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Neurobiologia
dos transtornos
de ansiedade
J. LandeiraFernandez

Doenas mentais so doenas cerebrais.

Wilhelm Griesinger (18171868)

Introduo
Durante muito tempo acreditouse que c
rebro e mente teriam caractersticas dis
tintas. De acordo com essa perspectiva,
denominada dualista, o crebro seria for
mado por matria, enquanto a mente no
teria um substrato material. A perspectiva
dualista atingiu seu pice na metade do
sculo XX, com a revoluo psicofarmaco
lgica. Embora o uso clnico de substncias
qumicas tenha agregado grande valor ao
tratamento dos transtornos mentais, criou
se uma polarizao entre uma interveno
farmacolgica e outra psicolgica, fortale
cendo assim a perspectiva dualista. De um
lado, a psiquiatria biolgica restringiuse
prescrio farmacolgica, partindo do prin
cpio de que os efeitos das drogas psicotr
picas no tecido neural ocorreriam indepen
dentemente de fatores subjetivos associados
emoo, cognio e a aspectos sociais de
seus pacientes. Por outro lado, a psicologia
clnica passou a adotar posturas cada vez
mais mentalistas, partindo do princpio de
que os efeitos da psicoterapia ocorreriam na
ausncia de qualquer mecanismo biolgico.
Esse quadro comeou a mudar de for
ma consistente apenas no final do sculo XX,
quando evidncias clnicas e experimentais
empregando tcnicas de neuroimagem
funcional indicaram de forma clara que in
tervenes psicoteraputicas atuam no teci
do neural, produzindo alteraes no padro
de comunicao sinptica semelhantes s

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produzidas por tratamentos farmacolgicos

(ver Callegaro e LandeiraFernandez, 2007,
para uma reviso). Essas evidncias coloca
ram o debate filosfico mente x crebro
em outra dimenso e apoiaram a perspecti
va monista, segundo a qual mente e crebro
so indistinguveis, representando assim um
nico sistema. Portanto, a distino qualita
tiva entre mente e crebro parece ser enga
nosa. O sistema nervoso central no s o
local responsvel pela etiologia dos transtor
nos mentais, mas tambm o substrato onde
intervenes psicolgicas e farmacolgicas
exercem seus efeitos. Por essa razo, o es
tudo dos mecanismos neurais associados a
essas patologias deve ser uma tarefa comum
a todos os profissionais que trabalham na
rea da sade mental.
O presente captulo discute alguns
dos mecanismos neurais envolvidos nos
transtornos de ansiedade. O ponto de par
tida para o estudo de tais mecanismos
a teoria da seleo natural proposta por
Charles Darwin (18091882). Em seu livro
As expresses das emoes no homem e nos
animais, publicado em 1872, Darwin es
tendeu sua teoria da seleo natural para
processos emocionais, propondo que cer
tas caractersticas presentes nos seres vivos
so selecionadas e preservadas ao longo de
vrias geraes porque apresentam vanta
gens adaptativas, no sentido de criar mais
descendentes com capacidade de atingir a
idade adulta e deixar descendentes frteis.
Nesse livro, Darwin tambm demonstrou

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Psicoterapias cognitivo-comportamentais: um dilogo com a psiquiatria

que as expresses comportamentais de v

rias emoes, inclusive aquelas relacionadas
com reaes de defesa, so comuns a seres
humanos e outros animais.
Para que essas reaes de defesa pos
sam ser acionadas adequadamente, sistemas
perceptuais devem localizar a presena de
perigo real ou em potencial no meio exter
no. De fato, vrios estmulos podem ser de
tectados facilmente, graas a suas caracte
rsticas naturalmente aversivas. Entretanto,
as situaes de perigo so, em grande parte,
ambguas, de tal forma que duas classes de
erros podem ocorrer: falso positivo (ou seja,
a ocorrncia de uma resposta na ausncia
de uma situao de perigo) ou falso negati
vo (ou seja, a no apresentao de uma res
posta de defesa quando existe uma situao
de perigo).
Erros do tipo falso positivo represen
tam um gasto desnecessrio de recursos,
uma vez que reaes de defesa ocorrem em
situaes em que no existe perigo. Por ou
tro lado, erros do tipo falso negativo so po
tencialmente letais, uma vez que deixar de
apresentar uma resposta de defesa quando
de fato existe uma situao de perigo pode
resultar em morte. Dessa forma, privilegiar
a ocorrncia de falsos positivos representa
uma grande vantagem evolutiva. Entretanto,
a exacerbao desse tipo de erro pode levar
a processos patolgicos relacionados com
os transtornos de ansiedade. Esse aspecto
de aparente zelo evolutivo (a conservao
em excesso da ativao dessas respostas de
defesa com alto valor adaptativo) constitui
uma das principais razes para o fato de os
transtornos de ansiedade estarem entre as
patologias mentais de maior incidncia, al
canando uma prevalncia de cerca de 30%
na populao geral.

Definies
De acordo com essa perspectiva evolucionis
ta, transtornos de ansiedade refletem falhas
no funcionamento de circuitos neurais res
ponsveis por detectar, organizar e expressar
um conjunto de reaes de defesa. O carter

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filogentico desses circuitos possibilita que

sejam estudados de forma experimental em
diversas espcies animais, com resultados
aplicveis ao ser humano. De fato, existem
mais modelos animais para se estudar trans
tornos de ansiedade do que para qualquer
outro distrbio mental.
Alm de detectar e expressar rea
es de defesa, a ativao desses circuitos
neurais produz tambm estados subjetivos
que, ao contrrio, s podem ser estudados
em seres humanos. Tecnicamente, o medo
diferenciase da ansiedade pela presena de
um estmulo externo que produz tal emo
o. Podese ento definir medo como uma
emoo que faz parte de um sistema adapta
tivo que responde de forma adequada a es
tmulos de perigo. A ansiedade, por sua vez,
caracterizase por seu aspecto patolgico,
uma vez que esse estado subjetivo decorre
de um conjunto de reaes ativadas na au
sncia de qualquer situao de perigo ou de
uma ativao desproporcional em relao
situao que a provocou.
Os manuais de diagnstico de transtor
nos mentais tanto o DSMIVTR (American
Psychiatric Association, 2000) quanto a
CID10 (World Health Organization, 1992)
definem diferentes transtornos de ansie
dade por meio de critrios exclusivamente
clnicos. Entre eles esto o transtorno de
pnico com ou sem agorafobia, a agorafo
bia sem histria de transtorno de pnico, a
fobia social, a fobia especfica, o transtorno
obsessivocompulsivo, o transtorno de es
tresse agudo, o transtorno de estresse ps
traumtico e o transtorno de ansiedade
generalizada. Embora existam aspectos es
pecficos em cada um desses transtornos, to
dos eles envolvem pelo menos um conjunto
de reaes, representadas na Figura 5.1.
As reaes comportamentais podem
ser subdivididas em corporais ou faciais. Em
primatas humanos ou macacos o medo
ou a ansiedade podem ser identificados
atravs das expresses faciais, enquanto em
outros animais essas emoes so mais facil
mente identificadas por intermdio da pos
tura corporal. Em seres humanos, sinais de
inquietao (como andar de um lado para

