencia, los

ratones libres de grmenes tienen activacin aumentada de
AMPC tanto en el hgado como en el msculo esqueltico.23
Estos hallazgos sugieren que el estado libre de grmenes
simula la restriccin calrica, la cual se relaciona con longevidad. De hecho, los ratones libres de grmenes tienen
una vida ms prolongada y parecen ser ms saludables en
muchos aspectos, incluida su resistencia a desarrollar obesidad.23, 2529 Sin embargo, la resistencia a desarrollar obesidad inducida por la dieta parece depender de interacciones
especficas de la microbiota de la dieta.28

Microbiota en obesidad

Figura 1. La relacin entre el genoma humano, el ambiente (dieta

mostrada), y la microbiota intestinal afecta nuestro metabolismo.

vellosidades se acortan y ensanchan y la expresin de molculas que son esenciales para aumentar las funciones de
barrera se regula de manera ascendente.16 La estructura alterada de las vellosidades se relaciona con un aumento de
la vascularizacin.17 Este proceso requiere sealizacin del
factor tisular funcional y del receptor activado por proteasa [Reinhardt y colaboradores, observacin sin publicar].
Adems, la colonizacin del intestino tambin promueve el
reclutamiento de clulas inmunes en el intestino delgado y
la formacin de tejido linfoide relacionado con el intestino.18
Es importante que nuevos y sofisticados estudios han demostrado que los sistemas inmunes innatos y adaptativos se
complementan entre s para mantener el mutualismo de la
microbiota del husped.19

Funciones metablicas de la microbiota

intestinal
La microbiota intestinal est situada en la interseccin entre
la dieta y el genoma del husped y por ello tiene implicaciones importantes para el procesamiento de los alimentos
y tornar disponibles los nutrientes para el husped (Figura
1). Por otra parte, la microbiota intestinal es un importante
desintoxicador de compuestos xenobiticos que se ingieren y tambin pueden afectar el metabolismo farmacolgico.20 A pesar del incremento de la ingesta de alimentos, los
ratones libres de grmenes tienen una capacidad reducida
para obtener energa de la dieta.21 El estado libre de grmenes
se relaciona en concordancia con menor almacenamiento de
energa en el hgado y el msculo esqueltico.22, 23 AMPC
(protena cinasa activada por AMP) es un importante sensor
de energa en todos los organismos, desde levaduras hasta
mamferos, y promueve las rutas generadoras de energa,

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El hallazgo de que la microbiota intestinal puede considerarse un factor ambiental que modula la obesidad ha incitado la realizacin de estudios para probar si la microbiota
intestinal est alterada en individuos obesos. Se han llevado
a cabo varios estudios que comparan diferentes cohortes de
individuos obesos y delgados o sujetos obesos en un programa de reduccin de peso. No obstante, los resultados de estos
estudios no han alcanzado las mismas conclusiones, lo cual
puede explicarse al menos en parte por las cohortes pequeas de los estudios en cada estudio y los diferentes mtodos
utilizados [revisados en la ref. 30]. Sin embargo, un estudio
reciente que incluy gemelos concordantes para obesidad y
sus madres revel que la obesidad se relacionaba con diversidad microbiana disminuida.2 Este hallazgo sugiere que puede existir cierta etiologa comn entre EII y obesidad, ya que
ambas enfermedades se relacionan con diversidad microbiana disminuida e inflamacin. Asimismo, un estudio reciente
demostr que Faecalibacterium prausnitzii, que se encuentra
disminuido en pacientes con EII,31 tambin est reducido en
pacientes con diabetes tipo 2.32 En conjuncin, estos estudios
demuestran que los individuos saludables se vinculan con
una microbiota intestinal diversa y cantidades elevadas de
F. prausnitzii. No obstante, los mecanismos por los cuales F.
prausnitzii protege contra EII y diabetes an deben aclararse.
Varios estudios han informado cantidades disminuidas de bacterias que pertenecen al phylum Bacteroidetes
en individuos obesos.2, 32, 33 Sin embargo, otros no observaron
estas diferencias.34, 35 Furet y colaboradores32 demostraron
que las cifras de Bacteroidetes no tuvieron una correlacin
directa con la obesidad, sino con la ingesta de energa, la cual
puede proporcionar alguna explicacin para la discrepancia
entre los estudios. No obstante, la mayora de los individuos obesos tiene una ingesta energtica incrementada y,
por ello, su intestino debe contener cantidades disminuidas
de Bacteroidetes. La relacin entre ingesta energtica y Bacteroidetes tambin se demostr por Ley y colaboradores:33
las cifras de Bacteroidetes se incrementaron de manera
drstica cuando los pacientes obesos se sometieron a una
dieta con bajo contenido de grasa o de carbohidratos.

