El consejo gentico en ataxias

Dr. Vctor Volpini Bertrn

Centro de Diagnstico Gentico-Molecular, CDGM
Instituto de Investigacin Biomdica de Bellvitge, IDIBELL
Hospital Duran i Reynals, LHospitalet de Llobregat, Barcelona

Conceptos bsicos de gentica

Gen: es la secuencia de ADN/ARN que

contiene una unidad de informacin
hereditaria

Alelo: cada una de las variantes

estructurales alternativas de un gen

Conceptos bsicos de gentica

Genotipo: conjunto concreto de genes de un

individuo, heredados de sus progenitores. Cada
gen se sita en un locus y presenta dos alelos

Fenotipo: es la manifestacin externa de los

caracteres genticos de un individuo fruto de la
interaccin entre su genotipo y el ambiente

Genotipos

Genotipo homocigoto: los dos alelos de un gen

(locus) son iguales

Genotipo heterocigoto: los dos alelos de un gen

(locus) son diferentes (A/a) (A/B). Se dan las
relaciones:

Dominancia:
A > a Genotipo (A/-) resulta en el fenotipo dominante A
Recesividad:
a < A Genotipo (a/a) resulta en el fenotipo recesivo a
Codominancia:
A = B Genotipo (A/B) resulta en el fenotipo doble AB
Dominancia incompleta o semidominancia Genotipo (A/B) resulta en el
fenotipo intermedio C

Herencia mendeliana

Gregor Mendel (1822-1884)

Herencia mendeliana

Primera ley de Mendel (uniformidad)

El cruzamiento de dos variedades de individuos de raza
pura (genotipos homocigotos) para un carcter
determinado (fenotipos), dar lugar a hbridos en su
descendencia (F1, primera generacin filial) con igual
genotipo y fenotipo

Herencia mendeliana

Segunda Ley de Mendel (segregacin)

Cuando se cruzan individuos de la F1 entre s, la F2
(segunda generacin filial) presenta el fenotipo dominante
(de la F1) en una proporcin 3 : 1 respecto al fenotipo
recesivo (una variedad P) del carcter estudiado

Herencia mendeliana

Tercera Ley de Mendel (transmisin independiente)

Al cruzar dos hbridos F1 para dos caracteres (Aa/Bb), los
diferentes alelos se heredan de forma independiente originando
en la F2 las proporciones fenotpicas 9:3:3:1. nicamente se
cumple en genes no ligados (cromosomas diferentes) y
aproximadamente en genes muy distantes de un mismo
cromosoma

Modos de herencia

Herencia (monognica) autosmica:

Herencia autosmica dominante
Herencia autosmica recesiva

Herencia (monognica) ligada al sexo:

X
Y (holndrica)

Herencia multifactorial:

Enfermedades polignicas
Enfermedades complejas
Siempre con importante componente ambiental

Herencia mitocondrial (materna)

ENFERMEDADES MONOGNICAS
INCIDENCIA= 10/1000 (550 CASOS ANUALES,
CATALUNYA)

DE HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

INCIDENCIA= 7/1000

(385 CASOS ANUALES)

DE HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

INCIDENCIA= 2.5/1000

(137.5 CASOS ANUALES)

DE HERENCIA LIGADA AL SEXO

INCIDENCIA= 0.5/1000

(55 CASOS ANUALES)

Herencia autosmica recesiva

Progenitores portadores
25 % descendencia sana
25% descendencia afecta
50% descendencia portadora
Independiente del sexo
Ej. ataxia de Friedreich

Ataxia de Friedreich, FRDA

Ataxia cerebelosa autosmica recesiva

Prevalencia mundial: 1/20.000 (poblacin caucsica)
50% casos de ataxia hereditaria; 75% de casos de ataxia
hereditaria con edad de aparicin <25 aos
Frecuencia de portadores (poblacin general): 1/90
98% : Mutacin expansiva por repeticin de un triplete GAA
2% : Heterocigotos compuestos (Mutacin puntual +
expansin)

Herencia autosmica dominante

Un progenitor afectado
50% descendencia sana
50% descendencia afecta
Independiente del sexo
Ej: ataxias espinocerebelosas

Ataxias espinocerebelosas, ADCAs

Ataxias cerebelosas autosmicas dominantes

Prevalencia mundial : 3/100.000
Mutacin expansiva por repeticin de tripletes CAG
(50-80%)
Anticipacin gentica

PENETRANCIA
Penetrancia = Probabilidad de que se
presente un determinado fenotipo
(Phenotype), dado que se posee un
genotipo concreto.
Ejemplo:
P = Prob. (Phenotype \ (+/D))
+ = alelo salvaje
D = alelo deletreo (dominancia)

PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD

Penetrancia incompleta dependiente de la

edad; pero completa a lo largo de la vida: si
se hereda el genotipo adecuado (ej.
(+/D)), la enfermedad aparece a partir de
algn momento de la vida y si se vive el
suficiente tiempo, la enfermedad habr
aparecido el 100% de las veces.
CURVAS DE PENETRANCIAS ACUMULADAS

Anticipacin gentica
La aparicin de la enfermedad es ms temprana y su
gravedad es mayor en cada generacin
Asociado normalmente con mutaciones expansivas o
de repeticin de secuencias nucleotdicas: ataxias
espinocerebelosas, corea de Huntington, distrofia
miotnica

Anticipacin gentica

I:1

II:1

I:2

II:2

II:3

III:1

II:4

III:2

Paciente

Edad actual

Edad inicio

N
repeticiones

Severidad
ataxia

I:1

80

70

40

Leve

II:2

50

40

50

Moderado

II:3

45

35

56

Moderado

III:2

25

15

75

Grave

Consejo gentico

(Enfermedades monognicas)

Documentar antecedentes familiares del paciente;

construccin de pedigrees para determinar el patrn de
herencia.
Informar sobre los riesgos de heredar la enfermedad en
caso de presentar antecedentes familiares.
Informar sobre los riesgos de transmitir la enfermedad
a la descendencia en caso de portadores o afectos.
Obtener el consentimiento informado de los pacientes y
familiares para proceder al diagnstico.
Interpretacin de los resultados del estudio diagnstico
y de la posibilidad de tratamiento.
Soporte psicolgico de afectos y familiares.

Consejo Gentico

Concepto de RIESGO:
Es la probabilidad de que suceda un evento multiplicada por la
intensidad del evento sucedido

RIESGO = Prob. Evento X Intensidad

INTENSIDAD = Grado del dao producido, gravedad,

consecuencias familiares y personales, dolor, invalidez,
calidad de vida, posibilidad de tratamiento, esperanza
de vida, etc.

Se proporciona informacin. Pero la percepcin de la

intensidad del riesgo es subjetiva.

Brno, Monasterio de Mendel