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Bernard Rang & Cols.

Caractersticas presentes durante o medo ou ansiedade

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Agudas
Reaes conscientes
Crnicas

Sistema nervoso autnomo

Reaes fisiolgicas
Sistema neurohormonal

Reaes corporais
Reaes comportamentais
Expresses faciais

Figura 5.1

Conjunto de reaes presentes durante o medo ou a ansiedade.

outro, movimentar as mos, os ps e outras

partes do corpo sem inteno aparente) ilus
tram tambm algumas das reaes compor
tamentais que acompanham a ansiedade.
Reaes fisiolgicas, por sua vez, so
mediadas pelo sistema nervoso autnomo
ou pelo sistema hormonal. Sudorese emo
cional, palpitaes, nuseas e sensao de
vazio no estmago so exemplos de reaes
produzidas pelo sistema nervoso autnomo
simptico. Com relao ao sistema hormo
nal, destacase a presena de agentes qumi
cos na corrente sangunea capazes de ativar
glndulas situadas em diversas regies do
corpo. Essas reaes fisiolgicas preparam
o sujeito para enfrentar a fonte de perigo
de forma mais eficaz. Como veremos mais
adiante, a conscincia dessas respostas au
tonmicas e hormonais um aspecto extre
mamente importante para a compreenso
dos transtornos de ansiedade.
Finalmente, o componente consciente
diz respeito nossa experincia subjetiva re
lacionada a uma sensao desagradvel de
apreenso ou tenso expectante, geralmente
acompanhada de hipervigilncia. Essas rea

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es podem ser agudas, como, por exemplo,

no ataque de pnico ou na fobia, cuja expe
rincia subjetiva, embora intensa, tem curta
durao. A experincia subjetiva de medo e
ansiedade pode tambm se manifestar de
forma crnica, como, por exemplo, no trans
torno de ansiedade generalizada, em que o
indivduo apresenta de forma contnua, ou
na maioria dos dias, sensaes vagas de
apreenso e/ou preocupao excessivas,
as quais dificilmente podem ser controla
das, causando assim grande sofrimento. O
aspecto crnico da experincia subjetiva de
ansiedade geralmente apresenta uma alta
comorbidade com depresso (Coutinho et
al., 2010).
A distino entre reaes conscientes
agudas ou crnicas serve tambm de par
metro para balizar o conceito de ansiedade
estado e ansiedadetrao. Enquanto o
estado de ansiedade reflete uma reao
transitria diretamente relacionada a uma
situao de adversidade que se apresenta
em dado momento, o trao de ansiedade
referese a um aspecto mais estvel relacio
nado propenso do indivduo lidar com

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Psicoterapias cognitivo-comportamentais: um dilogo com a psiquiatria

maior ou menor ansiedade ao longo de sua

vida (Cattell e Scheier, 1961). Nesse senti
do, a ansiedadetrao pode, em certas con
dies, estar associada a um grupo de trs
transtornos da personalidade, conhecidos
como transtorno da personalidade esquiva,
obsessivocompulsiva e dependente.
Vrios estudos clnicos e experimen
tais, empregando seres humanos e modelos
animais, com as mais diferentes metodo
logias e tcnicas de pesquisa, vm desven
dando de maneira cada vez mais clara os
mecanismos neurais subjacentes ao medo
e ansiedade. Antes de discutir esses me
canismos, importante apresentar, mesmo
que de forma breve, alguns eventos hist
ricos que resultaram na concepo atual a
respeito da neurobiologia dos transtornos
de ansiedade.

O conceito de circuitaria
neural subjacente s emoes
Uma das principais controvrsias da neu
ropsicologia diz respeito questo estru
tura x funo. Teorias localizacionistas
partem do princpio de que o crebro seria
um rgo extremamente especializado. De
acordo com essa perspectiva, estruturas
neurais muito bem definidas (ou seja, reas
determinadas do crebro) seriam respons
veis por funes mentais especficas. Teorias
holistas ou antilocalizacionistas, por outro
lado, negam tal possibilidade ao propor que
as diversas funes mentais derivam de um
funcionamento integrado e totalizado do
crebro. A viso mais atual sobre esse deba
te cria uma nova perspectiva. Ela parte do
princpio de que funes mentais no esto
associadas a estruturas especficas, mas sim
forma como diferentes estruturas estabe
lecem relaes entre si, formando circuitos
neurais relativamente bem definidos.
James Papez (1937) foi um dos pri
meiros pesquisadores a propor a ideia de
que processos emocionais no estariam as
sociados a determinadas estruturas neurais,
mas sim a um conjunto de estruturas reci

