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UNIDAD ACADEMICA DE MEDICINA, ENFERMERIA Y

CIENCIAS DE LA SALUD
CATEDRA:
FARMACOLOGA 1
DOCENTE
Dr. Morales Villavicencio Carlos Eduardo

ESTUDIANTES:
Edgar Patricio Tapia Quiroga
Luis Enrique Torres Apolo

TEMA:
Helicobacter Pylori y cido Acetil Saliclico

Ciclo:
5to B

2015 - 2016

RESUMEN HELICOBACTER PYLORI


Resistencia antibiticos se define fundamentalmente por la
concentracin mnima inhibitoria (MIC) con capacidad de impedir el
crecimiento del cultivo de un inculo estndar de la bacteria.
Las resistencias bacterianas, incluidas la del Helicobacter pylori (H.
pylori), pueden ser de varias clases:
a) natural (o primaria): la imposibilidad intrnseca del antibacteriano
para erradicar la infeccin, la mayora de las veces debida a un efecto
barrera, que impide la penetracin del compuesto antibacteriano;
b) la resistencia adquirida es la que aparece frente a antibiticos a los
que la bacteria era inicialmente susceptible, debida a mutaciones
genticas o a la infeccin por plsmidos.
c) aplicable concretamente a cepas de H. pylori que muestran
susceptibilidad in vitro y sin embargo son resistentes in vivo; la causa
principal es la dificultad del antibitico de llegar al foco de la infeccin a
concentraciones suficientes para alcanzar un efecto antibacteriano.
Para la amoxicilina y las tetraciclinas, las tasas de resistencias son muy
bajas, el verdadero problema en la prctica clnica radica en la
resistencia a los nitroimidazoles y a los macrlidos. El mecanismo de
resistencia a los nitroimidazoles no es bien conocido, habindose
descrito diversas mutaciones implicadas (rdxA, frxA, etc.).El principal
factor determinante de la resistencia a la claritromicina es el consumo
previo de macrlidos, pues se ha comprobado que la eritromicina y otros
macrlidos inducen resistencia cruzada. Ello explica la elevada tasa de
resistencias en pases que utilizaron con profusin estos frmacos en la
poblacin adulta y en la peditrica. Los estudios sobre el mecanismo de
la resistencia a la claritromicina han demostrado la presencia de
mutaciones gnicas en la regin peptidiltransferasa codificada del
dominio V de la molcula ribosmica 23 S rRNA, con 2 puntos
fundamentales de mutacin (A2 1436 y A2 1426), lo que modifica la
configuracin del ribosoma y hace inviable a H. pylori. Los puntos
mutacionales pueden variar geogrficamente, como demuestra el
estudio de Baglan y cols. realizado en poblacin turca, en el que hallaron
el punto de mutacin gnica A2144G sin relacin con los genotipos IceA
de la bacteria. La rifabutina es un antibitico menos usado en la terapia
frente a H. pylori. Excepcionalmente han sido detectadas resistencias y
su mecanismo implica un punto mutacional en el gen rpvB. Numerosos
mtodos microbiolgicos permiten diagnosticar la resistencia de H.
pylori, como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). La mayora
son invasivos, utilizan muestras de mucosa gstrica extradas mediante
endoscopia. Entre los mtodos no invasivos, existen algunos datos sobre
la utilidad de la aplicacin de la PCR en heces. La variable respuesta
inmunolgica celular puede modificar la eficacia erradicadora y explicar
la presencia de resistencia al tratamiento, como muestra un estudio en
2

el que se comprobaron niveles de IL-4 significativamente ms bajos en


pacientes con resistencia antibitica y fracaso erradicador. Por otra
parte, algunas vacunas anti-H. pylori han obtenido un efecto teraputico
al reducir la carga bacteriana, lo que se ha explicado por un cambio de
Th1 a Th2. Sera recomendable emplear el cultivo de forma rutinaria en
algunos centros especializados, para conocer la prevalencia de las
resistencias, as como la influencia de estas en la eficacia teraputica.
Se ha calculado que la combinacin IBP-claritromicina-amoxicilina
tendra una eficacia erradicadora del 88% en caso de sensibilidad de H.
pylori a la claritromicina, pero de tan slo el 18% si existe resistencia a
dicho antibitico. tendra aproximadamente un 85% de eficacia con 0%
de resistencias a la claritromicina; 78,5% en caso de 10% de
resistencias; 72% en caso de 20% de resistencias; y un inaceptable
65,5% en caso de que las resistencias alcanzaran el 30%. Cuando ha
fracasado el tratamiento de primera eleccin se recomienda durante 7
das: IBP, subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol. Con esta
combinacin se ha logrado una eficacia erradicadora media del 80%
aproximadamente. La sustitucin del IBP y del compuesto de bismuto de
la cudruple terapia por RCB constituye una alternativa igualmente
vlida. Un tratamiento basado en levofloxacino frente a la terapia
cudruple clsica, a demostrando una mayor eficacia y una menor
incidencia de efectos. Si existiera el fracaso de dos intentos
erradicadores, se podra pensar en realizar un cultivo, pero debido a los
mltiples inconvenientes que trae consigo dicho proceso, la actitud en
estos casos parecera clara: no reutilizar ninguno de los antibiticos
frente a los que probablemente H. pylori haya desarrollado resistencia.
As, en caso de administrar un tercer tratamiento emprico, no se
reutilizara claritromicina ni metronidazol, como se mencion,
disponemos de diversas alternativas, como la rifabutina y, sobre todo,
levofloxacino. Aunque no se recomienda administrar rifabutina fuera de
centros especializados, dado que existe un cierto riesgo de
mielotoxicidad. A pesar de todo es recomendable realizar cultivo
rutinariamente tras el fracaso erradicador y se diseen estudios donde
se administre tratamiento de rescate en funcin del antibiograma,
comparando con la prescripcin emprica de una terapia de tercera
lnea.

RESUMENES DE CIDO ACETIL SALICLICO


Tolerabilidad de Aspirina

El cido acetilsaliclico (AAS) es un frmaco profusamente utilizado en todo el


mundo, presente tanto en preparados que requieren prescripcin mdica como
en productos de libre dispensacin, sea en formulaciones que lo contienen
como nico principio activo, sea como parte de asociaciones a dosis fija.
Se emplea tanto de forma puntual, en indicaciones agudas, sintomticas,
como de forma continuada en los regmenes profilcticos anti-trombticos. As
pues, es muy importante disponer de una sustancia bien tolerada y segura, por
su perfil de reacciones adversas y capacidad para interaccionar con otros
frmacos. Ambos rasgos son particularmente importantes cuando la poblacin
expuesta al frmaco es de cierta edad, debido a sus particulares caractersticas
que aumentan la susceptibilidad ante reacciones adversas y sus
complicaciones, comparte el perfil general de reacciones adversas de los AINE,
de los que se considera el frmaco prototipo.
Administrada de forma aguda, la incidencia de reacciones adversas, por lo
general leves, parece similar a la de otros analgsicos. Destacan por su
frecuencia los efectos sobre el tracto gastrointestinal, habindose detectado
una serie de factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones graves de
las lesiones digestivas. La consideracin de estos factores de riesgo junto con
la toma de medidas profilcticas, puede disminuir su morbimortalidad.
En los ltimos aos se ha prestado especial atencin a las reacciones de
hipersensibilidad, destacando el asma inducido por Aspirina, que puede ser
cruzado con otros AINE de uso, asimismo, frecuente. El sector de la poblacin
ms susceptible a presentar reacciones de tipo asmtico, presenta unos rasgos
bien definidos. Las propiedades antiagregantes de Aspirina pueden complicar
ciertas situaciones en que la hemostasia est comprometida, no obstante, se
ha demostrado su beneficio en la prevencin de accidentes vasculares de
carcter atero-trombtico.
4

El sndrome de Reye es un cuadro de rara presentacin, pero de graves


consecuencias, que contraindica el uso de Aspirina en nios o adolescentes con
fiebre o ciertas infecciones virales.
Dada la extensa utilizacin de Aspirina, puede ser considerado un frmaco bien
tolerado en general, cuyas reacciones adversas ms graves deben ser objeto
de una especial farmacovigilancia, prestando especial atencin a la poblacin
de mayor riesgo.

Prevencin Primaria con Aspirina en la Hipertensin Arterial


Se recomendarse bajas dosis de aspirina (75-100 mg/da) para la prevencin
primaria de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos que presentan
uno o ms factores de riesgo cardiovascular siempre que su PA est controlada
El beneficio del tratamiento con aspirina superara claramente el riesgo del
mismo slo en pacientes con un riesgo cardiovascular a 10 aos mayor del
15% calculado con la escala de Framingham o derivadas de la misma.
La dosis recomendada de aspirina no debera ser mayor de 100 mg diarios, ya
que dosis mayores pueden favorecer la aparicin de ictus hemorrgicos. En
pacientes hipertensos la PA debe estar bien controlada (PAs <145 mm Hg)
antes de iniciar el tratamiento con aspirina porque a mayor PA parece existir
mayor riesgo de ictus hemorrgicos y por tanto menor beneficio del
tratamiento.
Por ltimo, segn las guas britnicas para el manejo de la HTA debera tratarse
con 75 mg de aspirina diarios a enfermos hipertensos de edad igual o mayor a
50 aos con niveles tensionales <150/90 mm Hg, que cumpla alguno de los
siguientes supuestos: lesin de rgano diana, asociacin de diabetes y /o
riesgo coronarlo a 10 aos > 15 %.

ANEXOS
Erradicacin de H. pylori y su relacin con la resistencia a
los antibiticos y el estatus de CYP2C19
Helicobacter pylori erradication and its
antibiotic resistance and CYP2C19 status

relation

to

E. Garza Gonzlez, E. Giasi Gonzlez1, M. A. Martnez Vzquez1, G. I. Prez


Prez2,
G.
M.
Gonzlez,
H. J. Maldonado Garza1 y F. J. Bosques Padilla1
Departamento de Microbiologa. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Nuevo
Len.
Mxico.
1
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez.
Universidad
Autnoma
de
Nuevo
Len.
Mxico.
2
Servicio de Medicina y Microbiologa. Facultad de Medicina. Universidad de Nueva York.
EE.UU.
Direccin para correspondencia

RESUMEN
Objetivo: determinar la eficacia del rabeprazol (RPZ), amoxicilina (Am) y claritromicina
(Cla) (7 vs. 14 das) en la erradicacin de H. pylori y determinar el efecto de la
resistencia
a
los
antibiticos
y
el
genotipo
de CYP2C19.
Material y mtodos: inicialmente, se determin el genotipo de CYP2C19 a 100
sujetos sanos para determinar el tamao de muestra del ensayo clnico.
Posteriormente, 59 pacientes H. pylori+ recibieron al azar RPZ (20 mg diarios), Cla (500
mg cada 12 horas) y Am (1.000 mg cada 12 horas) (7 vs. 14 das). Se determin la CMI
para Am y Cla por el mtodo de dilucin en agar. El genotipo CYP2C19 fue determinado
por
PCR-RFLP.
Resultados: en el anlisis por protocolo (PP), las tasas de erradicacin fueron del 89,7
y 72% para los grupos de 7 y 14 das respectivamente (p = 0,159). En el anlisis de
intencin de tratamiento (IT), las tasas de erradicacin fueron del 86,7 y 62,1% en los
grupos
de
7
y
14
das
respectivamente
(p
=
0,06).
Ninguna cepa present resistencia a Am y 4 cepas fueron resistentes a Cla: 3 (11,1%)
en el grupo de 14 das y 1 (4%) en el grupo de 7 das. Las tasas de erradicacin no

fueron afectadas por la resistencia de la cepa o el genotipo de CYP2C19.


Conclusiones: las terapias de 7 y 14 das fueron eficaces para la erradicacin de H.
pylori. Al parecer, la resistencia de la cepa y el genotipo de CYP2C19, no influenciaron
las tasas de erradicacin de H. pylori en la poblacin estudiada.
Palabras
clave: Rabeprazol.
Amoxicilina.
Claritromicina. CYP2C19. H. pylori. Mexicana.

Resistencia

antibitica.

ABSTRACT
Objective: to assess the efficacy of rabeprazole (RPZ), amoxicillin (Am), and
clarithromycin (Cla) (7 vs. 14 days) in the eradication of H. pylori, and to determine the
effect
of
strain-specific
antibiotic
resistance
and
hostCYP2C19 status.
Material and methods: first, we determined the CYP2C19 status of 100 healthy
subjects to establish a sample size for the clinical trial. Then, 59 H. pylori-infected
patients were randomized to receive RPZ (20 mg daily) plus Cla (500 mg b.d.) and Am
(1,000 mg b.d.) for 7 vs. 14 days. The MIC for Am and Cla were determined using the
agar dilution method. The CYP2C19 genotype was determined by the PCR-RFLP
method.
Results: in the per-protocol analysis (PP) eradication rates were 89.7 and 72% for the
7- and 14-day groups (p = 0.159). In the intention to-treat analysis (ITT) eradication
rates were 86.7 and 62.1% in the 7- and 14-day groups, respectively (p = 0.06).
None of the strains was resistant to Am, and 4 strains were resistant to Cla: 3 (11.1%)
in the 14-day group and 1 (4%) in the 7-day group. Neither strain-specific antibiotic
resistance
nor
host CYP2C19 status
influenced
eradication
rates.
Conclusions: both 7- and 14-day therapies were effective for H. pylori eradication.
Strain resistance and CYP2C19 status do not seem to influence eradication rates in the
studied population.
Key words: Rabeprazole. Amoxicillin. Antibiotic resistance. Clarithromycin. CYP2C19.
Helicobacter pylori.

