10/09/2012

FARMACOCINTICA

ABSORO E DISTRIBUIO DE

Estuda quantitativamente
os fenmenos de absoro,
distribuio,
metabolizao e excreo
dos frmacos.

FRMACOS

Prof. Esp. Allan Kaio

Setembro/2012

PERMEABILIDADE

Lipossolubilidade: Maior facilidade para travessia

da membrana plasmtica.

TRAVESSIA DAS MEMBRANAS CELULARES

Molculas pequenas:
Difuso atravs de lipdeos
Difuso atravs de canal aquoso (gases)

Transportador

Hidrossolubilidade: Menor afinidade com a

bicamada lipdica

Molculas grandes:

DIFUSO ATRAVS DE LIPDEOS

Processos passivos:

Endocitose

CANAL AQUOSO

Difuso Facilitada

Difuso simples ou passiva

Filtrao

Gradiente de concentrao
Velocidade depende da combinao com o transportador

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ENDOCITOSE

TRANSPORTADOR

Processos ativo:

Transporte ativo
Molcula da droga

Vescula
endocintica

Clula

Contra o gradiente de concentrao

Velocidade depende da disponibilidade, saturao

PH E PKA

EQUAO DE HENDERSON-HASSELBALCH

Polaridade/ionizao:
Molculas apolares: Mais fcil absoro
Molculas polares: Dificuldade na absoro

Molcula ionizada: Menor absoro

Molcula no ionizada: Melhor difuso na membrana

Grau de ionizao da droga: Depende da relao

entre o pH do meio e o pKa do frmaco.

pKa da droga: pH em que 50% da droga encontra-se no estado

ionizado e 50% em estado no ionizado

pH do meio e pKa da droga:

pH estomacal: cido
pH intestinal: cido e bsico

Exemplos:
Para drogas cidas quanto o pKa (maior
acidez) e o pH (mais alcalino), mais
molculas estaro ionizadas
Para drogas bsicas quanto o pKa (base
forte) e
o pH (mais cido) mais
molculas estaro ionizadas
pH do meio e pKa da droga

Define a absoro

Uma droga base fraca vai estar na forma

ionizada ou no ionizada no suco gstrico
(pH de 1-2)?

Absoro atravs da membranas

lipdicas do estmago lenta.

Uma droga cido fraco vai estar na forma

ionizada ou no ionizada no suco gstrico?
Absoro rpida do estmago
para circulao sistmica

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CONTINUAO...

EXEMPLO:

A aspirina um cido fraco.

Teoricamente deveria ser melhor absorvido no

estmago pois estava na sua forma no ionizada.

Na prtica isto no ocorre, uma vez que o AAS

relativamente insolvel no meio muito cido.

No intestino que o comprimido vai ser dissolvido

e estar disponvel para a absoro.

Grande rea epitelial do intestino, cerca de

300m2, muito maior que a superfcie da mucosa
gstrica.

VALORES DE PKA PARA ALGUNS FRMACOS

CIDOS E BSICOS
Num pH acima do pKa do
composto, os cidos
existem em soluo
principalmente na forma
inica, e as bases, na
forma no-inica. Por
outro lado, num pH abaixo
do pKa de um composto,
os cidos existem, na
soluo aquosa,
principalmente na forma
no-inica, e as bases na
forma inica. (Penildo
Silva, Farmacologia)

LIGAO DE FRMACOS AS PROTENAS

PLASMTICAS

A frao do frmaco livre em soluo aquosa pode

ser de apenas 1%;

Esta poro livre a farmacologicamente ativa;

A quantidade de frmaco ligado depende:

AS FORMAS NO IONIZADAS DAS MOLCULAS SO

CAPAZES DE SE DIFUNDIR NA MEMBRANA PLASMTICA!

