Sntesis del Longifoleno

Azmani, Khalid ; Bensabeh, Nabil

Introduccin
El longifoleno es un hidrocarburo volatil que se encuentra en estado lquido a temperatura
ambiente y se caracteriza por tener un color blanco-amarillenco claro y qumicamente es
clasificado como un sesquiterpnico tricclico.
El Longifoleno es quiral y se puede encontrar en su forma dextgira, (+)-Longifoleno,
principalmente en las plantas mientras que su forma levgira, (-)-Longifoleno, se encuentra
en algunos hongos. Su nombre proviene del rbol donde fue descobierto por primera vez,
Pinus Roxburghi, pero su estructura qumica no fue especificada hasta el ao 1953.

Anlisis Retrosinttico: Enlace estratgico de ciclacin

Para determinar la ltima reaccin que se lleva a cabo para la sntesis de Longifeleno, se
realiza un anlisis de enlaces estratgico siguiendo el mtodo estratgico de ciclacin. Este
mtodo se basa en 6 reglas.
Regla 1: un enlace estratgico se tiene que encontrar en un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros
(endo).
Esta regla est restringida a los anillos primarios porque, en general, el progreso de la
formacin de un ciclo est fuertemente afectada por el tamao del anillo ms pequeo que
contiene el enlace en formacin cuando el nuevo enlace esta compartido por dos o ms
anillos nuevamente formados.

Regla 2: el enlace estratgico tiene que estar directamente unido a otro anillo (exo).
Debido a la falta de mtodos de formacin de ciclos en los cuales se forman enlaces en
anillos de tres miembros preexistentes, los enlaces estratgicos no pueden ser exo a stos
anillos.
Regla 3: para conseguir la mxima simplificacin del sistema cclico, los enlaces estratgicos
deberan de estar en el anillo/anillos que muestran el mximo grado de uniones en
puente.
Desarrollo de la regla 3 para la sntesis del longifoleno:

Despus de analizar la regla 4 se ha llegado que el ciclo que forma ms uniones en puente es
el B y por lo tanto todos los enlaces que forman parte de l son enlaces estratgicos.

Regla 4: para evitar la formacin de anilos de ms de siete miembros durante la rotura

retrosinttica de enlace, cualquier enlace comun a un par de anillos primarios unidos en
puente o fusionados, el envolvente de los cuales es de ocho miembros o ms grande no se
consideran estratgicos.
Anlisis de la regla 4 para la sntesi del logifoleno:
-

Rotura enlace 1: no se cumple la regla 4 por el hecho de que

tras la rotura del enlace se obtiene un compuesto dos ciclos,
uno de los cuales formado por ms de siete miembros.

Rotura enlace 7: no se cumple la regla 4 por el hecho de que

tras la rotura del enlace se obtiene un compuesto dos ciclos,
uno de los cuales formado por ms de siete miembros.

Roptura del enlace 11: da lugar a un compuesto con dos

ciclos de menos de 8 miembros

Rotura del enlace 12: da lugar a un compuesto con dos ciclos

de menos de 8 miembros

Rotura enlace 14: da lugar a un compuesto con dos ciclos de

menos de 8 miembros

Tras el anlisis de la regla 4 se llega a la conclusin de que los nicos enlaces que evitan la
formacin de anillos de ms de siete miembros tras su rotura sinttica son los siguientes:
11, 12 y 14.

Regla 5: los enlaces de anillos aromticos no se consideran que tengan un potencial elevado
de carcter estratgico.
Regla 6: si un arco cclico que une un par de tomos comunes (tomos de fusin, cabezas de
puente o tomos de unin espirnica) contiene un tomo de carbono quiral, entonces
ninguno de los enlaces de el arco cclico se puede considerar estratgico.
De esta forma, sas desconexiones que puedan dejar estereocentros en cadenas laterales se
evitaran, ya que la introduccin de centros quirales en cadenas se encuentra menos sujeta a
control estereoqumico que en anillos.
Esto queda modificado por el caso especial de enlaces directamente unidos a un centro
quiral, cuando ste es el nico centro quiral en el arco que une dos tomos comunes. Estos
enlaces no estn excluidos del conjunto de enlaces estratgicos ya que su desconexin
puede eliminar quiralidad en el tomo en cuestin.
En base a estas reglas, la siguiente tabla recoge los enlaces que cumplen con cada una de
ellas:
1

10

11

12

13

14

15

16

17

R1

R2

R3

R4

R5

R6

Siguiendo el mtodo descrito, se llega a la conclusin de que los enlaces estratgicos son 11,
12 y 14.

