Anda di halaman 1dari 130

SUPLEMEN I 2009

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006


1ST SUPPLEMENT TO GUIDELINES ON
GOOD MANUFACTURING PRACTICES 2006

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia


National Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia
2009

SUPLEMEN I 2009
PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006
1ST SUPPLEMENT TO GUIDELINES ON
GOOD MANUFACTURING PRACTICES 2006

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia


National Agency of Drug and Food Control Republic of Indonesia
2009

Suplemen I 2009

HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG


Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau
seluruhnya, dalam bentuk dan dengan cara apa pun juga,
baik secara mekanis maupun elektronis, termasuk
fotokopi, rekaman, dan lain-lain tanpa izin tertulis dari
Penerbit.

Katalog Dalam Terbitan


Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik
Indonesia
PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006
Jakarta: Badan POM RI, 2009
121 Hlm.: 17 x 24 cm.

PENGANTAR

PREFACE

Dalam rangka pemutakhiran Pedoman Cara


pembuatan Obat yang Baik (CPOB) edisi
tahun 2006, perlu diterbitkan Suplemen
terhadap Pedoman Cara Pembuatan Obat
yang Baik yang merupakan pemutakhiran,
penambahan persyaratan sesuai Standar
Internasional yang berlaku. Suplemen
Pedoman CPOB ini adalah Suplemen yang
pertama diterbitkan untuk melengkapi
Pedoman CPOB edisi tahun 2006.

With the establishment of the current Good


Manufacturing Practices (GMP) Guidelines
2006 edition, it is necessary to develop a
GMP Supplement by updating it with the
current International requirements.
This GMP Guidelines Supplement is the firstpublished supplement in order to complete
the GMP Guidelines 2006 edition.

Suplemen Pedoman CPOB ini mengacu


pada standar-standar internasional antara
lain WHO Technical Report Series (TRS)
937/2006, International Atomic Energy
Agency (IAEA) Guidelines for Good
Manufacturing
Practices
of
Radiopharmaceuticals - RAS/2/009 dan
PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice
for Medicinal Products 2009 - PE 009-9.

References used for developing this GMP


Guidelines Supplement are, among others,
WHO Technical Report Series (TRS)
937/2006, International Atomic Energy
Agency (IAEA) Guidelines for Good
Manufacturing
Practices
of
Radiopharmaceuticals - RAS/2/009, and
PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice
for Medicinal Products 2009 - PE 009-9.

Suplemen I dari Pedoman CPOB ini berisi


beberapa aspek yang belum tercantum
dalam Pedoman CPOB edisi tahun 2006
seperti
Pembuatan
Radiofarmaka,
Penggunaan
Radiasi
Pengion
dalam
Pembuatan Obat, Sampel Pembanding dan
Sampel Pertinggal, Cara Penyimpanan dan
Pengiriman Obat yang Baik dan Pelulusan
Parametris serta pemutakhiran Pedoman
CPOB edisi tahun 2006 sehingga sesuai
PIC/S Guide tahun 2009 yang terdiri dari
Manajemen Mutu, Pembuatan Produk
Cairan,
Krim
dan
Salep,
Pengambilan Sampel Bahan Awal dan
Bahan Pengemas dan Aneks 1 Pembuatan
Produk Steril.

This 1 Supplement to the GMP Guidelines


consist of some aspects that have not been
covered in GMP Guidelines 2006 edition,
such
as
Manufacture
of
Radiopharmaceuticals, The Use of Ionizing
Radiation in The Manufacture of Medicinal
Products,
Reference and Retention
Samples,
Good Storage and Dispatch
Practices, Parametric Release and updates
of GMP Guidelines 2006 edition so it
becomes in line with PIC/S Guide 2009
edition that includes Quality Management,
Manufacturing of Liquids, Creams, and
Ointments, Sampling of Starting and
Packaging
Materials,
and
Annex
1
Manufacture of Sterile Pharmaceutical
Products.

Khusus Bab 1 Manajemen Mutu dan Aneks


1 Pembuatan Produk Steril yang dibahas
pada Suplemen Pedoman CPOB ini,
menggantikan Bab 1 dan Aneks 1 yang
tercantum pada Pedoman CPOB edisi tahun
2006,
sedangkan
penyesuaian
lain
merupakan tambahan terhadap Pedoman
CPOB edisi tahun 2006.

Particularly, Chapter 1 Quality Management


and Annex 1 Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products described in this
supplement are the substitution for Chapter 1
and Annex 1 of the GMP Guidelines 2006
edition, while others are the addenda of GMP
Guidelines 2006 edition.

Edisi 2009

st

-i-

2009 Edition

Pembuatan radiofarmaka yang diuraikan


dalam suplemen ini merupakan pedoman
bagi industri dan rumah sakit yang membuat
sediaan radiofarmaka.

Manufacture
of
radiopharmaceutical
described in this supplement will provide the
pharmaceutical industries and hospital with
the
guide
to
manufacture
radiopharmaceutical products.

Selanjutnya kami ucapkan terima kasih dan


penghargaan
kepada
semua
pihak,
khususnya Tim CPOB Nasional Badan POM
RI yang telah memberikan bantuan,
dukungan dan partisipasi aktif baik secara
langsung maupun tidak langsung dalam
penyusunan Suplemen I Pedoman CPOB ini.

We also would like to express our gratitude


and appreciation to all involved contributors
particularly the NADFC National GMP Team
for the valuable contribution and active
st
participation in the preparation of this 1
Supplement to GMP Guidelines.

Deputi Bidang Pengawasan


Produk Terapetik dan NAPZA,
Deputy for Therapeutic Products, Narcotics,
Psycotropics and Addictive Substances Control,

Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.


NIP: 19530612 198003 2 001

Edisi 2009

- ii -

2009 Edition

EDITOR TEAM

TIM PENYUSUN
Pengarah : 1. Kepala Badan POM RI

Advisor

2. Deputi Bidang Pengawasan


Produk Terapetik dan NAPZA

Ketua

: 1. Head of National Agency of


Drug and Food Control
2. Deputy of Therapeutic
Products, Narcotics,
Psychotropics and
Addictive Substances Control

Chairman : Director for Control of Production


of Therapeutic Products and
Household Products

: Direktur Pengawasan Produksi


Produk Terapetik dan PKRT

Anggota
Members
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

A. Retno Tyas Utami, Dra., M.Epid.


Bayu Wibisono, S.Si.
Berni Somalinggi, Dra.
Elis Sukmawati, Dra.
Lia Marliana, Dra.,M.Kes.
Mimin Jiwo Winanti, S.Si.
Mudi Yunita Bukit, Dra.
Rumondang Simanjuntak, Dra.
Sadiah, Dra.,M.Kes.
Siti Aisyah, Dra.,M.Si.
Togi Hutadjulu, Dra., MHA
Tim Ahli
Expert Team

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.

Edisi 2009

Adang H.G., Drs.


Amin Sjaugi, Drs.
Daniel Santoso, Dr.
Erizal, Drs.
Herny Prasetya, Dra.
H. Husni Azhar, Drs., MBA
Leiman Sutanto, Dr.
M. Sumarno, Drs.
Oenggoel Priboedhi, Drs.
Pawitra Kresno, Dra.
Retno Utami, Dra.
Rudy F.B. Mantik, Drs.
Sri Bagiawati, Dra.
Sumaria Sudian, Dra.
Tanusoma Widjaja, Drs.
Uluan Sitorus, Dr.
V. Surjana, Drs.
Widiastuti Adiputra, Dra.
Widyastuti, Dra.

- iii -

2009 Edition

DAFTAR ISI

TABLE OF CONTENT

Halaman
PENGANTAR .................................
i
TIM PENYUSUN...............................
iii
DAFTAR ISI ....................................
iv
BAB 1 MANAJEMEN MUTU .......

Prinsip ........................................
Pemastian Mutu .........................
Cara Pembuatan Obat yang Baik
(CPOB) .......................................
Pengawasan Mutu ......................
Pengkajian Mutu Produk .............
Manajemen Risiko Mutu ........... .

1
2

SUPLEMEN
BAB 6 PEMBUATAN PRODUK
CAIRAN, KRIM DAN
SALEP .............................
Prinsip ........................................
Produksi .....................................

4
5
7
9

10
10
10

SUPPLEMENT TO
CHAPTER 6 MANUFACTURE OF
LIQUIDS, CREAMS
AND OINTMENTS ...
Principle .......................................
Production ....................................

10
10
10

SUPPLEMENT TO
CHAPTER 7 SAMPLING OF
STARTING AND
PACKAGING
MATERIALS ............
Principle .......................................
Starting Materials .........................

11
11
11

11

Prinsip ........................................
Bahan Awal ................................

11
11

ANEKS 1 PEMBUATAN
PRODUK STERIL .......

13

Edisi 2009

Page
i
iii
iv

CHAPTER 1 QUALITY
MANAGEMENT .......
Principle .......................................
Quality Assurance ........................
Good Manufacturing Practices for
Pharmaceutical Products (GMP) ..
Quality Control .............................
Product Quality Review ................
Quality Risk Management .............

SUPLEMEN
BAB 7 PENGAMBILAN SAMPEL
BAHAN AWAL DAN
BAHAN PENGEMAS ........

Prinsip ........................................
Umum ........................................
Klasifikasi Ruang Bersih dan
Peralatan Udara Bersih ..............
Pemantauan Ruang Bersih dan
Sarana Udara Bersih ..................
Teknologi Isolator .......................
Teknologi Peniupan/Pengisian/
Penyegelan ................................
Produk yang Disterilisasi Akhir ...
Pembuatan Secara Aseptis ........
Personalia ..................................
Bangunan dan Fasilitas ..............
Peralatan ....................................
Sanitasi ......................................
Air .............................................
Pengolahan ................................

PREFACE..........................................
EDITOR TEAM .................................
TABLE OF CONTENT ......................

ANNEX 1 MANUFACTURE OF
STERILE
PHARMACEUTICAL
PRODUCTS .................
Principle .......................................
General ........................................
Clean and air Device
Classification ................................
Clean Room and Clean Air Device
Monitoring ....................................
Isolator Technology ......................
Blow/Fill/Seal Technology ............

13
13
15
16
20
21
22
22
23
26
29
30
31
32

Terminally Sterilized Products ......


Aseptic Preparation ......................
Personnel .....................................
Premises ......................................
Equipment ....................................
Sanitation .....................................
Water ...........................................
Processing ...................................
- iv -

1
1
2
4
5
7
9

13
13
13
15
16
20
21
22
22
23
26
29
30
31
32

2009 Edition

Daftar Isi

Table of Content

Sterilisasi ....................................
Filtrasi Produk yang Tidak Dapat
Disterilkan dalam Wadah
Akhirnya .....................................
Indikator Biologis dan Kimiawi ....
Penyelesaian Produk Steril ........
Pengawasan Mutu .....................

43
44
45
47

ANEKS 9 PEMBUATAN
RADIOFARMAKA .....

49

Ruang Lingkup ...........................


Prinsip .........................................
Otorita Pengawasan ....................
Personalia ..................................
Bangunan dan Peralatan ............
Produksi .....................................
Produksi Steril ............................
Pelabelan ...................................
Catatan Produksi dan
Distribusi .....................................
Pengawasan Mutu .....................
Dokumentasi ..............................
Distribusi dan Penarikan
Kembali Produk ..........................
Proteksi dan Keselamatan
terhadap Radiasi ........................
Persyaratan Minimum untuk
Pelulusan Produk .......................
Persyaratan Minimum untuk
Fasilitas Pelulusan ......................
Glosarium ...................................
Lampiran Glosarium ................

36

ANNEX 9 MANUFACTURE OF
RADIOPHARMACEUTICALS
Scope ............................................
Principle ........................................
Regulatory Control ........................
Personnel ......................................
Premises and Equipment ..............
Produksi .......................................
Sterile Production .........................
Labeling .......................................
Production and Distribution
Records ........................................
Quality Control .............................
Documentation .............................
Distribution and Recalls ...............

49
50
50
51
54
60
65
67
71
71
77

36

43
44
45
47

49
49
50
50
51
54
60
65
67
71
71
77
79

79
Radiation Protection and Safety ...

79

79
79
80
85
88

ANEKS 10 PENGGUNAAN
RADIASI PENGION
DALAM PEMBUATAN
OBAT .........................

91

Pendahuluan ...............................
Tanggung Jawab .........................
Dosimetri .....................................
Validasi Proses ...........................
Commissioning Fasilitas .............
Bangunan ....................................
Pemrosesan ................................
Dokumentasi ..............................
Pemantauan Mikrobiologi ...........

91
91
92
93
94
97
98
99
100

Edisi 2009

Sterilization ..................................
Filtration of Pharmaceutical
Products Which Cannot be
Sterilized in Their Final Container .
Biological and Chemical Indicators
Finishing of Sterile Products ........
Quality Control .............................

-v-

Minimum Requirement for Product


Release ........................................
Facility for Release-Minimum
Requirement ................................
Glossary .......................................
Attachment to Glossary ...........

80
85
88

ANNEX 10 THE USE OF IONIZING


RADIATION IN THE
MANUFACTURE OF
MEDICINAL
PRODUCTS .................
Introduction ..................................
Responsibility ...............................
Dosimetry .....................................
Validation of Process ...................
Commissioning of the Plant .........
Premises .......................................
Processing ...................................
Documentation .............................
Microbiological Monitoring ............

91
91
91
92
93
94
97
98
99
100

79

2009 Edition

Daftar Isi

Table of Content

ANEKS 11 SAMPEL
PEMBANDING DAN
SAMPEL
PERTINGGAL ...........
Ruang Lingkup ............................
Prinsip .........................................
Durasi Penyimpanan ..................
Jumlah Sampel Pertinggal dan
Sampel Pembanding ...................
Kondisi Penyimpanan .................
Kontrak Tertulis ...........................
Sampel Pembanding-Umum .......

103
104
104
105

Sampel Pertinggal-Umum ...........

105

Sampel Pembanding dan


Pertinggal untuk Produk Impor ....
Sampel Pembanding dan
Pertinggal Bila Industri
Farmasi Ditutup ...........................
ANEKS 12 CARA
PENYIMPANAN DAN
PENGIRIMAN OBAT
YANG BAIK .............
Prinsip ........................................
Umum ........................................
Personalia ..................................
Organisasi dan Manajemen .......
Manajenem Mutu .......................
Bangunan dan Fasilitas
Penyimpanan ..............................
Penerimaan ................................
Kondisi Penyimpanan dan
Transportasi ...............................
Dokumentasi ..............................
Keluhan ......................................
Kegiatan Kontrak ........................
ANEKS 13 PELULUSAN
PARAMETRIS .........
Prinsip ........................................
Pelulusan Parametris .................
Pelulusan Parametris untuk
Produk Steril ..............................
Glosarium ...................................

Edisi 2009

ANNEX 11 REFERENCE AND


RETENTION
SAMPLES ....................
101
101
101
102

Scope ...........................................
Principle .......................................
Duration of Storage ......................
Size of Retention and
Reference Samples ......................
Storage Condition ........................
Written Agreement .......................
Reference Sample-General
Points ...........................................
Retention Sample-General
Points ...........................................
Reference and Retention Samples
for Imported Products ...................
Reference and Retention Samples
in Case of Closedown of
a Manufacturer ............................

105

106

ANNEX 12 GOOD STORAGE


AND DISPATCH
PRACTICES ..
108
108
108
109
109
110

Principle .......................................
General ........................................
Personnel .....................................
Organization and Management.....
Quality Management ....................
Premises, Warehousing
and Storage .................................
Receipt .........................................
Storage Condition and
Transportation ..............................
Documentation .............................
Complaint .....................................
Contract Activities ........................

110
111
111
115
115
116

ANNEX 13 PARAMETRIC
RELEASE ..................
Principle .......................................
Parametric Release ......................
Parametric Release for Sterile
Products .......................................
Glossary .......................................

117
117
117
117
121

- vi -

101
101
101
102
103
104
104
105
105
105

106

108
108
108
109
109
110
110
111
111
115
115
116

117
117
117
117
121

2009 Edition

BAB 1

CHAPTER 1

QUALITY MANAGEMENT

MANAJEMEN MUTU

PRINSIP

PRINCIPLE

Industri farmasi harus membuat obat


sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan
penggunaannya, memenuhi persyaratan
yang tercantum dalam dokumen izin edar
(registrasi) dan tidak menimbulkan risiko
yang membahayakan penggunanya karena
tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif.
Manajemen bertanggung jawab untuk
pencapaian tujuan ini melalui suatu
Kebijakan
Mutu,
yang
memerlukan
partisipasi dan komitmen dari semua jajaran
di semua departemen di dalam perusahaan,
para pemasok dan para distributor. Untuk
mencapai tujuan mutu secara konsisten dan
dapat
diandalkan,
diperlukan
sistem
Pemastian Mutu yang didesain secara
menyeluruh dan diterapkan secara benar
serta menginkorporasi
Cara Pembuatan
Obat yang Baik termasuk Pengawasan Mutu
dan Manajemen Risiko Mutu.

The
Pharmaceutical
Industry
must
manufacture pharmaceutical products so as
to ensure that they are fit for their intended
use, comply with the requirements of the
marketing authorization and do not place
patients at risk due to inadequate safety,
quality or efficacy. The attainment of this
quality objective is the responsibility of
senior/top management who determines the
Quality Policy, requires the participation
and commitment by staff in all departments
and at all levels within the company, by the
company's suppliers and by the distributors.
To reliably achieve the quality objective there
must be a comprehensively designed and
correctly implemented system of Quality
Assurance
incorporating
Good
Manufacturing Practice and thus Quality
Control and Quality Risk Management.

Unsur dasar manajemen mutu adalah:

The basic elements of the quality


management are:
a) an appropriate infrastructure or quality
system encompassing the organizational
structure, procedures, processes and
resources; and
b) systematic actions necessary to ensure
adequate confidence that a product (or
service) will satisfy given requirements
for quality. The totality of these actions is
termed Quality Assurance.

a)

b)

suatu infrastruktur atau sistem mutu


yang
tepat
mencakup
struktur
organisasi, prosedur, proses dan
sumber daya; dan
tindakan sistematis yang diperlukan
untuk mendapatkan kepastian dengan
tingkat
kepercayaan
yang
tinggi,
sehingga produk (atau jasa pelayanan)
yang dihasilkan akan selalu memenuhi
persyaratan yang telah ditetapkan.
Keseluruhan tindakan tersebut disebut
Pemastian Mutu.

Semua bagian sistem Pemastian Mutu


hendaklah didukung dengan ketersediaan
personalia yang kompeten, bangunan dan
sarana serta peralatan yang cukup dan
memadai. Tambahan tanggung jawab legal
hendaklah
diberikan
kepada
kepala
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

All parts of the Quality Assurance systems


should be adequately resourced with
competent personnel, and suitable and
sufficient premises, equipment and facilities.
There are additional legal responsibilities for
the head of Quality Management (Quality
Assurance).

1.1 Konsep dasar Pemastian Mutu, Cara


Pembuatan Obat yang Baik (CPOB),

1.1 The
basic
Assurance,

Edisi 2009

-1-

concepts
of
Quality
Good
Manufacturing

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

Supplement Chapter 1 Quality Management

Pengawasan Mutu dan Manajemen


Risiko Mutu adalah aspek manajemen
mutu yang saling terkait. Konsep
tersebut diuraikan di sini untuk
menekankan hubungan dan betapa
penting konsep tersebut dalam produksi
dan pengawasan produk.

Practices, Quality Control and Quality


Risk Management are inter-related
aspects of quality management. They
are described here in order to
emphasize their relationships and their
fundamental
importance
to
the
production
and
control
of
pharmaceutical products.

PEMASTIAN MUTU

QUALITY ASSURANCE

1.2 Pemastian Mutu adalah suatu konsep


luas yang mencakup semua hal baik
secara tersendiri maupun secara
kolektif, yang akan memengaruhi mutu
dari obat yang dihasilkan. Pemastian
Mutu adalah totalitas semua pengaturan
yang dibuat dengan tujuan untuk
memastikan bahwa obat dihasilkan
dengan mutu yang sesuai dengan
tujuan pemakaiannya. Karena itu
Pemastian Mutu mencakup CPOB
ditambah dengan faktor lain di luar
Pedoman ini, seperti desain dan
pengembangan produk.

1.2 Quality Assurance is a wide ranging


concept which covers all matters which
individually or collectively influence the
quality of a product. It is the sum total of
the organized arrangements made with
the
object
of
ensuring
that
pharmaceutical products are of the
quality required for their intended use.
Quality
Assurance
therefore
incorporates
Good
Manufacturing
Practices plus other factors outside the
scope of this Guide such as product
design and development.

Sistem Pemastian Mutu yang benar dan


tepat bagi industri farmasi hendaklah
memastikan bahwa:

The system of Quality Assurance


appropriate for the manufacture of
pharmaceutical products should ensure
that:
a) pharmaceutical
products
are
designed and developed in a way
that
takes
account
of
the
requirements of GMP and Good
Practices for Quality Control
Laboratory (GPCL);
b) production and control operations
are clearly specified and GMP
adopted;managerial responsibilities
are clearly specified in job
description;
c) managerial
responsibilities
are
clearly specified in job description;
d) arrangements are made for the
manufacture, supply and use of the
correct starting and packaging
materials;
e) all
necessary
controls
on
intermediate products, and any
other in-process controls and
validations are carried out;
f) all documentation relating to the
batch processing, packaging and

a) desain dan pengembangan obat


dilakukan
dengan
cara
yang
memerhatikan persyaratan CPOB
dan
Cara
Berlaboratorium
Pengawasan Mutu yang Baik;
b) semua
langkah
produksi
dan
pengendalian diuraikan secara jelas
dan CPOB diterapkan;

c) tanggung jawab manajerial diuraikan


dengan jelas dalam uraian jabatan;
d) pengaturan
disiapkan
untuk
pembuatan,
pemasokan
dan
penggunaan
bahan
awal
dan
pengemas yang benar;
e) semua pengawasan terhadap produk
antara dan pengawasan-selamaproses (in-process controls) lain serta
validasi yang diperlukan dilakukan;
f) pengkajian terhadap semua dokumen
yang
terkait
dengan
proses,

Edisi 2009

-2-

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

Supplement Chapter 1 Quality Management

testing of each batch of finished


product has been reviewed before
authorizing release for distribution,
assessment should embrace all
relevant
factors,
including
production conditions, results of inprocess testing, a review of
manufacturing
(including,
packaging)
documentation
an
assessment of deviations from
specified procedures, compliance
with Finished Product Specification,
and examination of the final
finished pack;

pengemasan dan pengujian bets,


dilakukan
sebelum
memberikan
pengesahan
pelulusan
untuk
distribusi.
Penilaian
hendaklah
meliputi semua faktor yang relevan
termasuk kondisi pembuatan, hasil
pengujian dan/atau pengawasanselama-proses, pengkajian dokumen
produksi termasuk pengemasan,
pengkajian
penyimpangan
dari
prosedur yang telah ditetapkan,
pemenuhan
persyaratan
dari
Spesifikasi
Produk
Jadi
dan
pemeriksaan produk dalam kemasan
akhir;
g) obat tidak dijual atau didistribusikan
sebelum kepala Manajemen Mutu
(Pemastian
Mutu)
menyatakan
bahwa tiap bets produksi dibuat dan
dikendalikan
sesuai
dengan
persyaratan yang tercantum dalam
izin edar dan peraturan lain yang
berkaitan dengan aspek produksi,
pengawasan mutu dan pelulusan
produk;

g) pharmaceutical products are not


sold or supplied before the head of
Quality
Management
(Quality
Assurance) has certified that each
production
batch
has
been
produced
and
controlled
in
accordance with the requirements
of the marketing authorization and
any other regulations relevant to
the production, control and release
of pharmaceutical products;
h) satisfactory arrangements exist to
ensure, as far as possible, that the
pharmaceutical
products
are
stored,
distributed
and
subsequently handled so that
quality is maintained throughout
their shelf life;
i) there is a procedure for self
inspection and/or quality audit
which regularly appraises the
effectiveness and applicability of
the quality assurance system;
j) suppliers of starting materials and
packaging materials are evaluated
and approved to meet the
company's
established
quality
specifications;
k) deviations
are
reported,
investigated and recorded;
l) there are systems of approving
changes that may have an impact
on product quality;
m) reprocessing
procedures
for
products
are
evaluated
and
approved; and
n) regular evaluations of the quality of
pharmaceutical
products
are
conducted with the objective of

h) tersedia pengaturan yang memadai


untuk memastikan bahwa, sedapat
mungkin, produk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani
sedemikian rupa agar mutu tetap
dijaga selama masa edar/simpan
obat;
i) tersedia prosedur inspeksi diri
dan/atau audit mutu yang secara
berkala mengevaluasi efektivitas dan
penerapan sistem Pemastian Mutu;
j) pemasok bahan awal dan pengemas
dievaluasi dan
disetujui untuk
memenuhi spesifikasi mutu yang
telah ditentukan oleh perusahaan;
k) penyimpangan dilaporkan, diselidiki
dan dicatat;
l) tersedia sistem persetujuan terhadap
perubahan yang berdampak pada
mutu produk;
m) prosedur
pengolahan
ulang
dievaluasi dan disetujui; dan
n) evaluasi mutu produk
berkala
dilakukan untuk verifikasi konsistensi
proses dan memastikan perbaikan

Edisi 2009

-3-

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

Supplement Chapter 1 Quality Management

proses yang berkesinambungan.

verifying the consistency of the


process
and
ensuring
its
continuous improvement.

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK


(CPOB)

GOOD MANUFACTURING
FOR PHARMACEUTICAL
(GMP)

1.3 CPOB adalah bagian dari Pemastian


Mutu yang memastikan bahwa obat
dibuat
dan
dikendalikan
secara
konsisten untuk mencapai standar mutu
yang sesuai dengan tujuan penggunaan
dan dipersyaratkan dalam izin edar dan
spesifikasi produk.

1.3 GMP is that part of Quality Assurance


which ensures that products are
consistently produced and controlled to
the quality standards appropriate to their
intended use and as required by the
marketing authorization and product
specification.

CPOB
mencakup
Produksi
dan
Pengawasan Mutu. Persyaratan dasar
dari CPOB adalah:
a) semua proses pembuatan obat
dijabarkan dengan jelas, dikaji secara
sistematis berdasarkan pengalaman
dan terbukti mampu secara konsisten
menghasilkan obat yang memenuhi
persyaratan mutu dan spesifikasi
yang telah ditetapkan;

GMP is concerned with both Production


and Quality Control. The basic
requirements of GMP are that:
a) all manufacturing processes are
clearly
defined,
systematically
reviewed in the light of experience
and shown to be capable of
consistently
manufacturing
pharmaceutical products of the
required quality and complying with
their specifications;
b) critical steps of manufacturing
processes, control and supports and
their
significant
changes
are
validated;

b) tahap proses yang kritis dalam


pembuatan, pengawasan proses dan
sarana
penunjang
serta
perubahannya
yang
signifikan
divalidasi;
c) tersedia
semua
sarana
yang
diperlukan dalam CPOB termasuk:
 personalia yang terkualifikasi dan
terlatih;
 bangunan dan sarana dengan
luas yang memadai;
 peralatan dan sarana penunjang
yang sesuai;
 bahan, wadah dan label yang
benar;
 prosedur dan instruksi yang
disetujui; dan
 tempat
penyimpanan
dan
transportasi yang memadai.
d) prosedur dan instruksi ditulis dalam
bentuk instruksi dengan bahasa yang
jelas, tidak bermakna ganda, dapat
diterapkan secara spesifik pada
sarana yang tersedia;
e) operator memperoleh pelatihan untuk
menjalankan prosedur secara benar;

Edisi 2009

PRACTICES
PRODUCTS

c) all necessary facilities for GMP are


provided including :
 appropriately
qualified
and
trained personnel;
 adequate premises and space;
 suitable equipment and services;
 correct materials, containers and
labels;
 approved
procedures
and
instructions; and
 suitable storage and transport.
d) instructions and procedures are
written in an instructional form in
clear and unambiguous language,
specifically applicable to the facilities
provided;
e) operators are trained to carry out
procedures correctly;

-4-

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

Supplement Chapter 1 Quality Management

f) pencatatan dilakukan secara manual


atau dengan alat pencatat selama
pembuatan
yang
menunjukkan
bahwa
semua
langkah
yang
dipersyaratkan dalam prosedur dan
instruksi yang ditetapkan benarbenar dilaksanakan dan jumlah serta
mutu produk yang dihasilkan sesuai
dengan yang diharapkan. Tiap
penyimpangan
dicatat
secara
lengkap dan diinvestigasi;
g) catatan
pembuatan
termasuk
distribusi
yang
memungkinkan
penelusuran riwayat bets secara
lengkap,
disimpan
secara
komprehensif dan dalam bentuk
yang mudah diakses;
h) penyimpanan dan distribusi obat
yang dapat memperkecil risiko
terhadap mutu obat;
i) tersedia sistem penarikan kembali
bets obat manapun dari peredaran;
dan
j) keluhan terhadap produk yang
beredar dikaji, penyebab cacat mutu
diinvestigasi serta dilakukan tindakan
perbaikan
yang
tepat
dan
pencegahan pengulangan kembali
keluhan.

f) records are made, manually and/or


by recording instruments, during
manufacture which demonstrate that
all the steps required by the defined
procedures and instructions were in
fact taken and that the quantity and
quality of the product was as
expected. Any deviation is fully
recorded and investigated;

g) records of manufacture including


distribution
which
enable
the
complete history of a batch to be
traced,
are
retained
in
a
comprehensible and accessible form;
h) the
storage
and
distribution
(wholesaling)
of
the
products
minimizes any risk to their quality;
i) a system is available to recall any
batch of product, from sale or supply;
and
j) complaints about marketed products
are examined, the causes of quality
defects investigated and appropriate
measures taken in respect of the
defective products and to prevent reoccurrence.

PENGAWASAN MUTU

QUALITY CONTROL

1.4 Pengawasan Mutu adalah bagian dari


CPOB yang berhubungan dengan
pengambilan sampel, spesifikasi dan
pengujian, serta dengan organisasi,
dokumentasi dan prosedur pelulusan
yang memastikan bahwa pengujian
yang diperlukan dan relevan telah
dilakukan dan bahwa bahan yang belum
diluluskan tidak digunakan serta produk
yang belum diluluskan tidak dijual atau
dipasok sebelum mutunya dinilai dan
dinyatakan memenuhi syarat.

1.4 Quality Control is that part of Good


Manufacturing
Practice
which
is
concerned with sampling, specifications
and testing, and with the organization,
documentation and release procedures
which ensure that the necessary and
relevant tests are actually carried out
and that materials are not released for
use, nor products released for sale or
supply, until their quality has been
judged to be satisfactory.

Setiap industri farmasi hendaklah


mempunyai fungsi Pengawasan Mutu.
Fungsi ini hendaklah independen dari
bagian lain. Sumber daya yang
memadai hendaklah tersedia untuk
memastikan bahwa semua fungsi
Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan
secara efektif dan dapat diandalkan.

Each manufacturer (the holder of a


manufacturing authorization) should
have a quality control function. The
quality control function should be
independent of other departments.
Adequate resources must be available
to ensure that all the quality control
arrangements are effectively and

Edisi 2009

-5-

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

Supplement Chapter 1 Quality Management

Persyaratan dasar dari Pengawasan


Mutu adalah bahwa:

reliably carried out.


The basic requirements of Quality
Control are that:
a) adequate
facilities,
trained
personnel
and
approved
procedures are available for
sampling, inspecting and testing
starting
materials,
packaging
materials, intermediate, bulk, and
finished products, and where
appropriate
for
monitoring
environmental conditions for GMP
purposes;
b) samples of starting materials,
packaging materials, intermediate
products, bulk products and
finished products are taken by
personnel
and
by
methods
approved by Quality Control;
c) test methods are established and
validated (where applicable);
d) records are made, manually and/or
by recording instruments, which
demontrate that all the required
sampling, inspecting and testing
procedures were actually carried
out. Any deviations are fully
recorded and investigated;

a) sarana
dan
prasarana
yang
memadai, personalia yang terlatih
dan prosedur yang disetujui tersedia
untuk
pengambilan
sampel,
pemeriksaan dan pengujian bahan
awal, bahan pengemas, produk
antara, produk ruahan dan produk
jadi,
dan
bila
perlu
untuk
pemantauan
lingkungan sesuai
dengan tujuan CPOB;
b) pengambilan sampel bahan awal,
bahan pengemas, produk antara,
produk ruahan dan produk jadi
dilakukan oleh personalia dengan
metode
yang
disetujui
oleh
Pengawasan Mutu;
c) metode pengujian disiapkan dan
divalidasi (bila perlu);
d) pencatatan dilakukan secara manual
atau dengan alat pencatat selama
pembuatan
yang
menunjukkan
bahwa
semua
langkah
yang
dipersyaratkan
dalam
prosedur
pengambilan sampel, inspeksi dan
pengujian
benar-benar
telah
dilaksanakan Tiap penyimpangan
dicatat
secara
lengkap
dan
diinvestigasi;
e) produk jadi berisi zat aktif dengan
komposisi secara kualitatif dan
kuantitatif sesuai dengan yang
disetujui pada saat pendaftaran,
dengan
derajat kemurnian yang
dipersyaratkan serta dikemas dalam
wadah yang sesuai dan diberi label
yang benar;

e)

f)

dibuat catatan hasil pemeriksaan


dan analisis bahan awal, bahan
pengemas, produk antara, produk
ruahan, dan produk jadi secara
formal dinilai dan dibandingkan
terhadap spesifikasi; dan
g) sampel pertinggal dari bahan awal
dan produk jadi disimpan dalam
jumlah yang cukup untuk dilakukan
pengujian ulang bila perlu. Sampel
produk jadi
disimpan dalam
kemasan
akhir
kecuali untuk
kemasan yang besar.

Edisi 2009

f)

g)

-6-

the finished products contain


active pharmaceutical ingredients
(APIs)
complying
with
the
qualitative
and
quantitative
composition of the marketing
authorization, are of the purity
required, and are enclosed within
their proper container and correctly
labeled;
records are made of the results of
inspection and that testing of
materials, intermediate, bulk, and
finished products is formally
assessed against specification;
and
sufficient reference samples of
starting materials and products are
retained
to
permit
future
examination of the product if
necessary and that the product is
retained in its final pack unless
exceptionally large packs are
produced.

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

Supplement Chapter 1 Quality Management

Pengawasan Mutu secara menyeluruh


juga mempunyai tugas lain, antara lain
menetapkan,
memvalidasi
dan
menerapkan
semua
prosedur
pengawasan
mutu,
mengevaluasi,
mengawasi, dan menyimpan baku
pembanding, memastikan kebenaran
label wadah bahan dan produk,
memastikan bahwa stabilitas dari zat
aktif dan produk jadi dipantau,
mengambil bagian dalam investigasi
keluhan yang terkait dengan mutu
produk, dan ikut mengambil bagian
dalam pemantauan lingkungan. Semua
kegiatan
tersebut
hendaklah
dilaksanakan sesuai dengan prosedur
tertulis dan jika perlu dicatat.
Personalia
Pengawasan
Mutu
hendaklah memiliki akses ke area
produksi untuk melakukan pengambilan
sampel dan investigasi bila diperlukan.

Quality Control as a whole will also have


other duties, such as to establish, validate
and
implement all quality control
procedures, to evaluate, maintain, and
store the reference standards for
substances, to ensure the correct labeling
of containers of materials and products, to
ensure that the stability of the active
pharmaceutical ingredients and products
is monitored, to participate in the
investigation of complaints related to the
quality of the product, and to participate in
environmental monitoring. All these
operations should be carried out in
accordance with written procedures and,
where necessary, recorded.
Quality Control personnel should have
access to production areas for sampling
and investigation as appropriate.

PENGKAJIAN MUTU PRODUK

PRODUCT QUALITY REVIEW

1.5 Pengkajian mutu produk secara berkala


hendaklah dilakukan terhadap semua
obat terdaftar, termasuk produk ekspor,
dengan tujuan untuk membuktikan
konsistensi proses, kesesuaian dari
spesifikasi
bahan
awal,
bahan
pengemas
dan produk jadi, untuk
melihat tren dan mengidentifikasi
perbaikan yang diperlukan untuk produk
dan proses. Pengkajian mutu produk
secara berkala biasanya dilakukan tiap
tahun dan didokumentasikan, dengan
mempertim-bangkan hasil kajian ulang
sebelumnya dan hendaklah meliputi
paling sedikit:
a) kajian terhadap bahan awal dan
bahan pengemas yang digunakan
untuk produk, terutama yang
dipasok dari sumber baru;
b) kajian
terhadap
pengawasanselama-proses yang kritis dan hasil
pengujian produk jadi;
c) kajian terhadap semua bets yang
tidak memenuhi spesifiksasi yang
ditetapkan dan investigasi yang
dilakukan;
d) kajian terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian yang
signifikan, dan efektivitas hasil

1.5 Regular periodic or rolling quality


reviews of all licensed pharmaceutical
products, including export only products,
should be conducted with the objective
of verifying the consistency of the
existing process, the appropriateness of
current specifications for both Starting
materials and finished product to
highlight any trends and to identify
product and process improvements.
Such reviews should normally be
conducted and documented annually,
taking into account previous reviews,
and should include at least:

Edisi 2009

a) review of starting materials and


packaging materials used for the
product, especially those from new
sources;
b) review of critical in-process controls
and finished product results;
c) review of all batches that failed to
meet established specification(s)
and their investigation;
d) review of all significant deviations or
non-conformances, their related
investigations, and the effectiveness

-7-

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

e)

f)

g)

h)

i)

j)

k)

l)

Supplement Chapter 1 Quality Management

tindakan
perbaikan
dan
pencegahan;
kajian terhadap semua perubahan
yang dilakukan terhadap proses
atau metode analisis;
kajian
terhadap
variasi
yang
diajukan, disetujui, ditolak dari
dokumen registrasi yang telah
disetujui
termasuk
dokumen
registrasi untuk produk ekspor;
kajian terhadap hasil program
pemantauan stabilitas dan segala
tren yang tidak diinginkan;
kajian terhadap semua produk
kembalian, keluhan dan penarikan
obat yang terkait dengan mutu
produk, termasuk investigasi yang
telah dilakukan;
kajian kelayakan terhadap tindakan
perbaikan proses produk atau
peralatan yang sebelumnya;
kajian terhadap komitmen pasca
pemasaran dilakukan pada obat
yang
baru
mendapatkan
persetujuan pendaftaran dan variasi
persetujuan pendaftaran;
status kualifikasi peralatan dan
sarana yang relevan misal sistem
tata udara (HVAC), air, gas
bertekanan, dan lain lain; dan
kajian terhadap Kesepakatan Teknis
untuk memastikan selalu up to date.

of
resultant
corrective
and
preventative actions taken;
e) review of all changes carried out to
the
processes
or
analytical
methods;
f) a review of Marketing Authorization
variations
submitted/
granted/
refused, including those for third
country (export only) dossiers;
g) review of the results of the stability
monitoring programme and any
adverse trends;
h) review of all quality-related returns,
complaints and recalls and the
investigations performed at the time;

i)

j)

k) qualification status of relevant


equipment and utilities, e.g. HVAC,
water, compressed gases, etc.; and
l)

Industri farmasi dan pemegang izin


edar,
bila
berbeda,
hendaklah
melakukan evaluasi terhadap hasil
kajian, dan suatu penilaian hendaklah
dibuat untuk menentukan apakah
tindakan perbaikan dan pencegahan
ataupun validasi ulang hendaklah
dilakukan. Alasan tindakan perbaikan
hendaklah didokumentasikan. Tindakan
pencegahan dan perbaikan yang telah
disetujui hendaklah diselesaikan secara
efektif dan tepat waktu. Hendaklah
tersedia prosedur manajemen untuk
manajemen yang sedang berlangsung
dan pengkajian aktivitas serta efektivitas
prosedur tersebut yang diverifikasi pada
saat inspeksi diri. Bila dapat dibenarkan
secara ilmiah, pengkajian mutu dapat
dikelompokkan menurut jenis produk,
misal sediaan padat, sediaan cair,
produk steril, dan lain-lain.

Edisi 2009

review of adequacy of any other


previous
product
process
or
equipment corrective actions;
for new marketing authorizations
and
variations
to
marketing
authorizations, a review of postmarketing commitments;

review of Technical Agreements to


ensure that they are up to date.

The manufacturer and marketing


authorization holder, where different,
should evaluate the results of this
review and an assessment should be
made
whether
corrective
and
preventative action or any revalidation
should be undertaken. Reasons for
such corrective actions should be
documented. Agreed corrective and
preventative
actions
should
be
completed in a timely and effective
manner. There should be management
procedures
for
the
ongoing
management and review of these
actions and the effectiveness of these
procedures
verified
during
self
inspection. Quality reviews may be
grouped by product type, e.g. solid
dosage forms, liquid dosage forms,
sterile products, etc. where scientifically
justified.

-8-

2009 Edition

Suplemen Bab 1 Manajemen Mutu

Supplement Chapter 1 Quality Management

Where the marketing authorization


holder is not the manufacturer, there
should be a Technical Agreement in
place between the various parties that
defines their respective responsibilities
in producing the quality review. The
head of Quality Management (Quality
Assurance) responsible for final batch
certification together with the marketing
authorization holder should ensure that
the quality review is performed in a
timely manner and is accurate.

Bila pemilik izin edar bukan industri


farmasi, maka perlu ada
suatu
Kesepakatan Teknis dari semua pihak
terkait yang menjabarkan siapa yang
bertanggung jawab untuk melakukan
kajian mutu. Kepala Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu), yang bertanggung
jawab untuk melakukan sertifikasi bets,
bersama dengan pemilik persetujuan
pendaftaran hendaklah memastikan
bahwa pengkajian mutu dilakukan tepat
waktu dan akurat.
MANAJEMEN RISIKO MUTU

QUALITY RISK MANAGEMENT

1.6 Manajemen risiko mutu adalah suatu


proses sistematis untuk melakukan
penilaian, pengendalian dan pengkajian
risiko terhadap mutu suatu produk. Hal
ini dapat diaplikasikan secara proaktif
maupun retrospektif.

1.6 Quality risk management is a systematic


process for the assessment, control and
review of risks to the quality of
pharmaceutical product. It can be
applied
both
proactively
and
retrospectively.

1.7 Manajemen risiko mutu hendaklah


memastikan bahwa:
a) evaluasi risiko terhadap mutu
dilakukan berdasarkan pengetahuan
secara ilmiah, pengalaman dengan
proses dan pada akhirnya terkait
pada perlindungan pasien;
tingkat usaha, formalitas dan dokumentasi
dari proses manajemen risiko mutu sepadan
dengan tingkat risiko.

1.7 The quality risk management should


ensure that:
a) the evaluation of the risk to quality is
based on scientific knowledge,
experience with the process and
ultimately links to the protection of
the patients;
the
level
of
effort,
formality
and
documentation of quality risk management
process is commensurate with the level of
risk.

Edisi 2009

-9-

2009 Edition

SUPLEMEN BAB 6

SUPPLEMENT TO CHAPTER 6

PEMBUATAN PRODUK
CAIRAN, KRIM DAN SALEP

MANUFACTURE OF LIQUIDS,
CREAMS AND OINTMENTS

PRINSIP

PRINCIPLE

Produk cairan, krim dan salep sangat rentan


terhadap
pencemaran
mikroba
dan
pencemaran lain selama pembuatan.
Dengan demikian tindakan khusus harus
dilakukan untuk mencegah tiap pencemaran.

Liquids, creams and ointments may be


particularly susceptible to microbial and other
contamination during manufacture. Therefore
special measures must be taken to prevent
any contamination.

Catatan:

Note:

Pembuatan produk cairan, krim


dan
salep
harus
dilakukan
menurut CPOB atau dengan
suplemen pedoman lain yang
relevan. Suplemen ini hanya
menekankan
hal-hal
spesifik
dalam pembuatan produk ini.

The manufacture of liquids, creams


and ointments must be done in
accordance with the GMP and with
the other supplementary Guidelines,
where applicable. The present
Guidelines only stress points which
are specific to this manufacture.

PRODUKSI

PRODUCTION

1.

Kualitas bahan yang diterima dalam


tangki hendaklah diperiksa sebelum
ditransfer ke dalam tangki penampung
produk ruahan.

1.

The quality of materials received in bulk


tankers should be checked before they
are transferred to bulk storage tanks.

2.

Bahan yang memungkinkan melepas


serat atau cemaran lain, seperti kardus
(cardboard) atau palet kayu, hendaklah
tidak dimasukkan ke dalam area di
mana produk atau wadah bersih
terpapar ke lingkungan.

2.

Materials likely to shed fibres or other


contaminants, like cardboard or wooden
pallets, should not enter the areas
where products or clean containers are
exposed.