Em resumo:
BASES FRACAS: Boa absoro em pH
CIDOS FRACOS: Boa absoro em pH

PARTIO NO TECIDO ADIPOSO E EM

OUTROS TECIDOS
Exemplos:

Tiopentanal (anestsico) acumula-se no tecido

adiposo;

Cloroquina (antimalrico) afinidade pela melanina

causando retinopatia;

Tetraciclinas (antibitico) acumula em ossos e dentes;

Amiodarona (antiarritimia) acumula no figado e nos

pulmes

Concentrao do frmaco livre;

Afinidade pelo stio de ligao; concentrao protica

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ABSORO

ABSORO

Tem por finalidade

transferir a droga do
lugar onde
administrada para
fluidos circulantes
(Sangue)

ABSORO

FATORES ENVOLVIDOS NA
ABSORO

Exemplo: Frmaco injetado no msculo ter que se

difundir a partir do local de injeo
atravessar o
endotlio dos vasos sanguneos mais prximos
alcanar circulao sistmica
Absoro.

Ligados ao organismo

Exemplo: Oral (Comprimidos)

Epitlio
Gastrintestinal (Desintegrao, Dissoluo)
circulao sistmica
Absoro.

FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA

ABSORO DOS FRMACOS

Vascularizao do local

Superfcie de absoro

Permeabilidade capilar

Motilidade gastrointestinal

ABSORO DO ETANOL

Ligados ao frmaco:

Antagonismo qumico

droga

Quanto maior a
velocidade de
esvaziamento
gstrico, maior a
absoro.

Cmx: 30 a 90 min
aps a ingesto.

Estabilidade qumica: da molcula do frmaco

Forma farmacutica em que a

administrada: velocidade de absoro

Velocidade de dissoluo do medicamento nos

lquidos orgnicos para ser absorvido

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BIODISPONIBILIDADE
Extenso em que a frao de uma dose de um
frmaco alcana o seu local de ao na forma de
frmaco intacto.

Fatores que influenciam:

Atividade enzimtica da parede intestinal ou do
fgado;

pH gstrico;

Motilidade intestinal;

Velocidade (bioequivalncia)

DISTRIBUIO
Para que os frmacos atuem preciso que sejam absorvidos e que
tenham uma concentrao adequada no tecido alvo;

Para que sejam absorvidos preciso que atravessem as barreiras

biolgicas;

Para que atravessem as barreiras biolgicas preciso que se

solubilizem;

Atravs da corrente sangunea os frmacos se distribuem pelos

diversos compartimentos do sistema biolgico e, nos tecidos alvos
interagem com os receptores para desencadear a ao
farmacolgica.

TRANSLOCAO DAS MOLCULAS DO

FRMACO

Movimento por fluxo de massa

Sistema rpido de distribuio;

Longa distncia

Comum a todos os frmacos

FATORES QUE INFLUENCIAM NA

DISTRIBUIO

Permeabilidade atravs das barreiras teciduais;

Ligao dentro do compartimento;

Partio pelo pH

Coeficiente gua-leo

Movimento por difuso

Difere entre os frmacos

Depende do tamanho molecular do frmaco

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DISTRIBUIO
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Aes metablicas pelo epitlio intestinal ou pelo
fgado, exercido no frmaco antes de cair na
circulao sistmica

Proporo de distribuio da droga pelo organismo,

aps haver alcanado a circulao sistmica
 Pontos de interesse na distribuio da droga
a) Ligao das drogas s protenas (reserva) grau de
ligao proteica
Afinidade da droga
Concentrao sanguinea da droga
Concentrao sanguinea das protenas
b) Droga livre ao teraputica- distribuio
atravs do endotlio vascular e extravascular

EXEMPLO:
Frmaco

Ligao
Volume Meia-vida
proteica
de
(h)
plasmtic distribui
a (%)
o (L/Kg)

Elimina
o

Digoxina

25%

9,14

42

Filtrao
glomerular

Digitoxina

97%

0,51

166

Metabolis
mo
heptico

Meia-vida: Tempo que leva determinada

concentrao da droga para reduzir-se a sua
metade

DISTRIBUIO

Aps absoro, o frmaco entra na circulao

geral e amplamente distribudo no organismo;
ele sai da corrente sangunea e entra nas clulas;
a quantidade que entra depende do fluxo
sanguneo local, da permeabilidade capilar e da
lipofilidade relativa.