Bckhed

Metagenoma y obesidad
En tanto la microbiota intestinal es muy variable entre individuos, lo cual tambin puede explicar en parte la discrepancia
sealada entre estudios, el microbioma es en relativo consistente entre individuos.2 Es interesante que, en el microbioma
obeso, las cantidades de genes que favorecen la extraccin
de energa y aquellos implicados en la degradacin de carbohidratos estn incrementados.2 Los estudios en animales,
con ratones obesos, demostraron una diferencia similar en el
microbioma, que se correlacion con una mayor capacidad
para obtener nutrientes de una dieta rica en carbohidratos y
la produccin de cidos grasos de cadena corta (AGCC) que
pueden utilizarse como sustratos para la gluconeognesis y
la lipognesis.36 En fecha reciente Murphy y colaboradores37
confirmaron estos hallazgos, pero adems demostraron que
los resultados dependan de la edad del animal. En conjuncin, la microbiota intestinal es un rgano muy dinmico
cuya composicin celular se afecta no slo por la dieta, la
edad y el estado inmune, sino adems por la fisiologa del
husped, como la obesidad. Se requieren ms estudios metagenmicos para demostrar cmo el microbioma se altera en
la obesidad y la diabetes tipo 2.

conjunto, pero no todos estos cambios podran atribuirse a

una ingesta calrica alterada.32, 43 En concordancia, algunos
de los efectos benficos de la ciruga baritrica pueden atribuirse a la microbiota intestinal alterada.

Implicacin directa de la microbiota intestinal

como causa de obesidad
Los resultados previos sugieren que la microbiota intestinal se
altera con la obesidad pero no separa la causa y la consecuencia, es decir, la microbiota intestinal contribuye a la patogenia
de la obesidad, o la microbiota intestinal alterada es una mera
consecuencia de la obesidad? Como se mencion antes, los
ratones libres de grmenes tienen menor adiposidad y no desarrollan obesidad inducida por la dieta. Se obtuvo evidencia
directa de que la microbiota intestinal de individuos obesos
contribuye con la patogenia de la obesidad a partir del trasplante de microbiota intestinal de ratones obesos y controles
delgados a receptores libres de grmenes. Los ratones que recibieron la microbiota intestinal de donadores obesos ganaron
de manera significativa mayor grasa corporal en comparacin
con los ratones que recibieron la microbiota de ratones delgados.11, 36, 44 En consecuencia, el fenotipo obeso puede trasplantarse entre organismos a travs de la microbiota.