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procamente relacionadas. Nesse circuito,

conhecido hoje como circuito de Papez,
informaes sensoriais chegam at os ncle
os anteriores do tlamo. O tlamo se projeta
para o giro do cngulo, que mantm cone
xes com o hipocampo, o qual, por sua vez,
se projeta para o corpo mamilar, via frnix,
e o circuito se fecha por meio de projees
para os ncleos anteriores do tlamo atra
vs do trato mamilotalmico.
Paul MacLean (1949) observou que,
alm das descritas por Papez, outras es
truturas como, por exemplo, o complexo
amigdaloide e a rea septal no apenas
estavam envolvidas com a expresso de
diferentes emoes, mas tambm se inter
relacionavam e mantinham projees re
cprocas com o circuito de Papez. MacLean
deu a esse novo conjunto de estruturas in
terconectadas e relacionadas com a origem
de diferentes emoes o nome de sistema
lmbico.
Wallace Nauta (1958) destacou que,
no nvel do tronco enceflico, um grupo de
outras estruturas, como a substncia cinzen
ta periaquedutal, o locus cruleus, a rea
tegmental ventral, o ncleo tegmental dor
sal, os ncleos da rafe, a formao reticular
e o ncleo dorsal de Gudden, no s mostra
va relaes entre si, mas tambm mantinha
conexes com o j referido sistema lmbico.
Nauta chamou esse outro conjunto de estru
turas de rea lmbica mesenceflica. Alm
dessas estruturas localizadas no tronco en
ceflico, certas regies corticais, em especial
o crtex prfrontal, tambm tm sido inclu
das no sistema lmbico, graas sua capa
cidade de modular estados emocionais por
meio de processos cognitivos. Dessa forma,
o conceito de sistema lmbico foi ampliado
para abranger estruturas mais caudais do
sistema nervoso central (associadas a com
portamentos de defesa mais primitivos),
bem como estruturas mais rostrais (relacio
nadas com funes cognitivas).
Entretanto, a ideia de um nico cir
cuito neural composto por vrias estruturas
relacionadas com diferentes emoes vem
sendo substituda por outra perspectiva, que
pressupe a existncia de um conjunto mais

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Bernard Rang & Cols.

restrito de estruturas neurais relacionado

com padres emocionais mais especficos.
exatamente nesse contexto que vm sendo
descobertos os circuitos neurais envolvidos
com medo e ansiedade.

Circuitos neurais do
medo e da ansiedade
Graas a seu aspecto evolutivo, o crebro
humano apresenta vrios circuitos neurais
relacionados com a deteco de estmulos
de perigo, bem como com a expresso de
reaes de defesa frente a esses estmulos.
Circuitos neurais filogeneticamente mais
antigos produzem reaes de defesa mais
intensas, em comparao com circuitos que
envolvem estruturas filogeneticamente mais
recentes. No primeiro caso esto estrutu
ras localizadas no tronco enceflico, como
a coluna dorsolateral da matria cinzenta
periaquedutal (MCDP), o locus cruleus
(principal produtor de noradrenalina) e os
ncleos da rafe (principais produtores de se
rotonina). Entre essas estruturas, destacase
a MCPD. Ela est relacionada com respostas
primitivas, mas altamente eficazes, contra
estmulos de perigo real. Projees que des
cem da MCPD atingem a medula espinhal
e acionam um conjunto de reaes compor
tamentais, como correr e pular, geralmente
precedidas por uma resposta de imobilidade
denominada congelamento.
Vrias evidncias indicam que a origem
do ataque de pnico pode estar relacionada
ativao patolgica de circuitos neurais
envolvendo a MCPD, produzindo uma esp
cie de alarme falso, no sentido de que no
existe um estmulo externo responsvel pela
origem da reao de defesa. Em consonncia
com essa possibilidade, a estimulao eltri
ca da MCPD produz, em humanos, efeitos
muito parecidos com os sintomas presentes
em um ataque de pnico, como medo inten
so ou terror, sentimento de morte iminente,
acompanhado por taquicardia, hiperventila
o, asfixia, hipertenso arterial, dores no
peito, tontura e nusea (Nashold, Wilson e
Slaughter, 1969).

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As reaes fisiolgicas presentes du

rante um ataque de pnico esto relaciona
das com projees ascendentes que a MCPD
envia para regies do hipotlamo. Vrias
evidncias indicam que, durante um ataque
de pnico, so acionadas apenas reaes au
tonmicas mediadas pelo sistema nervoso
simptico (Graeff e Zangrossi, 2010).
Da MCPD partem tambm proje
es ascendentes que atingem o complexo
amigdaloide, epicentro da circuitaria neu
ral responsvel pela modulao de reaes
presentes no medo e na ansiedade. O com
plexo amigdaloide est localizado no lobo
temporal de ambos os hemisfrios cerebrais
e pode ser subdividido em pelo menos doze
subregies ou ncleos, cada um deles re
lacionado com processos de natureza emo
cional especficos. Dois desses ncleos so
particularmente importantes. O ncleo late
ral representa a via de entrada, sendo res
ponsvel pelo processamento de estmulos
do meio externo, enquanto o ncleo central
representa a via de sada, sendo responsvel
pela ativao de reaes motoras e fisiolgi
cas frente a situaes de perigo.
A ocorrncia de vrios ataques de
pnico pode levar ao desenvolvimento do
transtorno de pnico, cuja principal carac
terstica, alm da presena de ataques de
pnico, a apreenso e preocupao per
sistente quanto possibilidade de ter novos
ataques de pnico. Projees da MCPD para
o ncleo lateral da amgdala participam des
se mecanismo de ansiedade antecipatria.
Mais ainda, o transtorno de pnico pode ser
seguido ou no de agorafobia, medo intenso
de estar em locais pblicos (do grego, gora,
praa ou local pblico). Nesse caso, o pa
ciente evita sair de casa em razo do medo
de ter um novo ataque na ausncia de al
gum conhecido, afastandose assim da vida
social e profissional. Essa associao da ago
rafobia com o transtorno de pnico muito
provavelmente est relacionada com o fato
de que o complexo amigdaloide participa de
processos de aprendizagem do tipo associa
tiva com estmulos ambientais presentes an
tes da ocorrncia de um estmulo aversivo.
Essa aprendizagem ocorre graas conver