VOLUME DE DISTRIBUIO (VD)

Relaciona a concentrao da droga no sangue com

a quantidade total da droga no corpo.

Quanto o Vd pequeno, a captao pelos tecidos

limitada; j os valores elevados, indicam uma
ampla distribuio para os tecidos.
Homem de 70 Kg = 60% lquido
2 3 L plasma

12 L Lquido Intersticial

28 L Lquido Intracelular

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Exemplo 1: Vd do xenobitico = 12L

(lquido intesticial + gua plasmtica)
O xenobitico est distribudo em todo o lquido
consegue penetrar nas clulas

Vdap = Dose/Concentrao plasmtica



Drogas confinadas no compartimento plasmtico  So

grandes, pesadas, alta ligao a Protenas plasmticas
 heparina (Vd <0,07 L/Kg)

Drogas distribudas no compartimento extracelular 

baixa
lipossolubilidade,
tem
dificuldade
para
atravessar
barreiras

compostos
polares
(Gentamicina Vd ~ 0,2 L/Kg

Drogas distribudas por toda gua corporal  relativa

lipossolubilidade, distribuio alta  morfina,
haloperidol, etanol Vd >1,2 l/Kg

extracelular , mas no

Exemplo 2: Vd do xenobitico = 30L

(para um homem com cerca de 75Kg)
O xenobitico est a vrias partes do organismo, com uma pequena frao
permanecendo no plasma.

Em resumo: O valor de Vd relativamente pequeno indica que a maior frao

do xenobitico permanece no plasma.

Quanto maior o fluxo sanguneo, mais rpida a

distribuio da droga do plasma para o lquido
intersticial.

Distribuio

da droga:

Drogas hidrossolveis: Plasma e lquido

intersticial.
Drogas lipossolveis: Alcanam todos os
compartimentos e podem acumular-se
no tecido adiposo.
Polaridade/ionizao

SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAO

PR- FRMACOS

Microesferas biologicamente erosveis

Pr-frmacos

Conjugados anticorpo-frmaco

Acondicionamento em lipossomas

Dispositivos revestidos implantveis

So percussores inativos, metabolizados em

metablitos ativos;

Diminuem citotoxidade e possveis degradaes
pelo pH;
Exemplos:
ciclofosfamida (gastrointestinal)
zidovudina (transcriptase reversa)
aciclovir (herpes)

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SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAO DE

SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAO DE

FRMACOS

FRMACOS

Microesferas biologicamente erosveis

Aderem ao epitlio gastrointestinal

Contem frmacos e substncias de alto peso
molecular

Acondicionamento em lipossomas
So vesculas produzidas por sonicao de uma
suspenso aquosa de fosfolipdios

So compostos de frmacos insolveis em lipdeos ou
com cidos nuclicos

Conjugados anticorpo-frmacos

Pretende ser usada na quimioterapia antineoplsica

Dispositivos implantveis
Permite a aplicao localizada de frmaco a partir de
implantes;

Hormnios intra uterinos

Antiploriferativos e antitrombticos para artrias
coronrianas (stents).

BARREIRA HEMATOENCEFLICA
Proteo do Sistema Nervoso Central (SNC)
Capilar resistente e membrana basal extracelular,
sendo seletivo para o espao extravascular cerebral

Propriedade fsico-qumica da droga

Tamanho da molcula
Lipossolubilidade

Ionizao

Exemplo: Os anestsicos facilmente atingem o SNC por

no serem ionizados e porque so lipossolveis.

BARREIRA PLACENTRIA
Conjunto de tecidos que se localizam entre a
circulao materna e a fetal.

As drogas que atravessam so lipoflicas, nopolares e de peso molecular pequeno.

No apenas uma barreira inerte - Tecido
metabolizador.

Exemplo: Metaboliza drogas inativando-as ou o

metablito pode ser nocivo ao feto - Talidomida