Edisi 2009

- 10 -

2009 Edition

SUPLEMEN BAB 7

SUPPLEMENT TO CHAPTER 7

PENGAMBILAN SAMPEL
BAHAN AWAL DAN BAHAN
PENGEMAS

SAMPLING OF STARTING AND


PACKAGING MATERIALS

PRINSIP

PRINCIPLE

Pengambilan sampel merupakan kegiatan


penting di mana hanya sebagian kecil saja
dari suatu bets yang diambil. kesimpulan
yang absah secara keseluruhan tidak dapat
didasarkan pada pengujian yang telah
dilakukan terhadap sampel nonrepresentatif.
Oleh karena itu cara pengambilan sampel
yang benar adalah bagian yang esensial dari
sistem Pemastian Mutu.

Sampling is an important operation in which


only a small fraction of a batch is taken. Valid
conclusions on the whole cannot be based
on tests which have been carried out on nonrepresentative samples. Correct sampling is
thus an essential part of a system of Quality
Assurance.

Catatan: Pengambilan sampel dijelaskan


pada Bab 7 Pedoman CPOB,
Butir 7.21 sampai dengan 7.22.
Suplemen
ini
memberikan
petunjuk
tambahan
pada
pengambilan sampel bahan awal
dan bahan pengemas.

Note: Sampling is dealt with in Chapter 7 of


the Guide to GMP, items 7.21. to 7.22.
These supplementary Guidelines give
additional guidance on the sampling of
starting and packaging materials.

BAHAN AWAL

STARTING MATERIALS

1. Pengambilan sampel boleh dilakukan


terhadap
sebagian
dari
jumlah
keseluruhan wadah bila telah tersedia
prosedur tervalidasi yang menjamin
bahwa tidak satu pun wadah bahan awal
yang keliru diidentifikasi pada labelnya.

1. It is permissible to sample only a


proportion of the containers where a
validated procedure has been established
to ensure that no single container of
starting material will be incorrectly
identified on its label.

2. Validasi tersebut hendaklah mencakup


minimal aspek aspek berikut:
a) sifat dan status pabrik pembuat dan
pemasok serta pemahaman mereka
tentang ketentuan CPOB pada
industri farmasi;

2. This validation should take account of at


least the following aspects:
a) nature
and
status
of
the
manufacturer and of the supplier and
their understanding of the GMP
requirements of the pharmaceutical
industry;
b) the Quality Assurance system of the
manufacturer of the starting material;
c) the manufacturing conditions under
which the starting material is
produced and controlled;
d) the nature of the starting material and
the medicinal products in which it will
be used.

b) sistem Pemastian Mutu pabrik


pembuat bahan awal;
c) kondisi pembuatan pada saat bahan
awal
tersebut
diproduksi
dan
diperiksa;
d) sifat bahan awal dan produk jadi
yang akan menggunakan bahan
awal tersebut.

Edisi 2009

- 11 -

2009 Edition

Suplemen Bab 7 Pengambilan Sampel Bahan Awal


dan Bahan Pengemas

Supplement Chapter 7 Sampling of Starting


Packaging Materials

Dengan pengaturan seperti pada kondisi


di atas, dimungkinkan suatu prosedur
tervalidasi
yang
mengecualikan
keharusan pengujian identitas bagi tiap
wadah bahan awal dapat diterima untuk:
a) bahan awal yang berasal dari pabrik
yang hanya membuat satu bahan;
b) bahan awal diterima langsung dari
pabrik pembuat atau dalam wadah
tertutup asli dari pabrik pembuat
yang telah dibuktikan kehandalannya
dan telah diaudit secara berkala oleh
Bagian Pemastian Mutu dari industri
farmasi
atau
suatu
badan
terakreditasi.

Under such arrangements, it is possible


that a validated procedure exempting
identity testing of each incoming container
of starting material could be accepted for:

Adalah tidak mungkin suatu prosedur


dapat divalidasi secara memuaskan
dalam hal:
a) bahan awal yang dipasok oleh
perantara misal broker, di mana
pabrik pembuat tidak dikenal atau
tidak diaudit;
b) bahan awal digunakan untuk produk
parenteral.

It is improbable that a procedure could be


satisfactorily validated for:

Edisi 2009

a)
b)

a)

b)

- 12 -

starting materials coming from a


single product manufacturer or plant;
starting materials coming directly
from a manufacturer or in the
manufacturer's
sealed
container
where there is a history of reliability
and
regular
audits
by
the
manufacturer's Quality Assurance
System or by an officially accredited
body.

starting
materials
supplied
by
intermediaries such as brokers where
the source of manufacture is
unknown or not audited;
starting materials for use in
parenteral products.

2009 Edition

ANNEX 1

ANEKS 1

MANUFACTURE OF
STERILE
PHARMACEUTICAL
PRODUCTS

PEMBUATAN PRODUK
STERIL

PRINSIP

PRINCIPLE

Produk steril hendaklah dibuat dengan


persyaratan
khusus
dengan
tujuan
memperkecil risiko pencemaran mikroba,
partikulat dan pirogen, yang sangat
tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan
sikap dari personalia yang terlibat.
Pemastian Mutu sangatlah penting dan
pembuatan produk steril harus sepenuhnya
mengikuti secara ketat metode pembuatan
dan prosedur yang ditetapkan dengan
seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan
proses akhir atau pengujian produk jadi tidak
dapat dijadikan sebagai satu-satunya
andalan untuk menjamin sterilitas atau
aspek mutu lain.

The manufacture of sterile products is


subject to special requirements in order to
minimize
risks
of
microbiological
contamination, and of particulate and
pyrogen contamination, much depends on
the skill, training and attitudes of the
personnel involved. Quality Assurance is
particularly important and this type of
manufacture must strictly follow carefully
established and validated methods of
preparation and procedure. Sole reliance for
sterility or other quality aspects must not be
placed on any terminal process or finished
product test.

UMUM

GENERAL

1.

Pembuatan produk steril hendaklah


dilakukan di area bersih, memasuki area
ini hendaklah melalui ruang penyangga
untuk personalia dan/atau peralatan dan
bahan. Area bersih hendaklah dijaga
tingkat kebersihannya sesuai standar
kebersihan yang ditetapkan dan dipasok
dengan udara yang telah melewati filter
dengan efisiensi yang sesuai.

1.

The manufacture of sterile products


should be carried out in clean areas,
entry to which should be through
airlocks for personnel and/or for
equipment and materials. Clean areas
should be maintained to an appropriate
cleanliness standard and supplied with
air which has passed through filters of
an appropriate efficiency.

2.

Berbagai kegiatan persiapan komponen,


pembuatan produk dan pengisian
hendaklah dilakukan di ruang terpisah di
dalam area bersih. Kegiatan pembuatan
produk steril dapat digolongkan dalam
dua kategori yaitu; pertama produk
yang disterilkan dalam wadah akhir dan
disebut juga sterilisasi akhir, kedua
produk yang diproses secara aseptis
pada sebagian atau semua tahap.

2.

The various operations of component


preparation, product preparation and
filling should be carried out in separate
areas
within
the
clean
area.
Manufacturing operations are divided
into two categories; firstly those where
the product is terminally sterilized, and
secondly those which are conducted
aseptically at some or all stages.

3.

Area bersih untuk pembuatan produk


steril
digolongkan
berdasarkan

3.

Clean areas for the manufacture of


sterile products are classified according

Edisi 2009

- 13 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

to the required characteristics of the


environment.
Each
manufacturing
operation requires an appropriate
environmental cleanliness level in the
operational state in order to minimize
the risks of particulate and/or microbial
contamination of the product and/or
materials being handled.

karakteristik
lingkungan
yang
dipersyaratkan.
Tiap
kegiatan
pembuatan
membutuhkan
tingkat
kebersihan ruangan yang sesuai dalam
keadaan
operasional
untuk
meminimalkan risiko pencemaran oleh
partikulat dan/atau mikroba pada produk
dan/atau bahan yang ditangani.
4.

4.

Kondisi
operasional
dan
nonoperasional hendaklah ditetapkan
untuk tiap ruang bersih. Keadaan
nonoperasional adalah kondisi di mana
fasilitas telah terpasang dan beroperasi,
lengkap dengan peralatan produksi
tetapi tidak ada personalia. Kondisi
operasional adalah kondisi di mana
fasilitas dalam keadaan jalan sesuai
modus pengoperasian yang ditetapkan
dengan sejumlah tertentu personalia
yang sedang bekerja.

The in operation and at rest states


should be defined for each clean room.
The at rest state is the condition where
the installation is installed and operating,
complete with production equipment but
with no operating personnel present.
The in operation state is the condition
where the installation is functioning in
the defined operating mode with the
specified number of personnel working.

Agar tercapai kondisi operasional


maka
area tersebut hendaklah
didesain
untuk
mencapai
tingkat
kebersihan udara tertentu pada kondisi
nonoperasional.
Pada
pembuatan
produk
steril
dibedakan 4 Kelas kebersihan:

In order to meet in operation conditions


these areas should be designed to
reach certain specified air-cleanliness
levels in the at rest occupancy state.
For
the
manufacture
of
sterile
pharmaceutical products 4 Grades can
be distinguished:

Kelas A: Zona untuk kegiatan yang


berisiko tinggi, misal zona pengisian,
wadah tutup karet, ampul dan vial
terbuka, penyambungan secara aseptis.
Umumnya kondisi ini dicapai dengan
memasang unit aliran udara laminar
(laminar air flow) di tempat kerja. Sistem
udara laminar hendaklah mengalirkan
udara dengan kecepatan merata
berkisar 0,36 0,54 m/detik (nilai
acuan) pada posisi kerja dalam ruang
bersih terbuka.
Keadaan laminar yang selalu terjaga
hendaklah dibuktikan dan divalidasi.
Aliran udara searah berkecepatan lebih
rendah dapat digunakan pada isolator
tertutup dan kotak bersarung tangan.

Grade A: The local zone for high risk


operations, e.g. filling zone, stopper
bowls, open ampoules and vials, making
aseptic
connections.
Normally
conditions are provided by a laminar air
flow work station. Laminar air systems
should provide
a homogeneous air
speed in a range of 0.36 0.54 m/s
(guidance value) at the working position
in open clean room applications.
The maintenance of laminarity should be
demonstrated and validated. A unidirectional air flow and lower velocities
may be used in closed isolators and
glove boxes.

Kelas B: Untuk pembuatan dan


pengisian secara aseptis, Kelas ini
adalah lingkungan latar belakang untuk
zona Kelas A.

Grade B: For aseptic preparation and


filling,
this
is
the
background
environment for Grade A zone.

Kelas C dan D: Area bersih untuk

Grade C and D: Clean areas for carrying

Edisi 2009

- 14 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

out less critical stages in processing of


sterile products.

melakukan tahap pembuatan produk


steril dengan tingkat risiko lebih rendah.
KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN
PERALATAN UDARA BERSIH

CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE


CLASSIFICATION

5.

5.

Ruang bersih dan sarana udara bersih


diklasifikan sesuai dengan EN ISO
14644-1. Klasifikasi perlu dibedakan
dengan
jelas
dari
pemantauan
lingkungan pada saat operasional.
Jumlah maksimum jumlah partikulat
udara yang diperbolehkan untuk tiap
Kelas kebersihan adalah sebagai
berikut:
Ukuran
Partikel

Nonoperasional

Clean rooms and clean air devices


should be classified in accordance with
EN ISO 14644-1. Classification should
be clearly differentiated from operational
process environmental monitoring. The
maximum permitted airborne particle
concentration for each Grade is given in
the following table:

Operasional

At rest
Particle
Size

Jumlah maksimum partilkel /m yang diperbolehkan


Kelas

> 0,5 m

> 5 m

> 0,5 m

> 5 m

Class

In operation

Maximum permitted number of particles/m


> 0.5 m

> 5 m

> 0.5 m

3.520

20

3.520

20

3,520

20

3,520

> 5 m

3.520

29

352.000

2.900

3,520

29

352,000

2,900

352.000

2.900

3.520.000

29.000

352,000

2,900

3,520,00
0

29,000

3.520.00
0

29.000

Tidak
ditetapkan

Tidak
ditetapkan

3,520,000

29,000

not
defined

20

not
defined

6.

Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A,


perlu diambil sampel udara minimum 1
3
m per lokasi pengambilan sampel.
Untuk Kelas A klasifikasi partikulat
udara adalah ISO 4.8 ditentukan oleh
batas jumlah partikel dengan ukuran >
5,0 m. Untuk Kelas B (nonoperasional)
klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5
untuk kedua ukuran partikel. Untuk
Kelas C klasifikasi partikulat udara
adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan
ISO 8 untuk operasional. Untuk Kelas D
(nonoperasional), klasifikasi partikulat
udara adalah ISO 8. Untuk tujuan
klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1
menjelaskan jumlah lokasi minimal
untuk pengambilan sampel udara dan
volume sampel berdasarkan batas
ukuran partikel terbesar bagi Kelas
kebersihan terkait serta metode untuk
mengevaluasi data yang terkumpul.

6.

For classification purposes in Grade A


zones, a minimum sample volume of 1
m should be taken per sample location.
For Grade A the airborne particle
classification is ISO 4.8 dictated by the
limit for particles 5.0 m. For Grade B
(at
rest)
the
airborne
particle
classification is ISO 5 for both
considered particle sizes. For Grade C
(at rest & in operation) the airborne
particle classification is ISO 7 and ISO 8
respectively. For Grade D (at rest) the
airborne particle classification is ISO 8.
For classification purposes EN/ISO
14644-1 methodology defines both the
minimum number of sample locations
and the sample size based on the class
limit of the largest considered particle
size and the method of evaluation of the
data collected.

7.

Untuk tujuan klasifikasi hendaklah


dipakai alat penghitung partikel portabel

7.

Portable particle counters with a short


length of sample tubing should be used

Edisi 2009

- 15 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

dengan
selang
pendek
untuk
pengambilan sampel, karena akan
terjadi presipitasi yang tinggi dari
partikel >5,0 m apabila menggunakan
sistem pengambilan sampel dari jarak
jauh yang menggunakan selang yang
panjang. Pada sistem aliran udara
unidirectional hendaklah digunakan
sample heads isokinetis.
8.

Klasifikasi saat operasional dapat


dilakukan selama kegiatan rutin, proses
simulasi atau selama pelaksanaan
media fill karena diperlukan simulasi
pada kasus terburuk untuk tujuan
klasifikasi ini. EN ISO 14644-2
memberikan informasi tentang cara
melakukan
pengujian
untuk
membuktikan
pencapaian
secara
berkesinambungan
klasifikasi
kebersihan yang ditetapkan.

PEMANTAUAN RUANG BERSIH


SARANA UDARA BERSIH
9.

for classification purposes because of


the relatively higher rate of precipitation
of particles 5.0 m in remote sampling
systems with long lengths of tubing.
Isokinetic sample heads should be used
in unidirectional airflow systems.

8.

DAN

CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE


MONITORING

Ruang bersih dan sarana udara bersih


hendaklah dipantau secara rutin pada
saat
kegiatan
berlangsung
dan
penentuan lokasi pengambilan sampel
hendaklah berdasarkan studi analisis
risiko yang dilakukan secara formal dan
dari data yang diperoleh selama
penentuan klasifikasi ruangan dan/atau
sarana udara bersih.

9.

10. Untuk zona Kelas A, pemantauan


partikel hendaklah dilakukan selama
proses kritis berlangsung, termasuk
perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi
bahwa kontaminasi yang terjadi dalam
proses dapat merusak alat penghitung
partikel atau menimbulkan bahaya,
misal organisme hidup dan bahan
berbahaya radiologis. Pada kasus
demikian, pemantauan selama kegiatan
rutin
penyiapan
alat
hendaklah
dilakukan sebelum terpapar ke risiko
kontaminasi
tersebut
di
atas.
Pemantauan selama kegiatan proses
yang disimulasikan hendaklah juga
dilakukan.
Frekuensi
pengambilan
sampel dan ukuran sampel dalam
pemantauan zona Kelas A hendaklah

Edisi 2009

In operation classification may be


demonstrated during normal operations,
simulated operations or during media
fills as worst case simulation is required
for this. EN ISO 14644-2 provides
information on testing to demonstrate
continued compliance with the assigned
cleanliness classifications.

Clean rooms and clean air devices


should be routinely monitored in
operation and the monitoring locations
based on a formal risk analysis study
and the results obtained during the
classification of rooms and/or clean air
devices.

10. For Grade A zones, particle monitoring


should be undertaken for the full
duration of critical processing, including
equipment assembly, except where
justified by contaminants in the process
that would damage the particle counter
or present a hazard, e.g. live organisms
and radiological hazards. In such cases
monitoring during routine equipment set
up operations should be undertaken
prior to exposure to the risk. Monitoring
during simulated operations should also
be performed. The Grade A zone should
be monitored at such a frequency and
with suitable sample size that all
interventions, transient events and any
system deterioration would be captured
and alarms triggered if alert limits are

- 16 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

ditetapkan sedemikian rupa sehingga


mudah diintervensi. Kejadian yang
bersifat sementara dan kegagalan
sistem apa pun dapat terdeteksi dan
memicu alarm bila batas waspada
terlampaui. Jumlah rendah dari partikel
yang berukuran > 5,0 m di lokasi di
titik
pengisian pada saat proses
pengisian berlangsung tidak selalu
dapat tercapai. Hal ini dapat diterima
karena ada sebaran partikel atau
tetesan produk itu sendiri.

exceeded. It is accepted that it may not


always be possible to demonstrate low
levels of 5.0 m m particles at the
point of fill when filling is in progress,
due to the generation of particles or
droplets from the product itself.

11.

Sistem yang sama dianjurkan untuk


Kelas
B,
walaupun
frekuensi
pengambilan sampel dapat dikurangi.
Pentingnya sistem pemantauan partikel
hendaklah ditetapkan berdasarkan
efektivitas pemisahan Kelas A dan
Kelas
B
yang
berdampingan.
Pemantauan Kelas B hendaklah
dilakukan pada frekuensi dan jumlah
sampel yang memadai sehingga
perubahan pola kontaminasi dan
kegagalan sistem dapat terdeteksi dan
memicu alarm bila batas waspada
terlampaui.

11. It is recommended that a similar system


be used for Grade B zones although the
sample frequency may be decreased.
The importance of the particle
monitoring system should be determined
by the effectiveness of the segregation
between the adjacent Grade A and B
zones. The Grade B zone should be
monitored at such a frequency and with
suitable sample size that changes in
levels of contamination and any system
deterioration would be captured and
alarms triggered if alert limits are
exceeded.

12.

Sistem pemantauan partikel udara


dapat terdiri dari beberapa alat
penghitung partikel yang independen;
suatu jaringan dari serangkaian titik
pengambilan
sampel
yang
dihubungkan dengan manifold pada
satu
penghitung
partikel;
atau
kombinasi dari kedua sistem tersebut.
Sistem yang dipilih harus disesuaikan
dengan ukuran partikel. Bila dipakai
cara pengambilan sampel jarak jauh,
panjang dan diameter pipa harus
diperhitungkan
terhadap
risiko
kehilangan partikel di sepanjang pipa.
Pemilihan
sistem
pemantauan
hendaklah mempertimbangkan risiko
yang ditimbulkan oleh bahan yang
dipakai pada proses produksi, misal
bahan
yang
terkait
dengan
mikroorganisme
hidup
atau
radiofarmaka.

12. Airborne particle monitoring systems


may consist of independent particle
counters; a network of sequentially
accessed sampling points connected by
manifold to a single particle counter; or a
combination of the two. The system
selected must be appropriate for the
particle size considered. Where remote
sampling systems are used, the length
of tubing and the radii of any bends in
the tubing must be considered in the
context of particle losses in the tubing.
The selection of the monitoring system
should take account of any risk
presented by the materials used in the
manufacturing operation, for example
those involving live organisms or
radiopharmaceuticals.

13. Jumlah sampel yang diambil untuk


pemantauan secara otomatis biasanya
tergantung dari kecepatan pengambilan
sampel udara dari sistem yang dipakai.

13. The sample sizes taken for monitoring


purposes using automated systems will
usually be a function of the sampling
rate of the system used. It is not

Edisi 2009

- 17 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

Volume sampel tidak perlu sama


dengan jumlah sampel untuk tujuan
klasifikasi dari ruang bersih dan sarana
penghasil udara bersih.

necessary for the sample volume to be


the same as that used for formal
classification of clean rooms and clean
air devices.

14. Pada zona Kelas A dan B, pemantauan


jumlah partikel ukuran > 5,0 m menjadi
penting karena merupakan sarana untuk
deteksi dini kegagalan.
Partikel ukuran > 5,0 m kadang-kadang
dapat terdeteksi yang merupakan
pembacaan semu, hal ini disebabkan
oleh lonjakan elektris, stray light,
kejadian tidak terduga dan lain-lain.
Namun, pembacaan partikel dalam
jumlah rendah yang terjadi secara
berurutan
ataupun
terus-menerus
merupakan indikasi kemungkinan terjadi
pencemaran dan perlu diinvestigasi.
Kejadian tersebut merupakan indikasi
dini kegagalan pada sistem tata udara,
mesin pengisi atau merupakan indikasi
dari kebiasaan yang kurang sesuai
selama perakitan alat dan kegiatan rutin.

14. In Grade A and B zones, the monitoring


of the 5.0 m particle concentration
count takes on a particular significance
as it is an important diagnostic tool for
early detection of failure. The occasional
indication of 5.0 m particle counts
may be false counts due to electronic
noise, stray light, coincidence, etc.
However
consecutive
or
regular
counting of low levels is an indicator of a
possible contamination event and
should be investigated. Such events
may indicate early failure of the HVAC
system, filling equipment failure or may
also be diagnostic of poor practices
during machine setup and routine
operation.

15. Jumlah partikulat seperti yang tercantum


pada tabel di atas untuk keadaan nonoperasional, setelah kegiatan selesai
dan tanpa personalia, hendaklah dicapai
segera setelah waktu pembersihan yang
berkisar antara 15 20 menit (angka
acuan).

15. The particle limits given in the table for


the at rest state should be achieved
after a short clean up period of 15 - 20
minutes (guidance value) in an
unmanned state after completion of
operations.

16. Pemantauan area Kelas C dan D pada


saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan
sesuai dengan prinsip manajemen risiko
mutu. Persyaratan batas waspada
ataupun batas bertindak tergantung
pada jenis proses yang dilakukan, tetapi
waktu
pemulihan
yang
direkomendasikan hendaklah tercapai.

16. The monitoring of Grade C and D areas


in operation should be performed in
accordance with the principles of quality
risk management. The requirements and
alert/action limits will depend on the
nature of the operations carried out, but
the recommended recovery time
should be attained.

17. Parameter lain misal suhu dan


kelembaban udara akan tergantung
pada jenis produk dan proses yang
dilakukan. Parameter ini hendaklah tidak
memengaruhi kelas kebersihan yang
dipersyaratkan.

17. Other
characteristics
such
as
temperature and relative humidity
depend on the product and nature of the
operations
carried
out.
These
parameters should not interfere with the
defined cleanliness standard.

18. Contoh kegiatan yang dapat dilakukan


di berbagai kelas (lihat juga Butir 28 35):

18. Examples of operations to be carried out


in the various grades are given in the
table below (see also paragraphs 28 to
35):

Edisi 2009

- 18 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

Contoh kegiatan untuk produk dengan


sterilisasi akhir (lihat Butir 28 -30)
Pengisian produk, bila ada risiko di luar
kebiasaan
Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar
kebiasaan. Pengisian produk
Pembuatan larutan dan penyiapan komponen
untuk proses pengisian selanjutnya

Grade

Kelas

Contoh kegiatan pembuatan secara aseptis


(lihat Butir 31 -35)
Pembuatan dan pengisian secara aseptis

C
D

Kelas
A
C
D

Kelas

A
C
D

Preparation of solutions, when unusually at


risk. Filling of products
Preparation of solutions and components for
subsequent filling

Examples of operations for aseptic


preparations (see Sections 31 - 35)
Aseptic preparation and filling

Pembuatan larutanyang akan disaring

Preparation of solutions to be filtered

Penanganan komponen setelah pencucian

Handling of components after washing

19. Where aseptic operations are performed


monitoring should be frequent using
methods such as settle plates,
volumetric air and surface sampling (e.g.
swabs and contact plates). Sampling
methods used in operation should not
interfere with zone protection. Results
from monitoring should be considered
when reviewing batch documentation for
finished product release. Surfaces and
personnel should be monitored after
critical
operations.
Additional
microbiological monitoring is also
required outside production operations,
e.g. after validation of systems, cleaning
and sanitation.

19. Di mana berlangsung kegiatan aseptis,


hendaklah sering dilakukan pemantauan
misal
dengan
cawan
papar,
pengambilan sampel udara secara
volumetris, dan pengambilan sampel
permukaan (dengan menggunakan cara
usap dan cawan kontak). Pengambilan
sampel selama kegiatan berlangsung
hendaklah
tidak
memengaruhi
perlindungan zona. Hasil pemantauan
hendaklah menjadi bahan pertimbangan
ketika melakukan pengkajian catatan
bets dalam rangka pelulusan produk
jadi. Permukaan tempat kerja dan
personalia hendaklah dipantau setelah
suatu kegiatan kritis selesai dilakukan.
Pemantauan
tambahan
secara
mikrobiologis juga dibutuhkan di luar
kegiatan produksi misal setelah validasi
sistem, pembersihan dan sanitasi.

Recommended
limits
for
microbiological monitoring of clean areas
during operation

Batas mikroba yang disarankan untuk


pemantauan area bersih selama
kegiatan berlangsung

Notes: (*) Average values


(**) Individual settle plates may be
exposed for less than 4 hours

Catatan: (*) Nilai rata-rata


(**) Cawan papar dapat dipaparkan
kurang dari 4 jam

Edisi 2009

Examples of operations for terminally


sterilized products (see Sections 28 -30)
Filling of products, when unusually at risk

- 19 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

Batas yang disarankan untuk cemaran


(*)
mikroba
Kelas

Sampel
udara
cfu/m3

Cawan
papar
(dia. 90
mm)
cfu/4 jam
(**)

Cawan
kontak
(dia. 55
mm)
cfu/plate

Recommended limits for microbial


(*)
contamination

Sarung
tangan 5
jari cfu/
sarung
tangan

Grade

Air
sample
cfu/m3

Settle
plates
(dia. 90
mm) cfu/4
hours **)

<1

<1

<1

<1

10

10

100

50

25

100

200

100

50

200

100

<1

<1

Contact
plates
(dia. 55
mm)
cfu/plate

Glove
print 5
fingers
cfu/
gloves

<1

<1

50

25

50

20. Batas waspada dan batas bertindak


hendaklah ditetapkan sebagai hasil
pemantauan jumlah partikulat dan
mikroba. Bila batas tersebut dilampaui,
maka
prosedur
tetap
hendaklah
menguraikan tindakan perbaikan.

20. Appropriate alert and action limits


should be set for the results of
particulate
and
microbiological
monitoring. If these limits are exceeded
operating procedures should prescribe
corrective action.

TEKNOLOGI ISOLATOR

ISOLATOR TECHNOLOGY

21. Penggunaan
teknologi
isolator
dimaksud-kan
untuk
memperkecil
intervensi manusia pada area proses
yang mungkin dapat mengakibatkan
penurunan risiko pence-maran mikroba,
dari lingkungan, secara signifikan
terhadap produk yang dibuat secara
aseptis. Ada berbagai desain isolator
dan
alat
transfer.
Isolator
dan
lingkungan
sekitarnya
hendaklah
didesain sedemikian rupa sehingga
mutu udara yang dipersyaratkan untuk
zona tersebut dapat dicapai. Isolator
dibuat dari berbagai bahan yang tahan
terhadap tusukan dan kebocoran. Alat
transfer bervariasi dari desain satu
pintu, dua pintu sampai ke sistem
tertutup
secara
sempurna
yang
disatukan dengan mekanisme sterilisasi.

21. The utilization of isolator technology to


minimize
human
interventions
in
processing areas may result in a
significant decrease in the risk of
microbiological
contamination
of
aseptically manufactured products from
the environment. There are many
possible designs of isolators and
transfer devices. The isolator and the
background environment should be
designed so that the required air quality
for the respective zones can be realized.
Isolators are constructed of various
materials more or less prone to puncture
and leakage. Transfer devices may vary
from a single door to double door
designs to fully sealed systems
incorporating sterilization mechanisms.

22. Transfer bahan ke dalam dan ke luar


unit merupakan sumber kontaminasi
yang paling potensial. Secara umum,
area di dalam isolator merupakan zona
lokal untuk melakukan manipulasi yang
berisiko tinggi, meskipun laminar air flow
bisa tidak ada di area kerja ini. Kelas
udara yang diperlukan untuk lingkungan
latar belakang tergantung pada desain
isolator tersebut serta penggunaannya.

22. The transfer of materials into and out of


the unit is one of the greatest potential
sources of contamination. In general the
area inside the isolator is the local zone
for high risk manipulations, although it is
recognized that laminar air flow may not
exist in the working zone of all such
devices. The air classification required
for
the
background
environment

Edisi 2009

- 20 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

Hal tersebut hendaklah dikendalikan


dan untuk proses aseptis setidaknya
Kelas D.

depends on the design of the isolator


and its application. It should be
controlled and for aseptic processing be
at least Grade D.

23. Isolator hendaklah digunakan hanya


setelah dilakukan validasi yang sesuai.
Validasi hendaklah mempertimbangkan
semua faktor kritis dari teknologi
isolator, misal mutu udara di dalam dan
di luar (latar belakang) isolator, sanitasi
isolator, proses transfer dan kekedapan
isolator.

23. Isolators should be introduced only after


appropriate validation. Validation should
take into account all critical factors of
isolator technology, for example the
quality of the air inside and outside
(background) the isolator, sanitation of
the isolator, the transfer process and
isolator integrity.

24. Pemantauan
hendaklah
dilakukan
secara rutin dan mencakup uji
kebocoran isolator dan sistem sarung
tangan/lengan yang sering.

24. Monitoring should be carried out


routinely and include frequent leak
testing of the isolator and glove/sleeve
system.

TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/
PENYEGELAN

BLOW / FILL/ SEAL TECHNOLOGY

25. Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakan satu rangkaian mesin, di mana


dalam suatu operasi yang kontinu,
wadah produk dibentuk dari granulat
termoplastis, diisi dan kemudian disegel,
semua ini dilakukan oleh satu unit mesin
otomatis.

25. Blow/fill/seal units are purpose built


machines in which, in one continuous
operation, containers are formed from a
thermoplastic granulate, filled and then
sealed, all by the one automatic
machine.

26. Mesin peniup/pengisi/penyegel yang


digunakan untuk produksi aseptis yang
dilengkapi dengan air shower yang
efektivitasnya sama dengan Kelas A
dapat dipasang dalam lingkungan
minimal Kelas C, dengan syarat
mengenakan pakaian kerja Kelas A/B.
Mesin yang digunakan untuk pembuatan
produk
dengan
sterilisasi
akhir
hendaklah dipasang dalam lingkungan
minimal Kelas D.

26. Blow/fill/seal equipment used for aseptic


production which is fitted with an
effective Grade A air shower may be
installed in at least a Grade C
environment, provided that Grade A / B
clothing is used. The equipment used for
the production of products for terminal
sterilization should be installed in at
least a Grade D environment.

Lingkungan kerja hendaklah memenuhi


persyaratan jumlah partikel dan mikroba
pada kondisi nonoperasional dan
persyaratan jumlah mikroba hanya pada
saat beroperasi.

The environment should comply with the


particle and microbial number limits at
rest and the microbial number limit only
when in operation.

27. Disebabkan teknologi khusus ini,


perhatian khusus hendaklah diberikan
minimal pada hal berikut:
a) desain dan kualifikasi peralatan,

27. Because of this special technology


particular attention should be paid to at
least the following:
a) equipment
design
and
qualification,

Edisi 2009

- 21 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

b)

c)

d)
e)

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

validasi dan reprodusibilitas dari


pembersihan-di-tempat
dan
sterilisasi-di-tempat,
tingkat kebersihan lingkungan latar
belakang di mana peralatan
tersebut ditempatkan,
pelatihan dan pakaian kerja
operator, serta
intervensi terhadap zona kritis
mesin termasuk proses perakitan
aseptis sebelum memulai proses
pengisian.

b)

c)

d)
e)

validation and reproducibility of


cleaning-in-place
(CIP)
and
sterilization-in-place (SIP),
background
clean
room
environment
in
which
the
equipment is located,
operator training and clothing, and
interventions in the critical zone of
the equipment including any
aseptic assembly prior to the
commencement of filling.

PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR

TERMINALLY STERILIZED PRODUCTS

28. Penyiapan komponen dan sebagian


besar produk, yang memungkinkan
untuk
disaring
dan
disterilisasi,
hendaklah dilakukan di lingkungan
minimal Kelas D untuk mengurangi
risiko cemaran mikroba dan partikulat.
Bila ada risiko terhadap produk yang di
luar kebiasaan yaitu karena cemaran
mikroba, misal, produk yang secara aktif
mendukung pertumbuhan mikroba atau
harus didiamkan selama beberapa saat
sebelum sterilisasi atau terpaksa
diproses dalam tangki tidak tertutup,
maka penyiapan hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas C.

28. Preparation of components and most


products should be done in at least a
Grade D environment in order to give
low risk of microbial and particulate
contamination, suitable for filtration and
sterilization. Where there is unusual risk
to the product because of microbial
contamination, for example, because the
product actively supports microbial
growth or must be held for a long period
before sterilization or is necessarily
processed not mainly in closed vessels,
preparation should be done in a Grade
C environment.

29. Pengisian produk yang akan disterilisasi


akhir hendaklah dilakukan di lingkungan
minimal Kelas C.

29. Filling
of
products
for
terminal
sterilization should be done in at least a
Grade C environment.

30. Bila ada risiko terhadap produk yang di


luar kebiasaan yaitu karena cemaran
dari lingkungan, misal karena kegiatan
pengisian berjalan lambat atau wadah
berleher-lebar atau terpaksa terpapar
lebih dari beberapa detik sebelum
ditutup, pengisian hendaklah dilakukan
di zona Kelas A dengan latar belakang
minimal Kelas C.

30. Where the product is at unusual risk of


contamination from the environment, for
example because the filling operation is
slow or the containers are wide-necked
or are necessarily exposed for more
than a few seconds before sealing, the
filling should be done in a Grade A zone
with at least a Grade C background.

PEMBUATAN SECARA ASEPTIS

ASEPTIC PREPARATION

31. Komponen setelah dicuci hendaklah


ditangani di lingkungan minimal Kelas D.
Penanganan bahan awal dan komponen
steril, kecuali pada proses selanjutnya
untuk disterilisasi atau disaring dengan
menggunakan filter mikroba, hendaklah

31. Components after washing should be


handled in at least a Grade D
environment. Handling of sterile starting
materials and components, unless
subjected to sterilization or filtration
through a micro-organism-retaining filter

Edisi 2009

- 22 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

dilakukan di lingkungan Kelas A dengan


latar belakang Kelas B.

later in the process, should be done in a


Grade A environment with Grade B
background.

32. Proses pembuatan larutan yang akan


disterilisasi secara filtrasi hendaklah
dilakukan di lingkungan Kelas C; bila
tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan
dan produk hendaklah dilakukan di
lingkungan
Kelas A dengan latar
belakang Kelas B.

32. Preparation of solutions which are to be


sterile filtered during the process should
be done in a Grade C environment; if
not filtered, the preparation of materials
and products should be done in a Grade
A environment with a Grade B
background.

33. Penanganan dan pengisian produk yang


dibuat
secara
aseptis
hendaklah
dilakukan di lingkungan
Kelas
A
dengan latar belakang Kelas B.

33. Handling and filling of aseptically


prepared products should be done in a
Grade A environment with a Grade B
background.

34. Transfer wadah setengah-tertutup, yang


akan digunakan dalam proses bekukering (freeze drying) hendaklah,
sebelum proses penutupan dengan
stopper selesai, dilakukan di lingkungan
Kelas A dengan latar belakang Kelas
B atau dalam nampan transfer yang
tertutup di lingkungan Kelas B.

34. Transfer of partially closed containers,


as used in freeze drying, should, prior to
the completion of stoppering, be done
either in a Grade A environment with
Grade B background or in sealed
transfer trays in a Grade B environment.

35. Pembuatan dan pengisian salep, krim,


suspensi
dan
emulsi
hendaklah
dilakukan di lingkungan
Kelas
A
dengan latar belakang Kelas B, apabila
produk terpapar dan tidak akan disaring.

35. Preparation and filling of sterile


ointments, creams, suspensions and
emulsions should be done in a Grade A
environment,
with
a
Grade
B
background, when the product is
exposed and is not subsequently
filtered.

PERSONALIA

PERSONNEL

36. Hanya personalia dalam jumlah terbatas


yang diperlukan boleh berada di area
bersih; hal ini penting khususnya pada
proses
aseptis.
Inspeksi
dan
pengawasan hendaklah dilaksanakan
sedapat mungkin dari luar area bersih.

36. Only the minimum number of personnel


required should be present in clean
areas; this is particularly important
during aseptic processing. Inspections
and controls should be conducted
outside the clean areas as far as
possible.

37. Personalia yang bekerja di area bersih


dan steril hendaklah dipilih secara
seksama untuk memastikan bahwa
mereka dapat diandalkan untuk bekerja
dengan penuh disiplin dan tidak
mengidap suatu penyakit atau dalam
kondisi
kesehatan
yang
dapat
menimbulkan
bahaya
pencemaran
mikrobiologis terhadap produk.

37. Personnel required to work in clean and


sterile areas should be selected with
care to ensure that they may be relied
upon to observe the appropriate
disciplines and are not subject to any
disease or condition which would
present any microbiological hazard to
the product.

Edisi 2009

- 23 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

38. Semua personalia (termasuk bagian


pembersihan dan perawatan) yang akan
bekerja di area tersebut hendaklah
mendapat pelatihan teratur dalam
bidang
yang
berkaitan
dengan
pembuatan produk steril yang benar,
termasuk
mengenai
higiene
dan
pengetahuan dasar mikrobiologi. Bila
personalia dari luar yang tidak pernah
menerima pelatihan seperti di atas
(misal
kontraktor
bangunan
atau
perawatan), yang harus masuk ke
dalam area bersih, perhatian khusus
hendaklah diberikan dengan instruksi
dan pengawasan.

38. All personnel (including those concerned


with
cleaning
and
maintenance)
employed in such areas should receive
regular training in disciplines relevant to
the correct manufacture of sterile
products, including reference to hygiene
and to the basic elements of
microbiology. When outside staff who
have not received such training (e.g.
building or maintenance contractors)
need to be brought in, particular care
should be taken over their instruction
and supervision.

39. Staf yang bekerja dengan bahan yang


berasal dari jaringan hewan atau biakan
mikroba selain dari yang digunakan
dalam proses pembuatan yang berlaku
(the current manufacturing process)
hendaklah tidak memasuki area produksteril kecuali mematuhi prosedur masuk
yang ketat dan rinci.

39. Staff who have been engaged in the


processing of animal tissue materials or
of cultures of micro-organisms other
than those used in the current
manufacturing process should not enter
sterile-product areas unless rigorous
and clearly defined entry procedures
have been followed.

40. Standar
higiene
perorangan
dan
kebersihan yang tinggi adalah esensial.
Personalia
yang
terlibat
dalam
pembuatan produk steril hendaklah
diinstruksikan untuk melaporkan semua
kondisi
kesehatan
yang
dapat
menyebabkan penyebaran cemaran
yang tidak normal jumlah dan jenisnya;
pemeriksaan kesehatan secara berkala
perlu dilakukan. Tindakan yang diambil
terhadap
personalia
yang
dapat
menimbulkan
bahaya
pencemaran
mikrobiologis hendaklah diputuskan oleh
personalia kompeten yang ditunjuk.

40. High standards of personnel hygiene


and cleanliness are essential. Personnel
involved in the manufacture of sterile
preparations should be instructed to
report any condition which may cause
the shedding of abnormal numbers or
types of contaminants; periodic health
checks for such conditions are
desirable. Actions to be taken about
personnel who could be introducing
undue microbiological hazard should be
decided by a designated competent
person.

41. Pakaian rumah dan pakaian kerja


reguler hendaklah tidak dibawa masuk
ke dalam kamar ganti pakaian yang
berhubungan dengan ruang ber-Kelas B
dan C. Untuk tiap personalia yang
bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril
(disterilkan atau disanitasi dengan
memadai) hendaklah disediakan untuk
tiap sesi kerja. Sarung tangan
hendaklah secara rutin didisinfeksi
selama bekerja. Masker dan sarung
tangan hendaklah diganti paling sedikit
pada tiap sesi kerja.

41. Outdoor clothing and regular working


clothes should not be brought into
changing rooms leading to Grade B and
C rooms. For every worker in a Grade
A/B area, clean sterile (sterilized or
adequately
sanitized)
protective
garments should be provided at each
work session. Gloves should be
regularly disinfected during operations.
Masks and gloves should be changed at
least at every working session.

Edisi 2009

- 24 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

42. Penggantian dan pencucian hendaklah


mengikuti
prosedur
tertulis
yang
didesain
untuk
meminimalkan
kontaminasi pada pakaian area bersih
atau membawa masuk kontaminan ke
area bersih.

42. Changing and washing should follow a


written procedure designed to minimize
contamination of clean area clothing or
carry-through of contaminants to the
clean areas.

43. Arloji,
kosmetika
dan
perhiasan
hendaklah tidak dipakai di area bersih.

43. Wristwatches, make-up and jewellery


should not be worn in clean areas.

44. Personalia yang memasuki area bersih


atau area steril hendaklah mengganti
dan mengenakan pakaian khusus yang
juga mencakup penutup kepala dan
kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan
serat atau bahan partikulat dan
hendaklah mampu menahan partikel
yang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini
hendaklah nyaman dipakai dan agak
longgar untuk mengurangi gesekan.
Pakaian ini hanya boleh dipakai di area
bersih atau area steril yang relevan.

44. Personnel entering clean or sterile areas


should change into special garment
which include head and foot wear.
These garments should shed virtually no
fibers or particulate matter, and retain
particles shed by the body. They should
be comfortable to wear, and loose fitting
to reduce abrasion. The garments
should be restricted for use only in the
relevant clean or sterile areas.

45. Pakaian dan mutunya hendaklah


disesuaikan dengan proses dan kelas
kebersihan area kerja. Pakaian tersebut
hendaklah dipakai sesuai dengan
tujuannya untuk melindungi produk dari
kontaminasi.

45. The clothing and its quality should be


appropriate for the process and the
Grade of the working area. It should be
worn in such a way as to protect the
product from contamination.

Deskripsi
pakaian
kerja
yang
dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah
sebagai berikut:

The description of clothing required for


each Grade is given below:

Kelas D: Rambut - dan jika relevan


janggut hendaklah ditutup. Pakaian
pelindung reguler, sepatu yang sesuai
atau
penutup
sepatu
hendaklah
dikenakan. Perlu diambil tindakan
pencegahan
yang
sesuai
untuk
menghindarkan
kontaminasi
yang
berasal dari bagian luar area bersih.
Kelas C: Rambut dan - jika relevan janggut dan kumis hendaklah ditutup.
Pakaian model terusan atau model
celana-baju, yang bagian pergelangan
tangannya dapat diikat, memiliki leher
tinggi dan sepatu atau penutup sepatu
yang sesuai hendaklah dikenakan.
Pakaian kerja ini hendaklah tidak
melepaskan serat atau bahan partikulat.

Grade D: Hair and, where relevant,


beard should be covered. A general
protective suit and appropriate shoes or
overshoes should be worn. Appropriate
measures should be taken to avoid any
contamination coming from outside the
clean area.
Grade C: Hair and, where relevant,
beard and moustache should be
covered.
A single or two-piece trouser suit,
gathered at the wrists and with high
neck and appropriate shoes or
overshoes should be worn. The clothing
should shed virtually no fibres or
particulate matter.

Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah


menutup seluruh rambut - dan jika

Grade A/B: Headgear should totally


enclose hair and, where relevant, beard

Edisi 2009

- 25 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

relevan janggut dan kumis. Penutup


kepala hendaklah diselipkan ke dalam
leher baju. Penutup muka hendaklah
dipakai untuk mencegah penyebaran
percikan. Model terusan atau model
celana-baju, yang bagian pergelangan
tangannya dapat diikat dan memiliki
leher tinggi, hendaklah dikenakan.
Hendaklah dipakai sarung tangan
plastik atau karet steril yang bebas
serbuk dan penutup kaki steril atau
didisinfeksi. Ujung celana hendaklah
diselipkan ke dalam penutup kaki dan
ujung lengan baju diselipkan ke dalam
sarung tangan. Pakaian pelindung ini
hendaklah tidak melepaskan serat atau
bahan partikulat dan mampu menahan
partikel yang dilepaskan dari tubuh.

and moustache; it should be tucked into


the neck of the suit; a face mask should
be worn to prevent the shedding of
droplets. A single or two-piece trouser
suit, gathered at the wrists and with a
high neck, should be worn. Appropriate
sterilized, non-powdered rubber or
plastic gloves and sterilized or
disinfected footwear should be worn.
Trouser-bottoms should be tucked
inside the footwear and garment sleeves
into the gloves. The protective clothing
should shed virtually no fibres or
particulate matter and retain particles
shed by the body.