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Psicoterapias cognitivo-comportamentais: um dilogo com a psiquiatria

gncia de estmulos neutros e aversivos que

chegam at o ncleo lateral da amgdala.
O fato de o complexo amigdaloide ser
uma estrutura importante do circuito neural
relacionado com ansiedade antecipatria
indica que essa estrutura participa de v
rios outros transtornos de ansiedade, como
o transtorno de ansiedade generalizada, o
transtorno do estresse pstraumtico e as
mais diferentes formas de fobias. Uma maior
sensibilidade do ncleo lateral da amgdala
pode tornar a pessoa mais reativa a estmu
los ambientais, reagindo de forma defensiva
a situaes que outras pessoas simplesmen
te ignoram. Nesse caso, o ncleo central da
amgdala, sem apresentar qualquer tipo de
comprometimento em seu funcionamento,
continuamente acionado por estmulos
sem qualquer propriedade aversiva. Por ou
tro lado, o ncleo lateral da amgdala pode
estar funcionando de maneira adequada,
mas o ncleo central da amgdala, na au
sncia de qualquer situao de perigo, apre
senta uma atividade exageradamente alta.
Portanto, o planejamento de intervenes
psicoteraputicas que visem o tratamento
dessas patologias deve ser distinto, uma vez
que, no primeiro caso, o paciente apresenta
uma hipersensibilidade ao mundo externo,
enquanto, no segundo caso, o paciente al
tamente reativo, embora tenha conscincia
de que essas reaes no esto associadas
a qualquer estmulo de perigo do meio ex
terno.
Projees neurais do ncleo central da
amgdala para a matria cinzenta periaque
dutal ventral do origem a reaes compor
tamentais relacionadas com a reduo da
atividade motora. Projees do ncleo cen
tral da amgdala para o ncleo motor facial
controlam determinadas expresses faciais.
O ncleo central da amgdala envia tam
bm projees descendentes para diferen
tes regies hipotalmicas, produzindo uma
srie de respostas fisiolgicas. Essas reaes
podem ser divididas em duas grandes vias:
uma de natureza rpida, relacionada com
o sistema nervoso autnomo; a outra, mais
lenta, relacionada com o sistema hormonal.
Embora o hipotlamo participe tanto das

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reaes autonmicas quanto das hormonais,

esses controles so operados por regies
distintas dessa estrutura neural. Como ve
remos em seguida, neurnios que formam
o hipotlamo lateral regulam a atividade
do sistema nervoso simptico, enquanto o
hipotlamo paraventricular responsvel
pelas reaes hormonais.

A regulao das respostas

fisiolgicas pela regio
hipotalmica
No incio do sculo XX, John Newport
Langley (1905), sugeriu uma diviso do
sistema nervoso autnomo em simptico
e parassimptico. Alguns anos mais tarde,
Walter Cannon (1915) descobriu que situ
aes de perigo so capazes de ativar o sis
tema nervoso simptico, por meio de uma
reao que ficou conhecida como reao de
alarme. Sabese hoje que o ncleo central
da amgdala projetase para o hipotlamo
lateral, e este, por sua vez, envia projees
at a coluna lateral da medula espinhal,
produzindo uma intensa ativao fisiolgi
ca, principalmente dos sistemas respiratrio
e cardiovascular. Fibras nervosas enviam
informaes para praticamente todos os r
gos e glndulas localizadas em nosso cor
po. A ativao do sistema nervoso simptico
produz, por exemplo, acelerao dos bati
mentos do corao e aumento da presso
arterial. Provoca ainda a dilatao da pu
pila. No pulmo, determina a dilatao dos
brnquios. No fgado, induz um aumento na
liberao de glicose.
A regulao dessa atividade auton
mica se d por meio de um sistema de re
troalimentao negativa. O ncleo do trato
solitrio a primeira estao, no sistema
nervoso central, a receber informaes re
lacionadas com a atividade fisiolgica do
meio interno. A partir da, o ncleo do trato
solitrio projetase para o hipotlamo dorso
medial (estrutura relacionada com a ativi
dade parassimptica do sistema nervoso
autnomo), e este, por sua vez, envia pro

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Bernard Rang & Cols.

jees intrahipotalmicas inibitrias para o

hipotlamo lateral, produzindo assim uma
reduo dessa atividade.
Alm do sistema nervoso autnomo, o
sistema hormonal tambm participa da regu
lao da atividade fisiolgica em resposta a
situaes de perigo. Trabalhos pioneiros re
alizados por Hans Selye (1935)1 mostraram
de forma clara que o hipotlamo exerce con
trole sobre essas reaes hormonais. Sabe
se hoje, alm disso, que o ncleo central da
amgdala tambm envia projees para o hi
potlamo paraventricular que, por sua vez,
envia outras hipfise, glndula situada na
base do crebro. A hipfise reage liberando
na corrente sangunea o hormnio adreno
corticotrfico (adrenal corticotrophic hormo
ne ACTH), que chega at a poro cortical
da glndula suprarrenal. Ali, o ACTH pro
move a liberao no sangue de cortisol (se
res humanos) ou corticosterona (roedores).
Esse sistema chamado, por razes bvias,
de eixo hipotalmicohipofisrioadrenal.
Com o trmino da situao de perigo,
os nveis dos hormnios no sangue tendem
a voltar aos patamares bsicos. Essa regula
o tambm ocorre por meio de um sistema
de retroalimentao negativa. Quando o hi
pocampo detecta a presena de altos nveis
de glicocorticoides e outros hormnios es
teroides no sangue, envia sinais inibitrios
para o hipotlamo paraventricular. Com
isso, a hipfise tende a restringir a liberao
de ACTH e assim reduzir a atividade desse
sistema.
O contato contnuo e incontrolvel
com estmulos de perigo pode causar um
desequilbrio no funcionamento do hipo
campo, levando a uma falha nesse sistema
de retroalimentao negativa da atividade
hormonal. Nesse caso, embora j no exis
ta mais uma situao de perigo, as reaes
hormonais em cascata no cessam. como
se o sujeito estivesse constantemente se pre
parando para situaes de perigo. Esse qua
dro caracteriza o aspecto crnico de vrios
transtornos de ansiedade, agravando uma

Ver captulo 39 deste livro.

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srie de doenas (as chamadas doenas

psicossomticas), como lceras gstricas,
transtornos alimentares que geram certas
formas de diabetes, psorases, hipertenso
arterial e distrbios cardacos.