Introduccin
Diversos esquemas de tratamiento se han utilizado para la erradicacin Helicobacter
pylori y uno de los ms eficaces es una combinacin de un inhibidor de bomba de
protones (IBP) con claritromicina (Cla) y amoxicilina. Este tratamiento falla en casi 15%
de los pacientes (1-5).
Adems de la resistencia del H. pylori a los antibiticos, varios factores se han
relacionado con este fallo en la erradicacin, tales como el cumplimiento del
tratamiento por el paciente, el rgimen de frmacos seleccionado, la presentacin
clnica y el genotipo del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) (6-15), el cual est implicado
en el metabolismo de los IBP.
Se han descrito algunas variantes allicas del gen CYP2C19: los alelos CYP2C19*
2 y *3 se asocian a una menor actividad enzimtica comparada con el alelo salvaje

(CYP2C19* 1). As, diversos genotipos de CYP2C19 afectan la accin de los IBP y por lo
tanto pueden influenciar la erradicacin de H. pylori (6,11,12,14).
Los individuos portadores de 2 alelos no funcionales CYP2C19 (2*/2* o 3*/3*), son
denominados metabolizadores lentos (ML). Los portadores del tipo salvaje en exones 4
y 5 (*1/*1) son considerados metabolizadores rpidos homocigotos (MR-Hom) y los
sujetos con slo una mutacin en exn 4 o exn 5 (*1/*2 o *1/*3), se consideran
metabolizadores menos rpidos heterocigotos (MMR-Het).
La frecuencia de estas variantes allicas es diferente entre diversos grupos raciales.
Las frecuencias ms bajas de ML se encuentran en individuos caucsicos (1,8-2,8%) y
negros (3,8%), y las ms altas en asiticos (14-14,3%), especialmente en poblaciones
japonesas (21%) (16).
Varios estudios han demostrado que la eficacia de la erradicacin de H. pylori es ms
baja en MRs-Hom comparado con ML o los pacientes MMR-Het (8,9,13).
El objetivo de este trabajo fue conocer la influencia de los genotipos CYP2C19 y la
resistencia bacteriana en la eficacia de la erradicacin de H. pylori.

Mtodos
Determinacin del genotipo de CYP2C19 en la poblacin general
Inicialmente, se determin el genotipo de la CYP2C19 en la poblacin general para
determinar el tamao de la muestra para el estudio clnico. Para esto, se incluyeron
100 sujetos sanos (F/M = 57/43, media de edad = 44,9 aos) nacidos en el Noreste de
Mxico y con ascendencia, de al menos, 2 generaciones de la misma regin geogrfica.
Los sujetos no estaban relacionados entre s y eran sanos y fsicamente normales. A los
100 sujetos se les tom una muestra de 5 ml de sangre perifrica para la extraccin de
DNA genmico por el mtodo de fenol-cloroformo-alcohol isoamlico y precipitacin con
etanol.
La genotipificacin del alelo salvaje de CYP2C19 (*1) y los dos alelos mutados, *2 en el
exn 5 y *3 en el exn 4, se realiz por el mtodo de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR)-polimorfismo de longitud de fragmentos de restriccin (RFLP), segn
lo descrito por de Morais y cols. (20,21). Todas las genotipificaciones se llevaron a cabo
al menos dos veces. Con estos resultados, se clasificaron en MR-Hom, MMR-Het, y ML
segn lo descrito previamente.
Estudio clnico
Seleccin de la poblacin
Se evaluaron 112 pacientes disppticos que acudieron al Hospital Universitario "Dr.
Jos Eleuterio Gonzlez", Universidad Autnoma de Nuevo Len, entre mayo de 2003 y
abril de 2004. Se invit a los pacientes con indicacin de endoscopia gastrointestinal
superior por sntomas disppticos tales como dolor epigstrico, sntomas relacionados
con las comidas, ardor de estmago, nusea o vmito.

Se excluyeron pacientes con reacciones alrgicas documentadas a los medicamentos


empleados en este estudio clnico, mujeres embarazadas, as como los pacientes
seriamente enfermos, con reflujo gastroesofgico, o enfermedad lcero-pptica, con
sndrome de Zollinger-Ellison o que hubieran ingerido antiinflamatorios no esteroideos.
Tambin se excluyeron pacientes con enfermedad heptica, renal o cardiovascular
conocida, o pacientes tratados con antibiticos, IBP o sales de bismuto en las 4
semanas anteriores al estudio.
Los pacientes que aceptaron participar en este estudio firmaron una forma de
consentimiento informado. El comit local de tica aprob el protocolo del estudio.
Diagnstico de la infeccin por H. pylori de los pacientes evaluados
La infeccin por H. pylori se determin en todos los pacientes evaluados (n = 112) por
el cultivo, la prueba rpida de ureasa (PRU) e histologa. Los pacientes se clasificaron
como infectados con H. pylori si tuvieron dos o ms pruebas diagnsticas positivas.
Durante la endoscopia, una biopsia del antro, una del cuerpo y una de la incisura
angular fueron obtenidas para el anlisis histolgico. Una biopsia del antro y una del
cuerpo fueron obtenidas para realizar la PRU por una prueba no-comercial validada
(17). Dos biopsias del antro y dos del cuerpo fueron obtenidas para el cultivo, el cual
fue realizado por procedimientos estndares (18).
Pacientes incluidos en el estudio clnico y tratamiento
De los 112 pacientes evaluados, 59 estaban infectados con H. pylori (F/M = 39/20,
media de edad = 38,5), por lo tanto fueron incluidos en el estudio clnico de
erradicacin de la bacteria. Dentro de este protocolo, no se realiz seguimiento de los
53 pacientes no infectados.
Se aleatorizaron los pacientes en relacin 1:1 para recibir RPZ (20 mg diarios), ms Cla
(500 mg cada 12 horas) y Am (1.000 mg cada doce horas) por 7 14 das. El
cumplimiento del tratamiento fue determinado por cuenta de tableta.
La ingesta mnima para considerar a un paciente vlido para el anlisis fue el consumo,
de por lo menos, el 80% del tratamiento.
Genotipos de CYP2C19 y determinacin de la resistencia a Am y Cla
Se determin el genotipo de CYP2C19 por el mtodo de PCR-RFLP de la manera
descrita para la poblacin general en la primera parte de este estudio (20,21).
Cuando el cultivo fue positivo para H. pylori, se determinaron las concentraciones
mnimas inhibitorias (CMI) para Am y Cla (19). Los valores del corte usados para definir
resistencia fueron 0,5 mg/l para Am y 2 mg/l para Cla.
Deteccin de la erradicacin de H. pylori
La erradicacin de la bacteria se defini por un resultado negativo de la prueba del
antgeno en heces empleando anticuerpos monoclonales (Premier Platinum HpSA Plus;
Meridian Diagnostics, Inc., Cincinnati, Ohio) la cual se realiz 4 semanas despus de la
terminacin del tratamiento.

10

Estadstica de la determinacin del genotipo de CYP2C19 en la poblacin


general y del estudio clnico
En la poblacin en general, la distribucin genotpica de CYP2C19 fue examinada para
evaluar alguna desviacin del equilibrio de Hardy-Weinberg por una prueba de Chicuadrado.
En el estudio clnico, para el anlisis de la eficacia, se realizaron dos anlisis: a)
intencin de tratamiento (IT), que fue realizado en todos los pacientes que recibieron
por lo menos una dosis de los frmacos, incluyendo a los pacientes a los cuales no se
les realiz la deteccin de la erradicacin de H. pylori debido a la falta de muestra de
heces para el anlisis; y un anlisis b) por-protocolo (PP), que incluy solamente a
pacientes que terminaron el rgimen y en los cuales se complet el estudio incluyendo
la deteccin de erradicacin de la bacteria.
Las diferencias estadsticas en tasas de la erradicacin entre los grupos de estudio se
evaluaron usando la prueba de Fischer. Un valor de p < 0,05 de dos colas se consider
estadsticamente significativo. Se emplearon los programas estadsticos Prism 3.0
(GraphPad, inc., San Diego, Calif) y SPSS 11.0 (SPSS inc., Chicago, IL).

Resultados
Genotipos CYP2C19 en la poblacin en general
La poblacin estudiada estaba en equilibrio Hardy-Weinberg para ambos sitios
polimrficos (exn 4, Chi-cuadrado H-W = 1,8; exn 5, Chi-cuadrado H-W = 1,42).
El 62% de estos sujetos fueron MR-Hom, el 30% fueron MMR-Het y el 8% fueron ML
(Tabla I). De acuerdo a estos resultados, se decidi incluir por lo menos a 29 pacientes
por grupo, lo cual permiti detectar diferencias del 31% o mayores en las tasas de la
erradicacin (el 60% para el grupo de 7 das y el 91% grupo de 14 das, poder
estadstico del 80%, y valor alfa del 5%).

11

Estudio clnico
Cumplimiento del tratamiento
De los 59 pacientes incluidos en el ensayo clnico, 30 fueron incluidos en el grupo de 7
das y 29 en el grupo de 14 das. En el grupo de 7 das, todos los pacientes tuvieron un
cumplimiento del tratamiento del 100%, mientras que en el grupo de 14 das, el
cumplimiento del tratamiento fue del 97%.
Erradicacin de H. pylori
La muestra para la prueba de antgeno en heces se recolect en 29 de 30 pacientes del
grupo de 7 das y para el grupo de 14 das, 25 de 29 pacientes recolectaron la muestra.
En el anlisis PP, que incluy a los pacientes que completaron el estudio y que
recolectaron muestra para la deteccin de la eliminacin de H. pylori, la tasa de la
erradicacin fue del 89,7% (IC 95% = 72,7-97,8) para el tratamiento de 7 das y el 72%
(IC 95% = 50,6-87,9) para el grupo de 14 das (p = 0,159) (Tabla II).

En el anlisis de IT, que incluy a todos los pacientes que recibieron por lo menos una
dosis de los frmacos, incluyendo a los pacientes que no recolectaron muestra para la
deteccin de la erradicacin de H. pylori, la tasa de la erradicacin fue del 86,7% en el
grupo de 7 das (IC 95% = 69,3-96,2) y en 14 das el grupo fue del 62,1% (IC 95% =
42,3-79,3) (p = 0,06).
Efecto de la resistencia de la cepa en la erradicacin de H. pylori
Se obtuvo un cultivo positivo en 52 (88,1%) de los 59 pacientes incluidos (25 del grupo
de 7 das y 27 en el grupo de 14 das). Ninguna de las cepas presentaron resistencia a
Am, mientras que 4 cepas fueron resistentes a Cla: 3 (11,1%) en el grupo de 14 das y
1 (4%) en el grupo de 7 das.
Cuando se realiz el anlisis considerando solamente a pacientes infectados con cepas
susceptibles y que termin el estudio, se encontr que la tasa de la erradicacin fue del
91,7% (22/24) (IC 95% =0,73-0,99) para el grupo de 7 das y el 79% (15/19) (IC 95% =
0,56-0,92) para el grupo de 14 das (p = 0,38).
Efecto de los genotipos CYP2C19 en la erradicacin de H. pylori
En el estudio clnico, 43 (72,9%) pacientes fueron *1/*1 para ambos sitios polimrficos
(Tabla I).

12

En el anlisis no hubo diferencias en las terapias de 7 vs. 14 das relacionadas con el


estado CYP2C19 (Tabla III).

Discusin
Una mejor comprensin de las bases moleculares que explican las diferencias del
metabolismo de diversos frmacos y su relacin con los grupos tnicos, poda
contribuir para mejorar la individualizacin de la farmacoterapia. En este estudio se
determin la prevalencia de los genotipos CYP2C19 en la poblacin general, se estudi
la influencia de estos genotipos en las tasas de erradicacin de H. pylori empleando
una terapia triple de RPZ, Am y Cla (7 vs. 14 das). y se correlacionaron estos datos con
la resistencia de la cepa.
En la poblacin general, se encontr que el 62% de sujetos era MR-Hom, el 30% eran
MMR-Het y el 8% ML. El valor para ML fue ms pequeo que el reportado para la
poblacin china (13,8%), pero superior que el reportado en negros (3,8%) y caucsicos
(2,1%) (16). Lo que sugiere la presencia de un componente asitico presente en la
poblacin primordialmente mestiza de Mxico.
Con respecto al ensayo clnico, la terapia de 7 das fue tan eficaz como la terapia de 14
das para la erradicacin de H. pylori, tanto en el anlisis PP, como el anlisis de IT.
Contrario a lo esperado, se observ una tasa de erradicacin ms baja en el grupo de
14 das (72%) que en la terapia de 7 das (89,7%), y estas diferencias casi alcanzaron
la significancin estadstica en el anlisis del IT (p = 0,06). Se debe notar que en el
grupo de 14 das, se observ una frecuencia ms alta de la resistencia de H. pylori que
en el grupo de 7 das (11 vs. 3,7%), y este hecho podra explicar esta diferencia no
significativa.
El polimorfismo de CYP2C19 es la causa principal para la variabilidad interindividual en
la farmacocintica de los IBP. Varios ensayos demostraron que las tasas de erradicacin
de H. pylori son afectados por el genotipo deCYP2C19 (8,9,13). En este trabajo no se
confirmaron estos resultados. Al parecer, en la poblacin estudiada este hecho no es
un factor decisivo para el xito de la erradicacin, por lo menos con las combinaciones
de los frmacos y de las dosis usadas en este ensayo.
Se ha descrito que en los ML y MMR-Het; la exposicin al frmaco es cerca de 5 y 3
veces ms alto que en los MR-Hom. La inhibicin de la secrecin cida se relaciona
claramente con la exposicin del frmaco y la eficacia clnica depende del grado y la
duracin del aumento en el pH intragstrico, as, resultado teraputico se asocia al
genotipo individual (fenotipo) de CYP2C19 (6,11,12,14). Sin embargo, este no es el
nico hecho que afecta la erradicacin, otros factores, tales como el cumplimiento del
tratamiento, podran modificar la respuesta a la terapia. En este estudio, el
cumplimento del tratamiento fue documentado solamente por la cuenta de tableta, el
cual es simple, pero no est exento de errores no-intencionales.
Este estudio no encontr evidencia de que los genotipos CYP2C19 o la resistencia de H.
pylori a los antibiticos afecten las tasas de la erradicacin en esta poblacin particular.
Una explicacin posible para la falta de correlacin encontrada en este estudio es que
el predominio de cepas resistentes fue bajo (7,7%); slo un poco ms bajo que lo
observado previamente para la misma poblacin (12,9%) (22) y este hecho podra
contribuir al bajo impacto de la resistencia bacteriana en las tasas de la erradicacin.