46. Pakaian untuk area bersih hendaklah


dicuci dan ditangani sedemikian rupa
sehingga
tidak
menyebabkan
kontaminan tambahan yang kemudian
akan terlepas. Cara penanganan ini
hendaklah mengikuti prosedur tertulis.
Sebaiknya tersedia fasilitas khusus
untuk pencucian pakaian area bersih.
Penanganan yang tidak tepat terhadap
pakaian area bersih akan merusak serat
dan
dapat
meningkatkan
risiko
pelepasan partikel.

46. Clean area clothing should be cleaned


and handled in such a way that it does
not gather additional contaminants
which can later be shed. These
operations
should
follow
written
procedures. Separate laundry facilities
for such clothing are desirable.
Inappropriate treatment of clothing will
damage fibres and may increase the risk
of shedding of particles.

47. Hanya personalia yang berwenang yang


boleh memasuki area bangunan dan
fasilitas dengan akses terbatas.

47. Only authorized personnel should enter


those areas of the buildings and facilities
designated as limited-access areas.

BANGUNAN DAN FASILITAS

PREMISES

48. Semua
bangunan
dan
fasilitas
hendaklah, sedapat mungkin, didesain
untuk mencegah personalia yang
melakukan
pengawasan
dan
pengendalian
masuk
bila
tidak
diperlukan. Area Kelas B hendaklah
didesain sehingga semua kegiatan
dapat diamati dari luar.

48. All premises should, as far as possible,


be designed to avoid the unnecessary
entry
of supervisory
or control
personnel. Grade B areas should be
designed so that all operations can be
observed from outside.

49. Di area bersih, semua permukaan yang


terpapar hendaklah halus, kedap air dan
tidak retak untuk mengurangi pelepasan
atau akumulasi partikel atau mikroba
dan untuk memungkinkan penggunaan
berulang bahan pembersih dan bahan

49. In clean areas, all exposed surfaces


should be smooth, impervious and
unbroken in order to minimize the
shedding or accumulation of particles or
micro-organisms and to permit the
repeated application of cleaning agents,

Edisi 2009

- 26 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

disinfektan.

and disinfectants where used.

50. Untuk mengurangi akumulasi debu dan


memudahkan pembersihan hendaklah
tidak ada bagian yang sukar dibersihkan
dan lis yang menonjol, rak, lemari serta
peralatan hendaklah dalam jumlah
terbatas. Pintu hendaklah didesain
untuk menghindarkan bagian yang
tersembunyi dan sukar dibersihkan;
pintu sorong hendaklah dihindarkan
karena alasan tersebut.

50. To reduce accumulation of dust and to


facilitate cleaning there should be no
uncleanable recesses and a minimum of
projecting ledges, shelves, cupboards
and equipment. Doors should be
designed to avoid those uncleanable
recesses; sliding doors may be
undesirable for this reason.

51. False ceilings hendaklah disegel untuk


mencegah pencemaran dari ruang di
atasnya.

51. False ceilings should be sealed to


prevent contamination from the space
above them.

52. Pipa dan saluran serta sarana


pendukung lain hendaklah dipasang
dengan
tepat
sehingga
tidak
menimbulkan tempat tersembunyi yang
sukar dibersihkan.

52. Pipes and ducts and other utilities


should be installed so that they do not
create recesses, unsealed openings and
surfaces which are difficult to clean.

53. Bak cuci dan drainase hendaklah


dilarang di area Kelas A/B. Di area lain,
penyekat udara hendaklah dipasang di
antara mesin atau bak cuci dan
drainase. Saluran pembuangan untuk
daerah yang lebih rendah tingkat
kebersihannya,
jika
dipasang,
hendaklah dilengkapi dengan jebakan
yang efektif atau penutup air untuk
mencegah aliran balik. Semua saluran
air hendaklah terbuka dan mudah
dibersihkan serta dihubungkan dengan
drainase luar dengan tepat untuk
mencegah
cemaran
mikrobiologis
masuk.

53. Sinks and drains should be prohibited in


Grade A/B areas. In other areas air
breaks should be fitted between the
machine or sink and the drains. Floor
drains in lower Grade clean rooms
should be fitted with traps or water seals
to prevent back-flow. Any floor channels
should be open and easily cleanable
and be connected to drains outside the
area in a manner that prevents the
ingress of microbiological contaminants.

54. Ruang ganti pakaian hendaklah hanya


digunakan untuk personalia dan tidak
digunakan untuk lalu lintas bahan,
wadah dan peralatan.

54. Changing room should be for personnel


only and should not be used for passage
of materials, containers and equipment.

55. Ruang
ganti
pakaian
hendaklah
didesain seperti ruang penyangga dan
digunakan sebagai pembatas fisik untuk
berbagai tahap penggantian pakaian
dan memperkecil cemaran mikroba dan
partikulat terhadap pakaian pelindung.
Ruang ganti tersebut hendaklah dibilas
secara efektif dengan udara yang telah
tersaring. Tahap terakhir dari ruang
ganti
hendaklah,
pada
kondisi

55. Changing rooms should be designed as


airlocks and used to provide physical
separation of the different stages of
changing and so minimize microbial and
particulate contamination of protective
clothing. They should be flushed
effectively with filtered air. The final
stage of the changing room should, in
the at rest state, be the same Grade as
the area into which it leads. The use of

Edisi 2009

- 27 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

nonoperasional, mempunyai tingkat


kebersihan yang sama dengan ruang
berikutnya. Penggunaan ruang ganti
terpisah
untuk
memasuki
dan
meninggalkan daerah bersih kadangkadang diperlukan. Pada umumnya
hendaklah fasilitas pencucian tangan
disediakan hanya pada tahap awal
ruang ganti pakaian.

separate changing rooms for entering


and leaving clean areas is sometimes
desirable. In general hand washing
facilities should be provided only in the
first stage of the changing rooms.

56. Pintu-pintu ruang penyangga hendaklah


tidak dibuka secara bersamaan. Sistem
interlock atau sistem peringatan visual
dan/atau audio hendaklah dioperasikan
untuk mencegah lebih dari satu pintu
terbuka pada saat yang bersamaan.

56. Airlock doors should not be opened


simultaneously. An interlocking system
or a visual and / or audible warning
system should be operated to prevent
the opening of more than one door at a
time.

57. Pasokan udara yang disaring hendaklah


dapat menjaga perbedaan tekanan
positif dan aliran udara ke area
sekelilingnya yang berkelas kebersihan
lebih rendah pada seluruh kondisi
operasional dan hendaklah dapat
membilas area tersebut dengan efektif.
Ruang bersebelahan dengan kelas
kebersihan yang berbeda hendaklah
mempunyai perbedaan tekanan berkisar
10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatian
khusus hendaklah diberikan untuk
perlindungan
kepada
zona
yang
mempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerah
yang udaranya berhubungan langsung
dengan produk dan komponen yang
telah
dibersihkan
yang
akan
bersentuhan dengan produk. Berbagai
rekomendasi mengenai pasokan udara
dan perbedaan tekanan mungkin
memerlukan modifikasi bila diperlukan
untuk menahan beberapa bahan, misal
bahan
yang
bersifat
patogenis,
bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahan
atau produk berupa virus atau berupa
bakteri hidup. Dekontaminasi fasilitas
tersebut dan pengolahan udara yang
keluar dari area bersih mungkin
diperlukan untuk beberapa kegiatan.

57. A filtered air supply should maintain a


positive pressure and an air flow relative
to surrounding areas of a lower Grade
under all operational conditions and
should flush the area effectively.
Adjacent rooms of different Grades
should have a pressure differential of
10 - 15 pascals (guidance values).
Particular attention should be paid to the
protection of the zone of greatest risk,
that is, the immediate environment to
which
a
product
and
cleaned
components which contact the product
are
exposed.
The
various
recommendations regarding air supplies
and pressure differentials may need to
be modified where it becomes
necessary to contain some materials,
e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive
or live viral or bacterial materials or
products. Decontamination of facilities
and treatment of air leaving a clean area
may be necessary for some operations.

58. Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliranudara


tidak
menimbulkan
risiko
pencemaran, misal perhatian hendaklah
diberikan untuk memastikan bahwa
aliran udara tidak menyebarkan partikel
dari personalia yang menimbulkan
partikel, kegiatan atau mesin ke zona

58. It should be demonstrated that air-flow


patterns do not present a contamination
risk, e.g. care should be taken to ensure
that air flows do not distribute particles
from a particle-generating person,
operation or machine to a zone of higher
product risk.

Edisi 2009

- 28 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

yang mempunyai risiko lebih tinggi


terhadap produk.
59. Sistem peringatan hendaklah tersedia
untuk
mengindikasikan
kegagalan
pasokan udara. Indikator perbedaan
tekanan udara hendaklah dipasang di
antara area di mana hal tersebut sangat
penting. Perbedaan tekanan udara ini
hendaklah dicatat secara teratur atau
didokumentasikan.

59. A warning system should be provided to


indicate failure in the air supply.
Indicators of pressure differences should
be fitted between areas where these
differences
are important. These
pressure differences should be recorded
regularly or otherwise documented.

60. Suhu
dan
kelembaban
ruangan
hendaklah dijaga pada tingkat yang
tidak
menyebabkan
personalia
berkeringat secara berlebihan dalam
pakaian kerjanya.

60. Room temperature and humidity should


be maintained at a level which will not
cause excessive sweating of operators
clad in protective garments.

61. Sistem mekanis atau elektris untuk


komunikasi lisan dari dan ke area
kegiatan steril hendaklah didesain dan
dipasang dengan tepat sehingga mudah
dibersihkan dan didisinfeksi secara
efektif.

61. Electrical or mechanical systems for oral


communication from and to sterile
operation areas should be designed and
installed so that they may be effectively
cleaned and disinfected.

62. Area bersih untuk kegiatan produksi


steril hendaklah tidak digunakan untuk
melaksanakan
kegiatan
pengujian
sterilitas dan pengujian mikrobiologis
lain.

62. The same clean areas for sterile


operation should not be used for sterility,
or other microbiological test operations.

63. Pertimbangan perlu diberikan untuk


membatasi akses yang tidak diperlukan
ke area pengisian kritis, misal zona
pengisian Kelas A dengan memasang
barier fisik.

63. Consideration should be given to


restricting unnecessary access to critical
filling areas, e.g. Grade A filling zones,
by means of a physical barrier.

PERALATAN

EQUIPMENT

64. Ban berjalan tidak boleh menembus


sekat yang membatasi area Kelas A
atau B dengan ruang proses yang
mempunyai standar kebersihan lebih
rendah, kecuali ban berjalan tersebut
dapat secara terus-menerus disterilkan
(misal melalui terowongan sterilisasi).

64. Conveyor belt should not pass through a


partition between a Grade A or B area
and a processing area of lower air
cleanliness, unless the belt itself is
continually sterilized (e.g. in a sterilizing
tunnel).

65. Sedapat mungkin peralatan yang


digunakan untuk memproses produk
steril hendaklah dipilih supaya dapat
disterilisasi secara efektif dengan
menggunakan uap, atau panas kering
atau metode lain.

65. Whenever possible, equipment used for


processing sterile products should be
chosen so that it can be effectively
sterilized by steam or dry heat or other
methods.

Edisi 2009

- 29 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

66. Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh


memungkinkan, hendaklah dirancang
dan dipasang sedemikian rupa sehingga
kegiatan, perawatan dan perbaikan
dapat dilaksanakan dari luar
area
bersih. Jika proses sterilisasi diperlukan
hendaklah dilakukan setelah perakitan
kembali selesai, bila memungkinkan.

66. As far as practicable, equipment, fittings


and services should be designed and
installed
so
that
operations,
maintenance and repairs can be carried
out outside the clean area. If sterilization
is required, it should be carried out after
complete
reassembly
wherever
possible.

67. Bila standar kebersihan tidak dapat


dipertahankan saat dilakukan pekerjaan
perawatan yang diperlukan di dalam
ruang bersih, ruang tersebut hendaklah
dibersihkan,
didisinfeksi
dan/atau
disterilkan sebelum proses dimulai
kembali.

67. When equipment maintenance has been


carried out within the clean area, the
area should be cleaned, disinfected
and/or sterilized where appropriate,
before processing recommences if the
required standards of cleanliness and/or
a sepsis have not been maintained
during the work.

68. Instalasi
pengolahan
dan
sistem
distribusi air hendaklah didesain,
dikonstruksi
dan
dirawat
untuk
menjamin agar air yang dihasilkan
memenuhi persyaratan mutu yang
sesuai. Hendaklah dipertimbangkan
agar perawatan sistem air mencakup
program pengujian yang diperlukan.
Sistem hendaklah tidak dioperasikan
melampaui kapasitas yang dirancang.

68. Water treatment plants and distribution


systems
should
be
designed,
constructed and maintained so as to
ensure a reliable source of water of an
appropriate
quality.
Consideration
should be given to include a testing
programme in the maintenance of a
water system. The system should not be
operated
beyond
their
designed
capacity.

69. Hendaklah dilakukan validasi dan


perawatan terencana terhadap semua
peralatan seperti sterilisator, sistem
penanganan dan penyaringan udara,
ventilasi udara dan filter gas serta
sistem pengolahan, penyimpanan dan
pendistribusian air; persetujuan untuk
penggunaan kembali setelah dilakukan
perawatan hendaklah dicatat.

69. All equipment such as sterilizers, air


handling and filtration systems, air vent
and gas filters, water treatment system,
generation, storage and distribution
systems should be subject to validation
and planned maintenance; its approved
use following maintenance should be
recorded.

SANITASI

SANITATION

70. Sanitasi area bersih sangatlah penting.


Area tersebut hendaklah dibersihkan
secara menyeluruh sesuai program
tertulis. Bila menggunakan disinfektan
hendaklah memakai lebih dari satu
jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan
secara berkala untuk mendeteksi
perkembangan galur mikroba yang
resisten. Dengan mempertimbangkan
efektivitasnya yang terbatas, lampu
ultraviolet hendaklah tidak digunakan
untuk menggantikan disinfektan kimiawi.

70. The sanitation of clean areas is


particularly important. They should be
cleaned thoroughly in accordance with a
written programme. Where disinfectants
are used, more than one type should be
employed.
Monitoring
should
be
undertaken regularly in order to detect
the development of resistant strains of
micro organisms. In view of its limited
effectiveness, ultraviolet light should not
be used as a substitute for chemical
disinfection.

Edisi 2009

- 30 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

71. Disinfektan dan detergen hendaklah


dipantau terhadap cemaran mikroba;
hasil
pengenceran
hendaklah
ditempatkan dalam wadah yang telah
dicuci bersih dan hanya boleh disimpan
dalam jangka waktu yang telah
ditentukan, kecuali bila disterilkan.
Disinfektan
dan
deterjen
yang
digunakan untuk area Kelas A dan B
hendaklah
disterilkan
sebelum
digunakan.

71. Disinfectants and detergents should be


monitored for microbial contamination;
dilutions should be kept in previously
cleaned containers and should only be
stored for defined periods unless
sterilized. Disinfectants and detergents
used in Grades A and B areas should be
sterilized prior to use.

72. Fumigasi dalam area bersih dapat


bermanfaat
untuk
mengurangi
kontaminasi mikrobiologis pada tempat
yang tidak terjangkau.

72. Fumigation of clean areas may be useful


for
reducing
microbiological
contamination in inaccessible places.

73. Untuk
mengendalikan
kebersihan
mikrobiologis dari berbagai tingkat
kebersihan
pada
saat
kegiatan
berlangsung, area bersih hendaklah
dipantau.

73. In order to control the microbiological


cleanliness of the various Grades in
operation, the clean areas should be
monitored.

74. Hendaklah ditentukan batas deteksi


cemaran mikrobiologis untuk batas
waspada dan batas bertindak, serta
untuk pemantauan tren mutu udara di
dalam area bersih.
Batas, yang
diberikan dalam unit pembentuk koloni upk (colony forming units - cfu), untuk
pemantauan mikrobiologis dalam area
bersih disajikan pada Tabel 3. Cara
pengambilan sampel dan angka pada
tabel adalah untuk informasi dan tidak
untuk dipakai sebagai spesifikasi.

74. Levels
(limits)
of
detection
of
microbiological contamination should be
established for alert and action
purposes, and for monitoring the trends
in air quality in the facility. Limits
expressed in colony forming units (cfu)
for the microbiological monitoring of
clean areas in operation are given in
Table 3. The sampling methods and
numerical values included in the table
are
not
intended
to
represent
specifications, but are for information
only.

AIR

WATER

75. Air yang dipakai untuk membuat produk


steril termasuk penyimpanan dan sistem
distribusinya
hendaklah
selalu
dikendalikan untuk menjamin bahwa
spesifikasi yang sesuai dicapai tiap
pengoperasian.

75. Water used in production of sterile


products including its storage and
supply system should be controlled to
assure that it will meet appropriate
specification for each operation.

76. Air yang digunakan untuk formulasi


hendaklah diperlakukan sebagai bahan
awal. Lihat Bab 6 Butir 6.98.

76. Water used in formulations should be


controlled as a starting material. See
Chapter 6 point 6.98.

77. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah


diproduksi melalui cara penyulingan
atau cara lain yang akan menghasilkan

77. Water for Injection (WFI) should be


produced either by distillation or other
means that will produce the same

Edisi 2009

- 31 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

mutu yang sama.

quality.

Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah


diproduksi, disimpan dan didistribusikan
dengan cara yang dapat mencegah
pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi
dengan konstan pada suhu di atas
70C.

Water for Injection should be produced,


stored and distributed in a manner which
prevents microbial growth, for example
by constant circulation at a temperature
above 70C.

78. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah


disimpan dalam wadah yang bersih,
steril, nonreaktif, nonabsorptif, nonaditif
dan terlindung dari pencemaran.

78. Water for Injection should be stored in


clean,
sterile,
non-reactive,
nonabsorptive, non-additive containers and
protected from contamination.

79. Sumber air, peralatan pengolahan air


dan air hasil pengolahan hendaklah
dipantau secara teratur terhadap
pencemaran kimiawi, biologis dan, bila
perlu, terhadap cemaran endotoksin
untuk menjamin agar air memenuhi
spesifikasi
yang
sesuai
dengan
peruntukannya. Hasil pemantauan dan
tindakan
penanggulangan
yang
dilakukan hendaklah didokumentasikan.

79. Water
sources,
water
treatment
equipment and treated water should be
monitored regularly for chemical and
biological
contamination
and,
as
appropriate,
for
endotoxins
contamination to ensure that the water
complies
with
the
specifications
appropriate to its use. Records should
be maintained of the results of the
monitoring and of any action taken.

80. Alat perekam hendaklah digunakan


untuk memantau suhu penyimpanan.

80. Recording devices should be used to


monitor storage temperature.

PENGOLAHAN

PROCESSING

81. Hendaklah
dilakukan
tindakan
pencegahan
untuk
mengurangi
pencemaran pada seluruh tahap
pengolahan termasuk tahap sebelum
proses sterilisasi.

81. Precautions to minimize contamination


should be taken during all processing
stages including the stages before
sterilization.

82. Pembuatan produk yang berasal dari


sumber mikrobiologis hendaklah tidak
diproses atau diisi di area yang
digunakan untuk pembuatan obat lain;
namun, vaksin yang mengandung
organisme mati atau ekstrak bakterial
dapat diisikan ke dalam wadah-wadah,
di dalam bangunan dan fasilitas yang
sama dengan obat steril lain, setelah
proses inaktivasi yang tervalidasi dan
pembersihan menurut prosedur yang
tervalidasi.

82. Preparations of microbiological origin


should not be made or filled in areas
used for the processing of other
pharmaceutical
products;
however,
vaccines consisting of dead organisms
or of bacterial extracts may be
dispensed
into
containers,
after
validated inactivation and validated
cleaning procedures, in the same
premises as other sterile pharmaceutical
products.

83. Validasi proses aseptis hendaklah


mencakup
uji
simulasi
proses
menggunakan
media
pertumbuhan
(media
fill).
Pemilihan
media

83. Validation of aseptic processing should


include a process simulation test using a
nutrient medium (media fill). Selection of
the nutrient medium should be made

Edisi 2009

- 32 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

pertumbuhan
hendaklah
dilakukan
berdasarkan bentuk sediaan dan
selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan
cara sterilisasi yang sesuai untuk media
tersebut. Uji simulasi proses hendaklah
dilakukan semirip mungkin dengan
proses rutin pembuatan aseptis dan
mencakup semua langkah kritis pada
tahap pembuatan berikutnya. Perlu juga
dipertimbangkan berbagai intervensi
yang diperkirakan akan terjadi saat
produksi normal
termasuk
kasus
terburuk. Uji simulasi proses sebagai
validasi awal hendaklah dilakukan
dengan tiga uji simulasi berturut-turut
yang berhasil per shift, dan diulangi
dengan interval yang ditetapkan dan
bila ada perubahan signifikan pada
sistem tata udara, peralatan, proses dan
jumlah shift.
Biasanya uji simulasi
proses dilakukan dua kali setahun untuk
tiap shift dan proses. Jumlah wadah
yang digunakan untuk media fill
hendaklah
cukup
memungkinkan
evaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil,
jumlah wadah untuk media fill hendaklah
minimal sama dengan ukuran bets
produk. Target hendaklah dengan
pertumbuhan nol dan ketentuan berikut
hendaklah diterapkan:
a)
Bila mengisi kurang dari 5.000
unit, tidak boleh ditemukan unit
tercemar;
b)
Bila mengisi 5.000 sampai dengan
10.000 unit:
 Satu
(1)
unit
tercemar
hendaklah
diikuti
dengan
investigasi dan pertimbangan
untuk mengulang media fill;

based on dosage form of the product


and selectivity, clarity, concentration and
suitability for sterilization of the nutrient
medium. The process simulation test
should imitate as closely as possible the
routine aseptic manufacturing process
and include all the critical subsequent
manufacturing steps. It should also take
into account various interventions known
to occur during normal production as
well as worst case situations. Process
simulation tests should be performed as
initial validation with three consecutive
satisfactory simulation tests per shift and
repeated at defined intervals and after
any significant modification to the HVAC
system, equipment, process
and
number of shifts. Normally process
simulation tests should be repeated
twice a year per shift and process. The
number of containers used for media fills
should be sufficient to enable a valid
evaluation. For small batches, the
number of containers for media fills
should at least equal the size of the
product batch. The target should be zero
growth and the following should apply:

a)

b)

Dua
(2)
unit
tercemar
merupakan
pertimbangan
untuk dilakukan validasi ulang
setelah investigasi;
Bila mengisikan lebih dari 10.000
unit:
 Satu
(1)
unit
tercemar
hendaklah dinvestigasi;


Edisi 2009

One (1) contaminated unit


should
result
in
an
investigation,
including
a
consideration of a repeat
media fill;
 Two (2) contaminated unit are
considered
cause
for
revalidation,
following
investigation;
When filling more than 10,000
units:
 One (1) contaminated unit
should
result
in
an
investigation;
 Two (2) contaminated units
are considered cause for
revalidation,
following
investigation.


c)

When filling fewer than 5000 units,


no contaminated units should be
detected;
When filling 5000 to 10000 units:

c)

Dua
(2)
unit
tercemar
merupakan
pertimbangan
untuk dilakukan validasi ulang
setelah investigasi.

- 33 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

84. Pencemaran yang terjadi sesekali pada


pengisian dengan jumlah berapa pun,
mungkin
merupakan
indikasi
pencemaran dalam konsentrasi rendah
dan hendaklah dianggap mempunyai
dampak pada pemastian sterilitas
(sterility assurance) dari bets yang
diproduksi setelah media fill terakhir
yang dinyatakan sukses.

84. For any run size intermittent incidents of


microbial
contamination
may
be
indicative of low-level contamination that
should include the potential impact on
the sterility assurance of batches
manufactured since the last successfull
media fill.

85. Perhatian hendaklah diberikan bahwa


dengan melaksanakan validasi tidak
berarti dapat melakukan kompromi
terhadap proses.

85. Care should be taken that any validation


does not compromise the processes.

86. Untuk
menghindarkan
penyebaran
partikel dan mikroba secara berlebihan,
kegiatan dalam area bersih, terutama
saat berlangsung proses aseptis,
hendaklah
dibatasi
dan
gerakan
personalia hendaklah terkendali, hatihati dan sistematis.
Suhu dan
kelembaban lingkungan hendaklah tidak
tinggi
sehingga
mengganggu
kenyamanan akibat sifat pakaian yang
dikenakan.

86. Activities in clean areas and especially


when aseptic operations are in progress
should be kept to a minimum and
movement of personnel should be
controlled and methodical, to avoid
excessive shedding of particles and
organisms due to over-vigorous activity.
The ambient temperature and humidity
should not be comfortably high because
of the nature of the garments worn.

87. Cemaran
mikroba
bahan
awal
hendaklah minimal. Spesifikasi bahan
awal hendaklah mencakup persyaratan
kandungan mikroba bila kebutuhan
untuk itu telah ditunjukan melalui hasil
pemantauan.

87. Microbiological contamination of starting


materials
should
be
minimal.
Specifications
should
include
requirements for micro-biological quality
when the need for this has been
indicated by monitoring.

88. Wadah dan bahan yang dapat


membentuk partikel hendaklah dibatasi
jumlahnya di dalam area bersih dan
disingkirkan saat proses aseptis sedang
berlangsung.

88. Containers and materials liable to


generate particles should be minimized
in clean areas and avoided completely
when aseptic work is in progress.

89. Di mana dapat dilakukan hendaklah


diambil tindakan untuk mengurangi
kontaminasi partikulat terhadap produk
akhir.

89. Where appropriate, measures should be


taken to minimize the particulate
contamination of the end product.

90. Komponen, wadah dan peralatan,


setelah proses pembersihan/pencucian
akhir, hendaklah ditangani sedemikian
rupa
sehingga
tidak
terjadi
rekontaminasi.
Tahap
pengolahan
komponen, wadah produk ruahan dan
peralatan hendaklah diberi identitas
yang benar.

90. Components, containers and equipment


should be handled after the final
cleaning process in such a way that they
are not re-contaminated. The stage of
processing of components, bulk product
containers and equipment should be
properly identified.

Edisi 2009

- 34 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

91. Interval
antara
pencucian
dan
pengeringan serta sterilisasi komponen,
wadah dan peralatan maupun antara
sterilisasi
dan
penggunaannya
hendaklah sesingkat mungkin dan diberi
batas waktu yang sesuai dengan kondisi
penyimpanan tervalidasi.

91. The interval between the washing and


drying
and
the
sterilization
of
components, containers and equipment
as well as between their sterilization and
use should be as short as possible and
subject to a time-limit appropriate to the
validated storage conditions.

92. Jarak waktu antara awal pembuatan


larutan dan sterilisasi atau filtrasi melalui
filter mikroba hendaklah sesingkat
mungkin.
Batas waktu maksimum
hendaklah ditentukan dengan mempertimbangkan komposisinya dan metode
penyimpanan yang ditentukan. Volume
larutan ruahan hendaklah tidak lebih
besar daripada jumlah yang dapat diisi
dalam satu hari dan hendaklah diisi ke
dalam wadah akhir serta disterilisasi
dalam satu hari kerja, kecuali dilakukan
tindakan penyimpanan khusus.

92. The time between the start of the


preparation of a solution and its
sterilisation or filtration through a microorganism-retaining filter should be
minimised. There should be a set
maximum permissible time for each
product that takes into account its
composition and the prescribed method
of storage. Unless special storage
precautions are taken, bulk solutions
should have no greater volume than can
be filled in one day and should be filled
into final containers and sterilized within
one working day.

93. Semua gas yang dialirkan ke dalam


larutan
atau
digunakan
untuk
menyelimuti
produk
hendaklah
dilewatkan melalui filter sterilisasi.

93. Any gas that is used to purge a solution


or blanket a product should be passed
through a sterilizing filter.

94. Bioburden hendaklah dipantau sebelum


proses sterilisasi. Hendaklah ditetapkan
batas bioburden segera sebelum proses
sterilisasi yang dikaitkan dengan
efisiensi
metode
sterilisasi
yang
digunakan.
Bila
dipersyaratkan,
hendaklah
dilakukan
pemantauan
terhadap cemaran pirogen.
Semua
sediaan cair, khususnya larutan infus
volume besar, hendaklah dilewatkan
melalui filter mikroba yang, jika mungkin,
dipasang
dekat
sebelum
proses
pengisian. Bilamana larutan dalam air
disimpan dalam tangki tertutup rapat,
semua
katup
pelepas
tekanan
hendaklah dilindungi misal dengan filter
udara mikroba hidrofobik.

94. The bioburden should be monitored


before sterilization. There should be
working
limits
on
contamination
immediately before sterilization which
are related to the efficiency of the
method to be used. Where appropriate
the absence of pyrogens should be
monitored. All solutions, in particular
large volume infusion fluids, should be
passed through a micro-organismretaining filter, if possible sited
immediately before filling process.
Where aqueous solutions are held in
sealed vessels, any pressure-release
outlets should be protected, e.g. by
hydrophobic microbiological air filters.

95. Semua komponen, wadah, peralatan


dan barang lain yang diperlukan dalam
area bersih, di mana proses aseptis
berlangsung, hendaklah disterilkan dan
dimasukkan ke area bersih melalui alat
sterilisasi berpintu-ganda yang dipasang
menyatu pada dinding. Pada hal tertentu
prosedur lain yang dapat mencegah

95. Components, containers, equipment and


any other article required in a clean area
where aseptic work takes place should
be sterilized and passed into the area
through double-ended sterilizers sealed
into the wall. Other procedures that
prevent
the
introduction
of
contamination (e.g. triple wrapping)

Edisi 2009

- 35 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

timbulnya
kontaminasi,
pembungkusan tiga lapis),
dapat diterima.

(misal
mungkin

maybe
acceptable
circumstances.

in

some

96. Efikasi dari suatu prosedur baru


hendaklah
divalidasi.
Validasi
ini
hendaklah diverifikasi pada interval yang
dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja
atau bila ada perubahan signifikan pada
proses atau peralatan.

96. The efficacy of any new procedure


should be validated, and the validation
verified at scheduled intervals based on
performance history or when any
significant change is made in the
process or equipment.

STERILISASI

STERILIZATION

97. Sterilisasi
dapat
dicapai
dengan
penggunaan panas basah atau panas
kering, dengan radiasi pengionan (tapi
tidak dengan radiasi ultraviolet kecuali
proses ini
divalidasi
secara
menyeluruh), dengan etilen oksida (atau
gas lain yang sesuai) atau dengan
filtrasi
yang
dilanjutkan
dengan
pengisian secara aseptis ke dalam
wadah akhir yang steril. Masing-masing
cara sterilisasi mempunyai kelebihan
dan
kekurangan.
Di
mana
memungkinkan dan dapat dilaksanakan,
sterilisasi cara panas merupakan pilihan
utama.
98. Semua proses sterilisasi hendaklah
divalidasi. Perhatian khusus hendaklah
diberikan bila metode sterilisasi yang
digunakan tidak sesuai dengan standar
farmakope atau standar nasional lain,
atau bila digunakan untuk produk yang
bukan merupakan larutan sederhana
dalam air atau minyak.

97. Sterilization can be achieved by the use


of moist or dry heat, by irradiation with
ionizing radiation (but not with ultraviolet
radiation unless the process is
thoroughly validated), by ethylene oxide
(or other suitable gaseous sterilizing
agents) or by filtration with subsequent
aseptic filling of sterile final containers.
Each method has its particular
advantages and disadvantages. Where
possible
and
practicable,
heat
sterilization is the method of choice.

99. Sebelum proses sterilisasi digunakan,


ketepatan untuk produk terkait dan
efikasinya untuk mencapai kondisi
sterilisasi yang diinginkan pada semua
bagian dari tiap jenis beban yang harus
diproses, hendaklah dibuktikan dengan
pengukuran fisis dan bila diperlukan
menggunakan
indikator
biologis.
Keabsahan
proses
hendaklah
diverifikasi
pada
interval
yang
dijadwalkan, minimal sekali setahun,
dan bilamana ada modifikasi yang
signifikan pada peralatan. Catatan hasil
hendaklah disimpan.

99. Before any sterilization process is


adopted its suitability for the product and
its efficacy in achieving the desired
sterilizing conditions in all parts of each
type of load to be processed should be
demonstrated
by
physical
measurements
and
by
biological
indicators where appropriate. The
validity of the process should be verified
at scheduled intervals, at least annually,
and whenever significant modifications
have been made to the equipment.
Records should be kept of the results.

100. Untuk

100. For effective sterilization the whole of

Edisi 2009

mendapatkan

sterilisasi

98. All sterilization processes should be


validated. Particular attention should be
given when the adopted sterilization
method is not in accordance with
pharmacopoeial or other national
standards, or when it is used for a
product which is not a simple aqueous
or oily solution.

yang

- 36 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

efektif, semua bahan harus dicakup


dalam penanganan yang dipersyaratkan
dan proses hendaklah didesain untuk
memastikan hal ini dapat dicapai.

the material must be subjected to the


required treatment and the process
should be designed to ensure that this is
achieved.

101. Pola muatan yang tervalidasi hendaklah


ditetapkan
untuk
semua
proses
sterilisasi.

101. Validated loading patterns should be


established
for
all
sterilization
processes.

102. Indikator
biologis
hendaklah
dipertimbangkan
sebagai
metode
tambahan untuk memantau proses
sterilisasi. Indikator tersebut hendaklah
disimpan dan digunakan sesuai dengan
instruksi pembuatnya dan mutunya diuji
dengan kontrol positif. Jika indikator
biologis
digunakan,
tindakan
pengamanan yang ketat hendaklah
dilakukan untuk mencegah transfer
pencemaran mikroba dari indikator
tersebut.

102. Biological
indicators
should
be
considered as an additional method for
monitoring the sterilization. They should
be stored and used according to the
manufacturers instructions, and their
quality checked by positive controls. If
biological indicators are used, strict
precautions should be taken to avoid
transferring microbial contamination
from them.

103. Hendaklah ada suatu cara yang jelas


untuk membedakan antara produk yang
sudah disterilkan dan yang belum.
Seluruh wadah penampung produk,
keranjang ataupun nampan hendaklah
diberi
label
yang
jelas
serta
mencantumkan nama bahan, nomor
bets dan tanda sudah disterilkan atau
belum. Indikator, seperti stiker untuk
otoklaf, dapat dipakai, bilamana sesuai,
untuk menunjukkan apakah suatu lot
telah melalui proses sterilisasi, tetapi
tidak untuk menunjukkan apakah lot
tersebut steril.

103. There should be a clear means of


differentiating products which have not
been sterilized from those which have.
Each basket, tray or other carrier of
products or components should be
clearly labelled with the material name,
its batch number and an indication of
whether or not it has been sterilized.
Indicators such as autoclave tape may
be used, where appropriate, to indicate
whether not a batch (or sub-batch) has
passed through a sterilization process,
but they do not give a reliable indication
that the lot is, in fact, sterile.

104. Catatan sterilisasi atau salinannya


hendaklah tersedia untuk tiap siklus
sterilisasi.
Catatan
ini
hendaklah
disetujui sebagai bagian dari prosedur
pelulusan bets.

104. Sterilization records or their copies


should be available for each sterilization
run. They should be approved as part of
the batch release procedure.

Sterilisasi akhir

Terminal Sterilization

105. Produk yang ditujukan untuk menjadi


steril,
bilamana
memungkinkan,
hendaklah diutamakan disterilisasi akhir
dengan cara panas dalam wadah akhir.
Bila sterilisasi cara panas tidak
memungkinkan karena stabilitas dari
formula produk hendaklah dipakai
metode sterilisasi akhir yang lain setelah
dilakukan filtrasi dan/atau proses

105. Whenever possible, products intended


to be sterile should preferably be
terminally sterilized by heat in their final
container. Where it is not possible to
carry out terminal sterilization by heating
due to the instability of a formulation, a
decision should be taken to use an
alternative
method
of
terminal
sterilization following filtration and/or

Edisi 2009

- 37 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

aseptis.

aseptic processing.

Sterilisasi Cara Panas

Sterilisation by Heat

106. Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah


dicatat pada suatu lembar pencatat
waktu/suhu dengan skala yang cukup
besar atau dengan alat perekam yang
mempunyai ketepatan dan kebenaran
yang dapat diandalkan. Posisi probe
pengukur suhu yang dipakai untuk
memantau
dan/atau
mencatat
hendaklah sudah ditentukan saat
melakukan validasi dan, bilamana
sesuai, juga dibandingkan terhadap
suatu probe pengukur suhu lain yang
independen dan ditempatkan pada
posisi yang sama.

106. Each heat sterilization cycle should be


recorded on a time/temperature chart
with a suitably large scale or by other
appropriate equipment with suitable
accuracy and precision. The position of
the temperature probes used for
controlling and/or recording should have
been determined during the validation
and, where applicable, also checked
against
a
second
independent
temperature probe located at the same
position.

107. Indikator biologis atau kimiawi dapat


juga digunakan tetapi hendaklah tidak
menggantikan peran pengukuran fisis.

107. Chemical or biological indicators may


also be used, but should not take the
place of physical measurements.

108. Sebelum pengukuran waktu sterilisasi


dimulai, harus diberikan waktu yang
cukup agar seluruh muatan sterilisasi
mencapai suhu yang dipersyaratkan.
Waktu ini harus ditentukan untuk tiap
pola muatan yang akan diproses.

108. Sufficient time must be allowed for the


whole of the load to reach the required
temperature before measurement of the
sterilizing time-period is commenced.
This time must be determined for each
type of load to be processed.

109. Setelah fase suhu tinggi dari siklus


sterilisasi cara panas, perlu dilakukan
tindakan
pencegahan
terhadap
pencemaran
muatan
yang
telah
disterilkan selama fase pendinginan.
Semua cairan atau gas pendingin yang
bersentuhan dengan produk hendaklah
disterilkan.

109. After the high temperature phase of a


heat sterilization cycle, precautions
should be taken against contamination
of a sterilized load during cooling. Any
cooling fluid or gas in contact with the
product should be sterilized.

Sterilisasi Cara Panas Basah

Sterilisation by Moist Heat

110. Sterilisasi
cara
panas
basah
(pemanasan dalam otoklaf) hanya
sesuai untuk bahan yang terbasahi
dengan air dan formula dalam air.

110. Sterilization by moist heat (heating in an


autoclave) is suitable only for water
wettable
materials
and
aqueous
formulations.

111. Suhu dan tekanan hendaklah digunakan


untuk memantau proses sterilisasi.
Instrumen
pengendali
hendaklah
independen
terhadap
instrumen
pemantau
dan
lembar
pencatat.
Pemakaian sistem pengendali dan
pemantau
otomatis
hendaklah
tervalidasi
untuk
memastikan

111. Both temperature and pressure should


be used to monitor the process. Control
instrumentation should normally be
independent
of
monitoring
instrumentation and recording charts.
Where
automated
control
and
monitoring systems are used for these
applications they should be validated to

Edisi 2009

- 38 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

pencapaian persyaratan proses kritis.

ensure that critical process requirements


are met.

112. Kesalahan pada sistem dan siklus


hendaklah terdeteksi dan/atau tercatat
oleh sistem dan diamati oleh operator.
Pembacaan indikator suhu independen
hendaklah diperiksa secara rutin dan
dibandingkan dengan pencatat grafik
selama proses sterilisasi.

112. System and cycle faults should be


registered by the system and observed
by the operator. The reading of the
independent
temperature
indicator
should be routinely checked against the
chart recorder during the sterilization
period.

113. Bila
digunakan
sterilisator
yang
dilengkapi dengan drainase pada dasar
chamber,
perlu
juga
dilakukan
pencatatan suhu pada posisi tersebut
selama proses sterilisasi. Bila fase
vakum merupakan bagian dari siklus
sterilisasi, uji kebocoran pada chamber
hendaklah dilakukan secara berkala.

113. For sterilizers fitted with a drain at the


bottom of the chamber, it may also be
necessary to record the temperature at
this position, throughout the sterilization
period. There should be frequent leak
tests on the chamber when a vacuum
phase is part of the cycle.

114. Selain produk dalam wadah yang


disegel, produk yang akan disterilkan
hendaklah dibungkus dengan bahan
yang
memungkinkan
penghilangan
udara dan penetrasi uap, tapi dapat
mencegah
rekontaminasi
setelah
sterilisasi. Semua bagian muatan
hendaklah bersentuhan dengan agen
pensteril pada suhu dan waktu yang
disyaratkan.

114. The items to be sterilized, other than


products in sealed containers, should be
wrapped in a material which allows
removal of air and penetration of steam
but which prevents recontamination after
sterilization. All parts of the load should
be in contact with the sterilizing agent at
the required temperature for the
required time.

115. Hendaklah diperhatikan agar uap yang


dipakai
pada
proses
sterilisasi
mempunyai mutu yang tepat dan tidak
mengandung zat tambahan dalam kadar
yang dapat mencemari produk atau
peralatan.

115. Care should be taken to ensure that


steam used for sterilization is of suitable
quality and does not contain additives at
a level which could cause contamination
of product or equipment.

Sterilisasi Cara Panas Kering

Sterilization by Dry Heat

116. Sterilisasi cara panas kering cocok


untuk cairan nonair atau serbuk kering.
Proses ini hendaklah dilakukan dengan
menyirkulasikan udara dalam chamber
dan menjaga tekanan positif untuk
mencegah udara nonsteril masuk.
Udara yang masuk hendaklah melalui
filter HEPA. Bila proses ini juga
digunakan
untuk
menghilangkan
pirogen, uji tantang menggunakan
endotoksin hendaklah dilakukan sebagai
bagian dari validasi.

116. Sterilization by dry heat may be suitable


for non-aqueous liquids or dry powder
products. The process used should
include air circulation within the chamber
and the maintenance of a positive
pressure to prevent the entry of nonsterile air. Any air admitted should be
passed through a HEPA filter. Where
this process is also intended to remove
pyrogens,
challenge
tests
using
endotoxins should be used as part of the
validation.

Edisi 2009

- 39 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

Sterilisasi Cara Radiasi

Sterilization by Radiation

117. Sterilisasi dengan cara radiasi terutama


digunakan untuk bahan dan produk
yang peka terhadap panas. Banyak obat
dan bahan pengemas peka terhadap
radiasi, sehingga metode ini hanya
dipakai jika terbukti tidak berdampak
merusak yang dibuktikan melalui
eksperimen. Biasanya radiasi ultraviolet
tidak diterima sebagai metode sterilisasi.

117. Radiation sterilization is used mainly for


the sterilization of heat sensitive
materials
and
products.
Many
pharmaceutical products and some
packaging materials are radiationsensitive, so this method is permissible
only when the absence of deleterious
effects on the product has been
confirmed experimentally. Ultraviolet
irradiation is not normally an acceptable
method of sterilization.

118. Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan


oleh
pihak
luar,
maka
industri
bertanggung jawab atas pemenuhan
persyaratan yang tercantum pada Butir
103 dan proses sterilisasi tervalidasi.
Hendaklah ditetapkan tanggung jawab
dari perusahaan yang melakukan radiasi
(misal penggunaan dosis yang benar).

118. If sterilization by radiation is carried out


by
an
outside
contractor,
the
manufacturer is responsible for ensuring
that the requirements of section 103 are
met, and that the sterilization process is
validated. The responsibilities of the
radiation plant operator (e.g. for using
the correct dose) should also be
specified.

119. Dosis radiasi hendaklah diukur selama


proses sterilisasi.
Untuk itu, perlu
digunakan indikator dosimetri, yang
independen terhadap tingkat dosis yang
seharusnya
digunakan
dan
menunjukkan
jumlah
dosis
yang
diterima
oleh
produk.
Dosimeter
hendaklah diselipkan di antara muatan
dalam jumlah yang cukup dan saling
berdekatan untuk memastikan bahwa
selalu ada dosimeter dalam irradiator.

119. During the sterilization procedure the


radiation dose should be measured. For
this purpose, dosimetry indicators which
are independent of dose rate should be
used, giving a quantitative measurement
of the dose received by the product
itself. Dosimeters should be inserted in
the load in sufficient number and close
enough together to ensure that there is
always a dosimeter in the irradiator.

Jika dosimeter plastik digunakan


hendaklah
selalu
dalam
kondisi
terkalibrasi.
Serapan
dosimeter
hendaklah dibaca segera setelah
pemaparan terhadap radiasi.

Where plastic dosimeters are used they


should be used within the time-limit of
their calibration. Dosimeter absorbances
should be read within a short period
after exposure to radiation.