O aspecto subjetivo
do medo e da ansiedade
Alm de participar da regulao de reaes
hormonais, o hipocampo tambm est en
volvido com sistemas neurais que partici
pam da formao das memrias que chegam
at a conscincia (memrias explcitas). O
hipocampo, ao processar as reaes hor
monais, pode ativar sistemas de memria
explcita com situaes de perigo, por meio
de projees at reas corticais superiores,
como o crtex prfrontal. Esses processos
mnemnicos de longa durao podem pro
duzir preocupaes crnicas, persistentes e
excessivas, sintomas que caracterizam v
rios transtornos de ansiedade, como, por
exemplo, o transtorno de ansiedade gene
ralizada.
Reaes fisiolgicas agudas, mediadas
pelo sistema nervoso simptico, obedecem
tambm mesma sequncia de eventos neu
rais. Depois que o ncleo hipotalmico late
ral dispara essas reaes, o ncleo do trato
solitrio as processa. Esse ncleo projetase
para o crtex insular, que por sua vez en
via projees para o giro cingulado ante
rior, onde se do a conscincia dessas rea
es e a experincia subjetiva de perigo. O
processamento consciente dessas respostas
fisiolgicas de grande intensidade e no re
lacionadas a um estmulo externo de perigo
fundamental para o desenvolvimento do
transtorno de pnico.
interessante observar que, de acordo
com essa circuitaria neural, o aspecto subje
tivo associado conscincia do medo e da
ansiedade consequncia, e no causa, de
alteraes fisiolgicas do nosso corpo. Essa
concepo acerca da conscincia de uma
emoo est em consonncia com uma an
tiga teoria proposta, de forma independen

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Psicoterapias cognitivo-comportamentais: um dilogo com a psiquiatria

te, por William James (1884) e Carl Lange

(1985). Atualmente, essa teoria vem sendo
revitalizada por Antnio Damsio (1986)
sob o nome de teoria do marcador somti
co. De acordo com Damsio, a conscincia
de uma emoo (denominada sentimen
to) seria funo do processamento dessas
reaes corporais associadas a processos de
memria explcita que so mediados pelo
hipocampo e suas projees corticais.
A participao do hipocampo na
evocao explcita de um evento aversivo
diferenciase da funo do complexo amig
daloide, que leva a uma evocao desses
eventos de forma independente de qualquer
processo consciente (memria implcita).
Uma dupla dissociao desses dois proces
sos mnemnicos foi demonstrada por um
estudo realizado por Damsio e colabora
dores (Bechara, Tranel, Damsio, Adolphs,
Rockland e Damsio, 1995). Nesse estudo,
foram empregadas duas medidas para ava
liar a aquisio de um condicionamento
clssico de medo. A evocao consciente da
associao entre um estmulo condiciona
do (EC, um estmulo visual) e um estmu
lo incondicionado (EI, um rudo forte) foi
utilizada como uma medida da memria
explcita. A mudana da resistncia da pele
na presena do EC foi utilizada como uma
medida da memria implcita.
Os resultados indicaram que os
sujeitoscontrole adquiriram ambas as res
postas. Pacientes que sofriam de amnsia
antergrada (incapacidade de criar novas
memrias), devido a leses bilaterais no hi
pocampo, apresentaram uma alterao na
condutncia eltrica da pele em resposta
ao EC, mas no recordavam os episdios da
aprendizagem associativa, ou seja, no eram
capazes de relatar a associao entre o EC e
o EI. Em contraste, pacientes que sofriam de
uma doena rara, conhecida como Urbach
Wiethe, que envolve uma leso bilateral no
complexo amigdaloide e se caracteriza pela
completa ausncia de medo, foram capazes
de lembrar conscientemente a relao en
tre ECEI, mas no apresentaram qualquer
modificao na condutncia eltrica da
pele quando expostas ao EC. Finalmente, os

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pacientes com leses tanto no hipocampo

quanto na amgdala apresentaram prejuzos
em ambas as medidas: de memria expl
cita e de memria implcita. Esses resulta
dos ilustram de forma elegante que tanto
o sistema hipocampal quanto o complexo
amigdaloide participam da aprendizagem
aversiva. Entretanto, apenas o hipocampo
est associado evocao consciente dos
eventos aversivos envolvidos nessa forma de
aprendizagem.
Estudos realizados por Joseph LeDoux
(ver, por exemplo, LeDoux, 2000) indicaram
tambm a existncia de um circuito depen
dente e outro independente de processos
conscientes durante o processamento e a ex
presso de comportamentos e reaes fisio
lgicas de defesa a uma situao de perigo.
Informaes sensoriais do mundo externo
chegam at o tlamo que, por sua vez, envia
projees para o ncleo lateral da amgdala.
Essa uma via rpida, na qual ocorre uma
leitura rpida e tosca, mas conservadora,
em relao possvel presena de perigo,
desencadeando, por intermdio do ncleo
central da amgdala, um conjunto de rea
es comportamentais e fisiolgicas, como
j discutido anteriormente. Do tlamo par
tem tambm projees para os crtices sen
soriais primrios, uma via bem mais lenta,
que permite uma anlise consciente e mais
refinada dos estmulos do meio externo. Em
seguida, essas regies corticais repassam es
sas informaes para o complexo amigdaloi
de e, se a anlise mais detalhada indicar que
no existe perigo, as reaes comportamen
tais e fisiolgicas orquestradas pelo comple
xo amigdaloide so interrompidas.

Relaes entre circuitos

corticais e subcorticais:
etiologia e tratamento dos
transtornos de ansiedade
O equilbrio entre esses dois circuitos um
capaz de acionar respostas de defesa de for
ma rpida na ausncia de uma clara repre
sentao do mundo externo e outro mais

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lento, mas com uma avaliao consciente

e mais refinada desses estmulos repre
senta o aspecto funcional ou adaptativo
desses sistemas, adquiridos ao longo de um
processo de seleo natural. Falhas nesses
sistemas esto associadas a quadros pato
lgicos. Como j discutido anteriormente,
prejuzos no funcionamento do complexo
amigdaloide, envolvido na via rpida dessa
circuitaria neural, podem produzir quadros
de ansiedade antecipatria, disparando rea
es comportamentais e fisiolgicas diante
de estmulos que no justificam tais reaes
ou mesmo na ausncia de um estmulo de
perigo.
Alm de falhas no complexo amigda
loide, transtornos de ansiedade podem tam
bm estar relacionados a um prejuzo no
funcionamento de estruturas corticais que
compem a circuitaria neural responsvel
pelo processamento consciente de uma pos
svel situao de perigo, bem como forma
como essas estruturas corticais se relacio
nam com reas subcorticais que processam
estmulos de perigo e respondem de forma
mais rpida a estes. Estudos que emprega
ram tcnicas de neuroimagem indicaram,
por exemplo, que pacientes com preocupa
es excessivas e constantes ou obsesses
(pensamentos persistentes e repetitivos
que provocam ansiedade), diagnosticados
respectivamente com transtorno de ansie
dade generalizada e transtorno obsessivo
compulsivo, apresentaram uma ativao
excessivamente alta no crtex prfrontal
(Berkowit et al., 2007). possvel que a
hiperatividade do crtex prfrontal nesses
dois transtornos de ansiedade seja conse
quncia de um comprometimento de regi
es hipocampais envolvidas em sistemas de
retroalimentao negativa de reaes hor
monais a estmulos de perigo, assim como
na evocao de memrias explcitas de na
tureza aversiva.
Mais ainda: o crtex prfrontal, em
seres humanos, est associado a uma fan
tstica capacidade reflexiva e de antecipar
eventos futuros. Em consequncia, uma ati
vidade exageradamente alta nessa rea pode
produzir reaes de ansiedade associadas a