13

Este estudio demostr la eficacia del tratamiento con RPZ, Am y Cla tanto 7 vs. 14 das,
aun empleando dosis bajas de RPZ (20 mg diarios).
En este protocolo se llevaron a cabo dos tipos de anlisis de la eficacia: el anlisis IT,
que fue realizado considerando a todos los pacientes que recibieron por lo menos una
dosis de los frmacos del estudio, incluyendo a los pacientes que no recolectaron
muestra para la deteccin de la erradicacin de H. pylori; y un anlisis PP, que incluy
solamente a pacientes que terminaron el rgimen y que s recolectaron muestra para la
deteccin de la erradicacin de la bacteria. De acuerdo con lo anterior, la informacin
obtenida en el anlisis PP es al parecer la ms exacta, ya que en el anlisis IT es
probable que en los pacientes que terminaron el tratamiento y que no recolectaron la
muestra para la deteccin de la erradicacin de H. pylori se haya erradicado la
bacteria, lo cual muy probablemente habra cambiado los porcentajes de erradicacin
obtenidos.
En conclusin, las terapias de RPZ-Cla-Am (7 y 14 das) fueron eficaces para la
erradicacin de H. pylori. No se encontr diferencia en la relacin de la resistencia de la
cepa y el estado CYP2C19 con el rgimen usado.

Bibliografa
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16

REVISIN

Tolerabilidad de Aspirina
M. R. Moreno-Brea1

Moreno-Brea
MR.
Aspirin
tolerability. Rev Soc Esp Dolor
2005; 12: 357-372.
SUMMARY

RESUMEN

The acetylsalicylic acid (ASA) is a


widely used drug worldwide, both
as prescription and over-thecounter products, and both as the
only active drug or associated to
other drugs in fixed doses. It is
used either occasionally for the
management
of
acute
symptomatic
conditions,
or
continuously in prophylactic antithrombotic regimes. Its profile of
adverse reactions and potential
interactions with other drugs
makes it very important to have a
well-tolerated and safe substance.
Both
things
are
particularly
relevant when the population
exposed to this drug has reached
a certain age, since its specific
features
may
increase
its
susceptibility to side effects and
complications.

El cido acetilsaliclico (AAS) es un


frmaco profusamente utilizado
en todo el mundo, presente tanto
en preparados que requieren
prescripcin mdica como en
productos de libre dispensacin,
sea en formulaciones que lo
contienen como nico principio
activo, sea como parte de
asociaciones a dosis fija. Se
emplea tanto de forma puntual,
en
indicaciones
agudas,
sintomticas, como de forma
continuada en los regmenes
profilcticos
antitrombticosPalabras
clave:
Aspirina.
AINE.
Tolerabilidad.
Reacciones
adversas
medicamentosas.
Interacciones.
Ancianos. Gastropata. Asma.

Aspirin shares the general profile


of adverse reactions of the NSAIs
and it is considered as its
prototype.
When
acutely
administered, the incidence of
side effects, most of them light,
17

are the same as with other


analgesics.
Gastrointestinal
effects are the most frequent of all
and several risk factors have been
identify for the development of
severe
gastrointestinal
complications. These risk factors
must be considered along with the
need
to
take
prophylactic
measures in order to reduce the
morbi-mortality. In recent years,
special
attention
has
been
devoted
to
hypersensitivity
reactions, in particular Aspirininduced asthma, and potential
cross-reactions
with
other
frequently used NSAIs. The most
susceptible sub-population for
asthmatic reactions has welldefined
features.
The
antiaggregation effects of Aspirin can
complicate
some
conditions
associated
to
hemostasis
disorders; however, its benefit has
been shown for the prevention of
athero-thrombotic
vascular
accidents. The Reyes Syndrome
is a rare but severe condition in
which the use of Aspirin is
contraindicated in children or
adolescents with fever or certain
viral infections.
Given the extensive use of Aspirin,
it can generally be considered a
well-tolerated drug whose most
severe adverse reactions require
special pharmacovigilance, as well
as special attention to high risk
populations. This also suggests
the need to implement health
education programs about the use
of analgesics. In any case, Aspirin
is still a reference drug with a high
therapeutic potential derived from
18

the benefits provided by its use.


2005 Sociedad Espaola del Dolor.
Published by Arn Ediciones, S.L.
Key
words:
Aspirin.
NSAIs.
Tolerability. Adverse reactions to
drugs.
Interactions.
Elderly.
Gastropathy. Asthma.

Dpto. de Neurociencias (Farmacologa y Psiquiatra). Universidad de


Cdiz.
Recibido:
Aceptado: 18-08-05.

09-03-05.

NDICE
1.
INTRODUCCIN
2. MECANISMOS GENERALES IMPLICADOS EN LAS REACCIONES
ADVERSAS
DE
ASPIRINA
3.
REACCIONES
ADVERSAS
COMUNES
DE
LOS
AINE
3.1.
Reacciones
adversas
de
localizacin
gastrointestinal
3.2.
Toxicidad
renal
3.3.
Efectos
hematolgicos
3.4.
Alergia
o
hipersensibilidad
3.5.
Otros
efectos
indeseables
4. CARACTERSTICAS DEL PERFIL DE REACCIONES ADVERSAS DE
ASPIRINA
4.1.
Reacciones
adversas
digestivas
4.2.
Nefrotoxicidad
4.3. Reacciones de hipersensibilidad a Aspirina: asma inducido por
Aspirina
4.4.
Reacciones
adversas
hematolgicas
4.5.
Sndrome
de
Reye
4.6.
Otros
efectos
indeseables
4.7.
Intoxicacin
por
cido
acetilsaliclico
5. IMPORTANCIA DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE
ASPIRINA
5.1.
Interacciones
farmacocinticas
5.2.
Interacciones
farmacodinmicas
6. CONCLUSIONES
1. INTRODUCCIN
19

El cido acetilsaliclico, Aspirina, es desde su introduccin en clnica en el


ao 1899 un frmaco de primer orden a nivel mundial. Sintetizado en
1853 por los laboratorios Bayer, a la bsqueda de una sustancia contra
la artritis de eficacia similar a la del cido saliclico pero mejor tolerada,
sus antecedentes histricos son antiguos y pueden encontrarse en el
empleo de corteza de sauce (que contiene un derivado saliclico, la
salicilina) ya en el tercer milenio antes de Cristo o en la Grecia
Hipocrtica. Un siglo despus de que se identificaran los principales
beneficios teraputicos de Aspirina, su trayectoria teraputica an no
est concluida sino que contina siendo objeto de investigacin a la par
que se descubren nuevas propiedades e indicaciones mdicas,
erigindose como uno de los hitos de la historia de la Farmacologa.
Aspirina (del trmino Spiraea, planta de la que alguna vez se prepar el
cido saliclico) se ha convertido en el prototipo de analgsicoantitrmico-antiinflamatorio, es decir, del grupo de los antiinflamatorios
no esteroideos (AINE), al punto que estos frmacos han llegado a
denominarse "frmacos tipo Aspirina" o "similares a Aspirina".
Este grupo de frmacos tiene un gran peso en la teraputica, siendo
ampliamente utilizados debido a su reconocida eficacia analgsica y
antiinflamatoria. Su consumo no slo deriva de la prescripcin mdica
sino que a l tambin contribuye de manera muy importante su
presencia en medicamentos de dispensacin libre sin prescripcin
(productos over the counter, OTC, en la terminologa anglosajona).
Merece la pena destacar que el cido acetilsaliclico (AAS) figura como
principio activo en varios de los 10 medicamentos de libre dispensacin
ms vendidos en Espaa en los ltimos aos de forma reiterada. Puede
decirse que todos en algn momento de nuestra vida hemos tomado
Aspirina. Adems, el aumento de las indicaciones que pueden
beneficiarse del empleo de AINE, en general, y de AAS en particular,
puede suponer en los prximos aos un aumento considerable de la
poblacin expuesta a estos frmacos, a sus beneficios y a sus posibles
perjuicios.
As pues, en virtud de la magnitud de la poblacin expuesta a los efectos
de Aspirina, se acenta la importancia de conocer su seguridad y su
tolerabilidad, es decir, impacto que el uso del medicamento puede tener
sobre la vida del paciente, los efectos secundarios que puede ocasionar,
su frecuencia y gravedad, particularmente si pueden entraar
compromiso para la vida del paciente.
Por otro lado, la constatacin de los efectos beneficiosos de Aspirina en
la profilaxis de los eventos trombticos de origen aterognico, ha
supuesto la extensin de su uso continuado a personas de cierta edad.
As pues, buena parte de la poblacin que toma AAS de forma regular,
20

est constituida por personas mayores. Es bien sabido que este


momento de la vida presenta caractersticas fisiolgicas particulares
debido a los cambios experimentados por el organismo en razn de su
envejecimiento. Tales modificaciones afectan, no slo a los efectos de
los frmacos (farmacodinamia), sino a su evolucin en el organismo
(farmacocintica)1 (1-4) (Tabla I), aumentando la vulnerabilidad a los
efectos adversos. A estos cambios, inexorables huellas del paso del
tiempo, se suman otros factores simultneos como la presencia de otras
enfermedades (que pueden alterar la disponibilidad de los frmacos) y el
consumo de diversos medicamentos (Tabla II). Este cmulo de
circunstancias puede colaborar para que se produzca un aumento de la
incidencia de efectos secundarios de los analgsicos en el anciano (5,6).

En definitiva, todos estos motivos recomiendan una aproximacin


detallada a la realidad clnica de las reacciones adversas que pueden
presentarse frente al AAS, conociendo no slo su expresin
sintomatolgica y gravedad sino, lo que es ms importante en su
21

prevencin, su epidemiologa y los factores de riesgo involucrados en su


aparicin. Una justa ponderacin de los mismos, valorada junto con los
numerosos e indudables beneficios teraputicos de Aspirina, es decir, la
estimacin de la relacin beneficio/riesgo nos permitir un uso ms
racional de este frmaco universal.
2. MECANISMOS GENERALES IMPLICADOS EN LAS REACCIONES
ADVERSAS DE ASPIRINA
El mecanismo de accin de Aspirina, comn al grupo de los AINE,
consiste en la inhibicin de la enzima prostaglandina-sintasa de
endoperxido o ciclooxigenasa de cidos grasos. Esta accin bsica es la
clave no slo de los principales efectos teraputicos, sino tambin de
buena parte de las reacciones adversas caractersticas de este grupo
farmacolgico2.
La ciclooxigenasa (COX) es una enzima que interviene en la formacin
de prostaglandinas a partir de cido araquidnico, liberado de los lpidos
que forman parte de la membrana celular por accin de la fosfolipasa A 1
(Fig. 1). Desde principios de la dcada de los aos noventa (7) se conoce
la existencia de, al menos, dos isoformas mayores de COX3 (8):

-La tipo 1 (COX-1), cuya expresin es constitutiva en ciertas clulas en


las que se expresa de forma relativamente permanente, controlando la
sntesis de eicosanoides implicados en la regulacin de numerosas
funciones fisiolgicas.
22

-La tipo 2 (COX-2), inducible, es decir, de expresin ms restringida en


condiciones basales (salvo en algunos tejidos) pero rpidamente
aumentada bajo ciertos estmulos, particularmente inflamatorios;
interviene en la produccin de prostaglandinas en situaciones
fisiolgicas y patolgicas.
Las principales diferencias entre ambas isoenzimas pueden apreciarse
en la Tabla III. Las divergencias reconocidas entre ellas han permitido
explicar mejor el espectro de acciones de los AINE, tanto los
teraputicos como los indeseables. Asimismo, su conocimiento ha
orientado la sntesis y comercializacin de un nuevo tipo de AINE, los
inhibidores selectivos de la COX-2, tambin llamados en sus inicios
"super-Aspirina",
por
conservar
tericamente las
propiedades
teraputicas del grupo en ausencia de sus efectos indeseables,
fundamentalmente digestivos. No obstante, su uso ha demostrado que
no estn carentes de efectos secundarios, pese a su diferente perfil, y
sus aplicaciones teraputicas tambin abarcan un espectro diferente.