120. Indikator biologis dapat dipakai sebagai


alat pemantau tambahan. Cakram
warna peka-radiasi dapat dipakai untuk
membedakan kemasan yang sudah
diradiasi dan yang belum; namun bukan
merupakan
indikator
keberhasilan
proses sterilisasi. Informasi yang
diperoleh hendaklah merupakan bagian
dari catatan bets.

120. Biological indicators may be used as an


additional control. Radiation-sensitive
colour discs may be used to differentiate
between packages that have been
subjected to irradiation and those that
have not; they are not indicators of
successful sterilization. The information
obtained should constitute part of the
batch record.

121. Prosedur
memastikan

121. Validation procedures should ensure


that the effects of variations in density of

Edisi 2009

validasi
hendaklah
bahwa akibat variasi

- 40 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

packages are considered.

densitas kemasan dipertimbangkan.


122. Prosedur penanganan bahan hendaklah
dapat mencegah campur-baur bahan
yang sudah diradiasi dan yang belum.
Cakram warna peka-radiasi hendaklah
dipakai pada tiap kemasan untuk
membedakan kemasan yang telah
diradiasi dan yang belum.

122. Materials handling procedures should


prevent mix-up between irradiated and
non-irradiated materials. Radiationsensitive colour disks should also be
used on each package to differentiate
between packages which have been
subjected to an irradiation and those
which have not.

123. Dosis total radiasi hendaklah diberikan


dalam kurun waktu yang telah
ditentukan.

123. The total radiation dose should be


administered within a predetermined
time span.

124. Jumlah wadah yang masuk, diradiasi


dan dikeluarkan hendaklah direkonsiliasi
satu dengan yang lain dan dengan
dokumen
yang
berkaitan.
Tiap
penyimpangan hendaklah dilaporkan
dan diselidiki dengan tuntas.

124. The numbers of containers received,


irradiated and dispatched should be
reconciled with each other and with the
associated
documentation.
Any
discrepancy should be reported and
resolved.

125. Operator pelaksana radiasi hendaklah


menyertifikasi rentang dosis yang
diterima oleh wadah yang teradiasi
dalam satu bets atau pengiriman.

125. The irradiation plant operator should


certify in writing the range of doses
received by its irradiated container
within a batch or delivery.

126. Catatan proses dan pengawasan untuk


tiap bets radiasi hendaklah diperiksa
dan ditandatangani oleh personalia yang
bertanggung jawab dan catatan tersebut
hendaklah disimpan. Metode dan
tempat
penyimpanan
hendaklah
disetujui oleh operator pelaksana radiasi
dan industri pemilik izin edar.

126. Process and control records for each


irradiation batch should be checked and
signed by a nominated responsible
person and retained. The method and
place of retention should be agreed
between the plant operator and the
holder of the marketing authorization.

127. Pemantauan
mikrobiologis
adalah
tanggung
jawab
industri,
yang
mencakup pemantauan lingkungan saat
produk
dibuat
dan
pemantauan
praradiasi sesuai yang tercantum pada
dokumen izin edar.

127. Microbiological
monitoring
is
the
responsibility of the pharmaceutical
manufacturer.
It
may
include
environmental monitoring where product
is manufactured and pre-irradiation
monitoring of the product as specified in
the marketing authorization.

(Lihat juga Aneks 10 Penggunaan Radiasi


Pengion dalam Pembuatan Obat)

(See also Annex 10 Use of Ionising


Radiation in The Manufacture of Medicinal
Product)

Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan

Sterilization by Gases and Fumigants

128. Metode sterilisasi ini


digunakan bila cara
diterapkan. Selama
hendaklah dibuktikan

128. This method of sterilization should only


be used when no other method is
practicable. During process validation it
should be shown that there is no

Edisi 2009

hendaklah hanya
lain tidak dapat
proses validasi
bahwa tidak ada

- 41 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

akibat yang merusak produk. Kondisi


dan waktu yang diberikan untuk
menghilangkan
gas
hendaklah
ditentukan untuk mengurangi gas residu
dan zat hasil reaksi sampai pada batas
yang dapat diterima yang sudah
ditetapkan untuk tiap produk atau
bahan.

damaging effect on the product and that


the conditions and time allowed for
degassing are such as reduce any
residual gas and reaction products to
defined acceptable limits for the type of
product or material.

129. Berbagai gas dan fumigan dapat


digunakan untuk sterilisasi (misal etilen
oksida, uap hidrogen peroksida). Etilen
oksida hendaklah digunakan hanya bila
tidak ada metode lain yang dapat
dipakai.

129. Various gases and fumigants may be


used for sterilization (e.g. ethylene
oxide, hydrogen peroxide vapour).
Ethylene oxide should be used only
when no other method is practicable.

130. Kontak langsung antara gas dan sel


mikroba adalah esensial; tindakan
pencegahan hendaklah dilakukan untuk
menghindarkan
organisme
yang
mungkin terperangkap dalam bahan
misal dalam kristal atau protein yang
dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan
pengemas dapat memengaruhi proses
secara signifikan.

130. Direct contact between gas and


microbial cells is essential; precautions
should be taken to avoid the presence of
organisms likely to be enclosed in
material such as crystals or dried
protein. The nature and quantity of
packaging materials can significantly
affect the process.

131. Sebelum dipaparkan pada gas, bahan


hendaklah
disesuaikan
dengan
kelembaban
dan
suhu
yang
dipersyaratkan untuk proses. Waktu
yang diperlukan untuk ini hendaklah
tidak mengurangi waktu yang diperlukan
untuk fase sebelum sterilisasi.

131. Before exposure to the gas, materials


should be brought into equilibrium with
the humidity and temperature required
by the process. The time required for
this should be balanced against the
opposing need to minimize the time
before sterilization.

132. Semua siklus sterilisasi hendaklah


dipantau dengan indikator biologis yang
sesuai dalam jumlah yang cukup dan
tersebar untuk semua muatan. Informasi
yang diperoleh hendaklah merupakan
bagian dari catatan bets. Indikator
biologis hendaklah disimpan dan
digunakan sesuai dengan petunjuk
pembuatnya
dan
kinerjanya
diuji
terhadap kontrol positif.

132. Each sterilization cycle should be


monitored with suitable biological
indicators, using the appropriate number
of test pieces distributed throughout the
load. The information so obtained
should form part of the batch record.
The biological indicators should be
stored and used according to the
manufacturers instructions, and their
performance checked by positive
controls.

133. Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklah


dibuat catatan yang mencakup waktu
yang digunakan untuk menyelesaikan
siklus sterilisasi, tekanan, suhu dan
kelembaban chamber sterilisasi selama
proses dan konsentrasi gas serta jumlah
gas yang digunakan. Suhu dan tekanan
hendaklah dicatat pada lembar pencatat

133. For each sterilization cycle, records


should be made of the time taken to
complete the cycle, of the pressure,
temperature and humidity within the
chamber during the process and of the
gas concentration and of the total
amount of gas used. The pressure and
temperature
should
be
recorded

Edisi 2009

- 42 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

selama siklus berlangsung. Catatan ini


hendaklah merupakan bagian dari
catatan bets.

throughout the cycle on a chart. The


record(s) should form part of the batch
record.

134. Setelah sterilisasi, muatan hendaklah


disimpan dengan cara yang terkendali di
dalam ruangan berventilasi baik untuk
memungkinkan gas residu atau zat hasil
reaksi berkurang sampai tingkat yang
ditentukan. Proses ini hendaklah
divalidasi.

134. After sterilization, the load should be


stored in a controlled manner under
ventilated conditions to allow residual
gas and reaction products to reduce the
defined level. This process should be
validated.

FILTRASI PRODUK YANG TIDAK DAPAT


DISTERILKAN DALAM WADAH
AKHIRNYA

FILTRATION OF PHARMACEUTICAL
PRODUCTS WHICH CANNOT BE
STERILIZED IN THEIR FINAL CONTAINER

135. Filtrasi saja dianggap tidak cukup


apabila sterilisasi dalam wadah akhir
dapat dilakukan. Merujuk pada metode
yang ada saat ini, sterilisasi dengan uap
adalah cara yang diutamakan. Bila
produk tidak dapat disterilkan dalam
wadah akhirnya, larutan atau cairan
dapat difiltrasi ke dalam wadah yang
telah disterilkan sebelumnya melalui
filter steril dengan ukuran pori nominal
0,22 mikron (atau lebih kecil), atau
paling
tidak
melalui
filter
yang
mempunyai
kemampuan
menahan
mikroba yang ekuivalen. Filter tertentu
dapat menghilangkan bakteri dan
kapang, tapi tidak menghilangkan
semua
virus
atau
mikoplasma.
Hendaklah
dipertimbangkan
untuk
melakukan pemanasan pada suhu
tertentu sebagai pelengkap proses
filtrasi.

135. Filtration alone is not considered


sufficient when sterilization in the final
container is possible. With regard to
methods currently available, steam
sterilization is to be preferred. If the
product cannot be sterilized in the final
container, solutions or liquids can be
filtered through a sterile filter of nominal
pore size of 0.22 micron (or less), or
with at least equivalent micro-organism
retaining properties, into a previously
sterilized container. Such filters can
remove most bacteria and moulds, but
not all viruses or mycoplasma.
Consideration should be given to
complementing the filtration process
with some degree of heat treatment.

136. Karena metode filtrasi memiliki potensi


risiko tambahan dibandingkan dengan
proses sterilisasi lain, dianjurkan untuk
melakukan filtrasi kedua dengan filter
yang sudah disterilkan, yang mampu
menahan mikroba, segera sebelum
pengisian. Filtrasi steril akhir hendaklah
dilakukan sedekat mungkin ke titik
pengisian.

136. Due to the potential additional risks of


the filtration method as compared with
other sterilization processes, a second
filtration via a further sterilized microorganism retaining filter, immediately
prior to filling, may be advisable. The
final sterile filtration should be carried
out as close as possible to the filling
point.

137. Karakteristik filter hendaklah yang


seminimal mungkin melepaskan serat
(bahkan nol). Filter yang mengandung
asbes sama sekali tidak boleh
digunakan.

137. Fibre shedding characteristics of filters


should be minimal (virtually zero).
Asbestos-containing filters must not be
used under any circumstances.

Edisi 2009

- 43 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

138. Integritas filter yang telah disterilisasi


hendaklah
diverifikasi
sebelum
digunakan dan dikonfirmasikan segera
setelah digunakan dengan metode yang
sesuai, seperti uji bubble point, diffusive
flow atau pressure hold. Waktu yang
dibutuhkan untuk memfiltrasi larutan
ruahan dengan volume tertentu dan
perbedaan tekanan yang digunakan
untuk
melewati
filter
hendaklah
ditetapkan pada saat validasi dan
perbedaan yang signifikan pada proses
pembuatan rutin hendaklah dicatat dan
diinvestigasi. Hasil pemeriksaan ini
hendaklah dicantumkan dalam catatan
bets. Integritas filter ventilasi udara dan
gas yang kritis hendaklah dikonfirmasi
sesudah digunakan. Integritas filter lain
hendaklah dikonfirmasi pada interval
waktu
yang
sesuai.
Hendaklah
dipertimbangkan untuk meningkatkan
pemantauan integritas filter pada proses
yang melibatkan kondisi berat, misal
sirkulasi udara bersuhu tinggi.

138. The integrity of the sterilized filter should


be verified before use and should be
confirmed immediately after use by an
appropriate method such as a bubble
point, diffusive flow or pressure hold
test. The time taken to filter a known
volume of bulk solution and the pressure
difference to be used across the filter
should be determined during validation
and any significant differences during
routine manufacturing from this should
be noted and investigated. Results of
these checks should be included in the
batch record. The integrity of critical gas
and air vent filters should be confirmed
after use. The integrity of other filters
should be confirmed at appropriate
intervals. Consideration should be given
to increase monitoring of filter integrity in
processes that involve harsh conditions,
e.g. the circulation of high temperature
air.

139. Filter yang sama hendaklah tidak


digunakan lebih dari satu hari kerja
kecuali telah divalidasi.

139. The same filter should not be used for


more than one working day unless such
use has been validated.

140. Filter hendaklah tidak memengaruhi


mutu produk dengan menghilangkan
bahan produk atau dengan melepaskan
bahan filter ke dalam produk.

140. The filter should not affect the product


by removal of ingredients from it or by
release of substances into it.

INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI

BIOLOGICAL
INDICATORS

141. Penggunaan indikator biologis dan


kimiawi saja tidak dapat diterima
sebagai bukti bahwa proses sterilisasi
telah efektif. Indikator tersebut hanya
menunjukkan
kegagalan
proses
sterilisasi tetapi tidak membuktikan
bahwa proses sterilisasi berhasil dengan
sempurna.

141. Biological and chemical indicators used


alone are not acceptable as proof that a
sterilization process has been effective.
They will show when sterilization has
failed but not necessarily prove that the
process has been successful.

142. Penggunaan indikator biologis kurang


dapat diandalkan dibandingkan dengan
pamantauan cara fisis kecuali pada
sterilisasi dengan gas etilen oksida.

142. Biological indicators are much less


reliable
than
physical
monitoring
methods, except in ethylene oxide
sterilization.

143. Tindakan pengamanan ketat hendaklah


dilakukan dalam penanganan indikator

143. Strict precautions should be taken when


handling biological indicators due to the

Edisi 2009

- 44 -

AND

CHEMICAL

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

biologis karena potensi bahaya untuk


mencemari
area
bersih
secara
mikrobiologis.
Indikator
biologis
hendaklah disimpan sesuai dengan
spesifikasi dari pembuatnya.

hazard
of
introducing
potential
contaminants
into
an
otherwise
microbiologically clean area. They
should be stored according to the
indicator manufacturers specifications.

144. Tersedia
indikator
kimiawi
untuk
sterilisasi cara panas, gas etilen oksida
dan radiasi, biasanya dalam bentuk pita
atau lembaran adhesif, kartu bercakwarna, tabung kecil atau sachet.
Indikator tersebut akan berubah warna
akibat reaksi kimiawi karena proses
sterilisasi. Karena ada kemungkinan
perubahan warna terjadi sebelum
proses sterilisasi selesai, indikator
tersebut tidak cocok untuk pembuktian
sterilisasi sempurna, kecuali dosimeter
plastik yang digunakan pada proses
sterilisasi cara radiasi.

144. Chemical indicators are available for


heat, ethylene oxide and radiation
sterilization, usually in the form of
adhesive tapes or patches, colour spot
cards, small tubes or sachets. They
might change colour as a result of
chemical reaction brought about by the
sterilization process. As there is a
possibility for the change to take place
before the sterilizing time has been
completed, and hence with the
exception of plastic dosimeters used in
radiation sterilization, they are not
suitable as full proof of sterilization.

PENYELESAIAN PRODUK STERIL

FINISHING OF STERILE PRODUCTS

145. Vial setengah-tertutup dari produk beku


kering hendaklah selalu ditangani di
lingkungan kelas A sampai stopper
ditutupkan dengan sempurna.

145. Partially stoppered freeze drying vials


should be maintained under Grade A
conditions at all times until the stopper is
fully inserted.

146. Penutupan wadah hendaklah divalidasi


dengan metode yang sesuai. Terhadap
penutupan wadah dengan fusi, misal
ampul kaca atau plastik, hendaklah
dilakukan uji integritas 100%. Uji
integritas
wadah
lain
hendaklah
dilakukan terhadap sampel dengan
menggunakan prosedur yang sesuai.

146. Containers should be closed by


appropriately
validated
methods.
Containers closed by fusion, e.g. glass
or plastic ampoules should be subject to
100% integrity testing. Samples of other
containers should be checked for
integrity according to appropriate
procedures.

147. Sistem penutupan wadah untuk vial


yang diisikan secara aseptis belum
dianggap sempurna sampai tutup
alumunium dicengkeramkan pada vial
yang
sudah
tertutup
stopper.
Pencengkeraman
(crimping)
tutup
alumunium hendaklah dilakukan segera
setelah stopper ditutupkan pada vial.

147. The container closure system for


aseptically filled vials is not fully integral
until the aluminium cap has been
crimped into place on the stoppered vial.
Crimping of the cap should therefore be
performed as soon as possible after
stopper insertion.

148. Karena alat yang digunakan untuk


mencengkeramkan tutup alumunium
pada vial dapat menyebarkan sejumlah
besar partikel, maka alat tersebut
hendaklah diletakkan di tempat terpisah
dan
dilengkapi
dengan
sistem
penghisap udara yang memadai.

148. As the equipment used to crimp vial


caps can generate large quantities of
nonviable particulates, the equipment
should be located at a separate station
equipped with adequate air extraction.

Edisi 2009

- 45 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

149. Penutupan vial dengan tutup alumunium


dapat dilakukan sebagai proses aseptis
dengan menggunakan tutup alumunium
yang disterilkan atau sebagai proses
higienis di luar lingkungan aseptis. Bila
pendekatan kedua yang dilakukan,
hendaklah vial selalu terlindung di
bawah udara kelas A mulai dari vial
meninggalkan area proses aseptis
sampai dengan tutup alumunium telah
dicengkeramkan pada vial.

149. Vial capping can be undertaken as an


aseptic process using sterilised caps or
as a clean process outside the aseptic
core. Where this latter approach is
adopted, vials should be protected by
Grade A conditions up to the point of
leaving the aseptic processing area, and
thereafter stoppered vials should be
protected with a Grade A air supply until
the cap has been crimped.

150. Vial tanpa stopper atau vial dengan


posisi stopper yang tidak sempurna
hendaklah
disingkirkan
sebelum
capping. Bila diperlukan intervensi
manusia
pada
lokasi
capping,
hendaklah diterapkan teknik yang
sesuai untuk menghindari kontak
langsung
dengan
vial
sehingga
meminimalkan kontaminasi mikroba.

150. Vials with missing or displaced stoppers


should be rejected prior to capping.
Where human intervention is required at
the
capping
station,
appropriate
technology should be used to prevent
direct contact with the vials and to
minimise microbial contamination.

151. Restricted access barriers (RAB) dan


isolator
dapat
membantu
dalam
memastikan tercapainya kondisi yang
dipersyaratkan
dan
miminimalkan
intervensi langsung oleh manusia pada
proses capping.

151. Restricted access barriers and isolators


may be beneficial in assuring the
required conditions and minimising
direct human interventions into the
capping operation.

152. Sampel wadah yang ditutup dalam


kondisi vakum hendaklah diambil dan
diuji setelah periode yang ditentukan,
untuk memastikan keadaan vakum
dipertahankan.

152. Containers sealed under vacuum should


be sampled and the samples tested,
after an appropriate predetermined
period, to ensure that the vacuum has
been maintained.

153. Wadah
terisi
produk
parenteral
hendaklah satu persatu diinspeksi
terhadap kontaminasi oleh benda asing
atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan
dengan cara visual hendaklah dilakukan
dalam kondisi pencahayaan dan latar
belakang yang terkendali dan sesuai.
Operator yang melakukan inspeksi
hendaklah lulus
pemeriksaan mata
secara berkala, dengan menggunakan
kacamata
bila
memakai,
dan
diperbolehkan
sering
melakukan
istirahat selama proses inspeksi.

153. Filled containers of parenteral products


should be inspected individually for
extraneous contamination or other
defects. When inspection is done
visually, it should be done under suitable
and controlled conditions of illumination
and background. Operators doing the
inspection should pass regular eye-sight
checks, with spectacles if worn, and be
allowed frequent breaks from inspection.

154. Bila digunakan metode inspeksi lain,


proses ini hendaklah divalidasi dan
kinerja peralatan hendaklah diperiksa
secara berkala. Hasil pemeriksaan
hendaklah dicatat.

154. Where other methods of inspection are


used, the process should be validated
and the performance of the equipment
checked at intervals. Results should be
recorded.

Edisi 2009

- 46 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

PENGAWASAN MUTU

QUALITY CONTROL

155. Uji sterilitas yang dilakukan terhadap


produk jadi hendaklah dianggap hanya
sebagai bagian akhir dari rangkaian
tindakan
pengendalian
untuk
memastikan sterilitas dari produk. Uji
sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk
produk yang berkaitan.

155. The sterility test applied to the finished


product should only be regarded as the
last in a series of control measures by
which sterility is assured. The test
should be validated for the product(s)
concerned.

156. Sampel yang diambil untuk pengujian


sterilitas
hendaklah
mewakili
keseluruhan bets, tetapi secara khusus
hendaklah mencakup sampel yang
diambil dari bagian bets yang dianggap
paling berisiko terhadap kontaminasi,
misal:
a) untuk produk yang diisi secara
aseptis,
sampel
hendaklah
mencakup wadah yang diisi pada
awal dan akhir proses pengisian
bets serta setelah intervensi yang
signifikan; dan
b) untuk
produk yang disterilisasi
cara panas dalam wadah akhir,
sampel hendaklah diambil dari
bagian muatan dengan suhu
terendah.

156. Samples taken for sterility testing should


be representative of the whole of the
batch, but should in particular include
samples taken from parts of the batch
considered to be most at risk of
contamination, e.g.:

157. Kepastian sterilitas dari produk jadi


diperoleh
melalui
validasi
siklus
sterilisasi untuk produk yang disterilisasi
akhir, dan melalui media fill untuk
produk yang diproses secara aseptis.
Catatan pengolahan bets dan, dalam hal
proses
aseptis,
catatan
mutu
lingkungan, hendaklah diperiksa sejalan
dengan hasil uji sterilitas. Prosedur
pengujian sterilitas hendaklah divalidasi
untuk produk yang berkaitan. Metode
farmakope harus digunakan untuk
validasi dan kinerja pengujian sterilitas.

157. The sterility of the finished product is


ensured by validation of sterilization
cycle in the case of terminally sterilized
products, and media-fills runs for
aseptically processed products. Batch
processing records and, in the case of
aseptic
processing,
environmental
quality records, should be examined in
conjunction with the results the sterility
tests. The sterility test procedure should
be validated for a given product.
Pharmacopoeial methods must be used
for the validation and performance of the
sterility test.

Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi,


produk antara dan produk jadi hendaklah
dipantau terhadap endotoksin dengan
menggunakan metode farmakope yang
diakui dan tervalidasi untuk tiap jenis produk.
Untuk
larutan
infus-volume-besar,
pemantauan air atau produk antara
hendaklah
selalu
dilakukan
sebagai
pengujian tambahan terhadap pengujian
yang dipersyaratkan dalam monografi

For injectable products, the Water for


Injection and the intermediate and finished
products should be monitored for endotoxins,
using an established pharmacopoeial
method that has been validated for each type
of product. For large-volume infusion
solutions,
monitoring
of
water
or
intermediates should always be done, in
addition to any tests required by an approved
monograph for the finished product. When a

Edisi 2009

a) for products which have been filled


aseptically, samples should include
containers filled at the beginning
and end of the batch and after any
significant intervention; and
b) for products which have been heat
sterilized in their final containers,
consideration should be given to
taking samples from the potentially
coolest part of the load.

- 47 -

2009 Edition

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Annex 1 Manufacture of Sterile


Pharmaceutical Products

produk jadi yang disetujui. Bila terdapat


kegagalan uji sampel, penyebab kegagalan
hendaklah diinvestigasi dan dilakukan
tindakan perbaikan bila diperlukan.

Edisi 2009

sample fails a test, the cause of such failure


should be investigated and remedial action
taken where necessary.

- 48 -

2009 Edition

ANEKS 9

ANNEX 9

PEMBUATAN
RADIOFARMAKA

MANUFACTURE OF
RADIOPHARMACEUTICALS

RUANG LINGKUP

SCOPE

1.

1.

The regulatory procedures necessary to


control radiopharmaceutical products
are in large part determined by the
sources of these products and the
methods of manufacture. Manufacturing
procedures within the scope of these
Guideline include:
a) The
preparation
of
radiopharmaceuticals in hospital
radiopharmacies;
b) The
preparation
of
radiopharmaceuticals in centralized
radiopharmacies;
c) The
production
of
radiopharmaceuticals in nuclear
centres and institutes or by
industrial manufacturers; and
d) The preparation and production of
radiopharmaceuticals in positron
emission
tomography
(PET)
centres.

Ketentuan pengendalian radiofarmaka


pada umumnya bergantung pada
sumber produk dan metode pembuatan.
Prosedur pembuatan dalam ruang
lingkup ini termasuk:

a)

b)

Preparasi radiofarmaka di rumah


sakit yang mempunyai fasilitas
kedokteran nuklir;
Preparasi radiofarmaka di pusatpusat radiofarmasi;

c)

Produksi radiofarmaka di pusat dan


institusi nuklir atau oleh industri
farmasi; dan

d)

Preparasi
dan
produksi
radiofarmaka
di
pusat
PET
(positron emission tomography).

2.

Radiofarmaka diklasifikasikan dalam


empat kategori:
a) Produk radioaktif siap pakai;
b) Generator radionuklida;
c) Komponen nonradioaktif (kits)
yang
akan
ditandai
dengan
radionuklida (biasanya eluat dari
generator
radionuklida)
untuk
preparasi senyawa bertanda; dan
d) Prekursor yang digunakan untuk
penandaan radioaktif zat lain
sebelum diberikan kepada pasien
(mis. sampel dari pasien).

2.

Radiopharmaceuticals can be classied


into four categories:
a) Ready-for-use radioactive products;
b) Radionuclide generators;
c) Non-radioactive components (kits)
for the preparation of labelled
compounds with a radioactive
component (usually the eluate from
a radionuclide generator); and
d) Precursors used for radiolabelling
other
substances
before
administration (e.g. samples from
patients).

3.

Radiofarmaka,
termasuk
senyawa
anorganik, senyawa organik, peptida,
protein, antibodi monoklonal dan
fragmennya serta oligonukleotida yang
ditandai radionuklida dengan waktu
paruh beberapa detik sampai beberapa
hari.

3.

Radiopharmaceutical products include


inorganic
compounds,
organic
compounds,
peptides,
proteins,
monoclonal antibodies and fragments,
and oligonucleotides labelled with
radionuclides with half-lives from a few
seconds to several days.

Edisi 2009

- 49 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

PRINSIP

PRINCIPLE

4.

Pembuatan
dan
penanganan
radiofarmaka berpotensial berbahaya,
sehingga produk harus dibuat sesuai
prinsip dasar Cara Pembuatan Obat
yang Baik (CPOB).

4.

The manufacturing and handling of


radiopharmaceuticals
is
potentially
hazardous. Radiopharmaceuticals must
be manufactured in accordance with the
basic principles of good manufacturing
practices (GMP).

5.

Area radioaktif hendaklah dilengkapi


dengan tekanan negatif
terhadap
area sekitar dan terpisah dari area
produksi/pengawasan
mutu
nonradioaktif. Pekerjaan radioaktif
hendaklah dilakukan dalam
betagamma
boxes/hot
cells
yang
dilengkapi perisai yang sesuai. Area
radioaktif
hendaklah
dilengkapi
monitor
kontaminasi
atau
surveimeter.

5.

Radioactive areas should be separate


from inactive production/QC areas and
should be provided with negative
pressure with respect to the surrounding
area. The radioactive work should be
carried out in beta-gamma boxes/hot
cells provided with proper shielding. The
radioactive area should be provided with
a contamination monitor/survey meter.

6.

Jenis emisi radiasi dan waktu paruh


isotop radioaktif merupakan parameter
pengukuran tingkat risiko. Perhatian
khusus
harus
diberikan
pada
pencegahan
kontaminasi
silang,
ketertinggalan cemaran radionuklida,
dan pembuangan limbah radioaktif.

6.

The types of radiation emitted and the


half-lives of the radioactive isotopes are
parameters contributing to the level of
risk. Particular attention must be paid to
the prevention of cross-contamination,
to the retention of radionuclide
contaminants, and to waste disposal.

7.

Pertimbangan
khusus
mungkin
diperlukan bagi bets berukuran kecil
yang sering dibuat untuk banyak
radiofarmaka.

7.

Special consideration may be necessary


with reference to the small batch sizes
made
frequently
for
many
radiopharmaceuticals.

8.

Karena memiliki waktu paruh pendek,


beberapa radiofarmaka diluluskan (dan
diberikan pada pasien segera setelah
produksi)
sebelum
menyelesaikan
parameter pengujian mutu tertentu.
Pengawasan
Mutu
adakalanya
dilakukan secara retrospektif.
Dalam
hal ini penilaian berkelanjutan terhadap
efektivitas sistem Pemastian Mutu
menjadi sangat penting dan penerapan
CPOB secara ketat dalam memproduksi
radiofarmaka adalah suatu keharusan.

8.

Due to their short half-life, certain


radiopharmaceuticals are released (and
administered to patients immediately
after production) before completion of
certain Quality Control tests. Quality
control
is
sometimes
performed
retrospectively. In this case, the
continuous
assessment
of
the
effectiveness of the Quality Assurance
system becomes very important and the
strict implementation of GMP in
radiopharmaceuticals
production
is
mandatory.

OTORITA PENGAWASAN

REGULATORY CONTROL

9.

9.

Radiofarmaka mempunyai komponen


bahan obat dan bahan radioaktif. Oleh
karena itu ada dua Otorita Pengawasan

Edisi 2009

- 50 -

Radiopharmaceuticals have both a drug


component and a radioactive or nuclear
component. As such, there are two

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

yang
bertanggung
jawab
untuk
pengawasan radiofarmaka yaitu Badan
Pengawas Obat dan Makanan Republik
Indonesia (BADAN POM RI) dan Badan
Pengawas Tenaga Nuklir (BAPETEN).

agencies with major responsibility for


controlling of radioactive drug products,
i.e. the National Agency of Drug and
Food Control (NADFC) and the Nuclear
Energy Regulatory Agency.

Catatan: Pembuatan radiofarmaka harus


mengikuti Pedoman CPOB 2006 secara
umum dan juga Aneks 1 Pembuatan Produk
Steril untuk pembuatan radiofarmaka steril.
Beberapa ketentuan yang berlaku spesifik
terhadap penanganan bahan radioaktif harus
mengikuti
peraturan
yang
diterbitkan
BAPETEN, antara lain yang menetapkan
standar dasar bagi perlindungan kesehatan
masyarakat umum dan karyawan terhadap
bahaya radiasi pengion.

Note:
The
manufacture
of
radiopharmaceuticals must be undertaken in
accordance with Guideline on Good
Manufacturing Practices for Pharmaceutical
Products, Edition 2006 and also Annex 1
Manufacture of Sterile Pharmaceuticals for
sterile radiopharmaceutical preparations
where appropriate. Some points are
nevertheless specific to the handling of
radioactive products must comply with the
requirements of BAPETEN Directives,
among others laying down the basic
standards for the health protection of the
general public and workers against the
dangers of ionising radiation.

PERSONALIA

PERSONNEL

10. Semua personalia (termasuk petugas


pembersihan dan perawatan ) yang
bekerja di area
pembuatan produk
radioaktif hendaklah mendapat pelatihan
tambahan,
khususnya
mengenai
perlindungan terhadap radiasi.

10. All personnel (including those concerned


with
cleaning
and
maintenance)
employed in areas where radioactive
products are manufactured should
receive additional training. In particular,
on protection against radiation.

11. Fasilitas
pembuatan
radiofarmaka,
apakah suatu rumah sakit, pusat
radiofarmasi, pusat atau institusi nuklir,
industri farmasi, atau pusat PET,
termasuk para personalia yang bekerja
di dalam lembaga tersebut hendaklah
berada di bawah pengawasan seorang
yang memiliki catatan pembuktian
keberhasilan
akademis
serta
menunjukkan keahlian dan pengalaman
praktis dalam bidang radiofarmasi dan
higiene radiasi. Personalia pendukung
akademis
dan
personalia
teknis
hendaklah memiliki pendidikan pasca
sarjana yang diperlukan atau pelatihan
teknis dan pengalaman sesuai dengan
fungsinya.

11. The
manufacturing
establishment,
whether a hospital radiopharmacy,
centralized
radiopharmacy,
nuclear
centre
or
institution,
industrial
manufacturer or PET centre, and its
personnel should be under the control of
a person who has a proven record of
academic achievement together with a
demonstrated level of practical expertise
and experience in radiopharmacy and
radiation hygiene. Supporting academic
and technical personnel should have the
necessary postgraduate or technical
training and experience appropriate to
their function.

12. Personalia yang bekerja di area


radioaktif, area bersih dan area aseptis,
hendaklah hati-hati diseleksi, untuk
memastikan bahwa mereka dapat

12. Personnel
required
to
work
in
radioactive, clean and aseptic areas
should be selected with care, to ensure
that they can be relied on to observe the

Edisi 2009

- 51 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

diandalkan untuk menerapkan bagian


CPOB yang relevan dan tidak mengidap
penyakit atau berada dalam kondisi
yang dapat memengaruhi integritas
produk.
Tes
kesehatan
personil
hendaklah
dilakukan
pada
saat
perekrutan dan kemudian secara
berkala. Perubahan status kesehatan
personalia (misal dari hasil tes
hematologi)
dapat
mengakibatkan
personalia
tersebut
dikeluarkan
sementara dari area di mana terdapat
paparan sinar radiasi.

appropriate codes of practice and are


not subject to any disease or condition
that could compromise the integrity of
the product. Health checks on personnel
should be requested before employment
and periodically thereafter. Any changes
in personal health status (e.g. in
haematology)
may
require
the
temporary exclusion of the person from
further radiation exposure.

13. Jumlah personalia yang diperbolehkan


berada di area bersih dan area aseptis
hendaklah dibatasi ketika proses
sedang berjalan. Akses ke area ini
hendaklah dibatasi selama proses
persiapan
radiofarmaka,
kit
atau
komponen penunjang steril. Sedapat
mungkin
inspeksi
dan
prosedur
pengendalian hendaklah dilaksanakan
dari luar area.

13. Only the minimum number of personnel


required should be present in clean and
aseptic areas when work is in progress.
Access to these areas should be
restricted during the preparation of
radiopharmaceuticals, kits or sterile setups. Inspection and control procedures
should be conducted from outside these
areas as far as possible.

14. Saat bekerja, personalia dapat melewati


area radioaktif dan nonradioaktif namun
harus mengikuti peraturan keselamatan
tentang
pengendalian
radiasi
(pengendalian fisika medis).

14. During the working day, personnel may


pass between radioactive and nonradioactive areas only if the safety rules
of radiation control (health physics
control) are respected.

15. Pelulusan
bets
untuk
industri
radiofarmaka
hendaklah
mendapat
persetujuan
hanya
dari
Kepala
Pemastian Mutu yang berpengalaman
dalam bidang pembuatan radiofarmaka.
Catatan: Pelulusan bets produk dari
fasilitas di luar industri radiofarmaka
misal: rumah sakit diatur terpisah
Lihat: Paragraf Radiofarmasi Rumah
Sakit Butir 156-183.

15. In a radiopharmaceutical industry, the


release of a batch should be approved
only by the head of Quality Assurance
with appropriate experience in the
manufacture of radiopharmaceuticals.
Note: The release of a batch of product
from a facility other than
a
radiopharmaceutical industry e.g. a
hospital radiopharmacy, is regulated
separately See under Paragraph
Hospital Radiopharmacy Points 156183.

16. Untuk memastikan keselamatan kerja


dalam pembuatan radiofarmaka, para
personalia hendaklah mendapatkan
pelatihan mengenai CPOB, penanganan
yang aman terhadap bahan radioaktif
dan prosedur keselamatan radiasi.
Personalia wajib mengikuti pelatihan
berkala
agar
dapat mengikuti
perkembangan
terbaru
dalam
bidangnya.

16. To ensure the safe manufacture of


radiopharmaceuticals, personnel should
be trained in GMP, the safe handling of
radioactive materials and radiation
safety procedures. They should also be
required to take periodic courses and
receive training to keep abreast of the
latest developments in their fields.

Edisi 2009

- 52 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

17. Semua personalia yang terlibat dalam


proses
produksi,
perawatan
dan
pengujian
hendaklah
mengikuti
pedoman untuk penanganan bahan
radioaktif
dan
dipantau
terhadap
kemungkinan
terkena
kontaminasi
dan/atau paparan radiasi.

17. All personnel engaged in production,


maintenance and testing should follow
the Guideline for handling radioactive
products and be monitored for possible
contamination
and/or
irradiation
exposure.

Kualifikasi

Qualification

18. Kepala Produksi hendaklah seorang


yang memiliki kualifikasi sebagai
spesialis radiofarmasi, apoteker, dan
sarjana kimia atau disiplin ilmu yang
berhubungan dengan pengetahuan
teknik sterilisasi, dosimetri radiasi
serta disiplin ilmu dan keahlian lain.

18. The head of production should be a


person qualified as a radiopharmacist,
pharmacist, and chemist or related
discipline with the knowledge of sterile
technique, radiation dosimetry and other
disciplines and skill.

19. Kepala Pengawasan Mutu hendaklah


diutamakan seorang yang memiliki
kualifikasi
sebagai
spesialis
radiofarmasi, apoteker, sarjana kimia,
ahli mikrobiologi atau sekurangkurangnya mendapat pendidikan di
perguruan tinggi dalam bidang yang
relevan.

19. The head of quality control should


preferably be a person qualified in
pharmacy, radiopharmacy, chemistry,
microbiology or at least with tertiary
education in the relevant field.

20. Kepala Pengawasan Mutu hendaklah


telah mendapat
pelatihan dan
memiliki pengalaman praktis yang
memadai
sehingga
sanggup
melaksanakan
tugas
secara
profesional,
dan
memiliki
pengetahuan
tentang
teknik
sterilisasi, dosimetri radiasi dan
keahlian lain yang relevan.

20. He should have adequate training and


practical experience, which can enable
him
to
perform
his
function
professionally, and knowledge of sterile
technique, radiation dosimetry and other
relevant skills.

Pelatihan

Training

21. Semua personalia yang bekerja


secara langsung dalam kegiatan
preparasi
dan
produksi
radiofarmaka dan personil yang
karena tugasnya harus memasuki
area pembuatan hendaklah mendapat
pelatihan yang sesuai dengan lingkup
kerjanya dan tentang prinsip CPOB
khususnya
dalam
pembuatan
radiofarmaka.

21. All personnel who are directly engaged


in the manufacturing activities and
preparation of radiopharmaceuticals and
whose
duties
take
them
into
manufacturing areas should be trained
in the particular operations that the
employees perform and in the principles
of Good Manufacturing Practices
especially
in
manufacturing
of
radiopharmaceuticals.

22. Pelatihan
hendaklah dilaksanakan
oleh personalia yang terkualifikasi.
Perhatian
khusus
hendaklah
diberikan pada pelatihan personalia

22. Training should be conducted by


qualified individuals. Special attention
should be given to training of personnel
working in sterile and clean areas, high

Edisi 2009

- 53 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

yang bekerja dalam area bersih dan


area steril, area beradiasi tinggi atau
area biohazard.

radiation areas or biohazard areas.

23. Catatan pelatihan hendaklah dibuat


dan penilaian terhadap efektivitas
program pelatihan hendaklah dibuat
secara periodik.

23. Training records should be maintained


and periodic assessments of the
effectiveness of training programmes
should be made.

BANGUNAN DAN PERALATAN

PREMISES AND EQUIPMENT

Bangunan

Premises

Umum

General

24. Bangunan dan fasilitas hendaklah


didesain sedemikian rupa sehingga
memberikan
proteksi
kepada
personalia dan lingkungan dari radiasi
dan kontaminasi.

24. Premises should be designed in such a


way
to
provide
radiation
and
contamination protection to personnel
and environment.

25. Tata letak ruang fasilitas radioisotop


hendaklah disesuaikan dengan jenis
pekerjaan yang dilakukan, luas area
yang diperlukan dan prosedur serta
peraturan yang dipersyaratkan untuk
melindungi
personalia
dari
kontaminasi radioaktif.

25. The layout of a radioisotope facility


should depend on the type of work to be
carried out, the space needed and the
procedures and regulations required
protecting the personnel in the event of
radioactive contamination.

26. Untuk
memastikan
keamanan
personalia dan radiofarmaka yang
dibuat (dalam hal sterilitas, toksisitas,
dan kemurnian), prosedur
untuk
memasuki dan meninggalkan fasilitas
radiofarmaka atau fasilitas radioaktif
hendaklah dibuat dan salinannya
ditempelkan di pintu
fasilitas
sebagai pengingat.

26. In order to ensure safety to personnel


and sterility, toxicity and purity of the
radiopharmaceuticals
produced,
procedures for entering and leaving
radiopharmaceuticals or hot facility
should be defined and a copy posted as
a reminder.

27. Pemrosesan
bahan-bahan
untuk
produk
nonradiofarmaka/
nonradioisotop hendaklah dipisahkan
dari
produksi
radiofarmaka/
radioisotop.

27. The processing of materials for nonradiopharmaceuticals/radioisotopes


should be separated from the production
of radiopharmaceuticals/radioisotopes.

28. Dalam
pembuatan
radiofarmaka,
suatu analisis risiko dapat dilakukan
untuk menentukan perbedaan tekanan
udara antar ruang, arah alir udara
dan kualitas udara yang tepat.

28. For
manufacture
of
radiopharmaceuticals a risk assessment
may be applied to determine the
appropriate pressure differences, air
flow direction and air quality.

29. Untuk
mengungkung
radioaktifitas,
tekanan udara di mana produk radioaktif

29. In order to contain the radioactivity, it


may be necessary for the air pressure to

Edisi 2009

- 54 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

terpapar hendaklah lebih rendah


dibandingkan dengan area sekitar.
Namun demikian, perlu diperhatikan
juga
perlindungan
produk
dari
kontaminasi lingkungan.

be lower where products are exposed


than in surrounding areas. However, it is
still necessary to protect the product
from environmental contamination.

30. Radionuklida yang mudah menguap


seperti
Iodium-131
hendaklah
ditempatkan dalam lemari asam.
Generator
radionuklida,
seperti
generator
Teknesium-99m
perteknetat, hendaklah ditempatkan
dalam ruangan yang higienis dan
terkendali di mana risiko pelepasan
kontaminasi radioaktif di udara
rendah.

30. Volatile radionuclides such as Iodine131 should be placed in fume


cupboards. Radionuclide generators,
such as Technetium-99m pertechnetate
generator, should be placed in a good
and hygienic room where the risk of
release
of
airborne
radioactive
contamination is low.

31. Dispensing radiofarmaka untuk dosis


pasien individual hendaklah dilakukan
pada kondisi berisiko mikrobiologi
rendah, dengan penekanan pada
keselamatan radiasi
pada saat
pengambilan
dosis,
penerimaan
radiofarmaka, pemantauan latar dan
lain-lain.
Perisai,
alat
ukur
radioaktivitas dan lain-lain hendaklah
tersedia selama dispensing tersebut.

31. Dispensing of radiopharmaceuticals for


individual patient doses should be done
in a low risk of microbiological
conditions, with radiation safety being
emphasized when drawing the doses,
receipt
of
radiopharmaceuticals,
background monitoring, etc. Shielding,
radioactivity meters etc should be made
available during dispensing.

32. Rekonstitusi kit umumnya dilakukan


dalam prosedur langkah tunggal
(single
step
closed
procedure).
Tempat
kerja
yang
terkungkung
diperlukan bila pendidihan, pemanasan
atau reaksi kimia dilakukan dalam
rekonstitusi kit.

32. Reconstitution of kits is normally carried


out in a single step closed procedure. A
contained workstation is needed if
boiling, heating or chemical reaction is
involved in the kit reconstitution.

33. Pusat
laboratorium/
pelayanan
dispensing hendaklah memiliki ruang
aseptis (isolator) untuk melakukan
elusi generator, rekonstitusi kit dan
dispensing radiofarmaka;
ruang
pengukuran radioaktivitas setelah
dispensing untuk kegunaan internal
atau eksternal (untuk rumah sakit
lain); ruang untuk menyimpan bahan
radioaktif dan lain-lain.

33. The centralized dispensing laboratory


should have an aseptic room to handle
elution of generators, reconstitution of
kits
and
dispensing
of
radiopharmaceuticals; a room for
measurement of radioactivity dispensed
for internal or external (other hospital)
use; a room for storage of radioactive
materials, etc.

34. Preparasi radiofarmaka yang berasal


dari pasien, seperti penandaan
radioaktif sel darah, hendaklah
dilakukan di dalam ruang aseptis
yang terkungkung dan dilengkapi
dengan filter HEPA. Peralatan yang
digunakan, area kerja dan prosedur

34. Preparation of radiopharmaceuticals of


patient origin, such as radiolabelling of
blood cells, should be done in contained
workstations equipped with HEPA filters.
The equipment used, the working area
and the operating procedures used
should ensure safety, hygiene and

Edisi 2009

- 55 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

pengoperasian
yang
digunakan
hendaklah memastikan keselamatan,
higiene dan proteksi radiasi terhadap
produk dan personalia yang terlibat.

radiation protection on the products and


personnel involved.