Ciruga baritrica y microbiota intestinal

Implicacin directa de la microbiota intestinal

Se han introducido varias estrategias para disminuir la obecomo factor causal de otras enfermedades
sidad incluidos cambios del estilo de vida, terapia conductual y farmacoterapia; sin embargo, estas estrategias han
metablicas
sido slo un poco benficas.38 En contraste, se ha demostra- La obesidad se vincula con varias comorbilidades como
do en fecha reciente que las estrategias quirrgicas, la de- dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hiperrivacin gstrica, ocasion una prdida sostenida de peso, tensin y enfermedad cardiovascular. Se sabe mucho menos
incluso por > 15 aos.39, 40 Adems, estos procedimientos sobre el papel de la microbiota intestinal como factor conmejoraron, de forma rpida, el metabolismo de glucosa y, tribuyente a la resistencia a la insulina. No obstante, varios
en contraste con la prdida de peso que puede tomar en- investigadores han demostrado que los ratones libres de grtre tres meses y un ao en desarrollarse, la resolucin de la menes tienen mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la
diabetes ocurre de manera tpica en el transcurso de das a insulina.22, 23, 29 Adems, la mayor sensibilidad a la insulina de
semanas despus de la ciruga.41 La mejora en la diabetes los ratones libres de grmenes se relacion con cifras elevaes consecuencia de mecanismos dependientes e indepen- das de fosforilacin de Akt en el tejido adiposo.29 Slo unos
dientes del peso, y aunque se desconocen los mecanismos cuantos estudios estn orientados a investigar si la microbioexactos, el procedimiento se relaciona con varios cambios ta intestinal est alterada en pacientes con diabetes tipo 2.
ambientales, como alteraciones en el flujo biliar, la dismi- Larsen y colaboradores45 utilizaron 454-pirosecuenciacin
nucin del tamao gstrico, el reacomodo anatmico intes- para determinar la composicin microbiana en 18 daneses
tinal y alteraciones en el flujo de nutrientes, manipulacin con diabetes tipo 2 con un intervalo amplio de edad e ndice
vagal y modulacin entrica
de masa corporal. La diabetes
de hormonas intestinales,42 En conjuncin, la microbiota intestinal se relacion con cifras incredonde todos pueden afectar
mentadas de Proteobacteria
es un rgano muy dinmico cuya
la composicin microbiana
y concentraciones disminuiintestinal. De hecho, estudios
composicin celular se afecta no slo das de Firmicutes, en especial
recientes han demostrado
clase Clostridia. En conpor la dieta, la edad y el estado inmune, lacordancia
que la ciruga de derivacin
con este hallazgo,
sino adems por la fisiologa del
gstrica altera de manera
Furet y colaboradores32 obdrstica la composicin miservearon cifras disminuidas
husped, como la obesidad.
crobiana intestinal y un subde F. prausnitzii en pacientes

Programacin del metabolismo y microbiota

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Sangre

Angptl4

Figura 2. La microbiota intestinal afecta

el metabolismo del husped y la secrecin de hormonas a partir del intestino,
lo cual puede tener efectos profundos
en el metabolismo del husped en la
periferia. La supresin microbiana de
la expresin de Angptl4 en el intestino
incrementa el almacenamiento de triglicridos mediado por lipoprotenlipasa (LPL) en el tejido adiposo, adems de
disminuir la oxidacin de los cidos grasos en el msculo esqueltico a travs de
un mecanismo an no identificado. Incluso, los lipopolisacridos (LPS) derivados del intestino pueden incrementar la
inflamacin y disminuir la sensibilidad a
la insulina.

PYY

AGCC

Oxidacin
de cidos
grasos

Almacenamiento de
triglicridos mediado por LPL

Infiltracin de macrfagos
Inflamacin metablica

GPR41
TGR5
LCA

Msculo
esqueltico
Tejido adiposo

Vellosidad

obesos con diabetes. Por consiguiente, una microbiota alterada en pacientes con diabetes tipo 2 tambin puede contribuir a la progresin de la enfermedad.
Debido a que la resistencia a insulina y la obesidad pueden promover el desarrollo de ateroesclerosis, en ltimas
fechas se investig si la microbiota intestinal estaba alterada en pacientes con ateroesclerosis.46 No se observaron
diferencias significativas en la composicin microbiana intestinal, lo cual puede explicarse por la poca profundidad
relativa de la secuenciacin. Es interesante que se observara
que las mismas especies bacterianas se identificaran tanto
en placas ateroesclerticas, como en el intestino y en especial en la cavidad oral en el mismo paciente. Estos hallazgos
sugieren que la microbiota formada en la cavidad oral o
el intestino puede traslocarse a las placas ateroesclerticas
y con ello promover la inflamacin, lo cual puede incrementar el riesgo de rotura de la placa. Asimismo, hubo una
correlacin entre bacterias especficas con las cifras sricas
de colesterol, lo que sugiere que la microbiota intestinal es
capaz de regular el metabolismo del colesterol. Al realizar
la lipidmica en ratones libres de colesterol y ratones criados de manera convencional, se demostr que la microbiota intestinal afecta el metabolismo lipdico del husped.47
Un mecanismo putativo para cmo la microbiota intestinal
puede contribuir al metabolismo lipdico y del colesterol
podra explicarse por la regulacin microbiana de la sntesis y metabolismo de los cidos biliares. La conversin
del colesterol en cidos biliares ocurre en el hgado, pero