Papel de las isoenzimas de la COX. El descubrimiento de los dos


tipos de isoenzimas mayores de la COX y el establecimiento de su
participacin diferencial en el mantenimiento de la homeostasis ha sido
una de las lneas de investigacin fisiolgica que ms inters ha
despertado en la dcada de los noventa por su aplicabilidad
farmacolgica. Aunque la codificacin de estas enzimas depende de
genes situados en distintos cromosomas, sus diferencias estructurales
son mnimas desde un punto de vista funcional. En efecto, pese a que
23

COX-1 y COX-2 slo comparten un 63% de la secuencia de aminocidos,


los sitios de unin para el cido araquidnico o para los AINE (sus dos
sustratos especficos) son prcticamente idnticos en ambas,
diferencindose slo en un par de aminocidos de los presentes en el
dominio cataltico. Por el contrario, sus patrones de sntesis y
distribucin difieren bastante, determinando su diferente contribucin
fisiolgica (revisin en 9 y 10).
Merece la pena destacar en lo que a implicacin funcional se refiere, la
participacin de la COX-1 en el mantenimiento de la homeostasis
interna, en tanto que enzima constitutiva en numerosos tejidos entre los
que destacan rin y tracto gastrointestinal. As, interviene en la sntesis
de prostaglandinas claves en el mantenimiento de la integridad de la
mucosa gastroduodenal, de la funcin renal normal, as como en la
agregacin plaquetaria. La COX-2, por su parte, participa en la formacin
de prostaglandinas importantes en la ovulacin, el desarrollo del
embarazo, del parto y posiblemente tambin en la integracin central de
la nocicepcin y en la termorregulacin. Adems, como se ha
comentado, es inducida en las lesiones inflamatorias, manteniendo los
mecanismos inflamatorios y amplificando las seales dolorosas
consecuentes, de ah la trascendencia teraputica de su inhibicin.
La inhibicin de la ciclooxigenasa por el cido acetilsaliclico presenta
caractersticas diferenciales con respecto a otros AINE debido a su
carcter irreversible. Dicha irreversibilidad viene mediada por la unin
covalente del AAS al centro activo de la enzima, de forma que la accin
cataltica de la molcula afectada no se recupera sino que se precisa de
la sntesis de nuevos elementos enzimticos. Este rasgo distintivo
ocasiona importantes repercusiones, pues la duracin de los efectos de
Aspirina en los distintos tejidos depende de la velocidad de recambio
sinttico de la COX en estos. As, en el caso de las plaquetas, su
incapacidad para la biosntesis proteica no les permite regenerar a la
enzima, de ah su gran sensibilidad a la inactivacin de la COX mediada
por Aspirina. Esto se traduce en que una sola dosis de AAS inhibe a la
COX plaquetaria durante todo el ciclo vital de la clula.
Adems, es una inhibicin no selectiva: el AAS modifica a las dos
isoformas de la enzima, pudiendo, por tanto, afectar a todas las
funciones en que esta participa. En concreto, el AAS acetila la serina 530
de la estructura de la COX-1, impidiendo que se ligue el cido
araquidnico al sitio activo de la enzima y que se formen
prostaglandinas. En el caso de la COX-2, el AAS acetila el residuo 516
constituido por una serina; esta isoforma acetilada pasa a sintetizar
15(R)-HETE (15(R)hidroxieicosatetranoico)4 (11,12).

24

La va de la 5-lipooxigenasa, responsable de la formacin de leucotrienos


a partir de cido araquidnico (Fig. 1), no se ve inhibida por el cido
acetilsaliclico ni por los AINE en general. As pues, es posible que,
bloqueado un camino metablico por la presencia de los AINE, el cido
araquidnico tome la ruta metablica alternativa y se formen sustancias
que puedan participar en otros efectos de los AINE, caso de ciertas
reacciones adversas mediadas por los leucotrienos. Esta cuestin se
abordar ms adelante en el apartado de reacciones de
hipersensibilidad.
Todo lo expuesto hasta aqu nos permite comprender el origen de la
mayor parte de los efectos farmacolgicos de Aspirina, tanto
teraputicos (p. ej. menor formacin de prostaglandinas participantes en
la inflamacin y/o el dolor) como indeseables (p. ej. menor sntesis de
prostaglandinas con accin citoprotectora gstrica) derivados de su
mecanismo de accin principal: la inhibicin de la ciclooxigenasa. No
obstante, algunas reacciones adversas no dependen de este mecanismo
de accin sino de sus acciones sobre otras vas o se trata de reacciones
idiosincrticas o cuyo origen no ha sido convenientemente esclarecido.
3. REACCIONES ADVERSAS COMUNES DE LOS AINE
La familia de los AINE, con Aspirina como estndar, comparte perfil
general de reacciones adversas sobre la base comn de la inhibicin de
la COX, establecindose diferencias en su presentacin para cada familia
qumica, con ms exactitud segn cada principio activo concreto. No
obstante, las reacciones pueden ser cruzadas entre distintos AINE,
incluyendo al AAS (13). Estos efectos secundarios han sido bien
sistematizados y as quedan recogidos en los principales textos de
farmacologa, a los cuales remitimos (Tabla IV).

25

Pese a su variedad, la incidencia real depende mucho de la reaccin


concreta en consideracin. Algunos autores llegan a considerar que si se
tiene en cuenta el uso y abuso de los AINE, a menudo carentes de
supervisin mdica, podra decirse que pese a todos los problemas que
pueden aparecer, estos frmacos han resultado bien tolerados (14), en
oposicin frontal a quienes han considerado la existencia de una
epidemia silenciosa de gastropata por AINE. En definitiva, este tema
reclama un especial tratamiento en lo que a educacin sanitaria se
refiere.
Abordaremos a continuacin las reacciones adversas comunes a los
antiinflamatorios no esteroideos, en general, para ms adelante atender
a las caractersticas propias del cido acetilsaliclico.
3.1. Reacciones adversas de localizacin gastrointestinal
Son las ms frecuentes del grupo completo de los AINE as como para el
caso concreto de Aspirina. Guardan relacin directa con la dosis
administrada y el riesgo de aparicin se ve aumentado por el consumo
simultneo de varios AINE.

26

Con el fin de disminuir su frecuencia e intensidad, se han diseado una


serie de formas galnicas que, bsicamente, limitan el tiempo de
contacto del frmaco con la mucosa gastroduodenal. As, la irritacin de
la mucosa es ms frecuente con la forma de tableta y disminuye con la
microencapsulacin, las frmulas de liberacin retardada, las
presentaciones en solucin o polvo disgregable o las tamponadasefervescentes. La ingesta simultnea de alimentos, una medida muy
popular, o simplemente beber un vaso completo de lquido con el
medicamento, amortiguan el efecto irritante local, al retardar la
absorcin del principio activo y alargar el tiempo necesario para alcanzar
concentraciones plasmticas mximas. Sin embargo, no se altera la
cantidad total de frmaco absorbido. Todas ellas no suponen sino un
alivio de un factor irritante pasajero que no es el determinante final de
las posibles lesiones; en definitiva, estas medidas pueden reducir la
frecuencia e intensidad de las lesiones irritativas agudas, pero su
influencia es menor cuando la administracin de AINE perdura en el
tiempo, debido a la patogenia de las lesiones que los antiinflamatorios
provocan en la mucosa digestiva.
Las manifestaciones clnicas de estas lesiones, aunque son
habitualmente de carcter leve, pueden abarcar toda una plyade de
sntomas: molestias gstricas inespecficas, pirosis, dispepsia, anorexia,
gastritis, dolor gstrico o alteraciones del ritmo de evacuacin intestinal
(diarrea o estreimiento). La intensidad de la clnica no permite predecir
la presencia de lesiones y su severidad; existe una disociacin entre el
grado de lesin de la mucosa, observable por endoscopia, y la
sintomatologa aquejada por el paciente. De hecho, pueden existir
lesiones severas en pacientes asintomticos previamente o, viceversa,
pacientes con sintomatologa florida, que no presentan lesiones graves.
En todo caso, existen diferencias notables segn el rgimen de consumo
de AINE, de forma que la ingesta continuada suele acompaarse de
lesiones, desde enrojecimiento de la mucosa a petequias, ulceraciones
superficiales o incluso lceras (es decir, prdida de sustancia que
alcanza al menos hasta la submucosa) que pueden llegar a perforarse.
En cuanto a su localizacin, predomina la lesin del tracto
gastrointestinal superior, principalmente estmago y primera porcin del
duodeno, si bien, puede surgir en cualquier tramo del tubo digestivo. De
hecho, se han apreciado, aunque ms raramente, lesiones esofgicas
(incluso sangrado de varices en pacientes cirrticos) e intestinales,
donde se presume un aumento de su incidencia por el uso de las
preparaciones de liberacin retardada (15).
Habitualmente, las lceras provocadas por los AINE son asintomticas y
de significacin clnica limitada. Sin embargo, pueden complicarse en
algunos pacientes y originar situaciones graves debido a prdidas
27

sanguneas importantes, que pueden llegar a manifestarse como


hemorragia digestiva alta o perforaciones. La gastropata por AINE se ha
identificado repetidamente como la causa ms frecuente de ingreso
hospitalario de origen iatrognico, sobre todo ligado a sangrado ulceroso
(16). No toda la poblacin presenta idntica susceptibilidad a desarrollar
complicaciones hemorrgicas digestivas, los estudios epidemiolgicos
han identificado claramente una serie de factores de riesgo, ligados a
caractersticas propias del paciente o de sus circunstancias
"teraputicas", que multiplican dichas posibilidades (17,18) (Tabla V). En
el anciano, no slo el riesgo de lcera sino de complicaciones graves,
como hemorragia digestiva alta, se ven claramente aumentados. Estas
circunstancias deben ser tenidas muy en cuenta a fin de evitar aquellos
factores que sean abordables y aumentar la farmacovigilancia, sobre
todo en una poblacin en la que la incidencia de una complicacin de
este tipo presenta ms visos de revestir gravedad, por su menor
capacidad de recuperacin y mayor posibilidad de complicaciones
vitales. En personas de riesgo que precisan tomar AINE, est indicado
instaurar medidas farmacolgicas profilcticas; tanto misoprostol
(anlogo de prostaglandinas, que por tanto contrarresta de forma
natural los efectos de los AINE en la mucosa digestiva) como los
inhibidores de la bomba de protones, han demostrado en estudios
controlados su capacidad para prevenir estas lesiones, siendo mejor
tolerados los segundos.

As pues, puede considerarse que el riesgo individual de gastrolesividad


por AINE no es alto salvo en las circunstancias anteriormente apuntadas.
Sin embargo, su extensa utilizacin multiplica extraordinariamente el
riesgo epidemiolgico en virtud del gran nmero de pacientes expuestos
a estos frmacos.
-Las causas de la lesin de la mucosa gastroduodenal son varias:

28

Accin directa aguda debido al efecto local irritativo originado por la


presencia en la luz gstrica de sustancias cidas dbiles como el AAS. En
la endoscopia puede reflejarse como una gastritis superficial y, en
ocasiones, hemorragia submucosa. Su trascendencia clnica es escasa.
Los cidos dbiles apenas se ionizan a pH bajo, como el que hay en el
estmago, lo que determina su mayor liposolubilidad y, en
consecuencia, capacidad de atravesar las membranas celulares. As,
difunden al interior de las clulas epiteliales, donde el pH es ms alto, se
ionizan, pierden liposolubilidad y quedan parcialmente atrapados en
dichas clulas. Como consecuencia, originan una serie de cambios
intracelulares entre los que destaca el desacoplamiento de fosforilacin
oxidativa mitocondrial o la desestructuracin del citoesqueleto. En
definitiva, aumenta la permeabilidad de la barrera epitelial y se produce
una retrodifusin de cido al interior de la mucosa gstrica y posterior
induccin de dao tisular.
Accin indirecta como consecuencia de la menor formacin de
prostaglandinas citoprotectoras gstricas debido a la inhibicin de la
COX-1 tras la absorcin del AINE. Se produce un desequilibrio entre los
agentes agresores (secrecin cida gstrica) y protectores, segn la
interpretacin patognica clsica del ulcus. Esta accin s puede originar
lceras gastro-duodenales, susceptibles de complicacacin en algunos
individuos, como se ha comentado previamente.
Las prostaglandinas, sobre todo la PGI2 y la PGE2, son agentes
esenciales en la proteccin de la mucosa gstrica frente a la secrecin
cida, pues:
-Favorecen la microcirculacin local mucosa, que elimina los
hidrogeniones difundidos y aporta nutrientes y elementos reparadores.
-Promueven la reparacin del epitelio ya daado.
-Estimulan la secrecin mucosa y bicarbonatada (primera barrera
qumica frente a los hidrogeniones).
-Pueden inhibir la secrecin cida de las clulas parietales por accin
sobre sus receptores EP3.
En definitiva, la supresin de la sntesis de estas sustancias por los AINE,
al anular o disminuir todos los efectos listados, parece hacer ms
vulnerable al revestimiento gastroduodenal frente a las agresiones. A
partir de las lesiones superficiales, cuando se sobrepasan todos los
mecanismos de defensa y reparacin, se produce la lesin de la
membrana basal.
29