35. Ruang kecil dan terpisah hendaklah


disediakan
untuk
preparasi
radiofarmaka yang berasal dari
pasien.
Untuk
menghindari
kontaminasi silang biologis, hanya
boleh
dilakukan
satu
proses
penandaan radioaktif pada satu saat.
Proses penandaan atau dispensing
lain tidak boleh dilakukan secara
bersamaan dalam ruang yang sama.

35. A small and separate room should be


allocated for the preparation of
radiopharmaceuticals of patient origin,
and in order to avoid biological cross contamination,
only
one
labeling
operation should be allowed at a time.
No other radiolabelling or dispensing
procedures should be allowed to take
place simultaneously in the same room.

36. Sistem tata udara fasilitas produksi


radiofarmasi
hendaklah
memenuhi
persyaratan
untuk
mencegah
kontaminasi produk dan paparan
personalia yang bekerja terhadap
radioaktif. Tekanan udara dan pola
aliran udara yang sesuai hendaklah
diatur
melalui
metode
isolasi/
penyelubungan yang tepat. Sistem tata
udara, baik untuk area radioaktif
maupun
nonradioaktif
hendaklah
dilengkapi alarm sehingga personil yang
bekerja
di
laboratorium
dapat
diperingatkan bila terjadi kegagalan
pada sistem ini.

36. Ventilation
of
radiopharmaceutical
production facilities should meet the
requirement
to
prevent
the
contamination of products and the
exposure of working personnel to
radioactivity. Suitable pressure and
airflow patterns should be maintained by
appropriate
isolation/
enveloping
methods. Air handling systems for both
radioactive and non-radioactive areas
should be fitted with alarms so that the
working personnel in the laboratory as
well are warned of any failure of these
systems.

37. Pembuatan
radiofarmaka
turunan
darah atau plasma manusia hendaklah
menggunakan fasilitas dan peralatan
tersendiri. Otoklaf yang digunakan di
area produksi radiofarmaka dapat
ditempatkan di balik perisai timbal untuk
meminimalkan paparan radiasi ke
operator.

37. Dedicated facilities and equipment


should be used for the manufacture of
any
radiopharmaceutical
product
derived from human blood or plasma.
Autoclaves used in production areas for
radiopharmaceuticals may be placed
behind a lead shield to minimize the
radiation exposure of the operators.

38. Produk radioaktif hendaklah disimpan,


diproses, dikemas dan diawasi di
sarana
tersendiri dan terkungkung.
Peralatan yang digunakan hendaklah
khusus untuk pembuatan radiofarmaka.

38. Radioactive products should be stored,


processed, packaged and controlled in
dedicated and self-contained facilities.
Equipment used for manufacturing
operations should be reserved for
radiopharmaceuticals.

39. Udara yang disedot dari area di mana


produk radioaktif ditangani hendaklah
tidak disirkulasi; lubang udara keluar
hendaklah didesain untuk menghindari
kemungkinan kontaminasi lingkungan
dari zat radioaktif berbentuk partikel dan

39. Air extracted from areas where


radioactive products are handled should
not be recirculated; air outlets should be
designed
to
avoid
possible
environmental
contamination
of
radioactive particles and gases. There

Edisi 2009

- 56 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

gas. Hendaklah ada sistem untuk


mencegah udara memasuki area bersih
melalui saluran penyedot udara, misal
ketika kipas penyedot udara sedang
tidak berfungsi.

should be a system to prevent air


entering the clean area through extract
ducts e.g. when the extract fan is not
operating.

40. Area sintesis bahan awal hendaklah


terpisah dari area produksi dan
dilengkapi dengan sistem ventilasi
/pembuangan udara terpisah.

40. Starting material synthesis area should


be separated from the remaining
production area and provided with
separate ventilation/exhaust system.

41. Sistem pembuangan khusus harus


tersedia untuk efluen radioaktif. Sistem
ini hendaklah dirawat secara efektif dan
seksama untuk mencegah kontaminasi
dan paparan limbah radioaktif terhadap
personil baik di dalam maupun di luar
fasilitas.

41. Specific disposal systems should be


mandatory for radioactive effluents.
These systems should be effectively and
carefully
maintained
to
prevent
contamination
and
exposure
of
personnel to the radioactive waste both
within and outside the facility.

42. Bak cuci hendaklah tidak berada di area


aseptis. Bak cuci yang terpasang di
area bersih lain hendaklah terbuat dari
bahan yang sesuai dan disanitasi
secara teratur. Tindakan pencegahan
hendaklah diambil untuk menghindarkan
kontaminasi sistem pembuangan air
dari efluen radioaktif.

42. Sinks should be excluded from aseptic


areas. Any sink installed in other clean
areas should be of suitable material and
be
regularly
sanitized.
Adequate
precautions should be taken to avoid
contamination of the drainage system
with radioactive effluents.

43. Sistem pencahayaan dan sistem tata


udara
hendaklah
didesain
untuk
mendapatkan suhu dan kelembaban
nisbi yang tepat bagi personalia yang
bekerja dengan pakaian pelindung.
Bangunan hendaklah dalam kondisi
terawat. Kondisi bangunan hendaklah
ditinjau secara teratur dan dilakukan
perbaikan jika perlu. Perhatian khusus
hendaklah diberikan untuk menjamin
bahwa
kegiatan
perbaikan
atau
perawatan
bangunan
tidak
menyebabkan dampak merugikan pada
mutu produk.
Bangunan hendaklah memiliki ruangan
yang memadai luasnya untuk kegiatan
yang dilakukan, memungkinkan alur
kerja yang efisien serta komunikasi dan
supervisi
yang
efektif.
Seluruh
bangunan dan ruangan hendaklah
bersih, higienis dan bebas dari
kontaminasi radioaktif.

43. Lighting, heating, ventilation and, if


necessary, air-conditioning should be
designed to maintain a satisfactory
temperature and relative humidity to
ensure the comfort of personnel working
in protective clothing. Buildings should
be in a good state of repair. The
condition of the buildings should be
reviewed regularly and repairs carried
out when and where necessary. Special
care should be exercised to ensure that
building
repair
or
maintenance
operations do not compromise products.
Premises should provide sufficient
space for the operations to be carried
out, allowing an efficient flow of work
and effective communication and
supervision. All buildings and rooms
should be cleaned, sanitary and free
from radioactive contamination.

44. Semua wadah bahan radiofarmaka


tanpa memperhatikan dari tahap
produksi mana asalnya, hendaklah

44. All containers of radiopharmaceutical


substances, regardless of the stage of
manufacture, should be identified by

Edisi 2009

- 57 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

diberi identifikasi dengan label yang


tidak mudah lepas. Kontaminasi silang
hendaklah dicegah melalui beberapa
atau seluruh cara berikut:
a) pemrosesan dan pengisian di area
terpisah;
b) menghindari pembuatan produk
yang berbeda pada waktu yang
sama, kecuali diadakan pemisahan
yang efektif terhadap kegiatan
tersebut;
c) mengungkung pemindahan bahan
dengan cara menggunakan ruang
penyangga
udara
(airlock),
penyedotan udara, penggantian
baju
dan
pencucian
serta
dekontaminasi peralatan secara
seksama;
d) melindungi
terhadap
risiko
kontaminasi yang disebabkan oleh
resirkulasi udara tercemar yang
belum disaring, atau pemasukan
kembali tanpa sengaja udara yang
disedot;
e) menggunakan
sistem tertutup
dalam pembuatan;
f) mencegah terbentuknya aerosol;
dan
g) menggunakan wadah steril.

securely
attached
labels.
Crosscontamination should be prevented by
the adoption of some or all of the
following measures:
a) processing and filling in segregated
areas;
b) avoiding the manufacture of
different products at the same
time,unless they are effectively
segregated;

45. Unit
pengaturan
udara
terpisah
hendaklah digunakan untuk area
radioaktif dan nonradiaoktif. Udara dari
area radioaktif hendaklah disedot ke luar
melalui filter yang sesuai dan diperiksa
kinerjanya secara teratur.

45. Separate air-handling units should be


used for radioactive and non-radioactive
areas. Air from operations involving
radioactivity should be exhausted
through appropriate filters that are
regularly checked for performance.

46. Pipa, katup, dan filter


ventilasi
hendaklah didesain sedemikian rupa
untuk
memudahkan
validasi
pembersihan dan dekontaminasi.

46. Pipework, valves and vent filters should


be properly designed to facilitate
validated cleaning and decontamination.

Peralatan

Equipment

47. Otoklaf yang digunakan di area


produksi untuk radiofarmaka dapat
ditempatkan di belakang perisai
timbal untuk mengurangi paparan
radiasi terhadap karyawan.

47. Autoclaves used in the production areas


for radiopharmaceuticals may be placed
behind a lead shield to minimize
radiation exposure to staff.

48. Otoklaf tersebut hendaklah diperiksa


kontaminasi
radioaktifnya
segera
setelah
digunakan,
untuk
meminimalkan kontaminasi silang

48. Such autoclaves shall be checked for


radio active contamination immediately
after
use
to
minimize
crosscontamination of vials of the next

Edisi 2009

c)

containing material transfer by


means of airlocks, air extraction,
changing clothes and careful
washing and decontamination of
equipment;

d)

protecting against the risks of


contamination
caused
by
recirculation of untreated air, or by
accidental re-entry of extracted air;

e)

using
closed
systems
of
manufacture;
taking care to prevent aerosol
formation; and
using sterilized containers.

f)
g)

- 58 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

vial pada siklus penggunaan otoklaf


berikutnya dan untuk menghindari
distribusi vial yang terkontaminasi.

autoclave cycle and to avoid distribution


of contaminated vials.

49. Glove box dan enclosure lain


hendaklah juga sering dibersihkan
bagian dalam dan luarnya untuk
menghindari
bagian
luar
vial
terkontaminasi.

49. Glove boxes and other enclosures


should also be frequently cleaned
externally and internally to avoid
external contaminated vials.

50. Tang penjepit


dan pinset yang
digunakan dalam glove box dan
enclosure lain hendaklah juga sering
dibersihkan dan diperiksa. Perisai
timbal seperti pot timbal, bata timbal
yang digunakan untuk meminimalkan
paparan radiasi terhadap karyawan
hendaklah selalu diperiksa keutuhan
catnya dan dijaga kebersihannya.

50. Tongs and forceps used in glove boxes


and other enclosures also be frequently
cleaned and checked. Lead shielding
such as lead pots, lead castle/bricks
used to minimize radiation exposure to
staff shall be kept well painted and
cleaned.

51. Surveimeter hendaklah digunakan


untuk memantau kontaminasi zat
radioaktif.
Sebelum
digunakan,
kinerja alat ukur tersebut hendaklah
dibandingkan
terhadap
sumber
standar berumur panjang.

51. Survey meters should be used to


monitor such radioactive contamination.
Prior to use, the performance of the
meter should be checked against a longlived reference source.

52. Alat
ukur
laju-dosis
hendaklah
digunakan untuk memantau paparan
radiasi yang timbul dari sumber
radiasi. Kalibrasi alat ukur tersebut
hendaklah
diperiksa
tiap
tahun
dengan membandingkan responsnya
terhadap alat ukur laju-dosis lain
yang telah dikalibrasi terhadap
standar
nasional
atau
standar
sekunder.

52. Dose-rate meters should be used to


monitor the radiation exposure arising
from radiation sources. The calibration
of these meters should be checked
annually by comparing their response
with those of meters, which have been
calibrated against a national or
secondary standard.

53. Alat pencacah gamma boleh manual


atau otomatis.
Karena alat pencacah
mungkin
diperlukan untuk mengukur sejumlah
radionuklida yang berbeda pada
rentang aktivitas yang lebar, maka
pemilihan tipe pencacah gamma
hendaklah
mempertimbangkan
dengan
seksama
tujuan
penggunaannya.

53. Gamma counter can be manual and


automatic.
As the counter may be required to
measure a number of different
radionuclides over a wide range of
activities, careful consideration should
be given to the required uses when
selecting the type of gamma counter for
a radiopharmacy.

54. Kalibrator dosis radionuklida adalah


instrumen utama untuk pengukuran
radioaktivitas
radiofarmaka
dan
merupakan instrumen wajib di tiap
fasilitas produksi dan rumah sakit.

54. The radionuclide dose calibrator is the


primary instrument used for the
measurement of the radioactivity in
radiopharmaceuticals
and
is
an
essential instrument in any production

Edisi 2009

- 59 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Instrumen yang biasa digunakan


adalah well-type ionization chamber.

plant and clinic. The instrument normally


used for the measurement is a well-type
ionization chamber.

55. Spektrometer
sinar
gamma
digunakan untuk pengawasan mutu
kemurnian
radionuklida
dari
radiofarmaka.
Agar
dapat
menggunakan
spektrometer sinar gamma dengan
kinerja tinggi, seluruh sistem perlu
disetel dan dipertahankan secara
tepat.
Bentuk
pulsa dan
amplifier gain
hendaklah disetel secara berkala.
Kalibrasi energi, Full Width at Half
Maximum (FWHM) dan peak counting
efficiency dan pemeriksaan area
puncak,
pengujian
radioaktivitas,
akurasi, presisi hendaklah dilakukan
secara berkala.

55. The gamma spectrometer is for quality


control of the radionuclidic purity of the
radiopharmaceuticals.
To make use of -ray spectrometers
with high performance, it is needed to
adjust and maintain the whole system
correctly. The pulse shape and
amplifier gain should be adjusted
regularly.
The calibration of energy, Full Width
at Half Maximum (FWHM) and peak
counting efficiency and a check of peak
area, radioactivity, accuracy, precision,
should be carried out regularly.

56. Catatan hendaklah disimpan untuk


semua perawatan dan perbaikan
instrumen,
laporan
kesalahan,
relokasi
instrumen
dan
tiap
perubahan yang dilakukan terhadap
perisai. Semua catatan hendaklah
disimpan
selama
umur
pakai
instrumen.

56. Records should be kept of all instrument


service and maintenance, reported
faults,
instrument
relocation
and
alterations made to shielding. All records
should be retained for the life of the
instrument.

PRODUKSI

PRODUCTION

Prosedur fasilitas radioaktif (hot lab)

Hot Lab Procedure

57. Semua
radiofarmaka
hendaklah
ditangani dalam lemari asam, glove
boxes atau hot cells, biohazard safety
cabinet.

57. All radiopharmaceuticals should be


handled in fume hoods, glove boxes or
hot cells, biohazard safety cabinet.

58. Glove boxes hendaklah dilengkapi


dengan perisai yang memadai dan
fasilitas remote handling.

58. Glove boxes should be provided with


adequate shielding and remote handling
facilities.

59. Pemasukan bahan ke dalam glove


boxes atau hot cells dan pengeluaran
produk hendaklah dilakukan tanpa
penyebaran radioaktivitas.

59. Introduction of the materials into the


glove boxes/hot cells and removal of the
products should be done without the
spread of the radioactivity.

60. Pemindahan,
penyimpanan
dan
penanganan zat radioaktif di luar
glove boxes atau hot cells hendaklah
dilakukan
dengan
perisai
yang

60. The transfer, storage and handling of


radioactivity outside the glove boxes/hot
cells should be done with adequate
shielding and remote handling devices

Edisi 2009

- 60 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

memadai dan alat remote handling


untuk meminimalkan paparan radiasi
kepada personalia.

so as to minimize radiation exposure to


personnel.

61. Semua
kegiatan
operasional
hendaklah didesain dan distandarkan
secara seksama untuk meminimalkan
penyebaran radioaktif.

61. All of the operation should be carefully


designed and standardized to minimize
the spread of radioactivity.

62. Glove boxes atau hot cells hendaklah


dilengkapi dengan ventilasi yang
tepat
untuk
penanganan
zat
radioaktif.
Mutu udara pada peralatan tersebut
hendaklah
memenuhi
persyaratan
CPOB untuk sediaan injeksi dan
sediaan lain.

62. Glove boxes/hot cells should be


equipped with appropriate ventilation for
radioactive handling.

63. Fasilitas di bawah ini hendaklah


memenuhi persyaratan:
a) Hot cells, hendaklah dijaga
kebersihannya
sesuai
jenis
produk yang diproses. Gunakan
peralatan Kelas A untuk produk
steril. Gunakan peralatan kelas C
untuk produk nonsteril.
b) Laboratorium radioaktif, ruang
preparasi dan ruang pengawasan
mutu
hendaklah
memenuhi
persyaratan
kelas
D
untuk
menghindari kontaminasi oleh
mikroorganisme dan debu. Bila
hot cell tidak benar-benar kedap
udara,
maka
lingkungan
sekitarnya hendaklah memenuhi
persyaratan kelas C.
c) Glove
box/hot-cells
untuk
penanganan
zat
radioaktif
hendaklah distandarkan dengan
baik,
namun
demikian,
penggabungan
persyaratan
proteksi radiasi dan persyaratan
ruang
bersih
masih
belum
sepenuhnya distandarkan. Untuk
tujuan ini, biohazard safety
cabinet
dengan
beberapa
modifikasi dapat digunakan.

63. The following facilities should satisfy the


conditions:
a) Hot cells should maintain the
following cleanliness according to
the products. Use of equipment for
sterile products: Class A. Use of
equipment for non-sterile products:
Class C.
b) Hot lab, preparation room and
quality control room should be
provided with Class D to avoid
contamination by microorganisms
and particles. If the hot cell is not
properly airtight, the surrounding
environment should be kept in the
Class C.

64. Semua peralatan lain hendaklah


dipilih untuk menjaga mutu udara
selama pengoperasian.

64. All other equipment should be chosen


so as to maintain the air quality during
operation.

65. Fasilitas lain yang disyaratkan pada


laboratorium radioaktif:

65. Other facilities required at the hot lab:

Edisi 2009

They should comply with air quality


requirements as per the codes of GMP
for injectable and other preparations.

c) Glove box/hot-cells for radioactive


handling
should
be
well
standardized,
however,
those
combining radiation protection and
clean room requirements are still not
fully standardized. Biohazard safety
cabinets may be adopted with some
modifications for this purpose.

- 61 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

a) Diperlukan
fasilitas
yang
dilengkapi
perisai
untuk
menyimpan sampel radioaktif;
b) Pengumpulan limbah radioaktif
hendaklah dipisahkan dari limbah
nonradioaktif dan diberi perisai
timbal;
c) Pemantauan personil
 Personalia
radiasi
yang
menangani bahan radioaktif
dalam bentuk serbuk atau gas,
besar kemungkinan terkena
radioaktivitas
pada
tubuh
melalui pernafasan dan mulut.
Paparan
radiasi
akibat
radionuklida yang tersimpan di
dalam
tubuh
personil
hendaklah ditentukan secara
periodik
dengan
cara
pencacahan
seluruh
tubuh
(whole body counting) atau
pemantauan ekskreta seperti
pada
air
seni
(dengan
penetapan
kadar
secara
biologis
bioassay-)
atau
dengan
cara
pemindaian
terhadap organ khusus;
 Bila terjadi kecelakaan yang
mengakibatkan
lingkungan
laboratorium
terkontaminasi
secara luas, hendaklah diambil
dari personil sampel air seni
untuk segera dianalisis. Selain
itu seluruh personil yang
menangani bahan radioaktif
dalam bentuk serbuk atau gas
hendaklah diminta mengikuti
pencacahan
seluruh
tubuh
terhadap
sinar gamma dan
aktinida
dalam
paru-paru
paling sedikit satu kali dalam
setahun atau bila diperlukan
dilihat dari sudut keamanan;
d) Pemantauan radiasi hendaklah
dilakukan selama pemrosesan
berlangsung; dan
e) Dalam hal terjadi kontaminasi,
langkah seperti yang diuraikan
dalam
prosedur
proteksi
terhadap
radiasi
harus
dilaksanakan.
Lihat
paragraf
Proteksi
Radiasi
dan
Keselamatan, Butir 148.

Edisi 2009

a) Shielded facilities for storage of


radioactive samples are necessary;
b) Radioactive waste should be
collected separately from nonradioactive waste and provided with
lead shielding;
c) Personnel monitoring
 Those
radiation
workers
performing
operations
with
radioactive materials in powder or
gaseous form are more likely to
get radioactivity incorporated into
their body by inhalations and
ingestion etc. The radiation
exposure
due
to
internally
deposited radionuclide should be
determined periodically by either
whole body counting or monitoring
of excreta such as urine
(bioassay) or by scanning a
particular organ;

 In case of an incident resulting in


widespread
contamination
of
laboratory
environment,
the
worker should be asked to provide
urine sample for immediate
analysis. In addition, all the
workers
handling
radioactive
material in powder or gaseous
form should be required to
undergo whole body counting for
gamma emitters and for actinides
in the lungs at least once a year or
as and when deemed necessary
for safety point of view;

d) Radiation monitoring should be done


during the processing operation; and
e) In case of contamination, steps as
described under radiation protection
procedures must be adopted. See
Paragraph Safety and Radiation
Protection Section 148.

- 62 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

66. Produksi produk radioaktif yang berbeda


dalam ruang yang sama dan pada
waktu yang sama hendaklah dihindari
untuk meminimalkan risiko kontaminasi
silang atau campur-baur.

66. Production of different radioactive


products in the same work stations and
at the same time should be avoided in
order to minimise the risk of crosscontamination or mix-up.

67. Validasi proses, pengawasan-selamaproses serta pemantauan parameter


proses dan lingkungan menjadi sangat
penting dalam kasus yang memerlukan
pengambilan
keputusan
untuk
meluluskan atau menolak bets produk
sebelum semua pengujian mutu selesai.

67. Process validation, in-process controls


and monitoring of process parameters
and environment assume particular
importance in cases where it is
necessary to take the decision to
release or reject a batch or a product
before all tests are completed.

68. Prosedur tetap (Protap) harus tersedia


untuk semua kegiatan. Protap untuk
pembuatan produk hendaklah dikaji
secara berkala dan dibuat terkini.
Semua data tahapan kritis yang
dimasukkan operator ke catatan bets
hendaklah diperiksa secara terpisah
oleh operator lain atau supervisor.

68. Standard operating procedures (SOPs)


must be available for all operating
procedures and should be regularly
reviewed and kept up to date for all
manufacturing operations. All data for
critical process on batch records should
be initiated by the operator and
independently checked by another
operator or supervisor.

69. Spesifikasi bahan awal hendaklah


mencantumkan
rincian
keterangan
tentang pemasok, orisinal bahan dan
apabila berlaku, metode pembuatan dan
pengendalian mutu yang digunakan
untuk
memastikan
ketepatan
penggunaan dari bahan tersebut.
Produk jadi diluluskan hanya apabila
hasil uji bahan awal memenuhi syarat.

69. Specications for starting materials


should include details of their source,
origin and (where applicable) method of
manufacture and of the controls used to
ensure their suitability for use. Release
of a nished product should be
conditional on satisfactory results being
obtained in the tests on starting
materials.

70. Berbagai jenis peralatan digunakan


untuk pembuatan radiofarmaka. Secara
umum,
peralatan
kromatografi
hendaklah digunakan khusus untuk
preparasi dan pemurnian satu atau
beberapa
produk
yang
bertanda
radionuklida
sama
sehingga
kontaminasi silang radioaktif dapat
dihindarkan. Masa pakai (life span)
kolom hendaklah ditetapkan. Perhatian
besar
perlu
diberikan
untuk
pembersihan,
sterilisasi
dan
pengoperasian alat pengering beku
(freeze-drying) yang digunakan untuk
menyiapkan kit.

70. A wide variety of equipment is used in


the preparation of radiopharmaceuticals.
Equipment for chromatography should,
in general, be dedicated to the
preparation and purication of one or
several products labelled with the same
radionuclide to avoid radioactive crosscontamination. The life span of columns
should be dened. Great care should be
taken in cleaning, sterilizing and
operating freeze-drying equipment used
for the preparation of kits.

71. Hendaklah
disusun
suatu
daftar
peralatan kritis seperti timbangan, oven
depirogenisasi, kalibrator dosis, filter
sterilisasi dan lain lain, di mana

71. A list of critical equipment should be


drawn up, including any equipment such
as a balance, depyrogenating oven,
dose calibrator, sterilizing lter, etc.,

Edisi 2009

- 63 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

kesalahan pembacaan atau fungsi pada


alat dapat membahayakan pasien yang
mendapatkan produk jadi radiofarmaka.
Peralatan tersebut hendaklah dikalibrasi
dan diuji pada interval waktu yang
teratur serta hendaklah diperiksa
kondisinya tiap hari atau sebelum
proses
produksi
mulai.
Hasil
pemeriksaan dicatat dalam buku log.

where an error in the reading or function


could potentially cause harm to the
patient being given the nal product.
These devices should be calibrated or
tested at regular intervals and should be
checked daily or before production is
started. The results of these tests should
be included in the log book.

72. Peralatan khusus untuk pengukuran


bahan radioaktif dibutuhkan, demikian
juga baku pembanding radioaktif. Alat
untuk mengukur radioaktifitas hendaklah
dikalibrasi oleh lembaga yang telah
diakreditasi Pemerintah.

72. Specic equipment for radioactive


measurements may be required as well
as radioactive reference standards.
Instrument for measuring radioactivity
should be calibrated by an institution
accredited by the Goverment.

Pengolahan Radiofarmaka

Processing of Radiopharmaceuticals

73. Langkah kegiatan selama proses


pengolahan radiofarmaka hendaklah
seminimal mungkin. Pereaksi yang
boleh digunakan hanya pereaksi yang
sudah
diuji
sebelumnya
dan
disertifikasi dan bila dibutuhkan
dipreparasi baru. Penggunaan proses
dengan
sistem
tertutup
dapat
mengurangi
kontaminasi
serta
memungkinkan penerapan formulasi
produk langkah tunggal (single step
formulation). Hendaklah digunakan
lemari asam dan tempat kerja dengan
udara bersih beraliran laminer yang
terawat baik. Penyalaan lampu UV di
tempat kerja sebelum digunakan
dapat mengurangi jumlah mikroba.
Kedua tempat tersebut hendaklah
didisinfeksi dengan etanol 70% atau
disinfektan
permukaan
sebelum
pekerjaan dimulai. Sarung tangan
steril hendaklah digunakan selama
proses. Limbah yang dihasilkan
hendaklah dipindahkan, disimpan
secara terpisah dan dibuang menurut
prosedur tetap yang berlaku.

73. A minimum number of steps should be


involved during processing operations.
Only pre-tested and certified, and if
required freshly prepared reagents
should be used. Use of closed
procedures reduces contamination and
enables a single step formulation of the
product. A well-maintained fume hood
and laminar flow clean air workstation
should be used. Use of UV lamps
reduces the microbial load prior to use.
Both the boxes should be disinfected
with
70%
ethanol
or
surface
disinfectants prior to starting the work.
Sterile
gloves
should
be
used
throughout the operation and waste
generated removed, stored separately
and disposed off as per standard
procedures.

74. Semua peralatan dan area kerja


sekitarnya
harus dibersihkan
dengan seksama tiap hari setelah
selesai bekerja. Langit-langit, dinding
dan permukaan struktural lain harus
dibersihkan secara teratur. Fumigasi
ruangan harus dilakukan tiap bulan.

74. All equipment and surrounding work


areas must be cleaned thoroughly at the
end of the day. Ceilings, walls and other
structural surfaces must be cleaned
regularly and rooms fumigated on a
monthly basis.

Edisi 2009

- 64 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

75. Rangkaian penyaring steril sekalipakai hendaklah


digunakan untuk
proses
penyaringan
aseptis.
Penyaring
ini
hendaklah
diuji
integritasnya dengan bubble test atau
kemampuannya menyaring
kultur
mikroorganisme Serratia marcescens.

75. Sterile disposable filter assemblies


should be used for aseptic filtration
procedures. These should be tested for
their integrity by either the bubble test or
by their ability to filter a culture of the
microorganism, Serratia marcescens.

PRODUKSI STERIL

STERILE PRODUCTION

76. Untuk produksi steril, area kerja di


mana produk atau wadah kemungkinan
terpapar
hendaklah
memenuhi
persyaratan lingkungan sesuai Aneks 1
Pedoman CPOB edisi tahun 2006.

76. For sterile products the working zone


where products or containers may be
exposed should comply with Annex 1
GMP Guideline 2006 edition.

77. Bila menggunakan sistem tertutup dan


otomatis, misal hot-cell untuk sintesa
kimia, pemurnian, penyaringan steril di
tempat, lingkungan
dengan kelas
kebersihan C
mencukupi. Hot-cell
hendaklah memenuhi kelas kebersihan
yang tinggi, dengan udara masuk yang
disaring, dalam keadaan tertutup.
Aktivitas aseptis harus dilakukan di area
kelas A.

77. In case of use of closed and automated


systems
(chemical
synthesis,
purification, on-line sterile filtration) a
grade C environment (usually hot-cell)
will be suitable. Hot-cells should meet a
high degree of air cleanliness, with
filtered feed air, when closed. Aseptic
activities must be carried out in a grade
A area.

78. Sebelum memulai produksi, perakitan


peralatan steril dan penunjang (selang,
saringan steril dan
vial steril yang
sudah tertutup dan tersegel ke jalur
pengisian yang tertutup rapat) harus
dilakukan dalam kondisi aseptis.

78. Prior to the start of manufacturing,


assembly of sterilised equipment and
consumables (tubing, sterilised filters
and sterile closed and sealed vials to a
sealed fluid path) must be performed
under aseptic conditions.

Pembuatan Kit Steril

Manufacture of Sterile Kits


2+

79. Jika garam Stano (Sn ) digunakan


dalam pembuatan kit nonradioaktif,
larutan ruahan hendaklah dialiri gas
nitrogen dengan kemurnian sangat
tinggi
yang
disaring
selama
preparasi. Kegagalan dalam menjaga
kondisi di atas dapat mengurangi
stabilitas produk akhir.

79. Where stannous salts are used in cold


kit manufacture, bulk solutions should
be maintained under filtered ultra-highpurity nitrogen during preparation.
Failure to do so may result in reduced
stability of the final product.

80. Penyaringan adalah metode terpilih


untuk sterilisasi larutan ruahan yang
digunakan
dalam
preparasi
kit
nonradioaktif steril.

80. The method of choice for the sterilization


of bulk solutions used in the preparation
of sterile cold kits is by filtration.

Sterilisasi dengan Sinar Gamma

Gamma Ray Sterilization

81. Kit beku kering dapat disterilisasi


dengan iradiasi sinar gamma, namun

81. Freeze dried kits may be sterilized by


gamma irradiation. But the effects of the

Edisi 2009

- 65 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dampak iradiasi terhadap komponen


kit hendaklah diteliti. Uap air residu
dalam produk beku kering dapat
memberikan dampak buruk terhadap
stabilitas komponen kit selama
iradiasi. Kandungan uap air di dalam
kit beku kering yang akan disterilisasi
dengan sinar gamma hendaklah
dikendalikan secara seksama.
Radiofarmaka
Positron
Tomography (PET)

irradiation on the kit components should


be studied. Residual moisture in freezedried products may have an adverse
effect on the stability of kit components
during irradiation. Moisture content
should thus be carefully controlled in
lyophilized kits that are gamma
sterilized.

Emission

Positron Emission Tomography (PET)


Radiopharmaceuticals

82. Banyak radiofarmaka yang digunakan


dalam PET dipreparasi dengan
menggunakan radionuklida berumur
pendek.
Karena waktu paruh
tersebut sangat pendek, preparasi
radiofarmaka hendaklah dilakukan di
institusi medis atau yang berdekatan.
Secara umum, prinsip yang berlaku
untuk radiofarmaka juga berlaku
untuk radiofarmaka PET. Karena
tidak mungkin melakukan pengujian
lengkap atas preparasi ini sebelum
diberikan kepada pasien, maka
proses preparasi dan pengawasan
mutunya hendaklah divalidasi secara
menyeluruh.

82. Many radiopharmaceuticals used in


positron emission tomography (PET) are
prepared using short-lived radionuclides.
Because of the very short half-lives
involved, the preparation of the
radiopharmaceutical should take place
either in the medical institution or
nearby. In general, the principles
applicable to radiopharmaceuticals also
apply to PET radiopharmaceuticals. As it
is not possible to fully test these
preparations
prior
to
patient
administration, the preparation process
and its control should be thoroughly
validated.

83. Dikarenakan umur produk yang


pendek, pelulusan dapat didasarkan
pada pengujian terbatas. Uji lain
dapat dilakukan setelah penggunaan
produk
oleh
pasien
untuk
mengonfirmasi kesesuaian produk.

83. Because of the short life of the product,


release may be based on a limited
number of tests. Other tests can be
performed subsequent to patient use to
confirm the suitability of the product.

84. Pengujian
hendaklah
ditetapkan
untuk memastikan kinerja yang
memuaskan dari peralatan otomatis.
Persyaratan untuk piranti lunak
komputer mungkin diperlukan.

84. Tests should be established to ensure


the
satisfactory
performance
of
automated
equipment.
The
requirements for computer software may
be needed.

85. Untuk radiofarmaka yang ditandai


dengan radionuklida yang waktu
paruhnya lebih dari 20 menit, pada
tiap bets produk direkomendasikan
untuk dilakukan uji pH, pemerian,
kemurnian
radiokimia,
aktivitas
spesifik (bila berisiko toksik atau bila
lokalisasinya tergantung pada massa
jaringan (mass-dependent)).

85. For radiopharmaceuticals labeled with a


radionuclide for which the half life is
greater than 20 minutes, it is
recommended that the tests for pH,
appearance,
radiochemical
purity,
specific activity (where there are toxicity
concerns or where the localization is
mass-dependent) be performed on
every batch of product.

86. Sterilitas, apirogenisitas, kemurnian

86. Sterility,

Edisi 2009

- 66 -

apyrogenicity,

chemical,

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

kimia, kemurnian radionuklida, dan


kemurnian
radiokimia
hendaklah
ditetapkan sebagai bagian dari uji
pengawasan mutu akhir selama
validasi proses preparasi dan untuk
bets produksi awal. Tiap penyebab
kegagalan
dalam
memenuhi
spesifikasi
hendaklah
dijelaskan.
Penyelidikan hendaklah dilakukan
terhadap kejadian kegagalan kritis
seperti
untuk
sterilitas
atau
kemurnian
radiokimia.
Bila
penyelidikan tersebut memerlukan
perubahan prosedur, maka validasi
ulang hendaklah dipertimbangkan.

radionuclidic and radiochemical purity


should be determined as part of the final
quality control testing during the
validation of the preparation procedure
and for the initial production batches.
Reasons should be sought for any
failure to meet specification. In the event
of a critical failure e.g. for sterility or
radiochemical purity, an investigation
should be carried out. Where such an
investigation leads to amendment of
procedures, revalidation should be
considered.

87. Stabilitas terhadap radiasi untuk


semua komponen yang terpapar
radiasi tinggi hendaklah ditetapkan,
demikian juga jadwal perawatan dan
penggantiannya.

87. Radiation stability should be established


for all components subjected to high
radiation exposures and appropriate
replacement
and
maintenance
schedules established.

88. Perhatian khusus hendaklah diberikan


pada
kondisi
iradiasi
untuk
menetapkan dampak perubahan pada
tiap
parameter
kemurnian
radionuklida, radiokimia atau kimia
produk
akhir.
Parameter
kritis
meliputi arus berkas, energi ambang,
energi partikel, komposisi isotop dari
bahan target, penempatan target,
waktu iradiasi, komposisi bahan
pendukung dan kemurnian kimia
target.

88. Particular attention should be paid to the


irradiation conditions to establish the
effect of changes in any parameter on
the radionuclidic, radiochemical or
chemical purity of the final product.
Critical parameters include beam
current, threshold energy, particle
energy, isotopic composition of target
material, target alignment, irradiation
time, composition of backing material
and chemical purity of target.

PELABELAN

LABELLING

89. Semua produk hendaklah


diberi
identitas jelas dengan label yang harus
tetap melekat pada wadah dalam
berbagai
kondisi
penyimpanan.
Sebagian area pada wadah tidak boleh
tertutup label agar dapat diinspeksi isi
wadahnya. Apabila wadah akhir tidak
cocok untuk diberi label, label hendaklah
dimasukkan ke dalam bungkusan atau
ditempelkan ke bahan pembungkus.
Informasi tentang sistem penomoran
bets harus disampaikan kepada Otorita
Pengawasan.

89. All products should be clearly identied


by
labels,
which
must
remain
permanently attached to the containers
under all storage conditions. An area of
the container should be left uncovered
to allow inspection of the contents. If the
nal container is not suitable for
labelling, the label should appear on its
package. Information on batch coding
must be provided to the regulatory
authorities.

Edisi 2009

- 67 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Pembungkusan dan Pelabelan

Packaging and Labeling

90. Bila
wadah
mengandung
zat
radioaktif
maka
pembungkusan
mensyaratkan
adanya
perlakuan
tambahan, yakni pemberian perisai
timbal.
Tiap
desain
pembungkus
yang
digunakan
untuk
radiofarmaka
hendaklah disertifikasi oleh BAPETEN.

90. When radioactivity is involved the


packaging requires
an additional
operation, namely lead shielding.
Each type of packaging design for
radiopharmaceuticals should be certified
by BAPETEN.

91. Informasi
berikut
hendaklah
tercantum
pada
instruksi
pembungkusan:
a) nama produk;
b) deskripsi bentuk dan dosis
radiofarmaka,
kekuatan,
konsentrasi
radioaktif
pada
tanggal
dan
waktu
yang
dicantumkan (jam dan menit);
c) ukuran
bungkusan
yang
dinyatakan dalam jumlah vial,
berat atau volume dari isi vial;
d) bila
perlu,
pada
bahan
pembungkus
hendaklah
dicantumkan instruksi yang jelas
mengenai penanganan; dan
e) bila
perlu,
gunakan
bahan
pembungkus cetak yang relevan.
Bila tidak, label cetak dengan
mencantumkan data produk yang
memadai, dianggap cukup untuk
pengiriman.

91. The following information may


provided in the packing instructions:

92. Dispensing,
pembungkusan
dan
transportasi radiofarmaka hendaklah
mengikuti
peraturan
Otorita
Pengawasan dan atau pedoman
internasional.

92. The
dispensing,
packaging
and
transportation of radiopharmaceuticals
should comply with the regulatory
authorities
and
or
international
Guideline.

Bahan Pembungkus

Packing Materials

93. Bahan pembungkus dapat meliputi


kotak thermocol, kotak karton, wadah
timah, kapas penyerap, wadah timbal,
label, dan lain-lain.

93. Packing
materials
may
include
thermocol boxes, cardboard boxes, tin
containers, absorbent cotton, lead
containers, labels etc.

94. Label radiofarmaka harus mengikuti


peraturan Otorita Pengawasan dan
kesepakatan
internasional.
Label
radiofarmaka yang terdaftar harus
mendapatkan persetujuan dari Otorita
Pengawasan.

94. The labels of radiopharmaceuticals must


comply with the regulatory authority and
international agreements. For registered
radiopharmaceuticals, the regulatory
authority must approve the labels.

Edisi 2009

a)
b)

name of the product;


description of radiopharmaceutical
form,
strength,
radioactive
concentration with date and time
(hour and minute);

c)

the pack size expressed in terms of


number of vials, weight or volume
of the contents;
where appropriate the packaging
materials should be cited along with
clear instructions about handling;
and
where appropriate the relevant
printed packaging materials are
used. Otherwise printed labels with
adequate product data may be
sufficient for dispatch.

d)

e)

- 68 -

be

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

95. Label
wadah
dan/atau
container
hendaklah mencantumkan:
a) nama produk dan/atau kode
identitas produk;
b) nama radionuklida. Catatan: tidak
berlaku untuk kit radiofarmaka;
c) nama industri pembuat atau
perusahaan;
d) Radioaktivitas per
unit dosis:
(Catatan: tidak berlaku untuk kit
radiofarmaka):
 untuk
sediaan
cairan:
radioaktivitas
total
dalam
wadah,
atau
konsentrasi
radioaktif per ml, pada tanggal
yang dicantumkan, dan bila
perlu jam dan menit, dan
volume cairan dalam wadah;
 untuk sediaan padat, misal
produk beku kering (freeze
dried) radioaktivitas total pada
tanggal yang dicantumkan, dan
bila perlu jam dan menit;
 untuk
sediaan
kapsul:
radioaktivitas
dalam tiap
kapsul pada tanggal yang
dicantumkan, dan bila perlu
jam dan menit, dan jumlah
kapsul dalam wadah; dan
 bila relevan, cantumkan simbol
internasional untuk radioaktivitas.

95. The label on the container should show:

96. Label
bungkusan
hendaklah
mencantumkan:
a) komposisi;
b) radionuklida;
c) radioaktivitas
pada
saat
pengiriman;
d) cara pemberian produk;
e) tanggal daluwarsa;
f) kondisi khusus penyimpanan,
bila ada; dan
g) informasi wajib yang berkaitan
dengan
peraturan
pengiriman
bahan radioaktif.

96. The label on the package should state:

97. Brosur dalam bungkusan hendaklah


mencantumkan
informasi
spesifik
tentang
produk
dan
indikasi
penggunaan produk. Informasi ini
terutama sangat penting untuk preparasi
kit
radiofarmaka
dan
hendaklah
mencantumkan:
a) nama produk dan deskripsi

97. The leaet in the package should


contain the specic product information
and indications for use. This information
is especially important for preparation
kits and should include:

Edisi 2009

a)
b)
c)
d)

the name of the drug product and/or


the product identication code;
the name of the radionuclide. Note:
Not applicable for kit;
the name of the manufacturer or the
company;
The radioactivity per unit dose
(Note: Not applicable for kit):
 for liquid preparations, the total
radioactivity in the container, or
the radioactive concentration per
millilitre, at a stated date, and, if
necessary, hour and minute, and
the volume of liquid in the
container;
 for solid preparations, such as
freeze-dried preparations, the total
radioactivity at a stated date and,
if necessary, hour and minute;
 for capsules, the radioactivity of
each capsule at a stated date and,
if necessary, hour and minute,
and the number of capsules in the
container; and
 where relevant, the international
symbol for radioactivity.

a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)

a)

- 69 -

the composition;
the radionuclide;
the amount of radioactivity at the
time of dispatch;
the route of administration;
the expiry date;
any special storage conditions; and
mandatory information related to
transport regulations for radioactive
materials.

the name of the product and a

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

b)
c)

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

penggunaannya;
isi kit;
identifikasi dan persyaratan mutu
bahan radioaktif penanda yang
dapat digunakan untuk preparasi
radiofarmaka, yaitu:

b)
c)

 petunjuk preparasi radiofarmaka,


termasuk rentang radioaktivitas
dan
volumenya,
berikut
pernyataan persyaratan kondisi
penyimpanan bagi radiofarmaka
yang dipreparasi;
 pernyataan
masa
edar
radiofarmaka yang dipreparasi;
 indikasi dan kontraindikasi (pada
kehamilan, anak-anak, reaksi
obat,
dan
lain-lain)
dari
radiofarmaka yang dipreparasi;
 peringatan dan perhatian terkait
dengan
komponen
dan
radiofarmaka yang dipreparasi,
termasuk aspek keselamatan
radiasi;
 farmakologi dan toksikologi dari
radiofarmaka yang dipreparasi,
termasuk rute eliminasi dan
waktu paruh efektif, jika ada;

 where
applicable,
the
pharmacology and toxicology of
the prepared radiopharmaceutical,
including the route of elimination
and the effective half-life;
 the radiation dose that a patient
will receive from the prepared
radiopharmaceutical;
 the precautions to be taken by
users and patients during the
preparation and administration of
the product and the special
precautions for the disposal of the
container and any unconsumed
portions;

 dosis radiasi yang akan diterima


pasien dari radiofarmaka yang
dipreparasi;
 peringatan
yang
harus
diperhatikan oleh petugas terkait
dan pasien selama preparasi dan
pemberian
radiofarmaka
ke
pasien dan peringatan khusus
untuk pemusnahan wadah dan
sisa
produk
yang
tidak
digunakan;
 keterangan tentang penggunaan
radiofarmaka yang dipreparasi
dan
dosis
yang
direkomendasikan;
 keterangan
tentang
cara
pemberian radiofarmaka yang
dipreparasi; dan
 metode dan spesifikasi yang
dibutuhkan
untuk
menguji
kemurnian radiokimia, berlaku
untuk kit tertentu (misal: yang
dipengaruhi oleh variabilitas di
luar
batas
yang

Edisi 2009

description of its use;


the contents of the kit;
the identication and quality
requirements
concerning
the
radiolabelling materials that can be
used
to
prepare
the
radiopharmaceutical, namely:
 the directions for preparing the
radiopharmaceutical, including the
range of activity and the volume,
together with a statement of the
storage requirements for the
prepared radiopharmaceutical;
 a statement of the shelf-life of the
prepared radiopharmaceutical;
 the
indications
and
contraindications
(pregnancy,
children, drug reactions, etc.) in
respect
of
the
prepared
radiopharmaceutical;
 warnings and precautions in
respect of the components and
the prepared radiopharmaceutical,
including radiation safety aspects;

 a statement of the recommended


use
of
the
prepared
radiopharmaceutical
and
the
recommended dosage;
 a statement of the route of
administration of the prepared
radiopharmaceutical; and
 if appropriate for particular kits
(i.e. those subject to variability
beyond the recommended limits),
the methods and specications
needed to check radiochemical
purity.

