FARMACOLOGIA DEL DOLOR ACTIVIDAD ANALGESICA

I.- MARCO TERICO

El dolor ha sido definido por la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor
como: Una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a un dao
tisular existente o potencial, o descrita en trminos de ese dao. La nocicepcin
es un mecanismo a travs del cual, estmulos nocivos son transmitidos al sistema
nervioso central (SNC), el cual participa en la capacidad de analizar la naturaleza,
localizacin, intensidad y duracin de la estimulacin nociceptiva. Hoy en da,
entendemos el dolor como la integracin de tres componentes: El componente
sensitivo, que hace referencia al impulso desencadenado desde los receptores
perifricos de dolor. El componente cognitivo, que se relaciona con el aprendizaje
cultural, entorno social y experiencias previas respecto al dolor, y con las
conductas que se asocian a ste, involucrando conductas de evitacin, fbeas,
agresin, etc. El tercer componente emotivo- afectivo, que hace referencia a las
emociones frente a un impulso doloroso y la manera en que stas puedan influir
en la interpretacin del mismo.
1. CLASIFICACIN DE DOLOR:
Existen mltiples clasificaciones del dolor, pero tal vez las ms utilizadas sean
aquellas basadas en su evolucin (dolor agudo o crnico) y en la naturaleza de su
origen (dolor somtico, visceral, neuroptico y psicognico.
a) Dolor agudo: Es producido por un dao tisular importante y su duracin
depende del lapso estimado como suficiente para que los tejidos sanen.
Constituye un mecanismo fisiolgico de alarma para limitar el dao e iniciar
los procesos de reparacin. Su curso temporal es propio de la lesin que lo
origin. Este es el dolor observado despus de un trauma, intervenciones
quirrgicas y en algunas enfermedades.
b) Dolor crnico: Se observa la persistencia del dolor an despus de que se
ha reparado el dao del tejido que lo desencaden. El dolor crnico puede
ser debido a la persistencia en la estimulacin de los nociceptores en reas
donde ha ocurrido dao tisular en ausencia del estmulo desencadenante.
Carece de propiedades biolgicas reparadoras.
c) Dolor somtico: Es aquel que aparece cuando un estmulo potencialmente
daino para la integridad fsica excita los receptores nociceptivos de la piel,

msculos o articulaciones. Es habitualmente bien localizado y el paciente

no tiene grandes dificultades en describirlo.
d) Dolor visceral: El dolor visceral es producto de la estimulacin de
receptores de dolor que inervan estructuras viscerales tales como
intestinos, rganos internos etc. Clsicamente es referido por el paciente
como un dolor inespecfico de localizacin difusa, mal definido.
e) Dolor neuroptico: Es el resultado de lesiones o alteraciones crnicas en
vas nerviosas perifricas o centrales. Puede desarrollarse y persistir en
ausencia de estmulo nocivo evidente, e involucran al sistema nervioso
central.
f) Dolor psicognico: Ocurre cuando el paciente describe problemas
sicolgicos como ansiedad o depresin. Si bien el dao estuvo o est
presente, el problema central es la amplificacin y distorsin de esos
impulsos perifricos por el estado psicolgico.

2. Fisiopatologa del dolor:

Para percibir el dolor es necesaria una estructura perifrica que acte como
receptor, una sinapsis en la mdula espinal, vas de conduccin desde la mdula
espinal hasta los centros superiores y una va descendente desde los centros
superiores de la mdula, adems de un centro de integracin que involucra a las
reas superiores del sistema nervioso central.
2.1 Estructuras perifricas:
Las vas involucradas en la transmisin de los impulsos dolorosos comienzan en
receptores especiales denominados nociceptores, que son terminaciones
nerviosas libres que se encuentran en diferentes tejidos corporales como son piel,
vsceras, vasos sanguneos, msculo, etc.
Constituye una neurita de una neurona perifrica, cuyo soma se encuentra en el
ganglio espinal adscrito a la raz dorsal de los nervios espinales. Es el receptor
ms simple. Estos receptores transmiten la informacin a travs de fibras
nerviosas que son clasificadas dependiendo de su dimetro y grado de
mielinizacin en fibras A y C. Las fibras A se subdividen a su vez en los tipos , ,
y . De todos estos tipos, solo los tipos A y C conducen los impulsos
nociceptivos. Las fibras tipo A transmiten impulsos de origen mecnico y trmico
que son correlacionadas con el dolor agudo; mientras que las fibras de tipo C
conducen dolor crnico proveniente de estmulos que son fundamentalmente de