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preocupaes excessivas e injustificadas de

eventuais situaes de perigo futuro, prin
cipal sintoma do transtorno de ansiedade
generalizada.
Por outro lado, pacientes que apresen
tam intensos sentimentos de medo e pnico,
como, por exemplo, no transtorno de pni
co, na fobia social ou no transtorno do es
tresse pstraumtico, apresentam tambm
uma baixa atividade no crtex prfrontal,
causando com isso uma falta de inibio
do complexo amigdaloide (Berkowit et al.,
2007). De fato, pacientes diagnosticados
com transtorno de pnico e submetidos
terapia cognitivocomportamental (TCC)
apresentaram uma alta associao entre
a melhora clnica e um aumento bilateral
da atividade do crtex prfrontal medial
(Sakai et al., 2006).
A participao de estruturas corticais
no tratamento, com tcnicas psicoteraputi
cas, de alguns transtornos de ansiedade foi
tambm investigada em modelos animais.
Em um desses estudos, Morgan e LeDoux
(1995) demonstraram que ratos necessita
vam do complexo amigdaloide, mas no de
regies corticais, para adquirir uma reao
de medo a um estmulo sonoro previamente
associado a um choque eltrico. Entretanto,
estruturas corticais, especialmente aquelas
localizadas na rea prfrontal, foram fun
damentais para que essa reao de medo a
um som pudesse ser gradativamente extinta
por meio da apresentao do estmulo so
noro na ausncia do choque eltrico. Esses
resultados permitem inferir que tcnicas de
extino utilizadas no tratamento de cer
tos transtornos de ansiedade no alteram o
funcionamento de estruturas responsveis
pela origem da disfuno. Tais modificaes
ocorreriam graas ao fortalecimento de ou
tras estruturas responsveis pela inibio da
disfuno. Nesse caso, podese imaginar que
um determinado transtorno de ansiedade
pode ficar latente, mesmo aps a remisso
de seus sintomas, o que significa que pode
reaparecer quando esses sistemas corticais
inibitrios perderem fora por exemplo,
nos momentos em que o paciente enfrentar
novas situaes de estresse.

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Psicoterapias cognitivo-comportamentais: um dilogo com a psiquiatria

A participao de estruturas corticais

no processo psicoteraputico dos transtor
nos de ansiedade merece ateno especial
graas ao grande desenvolvimento dessas re
gies cerebrais em seres humanos. Projees
que descem das reas corticais para estrutu
ras subcorticais certamente possibilitam que
reaes emocionais disfuncionais sejam ini
bidas por processos cognitivos. Dessa forma,
reaes fisiolgicas podem ser moduladas
por processos cognitivos por meio de cone
xes diretas entre a poro ventromedial do
crtex prfrontal com o hipotlamo, tanto
lateral quanto paraventricular. Finalmente,
projees entre a regio medial do crtex
prfrontal e a MCPD indicam tambm que
sistemas cognitivos podem exercer controle
inibitrio sobre reaes intensas de defesa
no adequadas, como aquelas observadas
durante um ataque de pnico.
Devese notar que outros estudos com
seres humanos, tambm com a utilizao de
tcnicas de neuroimagem, demonstraram
que a psicoterapia pode aliviar sintomas de
ansiedade, atuando diretamente em estru
turas subcorticais associadas circuitaria do
medo e da ansiedade. Pacientes diagnosti
cados com fobia social, por exemplo, apre
sentaram melhora clnica, bem como redu
o da atividade do complexo amigdaloide,
aps o tratamento com TCC (Furmark et al.,
2002).
Embora existam poucos estudos dessa
natureza, possvel que as alteraes cere
brais produzidas pela psicoterapia estejam
distribudas em diversas estruturas inte
grantes desses circuitos neurais. Estudo que
contou com a colaborao de pesquisadores
brasileiros e americanos (Peres et al., 2007)
confirmou tal possibilidade. Nesse estudo,
tcnicas cognitivocomportamentais relacio
nadas com exposio e reestruturao cog
nitiva levaram reduo de sintomas em
pacientes diagnosticados com transtornos
do estresse pstraumtico, assim como ao
aumento da atividade do crtex prfrontal,
em paralelo com a reduo da atividade do
complexo amigdaloide. Curiosamente, essas
alteraes no funcionamento de estruturas
cerebrais produzidas pela interveno psi

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coteraputica foram observadas exclusiva

mente no hemisfrio esquerdo.
Outro aspecto importante a respeito
dos mecanismos neurais subjacentes in
terveno teraputica nos transtornos de
ansiedade a demonstrao de que a psi
coterapia pode produzir alteraes no fun
cionamento cerebral, da mesma forma que
tratamentos farmacolgicos. Por exemplo,
tanto o citalopram (um inibidor seletivo da
recaptao da serotonina) quanto a TCC le
varam a uma melhora clnica em pacientes
diagnosticados com fobia social, e ambos
tambm reduziram a atividade de vrias es
truturas cerebrais que integram os circuitos
neurais do medo e da ansiedade, como a
matria cinzenta periaquedutal, o complexo
amigdaloide, o hipocampo e estruturas ad
jacentes (Furmark et al., 2002). No estudo
j clssico realizado por Lewis Baxter e cola
boradores (1992), observouse que a fluoxe
tina (um inibidor seletivo da recaptao da
serotonina), assim como a TCC, aliviaram
os sintomas compulsivos (comportamentos
repetitivos e intencionais, geralmente re
alizados em resposta a uma obsesso) em
pacientes diagnosticados com transtorno
obsessivocompulsivo, e ambos tambm
produziram uma reduo da atividade do
ncleo caudado.
Independentemente da discusso acer
ca das possveis estruturas neurais sensveis
a tratamentos farmacolgicos ou psicolgi
cos, sabese que esses efeitos teraputicos
so mediados por sistemas de neurotrans
misso. A seguir, so apresentados os meca
nismos de ao de alguns desses tratamen
tos farmacolgicos.