Tericamente, los AINE con mayor afinidad para inhibir a la COX-1 seran
ms gastrolesivos; sin embargo, existe cierta discrepancia en los
resultados publicados sobre la selectividad de los AINE clsicos por una
u otra isoenzima, as como en su relacin con la incidencia clnica de
complicaciones digestivas (19,20).
La alarma sanitaria ante la incidencia de la gastropata por AINE
aconseja acentuar la vigilancia frente a este problema identificando a los
pacientes de riesgo, establecer medidas profilcticas oportunas, adems
de realizar una labor de educacin sanitaria importante en el uso de
estos frmacos.
3.2. Toxicidad renal
Se han identificado importantes efectos adversos renales en relacin con
el consumo de AINE; aunque menos frecuentes que las digestivas, estas
reacciones son potencialmente graves. El riesgo de lesin renal no es
idntico para todos los AINE (21) y pueden presentarlo no slo los AINE
clsicos, sin selectividad por la inhibicin de una u otra isoenzima, sino
tambin los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2 (22).
En sujetos sin otra enfermedad concomitante, con una funcin renal
normal, los AINE no parecen tener gran efecto sobre la funcin renal;
pese a disminuir la filtracin glomerular, esta situacin revierte a la
normalidad. Esto se ha atribuido a la escasa participacin de las
prostaglandinas en el mantenimiento de la funcin renal en individuos
con suficiencia de sodio. Sin embargo, estos frmacos disminuyen el
flujo renal y la filtracin glomerular en pacientes con insuficiencia
cardaca congestiva, cirrosis heptica con ascitis, hipovolemia o
nefropatas
crnicas.
En
todas
estas
circunstancias
puede
desencadenarse una insuficiencia renal aguda, posiblemente porque en
todas ellas el riego renal depende ms estrechamente de la sntesis de
prostaglandinas vasodilatadores. En efecto, las prostaglandinas
contribuyen
a
compensar
las
influencias
vasoconstrictoras
(noradrenalina, angiotensina II) puestas en marcha como respuesta a la
menor irrigacin renal presente en todas las situaciones citadas, a fin de
mantener una velocidad de filtracin adecuada. Tambin parecen ser
ms susceptibles a la lesin los pacientes en tratamiento con diurticos.
Aunque existen otras formas agudas de presentacin, caso de la nefritis
intersticial aguda, la insuficiencia renal aguda constituye la forma ms
frecuente de nefrotoxicidad por AINE. Parece claro que los usuarios de
AINE tienen el doble de posibilidades de ingreso hospitalario debido a
insuficiencia renal aguda (23), guardando relacin con la dosis
consumida y el tiempo de tratamiento, as como con la coincidencia
temporal con otros frmacos nefrotxicos (24).
30

Adems de estos efectos hemodinmicos, los AINE tambin pueden


modificar el perfil de intercambio inico tubular. As, estimulan la
retencin de sodio y agua en respuesta a la inhibicin de la reabsorcin
de cloro (dependiente de prostaglandinas) y al antagonismo de la accin
de la hormona antidiurtica. Los frmacos de este grupo pueden,
asimismo, propiciar el desarrollo de una hiperpotasemia a travs de
varios mecanismos: a) mayor reabsorcin de potasio como consecuencia
de la menor disponibilidad de sodio en zonas tubulares distales; y b)
supresin de la secrecin de renina inducida por prostaglandinas. La
retencin de agua y sodio, favorecedora de la de potasio, puede ser el
origen de edemas en pacientes en situaciones comprometidas que
toman estos frmacos, adems de poder disminuir la eficacia de
regmenes antihipertensivos. Asimismo los antiinflamatorios pueden
desencadenar una insuficiencia renal aguda en pacientes con
insuficiencia renal moderada.
La patogenia de las lesiones renales crnicas, menos frecuentes y
asociadas al uso prolongado de estos frmacos, ha sido menos
dilucidada. Raramente, esta nefropata surge con el uso de un solo AINE
de forma continuada. Por contra, el desarrollo de dao renal como
necrosis papilar, nefritis intersticial crnica e insuficiencia renal crnica
final (denominada nefropata crnica por analgsicos), se ha vinculado al
consumo abusivo, en tiempo y dosis, de mezclas analgsicas. De
comienzo habitualmente insidioso, la disminucin de la funcin tubular y
de la concentracin de la orina, suelen pasar desapercibidas durante
largo tiempo. La persistencia de la agresin, con un sustrato
anatomopatolgico que evoluciona de atrofia a necrosis tubular con
posible afectacin glomerular, puede conducir a insuficiencia renal
irreversible si persiste el consumo abusivo de antiinflamatorios,
apareciendo de forma progresiva toda la sintomatologa caracterstica
del cuadro. Slo en raras ocasiones el debut es agudo. La retirada del
tratamiento mejora el cuadro, mientras que su mantenimiento puede
propiciar una insuficiencia renal terminal o la aparicin de carcinomas en
las uniones uro-epiteliales. Esta reaccin, ms frecuente en mujeres,
parece idiosincrsica, habindose identificado una serie de factores de
riesgo (Tabla VI).

31

3.3. Efectos hematolgicos


Son, en conjunto, poco frecuentes, salvo las hemorragias relacionadas
con el efecto antiagregante de Aspirina. Este, como ha sido indicado
previamente, se debe a la acetilacin irreversible por el AAS de la
ciclooxigenasa plaquetaria y a la inhibicin resultante de la produccin
de tromboxano A2. Se manifiesta incluso a dosis bajas. Puede complicar
el microsangrado gastrointestinal producido por otro AINE o favorecer el
desarrollo de manifestaciones hemorrgicas extradigestivas en sujetos
con hemostasia comprometida (25).
Es de destacar la posibilidad de aparicin de cuadros graves derivados
de la interferencia de algunos antiinflamatorios con la hematopoyesis,
ocasionando graves trastornos en la formacin de clulas sanguneas.
Pueden manifestarse como agranulocitosis, trombocitopenia, o anemia
aplsica; tambin se han descrito episodios de hemolisis en pacientes
con dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. En estos casos suele
mediar la participacin de mecanismos inmunitarios. Se relacionan con
AINE especficos, presentando una baja incidencia global.
3.4. Alergia o hipersensibilidad
Algunas personas no toleran ciertos AINE, incluyendo a Aspirina, pese a
que, en comparacin con otros tipos de frmacos, las reacciones de
hipersensibilidad son poco frecuentes. Esta intolerancia puede
presentarse bajo toda una plyade de sntomas, sean reacciones
respiratorias (rinitis vasomotora, asma), dermatolgicas (erupciones
maculopapulares, urticaria generalizada) o cuadros complicados (edema
angioneurtico, edema larngeo, shock anafilctico).
Aunque estas reacciones pueden tener un trasfondo inmunolgico, como
una verdadera reaccin alrgica, ms frecuentemente no existe una
intervencin del sistema inmunolgico en su presentacin sino que se
32

derivan del mecanismo de accin de los AINE. En el primer caso suelen


predominar las reacciones tipo angioedema o shock; se relacionan con
tipos qumicos concretos de AINE como las pirazolonas, sin que exista
reaccin cruzada con otros frmacos de esta gran familia. Al contrario
ocurre con el segundo tipo de reaccin; abordaremos esta situacin ms
adelante, junto con las reacciones propias de Aspirina, por ser bastante
caracterstica, aunque no exclusiva del AAS. Casi sin excepcin el
individuo que no tolera a Aspirina tambin puede mostrar esta
hipersensibilidad frente a otros AINE pese a su diversidad estructural.
3.5. Otros efectos indeseables
Los AINE pueden prolongar la gestacin, retrasando el momento del
parto, debido a la menor presencia uterina de prostaglandinas E y F,
oxitcicas, cuya sntesis miometrial aumenta de forma importante horas
antes del parto. La inhibicin de la COX tambin puede provocar el cierre
prematuro del conducto arterioso en el feto y existen datos
experimentales sobre los efectos teratognicos de antiinflamatorios no
esteroideos.
4. CARACTERSTICAS DEL PERFIL DE REACCIONES ADVERSAS DE
ASPIRINA
Sobre la base general de los efectos secundarios ms frecuentes y
comunes de los AINE, revisaremos a continuacin el perfil de
tolerabilidad de Aspirina. De manera genrica, podemos decir que
existen diferencias marcadas entre el uso agudo o anecdtico y el
empleo continuado de Aspirina, aunque sea a dosis pequeas. En
estudios presentados recientemente, donde se abordaba el uso de
Aspirina en comparacin con otros tratamientos en una indicacin
bastante frecuente, el tratamiento de la migraa, Aspirina efervescente
origin una tasa de reacciones adversas similar a ibuprofeno, y similar o
menor a sumatriptn (26,27). En las condiciones de estos estudios,
todos los tratamientos fueron eficaces no ya para disminuir el dolor sino
para mejorar la sintomatologa acompaante de la jaqueca, a excepcin
de nuseas y vmitos.
Asimismo, su utilizacin en periodos cortos, como analgsico ante
dolores msculo-esquelticos, indujo cifras de tolerabilidad similares a
las de otros AINE de empleo frecuente con los que se ha comparado
(28).
Los sntomas ms frecuentemente registrados en ensayos controlados
en los que se emplea Aspirina adosis nicas de forma aguda (caso de la
analgesia postquirrgica y/o traumatolgica) han sido mareos e irritacin
33

gstrica (29). En consumo crnico, las reacciones adversas ms


notificadas son las digestivas, seguidas de las renales, las derivadas de
la alteracin de la hemostasia, las cefaleas y las nuseas. De todas ellas,
las complicaciones ms graves del tratamiento con Aspirina son la
aparicin de hemorragias digestivas junto con la hemorragia cerebral.
4.1. Reacciones adversas digestivas
Son, como para el resto del grupo de los AINE, las reacciones ms
frecuentes, pudiendo compartir todo el espectro anatomo-patolgico y
clnico con ellos comentado con anterioridad. Guardan relacin directa
con la dosis administrada, aumentando la incidencia de sntomas de la
esfera digestiva cuando se superan los 900 mg de Aspirina. Asimismo, la
ingesta simultnea de otros frmacos parece desvelarse como un factor
crucial para el desarrollo de toxicidad digestiva severa debida a AAS, al
igual que con otros AINE ampliamente utilizados. La exclusin de este
factor disminuye, en un estudio reciente, la incidencia de efectos
gastrointestinales graves a niveles muy bajos, sobre todo en pacientes
de bajo riesgo (30).
Para el cido acetilsaliclico, se han desarrollado algunas de las
formulaciones galnicas que citamos en el apartado general de AINE,
con el fin de alcanzar ciertos objetivos farmacocinticos a la par que se
intenta reducir el (limitado) efecto agresor local derivado de la ingesta
de un cido dbil. A las formas tamponadas-efervescentes (ms
solubles, ms rpidas de absorcin y efecto), se suman la entricacoatada (31) y la que contiene glicina (32).
Los estudios epidemiolgicos revelan que el cido acetilsaliclico se sita
entre los AINE de riesgo intermedio para la hemorragia gastrointestinal
alta, de forma similar a naproxeno, diclofenaco o indometacina y menor
que el riesgo detectado para piroxicam (33). Sin embargo, en otros
estudios el ndice de toxicidad gastrointestinal de Aspirina es
relativamente bajo (34), a pesar de su halo de frmaco ulcergeno. Es
evidente la influencia de factores ligados al diseo de los estudios
epidemiolgicos para explicar estas diferencias. Existe una relacin con
la dosis, de forma que las hemorragias no suelen aparecer cuando se
emplean dosis por debajo de los 75 mg diarios de cido acetilsaliclico.
Por otro lado, la inhibicin de la agregacin plaquetaria asociada a una
prolongacin anormal, pero reversible, del tiempo de sangrado puede
ser un mecanismo participante en las complicaciones hemorrgicas de
las lesiones gastroduodenales en pacientes de riesgo consumidores de
Aspirina; no obstante, estos no representan ms de una tercera parte de
aquellos que presentan sangrado (35). Parece que incluso a dosis
pequeas (caractersticas del rgimen profilctico antitrmbotico),
34

Aspirina aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal alto (36,37). No


obstante, es el antiagregante plaquetario asociado con menor riesgo de
sangrado, frente a productos ms actuales como los inhibidores de la
glucoprotena IIa/IIIb (38). Incluso en el rango de dosis bajas, existe una
proporcionalidad directa entre toxicidad digestiva y dosis de AAS
empleada, sin que se haya confirmado por todos los estudios la dosis a
partir de la cual puede considerarse que "comienza" el riesgo. Dosis
diarias de hasta 300 mg de Aspirina, suponen un riesgo demostrado
para el desarrollo de lceras sintomticas, tanto gstricas como
duodenales, aunque menor que el evidenciado para otros AINE (39).
En todo caso, los factores de riesgo individuales genricos recogidos en
la Tabla IV, son igualmente vlidos y aplicables para Aspirina (40). En
estos pacientes con factores de riesgo para desarrollar complicaciones
del tracto gastrointestinal alto (historia previa de lcera, de sangrado,
consumo concomitante de otros antiagregantes, anticoagulantes, etc.) y
en los que, una vez valorado el cociente beneficio/riesgo, parezca
recomendable un rgimen profilctico antitrombtico con Aspirina,
puede optarse por instaurar medidas preventivas del dao digestivo.
Aunque no existe un criterio nico sobre la actitud a tomar, una
estrategia profilctica posible consiste en el uso de omeprazol, prototipo
de inhibidor de la bomba de protones de las clulas parietales gstricas.
Se ha apreciado que el uso de omeprazol en pacientes de alto riesgo
que toman dosis bajas de Aspirina de forma continuada, resulta efectivo
para reducir el dao agudo de la mucosa gastroduodenal y tambin se
asocia con una frecuencia ms baja de complicaciones gastrointestinales
altas (41,42). Otras aproximaciones farmacolgicas para reducir o evitar
el dao, como el uso de ranitidina (antihistamnico H2) o misoprostol
(anlogo de la prostaglandina E) no han sido suficientemente
exploradas, habida cuenta la escasez de estudios controlados
desarrollados en este grupo de poblacin.
Debe recordarse, adems que el AAS no slo es un agente agresor para
el tracto digestivo sino que puede ser beneficioso en ciertas
enfermedades, caso de la profilaxis del cncer colorrectal.
4.2. Nefrotoxicidad
Aspirina no figura entre los AINE ms nefrotxicos (21); su perfil de
efectos adversos renales es similar al de otros miembros de esta
numerosa familia farmacolgica. La afectacin de la funcin renal por los
salicilatos es netamente apreciable cuando se alcanzan concentraciones
plasmticas superiores a 25 mg.100 ml -1. En sujetos con funcin renal
previa normal, este efecto, incluso tras largo tiempo de tratamiento,
carece de relevancia clnica, caso contrario a los citados en la Tabla VI.