naturaleza qumica . Las fibras A y 7 C terminan en neuronas de segundo orden en

el cuerno dorsal de la mdula espinal, donde los neurotransmisores secretados
por las fibras aferentes primarias, para la sensacin dolorosa son la sustancia P y
el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
2.2 Estructuras centrales y vas del dolor:
La va general del dolor es la termalgsica, que es la va que conduce el dolor y la
temperatura. Una vez que las fibras nociceptivas entran a la mdula espinal hacen
sinapsis en el asta posterior. Las astas dorsales se clasifican segn su histologa
en lminas que van desde I a VI. Las fibras de tipo A terminan en las lminas I y
V y las de tipo C lo hacen en las lminas I y II. La lmina II y parte de la lmina III
corresponden a la sustancia gelatinosa (4). La prolongacin central de la neurona
pseudounipolar hace sinapsis en el asta dorsal, desde all una segunda neurona
cruza la lnea media y asciende junto a la informacin que viene de niveles
inferiores a travs del tracto espinotalmico lateral, que asciende por el cordn
lateral. Luego esta informacin llega al ncleo ventro-pstero-lateral del tlamo en
donde hace sinapsis. A este ncleo llega la informacin de dolor y temperatura de
todo el cuerpo, a excepcin de la cabeza. Desde all sale una tercera neurona
tlamocortical que terminar en la corteza cerebral, especficamente al rea
sensitiva primaria que se establece 8 en el giro postcentral o circunvolucin
parietal ascendente, en donde se encuentra el homnculo sensitivo . Esta va
consta por tanto, de tres neuronas, y es conocida como sistema
neoespinotalmico, significa que es ms nuevo dentro de la evolucin. Esta va
emerge de la lmina I a partir de las fibras A, es polisinptico, de conduccin
rpida (fibras mielinizadas), produce un dolor agudo y de localizacin precisa ya
que llega a la corteza e indica en forma somatotpica el tejido estimulado.
Finalmente otra caracterstica es que no responde a morfina. A nivel de la
sustancia reticular del bulbo esta va deja una colateral. Este sistema reticular
contina ascendiendo producto de mltiples sinapsis, y se relaciona con el
hipotlamo, quien finalmente comanda el sistema vegetativo. Se conecta tambin
con los ncleos intralaminares del tlamo y desde all al circuito lmbico que es
quien comanda las emociones, de manera que es un sistema que contribuye al
procesamiento afectivo de la nocicepcin. All integra tambin la memoria y
experiencias previas con respecto al dolor que determina una mejor o peor
respuesta ante un estmulo. Este sistema se conoce como retculo espinotalmico
o paleoespinotalmico que es ms antiguo, polisinptico, de conduccin ms
lenta, percibe dolor de naturaleza ms difusa porque no llega a la corteza,
responde bien a morfina, y desencadena respuestas circulatorias, 9 respiratorias y
endocrinas, ya que est involucrando al sistema lmbico por un lado y al
hipotlamo tambin, como comando vegetativo. Las vas descendentes que

modifican la actividad de todos los sistemas ascendentes son las fibras

corticoespinales, originadas en el lbulo parietal, las cuales terminan en el cuerno
dorsal, y el tracto rafespinal, que se origina en neuronas de los ncleos del rafe de
la formacin reticular de la mdula oblonga. La mayor parte proviene del ncleo
magno del rafe y del ncleo paragigantonuclear. Los axones amielnicos de este
tracto bajan por el cordn posterolateral de la mdula espinal y se postula que su
neurotransmisor es la serotonina. Causa analgesia profunda por medio de la
liberacin de pptidos opioides. Se sugiere que las terminaciones de dolor de las
fibras tipo C secretan dos neurotransmisores: el glutamato y la sustancia P. El
glutamato es un aminocido de peso molecular bajo (PM: 147.1) que se sintetiza
localmente en la terminacin nerviosa. Es el principal neurotransmisor excitatorio
del SNC, con una presencia estimada en ms del 70% de las sinapsis. La
sustancia P es un neuropptido de alto peso molecular (PM: 1516) que se sintetiza
e incorpora a las vesculas presinpticas en el soma de las neuronas para luego
transportarse activamente a la terminal nerviosa desde donde se libera por
exocitosis calcio dependiente desde vesculas presinpticas ancladas a la zona
activa liberndose con mayor lentitud y su concentracin se eleva en un plazo de
segundos o incluso 10 minutos. Se ha propuesto que la doble sensacin de dolor
que se percibe despus de un estimulo doloroso podra obedecer a que el
glutamato produce una sensacin de dolor agudo, mientras que la sustancia P
transmite una sensacin ms lenta.
2.3 Fisiologa del dolor:
Despus de toda injuria o lesin tisular se liberan diversos mediadores
inflamatorios. Tal vez la causa ms importante de dolor clnico es la inflamacin, la
cual da lugar a cambios qumicos bien definidos que ocurren en el lugar del dao
tisular . El pH bajo y una variedad de mensajeros son los causantes del dolor. Los
mediadores qumicos, entre otros, incluyen los derivados del cido araquidnico
(prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos); aminas vasoactivas
(como la histamina y serotonina) y el xido ntrico, dentro de otros muchos que
conforman un verdadero pool o sopa sensibilizante que median las diversas
reacciones vasculares, celulares y el dolor . El xido ntrico (NO) es un gas simple
que se ha visto implicado en la produccin de varios procesos fisiolgicos a nivel
de todo el organismo. En los primeros estudios realizados en 1980 por Furchgott y
Zawadzki se le denomin Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF). En
estos estudios se demostr 11 que existan un sinnmero de acciones fisiolgicas,
bioqumicas y patolgicas en las que el NO actuaba directa e indirectamente. En la
actualidad est demostrado el papel esencial del NO en la regulacin de diversas
funciones entre las que cuentan: participacin en el sistema cardiovascular,
nervioso, muscular e inmune. Este hecho ha abierto grandes expectativas para el