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LPS

Angptl4

GLP-1

Angptl4

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Intestino

es necesario un metabolismo microbiano adicional para la

excrecin fecal. Adems, los cidos biliares son importantes para la emulsificacin de los lpidos dietticos, y una microbiota intestinal alterada podra afectar el metabolismo
lipdico, la dislipidemia y la ateroesclerosis en el husped.
Sin embargo, este vnculo an debe demostrarse.

Mecanismos por los cuales la microbiota

intestinal contribuye con la enfermedad
metablica
En contraste con otros rganos en el cuerpo humano, la
microbiota intestinal es un rgano dinmico que altera con
rapidez su composicin celular, as como su red de transcripcin gnica en respuesta a cambios dietticos.35, 44, 48 No
obstante, datos recientes sugieren que no slo la composicin de macronutrientes que afectan la ecologa microbiana intestinal sino adems la ingesta calrica.32
Los efectos entre la microbiota intestinal y la densidad calrica son recprocos; la densidad calrica no slo
modula la microbiota intestinal, la microbiota intestinal
tambin puede afectar la cantidad de energa de la microbiota extrada por el husped intestinal.36, 49 A pesar de la
mayor ingesta energtica, los ratones libres de grmenes
son ms delgados en comparacin con sus contrapartes
colonizadas.22 Este fenotipo se aminor con rapidez al colonizar los ratones libres de grmenes con una microbiota
cecal no fraccionada proveniente de un ratn criado de
modo convencional, p. ej., un trasplante de microbiota. Es