35

4.3. Reacciones de hipersensibilidad a Aspirina: asma inducido


por Aspirina
Aunque en comparacin con otros frmacos las reacciones de
hipersensibilidad a Aspirina son poco frecuentes, en algunas personas
con antecedentes de asma, Aspirina (al igual que otros AINE inhibidores
de la COX-1) puede exacerbar esta condicin. Este sndrome clnico
distintivo se conoce como asma inducido por Aspirina (AIA). En todo
caso, las reacciones alrgicas a Aspirina, sean de carcter respiratorio
(ms frecuentemente), dermatolgico5 (43) o cuadros complejos, suelen
presentarse muy prximas en el tiempo a la ingesta del medicamento
(entre minutos y una hora); esta relacin temporal puede simplificar el
diagnstico.
Se calcula que el AIA afecta aproximadamente al 5-10% de los pacientes
asmticos en edad adulta; estas cifras aumentan considerablemente si
el diagnstico se realiza a partir de pruebas de provocacin (con Aspirina
u otros AINE) en lugar de su recogida en la historia clnica (21 frente a
3%), como as lo revela una reciente revisin sistemtica (44). El AIA
suele permanecer infradiagnosticado durante mucho tiempo debido a
que el propio paciente no relaciona las crisis con la toma de Aspirina sino
con la evolucin de su enfermedad, adems de carecer, hasta ahora, de
pruebas in vitro que permitan diagnosticar el cuadro. En los nios el AIA
es ms raro (5%).
El patrn de presentacin del cuadro es muy regular y caracterstico,
sugiriendo una base comn. Se caracteriza por la presencia de sinusitis,
plipos nasales, sensibilidad a Aspirina y asma: esta es la historia
natural del AIA (45). El curso es, a menudo, severo, pudiendo requerirse
glucocorticoides sistmicos para lograr su control 6. Desgraciadamente,
la evitacin de Aspirina u otros AINE no previene la progresin de la
enfermedad inflamatoria subyacente. Parece ms frecuente en mujeres,
en las que los sntomas se manifiestan de forma ms precoz y la
enfermedad progresa con mayor celeridad y severidad. Otro factor
predisponente parece ser la atopia. Sinusitis y asma comparten una
base histolgica comn: un infiltrado de carcter eosinoflico.
En los ltimos aos, este cuadro ha despertado gran inters, lo que ha
generado un gran avance en el conocimiento de su fisiopatologa.
Pareca claro desde un principio que, sobre una base atpica, gentica e
inmunolgica, haba una participacin importante del mecanismo de
accin de Aspirina en la presentacin de estas reacciones alrgicas. La
capacidad de los AINE para inhibir la actividad de la ciclooxigenasa
resulta en una mayor disponibilidad de sustratos para la va alternativa
del metabolismo del cido araquidnico (va de la 5-lipooxigenasa) (Fig.
1). Resultado de esta va son los leucotrienos, potentes
36

broncoconstrictores con acciones adicionales que cooperan en la


patogenia del asma (quimiotaxis,").
En la actualidad se sabe que, a nivel bioqumico, el AIA se caracteriza
por una sobreproduccin de cisteinil-leucotrienos (LTC 4, LTD4, LTE4). La
enzima limitante (sintetasa de LTC4) est sobre-expresada en los
bronquios de estos pacientes cuyos eosinfilos tambin presentan una
mayor sensibilidad para reactivar el ARNm correspondiente a esta
enzima (46). Adems, parece evidente que en estos pacientes existe un
dficit de produccin de PGE2 bajo condiciones proinflamatorias en las
vas areas asmticas; esta se acompaa de una una menor expresin
de COX-2 en condiciones basales (47). Se ha postulado que esta falta de
reactividad puede debilitar los mecanismos de defensa local y promover
la sobreproduccin de cistenil-leucotrienos.
Quizs el mayor inconveniente de esta reaccin radique en la posibilidad
de hipersensibilidad cruzada con otros AINE. De hecho, se ha
demostrado una gran correspondencia con otros AINE de uso tambin
muy extendido (en muchos casos presentes en preparados sin necesidad
de prescripcin mdica) como ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco. Por
el contrario, la sensibilidad cruzada con paracetamol es muy dbil (7%)
(43).
En estas circunstancias, la medida ms sencilla y beneficiosa consiste en
evitar inhibidores de la COX-1 (salvo paracetamol). Los inhibidores
selectivos de la COX-2 se toleran bien y pueden usarse con seguridad en
estos pacientes (48). Tambin es posible realizar una desensibilizacin
con Aspirina, sobre todo en pacientes que presentan poliposis nasal
resistente.
4.4. Reacciones adversas hematolgicas
Merced a sus propiedades antitrombticas, Aspirina reduce de forma
importante la incidencia y mortalidad de los accidentes vasculares de
origen atero-trombtico en una amplia variedad de pacientes de alto
riesgo. Sin embargo, este mismo efecto puede ocasionar fenmenos
hemorrgicos.
Las complicaciones hemorrgicas espontneas fuera del tracto
gastrointestinal raramente aparecen cuando se utiliza Aspirina en
sujetos con una hemostasia normal (30), aumentando el riesgo en
pacientes con una coagulacin alterada de forma espontnea o debido a
tratamiento anticoagulante. Por este motivo, se desaconseja el empleo
de AAS en sujetos con dao heptico importante, hipotrombinemia,
dficit de vitamina K o hemofilia. El riesgo de sangrado y de hemorragia
cerebral, una posible y grave complicacin en pacientes que tras un
37

ictus reciben Aspirina como antiagregante, resulta ser mayor en la fase


aguda posterior al accidente cerebro-vascular en comparacin con la
fase estable (49).
Pese a que en sujetos sin problemas de coagulacin, tal y como se ha
referido, no es frecuente que se presenten accidentes hemorrgicos, se
recomienda por precaucin suspender el tratamiento con Aspirina si se
prev una intervencin quirrgica en reas de hemostasia crtica o
particularmente sangrantes.
Quisiramos citar en este punto una situacin que ha comenzado a
preocupar en los ltimos aos; es la denominada "resistencia a
Aspirina", es decir, la ausencia del efecto profilctico antitrombtico de
este frmaco (algo que se ha detectado particularmente en pacientes
con trombosis sintomtica). Esta resistencia, que podra denominarse
clnica, puede ser originada por factores muy diferentes, muchos de ellos
ajenos al propio frmaco. Por este motivo, parece ms adecuado hablar
de resistencia "bioqumica" a Aspirina; esto es, cuando el empleo de AAS
a dosis teraputicas antitrombticas resulta incapaz de producir un
efecto profilctico (anticipado) detectable por pruebas de laboratorio de
funcin plaquetaria. Mientras se definen mejor las circunstancias de esta
resistencia y la forma de evitarla o superarla, un buen cumplimiento de
la pauta antitrombtica a la vez que la evitacin de ibuprofeno, parece
erigirse como la estrategia ms adecuada (50).
4.5. Sndrome de Reye
Es un cuadro de muy rara aparicin pero de extrema gravedad, pues
puede ser letal en un 20-40% de los casos. Consiste en una
encefalopata grave acompaada de hepatopata aguda. A principios de
los aos ochenta se encontr una asociacin epidemiolgica entre la
presentacin de este cuadro y el empleo de AAS/salicilatos en nios y
adolescentes aquejados de procesos febriles agudos, infecciones vricas
como la varicela o la gripe. Ms raramente puede aparecer en adultos.
Este riesgo, que desaparece tras cesar el tratamiento, es independiente
de la dosis de AAS empleada. Ante la gravedad del cuadro, hace ya
tiempo que se contraindic el uso de Aspirina en estas situaciones; tal
recomendacin se ha visto reforzada por una serie de medidas tomadas
recientemente en nuestro pas por la Agencia Espaola del
Medicamento7 (51).
4.6. Otros efectos indeseables
No se han demostrado efectos teratognicos del AAS durante los tres
primeros meses de embarazo, aunque, como se ha comentado
anteriormente, debe evitarse su consumo prolongado a dosis altas
38

durante los tres ltimos meses de gestacin y muy especialmente los


ltimos quince das, ante la posibilidad de retraso del parto, riesgo de
hemorragias y cierre precoz del conducto arterioso fetal.
Se conoce que el AAS a concentraciones bajas puede inhibir la secrecin
tubular de cido rico, pudiendo favorecer la acumulacin de cido rico
en presencia de otros frmacos hiperuricemiantes.
4.7. Intoxicacin por cido acetilsaliclico
La ingestin excesiva de AAS de forma progresiva, crnica (salicilismo),
o aguda (intoxicacin) puede causar cuadros txicos de diferente
expresin y gravedad.
El salicilismo, es una intoxicacin moderada, debida a la acumulacin
crnica, paulatina, de salicilatos. En su forma ms florida incluye
sntomas de ototoxicidad (acfenos, prdida de audicin), adems de
cefaleas, visin borrosa, confusin mental, somnolencia, sudacin, sed,
nuseas y, a veces, diarrea. Los acfenos pueden presentarse a
concentraciones plasmticas de salicilatos comprendidas en el rango de
dosis necesarias para obtener un efecto antiinflamatorio.
La forma ms grave de intoxicacin, debida a una sobredosificacin
evidente, incluye alteraciones ms profundas del sistema nervioso
central
con
confusin,
agitacin,
alucinaciones,
convulsiones
generalizadas y posterior depresin central con estupor y coma.
Adems, las acciones sobre el centro respiratorio ocasionan
hiperventilacin con respiracin dificultosa. El rpido intercambio
gaseoso asociado al desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa
(cadena de la respiracin mitocondrial) ocasiona importantes
modificaciones del equilibrio cido-base (con acidosis notable en nios
pequeos) que se acompaa de alteraciones hidroelectrolticas y
metablicas. A menudo surgen sntomas digestivos y no son raros los
fenmenos hemorrgicos derivados de los efectos antitrombticos de
Aspirina. La dosis letal en nios se sita en torno a los 4 g y en los
adultos oscila entre 10 y 30 g. La gravedad del cuadro no depende de
los niveles plasmticos puntuales sino de su relacin con el tiempo
transcurrido tras la ingestin. En los nios, la propensin a la
intoxicacin y la gravedad del pronstico son mayores; cuando son muy
pequeos, el cuadro puede pasar inicialmente camuflado bajo cambios
conductuales, una mayor somnolencia o alteraciones del ritmo
respiratorio. Por su posible evolucin fatal, debe actuarse con rapidez
para impedir que contine la absorcin del producto, si ha transcurrido
poco tiempo de la ingesta, y para corregir todas las alteraciones
homeostticas causadas.

39

5. IMPORTANCIA DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE


ASPIRINA
Un ltimo aspecto que, bajo nuestro punto de vista, concierne a la
tolerabilidad de un frmaco se relaciona, aunque indirectamente, con su
posibilidad de desarrollar interacciones con otros medicamentos. Un
frmaco con gran nmero de interacciones puede ver fcilmente
aumentada su toxicidad clnica o la de otras sustancias usadas de forma
simultnea y con las que interacciona.
Esta situacin es particularmente importante para un producto, como
Aspirina, de uso podra decirse que "cotidiano", sin control mdico en
muchos casos, aunque frecuentemente de forma limitada en el tiempo,
asociada a un uso sintomtico. No resultara por tanto extrao que
coincidiera con otros tratamientos instaurados por motivos diferentes
para abordar otras condiciones patolgicas. Esta situacin es bastante
plausible en pacientes de cierta edad con enfermedades crnicas que
requieren medicacin diaria y en los que Aspirina puede ser parte de ese
rgimen teraputico diario.
En este sentido, aunque el AAS no carece de interacciones
farmacolgicas, las ms importantes pueden ser prevenidas sin mayor
problema, evitando las situaciones que supongan una amenaza para la
salud en la vida del paciente.
Segn su origen, dividiremos las interacciones en aquellas de origen
farmacocintico (dependientes de interacciones en la absorcin,
distribucin, metabolizacin o excrecin de los frmacos) o aquellas
otras de origen farmacodinmico (dependientes de los mecanismos de
accin y acciones de los frmacos). En la Tabla VII se recogen las
interacciones comunes de los AINE de mayor relevancia.