- 70 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

direkomendasikan).
CATATAN PRODUKSI DAN DISTRIBUSI

PRODUCTION
RECORDS

98. Catatan produksi bets produk rutin


harus memuat sejarah pembuatan tiap
bets radiofarmaka secara lengkap, dan
menunjukkan bahwa produk telah
dibuat, diuji, diisi, dikemas dan
didistribusikan sesuai prosedur tertulis.

98. The production records of regular


production batches must provide a
complete account of the manufacturing
history
of
each
batch
of
a
radiopharmaceutical, showing that it has
been manufactured, tested, dispensed
into containers and distributed in
accordance with the written procedures.

99. Catatan terpisah untuk penerimaan,


penyimpanan,
pemakaian
dan
pemusnahan
bahan
radioaktif
hendaklah disimpan sesuai peraturan
proteksi radiasi.

99. Separate records for the receipt,


storage, use and disposal of radioactive
materials should be maintained in
accordance with radiation protection
regulations.

100. Catatan distribusi hendaklah disimpan.


Karena pengembalian produk radioaktif
tidak praktis, prosedur penarikan
kembali
produk
tersebut
lebih
ditekankan
pada
pencegahan
penggunaan produk kembalian daripada
pelaksanaan pengembalian produk itu
sendiri. Pengembalian produk radioaktif,
bila perlu, hendaklah dilaksanakan
menurut peraturan transportasi nasional
dan atau internasional.

100. Distribution records should be kept.


Since the return of radioactive products
is not practical, the purpose of recall
procedures for such products is to
prevent their use rather than an actual
return. If necessary, the return of
radioactive products should be carried
out in accordance with international and
or national transport regulations.

PENGAWASAN MUTU

QUALITY CONTROL

101. Beberapa radiofarmaka (misal yang


berumur pendek) digunakan sebelum
seluruh parameter uji kualitas (misal uji
sterilitas,
endotoksin,
kemurnian
radionuklida, dll.) selesai dikerjakan.
Untuk itu, implementasi dan kepatuhan
terhadap sistem Pemastian Mutu mutlak
dilaksanakan.

101. Several radiopharmaceuticals (e.g.,


short-lived radiopharmaceuticals) are
used before all quality control testing
(e.g. tests for sterility, endotoxin,
radionuclidic purity, etc.) has been
completed. The implementation of and
compliance with the Quality Assurance
system are therefore essential.

Pengambilan Sampel

Sampling

yang
biasanya
102. Jumlah
sampel
diambil
dalam
analisis
sediaan
farmasi mungkin perlu dimodifikasi,
tetapi hendaklah memadai untuk
dilakukan pengujian ulang (sampel
pembanding).

102. The number of samples normally taken


in pharmaceutical analysis may have to
be modified but should be adequate to
permit
repeat
testing
(reference
samples).

Edisi 2009

- 71 -

AND

DISTRIBUTION

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

103. Jumlah sampel yang biasanya diambil


untuk
uji sterilitas
tidak perlu
diterapkan pada radiofarmaka karena
dalam satu bets jumlahnya hanya
sedikit.

103. The number of samples normally taken


for a sterility test does not necessarily
apply for radiopharmaceuticals because
of the small number in a batch.

Bahan Awal

Starting Materials

104. Uji khusus mungkin harus dirancang


dan dilaksanakan untuk menunjukkan
tidak ada sedikitpun impuritas yang
spesifik diperbolehkan misal dalam
bahan
target.
Proses
iradiasi
merupakan uji yang terbaik.

104. Special tests may have to be designed


and carried out to show the absence of
the very small amounts of specific
impurities acceptable. e.g. in target
material. The best test may be an
irradiation process.

105. Bahan baru yang disintesis sendiri


hendaklah dikarakterisasi dan diuji
sebelum digunakan.

105. The
new
materials
which
are
synthesized in house should be
characterized and tested before use.

Produk Jadi

Finished Products

Kemurnian Radionuklida

Radionuclidic Purity

106. Pengujian kemurnian radionuklida


hendaklah dilakukan pada bahan awal
radioaktif sebelum preparasi suatu
senyawa bertanda.

106. Radionuclidic purity testing should be


done on the radioactive starting material
before the preparation of individual
labeled compounds.

107. Pemancar beta dan gamma biasanya


merupakan impuritas utama yang
diamati, tetapi pada produk hasil fisi,
impuritas pemancar alfa hendaklah
diamati juga.

107. Beta and gamma-emitting impurities are


normally the main objective but for
fission-produced
materials
alphaemitting impurities should also be looked
for.

108. Kalibrasi
energi
dari
instrumen
hendaklah sering dilakukan dengan
menggunakan sumber (radioaktif)
acuan dan diverifikasi sebelum
dipakai
dengan
menggunakan
sumber
standar
yang
berumur
panjang.

108. Energy calibration of instruments should


be performed frequently by reference
sources and verified prior to use using a
long-lived standard.

Kemurnian Radiokimia

Radiochemical Purity

109. Kemurnian
radiokimia
hendaklah
ditentukan, menggunakan berbagai
teknik
termasuk
pemisahan
kromatografis,
ekstraksi
dengan
pelarut, KCKT, elektroforesis dan
presipitasi.
Metode
kromatografi
kertas dan kromatografi lapisan tipis
biasanya digunakan untuk penentuan
kemurnian
radiokimia
suatu
radiofarmaka.
Pemilihan
teknik

109. Radiochemical purity should determined


by a variety of techniques including
chromatographic separation, solvent
extraction, HPLC, electrophoresis and
precipitation. Paper chromatography
and thin layer chromatography methods
are commonly used for determination of
radiochemical
purity
of
radiopharmaceuticals. The selection of
the technique will depend upon the

Edisi 2009

- 72 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

complexity of the radiopharmaceutical


preparation.

tergantung
pada
kompleksitas
preparasi radiofarmaka.
Konsentrasi Radioaktif

Radioactive Concentration

secara
independen
110. Penentuan
konsentrasi
radioaktif
yang
sesungguhnya hendaklah dilakukan
oleh Pengawasan Mutu dengan
instrumen yang berbeda dari yang
digunakan dalam proses pembuatan.

110. Independent determination of the actual


radioactive concentration should be
carried out by Quality Control with a
different instrument from that used in the
manufacture.

111. Untuk tiap radiofarmaka, kandungan


radioaktivitas, konsentrasi radioaktif
dan dosis atau volume yang diberikan
kepada pasien hendaklah ditentukan.

111. For
any
radiopharmaceuticals,
radioactivity
content,
radioactive
concentration and the dose or volume
administered to the patient should be
determined.

Kemurnian Kimia

Chemical Purity

112. Kontaminan kimia, misal logam dalam


jumlah
yang
sangat
sedikit,
hendaklah
diidentifikasi
dan
ditentukan, untuk mencegah atau
mengurangi dampak yang mungkin
terjadi pada proses penandaan
radiofarmaka.

112. Chemical contamination such as the


presence of trace amounts of metals
should be determined and addressed,
so as to prevent or reduce possible
effects on the radiolabelling of the
radiopharmaceuticals.

113. Untuk
kit
radiofarmaka
yang
2+
mengandung garam Stano (Sn )
sebagai bahan pereduksi, kandungan
2+
hendaklah
garam
Stano
(Sn )
ditentukan dengan menggunakan
metode
seperti
iodometri
atau
polarografi.

113. For cold kits containing stannous salt as


a reducing agent, the stannous content
should be determined using methods
such as iodometry or polarography.

Ukuran Partikel

Particle Size

114. Jumlah dan ukuran partikel dalam


larutan suspensi atau larutan koloid
hendaklah ditentukan.

114. The particle number and sizes in


suspensions or colloidal solutions
should be determined.

pH

pH

115. Semua
radiofarmaka
hendaklah
mempunyai pH yang sesuai untuk
kestabilan dan integritasnya. pH
menggunakan
dapat
ditentukan
kertas pH atau pH meter.

115. All radiopharmaceuticals should have an


appropriate pH for their stability and
integrity. The pH may be determined
using pH paper or pH meter.

Distribusi Biologis

Biological Distribution

116. Untuk beberapa radiofarmaka, uji


distribusi
biologis
hendaklah

116. For some radiopharmaceuticals, the


biological distribution test should be

Edisi 2009

- 73 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dilakukan sebagai indikator mutu dan


kinerja
yang
diharapkan
dari
radiofarmaka.

performed as an indicator of the quality


and expected performance of the
radiopharmaceuticals.

117. Prosedur yang ditetapkan dalam


monografi farmakope dapat diadopsi
dalam uji biodistribusi ini.

117. Established
procedures
in
pharmacopoeia monographs may be
adopted in the biodistribution test.

Studi Stabilitas

Stability Study

118. Studi stabilitas hendaklah dilakukan


pada minimum tiga bets pilot atau
bets produksi. Bila hasil yang
diperoleh dari ketiga bets berbeda
secara
signifikan,
hendaklah
dilakukan
pengujian
pada
bets
berikutnya.

118. Stability studies should be performed on


a minimum of three pilot or production
batches. If discordant results are
obtained between the three batches,
further batches should be examined.

119. Karena
beberapa
produk
menunjukkan ketidakstabilan secara
tiba-tiba pada mulanya, maka data
hendaklah diambil pada pengujian
antar waktu (waktu awal dan waktu
akhir) sampai pada dan melewati
masa
edar
produk
yang
direncanakan.

119. As many products show a sudden onset


of instability, data should be obtained at
intermediate points up to and beyond
the planned shelf-life of the product.

120. Dalam program pengujian, produk


hendaklah diuji terhadap seluruh
spesifikasi pada saat preparasi. Pada
pengujian antar waktu, parameter
yang mungkin berubah hendaklah
diukur. Jenis parameter meliputi:
a) Kestabilan fisis, misal ukuran
partikel;
b) Kestabilan kimiawi, misal pH,
kandungan benzyl alcohol;
c) Konsentrasi radioaktif;
d) Kemurnian radiokimiawi;
e) Biodistribusi; dan
2+
f) Kandungan Stano (Sn ) (misal
99m
Tc).
untuk kit

120. In the testing program, the product


should be tested to full specification at
preparation. At intermediate points,
parameters that are likely to change
should
be
measured.
Typical
parameters include:
a) Physical stability e.g. particle size;

121. Bila produk akan disimpan dalam


lemari pendingin tanpa peringatan
Jangan dibekukan, maka kestabilan,
terutama kestabilan fisis (misal tidak
terbentuk endapan, tidak terjadi
denaturasi protein) pada suhu sekitar
o
-5 C hendaklah dibuktikan.

121. If the product is to be stored under


refrigeration without the warning "Do not
freeze", then stability, particularly
physical stability (e.g. no precipitate
formation, no denaturation of protein) at
about -5C should be demonstrated.

122. Untuk kit radiofarmaka, pengaruh


umur produk terhadap kestabilan
produk setelah rekonstitusi hendaklah

122. In the case of cold kits, the effect of kit


age on the stability of the product after
reconstitution should be demonstrated.

Edisi 2009

b)
c)
d)
e)
f)

- 74 -

Chemical stability e.g. pH, benzyl


alcohol content;
Radioactive concentration;
Radiochemical purity;
Biodistribution; and
Stannous tin content (e.g. for
99mTc cold kits).

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dibuktikan.
123. Rekonstitusi hendaklah dilakukan
pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan
pengukuran
hendaklah
dilakukan
pada waktu rekonstitusi dan pada
atau
setelah
produk
yang
direkonstitusi tersebut daluwarsa.

123. Reconstitution should be performed


using the extremes of the reconstitution
conditions and measurements should be
made both at the time of reconstitution
and at or after the time at which the
reconstituted product expires.

124. Data stabilitas tambahan hendaklah


tersedia, yang mencakup masa
simpan yang dinyatakan dari produk
nonaktif ketika direkonstitusi dengan
99m
aktivitas
Tc tertinggi dan terendah
untuk digunakan pada preparasi
99m
Tc
radiofarmaka
bertanda
menggunakan volume rekonstitusi
maksimum dan minimum.

124. Additional stability data should be


available covering the claimed shelf life
of
the
inactive
product
when
reconstituted with both the highest and
lowest activities of 99mTc to be used for
preparation of the 99mTc labelled
radiopharmaceuticals in the minimum
and maximum reconstitution volumes.

hendaklah
tersedia
untuk
125. Data
konsentrasi radioaktif tertinggi yang
akan digunakan untuk rekonstitusi.

125. The data should be available for the


highest radioactive concentration to be
used for reconstitution.

126. Bila bentuk akhir bungkusan diubah,


maka data stabilitas hendaklah
diperbaharui.

126. If the final packaging form is to be


changed, stability data should be
regenerated.

Uji Sterilitas

Sterility Test

127. Semua
radiofarmaka
untuk
penggunaan parenteral harus steril.
Meskipun tidak selalu memungkinkan
untuk menunggu hasil uji sterilitas
sebelum
diluluskan
untuk
penggunaan karena sifat alamiah
radioaktif, uji sterilitas hendaklah
menjadi bagian dari pengawasan
mutu produksi. Proses produksi
hendaklah divalidasi secara teratur.

127. All radiopharmaceuticals for parenteral


administration
should
be
sterile.
Although it is not always possible to
await the result of the sterility of the
product before release for use because
of the radioactive nature of product, the
test should constitute a control of the
quality of production. The production
process should be validated using
appropriate test runs at regular intervals.

128. Uji sterilitas hendaklah dilakukan


sesuai prosedur yang ditetapkan
dalam Farmakope Indonesia atau
farmakope internasional yang diakui
oleh otorita pengawasan.

128. Sterility test should be performed based


on procedures describes in the national
pharmacopeia
or
pharmacopeia
approved by the national authority.

Uji endotoksin bakteri

Bacterial endotoxin test

129. Endotoksin bakteri menyebabkan


efek pirogenik. Pengujian pirogen invivo secara teratur pada kelinci
(durasi
uji:
245
jam)
untuk
memastikan apirogenisitas produk
mungkin
tidak
dapat
dilakukan

129. Bacterial endotoxins cause a pyrogenic


effect. Regular in-vivo pyrogen testing in
rabbits (duration of test: 24 5 h), which
ensures the apyrogenicity of the
product, is not possible prior to release /
use of the product. In vitro test for

Edisi 2009

- 75 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

sebelum
pelulusan/penggunaan
produk. Uji in vitro untuk bakteri
endotoksin
dapat
menggunakan
metode Limulus Amoebocyte Lysate
(LAL).

bacterial endotoxin may use the Limulus


Amoebocyte Lysate (LAL) test.

130. Pemeriksaan lengkap produk pada


sampel dummy hendaklah dilakukan
untuk
beberapa
bets
sebelum
memulai
formulasi
radiofarmaka
secara rutin. Dalam hal fasilitas
mengalami kerusakan atau berhenti
beroperasi,
keyakinan
terhadap
kondisi kerja yang tepat hendaklah
ditentukan
kembali
dengan
melakukan analisis lengkap pada
beberapa bets radiofarmaka.

130. Complete checking of the product on


dummy samples should be carried out
for several batches before starting
routine radiopharmacy formulations. In
case of any breakdown/shut down of the
facility, good working conditions and
confidence should be reestablished by
carrying out complete analysis of
several
batches
of
radiopharmaceuticals.

Instrumentasi Laboratorium

Laboratory Instrumentation

131. Sistem Pengawasan Mutu hendaklah


juga
mencakup
pemeriksaan
lingkungan terhadap radioaktivitas
seperti
pada
sistem
ventilasi,
saringan udara dan peralatan LAF.
Kalibrasi instrumen untuk penentuan
radioaktivitas
hendaklah
juga
diperiksa.

131. A Quality Control system should also


include radioactivity testing of the
environment such as on ventilation
system, air filters and LAF equipment.
The calibration of instruments for
determining radioactivity should also be
checked.

Sampel Pertinggal

Retained Samples

132. Sampel produk antara dan produk akhir


radiofarmaka hendaklah disimpan pada
kondisi penyimpanan yang tepat dan
dalam jumlah yang cukup untuk
penggunaan uji ulang atau verifikasi
analisis bets. Contoh pertinggal ini
hendaklah disimpan selama waktu yang
ditetapkan
menurut
masa
edar
komponen radioaktif yang digunakan.
Namun ketentuan di atas tidak berlaku
bagi radiofarmaka yang memiliki waktu
paruh yang singkat.

132. Samples of the intermediate and nal


products should be retained in sufcient
amounts and under appropriate storage
conditions to allow repeated testing or
verication of a batch control. These
samples should be kept for an
appropriate period in accordance with
the shelf-lives of the radioactive
components concerned. However, this
may sometimes not be applicable, e.g.
for radiopharmaceuticals with a short
half-life.

133. Prosedur pengambilan sampel dapat


disesuaikan
menurut
tujuan
dari
pengambilan sampel yang dilakukan,
tipe pengawasan yang diterapkan dan
sifat materi yang disampel (misal: bets
berukuran kecil dan/atau kandungan
radioaktif). Prosedur tersebut hendaklah
diuraikan secara tertulis (dalam Protap).

133. Sampling procedures may be adapted to


the purpose of the sampling, the type of
controls being applied, and the nature of
the material being sampled (e.g. a small
batch size and/or its radioactive
content). The procedure should be
described in a written protocol.

134. Bila suatu bets produk harus dikirim

134. When a production batch must be

Edisi 2009

- 76 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

sebelum semua pengujian mutu selesai,


hal ini tidak mengurangi keharusan
Kepala Pemastian Mutu
membuat
keputusan
resmi
yang
diambil
berkenaan
dengan
pemenuhan
persyaratan terdokumentasi dari bets
produk tersebut. Dalam hal ini
hendaklah ada prosedur tertulis yang
merinci semua data produksi dan
pengawasan
mutu
yang
harus
dipertimbangkan sebelum bets produk
dikirim. Hendaklah juga tersedia suatu
prosedur yang menguraikan tindakan
yang diambil oleh Kepala Pemastian
Mutu jika
setelah produk dikirim
ternyata hasil pengujian tidak memenuhi
syarat.

dispatched before all tests are


completed, this does not reduce the
need for a formal recorded decision to
be taken by the Head of Quality
Assurance on the conformity of the
batch. In this case there should be a
written procedure detailing all production
and quality control data which should be
considered before the batch is
dispatched. A procedure should also
describe those measures which will be
taken by the Head of Quality Assurance
if unsatisfactory test results are obtained
after dispatch.

135. Sampel dari tiap bets produk hendaklah


disimpan, kecuali jika ditetapkan lain
dalam izin edar.

135. Unless otherwise specified in the


marketing
authorisation,
reference
samples of every batch should be
retained.

DOKUMENTASI

DOCUMENTATION

136. Seluruh dokumen yang berhubungan


dengan
pembuatan
radiofarmaka
hendaklah dibuat, dikaji dan disahkan
serta didistribusikan sesuai prosedur
yang ditetapkan.

136. All
documents
related
to
the
manufacture of radiopharmaceuticals
should be prepared, reviewed, approved
and distributed according to written
procedures.

137. Spesifikasi bahan awal, label dan


pembungkus, produk antara kritis dan
produk
radiofarmaka
hendaklah
ditetapkan.
Spesifikasi
hendaklah
ditetapkan juga untuk alat/bahan kritis
lain yang digunakan dalam proses
pembuatan,
seperti
alat/bahan
penunjang proses, gasket, kit penyaring
steril, yang dapat berdampak kritis pada
mutu produk.

137. Specifications should be established


and documented for starting materials,
labelling and packaging materials,
critical intermediates and the finished
radiopharmaceuticals.
Specifications
should also be in place for any other
critical items used in the manufacturing
process, such as process aids, gaskets,
sterile filtering kits, that could critically
impact on quality.

138. Spesifikasi hendaklah ditetapkan untuk


semua bahan pembungkus seperti vial,
tutup vial, perisai timbal, label dan
brosur
(yang
memuat
instruksi
pemakaian).

138. All packaging materials such as vials,


stoppers, lead shielding, labels and
printed
instructions
for
use,
specifications should be established.

139. Dalam spesifikasi bahan awal, bahan


pembungkus
dan
produk
jadi,
tercantum hal-hal sebagai berikut
(gunakan untuk bahan/produk yang
sesuai):

139. The list of specifications for starting


materials, packaging materials and
finished products is given below
(appropriate items are applicable):

Edisi 2009

- 77 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)

h)
i)
j)

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

nama dan nomor kode;


uraian
bentuk
fisik
dan
tampilannya;
pemasok yang disetujui;
instruksi pengambilan sampel
(termasuk sampel pembanding);
uji dan batas untuk identifikasi,
kemurnian dan penetapan kadar;
kandungan radioaktivitas dan
waktu pengukuran;
metode analisis yang digunakan
termasuk metode pengambilan
sampel;
kondisi penyimpanan;
petunjuk keselamatan kerja yang
harus diperhatikan; dan
tanggal daluwarsa.

a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)

h)
i)
j)

name and code number;


description of physical form and
appearance;
approved supplier(s);
sampling instructions (including
reference sample);
tests and limits for identity, purity
and assay;
radioactivity contents should be
recorded with time;
analytical methods to be used
including sampling methods;
storage conditions;
safety precautions to be observed;
and
expiration date.

140. Catatan dari aktivitas bahan radioaktif


yang diterima, yang digunakan dan
yang dibuang agar tetap disimpan
seperti
yang
disyaratkan.
Nilai
radioaktivitas yang akurat harus
dicantumkan pada wadah sekunder,
bila
sulit untuk mencantumkan
informasi ini pada wadah primernya.

140. A record of radioactive material activity


received, used, and disposed of may be
kept as per requirements. Accurate
values of radioactivity must be given on
the secondary container, as it is difficult
to give this information on primary
container.

141. Kriteria
penerimaan
hendaklah
ditetapkan
untuk
radiofarmaka
termasuk
kriteria
pelulusan
dan
spesifikasi masa simpan/masa edar
(contoh: identitas
kimiawi isotop,
konsentrasi radioaktif, kemurnian dan
aktivitas spesifik).

141. Acceptance
criteria
should
be
established for the radiopharmaceutical
including criteria for release and shelf
life specifications (examples: chemical
identity of the isotope, radioactive
concentration, purity, and specific
activity).

142. Catatan
pemakaian,
pembersihan,
sanitasi atau sterilisasi dan perawatan
alat utama hendaklah mencantumkan
nama produk dan nomor bets bila
diperlukan, selain tanggal, waktu dan
tanda tangan operator yang terlibat
dalam kegiatan.

142. Records of major equipment use,


cleaning, sanitisation or sterilisation and
maintenance should show the product
name and batch number, where
appropriate, in addition to the date and
time and signature for the persons
involved in these activities.

143. Data
distribusi
bets
tertentu
hendaklah
disimpan
untuk
memungkinkan penarikan kembali
dan pencacahan radioaktivitas.

143. A list showing to which a given batch


was distributed should be kept to permit
eventual recall and to make counting for
radioactivity possible.

144. Catatan lengkap bahan radioaktif dan


pembuangan limbah harus disimpan
seperti
yang
disyaratkan
oleh
BAPETEN.

144. Complete records of radioactive material


and waste disposal must be maintained
as required by BAPETEN.

145. Seluruh catatan hendaklah paling sedikit

145. All records should be retained for at

Edisi 2009

- 78 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

3 tahun kecuali ditetapkan lain oleh


otorita pengawasan.

least 3 years unless another timeframe


is specified in national requirements.

DISTRIBUSI DAN PENARIKAN KEMBALI


PRODUK

DISTRIBUTION AND RECALLS

146. Catatan
lengkap
distribusi
rinci
hendaklah disimpan. Hendaklah dibuat
prosedur yang menjelaskan tindakan
yang
diambil
berkenaan
dengan
penghentian penggunaan radiofarmaka
yang cacat. Proses penarikan kembali
produk hendaklah dibuktikan dapat
dilaksanakan dan selesai dalam waktu
yang sangat singkat.

146. Detailed distribution records should be


maintained and there should be
procedures
which
describe
the
measures to be taken for stopping the
use of defective radiopharmaceuticals.
Recall operations should be shown to be
operable within a very short time.

PROTEKSI
DAN
TERHADAP RADIASI

RADIATION PROTECTION AND SAFETY

KESELAMATAN

147. Dalam
pembuatan
radiofarmaka
(penanganan bahan/ produk, produksi,
pengawasan mutu, distribusi dan
penyimpanan), aspek proteksi radiasi
dan keselamatan kerja hendaklah
sesuai dengan prosedur yang mengacu
pada ketentuan Pemerintah yang
berlaku.

147. The radiation protection and safety for


radiopharmaceutical
manufacturing
(material/ product handling, production,
quality control, distribution and storage)
should follow the procedures that refer
to the valid Government requirements.

PERSYARATAN
MINIMUM
PELULUSAN PRODUK

UNTUK

MINIMUM REQUIREMENT FOR PRODUCT


RELEASE

148. Bentuk Sediaan


a) Sediaan oral
Kemurnian
radiokimia,
identifikasi
radionuklida,
radioaktivitas.
b) Sediaan injeksi
Kemurnian
radiokimia,
identifikasi
radionuklida,
pengujian sterilitas yang sedang
berjalan (dalam progres).

148. Dosage Form


a) Orals
Radiochemical purity, radionuclide
identification, radioactivity.

149. Kit radiofarmaka


Pengujian
lengkap
(kemurnian
radiokimia, biodistribusi, pengujian
sterilitas, pengujian apirogenitas dan
lain-lain).

149. Kits for Radiopharmaceuticals


Complete testing (Radiochemical purity,
biodistribution,
sterility
testing,
apyrogenicity testing etc.).

b)

99m

Tc
150. Generator
99
99
Mo ( MoHasil nyata, lolosnya
breakthrough), kemurnian radiokimia,

Edisi 2009

Injectables
Radiochemical purity, radionuclide
identification, sterility testing in
progress.

150. 99mTc Generator


99
Mo-breakthrough,
radioYield,
chemical
purity,
radionuclide

- 79 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

identifikasi radionuklida
sterilitas dalam progres.

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

uji

identification, sterility testing in progress.

UNTUK

FACILITY FOR RELEASE - MINIMUM


REQUIREMENT

151. Area pengawasan mutu hendaklah


dilengkapi
dengan area untuk
menyimpan
instrumen
yang
diperlukan pengujian dan ruang yang
cukup untuk menyimpan sampel
bahan/sampel pertinggal seluruh bets
dan catatan pengujian mutu. Area
khusus yang diberi perisai diperlukan
untuk menyimpan sampel bahan
radioaktif/
sampel
pertinggal
radioaktif.

151. The QC area should be provided with


the area for keeping necessary
instruments required for testing and
sufficient storage space for storing
samples/batch control samples and QC
records. A special shielded area is
necessary for storing radioactive
samples/batch control samples.

152. Kandang hewan hendaklah dilengkapi


dengan fasilitas yang diperlukan
untuk pemeliharaan dan studi hewan
tersebut. Fasilitas ini hendaklah
selalu
dalam
keadaan
bersih.
Prosedur
pembersihan
dan
perawatan hendaklah dibuat.

152. The animal house should be equipped


with the necessary facilities for the
maintenance of the animals and animal
studies and should be maintained clean.
Protocols for cleaning and maintenance
should be established.

Pengelolaan Limbah

Waste Management

153. Limbah
radioaktif
hendaklah
dipisahkan
ke
dalam
beberapa
kategori seperti yang dapat terbakar
dan tidak, radionuklida umur pendek,
sedang dan panjang, jarum tajam dan
jarum
suntik,
bangkai
hewan
(carcasses), dan lain-lain. Limbah ini
hendaklah diberi perisai
secara
memadai selama penyimpanan dan
petugas proteksi radiasi hendaklah
bertanggung
jawab
dalam
penanganan,
penyimpanan
dan
pembuangan limbah radioaktif ini
secara aman.

153. Radioactive waste should be separated


into several categories such as
combustible and non-combustible; short,
medium and long-lived radionuclides;
sharp and syringe needles; carcasses,
etc. These wastes should be adequately
shielded during storage and the
radiation safety officer is responsible for
the safe handling, storage and disposal
of the radioactive waste.

154. Pembuangan
limbah
hendaklah
mengikuti
Pemerintah yang berlaku.

154. Radioactive waste disposal should


comply to the government regulation.

PERSYARATAN
MINIMUM
FASILITAS PELULUSAN

dan

radioaktif
peraturan

Radiofarmasi Rumah Sakit

Hospital Radiopharmacy

Desain dan
radiofarmasi
rumah sakit

Design and setting up of the hospital


radiopharmacy

Edisi 2009

pembangunan instalasi
(kedokteran nuklir) di

- 80 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

155. Instalasi radiofarmasi adalah suatu


fasilitas
di
mana
formulasi
radiofarmaka disiapkan /dipreparasi
99m
Tc
atau
menggunakan
radionuklida lain dan kit radiofarmaka
untuk menghasilkan bentuk sediaan
radiofarmaka yang sesuai untuk
diberikan kepada pasien.

155. The radiopharmacy is a facility in which


radiopharmaceutical formulations are
prepared using a 99mTc or other
radionuclides and kits so as to obtain
the product in a form suitable for
administration to patients.

156. Idealnya,
instalasi
radiofarmasi
rumah sakit hendaklah memiliki suatu
area aseptis Kelas A dan ruang
proses Kelas C. Unit radiofarmasi
hendaklah
ditempatkan
dalam
departemen kedokteran nuklir dan
kontaminasi mikroba dari pasien ke
produk hendaklah dihindari. Sistem
pintu
ganda
dalam
ruangan
hendaklah dipasang sehingga dapat
berfungsi sebagai airlock. Sekitar
25% udara segar hendaklah dialirkan
pada tempat pemasukan udara
(intake). Disinfektan udara seperti
generator ozon dapat dipasang pada
sistem tata udara. Suatu L-bench
dengan jendela perisai timbal dapat
dipasang pada meja kerja dengan
aliran udara laminer (LAF) bila
diperlukan.

156. Ideally, a hospital radiopharmacy should


have an aseptic area (Class A) and
room for processing with Class C. The
radiopharmacy unit should be located in
the nuclear medicine department and
microbial contamination of the product
by patients should be avoided. A double
door system can be installed to serve as
airlock. About 25% of fresh air should be
introduced at the intake end. Air
disinfectants, such as ozone generators
can be installed in the air handling
system (HVAC). An L-bench lead shield
glass can be housed in the laminar flow
bench when required.

157. Proses
yang
dilakukan
di
radiofarmasi rumah sakit bervariasi
mulai dari dispensing yang sederhana
sampai dengan pembuatan kit dan
radiofarmaka
sehingga
fasilitas
hendaklah
disesuaikan
dengan
fungsinya.

157. Operations carried out in hospital


radiopharmacy
vary
from
simple
dispensing to manufacture of kits and
radiopharmaceuticals so the facilities
should
commensurate
with
the
functions.

158. Fasilitas
hendaklah didesain dan
dikonstruksi
sesuai
kebutuhan
radiofarmasi dan farmasi.

158. Facilities should be designed and


constructed as per the radiopharmacy
and pharmaceuticals needs.

159. Pada saat penerimaan, bungkusan


yang
berisi
bahan
radioaktif
hendaklah diperiksa terhadap tanda
kerusakan dan dipantau dengan
surveimeter terhadap kebocoran.

159. On
arrival,
packages
containing
radioactive
materials
should
be
inspected for signs of damage and
monitored with a survey meter for
leakage.

160. Uji usap hendaklah dilakukan untuk


menentukan kontaminasi radioaktif
pada permukaan tiap wadah yang
dikirim.
Temuan
kontaminasi
dan/atau
kebocoran
hendaklah
dilaporkan kepada pemasok.

160. A wipe test should be performed to


determine radioactive contamination on
the surface of any shipment container.
Any contamination and/ or leakage
found should be reported to the supplier.

Edisi 2009

- 81 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

161. Jika terjadi tumpahan


radioaktif
serius hendaklah dilakukan evakuasi
dari
area
sebelum
proses
pembersihan dan segera dilaporkan
kepada petugas proteksi radiasi.

161. Serious spills should require evacuation


of the area before any cleanup is
undertaken and should be first reported
to the radiation safety officer.

162. Radionuklida, kit radiofarmaka dan


diluen hendaklah diperiksa identitas,
tanggal atau waktu daluwarsa dan
pemeriannya.

162. Radionuclides, kits and diluents should


be checked for identity, expiry time/date
and appearance.

163. Label identifikasi dengan nomor bets


bertanggal hendaklah ditempel pada
vial pereaksi dan perisai wadah
sebelum
penambahan
bahan
radioaktif.

163. Identifying labels with a dated batch


number should be affixed to reagent
vials and shielding containers prior to
the addition of radioactive material.

164. Lembar
catatan
radiofarmaka
hendaklah disimpan untuk tiap bets
bahan.
Catatan
hendaklah
mencantumkan
nomor
bets,
produsen,
tanggal
penerimaan,
tanggal/waktu daluwarsa, prosedur
preparasi, pemastian mutu, dan hasil
kalibrasi. Masing-masing dosis dari
bets ini hendaklah dicatat bersama
waktu, radioaktivitas, dosis per
satuan volume dan nama atau nomor
file pasien.

164. A radiopharmaceutical record sheet


should be maintained for each batch of
material. The record should include
batch-numbers, manufacturer, date
received,
expiration
time/date,
preparation
procedure,
quality
assurance, and calibration results. Each
dose from this batch should be recorded
with the time, activity, dose/volume and
patient's name/file number.

165. Perisai yang sesuai hendaklah dipilih.


Komponen, label dan peralatan
hendaklah diperiksa ulang.

165. Appropriate
shielding
should
be
selected. Components, labels and
equipment should then be rechecked.

166. Tiap preparasi hendaklah dilakukan


menurut
prosedur
tertulis
yang
disetujui dan, aman serta handal. Bila
memungkinkan, prosedur hendaklah
dirancang sedemikian rupa sehingga
semua komponen yang dibutuhkan
ditempatkan dalam vial steril, dan
prosedur manipulatif hanya untuk
transfer secara aseptis antar vial
menggunakan alat suntik. Prosedur
manipulasi yang dilakukan
pada
wadah
terbuka
hendaklah
dihindarkan.

166. Each preparation should be performed


in accordance with an approved written
procedure that should be safe and
reliable. Where possible, methods
should be devised in which all the
components required are contained in
presterilised vials with the only
manipulative procedure being aseptic
transfer between vials using syringes.
Methods requiring manipulation in open
containers should be avoided.

167. Jumlah tusukan jarum suntik pada


tutup vial hendaklah diminimalkan
untuk mencegah
serpihan tutup
masuk ke dalam vial dan pelepasan
partikel.

167. The number of cap punctures should be


kept to a minimum to prevent coring and
shedding of particles.

Edisi 2009

- 82 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

168. Penutup hendaklah diusap dengan


bakterisida yang sesuai pada tiap
penusukan jarum suntik.

168. Closures should be wiped with an


appropriate bactericide each time an
entry is made.

169. Perhatian
khusus
pada
teknik
pelaksanaan
saat
melakukan
rekonstitusi
atau
dispensing
hendaklah diberikan untuk mencegah
kontaminasi silang antar produk.

169. Careful attention to technique should be


given to prevent cross-contamination
between products during reconstitution
or dispensing procedures.

170. Mayoritas radiofarmaka di rumah


sakit diperoleh dengan melakukan
99m
Tc dari sistem generator
elusi
tertutup dan menambahkannya pada
kit
radiofarmaka
dalam
sistem
tertutup.
Proses
ini
hendaklah
dilakukan pada tempat dengan
higiene yang baik dan perisai yang
sesuai. Dalam hal ini uji mutu
sederhana
seperti
pemerian,
pengukuran radioaktivitas hendaklah
selalu
dilakukan.
Sewaktu-waktu
dibutuhkan pemeriksaan kemurnian
99
radiokimia, pH,
Mo breakthrough
dan
frekuensi
pemeriksaan
bergantung pada sumber pasokan.

170. The
majority
of
the
radiopharmaceutieals in the hospitals
are produced by eluting 99mTc from a
closed generator system and adding to
the sterile cold kits in a closed system.
This should be done in a place with
good hygiene and appropriate shielding.
In these cases simple QC tests such as
appearance,
measurement
of
radioactivity should be always done.
Occasionally, it is desirable to check the
radio-chemical
purity,
pH,
99Mo
breakthrough, and the frequency
depending on the sources of the supply.

171. Bila proses yang lebih kompleks


seperti ekstraksi pelarut, penandaan
sel
dan
pembuatan
kit
atau
radiofarmaka dilakukan di rumah
sakit, fasilitas dan prosedur yang
lebih
handal
dan
memenuhi
persyaratan
CPOB
hendaklah
diterapkan. Dalam hal ini, uji
tambahan untuk efisiensi penandaan
dan sterilitas, dan kemurnian kimia
hendaklah dilakukan.

171. When more complex procedures like


solvent extraction, cell labeling and
manufacture
of
kits
/
radiopharmaceuticals are undertaken in
the hospital, more reliable facilities and
procedures
complying
the
GMP
requirements should be implemented. In
these cases additional tests for labeling
efficiency and sterility, chemical purity
should be carried out.

172. Bila
produsen
tidak
menjamin
sterilitas eluat, maka eluat tersebut
hendaklah disterilkan dengan otoklaf
atau dengan penyaringan aseptis.

172. Where the manufacturer does not


guarantee the sterility of the eluate, the
eluate
should
be
sterilized
by
autoclaving or aseptic filtration.

173. Radioaktivitas total hendaklah diukur,


dan volum eluat serta waktu kalibrasi
dicatat. Data ini hendaklah dicatat
pada lembar kerja harian, atau yang
sejenis. Uji adanya radionuklida induk
yang lolos (parent breakthrough)
hendaklah
dilakukan.
Dengan
menggunakan teknik aseptis, eluat
hendaklah
digunakan
untuk
merekonstitusi radiofarmaka menurut

173. The total radioactivity should be


measured, and eluate volume and
calibration time noted. These data
should be recorded on a daily
worksheet, or similar. A test for parent
breakthrough should be carried out.
Using aseptic technique, the eluate
should be used to reconstitute the
radiopharmaceutical in accordance with
the
established
protocols
or

Edisi 2009

- 83 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

protokol
yang
ditetapkan
instruksi produsen.

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

atau

manufacturer's instructions.

174. Tingkat dosis hendaklah ditentukan


berdasarkan riwayat, umur, berat
badan, jenis kelamin dan luas
permukaan tubuh pasien.

174. Dosage levels should be determined


based on patient history, age, weight,
sex and surface area.

175. Tiap
dosis
hendaklah
dihitung,
diambil secara aseptis dan terukur
sebelum diberikan kepada pasien.

175. Each dose should be calculated,


aseptically withdrawn and measured
prior to administration.

176. Penanganan
hendaklah dilakukan
secara hati-hati untuk memastikan
meratanya
distribusi
partikulat
radiofarmaka sebelum pengambilan.

176. Care should be taken to ensure even


distribution
of
particulate
radiopharmaceuticals
prior
to
withdrawal.

177. Kecuali dinyatakan lain, penanganan


hendaklah dilakukan secara hati-hati
untuk mencegah udara masuk ke
dalam produk yang mengandung
2+
Stano (Sn ) atau zat pereduksi lain.

177. Unless otherwise indicated, care should


be taken to prevent ingress of air into
products containing stannous on or any
other reducing agent.

178. Langkah yang sesuai dalam prosedur


hendaklah
dilakukan
untuk
memastikan ketepatan zat, dosis,
bentuk
sediaan, waktu dan cara
pemberian pada pasien.

178. Appropriate steps should be taken to


ensure that the intended agent, in the
intended dose, in the intended dosage
form is received by the intended patient
at the intended time via the intended
route of administration.

179. Cara kerja yang aman hendaklah


diikuti untuk memastikan bahwa tidak
ada kemungkinan penggunaan alat
suntik atau jarum bekas pakai.

179. Safe work practices ensuring that there


is no possibility of re-use of syringes or
needles should be followed.

180. Untuk mengantisipasi kemungkinan


adanya situasi kedaruratan nuklir
hendaklah tersedia prosedur tertulis
rencana
kontingensi
yang
terpampang dan diketahui oleh
personil.

180. Contingency plans for dealing with any


foreseeable
emergency
situation
involving radioactivity should be written
down, displayed and known by
personnel.

181. Sampel pertinggal kit radiofarmaka


tidak perlu disimpan di rumah sakit,
karena seharusnya penyimpanan
sampel pertinggal
telah dilakukan
oleh produsen.

181. For radiopharmaceuticals at hospitals


there is no need to keep retained
sample of kits as the manufacturer is
supposed to keep such samples.

182. Sisa radiofarmaka harus disimpan


beberapa hari agar meluruh. Sisa ini
dapat dianggap sebagai sampel
pertinggal untuk pengujian bila terjadi
efek samping yang merugikan atau
penyimpangan distribusi.

182. As the remains of radiopharmaceutical


will have to be kept for a few days for
decay, it can be considered as retained
samples for testing should any adverse
reaction or unexpected distribution
occur.

Edisi 2009

- 84 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

GLOSARIUM

GLOSSARY

Dalam Pedoman ini digunakan definisi


berikut; dalam konteks lain terminologi ini
dapat mempunyai arti yang berbeda.

For the purpose of the Guidelines, the


following definitions are used. They may
have different meanings in other contexts.

BAPETEN
Badan Pengawas Tenaga Nuklir adalah
Lembaga
Pemerintah
NonKementerian
(LPNK) yang berada di bawah dan
bertanggung
jawab
kepada
Presiden
Republik Indonesia. BAPETEN bertugas
melaksanakan pengawasan terhadap segala
kegiatan pemanfaatan tenaga nuklir di
Indonesia melalui peraturan perundangan,
perizinan dan inspeksi sesuai dengan
peraturan perundangan yang berlaku.

BAPETEN
The Nuclear Energy Regulatory Agency is a
Non-Ministerial
Government
Institution
operating under and reporting directly to the
President of the Republic of Indonesia. The
agency controls all the activities related to
the utilization of nuclear energy in Indonesia
as regulated by the Indonesian law,
authorization from the government and
through inspection according to the existing
regulation.

Bahan Pembungkus (Lihat contoh,


Gambar 1)
Terdiri dari satu atau lebih wadah dan
komponen lain yang penting sebagai
pengungkung
wadah
dan
fungsi
keselamatan lain.

Packaging Material (Example: see Figure


1)
Shall mean one or more receptacles and any
other components necessary for the
receptacles to perform the containment and
other safety functions.

Wadah sekali-pakai terbuat dari gelas atau


bahan lain yang sesuai, sedangkan
komponen penunjang dapat terdiri dari
container timbal untuk pelindung radiasi,
stirofom, kaleng dan boks atau drum.

Disposable receptacles made of glass or


other suitable substances, while other
components may consist of lead container
for radiation shielding, styrofoam, can, and
box or drum.

Bungkusan
Produk
lengkap
setelah
proses
pembungkusan. Bungkusan terdiri dari
radiofarmaka, bahan pembungkus dan
bahan pelindung radiasi yang memenuhi
standar keselamatan pengangkutan dan
siap untuk distribusi.

Package
The complete product after packaging
process.
The
package
consist
of
radiopharmaceutical content, packaging
material and radiation shielding, that comply
to safety standard of transportation and
ready for distribution.

Eluat Generator Radionuklida


Larutan yang mengandung radionuklida
anak yang diperoleh dari elusi generator
radioisotop.

Radionuclide Generator Eluate


Solution containing daughter radionuclide
obtained from elution of radioisotope
generator.

Elusi
Suatu metode untuk mengeluarkan zat
teradsorpsi dari bahan padat pengadsorpsi
(seperti resin penukar ion) dengan
menggunakan cairan.

Elution
A method of washing off an adsorbed
substance from a solid adsorbing matter
(such as ion-exchange resin) with a liquid.

Enclosure (lihat juga Glove Box)


Suatu struktur yang terdiri dari ruangan yang

Enclosure (see also Glove Box)


A structure consisting of an area that has

Edisi 2009

- 85 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dikungkung untuk maksud tertentu.

been enclosed for some purpose.

Generator Radionuklida
Suatu sistem di mana radionuklida anak
(yang memiliki waktu paruh pendek)
dipisahkan dengan cara elusi atau cara lain
dari radionuklida induk (yang memiliki waktu
paruh panjang) dan kemudian digunakan
untuk produksi sediaan radiofarmaka.

Radionuclide Generator
A system in which a daughter radionuclide
(having a short half life) is separated by
elution or by other means from the parent
radionuclide (having a long half life) and later
used for production of a radiopharmaceutical
preparation.