Bckhed

importante que estos efectos sobre la adiposidad del hus- promover la inflamacin metablica de bajo grado.51 Las
ped parezcan ser generalizables, ya que los ratones libres endotoxinas se capta a travs del intestino junto con los
de grmenes de diferentes cepas y sexo son ms delgados quilomicrones o de forma alternativa a travs de una peren comparacin con sus contrapartes colonizadas.
meabilidad intestinal aumentada [revisado en la ref. 52].
La evidencia obtenida de modelos animales durante los La activacin del receptor tipo compuerta 4 en macrfaltimos cinco aos demuestra que la microbiota intestinal gos reclutados hacia el tejido adiposo promueve la inflapromueve la obesidad y la sealizacin de insulina por va- macin, la cual disminuye la sensibilidad a la insulina.53
rias rutas (Figura 2). La microbiota intestinal puede afectar la Como se esperaba, los ratones libres de grmenes tienen
ingesta de alimentos que provoca obesidad.11, 22 De hecho, menor inflamacin adiposa (Figura 2) y mejor sensibilila expresin de genes orexodad a la insulina en compagnicos en el hipotlamo se A pesar del incremento de la ingesta de racin con sus contrapartes
regula por la microbiota intescolonizadas.22,23,29,54 Es inteenerga,
los
ratones
libres
de
grmenes
tinal y demuestra que el efecto
resante que el tratamiento
de la microbiota intestinal va son ms delgados en comparacin con con antibiticos para los rams all del intestino [Schle
tones obesos, disminuye las
sus contrapartes colonizadas.
y colaboradores, sin publicar].
concentraciones plasmticas
La presencia de microbiode endotoxina, inflamacin
ta intestinal promueve la capadiposa, adiposidad y triglitacin de glucosa a partir del intestino delgado por un me- cridos hepticos, y mejora el metabolismo de glucosa del
canismo an no definido.22 Sin embargo, la colonizacin de husped.55, 56 En conjuncin, estos hallazgos sugieren que
ratones libres de grmenes con Bacteroides thetatiotaomicron la microbiota intestinal puede contribuir de modo directo
incrementa la expresin de Sglt1 en el intestino delgado, lo con el metabolismo del husped al afectar la capacidad de
cual proporciona un mecanismo plausible. Las cifras incre- obtencin de energa de la dieta y al modular las rutas de
mentadas de glucosa, as como de AGCC, pueden utilizar- sealizacin metablicas o inflamatorias.
se para la lipognesis de novo y las cifras incrementadas de
glucosa correlacionadas con la expresin incrementada
Regulacin de la funcin enteroendocrina
de genes hepticos de genes lipognicos y cifras elevadas de La fermentacin de las fibras en la regin distal del intestitriglicridos hepticos.22, 47 La lipognesis aumentada se rela- no produce AGCC, que no slo ahorran energa de la dieta
cion con mayor produccin de lipoprotenas de muy baja sino adems ejercen importantes funciones de sealizacin
densidad, las cuales transportan triglicridos al tejido adipo- en el intestino a travs de receptores acoplados a G, GPR41
so para su almacenamiento. Adems de promover la lipog- y GPR43. Las clulas enteroendocrinas expresan receptor
nesis, la microbiota intestinal suprime la expresin intestinal GPR41de AGCC y su funcin puede regularse a travs de
de protena parecida a angiopoyetina 4 (Angptl4; tambin la capacidad fermentativa de la microbiota intestinal. No
conocida como factor adiposo inducido por ayuno), un po- hay diferencias aparentes en la composicin corporal de ratente supresor de LPL (lipoprotenlipasa). La actividad de tones deficientes de Gpr41 y tipo silvestre libres de grmeLPL es necesaria para la hidrlisis de lipoprotenas de muy nes.57 No obstante, los ratones colonizados deficientes de
baja densidad y el transporte subsecuente hacia el tejido adi- Gpr41 fueron ms delgados, lo que se relaciona con menor
poso. En consecuencia, los ratones aumentados de manera expresin de la hormona PYY, pero el papel de PYY en la
convencional tienen actividad de LPL aumentada y mayor mediacin de estas respuestas no se ha elucidado an.
adiposidad.22 Mediante el uso de ratones deficientes de AnGPR43 se identific primero como un modulador de resgptl4 podra demostrarse de modo directo que las cifras puestas inflamatorias en el intestino como un receptor quielevadas de Angptl4 en ratones libres de grmenes, por lo mioatrayente en neutrfilos.58, 59 Bjursell y colaboradores60
menos en parte, contribuyen a una adiposidad disminuida.
encontraron en fecha reciente que los ratones deficientes
de Gpr43 eran resistentes a obesidad inducida por la dieta.
Microbiota intestinal e inflamacin
La proteccin contra el desarrollo de obesidad inducida por
El metabolismo y la inflamacin se asocian de manera medio de la dieta se explica, por lo menos en parte, por el
estrecha y hallazgos recientes han identificado que, en consumo energtico incrementado en ratones deficientes de
particular, el sistema inmune innato, que nos protege de Gpr43 y la masa grasa disminuida se acompa de mejora
infecciones, puede contribuir con la obesidad y la resis- de tolerancia a la glucosa. A pesar de no observarse diferentencia a la insulina.50 Adems de los efectos microbianos cias en el tamao de los adipocitos, los ratones Gpr43/
sobre el metabolismo del husped, la microbiota intestinal contenan menos macrfagos en el tejido adiposo blanco, lo
tambin contribuye a las anormalidades metablicas al que podra explicar la mejora del metabolismo de glucosa.