40

5.1. Interacciones farmacocinticas


Las preparaciones tamponadas de Aspirina interfieren en la absorcin
oral de frmacos como ciertas fluorquinolonas, tetraciclinas o
ketoconazol. Por este motivo, en caso de precisarse su utilizacin, el AAS
debe ser administrado entre 2 y 6 horas antes.
Debido a la intensa unin de los salicilatos a la albmina plasmtica
para su transporte, pueden interaccionar con otros frmacos que
presenten gran apetencia por la unin a protenas. Por su gravedad,
destaca el aumento de la concentracin plasmtica de la fraccin libre
de los anticoagulantes orales o de los antidiabticos orales tipo
sulfonilureas debido a un desplazamiento de su unin a protenas. En
ambas situaciones, pueden originarse efectos secundarios graves debido
a un exceso de efecto anticoagulante en el primer caso (fenmenos
hemorrgicos, a los que se suma, adems, el efecto antiagregante de
Aspirina) e hipoglucemiante en el segundo (desencadenando
hipoglucemia).
Por
su
relevancia
clnica,
destacaremos
las
interacciones
farmacocinticas a nivel de la excrecin renal. As, los compuestos que
acidifican la orina (como el cido ascrbico, el cloruro amnico o los
fosfatos de sodio o potasio) producen disminucin de la excrecin
urinaria de salicilatos y aumentan sus niveles plasmticos; las
sustancias que alcalinizan la orina (anticidos absorbibles como el
bicarbonato sdico o los inhibidores de la anhidrasa carbnica), tienen el
efecto contrario.
5.2. Interacciones farmacodinmicas
Debido al efecto antiagregante y anti-protrombina (a dosis altas), el
empleo de AAS en enfermos tratados con anticoagulantes (orales o
heparina) o trombolticos, puede propiciar la aparicin de hemorragias,
por lo que es preciso extremar la vigilancia de estos enfermos. En caso
de su eleccin como analgsico, la opcin ms prudente pasa por
seleccionar otro frmaco del grupo.
El riesgo de fenmenos hemorrgicos tambin aumenta si se utilizan
frmacos que pueden ocasionar hipotrombinemia como algunas
cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona) o cido valproico.
Debe evitarse el uso simultneo o secuencial de salicilatos y
vancomicina, aminoglucsidos u otros frmacos ototxicos, debido al
posible aumento de la lesin auditiva causada por ambos.

41

Se desaconsejaba el uso simultneo de AAS y frmacos uricosricos


empleados en el tratamiento de la hiperuricemia, debido al efecto
inhibidor de la reabsorcin tubular de cido rico por Aspirina (ya
presente a concentraciones de 5 mg.100 ml -1). No obstante, estos
frmacos, de poco empleo han sido retirados en nuestro pas.
6. CONCLUSIONES
-Aspirina es un medicamento de uso universal y tolerabilidad aceptable,
salvo en ciertos grupos de riesgo en los que pueden desarrollarse
efectos secundarios importantes e incluso peligrosos.
-Adems de su eficacia analgsica, ha sido suficientemente establecido
el efecto benfico profilctico antitrombtico de Aspirina gracias a sus
propiedades antiagregantes.
-El beneficio neto puede ser aumentado con una especial consideracin
de los individuos de mayor riesgo, especialmente los de edad ms
avanzada, estableciendo pautas profilcticas de las lesiones digestivas,
evitando las interacciones medicamentosas y mejorando la educacin
sanitaria sobre medicamentos.
-Asimismo, el conocimiento de los cambios relacionados con la edad que
afectan al tracto gastrointestinal superior, puede permitir mejorar la
tolerabilidad de Aspirina en las personas aosas.
1

No existe acuerdo a propsito de la afectacin de los niveles


plasmticos totales de cido acetilsaliclico debido a los cambios
farmacocinticos inducidos por el envejecimiento. El aumento de las
concentraciones plasmticas de AAS. no se ha confirmado en todos los
estudios (1,2); si bien este resultado sera esperable en virtud de la
menor actividad de la esterasa plasmtica de aspirina detectada en
ancianos debilitados (3) y de la disminucin de la unin de los salicilatos
a protenas plasmticas (4). Queda, pues, por establecer el significado
real de estos cambios fisiolgicos.
2

Adems de las consecuencias derivadas de la inhibicin de la formacin


de prostaglandinas, los AINEs presentan otras acciones que colaboran a
su espectro de efectos farmacolgicos. Es el caso de la inhibicin de la
proliferacin de linfocitos o de la adhesividad de las clulas en lo focos
inflamatorios que no estn mediadas por tal inhibicin de la
ciclooxigenasa sino por modificaciones de la transduccin celular a
travs de otros sistemas.

42

Un tercer tipo de ciclooxigenasa, la COX-3, ha sido descrito ms


recientemente y se ha propuesto como posible diana para algunos
analgsicos como paracetamol o dipirona (8).
4

El 15(R)-HETE por accin de la 5-lipooxigenasa, la otra va posible que


puede seguir el cido araquidnico (Fig. 1), puede generar un derivado
antiinflamatorio que potencia la accin antiinflamatoria de la aspirina
(12).
5

Las reacciones cutneas suelen ser de carcter leve, aunque


excepcionalmente se ha descrito necrolisis epidrmica txica. Pueden
adoptar patrones muy diversos y su incidencia es mayor en individuos
con antecedentes de angioedema o urticaria idioptica recurrentes. Al
igual que ocurre en el asma inducida por aspirina, la urticaria idioptica
crnica exacerbada por los AINE, se relaciona con una excesiva
produccin e cisteinil-leucotrienos y activacin de los mastocitos en
relacin con la inhibicin de la COX-1 y los inhibidores de la COX-2
permiten un abordaje seguro cuando es preciso un tratamiento
antiinflamatorio (43).
6

Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (familia de los


"lukast") tambin han mostrado su eficacia en este cuadro.
Fisiopatolgicamente es una aproximacin muy racional, al bloquear las
acciones de los leucotrienos sobre sus receptores presentes en la fibra
muscular lisa bronquial, mastocitos, etc.
7

La reevaluacin de la situacin en el pasado ao por el Comit de


Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (rgano asesor de la
Agencia Espaola del Medicamento en materia de seguridad de
medicamentos) no ha permitido descartar la asociacin AAS/sndrome
de Reye. La gravedad del cuadro ha conducido a la suspensin de la
comercializacin en nuestro pas el pasado mes de Junio (con fecha 27
de Junio de 2003) de las especialidades farmacuticas publicitarias de
administracin sistmica y uso exclusivamente infantil que contienen
A.A.S./salicilatos sean solos o combinados. Se mantiene la
contraindicacin de uso en menores de 16 aos para el resto de las
especialidades farmacuticas publicitarias que contengan AAS/salicilatos
en cantidades superiores a los 500 mg y como medida preventiva se
establece como obligatoria la inclusin en la ficha tcnica y en el
prospecto de los preparados con salicilatos de prescripcin mdica y
administracin sistmica su contraindicacin en menores de 16 aos
para el tratamiento de la fiebre, procesos vricos o varicela (Circular
10/2003 de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios) (51).

43

CORRESPONDENCIA:
M
Remedios
Moreno-Brea
Dpto. Neurociencias
(Farmacologa
y
Psiquiatra).
Universidad de Cdiz
Pza. Fragela, 9
11003
Cdiz
Tfno/Fax: 956 015
225
e-mail:
remedios.moreno@u
ca.es

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49

Revista Costarricense de Cardiologa


Print version ISSN 1409-4142
Rev. costarric. cardiol vol.4 n.2 San Jos Aug. 2002

Revisin
Prevencin Primaria con Aspirina en la Hipertensin Arterial
Dr. Vivencio Barrios Alonso*

Dra. Raquel Campuzano Ruz*

Introduccin
La enfermedad cardiovascular (ECV), que incluye el infarto de miocardio, el ictus y la
enfermedad vascular perifrico es la principal causa de muerte en los pases
desarrollados, siendo responsable tan slo en Estados Unidos de ms de 900.000
muertes anuales. La aspirina o cido acetilsaliclico (AAS), debido a que produce
inhibicin de la agregacin plaquetaria, reduce el riesgo de oclusin vascular. Por ello
su utilidad en la ECV, as como en el caso de los sndromes coronarios agudos, es
indiscutible. Sin embargo an est por definir la utilidad de la aspirina en otras
situaciones (1).
Mecanismo de accin de la aspirina.
El AAS fue introducido en la prctica clnica en 1890 para tratar gran variedad de
procesos inflamatorios, sin embargo su actividad antiplaquetaria no fue reconocida
hasta 70 aos despus. La aspirina ejerce su efecto principal interfiriendo con la
biosntesis de prostanoides cclicos como tromboxano A2, prostaciclinas y otras
prostaglandinas. Dichos prostanoides se generan por la oxidacin catalizada
enzimticamente del cido araquidnico. El cido araquidnico es metabolizado por la
enzima prostaglandin H sintetasa en tromboxano y prostaglandinas. As la aspirina
ejerce su efecto antitrombtico mediante la inhibicin de la PGH sintasa, tambin
conocida como ciclooxigenasa. Han sido descritos otros mecanismos antitrombticos
de la aspirina ya que facilita la inhibicin de la activacin plaquetaria por medio de los
neutrfilos por un efecto dependiente del xido ntrico (2).
Adems de sus efectos antitrombticos otros mecanismos pueden contribuir al
beneficio clnico de la aspirina en el tratamiento de la ECV, dado que previene la
oxidacin de las LDL (3), mejora la disfuncin endotelial en vasos ateroscierticos y, en
definitiva, acta como antioxidante (4).
La aspirina en la prevencin primaria de la enfermedad cardiovascular.

50

Dados los resultados beneficiosos de la aspirina en el tratamiento y prevencin


secundaria de la ECV, los esfuerzos actuales se centran en la prevencin primaria de la
ECV en pacientes con factores de riesgo. Principalmente se intenta determinar, por su
relevancia, el papel que pueda jugar el AAS en la prevencin primaria en pacientes con
hipertensin arterial (HTA).
Existen cuatro grandes estudios de tratamiento con AAS en pacientes sin historia de
eventos cardiovasculares mayores previos, que por tanto permitiran responder a esta
cuestin: el "British Doctors' Study" (5), el "Physicians' Health Study" (6), el estudio TPT
(Thrombosis Prevention Trial) (7) y el estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment)
(8). Este ltimo estudio es el que aborda ms directamente la prevencin primaria con
AAS en el paciente con HTA. Por otro lado las guas para el manejo de la hipertensin
de la Sociedad Britnica de Hipertensin han dado las nicas directrices explcitas
sobre AAS y prevencin primaria en HTA siendo necesario para comprenderlas en su
totalidad la revisin somera de los estudios de prevencin primaria en general y no
slo en HTA (9).
El "British Dodors'Study" (5). Se trata de un estudio randomizado que compara la
administracin de 500 mg de AAS diarios frente a placebo en mdicos britnicos sin
antecedentes de ictus, infarto de miocardio (IAM) o lcera pptica. Se sigui a 5.139
mdicos reclutados durante ms de 6 aos. Se obtuvo una disminucin no significativa
de muertes cardiovasculares en el grupo que reciba AAS. Tampoco hubo una
disminucin significativa de IAM o de mortalidad total en el grupo tratado. S hubo una
disminucin de accidentes isqumicos transitorios en el grupo de AAS (0, 1 6% vs
0,28%) pero en ese grupo la incidencia de ictus fatales fue significativamente mayor.
El "Physicians' Health Study" (6). Tambin se trata de un estudio randomizado,
doble ciego y controlado con placebo designado en una poblacin de mdicos sin
antecedentes de IAM, ictus, accidente isqumico transitorio (AIT), cncer, enfermedad
actual heptica o renal, lcera pptica o gota. las hiptesis planteadas eran si el AAS
poda disminuir la mortalidad por enfermedad cardiovascular y si el b-caroteno poda
disminuir la incidencia de cncer. Se reclutaron 22.071 mdicos varones entre 40 y 80
aos que fueron randomizados a tratamiento con AAS 325 mg al da o placebo ms
caroteno 50 mg al da o placebo segn un protocolo de diseo factorial 2x2. No se
encontraron diferencias en la mortalidad cardiovascular ni en la mortalidad global entre
el AAS o el placebo. S se encontr una disminucin de la incidencia de IAM con AAS
(0,26% vs 0,44%). La incidencia de ictus global fue mayor, aunque de forma no
significativa, en el grupo de AAS pero s se alcanz significacin en el caso del ictus
hemorrgico. El combinado de IAM no fatal, ictus no fatal y muerte de causa
cardiovascular fue significativamente menor en el grupo de AAS (0,56% vs 0,68%).
Si hacemos una sntesis de los dos estudios descritos hasta ahora se confirma la
reduccin de la frecuencia de IAM no fatal por la aspirina, tambin del combinado
"cualquier evento cardiovascular" y una tendencia a la disminucin del ictus no fatal.
Sin embargo no se encuentra reduccin en la mortalidad cardiovascular o total.
TPT (Thrombosis Prevention Trial) (7). Es similar a los dos estudios previos en el tipo de
pacientes reclutados pero difiere en que selecciona a pacientes de alto riesgo. Se
reclutaron 5.499 hombres de edades comprendidas entre 45 y 69 aos. Todos ellos
presentaban al menos un 20% de riesgo cardiovascular (10). Los dos regmenes de
tratamiento elegidos consistieron en anticoagulacin oral a baja dosis (INR de 1,5) con
warfarina y 75 mg de AAS. Se crearon cuatro grupos: AAS + warfarina, warfarina +
placebo, placebo + AAS y placebo de wadarina + placebo de AAS. Los regmenes que
incluyeron wadarina redujeron los episodios de enfermedad coronarla el 21% y de