Glove Box (Lihat contoh, Gambar 4)


(1) Boks kedap udara atau bertekanan
negatif yang umumnya terbuat dari
bahan sintetis transparan di mana zat
radioaktif, misal tritium atau plutonium,
dapat
ditangani
dengan
aman
menggunakan sarung tangan yang
dapat masuk ke dalam boks.

Glove Box (Example: see Figure 4)


(1) Closed box either gas-tight or provided
with negative pressure mostly made of
transparent synthetic material in which
certain radioactive substances, e.g.
tritium or plutonium, can be handled
without danger by means of gloves
reaching into the box.

(2)

Enclosure yang digunakan untuk


mengungkung bahan berbahaya dan
dapat diakses operator melalui portal
sarung tangan atau lubang terbatas
lain.

(2) Enclosure used to confine and contain


hazardous materials with operator
access by means of gloved portals or
other limited openings.

Hot Cell (Lihat contoh, Gambar 2)


Ruang yang terkungkung sangat ketat di
mana zat beradioaktivitas tinggi dapat
ditangani dengan menggunakan manipulator
dari jarak jauh. Keseluruhan proses dapat
diamati melalui jendela yang terbuat dari
kaca timbal sehingga tidak membahayakan
personalia.

Hot Cell (Example: see Figure 2)


Highly shielded tight casing in which highly
radioactive substances can be remotely
handled by manipulators observing the
processes through lead-glass windows so
that there is no hazard to personnel.

Hot Laboratory (Lihat contoh, Gambar 3)


Fasilitas yang didesain sedemikian rupa
untuk penanganan zat dengan radioaktivitas
tinggi secara aman. Suatu hot lab biasanya
berisi satu atau lebih hot cell.

Hot Laboratory (Example: see Figure 3)


Laboratory designed for the safe handling of
highly radioactive substances. It generally
contains one or several hot cells.

Kit Radiofarmaka
Pada umumnya berupa suatu vial yang
berisi komponen nonradionuklida dari
sediaan radiofarmaka, biasanya dalam
bentuk produk steril tervalidasi dan kepada
produk tersebut ditambahkan radionuklida
yang dikehendaki atau di mana radionuklida
tersebut diencerkan lebih dahulu sebelum
digunakan secara medis.

Kit for radiopharmaceutical preparation


In general, a vial containing the nonradionuclide
components
of
a
radiopharmaceutical preparation, usually in
the form of a sterilized, validated product to
which the appropriate radionuclide is added
or in which the appropriate radionuclide is
diluted before medical use.

Manipulator (Lihat contoh, Gambar 2)


Peralatan mekanis dan elektromekanis untuk
penanganan
dengan
remote-controlled
handling zat radioaktif secara aman yang

Manipulator (Example: see Figure 2)


Mechanical and electromechanical devices
for the safe remote-controlled handling of
radioactive substances, normally operated

Edisi 2009

- 86 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

biasanya dioperasikan dari balik perisai


timbal.

from behind a lead shield.

Pembuangan Limbah
Penempatan limbah zat radioaktif di dalam
fasilitas yang sesuai tanpa tujuan untuk
digunakan kembali.

Waste Disposal
Emplacement of waste in an appropriate
facility without the intention of retrival.

Pembungkusan
Kegiatan merakit komponen yang diperlukan
untuk membungkus secara lengkap zat
radioaktif.

Packaging
Packaging shall mean the assembly of
components necessary to enclose the
radioactive contents completely.

Penandaan Radioaktif
1. Inkorporasi unsur radioaktif ke dalam
suatu senyawa dengan tujuan untuk
meneliti
metabolisme,
nasib
dan
pemanfaatannya.
2. Menandai (hormon, enzim atau zat lain)
dengan
perunut
radioaktif
(isotop
radioaktif digunakan sebagai perunut).

Radiolabeling
1. Incorporation of a radioactive element into
a compound in order to investigate its
metabolism, fate and utilization.
2. To tag (a hormone, enzyme, or other
substance) with a radioactive tracer (A
radioactive isotope used as a tracer).
Radioactive Waste Management
All activities, administrative and operational,
that are involved in the handling, treatment,
conditioning, transport, storage and/or
disposal of radioactive waste.

Pengelolaan Limbah Radioaktif


Semua
kegiatan,
administratif
dan
operasional, yang mencakup penanganan,
pengolahan, pengondisian, pengangkutan,
penyimpanan dan/atau pembuangan limbah
radioaktif.

Edisi 2009

- 87 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Lampiran Glosarium
Attachment to the Glossary

Gambar 1. Contoh Bahan Pembungkus


Figure 1. Example of Packaging Material

CAN CAP

STIROFOAM

TOP CONTAINER

V-VIAL

BOTTOM CONTAINER

STIROFOAM
CAN

CARTON

Dimensions are in mm

Edisi 2009

- 88 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Gambar 2. Hot cell


Figure 2. Hot Cell

Edisi 2009

- 89 -

2009 Edition

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka

Annex 9 Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Gambar 3. Contoh Hot Laboratory yang Terdiri dari Beberapa Hot Cell
Figure 3. Example of Hot laboratory with Several Hot Cells

Gambar 4. Contoh Glove Box


Figure 4. Example of Glove box

Edisi 2009

- 90 -

2009 Edition

ANEKS 10

ANNEX 10

PENGGUNAAN RADIASI
PENGION DALAM
PEMBUATAN OBAT

USE OF IONISING RADIATION


IN THE MANUFACTURE
OF MEDICINAL PRODUCTS

PENDAHULUAN

INTRODUCTION

Radiasi pengion dapat digunakan pada


tahap proses pembuatan untuk berbagai
tujuan termasuk menurunkan bioburden dan
sterilisasi bahan awal, bahan pengemas
atau produk, dan penanganan bahan
pengemas untuk produk darah.

Ionising radiation may be used in the


manufacturing process steps for various
purposes including the reduction of
bioburden and the sterilisation of starting
materials, packaging materials or products
and the treatment of packaging materials for
blood product.

Ada dua jenis proses iradiasi: iradiasi


gamma dari sumber radioaktif dan iradiasi
elektron berenergi tinggi (sinar beta) dari
suatu akselerator.

There are two types of irradiation process:


gamma irradiation from a radioactive source
and high energy electron irradiation (beta
radiation) from an accelerator.

Iradiasi gamma: ada dua jenis moda


pemrosesan dapat diterapkan:
a) Batch mode: produk disusun pada
lokasi yang ditetapkan di sekeliling
sumber radiasi; dan tidak dapat dimuati
atau dikeluarkan selama sumber radiasi
dipapar.
b) Continuous mode: produk disusun dan
diletakkan di atas ban berjalan yang
masuk dan keluar sumber radiasi
secara otomatis sepanjang lintasan
radiasi dan dengan kecepatan tertentu.

Gamma irradiation: two different processing


modes may be employed:
a) Batch mode: the products is arranged at
fixed locations around the radiation
source; and cannot be loaded or
unloaded while the radiation source is
exposed.
b) Continuous mode: an automatic system
conveys the products into the radiation
cell, past the exposed radiation source
along a defined path and at an
appropriate speed, and out of the cell.

Iradiasi elektron: produk dihantar dengan


ban berjalan dan dipindai maju mundur
pada sumber berkas elektron (radiasi sinar
beta) berenergi tinggi yang kontinu atau
berpulsa.

Electron irradiation: the product is conveyed


past a continuous or pulsed beam of high
energy electrons (beta radiation) which is
scanned back and forth across the product
pathway.

TANGGUNG JAWAB

RESPONSIBILITY

1.

1.

Pelaksanaan iradiasi dapat dilakukan


oleh industri farmasi sendiri atau oleh
operator fasilitas radiasi (contract
manufacturer) berdasarkan kontrak, di
mana keduanya harus mempunyai izin
untuk melaksanakan kegiatan tersebut.

Edisi 2009

- 91 -

Treatment by irradiation may be carried


out by the pharmaceutical manufacturer
or by an operator of a radiation facility
under
contract
(a
"contract
manufacturer"), both of whom must hold
an
appropriate
manufacturing
authorisation.

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

2.

Industri farmasi mempunyai tanggung


jawab terhadap mutu produk termasuk
tujuan iradiasi yang ingin dicapai.
Penerima kontrak bertanggung jawab
memastikan bahwa wadah (yaitu wadah
terluar di mana produk diiradiasi)
diiradiasi dengan dosis radiasi sesuai
dengan yang dipersyaratkan oleh
industri farmasi pemberi kontrak.

2.

The pharmaceutical manufacturer bears


responsibility for the quality of the
product including the attainment of the
objective of irradiation. The contract
operator of the radiation facility bears
responsibility for ensuring that the dose
of radiation required by the manufacturer
is delivered to the irradiation container
(i.e. the outermost container in which
the products are irradiated).

3.

Dosis yang dipersyaratkan termasuk


limitnya sesuai hasil validasi akan
dinyatakan pada dokumen registrasi
produk.

3.

The required dose including justified


limits will be stated in the marketing
authorisation for the product.

DOSIMETRI

DOSIMETRY

4.

Dosimetri
didefinisikan
sebagai
pengukuran
dosis
terserap
menggunakan
dosimeter.
Baik
pemahaman
maupun
penggunaan
teknik yang tepat adalah esensial untuk
validasi,
commissioning,
dan
pengendalian proses.

4.

Dosimetry
is
defined
as
the
measurement of the absorbed dose by
the
use
of
dosimeters.
Both
understanding and correct use of the
technique is essential for the validation,
commissioning and control of the
process.

5.

Kalibrasi tiap bets dosimeter rutin yang


digunakan
hendaklah
tertelusur
terhadap suatu standar nasional atau
internasional. Masa berlaku kalibrasi
hendaklah dinyatakan, dijustifikasi, dan
dipatuhi.

5.

The calibration of each batch of routine


dosimeters should be traceable to a
national or international standard. The
period of validity of the calibration should
be stated, justified and adhered to.

6.

Hendaklah digunakan instrumen yang


sama untuk menetapkan kurva kalibrasi
dosimeter rutin dan untuk mengukur
perubahan serapan setelah iradiasi. Jika
instrumen yang berbeda digunakan,
hendaklah ditetapkan serapan absolut
tiap instrumen dosimeter.

6.

The same instrument should normally be


used to establish the calibration curve of
the routine dosimeters and to measure
the change in their absorbance after
irradiation. If a different instrument is
used, the absolute absorbance of each
instrument should be established.

7.

Tergantung jenis dosimeter yang


digunakan, hendaklah dipertimbangkan
kemungkinan penyebab ketidakakuratan
pengukuran dari dosimeter antara lain
perubahan kelembaban, perubahan
suhu, waktu jeda antara iradiasi dan
pengukuran, serta laju dosis.

7.

Depending on the type of dosimeter


used, due account should be taken of
possible causes of inaccuracy including
the change in moisture content, change
in temperature, time elapsed between
irradiation and measurement, and the
dose rate.

8.

Panjang gelombang pada instrumen


yang
dipakai
untuk
mengukur
perubahan serapan dosimeter dan
instrumen yang digunakan untuk

8.

The wavelength of the instrument used


to measure the change in absorbance of
dosimeters and the instrument used to
measure their thickness should be

Edisi 2009

- 92 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

subject to regular checks of calibration at


intervals established on the basis of
stability, purpose and usage.

mengukur
ketebalan
dosimeter
hendaklah dikalibrasi secara berkala
berdasarkan stabilitas, tujuan dan
pemakaian dosimeter.
VALIDASI PROSES

VALIDATION OF THE PROCESS

9.

9.

Validasi adalah tindakan pembuktian


bahwa proses, misal pemberian dosis
terserap yang dikehendaki pada produk,
akan mencapai hasil yang diharapkan
sesuai persyaratan yang tercantum
dalam Bab. 12 Kualifikasi dan Validasi.

Validation is the action of proving that


the process, i.e. the delivery of the
intended absorbed dose to the product,
will achieve the expected results
according to the requirement mentioned
in Chapter 12. Qualification and
Validation.

10. Validasi hendaklah meliputi pemetaan


dosis untuk mengetahui distribusi dosis
terserap dalam wadah iradiasi yang diisi
produk dengan konfigurasi tertentu.

10. Validation should include dose mapping


to establish the distribution of absorbed
dose within the irradiation container
when packed with product in a defined
configuration.

11. Spesifikasi proses iradiasi hendaklah


meliputi minimum hal sebagai berikut:
a) rincian pengemasan produk;

11. An irradiation process specification


should include at least the following:
a) details of the packaging of the
product;
b) the loading pattern(s) of product
within the irradiation container.
Particular care needs to be taken,
when a mixture of products is
allowed in the irradiation container,
that there is no underdosing of
dense product or shadowing of
other products by dense product.
Each mixed product arrangement
must be specified and validated;

b)

c)

d)

e)

f)

Edisi 2009

pola muatan produk dalam wadah


iradiasi. Perhatian khusus perlu
diberikan jika campuran produk
disatukan dalam wadah iradiasi,
harus dipastikan bahwa produk
yang padat tidak mengalami
kekurangan
dosis
atau
menghalangi produk lain terhadap
paparan radiasi. Tiap susunan
produk campuran harus ditetapkan
dan divalidasi;
pola
muatan
wadah
iradiasi
sekeliling sumber (untuk batch
mode) atau sepanjang lintasan
melalui sel (untuk continuous
mode);
limit maksimum dan minimum dosis
yang
diserap
produk
(dan
dosimeter rutin yang digunakan);
limit maksimum dan minimum dosis
yang diserap wadah iradiasi dan
dosimeter rutin yang digunakan
untuk memantau dosis yang
terserap;
parameter proses lain termasuk laju
dosis, waktu maksimum paparan,
jumlah paparan, waktu jeda antara
pembuatan dan iradiasi dan lain-

c)

the loading pattern of irradiation


containers around the source
(batch mode) or the pathway
through the cell (continuous mode);

d)

maximum and minimum limits of


absorbed dose to the product (and
associated routine dosimetry);
maximum and minimum limits of
absorbed dose to the irradiation
container and associated routine
dosimetry to monitor this absorbed
dose;
other process parameters, including
dose rate, maximum time of
exposure, number of exposures,
holding time before irradiation etc.

e)

f)

- 93 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

lain.
Jika iradiasi dilakukan berdasarkan
kontrak, maka minimum butir d) dan e)
dari spesifikasi proses iradiasi di atas
hendaklah menjadi bagian dari kontrak.

When irradiation is supplied under


contract at least parts d) and e) of the
irradiation process specification should
form part of that contract.

COMMISSIONING FASILITAS

COMMISSIONING OF THE PLANT

Umum

General

12. Commissioning adalah kegiatan untuk


mendapatkan dan mendokumentasikan
bukti bahwa fasilitas iradiasi dapat
berkinerja secara konsisten dalam limit
yang telah ditetapkan sebelumnya bila
dioperasikan sesuai dengan spesifikasi
proses. Dalam konteks ini, limit yang
telah ditetapkan adalah dosis maksimum
dan minimum yang didesain untuk
diserap oleh wadah iradiasi. Pada
pengoperasian fasilitas, tidak boleh ada
kemungkinan terjadi variasi pemberian
dosis di luar limit tanpa sepengetahuan
operator.

12. Commissioning is the exercise of


obtaining and documenting evidence
that the irradiation plant will perform
consistently within predetermined limits
when operated according to the process
specification. In the context of this
annex, predetermined limits are the
maximum and minimum doses designed
to be absorbed by the irradiation
container. It must not be possible for
variations to occur in the operation of the
plant which give a dose to the container
outside these limits without the
knowledge of the operator.

13. Commissioning hendaklah mencakup


hal-hal di bawah ini:
a. Desain;
b. Pemetaan dosis;
c. Dokumentasi; dan
d. Persyaratan commissioning ulang.

13. Commissioning should include the


following elements:
a.
Design;
b.
Dose mapping;
c.
Documentation; and
d. Requirement for recommissioning.

Iradiator Gamma

Gamma irradiators

Desain

Design

14. Dosis terserap yang diterima oleh


bagian tertentu dari wadah iradiasi pada
titik tertentu dalam iradiator tergantung
terutama pada faktor berikut:

14. The absorbed dose received by a


particular part of an irradiation container
at any specific point in the irradiator
depends primarily on the following
factors:
a) the activity and geometry of the
source;
b) the distance from source to
container;
c) the duration of irradiation controlled
by the timer setting or conveyor
speed; and
d) the composition and density of
material, including other products,
between the source and the
particular part of the container.

a)

Aktivitas dan geometri sumber;

b)

Jarak dari sumber ke wadah;

c)

Durasi iradiasi yang dikendalikan


pengatur waktu atau kecepatan ban
berjalan; dan
Komposisi dan densitas bahan,
termasuk produk lain yang terletak
di antara sumber dan bagian
tertentu dari wadah.

d)

Edisi 2009

- 94 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

15. Total dosis yang terserap juga akan


tergantung pada lintasan radiasi wadah
untuk continuous mode atau pada pola
muatan untuk batch mode, serta jumlah
siklus pemaparan.

15. The total absorbed dose will in addition


depend on the path of containers
through a continuous irradiator or the
loading pattern in a batch irradiator, and
on the number of exposure cycles.

16. Untuk continuous mode dengan lintasan


radiasi tetap, parameter kunci yang
dikendalikan oleh operator adalah laju
kecepatan ban berjalan; sedangkan
untuk batch mode dengan pola muatan
tetap adalah pengaturan waktu. Selain
itu dosis radiasi yang telah ditetapkan
dan
jenis
produk
juga
akan
memengaruhi kedua mode tersebut.

16. For a continuous irradiator with a fixed


path or a batch irradiator with a fixed
loading pattern, and with a given source
strength and type of product, the key
plant parameter controlled by the
operator is conveyor speed or timer
setting.

Pemetaan Dosis

Dose Mapping

17. Untuk prosedur pemetaan dosis,


hendaklah iradiator diisi dengan wadah
iradiasi yang berisi dummy product atau
produk representatif dengan densitas
seragam.
Beberapa
dosimeter
hendaklah ditempatkan pada minimum
tiga buah wadah iradiasi terisi yang
dilewatkan melalui iradiator, dikelilingi
oleh wadah yang sama atau dummy
product. Jika produk tidak diisi seragam,
hendaklah dosimeter ditempatkan dalam
jumlah yang lebih banyak.

17. For the dose mapping procedure, the


irradiator should be filled with irradiation
containers packed with dummy products
or a representative product of uniform
density. Dosimeters should be placed
throughout a minimum of three loaded
irradiation containers which are passed
through the irradiator, surrounded by
similar containers or dummy products. If
the product is not uniformly packed,
dosimeters should be placed in a larger
number of containers.

18. Posisi dosimeter tergantung pada


ukuran wadah iradiasi. Contoh, untuk
wadah berukuran hingga 1 x 1 x 0,5 m,
penempatan kisi tiga dimensi berukuran
20 cm yang memenuhi wadah iradiasi
dianggap sudah mencukupi, termasuk
penempatan pada permukaan wadah.
Jika
posisi dosis minimum dan
maksimum yang diharapkan telah
diketahui dari karakteristik kinerja
iradiator
sebelumnya,
beberapa
dosimeter di area dosis rata-rata dapat
dikurangi, dan diganti untuk membentuk
kisi berukuran 10 cm di area dosis
ekstrim.

18. The positioning of dosimeters will


depend on the size of the irradiation
container. For example, for containers
up to 1 x 1 x 0.5 m, a threedimensional
20 cm grid throughout the container
including the outside surfaces might be
suitable. If the expected positions of the
minimum and maximum dose are known
from a previous irradiator performance
characterisation, some dosimeters could
be removed from regions of average
dose and replaced to form a 10 cm grid
in the regions of extreme dose.

19. Hasil dari prosedur tersebut akan


memberikan dosis
minimum
dan
maksimum yang diserap oleh produk
dan permukaan wadah yang merupakan
satu set parameter fasilitas iradiasi,
densitas produk dan pola muatan.

19. The results of this procedure will give


minimum and maximum absorbed doses
in the product and on the container
surface for a given set of plant
parameters, product density and loading
pattern.

Edisi 2009

- 95 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

20. Idealnya,
hendaklah
digunakan
dosimeter referensi pada pelaksanaan
kegiatan pemetaan dosis karena
presisinya lebih tinggi. Penggunaan
dosimeter rutin diperbolehkan namun
disarankan untuk meletakkan dosimeter
referensi
tersebut
berdampingan
dengan dosimeter rutin pada posisi
dosis minimum dan maksimum yang
diharapkan
dan
pada
posisi
pemantauan rutin dari masing-masing
wadah iradiasi replikasi. Nilai dosis yang
diobservasi akan berbentuk sekumpulan
data ketidakpastian secara acak yang
dapat diestimasi dari variasi dalam
pengukuran berulang.

20. Ideally, reference dosimeters should be


used for the dose mapping exercise
because of their greater precision.
Routine dosimeters are permissible but it
is advisable to place reference
dosimeters beside them at the expected
positions of minimum and maximum
dose and at the routine monitoring
position in each of the replicate
irradiation containers. The observed
values of dose will have an associated
random uncertainty which can be
estimated from the variations in replicate
measurements.

21. Dosis minimum yang diobservasi,


sebagai hasil pengukuran dengan
dosimeter rutin, yang penting untuk
memastikan bahwa semua wadah
iradiasi menerima dosis minimum yang
diperlukan, akan diatur berdasarkan
variabilitas acak dosimeter rutin yang
digunakan.

21. The minimum observed dose, as


measured by the routine dosimeters,
necessary to ensure that all irradiation
containers receive the minimum required
dose will be set in the knowledge of the
random variability of the routine
dosimeters used.

22. Parameter yang dipakai selama proses


iradiasi hendaklah dijaga konstan,
dipantau, dan dicatat selama kegiatan
pemetaan dosis. Catatan, bersama hasil
dosimetri dan semua catatan lain yang
dihasilkan, hendaklah disimpan.

22. Irradiator parameters should be kept


constant, monitored and recorded during
dose mapping. The records, together
with the dosimetry results and all other
records generated, should be retained.

Iradiator Berkas Elektron

Electron Beam Irradiators

Desain

Design

23. Dosis terserap yang diterima oleh


bagian tertentu dari produk yang
diiradiasi tergantung terutama pada
faktor berikut:
a) Karakteristik berkas, yaitu: energi
elektron, arus berkas rata-rata,
lebar pemindaian dan keseragaman
pemindaian;
b) Kecepatan ban berjalan;
c) Komposisi dan densitas produk;

23. The absorbed dose received by a


particular portion of an irradiated
product depends primarily on the
following factors:
a) the characteristics of the beam,
which are: electron energy, average
beam current, scan width and scan
uniformity;
b) the conveyor speed;
c) the product composition and
density;
d) the composition, density and
thickness of material between the
output window and the particular
portion of product; and
e) the output window to container
distance.

d)

Komposisi, densitas dan ketebalan


bahan antara output window dan
bagian tertentu dari produk; dan

e)

Jarak antara output window ke


wadah.

Edisi 2009

- 96 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

24. Parameter kunci yang dikendalikan oleh


operator adalah karakteristik berkas dan
kecepatan ban berjalan.

24. Key parameters controlled by the


operator are the characteristics of the
beam and the conveyor speed.

Pemetaan Dosis

Dose Mapping

25. Pada
prosedur
pemetaan
dosis,
hendaklah dosimeter diletakkan di
antara lapisan-lapisan penyerap yang
homogen yang membentuk dummy
product, atau di antara lapisan-lapisan
produk representatif yang berdensitas
seragam, sehingga setidaknya dapat
dilakukan sepuluh pengukuran dalam
rentang maksimum energi elektron.
Lihat juga Butir 18 s/d 21.

25. For the dose mapping procedure,


dosimeters should be placed between
layers of homogeneous absorber sheets
making up a dummy product, or between
layers of representative products of
uniform density, such that at least ten
measurements can be made within the
maximum range of the electrons.
Reference should also be made to
Sections 18 to 21.

26. Parameter iradiator hendaklah dijaga


konstan, dipantau dan dicatat selama
kegiatan pemetaan dosis. Catatan,
bersama hasil dosimetri dan semua
catatan lain yang dihasilkan, hendaklah
disimpan.

26. Irradiator parameters should be kept


constant, monitored and recorded during
dose mapping. The records, together
with the dosimetry results and all other
records generated, should be retained.

Commissioning Ulang

Re-commissioning

27. Commissioning hendaklah diulang jika


ada perubahan pada proses atau pada
iradiator yang dapat memengaruhi
distribusi dosis pada wadah iradiasi
(contoh penggantian pensil sumber
radiasi). Perlu atau tidak commissioning
ulang tergantung pada besar perubahan
iradiator atau muatan. Jika ragu, lakukan
commissioning ulang.

27. Commissioning should be repeated if


there is a change to the process or the
irradiator which could affect the dose
distribution to the irradiation container
(e.g. change of source pencils). The
extent to recommissioning depends on
the extent of the change in the irradiator
or the load that has taken place. If in
doubt, recommission.

BANGUNAN

PREMISES

28. Fasilitas hendaklah didesain dan


dioperasikan untuk memisahkan wadah
yang sudah diiradiasi dan yang belum
untuk mencegah kontaminasi silang.
Jika produk dikemas di dalam wadah
iradiasi tertutup, mungkin tidak perlu
dilakukan pemisahan produk farmasi
terhadap nonfarmasi, bilamana tidak
ada risiko produk farmasi terkontaminasi
dengan produk nonfarmasi.

28. Premises should be designed and


operated to segregate irradiated from
nonirradiated containers to avoid their
crosscontamination.
Where materials are handled within
closed irradiation containers, it may not
be
necessary
to
segregate
pharmaceutical from nonpharmaceutical
materials, provided there is no risk of
the former being contaminated by the
latter.

Kemungkinan kontaminasi produk oleh


radionuklida dari sumber radiasi harus
dihilangkan.

Any possibility of contamination of the


products by radionuclide from the source
must be excluded.

Edisi 2009

- 97 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

PEMROSESAN

PROCESSING

29. Wadah iradiasi hendaklah diisi sesuai


dengan pola muatan yang ditetapkan
pada saat validasi.

29. Irradiation containers should be packed


in accordance with the specified loading
pattern(s) established during validation.

30. Selama pemrosesan, dosis radiasi pada


wadah iradiasi hendaklah dipantau
menggunakan prosedur dosimetri yang
tervalidasi. Hubungan antara dosis ini
dengan dosis yang diserap oleh produk
di dalam wadah harus sudah ditetapkan
selama
proses
validasi
dan
commissioning fasilitas.

30. During the process, the radiation dose to


the irradiation containers should be
monitored using validated dosimetry
procedures. The relationship between
this dose and the dose absorbed by the
product inside the container must have
been
established
during
process
validation and plant commissioning.

31. Indikator radiasi hendaklah digunakan


sebagai alat bantu untuk membedakan
wadah yang diiradiasi dari wadah yang
belum diiradiasi. Indikator radiasi
hendaklah tidak digunakan sebagai
satu-satunya alat untuk membedakan
atau petunjuk proses yang memuaskan.

31. Radiation indicators should be used as


an aid to differentiating irradiated from
nonirradiated containers. They should
not be used as the sole means of
differentiation or as an indication of
satisfactory processing.

32. Proses radiasi untuk wadah yang


dimuati oleh campuran produk di dalam
sel iradiasi hendaklah hanya dilakukan
jika diketahui dari percobaan saat
commissioning atau bukti lain bahwa
dosis radiasi yang diterima oleh masingmasing wadah tetap berada dalam limit
yang ditetapkan.

32. Processing of mixed loads of containers


within the irradiation cell should only be
done when it is known from
commissioning trials or other evidence
that the radiation dose received by
individual containers remains within the
limits specified.

33. Jika dosis radiasi yang dibutuhkan


diberikan dengan lebih dari satu
pemaparan atau lebih dari satu kali
melewati fasilitas iradiasi, hendaklah itu
dilakukan atas persetujuan pemegang
izin edar dan dilakukan dalam periode
waktu yang telah ditentukan. Interupsi
tak terencana selama proses iradiasi
yang terjadi lebih dari periode waktu
yang
telah
disetujui
hendaklah
diinformasikan kepada pemegang izin
edar.

33. When the required radiation dose is by


design given during more than one
exposure or passage through the plant,
this should be with the agreement of the
holder of the marketing authorisation
and occur within a predetermined time
period. Unplanned interruptions during
irradiation should be notified to the
holder of the marketing authorisation if
this extends the irradiation process
beyond a previously agreed period.

34. Produk yang belum diiradiasi harus


dipisahkan dari produk yang telah
diiradiasi. Metode untuk melakukan hal
ini mencakup penggunaan indikator
radiasi (Butir 31) dan desain fasilitas
yang sesuai (Butir 28).

34. Nonirradiated
products
must
be
segregated from irradiated products at
all times. Methods or doing this include
the use of radiation indicators (31) and
appropriate design of premises (28).

Edisi 2009

- 98 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

Irradiator Gamma

Gamma irradiators

35. Untuk proses dengan continuous mode,


hendaklah
dosimeter
diletakkan
sedemikian rupa sehingga tiap saat
setidaknya dua dosimeter terpapar.

35. For continuous processing modes,


dosimeters should be placed so that at
least two are exposed in the irradiation
at all times.

36. Untuk proses dengan batch mode,


setidaknya dua dosimeter hendaklah
dipaparkan pada posisi dosis minimum.

36. For batch modes, at least two


dosimeters should be exposed in
positions related to the minimum dose
position.

37. Untuk
proses
continuous
mode,
hendaklah ada indikasi positif mengenai
posisi yang benar dari sumber serta
interlock antara posisi sumber dan
pergerakan ban berjalan. Kecepatan
ban berjalan hendaklah dipantau terusmenerus dan dicatat.

37. For continuous process modes, there


should be a positive indication of the
correct position of the source and an
interlock between source position and
conveyor movement. Conveyor speed
should be monitored continuously and
recorded.

38. Untuk proses batch mode, pergerakan


sumber dan waktu pemaparan untuk
tiap bets hendaklah dipantau dan
dicatat.

38. For batch process modes source


movement and exposure times for each
batch should be monitored and
recorded.

39. Pemberian
suatu
dosis
yang
dikehendaki, pengaturan waktu atau
kecepatan ban berjalan membutuhkan
penyesuaian terkait dengan peluruhan
dan penambahan sumber radiasi.
Periode validitas dari pengaturan atau
kecepatan hendaklah dicatat dan
dipatuhi.

39. For a given desired dose, the timer


setting or conveyor speed requires
adjustment for source decay and source
additions. The period of validity of the
setting or speed should be recorded and
adhered to.

Iradiator Berkas Elektron

Electron Beam Irradiators

40. Hendaklah diletakkan satu dosimeter


pada tiap wadah.

40. A dosimeter should be placed on every


container.

41. Hendaklah ada pencatatan yang terusmenerus terhadap arus berkas rata-rata,
energi elektron, lebar area pemindaian
dan kecepatan ban berjalan. Variabel
ini, kecuali kecepatan ban berjalan,
perlu dikendalikan dalam batas yang
telah ditentukan selama commissioning
karena
variabel
tersebut
bersifat
responsif terhadap perubahan yang
cepat.

41. There should be continuous recording of


average beam current, electron energy,
scanwidth and conveyor speed. These
variables, other than conveyor speed,
need to be controlled within the defined
limits established during commissioning
since they are liable to instantaneous
change.

DOKUMENTASI

DOCUMENTATION

42. Hendaklah

Edisi 2009

dilakukan

42. The numbers of containers received,

rekonsiliasi

- 99 -

2009 Edition

Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion


Dalam Pembuatan Obat

Annex 10 Use of Ionising Radiation in The


Manufacture of Medicinal Products

terhadap jumlah wadah yang diterima,


diiradiasi
dan
dikirimkan
beserta
dokumen terkait. Tiap perbedaan
hendaklah
dilaporkan
dan
dicari
penyebabnya.

irradiated and dispatched should be


reconciled with each other and with the
associated
documentation.
Any
discrepancy should be reported and
resolved.

43. Operator fasilitas iradiasi hendaklah


menyatakan secara tertulis rentang
dosis yang diterima oleh tiap wadah
yang diiradiasi dalam suatu bets atau
pengiriman.

43. The irradiation plant operator should


certify in writing the range of doses
received by each irradiated container
within a batch or delivery.

44. Catatan proses dan pengawasan untuk


tiap bets iradiasi hendaklah diperiksa
dan ditandatangani oleh personalia yang
berwenang dan catatan ini disimpan.
Metode dan tempat penyimpanan
hendaklah disetujui oleh operator
fasilitas iradiasi dan pemegang izin edar.

44. Process and control records for each


irradiation batch should be checked and
signed by a nominated responsible
person and retained. The method and
place or retention should be agreed
between the plant operator and the
holder of the marketing authorisation.

45. Dokumen yang terkait dengan validasi


dan commissioning fasilitas hendaklah
disimpan selama satu tahun setelah
tanggal daluwarsa atau setidaknya lima
tahun setelah produk terakhir diluluskan,
mana yang lebih panjang.

45. The documentation associated with the


validation and commissioning of the
plant should be retained for one year
after the expiry date or at least five years
after the release of the last product
processed by the plant, whichever is the
longer.

PEMANTAUAN MIKROBIOLOGI

MICROBIOLOGICAL MONITORING

46. Pemantauan mikrobiologi merupakan


tanggung jawab
industri farmasi.
Pemantauan ini meliputi pemantauan
lingkungan tempat produk tersebut
dibuat dan pemantauan pra iradiasi
sesuai dengan yang tercantum di dalam
izin edar.

46. Microbiological
monitoring
is
the
responsibility of the pharmaceutical
manufacturer.
It
may
include
environmental monitoring where product
is manufactured and preirradiation
monitoring of the product as specified in
the marketing authorization.

Edisi 2009

- 100 -

2009 Edition

ANEKS 11

ANNEX 11

SAMPEL PEMBANDING DAN


SAMPEL PERTINGGAL

REFERENCE AND
RETENTION SAMPLE

RUANG LINGKUP

SCOPE

1.

Aneks ini memberi pedoman cara


pengambilan dan penanganan sampel
pembanding untuk bahan awal, bahan
pengemas atau produk jadi serta
penyimpanan sampel pertinggal untuk
produk jadi.

1. This Annex to the Guide to Good


Manufacturing Practice for Medicinal
Products (the GMP Guide) gives
guidance on the taking and holding of
reference samples of starting materials,
packaging materials or finished products
and retention samples of finished
products.

2.

Persyaratan
spesifik
untuk
obat
investigasi tercantum pada Aneks 6
Pedoman CPOB.

2. Specific requirements for investigational


medicinal products are given in Annex 13
to the Guide.

3.

Pedoman untuk pengambilan sampel


pertinggal untuk obat yang diimport atau
didistribusikan
secara parelel juga
tercakup dalam Aneks ini.

3. This annex also includes guidance on


the taking of retention samples for
parallel imported / distributed medicinal
products.

PRINSIP

PRINSIP

4.

Sampel disimpan untuk dua tujuan;


pertama menyediakan sampel untuk
pengujian dan kedua meyediakan
spesimen produk jadi. Karena itu
sampel dibagi menjadi dua kategori:

4. Samples are retained to fulfil two


purposes; firstly to provide a sample for
analytical testing and secondly to provide
a specimen of the fully finished product.
Samples may therefore fall into two
categories:

Sampel pembanding: sampel suatu


bets dari bahan awal, bahan pengemas
atau produk jadi yang disimpan untuk
tujuan
pengujian
apabila
ada
kebutuhan, selama masa edar dari bets
terkait.
Bila
stabilitasnya
memungkinan,
sampel pembanding
dari tahap proses kritis (misal yang
memerlukan pengujian dan pelulusan)
atau produk antara yang dikirim di luar
kendali pabrik hendaklah disimpan.

Reference sample: a sample of a batch


of starting material, packaging material
or finished product which is stored for the
purpose of being analyzed should the
need arise during the shelf life of the
batch
concerned.
Where
stability
permits, reference samples from critical
intermediate stages (e.g. those requiring
analytical testing and release) or
intermediates that are transported
outside of the manufacturers control
should be kept.

Sampel pertinggal: sampel produk jadi


dalam kemasan lengkap dari suatu bets
disimpan untuk tujuan identifikasi
sebagai contoh, tampilan, kemasan,

Retention sample: a sample of a fully


packaged unit from a batch of finished
product. It is stored for identification
purposes, for example, presentation,

Edisi 2009

- 101 -

2009 Edition

Aneks 11 Sampel Pembanding


dan Sampel Pertinggal

Annex 11 Reference and


Retention Sampel

label, brosur, nomor bets, tanggal


daluwarsa, apabila dibutuhkan selama
masa edar bets terkait. Pengecualian
dapat diberikan bila persyaratan di atas
dapat dipenuhi tanpa penyimpanan
sampel duplikat misal pada jumlah kecil
bets dikemas untuk berbagai pasar
atau obat yang sangat mahal.

packaging, labelling, leaflet, batch


number, expiry date should the need
arise during the shelf life of the batch
concerned. There may be exceptional
circumstances where this requirement
can be met without retention of duplicate
samples e.g. where small amounts of a
batch are packaged for different markets
or in the production of very expensive
medicinal products.

Dalam banyak hal sampel pembanding


produk jadi identis dengan sampel
pertinggal, misal unit dalam kemasan
lengkap. Dalam hal ini sampel
pembanding dan pertinggal dapat
saling menggantikan.

For finished products, in many instances


the reference and retention samples will
be presented identically, i.e. as fully
packaged units. In such circumstances,
reference and retention samples may be
regarded as interchangeable.

5.

Seperti dijelaskan pada Butir 7 dan 8,


perlu bagi industri, importir maupun
tempat di mana produk diluluskan, untuk
menyimpan
sampel
pembanding
dan/atau sampel pertinggal dari tiap
bets produk jadi. Industri juga perlu
menyimpan sampel pembanding dari
bets bahan awal (dengan pengecualian
tertentu - lihat Butir 9 di bawah)
dan/atau produk antara. Tiap lokasi
pengemasan hendaklah menyimpan
sampel pembanding dari tiap bets
bahan pengemas primer dan bahan
cetak. Penyimpanan bahan cetak
sebagai bagian dari sampel pembanding
dan/atau sampel pertinggal untuk
produk jadi dapat diterima.

5. It is necessary for the manufacturer,


importer or site of batch release, as
specified under Section 7 and 8, to keep
reference and/or retention samples from
each batch of finished product and, for
the manufacturer to keep a reference
sample from a batch of starting material
(subject to certain exceptions see
Section 9 below) and/or intermediate
product. Each packaging site should
keep reference samples of each batch of
primary and printed packaging materials.
Availability of printed materials as part of
the reference and/or retention sample of
the finished product can be accepted.

6.

Sampel pembanding dan/atau sampel


pertinggal berlaku sebagai riwayat baik
untuk bets produk jadi maupun bahan
awal yang dapat dievaluasi pada saat
misal ada keluhan terhadap mutu
produk, keraguan terhadap pemenuhan
persyaratan
izin
edar,
pelabelan/kemasan
atau
laporan
farmakovigilans.

6. The reference and/or retention samples


serve as a record of the batch of finished
product or starting material and can be
assessed in the event of, for example, a
dosage form quality complaint, a query
relating to compliance with the marketing
authorization,
a
labelling/packaging
query or a pharmacovigilance report.

7.

Catatan ketertelusuran sampel perlu


disimpan dan tersedia untuk dievaluasi
oleh Badan POM RI.

7. Records of traceability of samples should


be maintained and be available for
review by NADFC.

DURASI PENYIMPANAN
8.

Sampel

Edisi 2009

pembanding

DURATION OF STORAGE
dan

sampel

8. The reference and retention samples

- 102 -

2009 Edition

Aneks 11 Sampel Pembanding


dan Sampel Pertinggal

9.

Annex 11 Reference and


Retention Sampel

pertinggal dari tiap bets produk jadi


hendaklah disimpan sekurangnya satu
tahun setelah tanggal daluwarsa.
Sampel
pembanding
hendaklah
dikemas dalam kemasan primer atau
dalam kemasan yang terbuat dari bahan
yang sama dengan kemasan primer
dalam mana obat dipasarkan.

from each batch of finished product


should be retained for at least one year
after the expiry date. The reference
sample should be contained in its
finished primary packaging or in
packaging composed of the same
material as the primary container in
which the product is marketed.

Kecuali masa penyimpanan lebih lama


dipersyaratkan oleh hukum, sampel
bahan awal (kecuali pelarut, gas atau air
yang dipakai dalam proses produksi)
hendaklah disimpan paling tidak dua
tahun setelah produk diluluskan. Lama
penyimpanan dapat diperpendek bila
stabilitas dari bahan,
seperti yang
disebutkan pada spesifikasi terkait, lebih
pendek. Bahan pengemas hendaklah
disimpan selama masa edar dari produk
jadi terkait.

9. Unless a longer period is required under


the law, samples of starting materials
(other than solvents, gases or water
used in the manufacturing process)
should be retained for at least two years
after the release of product. That period
may be shortened if the period of stability
of the material, as indicated in the
relevant
specification,
is
shorter.
Packaging materials should be retained
for the duration of the shelf life of the
finished product concerned.

JUMLAH SAMPEL PERTINGGAL


SAMPEL PEMBANDING

DAN

SIZE OF RETENTION AND REFERENCE


SAMPLES

10. Jumlah sampel pembanding hendaklah


cukup untuk melakukan minimal dua kali
analisis lengkap pada bets sesuai
dengan dokumen izin edar yang telah
dievaluasi dan disetujui oleh Badan
POM RI. Bila perlu dilakukan pengujian,
produk dalam kemasan yang utuh
hendaklah dipakai. Usulan pengecualian
dari hal di atas handaklah dijustifikasi
dan disetujui oleh Badan POM RI.

10. The reference sample should be of


sufficient size to permit the carrying out,
on, at least, two occasions, of the full
analytical controls on the batch in
accordance
with
the
marketing
authorisation file which has been
assessed and approved by NADFC.
Where it is necessary to do so,
unopened packs should be used when
carrying out each set of analytical
controls. Any proposed exception to this
should be justified to, and agreed with
NADFC.

11. Bila dapat diterapkan, persyaratan


mengenai jumlah sampel pembanding,
dan bila diperlukan sampel pertinggal
sesuai Pedoman CPOB hendaklah
dipatuhi.

11. Where applicable, Guidelines on GMP


relating to the size of reference samples
and, if necessary, retention samples
should be followed.

12. Sampel
pembanding
hendaklah
mewakili baik bets bahan awal, produk
antara maupun bets produk jadi
darimana sampel diambil. Sampel lain
dapat juga diambil dari bagian proses
paling kritis (misal bagian awal atau
akhir proses). Bila satu bets dikemas
dalam dua atau lebih kegiatan

12. Reference
samples
should
be
representative of the batch of starting
material, intermediate product or finished
product from which they are taken. Other
samples may also be taken to monitor
the most stressed part of a process (e.g.
beginning or end of a process). Where a
batch is packaged in two, or more,

Edisi 2009

- 103 -

2009 Edition

Aneks 11 Sampel Pembanding


dan Sampel Pertinggal

Annex 11 Reference and


Retention Sampel

pengemasan yang berbeda, hendaklah


diambil minimal satu sampel pertinggal
dari tiap kegiatan pengemasan. Usulan
untuk
pengecualian
hendaklah
dijustifikasi dan disetujui oleh Badan
POM RI.

distinct packaging operations, at least


one retention sample should be taken
from
each
individual
packaging
operation. Any proposed exception to
this should be justified to, and agreed
with, the NADFC.

13. Hendaklah dipastikan bahwa semua


bahan dan peralatan untuk melakukan
analisis tersedia, atau mudah diperoleh
sampai dengan satu tahun setelah
tanggal daluwarsa dari bets terakhir
yang dibuat, untuk melakukan pengujian
sesuai spesifikasi.

13. It should be ensured that all necessary


analytical materials and equipment are
available, or are readily obtainable, in
order to carry out all tests given in the
specification until one year after expiry of
the last batch manufactured.

KONDISI PENYIMPANAN

STORAGE CONDITION

14. Kondisi penyimpanan hendaklah sesuai


dengan yang tercantum pada izin edar.

14. Storage conditions


accordance
with
authorisation.

KONTRAK TERTULIS

WRITTEN AGREEMENT

15. Bila pemegang izin edar berbeda dari


industri farmasi yang bertanggung jawab
untuk pelulusan, tanggung jawab
penyimpanan
sampel
pembanding/
sampel pertinggal hendaklah dijelaskan
dalam kontrak tertulis antara dua pihak
sesuai Bab 11 Pedoman CPOB. Hal ini
berlaku juga bila pembuatan dan
pelulusan bets dilakukan di lokasi
berbeda,
maka
tanggung
jawab
menyeluruh dari bets dan pengaturan
penanggung jawab untuk mengambil
dan menyimpan sampel hendaklah
dijelaskan dalam kontrak tertulis.