Sntesis de Corey
La sntesis de este compuesto llevada a cabo por E.J. Corey y sus colaboradores se resume
en el siguiente esquema:

Estudiando la sntesis de Corey se observa que el ltimo enlace de ciclacin es el 14, el cual
coincide con uno de los enlaces propuestos por el mtodo estratgico de ciclacin. La
formacin de este enlace se da en el paso D que consiste en una reaccin de Michael
intramolecular mediante la formacin previa del enolato termodinmico.
La sntesis de Corey para obtener el longifoleno se basa en 7 pasos:
Paso A
Reactivo1: Dialcohol(1,2-etandiol) da lugar a la formacin del acetal. Reaccin de proteccin
de una cetona no conjuda.

Reactivo 2: Iluro de fsforo da lugar la formacin de un nuevo enlace C-C. En este caso es
una reaccin de Wittig que permite la incorporacin de dos carbonos a la estructura.

Reactivo 3: Tetraxido de osmio, es un agente oxidante que da lugar a la formacin de

dioles. Reaccin de oxidacin.

Reactivo 4: Cloruro de Tosilo permite la formacin de un buen grupo saliente, pasando de

tener un grupo hidroxilo a tener un grupo tosilato. Se da principalmente con el alcohol
secundario porque ste se encuentra menos impedido que el alcohol terdiario. Cabe
destacar que se trata de una reaccin de sustitucin nuclefila bimolecular.

Paso B: Transposicin pinacolnica

El mecanismo detallado de esta etapa es el que se observa a continuacin:

Como se observa en el mecanismo de la transposicin, tiene lugar la migracin de uno de

los sustituyentes. En Base a la bibliografa 1 , donde se realiza un estudio terico del
mecanismo de reaccin, se ha llegado a la conclusin de que la aptitud migratoria relativa
es la siguiente: vini > ciclopropilo > Alquinilo > metilo ~ H
Respecto a las condiciones de reaccin cabe destacar que la transposicin tiene lugar en
medio bsico en vez de cido porque en medio cido se da la protonacin del grupo
hidroxilo terciario el cual da lugar a un carbocatin en una posicin no deseada para llevar a
cabo la transposicin pinacolnica, adems en medio cido se puede dar la desproteccin
del grupo acetal como tambin la adicin al doble enlace.
Por lo tanto en medio cido existe un problema de regioselectividad, en cambio en medio
bsico el cloruro de tosilato reacciona preferiblemente con el grupo hidroxilo menos
impedido (secundario) i a continuacin se sustrae el grupo tosilato en presencia del ion litio
que se encuentra en el medio para dar lugar al carbocatin deseado (secundario) para llevar
a cabo la transposicin pinacolnica.
Con la transformacin del alcohol secundario en un buen grupo saliente se solventa el
problema de selectividad, y para que termine de darse la reaccin tiene lugar la sustraccin
del protn del alcohol restante se da mediante una base como es el carbonato de calcio.
Paso C - En este paso se da la desproteccin y a continuacin la transposicin del doble
enlace dando lugar a la formacin del doble enlace conjugado con el grupo carbonilo el cual
es ms favorable.

Paso D - Reacci de Michael intramolecular.

En este paso se utiliza una base debil como puede ser la trietilamina y una elevada
temperatura con el fin de formar el enolato termodinmico. En la figura que se encuentra a
continuacin se puede observar que se pueden formar dos tipus de enolatos
termodinmicos pero en el proceso de ciclacin uno de ellos da lugar a un ciclo tensionado
el cual no se forma.

Nakamura and Y. Osamura, J. Am. Chem. Soc., 115, 9112 (1993).

Paso E - Alquilacin en -carbonilo bsica bajo condiciones termodinmicas.

Reactivo 1: utilizacin de un defecto de una base impedida con el fin de formar el enolato
termodinmico.
Reactivo 2: Agente alquilante que favorece la C-alquilacin.

Paso F
Reactivo 1: se trata de un ditiol que da lugar a la proteccin de los grupos carbonilo
formando un tioacetal. El BF3 es un cido de lewis que facilita la reaccin interactuando con
el oxigeno del carbonilo, haciendo ms electrfilo el carbono del carbonilo.

Etapa de purificacin: Uso de la cromatografa para separar el compuesto de inters del otro
compuesto por el hecho de que tienen diferentes tiempos de retencin.
Reactivo 2: Agente reductor que reduce el grupo carbonilo a alcohol. Reaccin de reduccin
basada en una adicin al carbonilo de un hidruro.

Reactivo 3:Hidrazina en medio bsico que reducen el tioacetal dando lugar al grupo
metileno.

OH-,
Paso G
Reactivo 1: se trata de un agente oxidante (CrO3) el cual oxida el grupo hidroxilo a cetona.

Reactivo 2: es un organometlico (MeLi) que tiene la funcin de alquilar el grupo carbonilo

de la cetona formada.

Reactivo 3: se trata de un agente deshidratante (SOCl2) el cual elimina agua dando lugar a
una olefina.

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