51

mortalidad total el 17% frente a los regmenes sin wadarina. Sin embargo, los grupos
con AAS experimentaron una reduccin de IAM de un 20%. Anlisis recientes han
demostrado una interaccin importante entre la presin arteria sistlica (PAs) de los
pacientes reclutados y el efecto del tratamiento con AAS, siendo mayor el beneficio en
aquellos pacientes con PAs <130 mm Hg que aquellos con cifras >145 mm Hg. Se
encontr adems mayor mortalidad por eventos coronarlos fatales en pacientes >65
aos en el momento del reclutamiento. Ni el tratamiento con warfarina ni con AAS
modific la incidencia de ictus aunque en el grupo de tratamiento combinado aument
la incidencia de ictus hemorrgico.
Estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment) (8). Este estudio pretende
principalmente conocer cules son los niveles de tensin diastlica ptimos a conseguir
en pacientes hipertensos, pero tambin analiza el efecto del tratamiento con AAS en
estos pacientes. Se reclutaron 19.193 pacientes entre 50 y 80 aos con presin arterial
diastlica (PAd) entre 100 y 115 mm Hg. Los pacientes fueron randomizados a
diferentes objetivos de Pad <90, <85, <80) y a la administracin de 75 mg de AAS
frente a placebo. El seguimiento medio fue de 3,8 aos. Se defini como evento
cardiovascular mayor el IAM, ictus y la muerte cardiovascular de cualquier causa. El
menor riesgo cardiovascular se produjo con una PAd 82,6 mm Hg. El grupo de AAS
present una reduccin de la incidencia de IAM del 36%, si bien no hubo diferencias en
mortalidad cardiovascular y total. Los sangrados no fatales fueron ms frecuentes en el
grupo de la AAS. Los resultados del estudio HOT corroboran por tanto que el mayor
beneficio
del
AAS
es
una
reduccin
en
el
nmero
de
IAM.

Cul es la evidencia a favor de la aspirina en prevencin primaria de eventos


cardiovasculares?
En tres de los cuatro estudios revisados el efecto de la aspirina ha sido marcadamente
beneficioso en el contexto del IAM no fatal. Aunque hay tendencia al incremento del
ictus en general, y del ictus hemorrgico en particular en el estudio de los Mdicos
britnicos y de Salud americano (5,6), esta tendencia no se confirma en el TPT (7) o en
el estudio HOT (8). Esto podra explicarse por la diferente dosis utilizada de AAS ya que
en los dos ltimos estudios se utiliza una dosis de AAS mucho ms baja (75 g/da).
Por otra parte, en ninguno de los cuatro estudios la aspirina fue capaz de demostrar
disminucin de la mortalidad cardiovascular total. Sin embargo, aunque si bien ni en
los pacientes de mayor riesgo hay evidencia de reduccin de mortalidad total, la
reduccin de eventos isqumico cerebrales o cardiacos podra compensar los riesgos
de ictus hemorrgico, sangrados o problemas gastrointestinales (11). Algunos autores
proponen que esto probablemente no sera aplicable en el caso de pacientes de riesgo
moderado (12,13). No obstante, de acuerdo con los resultados obtenidos en el TP y en
el HOT con dosis bajas de AAS (75 mg) los beneficio podran compensar los riesgos
tambin en pacientes con riesgo moderado.
Hay que asociar aspirina y warfarina en prevencin primaria?
La warfarina parece tener una eficacia similar a la aspirina en 1 prevencin de la
enfermedad coronaria aunque previene ms los desenlaces fatales que la AAS. La
combinacin de ambos tratamientos reduce de manera importante los eventos
cardiacos, sin embargo aumenta la incidencia de ictus hemorrgico (7,11).
Cmo acta la aspirina en el enfermo hipertenso?

52

Existen muy pocos datos que permitan responder esta pregunta. Las nicas guas de
tratamiento que defienden la utilizacin de aspirina en el enfermo hipertenso de una
forma explcita son las de la Sociedad Britnica de Hipertensin (9). Estas guas
recomiendan por primera vez el uso de aspirina en el enfermo hipertenso basndose
en los resultados del estudio HOT (8) y el estudio TPT (7). Recomiendan la utilizacin de
75 mg de aspirina diarios en pacientes hipertensos de edad igual o mayor a 50 aos
cifras de Presin arterial (PA) <150/90 mm Hg que cumplan al menos uno de los
siguientes supuestos: lesin de rgano diana, asociacin de diabetes y /o riesgo
coronario a 10 aos > 15 %.
Un reciente metaanlisis de los cuatro estudios revisados ha aportado datos muy
interesantes aplicables al paciente hipertenso (14). En este trabajo se estima el riesgo
de eventos coronarios de los pacientes segn la tabla de Sheffield modificada (15).
Posteriormente evalan la reduccin absoluta de IAM y el nmero de pacientes que
necesitan tratamiento en 5 aos para prevenir un IAM en pacientes con un riesgo anual
de eventos coronarios de 0,5%, 1% y 1,5%. As mismo comparan ese riesgo con el de
sangrados para cada nivel de riesgo coronario. Se concluye que la utilizacin de la
aspirina en pacientes con un riesgo de enfermedad coronaria menor de 0,5% al ao no
est justificada al no compensar el beneficio los riesgos de su utilizacin. En pacientes
con un riesgo del 1% anual el beneficio de la aspirina es pequeo pero la
administracin de aspirina es segura. Sin embargo en pacientes con un riesgo mayor
de 1,5% el beneficio de la aspirina excede el riesgo incluso considerando pequeos
sangrados. Por ello recomiendan tratar con aspirina a aquellos pacientes con un riesgo
de eventos coronarios de 1,5% o ms anual y que no tengan contraindicacin para la
misma. Por ejemplo, aplicando las tablas estara justificado el tratamiento con aspirina
en un paciente hipertenso de 52 aos fumador y diabtico cuando el cociente entre
colesterol total y HDL sea mayor 3 (pues el riesgo de eventos coronarios es mayor de
15 % en 10 aos o 1,5% anual). Pero si el mismo paciente no fuera diabtico o fumador
esperaramos a un cociente de colesterol de 5,7 o mayor para recomendar prevencin
primaria con aspirina.
Otros resultados interesantes aplicables al hipertenso y ms recientes que los 4
estudios clsicos de aspirina que merecen ser comentados son los derivados del
estudio PPP (Primary Prevention Project) (16). Se trata de un estudio randomizado,
controlado y abierto para evaluar el efecto de 100 mg de aspirina y 300 mg de
vitamina E diarios en la prevencin de eventos cardiovasculares en pacientes con uno
o ms de los siguientes factores de riesgo cardiovasculares: HTA, hipercolesterolemia,
diabetes, obesidad, antecedentes familiares de IAM prematuro o individuos ancianos.
Para ello incluyeron a 4.495 pacientes (2.583 mujeres), con una edad media de 64,4
aos. Se hizo un seguimiento de 3,6 aos y se demostr que la aspirina redujo la
incidencia de todos los eventos y de forma significativa de la mortalidad cardiovascular
y los eventos cardiovasculares totales. Los sangrados fueron ms frecuentes en el
grupo de aspirina que en el de placebo. De este estudio se deduce que en hombres y
mujeres con riesgo de eventos cardiovasculares debido a la presencia de al menos un
factor de riesgo mayor (como hipertensin) la adicin de dosis baja de aspirina al
tratamiento especfico del factor de riesgo constituye un efecto preventivo adicional
con una seguridad aceptable.
En esta misma lnea han sido publicados dos metaanlisis muy recientes que vienen a
confirmar la importancia de la evaluacin del riesgo cardiovascular en cualquier
enfermo, y tambin en el hipertenso antes de indicar prevencin primaria con aspirina.
El primero de ellos revis desde 1966 a Mayo del 2001 todos los estudios
randomizados de al menos un ao de duracin con aspirina en pacientes sin factores
de riesgo cardiovascular, as como aquellos sobre incidencia de ictus hemorrgicos y
sangrados gastrointestinales secundarios al uso de aspirina. observan que la aspirina

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reduce el riesgo del objetivo combinado de IAM no fatal o fatal pero aumenta el riesgo
de ictus hemorrgico y de hemorragia gastrointestinal mayor. La mortalidad global no
se ve afectada por la utilizacin de aspirina. Segn este metaanlisis para 1.000
pacientes con un riesgo del 5% de padecer enfermedad coronaria a los 5 aos la
aspirina puede prevenir de 6 a 20 infartos de miocardio pero puede causar hasta 2
ictus hemorrgicos y 2-4 sangrados digestivos mayores. En aquellos con riesgo inferior
a 1% en 5 aos la utilizacin de aspirina prevendra slo de 1-4 infartos causando las
mismas complicaciones que para el grupo de mayor riesgo. Por tanto se confirma que
el beneficio de la aspirina se incremento cuando se incremento el riesgo cardiovascular
del paciente, siendo ste un factor fundamental a la hora de prescribir tratamiento con
aspirina en prevencin primaria (17). El otro metaanlisis se ocupa de determinar los
efectos de la terapia antiplaquetaria entre pacientes con alto riesgo de eventos
oclusivos vasculares. Para ello se analizan 287 estudios randomizados de frmacos
antiplaquetarios comparados con placebo o con otro antiplaquetario en pacientes con
riesgo alto cardiovascular (con enfermedad aguda o previa vascular, u otras
condiciones predisponentes). Su anlisis revela que la aspirina (u otros antiagregantes
orales como clopidogrel y ticiopidina) tiene un efecto protector en la mayora de
pacientes con alto riesgo de enfermedad oclusiva vascular, incluyendo aquellos con
IAM, ictus isqumico, angor estable o inestable, IAM previo, enfermedad vascular
cerebral previa o fibrilacin auricular. La reduccin proporcional de eventos vasculares
graves (IAM no fatal, ictus no fatal o muerte por enfermedad vascular) en pacientes de
alto riesgo es del 25%. Probablemente una de las conclusiones ms importantes de
este metaanlisis es que dicha reduccin de eventos es independiente de la causa de
ese riesgo cardiovascular alto, bien sea debido a la edad, sexo, presin arterial o
historia de diabetes (18).
Hasta aqu parecera que todo enfermo hipertenso con alto riesgo cardiovascular podra
beneficiarse del tratamiento con aspirina para prevencin primaria de eventos
cardiovasculares, sin embargo una lectura cuidadosa de los estudios y algn estudio
muy reciente (19) matizan este aspecto. Existe una tendencia ya apuntada en el
estudio HOT (8) a que con una PA controlada en el momento del estudio el efecto de la
aspirina era ms beneficioso que con cifras tensionales altas. En el "Physicians' Health
Study" el riesgo relativo de evento cardiovascular en tratados con aspirina aumentaba
a medida que aumentaba la presin arterial, pese a que dicha tendencia no alcanz
significacin estadstica (6). Un reciente estudio por subgrupos derivado del estudio
TPT realizado por Meade et al pone de manifiesto un beneficio mayor de la aspirina en
pacientes con PAs <130 mm Hg (con un riesgo relativo de eventos cardiovasculares de
0,55) frente a aquellos pacientes con PAs >145 mm Hg (riesgo de 0,94) (20). Por tanto,
probablemente es requisito que el enfermo hipertenso est bien controlado para lograr
un efecto beneficioso de la aspirina en prevencin primaria.
Qu ocurre con las muneres hipertensas?
La mayora de los estudios de prevencin primaria con aspirina no han incluido a
mujeres. La mejor evidencia disponible en el sexo femenino proviene del estudio de las
enfermeras americanas. ste incluy a 28.678 enfermeras entre 34 y 65 aos sin
enfermedad cardiovascular previa. Reciban de 1 a ms de 15 aspirinas semanales.
Entre las que reciban de 1 a 6 aspirinas semanales el riesgo relativo ajustado a la edad
de sufrir un primer IAM fue de 0,68. El beneficio del frmaco fue mayor en las pacientes
>50 aos y en las hipertensas. No se observaron beneficios en aquellas que reciban
ms de 6 aspirinas semanales (21). Por otra parte en el estudio PPP ms de la mitad de
la poblacin reclutada era de sexo femenino y el efecto de la aspirina fue similar en
ambos sexos (16). Est en marcha el "Women's Health Study" que con mucha
probabilidad aportar datos muy interesantes sobre prevencin primaria en mujeres
(22).

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FIGURA 1. Recomendaciones de la Sociedad Britnica de Hipertensin (9)

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NS = no significativo; CV = cardiovascular; AITs = accidentes isqumicos transitorios;


AAS = cido acetilsaliclico;
IAM = infarto agudo de miocardio.
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Instituto de Cardiologa, Hospital Ramn y Cajal Ctra. Colmenar Km. 9.100 28034
Madrid, Espaa.

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