Sistemas de
neurotransmisso
e intervenes
psicofarmacolgicas
Neurotransmissores so agentes qumicos
presentes no processo de comunicao si
nptica. Eles permitem que estruturas cere
brais possam estabelecer conexes entre si,

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formando circuitos neurais. A comunicao

sinptica um processo extremamente di
nmico, que possibilita ao sistema nervoso
central expressar suas funes de forma
plstica. Aprendizagem e memria so ca
ractersticas intrnsecas do sistema nervo
so, de tal forma que procedimentos rela
cionados com intervenes teraputicas de
qualquer natureza na rea da sade mental
envolvem necessariamente processos de co
municao neural.

Sistemas GABArgicos
Drogas ansiolticas representam a interven
o psicofarmacolgica mais empregada
para lidar com os sintomas da ansiedade.
Os primeiros agentes ansiolticos utilizados
no controle da ansiedade foram os barbit
ricos, como fenobarbital (Gardenal, usado
no tratamento da epilepsia), amobarbital
(Amytal), pentobarbital (Nembutal) e
secobarbital (Seconal, Tuinal), que no
incio do sculo XX comearam a ser em
pregados no controle da ansiedade. Entre
os efeitos colaterais produzidos por essas
substncias esto sonolncia e sedao. Em
altas doses, elas podem provocar intoxica
es graves e levar morte, em razo da de
presso de certos centros nervosos. Devido
aos seus efeitos sedativos, os barbitricos
tambm so chamados de hipnticos.
Os efeitos colaterais produzidos pelos
barbitricos motivaram a busca de novos
e mais eficazes ansiolticos. No incio dos
anos 1960, foram introduzidos no mercado
os benzodiazepnicos, como clordizepxido
(Psicosedim; Tensil; Librium), diaze
pam (Valium; Diempax; Calmocineto),
bromazepam (Lexotan; Somalium; Ner
vium), clobazam (Frisium; Urbanil),
clonazepam (Rivotril), estazolam (Noc
tal), flunitrazepam (Fluserin), fluraze
pam (Dalmadorm), lorazepam (Lorium;
Calmogenol) ou nitrazepam (Morgadon;
Sonebon; Sonotrat), cuja grande efic
cia, aliada baixa toxicidade e menor ca
pacidade de produzir dependncia, fizeram

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com que esses compostos fossem adotados

como as drogas de escolha para o tratamen
to dos sintomas presentes no transtorno de
ansiedade generalizada.
A ao farmacolgica dos barbitricos
e benzodiazepnicos envolve um complexo
molecular que contm o receptor do cido
gamaaminobutrico (GABA) acoplado a um
canal de cloro. O GABA o principal neu
rotransmissor inibitrio do sistema nervoso
central. A liberao do GABA ativa vrios ti
pos de receptores, sendo os mais conhecidos
GABAA, GABAB e GABAC (Bormann, 2000).
Entre esses receptores, o mais importante
para o controle da ansiedade o GABAA,
o qual, quando ativado pelo GABA, induz
a abertura dos canais de cloro, levando a
uma hiperpolarizao da membrana ps
sinptica.
Os receptores GABAA tm tambm s
tios ligantes para outras substncias, como
barbitricos, benzodiazepnicos e lcool,
potencializando assim a resposta do GABA.
Esses receptores esto distribudos de forma
extensa por todo o sistema nervoso central,
exercendo assim influncia em vrios cir
cuitos neurais. Estudos utilizando diversas
tcnicas de neuroimagem indicaram que
receptores GABArgicos em algumas regies
do encfalo, incluindo o crtex prfrontal,
o complexo amigdaloide e o hipocampo, es
to intimamente relacionados com os trans
tornos de ansiedade (Zezula et al., 1988). A
ao ansioltica dos benzodiazepnicos nes
sas regies ocorre quando, ao se acoplarem a
seu stio ligante, permitem que o GABA tenha
sua ao amplificada. O aumento da ativida
de GABArgica produz uma hiperpolarizao
na membrana neural, dificultando assim a
ativao desses neurnios.

Sistemas serotonrgicos
Recentemente, drogas relacionadas com
a neurotransmisso da serotonina, ou
5hidroxitriptamina (5HT), tambm tm
sido utilizadas no tratamento de sintomas
da ansiedade. Embora alteraes em sis

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Psicoterapias cognitivo-comportamentais: um dilogo com a psiquiatria

temas serotonrgicos estejam claramente

envolvidas em transtornos de ansiedade,
o papel exato desse neurotransmissor na
etiologia desses transtornos permanece ain
da bastante controverso. A intricada forma
com que a 5HT participa de sistemas res
ponsveis por aspectos saudveis e patol
gicos relacionados com reaes de defesa
devese complexidade de seus receptores.
J foram descritos sete tipos de receptores
para a 5HT, incluindo os receptores 5HT1,
5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6 e 5HT7.
O receptor 5HT1, por sua vez, apresen
ta cinco subtipos: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D,
5HT1E e 5HT1F. O subtipo originalmente
apontado como 5HT1C passou a fazer parte
da famlia 5HT2 de receptores, que inclui
5HT2A, 5HT2B e 5HT2C. Finalmente, o re
ceptor 5HT5 tambm apresenta dois subti
pos, 5HT5A e 5HT5B (Zifa e Fillion, 1992).
Entre esses receptores, o 5HT1, o 5HT2 e
o 5HT3 so os que esto mais diretamente
envolvidos com processos de ansiedade.
Os receptores 5HT1A so aqueles que
apresentam uma maior distribuio pelo
sistema nervoso central e podem apresentar
uma atuao pr ou pssinptica. Os recep
tores que atuam a nvel prsinpticos (tam
bm chamados de autorreceptores somato
dendriticos, pelo fato de estarem localizados
no corpo celular ou nos dendritos do neur
nio) situamse nos ncleos da rafe, enquan
to os pssinpticos esto principalmente
no hipocampo e no complexo amigdaloide
(Hoyer, Hannon e Martin, 2002). Diversos
estudos com modelos animais parecem in
dicar que a ativao dos autorreceptores
5HT1A nos ncleos da rafe alivia a ansieda
de, enquanto sua ativao nos receptores
pssinpticos localizados no hipocampo e
no complexo amigdaloide aumenta o estado
de ansiedade (De Vry, 1995).
A buspirona (Ansienon; Ansitec;
Brozepax; Buspanil; Buspar) foi o pri
meiro ansioltico seletivo de ao serotonr
gica a ser empregado na clnica psiquitri
ca. Atua como um agonista para receptores
5HT1A em nvel prsinptico, nos ncleos
da rafe. A ativao desses autorreceptores
prsinpticos diminui a quantidade de