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Debido a que se ha observado un metaboloma alteraEl metabolismo de los cidos biliares es otro ejemplo del
metabolismo combinado de mamferos y microbios que po- do en la sangre del cordn, se propone la hiptesis de que
dra tener efectos fisiolgicos.6163 La microbiota intestinal es la microbiota intestinal de la madre se transfiere a la desimportante para la desconjugacin, deshidrogenacin y des- cendencia que progresa a diabetes tipo 1; de este modo, el
hidroxilacin de los cidos biliares, que producen los cidos vstago puede estar desprovisto de factores constitutivos
biliares secundarios e incrementan la diversidad qumica de importantes o tener una funcin intestinal alterada que
estas molculas de sealizacin.64 En consecuencia, los anima- predispone a diabetes tipo 1. En conjuncin, estos hallazles libres de grmenes tienen cidos biliares muy simplificados gos sugieren que la manipulacin de la composicin de
caracterizados por cidos clico y muriclico conjugados, que la microbiota intestinal durante el embarazo o la infancia
se absorben antes de llegar a la regin distal del intestino;61,63, 65 temprana puede proporcionar una estrategia teraputica
[Islam y colaboradores, en preparacin]. El cido litoclico, novedosa para prevenir o tratar esta enfermedad.
que se produce a partir de cido clico por la microbiota en
el colon, activa el receptor TGR5 acoplado a G (tambin coConclusiones y prospectos futuros
nocido como GPBAR1, M-BAR y BG37). La estimulacin El desarrollo de tcnicas de secuenciacin de nueva generade TGR5 incrementa el consumo energtico en el tejido adi- cin durante la ltima dcada ha revolucionado el conociposo pardo al producir triyodotironina activa, que aumenta
miento sobre la composicin
de modo subsecuente la tasa
y funcin de la microbiota
metablica y el consumo de
intestinal. No obstante, a
En concordancia, en vez de afectar
energa.66 En concordancia,
la fecha, los metagenomas
sobre todo al sistema inmune la
la estimulacin de TGR5 prede unos cuantos individuos
viene la obesidad inducida
se ha secuenciado. Son nemicrobiota
intestinal
puede
alterar
el
por la dieta.67 Datos recientes
cesarios estudios detallados
ambiente metablico, lo cual puede
demostraron que TGR5 tamsobre el metagenoma temejercer efectos profundos sobre el
bin se expresa por las clulas
prano en la vida, as como
L en el colon, y la activacin
sobre megatenomas regiosistema inmune.
de TGR5 en las clulas L indunales, p. ej., microbiota recen secrecin de la incretina
lacionada con el moco en
GLP-1, que promueve una mejora de la funcin pancretica comparacin con microbiota luminal, y microbiota en
y del metabolismo de la glucosa en ratones obesos.67, 68 De este hbitats especficos del intestino delgado, para determinar
modo, es plausible que las diferencias en un metagenoma in- si puede reprogramarse. La secuenciacin del genoma hudividual ocasionan diferencias en la capacidad para producir mano husped y el microbioma pueden revelar las difeAGCC y cido litoclico, con lo que tienen diferentes cifras de rencias en la seleccin de la microbiota en los individuos.
GLP-1 y tolerancia a la glucosa (Figura 2).
Debido a que el costo para la secuenciacin est disminuyendo con rapidez, el desafo principal ser el anlisis de
los datos en lugar de la generacin de los mismos. El trasLa microbiota intestinal afecta la
plante de metagenomas de pacientes obesos diabticos y
programacin metablica?
Durante dcadas recientes, en pases occidentales la inci- controles sanos en ratones libres de grmenes modificados
dencia de diabetes tipo 1 entre nios y adolescentes se ha por gentica pueden proporcionar herramientas para deincrementado de manera evidente debido a razones an terminar cmo la microbiota intestinal ocasiona enfermedesconocidas, lo que sugiere la implicacin significativa del dades metablicas.
ambiente.69 En contraste con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, en las cuales la presencia de una microbiota
Reconocimientos
intestinal aumenta la progresin de la enfermedad, la micro- Se agradece a Anna Halln por producir las figuras. El
biota intestinal parece proteger contra la diabetes tipo 1.10 Es trabajo en el laboratorio del autor recibi fondos de becas
interesante que las anormalidades metablicas preceden a la de Swedish Foundation for Strategic Research, Sderbergs
autoinmunidad de los islotes en nios que progresan luego Foundation, Human Frontier at Science Program, Juvenile
a diabetes tipo 1 independiente del riesgo gentico relacio- Diabetes Research Foundation y Swedish Research Council.
nado con HLA,70 y estas alteraciones se parecen a aquellas
identificadas en ratones libres de grmenes.47 En consecuenDeclaracin de conflictos de inters
cia, en lugar de afectar sobre todo al sistema inmune, la mi- El autor ha recibido honorarios de Novo Nordisk, Nestl
crobiota intestinal puede alterar el ambiente metablico, que Nutrition Institute y Biogaia, tambin recibi apoyo de bepuede ejercer efectos profundos en el sistema inmune.
cas para investigacin de Biogaia.

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