tratamiento de diversas enfermedades cuya etiologa est relacionada con la

biodisponibilidad del NO.
3. Analgsicos- antiinflamatorios no esteroidales:
Los analgsicos antiinflamatorios no esferoidales (AINEs) constituyen un grupo
farmacolgico muy heterogneo que tienen en comn su mecanismo de accin,
caracterizado por inhibir la sntesis de prostaglandinas las cuales se liberan
cuando hay dao tisular, presentes en los exudados inflamatorios, ejerciendo as
un papel tanto en la sensibilizacin de los nociceptores, como en la mediacin de
procesos de inflamacin, fiebre e interferencia en los mecanismos de agregacin
plaquetaria .
Por eso son usados en teraputica como:
Analgsicos
Antiinflamatorios
Antipirticos
Antiagregantes plaquetarios

3.1 Clasificacin de los AINEs:

Los AINEs pueden ser clasificados segn estructura qumica en:
a. Derivados del cido saliclico, Salicilatos: Aspirina, diflunisal.
b. Derivados del para-aminofenol, anlicos: Acetaminofeno (paracetamol)
c. Derivados pirazolnicos: Metamizol; fenilbutazona
d. Derivados del cido actico: Diclofenaco; ketorolaco
e. Derivados de cidos antralnicos, fenamatos: cido mefenmico, clonixinato de
lisina
f. Derivados enlicos: Piroxicam, tenoxicam, meloxicam
g. Metanosulfonamidas: Nimesulida
h. Derivados del cido
flurbiprofeno, oxaprosina
i. Alcanonas: Nabumetona

propinico:

Ibuprofeno,

naproxeno,

ketoprofeno,

j. Coxib: celecoxib, lumiracoxib

3.2 Mecanismo de accin de los AINEs:
El mecanismo de accin de los AINEs clsicos consiste principalmente en la
inhibicin de las enzimas ciclooxigenasas (COXs) de manera que impiden la
sntesis de eicosanoides a partir del cido araquidnico, el cual se encuentra
esterificado a los fosfolpidos de membrana .Frente a la injuria de los tejidos existe
destruccin celular y ruptura de membranas liberndose fosfolpidos y lisosomas.
La liberacin de lisosomas conlleva a la aparicin de mltiples mediadores como
histamina y bradiquinina. A su vez, cuando se produce la agresin de los tejidos
por diferentes agentes, se activa la enzima fosfolipasa A2 (FLA2); esta enzima
hidroliza el enlace ster de los fosfolpidos de membrana con la liberacin de cido
araquidnico. El cido araquidnico puede seguir dos vas; la va de la
ciclooxigenasa o la va de la lipooxigenasa (LOX). Injuria Fosfolpidos cido
Araquidnico Lisosomas

II.- OBJETIVOS:

Evaluar la Actividad analgsica (pre-tratamiento) de 3 Frmacos Conocidos

en Los Ratones Que se les aplicarn los estmulos dolorosos.

Compare Dicha actividad con los ejemplares de "control", los Cuales no

tendrn Previo Tratamiento analgsico, relacionando Tiempo de Reaccin
al estmulo trmico, y Nmero de contracciones ante los estmulos
Qumicos.

III.- MATERIALES:

06 Ratones Material Biologico.

Balanza.
Cocina elctrica.
Plancha de zinc.
Jeringas 1ml.

Reactivos:

Suero fisiolgico.
Solucin tramadol 5mg / ml
Solucin ketorolaco 3mg / ml
Solucin de cido actico 2%.
Solucin de morfina 1mg / ml(codena 5 mg /ml)

Solucin de metamizol 10mg /ml.

Solucin de paracetamol 5mg /ml.