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5HT em nvel pssinptico. Dessa forma,

o efeito teraputico da buspirona no trata
mento do transtorno da ansiedade generali
zada pode estar relacionado com a reduo
da atividade serotonrgica no hipocampo e
no complexo amigdaloide.
Um aspecto paradoxal do emprego
de agentes serotonrgicos nos tratamentos
de ansiedade est relacionado ao uso des
sas substncias no transtorno de pnico.
Sabese que agentes ansiolticos utilizados
no tratamento do transtorno de ansiedade
generalizada no produzem qualquer efeito
teraputico se administrados quando ocor
rem ataques de pnico. Na verdade, benzo
diazepnicos com alta potncia, como, por
exemplo, alprazolam (Xanax) e clonaze
pam (Rivotril), quando utilizados em al
tas doses, podem ser extremamente teis
para lidar com reaes intensas de ansie
dade presentes durante o ataque de pni
co. Entretanto, altas doses desses agentes
podem produzir efeitos indesejveis, como
sonolncia, ataxia e prejuzo da memria.
O emprego de agentes serotonrgicos
no tratamento do transtorno de pnico teve
incio com os trabalhos pioneiros de Donald
Klein, que, no incio da dcada de 1960, de
monstrou uma melhora clnica em pacientes
diagnosticados com transtorno de pnico
aps um longo tratamento (3 a 4 semanas)
com imipramina (Tofranil), um antide
pressivo tricclico inibidor da recaptao de
noradrenalina e serotonina (Klein e Fink,
1962). Graas a esses estudos, antidepressi
vos tricclicos como, por exemplo, amitriptili
na (Tryptanol; Limbitro), clomipramina
(Anafranil) ou nortriptilina (Pamelor)
passaram a representar a medicao de es
colha para o tratamento do transtorno de
pnico. Posteriormente, verificouse tam
bm que os inibidores antidepressivos mais
antigos, capazes de inibir a monoaminoxi
dase, como fenelzina (Nardil), nialamida
(Niamid), tranilcipromina (Stelapar)
e isocarboxazida (Marplon), tambm
eram eficazes no tratamento do transtor
no de pnico. Atualmente, drogas antide
pressivas relacionadas com a inibio se
letiva da recaptao da serotonina (ISRS),

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Bernard Rang & Cols.

como, por exemplo, fluoxetina (Prozac;

Eufor; Deplax; Daforin), citalopram
(Cipramil, Parmil, Procimax), paroxe
tina (Aropax) e sertalina (Zoloft), tm
sido empregadas no tratamento do transtor
no de pnico. Os ISRSs tm em comum a
capacidade de inibir a protena responsvel
pelo transporte da serotonina de volta ao
neurnio prsinptico, aumentando assim
a atividade desse neurotransmissor na fen
da sinptica.
Devese notar que o emprego dos
ISRSs no tratamento do transtorno de p
nico paradoxalmente aumenta os sintomas
de ansiedade. Esse paradoxo tem sido es
clarecido por uma teoria desenvolvida pelo
psiquiatra ingls William Deakin e pelo neu
rocientista brasileiro Frederico Graeff. De
acordo com essa teoria (Deakin e Graeff,
1991), o transtorno de ansiedade genera
lizada est associado grande ativao de
5HT no complexo amigdaloide, enquanto
a ocorrncia de ataques de pnico rela
cionada reduo desse neurotransmissor
na MCPD. Portanto, agonistas serotonrgi
cos, como, por exemplo, os ISRSs, tm a
capacidade de reduzir a ocorrncia de p
nico, graas ao que exercem na MCPD.
Entretanto, esses mesmos agentes qumicos
podem induzir sintomas de ansiedade, gra
as ao aumento da atividade serotonrgica
no complexo amigdaloide.
interessante notar que a soluo
desse paradoxo serotonrgico pressupe
que ansiedade e ataques de pnico so sin
tomas qualitativamente distintos. A ansie
dade, presente no transtorno de ansiedade,
reflete uma disfuno que se manifesta de
forma moderada e persistente, em oposio
ao ataque de pnico, que se expressa de for
ma intensa e aguda e surge de modo com
pletamente inesperado. A dissociao entre
ansiedade e pnico pode tambm ser cons
tatada farmacologicamente, uma vez que
os ataques de pnico, mas no as reaes
de ansiedade, so resistentes ao tratamento
com benzodiazepnicos.
Outra diferena importante entre p
nico e ansiedade o modo como o eixo

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hipotalmicohipofisrioadrenal se compor
ta nessas duas condies. Situaes capazes
de produzir uma experincia subjetiva de
ansiedade antecipatria, como aquelas pre
sentes no transtorno de ansiedade generali
zada, ativam o eixo hipotalmicohipofisrio
adrenal. Por outro lado, ataques de pnico
induzidos por agentes panicognicos, como,
por exemplo, a injeo de lactato de sdio
e a inalao de CO2, ou mesmo ataques de
pnico naturais, so incapazes de acionar
esse eixo (Graeff e Zangrossi, 2010). Esses
resultados indicam que diferentes transtor
nos de ansiedade, definidos exclusivamente
atravs de critrios clnicos, de fato refletem
alteraes em diferentes mecanismos neu
robiolgicos, no s em relao circuitaria
neural como tambm em relao a sistemas
de neurotransmisso.

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