15. Where the marketing authorization


holder is not the same legal entity as the
site(s) responsible for batch release, the
responsibility for taking and storage of
reference/retention samples should be
defined in a written agreement between
the two parties in accordance with
Guidelines on GMP Chapter 11. This
applies also where any manufacturing or
batch release activity is carried out at a
site other than that with overall
responsibility for the batch and the
arrangements between each different
site for the taking and keeping of
reference and retention samples should
be defined in a written agreement.

16. Kepala Bagian Pemastian Mutu yang


menyetujui bets untuk dijual hendaklah
memastikan bahwa sampel pembanding
dan sampel pertinggal terkait dapat
diakses dalam waktu cepat. Bila
diperlukan,
pengaturan
untuk
mengambil sampel terkait hendaklah
dijelaskan dalam kontrak tertulis.

16. The head of Quality Assurance who


certifies a batch for sale should ensure
that all relevant reference and retention
samples are accessible at all reasonable
times.
Where
necessary,
the
arrangements for such access should be
defined in a written agreement.

17. Bila tahapan pembuatan produk jadi


dilakukan di lebih dari satu lokasi,
kontrak tertulis merupakan faktor

17. Where more than one site is involved in


the manufacture of a finished product,
the availability of written agreements is

Edisi 2009

- 104 -

should be in
the
marketing

2009 Edition

Aneks 11 Sampel Pembanding


dan Sampel Pertinggal

Annex 11 Reference and


Retention Sampel

penting
dalam
pengendalian
pengambilan dan lokasi penyimpanan
sampel pembanding dan sampel
pertinggal.

key to controlling the taking and location


of reference and retention samples.

SAMPEL PEMBANDING - UMUM

REFERENCE
POINTS

18. Sampel pembanding digunakan untuk


analisis, oleh karena itu hendaklah
selalu tersedia untuk laboratorium yang
mempunyai metodologi yang
telah
divalidasi. Lokasi penyimpanan sampel
bahan awal dan bahan pengemas yang
digunakan untuk produk jadi adalah
pabrik pembuat produk jadi tersebut.
Demikian juga lokasi penyimpanan
sampel produk jadi adalah tempat
orisinal pembuatnya.

18. Reference samples are for the purpose


of analysis and, therefore, should be
conveniently available to a laboratory
with validated methodology. For starting
materials and packaging materials used
for medicinal products, this is the original
site of manufacture of the finished
product. For finished products, this is the
original site of manufacture.

SAMPEL PERTINGGAL - UMUM

RETENTION SAMPLE - GENERAL POINTS

19. Sampel pertinggal hendaklah mewakili


suatu bets produk jadi seperti yang
diedarkan dan mungkin diperlukan untuk
pengujian dengan tujuan pembuktian
pemenuhan persyaratan nonteknis dari
izin edar atau persyaratan lain. Sampel
pertinggal hendaklah disimpan di lokasi
di mana kepala bagian Pemastian Mutu
meluluskan produk jadi.

19. A retention sample should represent a


batch of finished products as distributed
and may need to be examined in order to
confirm nontechnical attributes for
compliance
with
the
marketing
authorization or national legislation. The
retention samples should preferably be
stored at the site where the head of
Quality Assurance certifying the finished
product batch is located.

20. Sampel pertinggal hendaklah disimpan


di lokasi pabrik pembuat produk jadi
untuk mempermudah Badan POM RI
mengakses sampel.

20. Retention samples should be stored at


the
premises
of
an
authorised
manufacturer in order to permit ready
access by NADFC.

21. Bila produksi / impor / pengemasan /


pengujian/
pelulusan
bets
obat
melibatkan lebih dari satu pabrik
pembuat, tanggung jawab penyimpanan
sampel pertinggal hendaklah ditetapkan
dalam kontrak tertulis dari semua pihak
terkait.

21. Where more than one manufacturing site


is involved in the manufacture/
importation/packaging/testing/batch
release, as appropriate of a product, the
responsibility for taking and storage of
retention samples should be defined in a
written agreement(s) between the parties
concerned.

SAMPEL
PEMBANDING
DAN
PERTINGGAL UNTUK PRODUK IMPOR

REFERENCE AND RETENTION SAMPLES


FOR IMPORTED PRODUCTS

22. Bila kemasan sekunder tidak dibuka,

22. Where the secondary packaging is not

Edisi 2009

- 105 -

SAMPLE

GENERAL

2009 Edition

Aneks 11 Sampel Pembanding


dan Sampel Pertinggal

Annex 11 Reference and


Retention Sampel

hanya bahan pengemas yang dipakai


perlu disimpan karena risiko campurbaur tidak ada atau kecil.

opened, only the packaging material


used needs to be retained, as there is
no, or little, risk of product mix up.

23. Bila kemasan sekunder dibuka, misal


untuk mengganti dus atau brosur,
hendaklah
diambil
satu
sampel
pertinggal tiap proses pengemasan,
karena ada risiko campur-baur selama
proses pengemasan. Sangat penting
untuk dapat mengetahui dengan cepat
siapa yang bertanggung jawab bila
terjadi campur-baur (pabrik pembuat
atau pabrik pengemas ulang) karena ini
akan memengaruhi luas penarikan
kembali produk.

23. Where the secondary packaging is


opened, for example, to replace the
carton or patient information leaflet, then
one retention sample, per packaging
operation, containing the product should
be taken, as there is a risk of product
mixup during the assembly process. It is
important to be able to identify quickly
who is responsible in the event of a
mixup
(original
manufacturer
or
repacker), as it would affect the extent of
any resulting recall.

SAMPEL
PEMBANDING
DAN
PERTINGGAL BILA INDUSTRI FARMASI
DITUTUP

REFERENCE AND RETENTION SAMPLES


IN THE CASE OF CLOSEDOWN OF A
MANUFACTURER

24. Bila industri ditutup dan izin edar


dikembalikan, ditarik atau dibatalkan,
kemungkinan masih banyak bets produk
jadi yang belum kadaluwarsa yang
diproduksi oleh industri terkait dan
masih beredar. Agar bets tersebut tetap
berada di pasar, industri tersebut
hendaklah mempersiapkan secara rinci
untuk melakukan transfer sampel
pembanding dan sampel pertinggal (dan
dokumen CPOB lain yang relevan) ke
lokasi penyimpanan yang ditunjuk.
Industri tersebut hendaklah dapat
meyakinkan Badan POM RI bahwa
penyimpanan memadai dan, apabila
diperlukan, sampel dapat diakses dan
dianalisis.

24. Where a manufacturer closes down and


the manufacturing authorisation is
surrendered, revoked, or ceases to exist,
it is probable that many unexpired
batches
of
medicinal
products
manufactured by that manufacturer
remain on the market. In order for those
batches to remain on the market, the
manufacturer should make detailed
arrangements for transfer of reference
and retention samples (and relevant
GMP documentation) to an authorised
storage site. The manufacturer should
satisfy NADFC that the arrangements for
storage are satisfactory and that the
samples can, if necessary, be readily
accessed and analysed.

25. Bila industri tersebut tidak mampu


melakukan pengaturan yang diperlukan,
maka ini dapat didelegasikan kepada
industri lain. Pemegang izin edar
bertanggung
jawab
terhadap
pendelegasian dan pemberian semua
informasi yang diperlukan kepada
Badan POM RI. Di samping itu,
sehubungan
dengan
kelaikan
pengaturan yang diusulkan untuk
penyimpanan sampel pembanding dan
sampel pertinggal, pemegang izin edar
hendaklah juga melakukan konsultasi
dengan Badan POM tiap negara di

25. If the manufacturer is not in a position to


make the necessary arrangements this
may
be
delegated
to
another
manufacturer.
The
marketing
authorisation holder is responsible for
such delegation and for the provision of
all necessary information to NADFC. In
addition, the marketing authorisation
holder should, in relation to the suitability
of the proposed arrangements for
storage of reference and retention
samples, consult with the NADFC of
each country in which any unexpired
batch has been placed on the market.

Edisi 2009

- 106 -

2009 Edition

Aneks 11 Sampel Pembanding


dan Sampel Pertinggal

Annex 11 Reference and


Retention Sampel

mana bets yang belum kadaluwarsa


dipasarkan.

Edisi 2009

- 107 -

2009 Edition

ANEKS 12

ANNEX 12

CARA PENYIMPANAN DAN


PENGIRIMAN OBAT YANG
BAIK

GOOD STORAGE AND


DISPATCH PRACTICES

PRINSIP

PRINCIPLE

Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian


yang
penting
dalam
kegiatan
dan
manajemen rantai pemasokan produk yang
terintegrasi. Dokumen ini menetapkan
langkah-langkah
yang
tepat
untuk
membantu pemenuhan tanggung jawab bagi
semua yang terlibat dalam kegiatan
pengiriman dan penyimpanan produk.
Dokumen ini memberikan pedoman bagi
penyimpanan dan pengiriman produk jadi
dari pabrik ke distributor. Aneks ini harus
mengacu kepada Bab Bab terkait di dalam
Pedoman CPOB.

Storage and dispatch are important activities


in the integrated supply-chain management
of pharmaceutical products. This document
sets out appropriate steps to assist in
fullling the responsibilities involved in the
different aspects of the distribution process.
This document gives guidance about storage
and dispatch of the product from the
manufacturer to the distributor. This Annex
must refer to the related Chapters of GMP
Guidelines.

UMUM

GENERAL

1.

Jika gudang industri farmasi bertindak


juga sebagai pusat distribusi produk ke
konsumen
(misal
distributor,
subdistributor, apotek), maka industri
farmasi hendaklah juga menerapkan
dan memenuhi pedoman Cara Distribusi
Obat yang Baik (CDOB).

1.

When the warehouse also performs as


center of distribution to the outlets (e.g.
distributors, subdistributors, pharmacies)
the pharmaceutical industry should also
implement and comply with the
Guidelines
of
Good
Distribution
Practices (GDP).

2.

Mutu produk dapat dipengaruhi oleh


kekurangan
pengendalian
yang
diperlukan terhadap kegiatan selama
proses penyimpanan dan pengiriman.
Lebih
lanjut,
belum
ditekankan
keperluan
akan
pembuatan,
pengembangan
dan
pemeliharaan
prosedur penyimpanan dan pengiriman
produk, serta pengendalian kegiatan
proses distribusi. Tujuan pedoman ini
adalah
untuk
membantu
dalam
menjamin mutu dan integritas produk
selama proses
penyimpanan dan
pengiriman produk.

2.

The quality of pharmaceutical products


can be affected by a lack of adequate
control over the numerous activities
which occur during the storage and
dispatch process. Furthermore the need
for establishment, development, and
maintenance
of
procedure
for
distribution as well as control over the
activities involved in the distribution
process has generally not been well
emphasized. The objective of these
Guidelines is to assist in ensuring the
quality and integrity of pharmaceutical
products during all aspects of the
storage and dispatch process.

3.

Untuk menjaga mutu awal produk,


semua kegiatan dalam penyimpanan

3.

To maintain the original quality of


pharmaceutical products, every activity

Edisi 2009

- 108 -

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

dan
pengirimannya
hendaklah
dilaksanakan sesuai prinsip CPOB dan
CDOB.

in the storage and dispatch thereof


should be carried out according to the
principles of GMP, and GDP.

PERSONALIA

PERSONNEL

4.

Semua personalia yang terlibat dalam


kegiatan penyimpanan dan pengiriman
hendaklah
dilatih
dalam
semua
persyaratan dalam Aneks ini dan
hendaklah
mampu
memenuhi
persyaratan tersebut.

4.

All personnel involved in storage and


dispatch activities should be trained in
all requirements of this Annex and be
capable of meeting these requirements.

5.

Personalia kunci yang terlibat dalam


penyimpanan dan pengiriman produk
hendaklah memiliki kemampuan dan
pengalaman yang sesuai dengan
tanggung
jawab
mereka
untuk
memastikan bahwa produk disimpan
dan dikirimkan dengan tepat.

5.

Key personnel involved in the storage


and dispatch of pharmaceutical products
should have the ability and experience
appropriate to their responsibility for
ensuring that pharmaceutical products
are stored and dispatched properly.

6.

Prosedur dan kondisi kerja bagi


karyawan, termasuk karyawan kontrak
dan
karyawan
temporer,
serta
personalia lain yang mempunyai akses
pada produk harus dirancang dan dijaga
untuk
membantu
meminimalkan
kemungkinan produk jatuh ke pihak
yang tidak berwenang.

6.

Procedures
and
conditions
of
employment for employees, including
contract and temporary staff, and other
personnel
having
access
to
pharmaceutical products must be
designed and administered to assist in
minimizing the possibility of such
products coming into unauthorized
possession.

7.

Kode praktik dan prosedur disiplin


hendaklah diterapkan untuk mencegah
dan menangani situasi di mana
personalia
yang
terlibat
dalam
penyimpanan dan pengiriman produk
diduga atau terbukti terlibat didalam
penyalahgunaan dan/atau pencurian.

7.

Codes of practice and disciplinary


procedures should be in place to
prevent and address situations where
persons involved in the storage and
dispatch of pharmaceutical products are
suspected of, or found to be implicated
in, the misappropriation and/or theft
thereof.

ORGANISASI DAN MANAJEMEN

ORGANIZATION AND MANAGEMENT

8.

Bagian gudang hendaklah termasuk


dalam struktur organisasi industri
farmasi. Tanggung jawab, kewenangan
dan hubungan timbal-balik semua
personalia
hendaklah
ditunjukkan
dengan jelas.

8.

The warehouse should be included in


the organizational structure of the
pharmaceutical
industry.
The
responsibility,
authority
and
interrelationships of all personnel should
be clearly indicated.

9.

Tiap
personalia
hendaklah
dibebani
tanggung
jawab
berlebihan untuk menghindari

9.

The responsibilities placed on any one


individual should not be so extensive as
to present any risk to product quality.

Edisi 2009

tidak
yang
risiko

- 109 -

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

terhadap mutu produk.


10. Hendaklah tersedia aturan untuk
memastikan bahwa manajemen dan
personalia tidak mempunyai konflik
kepentingan dalam aspek komersial,
politik, keuangan dan tekanan lain yang
dapat memengaruhi mutu pelayanan
yang diberikan.

10. There should be arrangements in place


to ensure that management and
personnel are not subject to commercial,
political, nancial and other pressures or
conicts of interest that may have an
adverse effect on the quality of service
provided.

11. Tanggung jawab dan kewenangan tiap


personalia
hendaklah
didefinisikan
secara jelas dalam uraian tugas tertulis
dan dipahami oleh personalia terkait.

11. Individual responsibilities should be


clearly dened and understood by the
individuals concerned and recorded as
written job descriptions.

12. Hendaklah
tersedia
prosedur
keselamatan yang berkaitan dengan
semua aspek yang relevan, misal,
keamanan personalia dan sarana,
perlindungan lingkungan dan integritas
produk.

12. Safety procedures relating to all relevant


aspects including, for example, the
safety of personnel and property,
environmental protection and product
integrity, should be in place.

MANAJEMEN MUTU

QUALITY MANAGEMENT

13. Jika
dilakukan
transaksi
secara
elektronis, hendaklah tersedia sistem
yang memadai dan prosedur yang jelas
untuk menjamin ketertelusuran dan
kepastian mutu produk.

13. Where
electronic
commerce
(ecommerce) is used, dened procedures
and adequate systems should be in
place to ensure traceability and
condence
in
the
quality
of
pharmaceutical products.

14. Hendaklah tersedia prosedur pelulusan


produk yang disetujui untuk memastikan
bahwa produk dijual dan didistribusikan
hanya kepada distributor dan/atau
sarana yang berwenang.

14. Authorized release procedures should


be in place, to ensure that appropriate
pharmaceutical products are sold and
distributed only to authorized distributor
and/or other entities.

15. Hendaklah dibuat prosedur dan catatan


tertulis untuk memastikan ketertelusuran
distribusi produk.

15. There should be written procedures and


records to ensure traceability of the
products distributed.

16. Hendaklah dibuat prosedur tertulis untuk


semua pekerjaan administratif dan
teknis yang dilakukan.

16. Authorized SOPs for all administrative


and technical operations performed
should be in place.

BANGUNAN DAN FASILITAS


PENYIMPANAN

PREMISES, WAREHOUSING AND


STORAGE

Area Penyimpanan

Storage Areas

17. Produk
hendaklah ditangani dan
disimpan dengan cara yang sesuai

17. Pharmaceutical products should be


handled and stored in such a manner as

Edisi 2009

- 110 -

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

untuk mencegah pencemaran, campurbaur dan pencemaran silang.

to prevent contamination, mix-ups and


cross-contamination.

18. Area penyimpanan hendaklah diberikan


pencahayaan yang memadai sehingga
semua kegiatan dapat dilakukan secara
akurat dan aman.

18. Storage areas should be provided with


adequate lighting to enable all
operations to be carried out accurately
and safely.

Rotasi dan Pengendalian Stok

Stock Rotation and Control

19. Hendaklah dilakukan rekonsiliasi stok


secara
periodik
dengan
membandingkan jumlah persediaan
(stok) sebenarnya dengan yang tercatat.

19. Periodic stock reconciliation should be


performed by comparing the actual and
recorded stocks.

20. Semua perbedaan stok yang signifikan


hendaklah
diinvestigasi
untuk
memastikan bahwa tidak ada campurbaur karena kelalaian, kesalahan
pengeluaran dan/atau penyalahgunaan
produk.

20. All signicant stock discrepancies


should be investigated to check that
there have been no inadvertent mix-ups,
incorrect issue and/or misappropriation
of pharmaceutical products.

PENERIMAAN

RECEIPT

21. Hendaklah
dilakukan
pemeriksaan
jumlah produk pada saat penerimaan
untuk memastikan jumlah yang diterima
sesuai dengan jumlah yang tercantum
dalam
catatan
penyerahan
dari
produksi.

21. Deliveries should be examined at receipt


in order to check that the quantity
received corresponds to the quantity
stated on the product records from the
production.

22. Produk
yang
membutuhkan
penyimpanan khusus (misal: narkotik,
psikotropik, prekursor dan produk
dengan suhu penyimpanan tertentu)
hendaklah segera diidentifikasi dan
segera ditempatkan sesuai prosedur
tertulis.

22. Medicinal products subject to specific


storage measures (e.g. narcotics,
psycotropics, precursor and products
requiring a specific storage temperature)
should be immediately identified and
stored in accordance with written
instructions.

KONDISI PENYIMPANAN DAN


TRANSPORTASI

STORAGE
CONDITION
TRANSPORTATION

Pemantauan Kondisi Penyimpanan dan


Transportasi

Monitoring of Storage and Transportation


Conditions

23. Industri
farmasi
hendaklah
menginformasikan
semua
kondisi
penyimpanan dan pengangkutan yang
sesuai kepada pihak yang bertanggung
jawab atas pengangkutan produk.
Perusahaan yang mengangkut harus
menjamin
kepatuhan
terhadap

23. The manufacturer should communicate


all relevant conditions for storage and
transportation to those responsible for
the transportation of pharmaceutical
products. Such an entity(-ies) should
ensure adherence to these requirements
throughout transportation and at any

Edisi 2009

- 111 -

AND

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

ketentuan ini.

intermediate storage stages.

24. Catatan pemantauan suhu hendaklah


tersedia sesuai dengan Pedoman
CPOB 2006 Butir 6.169.

24. Recorded temperature monitoring data


should be available according to the
GMP Guidelines 2006 Section 6.169.

25. Produk
hendaklah
disimpan
dan
diangkut dengan memenuhi prosedur
sedemikian hingga kondisi suhu dan
kelembaban relatif yang tepat dijaga,
misal menggunakan cold chain untuk
produk yang tidak tahan panas.

25. Pharmaceutical products should be


stored and transported in accordance
with procedures such that appropriate
temperature and relative humidity
conditions are maintained, e.g. using
cold chain for thermolabile products.

26. Hendaklah tersedia prosedur tertulis


untuk melakukan investigasi dan
penanganan terhadap penyimpangan
persyaratan
penyimpanan,
misal
penyimpangan suhu.

26. Written procedures should be in place


for investigating and dealing with any
violations of storage requirements, e.g.
temperature violations.

Kendaraan dan Perlengkapan

Vehicle and Equipment

27. Kendaraan dan perlengkapan yang


digunakan
untuk
mengangkut,
menyimpan atau menangani produk
hendaklah
sesuai
dengan
penggunaannya
dan
diperlengkapi
dengan
tepat
untuk
mencegah
pemaparan produk terhadap kondisi
yang dapat memengaruhi stabilitas
produk dan keutuhan kemasan, serta
mencegah semua jenis pencemaran.

27. Vehicles and equipment used to


transport,
store
or
handle
pharmaceutical products should be
suitable for their use and appropriately
equipped to prevent exposure of the
products to conditions that could affect
their stability and packaging integrity,
and prevent contamination of any kind.

28. Rancangan dan penggunaan kendaraan


dan perlengkapan harus bertujuan untuk
meminimalkan risiko kesalahan dan
memungkinkan pembersihan dan/atau
pemeliharaan
yang
efektif
untuk
menghindarkan
pencemaran,
penumpukan
debu
atau
kotoran
dan/atau efek merugikan terhadap
produk yang disimpan dan dikirim.

28. The design and use of vehicles and


equipment must aim to minimize the risk
of errors and permit effective cleaning
and/or
maintenance
to
avoid
contamination, build-up of dust or dirt
and/or any adverse effect on the quality
of pharmaceutical products being
distributed.

29. Jika
memungkinkan,
hendaklah
kendaraan dan perlengkapan tersendiri
untuk menangani produk digunakan.

29. Dedicated vehicles and equipment


should be used, where possible, when
handling pharmaceutical products.

30. Alat untuk memantau kondisi di dalam


kendaraan dan wadah pengiriman,
misal suhu dan kelembaban, hendaklah
dikalibrasi.

30. Equipment
used
for
monitoring
conditions
within
vehicles
and
containers, e.g. temperature and
humidity, should be calibrated.

31. Kendaraan dan wadah pengiriman


hendaklah mempunyai kapasitas yang
memadai untuk penempatan secara

31. Vehicles and containers should be of


sufcient capacity to allow orderly
storage of the various categories of

Edisi 2009

- 112 -

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

teratur berbagai kategori produk selama


pengangkutan.

pharmaceutical
transportation.

products

during

32. Hendaklah
tersedia
tindakan
pengamanan untuk mencegah pihak
yang tidak berwenang masuk dan/atau
merusak
kendaraan
dan/atau
perlengkapan,
serta
mencegah
pencurian atau penggelapan.

32. Measures should be in place to prevent


unauthorized persons from entering
and/or tampering with vehicles and/or
equipment, as well as to prevent the
theft or misappropriation thereof.

Wadah Pengiriman dan Pelabelan

Shipment
Labelling

33. Seluruh produk hendaklah disimpan dan


dikirimkan dalam wadah pengiriman
yang
tidak
mengakibatkan
efek
merugikan terhadap mutu produk, dan
memberikan
perlindungan
yang
memadai terhadap pengaruh eksternal,
termasuk pencemaran.

33. All pharmaceutical products should be


stored and dispathed in shipment
containers which do not have an
adverse effect on the quality of the
products, and which offer adequate
protection from external inuences,
including contamination.

34. Label wadah pengiriman tidak perlu


mencantumkan
deskripsi
lengkap
mengenai
identitas
isinya
(untuk
menghalangi
pencurian),
namun
hendaklah
tetap
mencantumkan
informasi yang memadai mengenai
kondisi penanganan dan penyimpanan
serta tindakan yang diperlukan untuk
menjamin penanganan yang tepat.

34. Shipping containers may not need to


bear labels with full description of the
identity of the containers content (in
order to deter thieves), but should
nonetheless
provide
sufcient
information on handling and storage
conditions and precautions to ensure the
product is properly handled at all times.

35. Jika pengiriman produk di luar


pengendalian
sistem
manajemen
industri farmasi, hendaklah diberi label
yang mencantumkan nama dan alamat
industri farmasi, kondisi pengiriman
khusus dan ketentuan lain yang
dipersyaratkan termasuk simbol-simbol
keamanan.

35. If a pharmaceutical product is intended


for transfer outside the control of the
manufacturers products management
system, the name and address of the
manufacturer,
special
transport
conditions and any special legal
requirements including safety symbols
should also be included on the label.

36. Hendaklah tersedia prosedur tertulis


untuk penanganan wadah pengiriman
yang rusak dan/atau pecah. Perhatian
khusus hendaklah diberikan terhadap
wadah penyimpanan yang berisi produk
yang mempunyai potensi bahaya.

36. Written procedures should be available


for the handling of damaged and/or
broken containers. Particular attention
should be paid to those containing
potentially hazardous products.

Pengiriman

Dispatch

37. Pengiriman dan pengangkutan produk


hendaklah dimulai hanya setelah
menerima pesanan resmi atau rencana
penggantian produk yang resmi dan
didokumentasikan.

37. The dispatch and transportation of


pharmaceutical products should be
commenced only after the receipt of a
valid delivery order or material
replenishment plan which should be

Edisi 2009

- 113 -

Containers

and

Container

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

documented.
38. Hendaklah dibuat catatan pengiriman
produk dan minimal meliputi informasi
berikut:
a)
b)
c)

d)

e)

tanggal pengiriman;
nama dan alamat perusahaan
pengangkutan;
nama, alamat dan status penerima
(misal apotek, rumah sakit, klinik);
deskripsi produk, meliputi nama,
bentuk sediaan dan kekuatan (jika
tersedia);
jumlah produk, misal jumlah wadah
dan jumlah produk per wadah;

f)

nomor bets dan tanggal daluwarsa;

g)

kondisi
pengangkutan
dan
penyimpanan yang ditetapkan; dan
nomor unik untuk order pengiriman.

h)

38. Records
for
the
dispatch
of
pharmaceutical products should be
prepared and should include at least the
following information:
a) date of dispatch;
b) name and address of the entity
responsible for the transportation;
c) name, address and status of the
addressee (e.g. retail pharmacy,
hospital, community clinic);
d) a description of the products
including, e.g. name, dosage form
and strength (if applicable);
e) quantity of the products, i.e. number
of containers and quantity per
container;
f) assigned batch number and expiry
date;
g) applicable transport and storage
conditions; and
h) a unique number to allow
identication of the delivery order.

39. Catatan pengiriman hendaklah berisi


informasi yang cukup untuk menjamin
ketertelusuran
dan
mempermudah
penarikan kembali jika diperlukan.

39. Records of dispatch


enough
information
traceability of the
product. Such records
the recall of a batch
necessary.

40. Cara
pengangkutan,
termasuk
kendaraan yang digunakan, hendaklah
dipilih
dengan
hati-hati,
dengan
mempertimbangkan semua kondisi,
termasuk iklim dan variasi cuaca.

40. Methods of transportation, including


vehicles to be used, should be selected
with care, and local conditions should be
considered, including the climate and
any seasonal variations experienced.

41. Hendaklah
dilakukan
validasi
pengiriman untuk membuktikan bahwa
seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi
pada seluruh jalur distribusi.

41. Shipping validation should be conducted


in order to prove that all spesified
storage conditions are fulfill during the
whole distribution chain.

42. Produk tidak boleh dipasok setelah


tanggal daluwarsa, atau mendekati
tanggal daluwarsa.

42. Pharmaceutical products should not be


supplied after their expiry date, or so
close to the expiry date.

43. Pengangkutan dan produk transit,


apabila
gudang
industri
farmasi
bertindak
juga
sebagai
pusat
pengiriman kepada pelanggan, maka
industri farmasi hendaklah
juga
memenuhi ketentuan CDOB.

43. Transportation and products in transit,


when the warehouse also perform as
center of distribution to the consumers,
the pharmaceutical industry should also
implement and comply with the
principles of GDP.

Edisi 2009

- 114 -

should contain
to
ensure
pharmaceutical
should facilitate
of a product if

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

DOKUMENTASI

DOCUMENTATION

44. Hendaklah tersedia prosedur dan


catatan
tertulis
yang
mendokumentasikan seluruh kegiatan
yang
berhubungan
dengan
penyimpanan dan pengiriman produk,
termasuk semua tanda terima dan hal
terkait yang dapat diterapkan. Nama
penerima produk tersebut hendaklah
tercantum dalam semua dokumen
terkait.

44. Written instructions and records should


be available which document all
activities relating to the storage and
dispatch of pharmaceutical products,
including all applicable receipts and
issues. The name of the applicable
entity should appear on all relevant
documents.

45. Hendaklah tersedia mekanisme untuk


melakukan transfer informasi, baik
informasi mengenai mutu atau regulasi
antara pabrik dan pelanggan maupun
transfer informasi kepada Badan
Pengawas Obat dan Makanan (BPOM)
bila diperlukan.

45. Mechanisms should exist to allow for


transfer of information, including quality
or regulatory information, between a
manufacturer and a customer, as well as
the transfer of information to the
National Agency of Drug and Food
Control (NADFC) as required.

46. Catatan
yang
terkait
dengan
penyimpanan dan distribusi produk
hendaklah disimpan dan dengan mudah
tersedia jika diminta oleh BPOM sesuai
dengan Pedoman CPOB.

46. Records relating to storage and


distribution of pharmaceutical products
should be kept and be readily available
upon request by NADFC in accordance
with the GMP.

47. Catatan permanen, baik tertulis maupun


elektronis, hendaklah tersedia untuk
tiap produk yang disimpan yang
mengindikasikan kondisi penyimpanan
yang
direkomendasikan,
semua
tindakan pencegahan yang harus
diamati. Persyaratan Farmakope dan
peraturan lain yang berlaku tentang
label dan kemasan/wadah pengiriman
hendaklah selalu dipatuhi.

47. Permanent records, written or electronic,


should exist for each stored product
indicating
recommended
storage
conditions, any precautions to be
observed. Pharmacopoeial and other
requirements
current
national
regulations concerning labels and
containers should be respected at all
times.

48. Apabila catatan dibuat dan disimpan


secara elektronis, hendaklah tersedia
cadangan untuk mencegah kehilangan
data.

48. Where the records are generated and


kept in electronic form, backups should
be maintained to prevent any accidental
data loss.

KELUHAN

COMPLAINT

49. Semua keluhan dan informasi lain


tentang kemungkinan kerusakan dan
kemungkinan
pemalsuan
produk
hendaklah dikaji dengan seksama
sesuai
dengan
prosedur
tertulis
mengenai
tindakan yang perlu
dilakukan, termasuk tindakan penarikan
kembali produk jika diperlukan.

49. All complaints and other information


concerning potentially defective and
potentially counterfeit pharmaceutical
products should be reviewed carefully
according
to
written
procedures
describing the action to be taken,
including the need to consider a recall
where appropriate.

Edisi 2009

- 115 -

2009 Edition

Aneks 12 Cara Penyimpanan dan


Pengiriman Obat yang Baik

Annex 12 Good Storage and


Dispatch Practices

KEGIATAN KONTRAK

CONTRACT ACTIVITIES

50. Tiap kegiatan yang terkait dengan


penyimpanan dan pengiriman produk
yang didelegasikan kepada orang atau
sarana lain hendaklah dilaksanakan
sesuai kontrak tertulis yang disetujui
oleh pemberi dan penerima kontrak
tersebut.

50. Any activity relating to the storage and


dispatch of a pharmaceutical product
which is delegated to another person or
entity should be performed according to
the terms of a written contract which is
agreed upon by the contract giver and
the contract acceptor.

51. Kontrak
tersebut
hendaklah
menegaskan tanggung jawab masingmasing pihak, termasuk ketaatan
terhadap prinsip-prinsip CDOB.

51. The contract should dene the


responsibilities of each party including
observance of the principles of GDP.

52. Tiap penerima kontrak hendaklah


memenuhi ketentuan yang tercantum
dalam Pedoman CDOB tersebut.

52. All contract acceptors should comply


with
the
requirements
in
GDP
Guidelines.

53. Dalam kondisi tertentu, subkontrak


diperbolehkan jika ada persetujuan
tertulis dari pemberi kontrak.

53. Subcontracting may be permissible


under certain conditions subject to the
written approval of the contract giver.

54. Penerima kontrak hendaklah diaudit


secara berkala.

54. Any contract acceptor should be audited


periodically.

Edisi 2009

- 116 -

2009 Edition

ANEKS 13 PELULUSAN PARAMETRIS

ANNEX 13 PARAMETRIC RELEASE

PELULUSAN PARAMETRIS

PARAMETRIC RELEASE

PRINSIP

PRINCIPLE

Definisi
pelulusan
parametris
yang
digunakan dalam Aneks ini adalah
berdasarkan definisi yang diajukan oleh
European Organization for Quality: Sistem
pelulusan yang dapat memberikan kepastian
bahwa mutu produk sudah sesuai dengan
yang diinginkan berdasarkan informasi yang
terkumpul selama proses pembuatan dan
pemenuhan persyaratan CPOB yang khusus
terkait dengan pelulusan parametris.

The definition of parametric release used in


this Annex is based on that proposed by the
European Organization for Quality: "A system
of release that gives the assurance that the
product is of the intended quality based on
information
collected
during
the
manufacturing
process
and
on
the
compliance with specific GMP requirements
related to parametric release".

Pelulusan parametris hendaklah memenuhi


persyaratan umum CPOB, dan Aneks terkait
serta pedoman berikut ini.

Parametric Release should comply with the


basic requirements of GMP, with applicable
annexes and the following Guidelines.

PELULUSAN PARAMETRIS

PARAMETRIC RELEASE

1.

Pengujian dan pengawasan-selamaproses yang komprehensif diakui dapat


lebih memberikan kepastian pemenuhan
spesifikasi
produk
jadi dibanding
pengujiannya.

1.

It is recognised that a comprehensive


set of in-process tests and controls may
provide greater assurance of the
finished product meeting specification
than finished product testing.

2.

Pelulusan parametris dapat disahkan


untuk parameter spesifik tertentu
sebagai alternatif terhadap pengujian
rutin produk jadi. Otorisasi untuk
pelulusan
parametris
hendaklah
diberikan, ditolak atau dibatalkan
bersama oleh semua pihak yang
bertanggung jawab terhadap penilaian
produk bersama dengan Pemastian
Mutu.

2.

Parametric release may be authorised


for certain specific parameters as an
alternative to routine testing of finished
products. Authorisation for parametric
release should be given, refused or
withdrawn jointly by those responsible
for assessing products together with the
Quality Assurance.

PELULUSAN
PARAMETRIS
PRODUK STERIL
3.

PARAMETRIC RELEASE FOR STERILE


PRODUCTS

UNTUK

3.

Aneks ini hanya terkait dengan bagian


dari
pelulusan
parametris
untuk
pelulusan rutin produk jadi tanpa
melakukan uji sterilitas. Eliminasi uji
sterilitas hanya berlaku bila dapat
dibuktikan bahwa semua kondisi proses

Edisi 2009

- 117 -

This Annex is only concerned with that


part of parametric release which deals
with the routine release of finished
products without carrying out a sterility
test. Elimination of the sterility test is
only valid on the basis of successful

2009 Edition

Aneks 13 Pelulusan Parametris

Annex 13 Parametric Release

sterilisasi tervalidasi yang ditetapkan


sebelumnya telah dicapai.

demonstration
that
predetermined,
validated sterilising conditions have
been achieved.

4.

Uji sterilitas hanya memberikan peluang


untuk mendeteksi kegagalan major dari
sistem
pemastian
sterilitas
yang
disebabkan
karena
keterbatasan
statistik dari metode yang digunakan.

4.

A sterility test only provides an


opportunity to detect a major failure of
the sterility assurance system due to
statistical limitations of the method.

5.

Pelulusan parametris dapat disahkan


apabila
data
produksi
yang
menunjukkan
kebenaran
proses
pengolahan
bets
sudah
cukup
memberikan kepastian bahwa proses
yang didesain dan divalidasi untuk
memastikan sterilitas produk telah
dilaksanakan dalam pembuatan bets
tersebut.

5.

Parametric release can be authorised if


the
data
demonstrating
correct
processing of the batch provides
sufficient assurance, on its own, that the
process designed and validated to
ensure the sterility of the product has
been delivered to that batch.

6.

Pada saat ini pelulusan parametris


dapat diberlakukan hanya untuk produk
yang disterilisasi akhir dalam wadah
akhirnya.

6.

At present parametric release can only


be approved for products terminally
sterilized in their final container.

7.

Metode sterilisasi menurut persyaratan


dengan penggunaan uap air, panas
kering dan radiasi pengion dapat
dipertimbangkan untuk memberlakukan
pelulusan parametris.

7.

Sterilization methods according to


requirements using steam, dry heat and
ionising radiation may be considered for
parametric release.

8.

Pelulusan parametris tidak dapat


dipertimbangkan untuk produk yang
sama sekali baru, karena riwayat hasil
uji
sterilitas
yang
memuaskan
merupakan
bagian
dari
kriteria
penerimaan. Pada kasus produk baru
yang hanya mengalami perubahan
minor
yang
tidak
memengaruhi
kepastian sterilitas, data uji sterilitas
yang sudah ada dari produk lain dapat
dipertimbangkan.

8.

It is unlikely that a completely new


product would be considered as suitable
for parametric release because a period
of satisfactory sterility test results will
form part of the acceptance criteria.
There may be cases when a new
product is only a minor variation, from
the sterility assurance point of view, and
existing sterility test data from other
products could be considered as
relevant.

9.

Hendaklah dilakukan analisis risiko


terhadap sistem pemastian sterilitas
yang
difokuskan
pada
evaluasi
kemungkinan pelulusan produk yang
tidak disterilkan.

9.

A risk analysis of the sterility assurance


system focused on an evaluation of
releasing non-sterilised products should
be performed.

10. Manufacturers intending to implement


parametric release should have a history
of good compliance with GMP.

10. Industri farmasi yang akan menerapkan


pelulusan
parametris
hendaklah
mempunyai riwayat yang memuaskan
terhadap
pemenuhan
persyaratan
CPOB.

Edisi 2009

- 118 -

2009 Edition

Aneks 13 Pelulusan Parametris

Annex 13 Parametric Release

11. Dalam melakukan evaluasi pemenuhan


persyaratan
CPOB,
hendaklah
dipertimbangkan riwayat ketidaksterilan
produk dan perbandingan hasil uji
sterilitas dari produk terkait dengan
produk lain yang diproduksi dengan
sistem pemastian sterilitas yang sama.

11. The history of non-sterility of products


and of results of sterility tests carried out
on the product in question together with
products processed through the same or
a similar sterility assurance system
should be taken into consideration when
evaluating GMP compliance.

12. Seorang teknisi yang terkualifikasi dan


berpengalaman
dalam
bidang
pemastian sterilitas dan seorang ahli
mikrobiologi
yang
terkualifikasi
hendaklah berada di lokasi produksi dan
proses sterilisasi.

12. A technician qualified and experienced


in sterility assurance and a qualified
microbiologist should normally be
present on the site of production and
sterilization.

13. Desain dan validasi awal hendaklah


memastikan integritasnya dipertahankan
dalam semua kondisi yang relevan.

13. The design and original validation of the


product should ensure that integrity can
be maintained under all relevant
conditions.

14. Sistem
pengendalian
perubahan
hendaklah mempersyaratkan pengkajian
perubahan
oleh
personalia
yang
bertanggung jawab terhadap pemastian
sterilitas.

14. The change control system should


require review of change by sterility
assurance personnel.

15. Hendaklah
disediakan
sistem
pengendalian
kontaminasi
mikroba
dalam produk sebelum proses sterilisasi.

15. There should be a system to control


microbiological contamination in the
product before sterilisation.

16. Tidak
boleh terjadi kemungkinan
tercampur produk yang sudah dengan
yang belum disterilkan. Pemastian
tersebut dapat dilakukan dengan
pemisahan secara fisik atau sistem
elektronis yang tervalidasi.

16. There should be no possibility for mix


ups between sterilised and non sterilised
products. Physical barriers or validated
electronic systems may provide such
assurance.

17. Catatan sterilisasi hendaklah diperiksa


oleh minimal dua sistem independen
untuk
membuktikan
pemenuhan
spesifikasi proses sterilisasi. Sistem ini
dapat terdiri dari dua orang atau suatu
sistem komputer tervalidasi dan satu
orang.

17. The sterilization records should be


checked for compliance to specification
by at least two independent systems.
These systems may consist of two
people or a validated computer system
plus a person.

18. Data tambahan berikut hendaklah


dikonfirmasi sebelum pelulusan tiap bets
produk.
a) Semua program perawatan dan
pemeriksaan rutin sterilisator yang
digunakan telah dilakukan.
b) Semua perbaikan dan modifikasi
telah disetujui oleh teknisi yang
berpengalaman
dalam
bidang

18. The following additional items should be


confirmed prior to release of each batch
of product.
a) All planned maintenance and
routine
checks
have
been
completed in the sterilizer used.
b) All repairs and modifications have
been approved by the sterility
assurance
engineer
and

Edisi 2009

- 119 -

2009 Edition

Aneks 13 Pelulusan Parametris

Annex 13 Parametric Release

pemastian
sterilitas
dan
mikrobiologis.
c) Semua alat ukur dalam status
terkalibrasi.
d) Pola muatan terkait sudah tercakup
dalam validasi terakhir sterilisator
yang digunakan.

microbiologist.
c)
d)

19. Jika
pelulusan
parametris
sudah
diberikan, keputusan untuk pelulusan
atau
penolakan
bets
hendaklah
berdasarkan spesifikasi yang telah
disetujui. Ketidakpemenuhan spesifikasi
pelulusan parametris tidak dapat
digantikan oleh uji sterilitas yang
memenuhi syarat.

Edisi 2009

All
instrumentation
was
in
calibration.
The sterilizer had a current
validation for the product load
processed.

19. Once parametric release has been


granted, decisions for release or
rejection of a batch should be based on
the approved specifications. Noncompliance with the specification for
parametric release cannot be overruled
by a pass of a sterility test.

- 120 -

2009 Edition

Aneks 13 Pelulusan Parametris

Annex 13 Parametric Release

GLOSARIUM

GLOSSARY

Dalam Pedoman ini digunakan definisi


berikut; dalam konteks lain terminologi ini
dapat mempunyai arti yang berbeda.

For the purpose of the Guidelines, the


following definitions are used. They may
have different meanings in other contexts.

Pelulusan Parametris
Sistem pelulusan yang dapat memberikan
kepastian bahwa mutu produk sudah sesuai
dengan yang diinginkan berdasarkan
informasi yang terkumpul selama proses
pembuatan dan pemenuhan persyaratan
CPOB yang khusus terkait dengan Pelulusan
Parametris.

Parametric Release
A system of release that gives the assurance
that the product is of the intended quality
based on information collected during the
manufacturing
process
and
on
the
compliance with specific GMP requirements
related to parametric release.

Sistem Pemastian Sterilitas


Totalitas semua pengaturan yang dibuat
dengan tujuan untuk memastikan sterilitas
produk jadi. Untuk produk yang disterilisasi
akhir, pengaturan ini meliputi:
a) Desain produk.
b) Pengetahuan
tentang
dan,
bila
memungkinkan, pengendalian kondisi
mikrobiologis bahan awal dan bahan
pembantu proses (misal: gas dan
pelumas).
c) Pengendalian kontaminasi pada proses
produksi
untuk
menghindarkan
mikroorganisme
masuk
dan
bermultiplikasi dalam produk. Hal ini
biasanya
dapat
dicapai
dengan
pembersihan dan sanitasi pada semua
permukaan yang bersentuhan dengan
produk, pencegahan kontaminasi di
udara dengan penanganan di dalam
area bersih, penetapan batas waktu
proses dan, jika dapat diterapkan, tahap
penyaringan.
d) Pencegahan
produk
yang
sudah
disterilkan tercampur dengan yang
belum disterilkan.
e) Penjagaan integritas produk.
f) Proses sterilisasi.
g) Totalitas Sistem Mutu yang mencakup
Sistem Pemastian Sterilitas, misal:
pengendalian perubahan, pelatihan,
prosedur tertulis, pemeriksaan proses
pelulusan, program perawatan berkala,
failure moe analysis, pencegahan
kekeliruan personalia, validasi, kalibrasi,
dan lain-lain.

Sterility Assurance System


The sum total of the arrangements made to
assure the sterility of products. For
terminally sterilized products these typically
include the following stages:
a) Product design.
b) Knowledge of and, if possible, control of
the microbiological condition of starting
materials and process aids (e.g. gases
and lubricants).

Edisi 2009

- 121 -

c)

Control of the contamination of the


process of manufacture to avoid the
ingress of microorganisms and their
multiplication in the product. This is
usually accomplished by cleaning and
sanitization of product contact surfaces,
prevention of aerial contamination by
handling in clean rooms, use of process
control time limits and, if applicable,
filtration stages.

d)

Prevention of mix up between sterile and


non sterile product streams.

e)
f)
g)

Maintenance of product integrity.


The sterilization process.
The totality of the Quality System that
contains the Sterility Assurance System
e.g. change control, training, written
procedures, release checks, planned
preventative maintenance, failure mode
analysis, prevention of human error,
validation, calibration, etc.

2009 Edition