Resumen

Los lpidos viajan en sangre en diferentes partculas conteniendo lpidos y protenas

llamadas lipoprotenas. Hay cuatro clases de lipoprotenas en sangre: quilomicrones,
VLDL, LDL y HDL. Los quilomicrones transportan triglicridos (TAG) a tejidos vitales
(corazn, musculo esqueltico y tejido adiposo). El hgado secreta VLDL que
redistribuye TAG al tejido adiposo, corazn y msculo esqueltico. LDL transporta
colesterol hacia las clulas y HDL remueve colesterol de las clulas de vuelta al hgado.
Las lipoprotenas ricas en TAG y sus remanentes sonaterognicas y estn asociadas
con otros factores lipdicos de riesgo (partculas de LDL pequeas y densas y bajo
HDL). LDL y Lp(a) son partculas aterognicas. HDL es una lipoprotena antiaterognica.

Palabras Clave
Lipoprotenas, Triglicrido, Colesterol y Apolipoprotenas

Abstract
Lipids travel in the blood in distinct particles containing both lipids and proteins called
lipoproteins. There are four major classes of lipoproteins in blood: chylomicrons, VLDL,
LDL and HDL. Chylomicrons transport triglycerides (TAG) to vital tissue (the heart,
skeletal muscle and adipose tissue). The liver secretes VLDL, which serves to
redistribute TAG for adipose tissue, heart and skeletal muscle. LDL transport
cholesterol to cells and HDL removes cholesterol from cells to transport them to liver.
TAG-rich lipoproteins and their remnants areatherogenic and are associated with other
lipid risk factors (small and dense LDL particles and low HDL). LDL and Lp(a)
are atherogenic particles. HDL is an anti-atherogenic lipoprotein.

Key Words
Lipoproteins, Triglyceride, Cholesterol and Apolipoproteins.

I. Lipoprotenas
Los lpidos plasmticos consisten de triglicridos (TAG), fosfolpidos, colesterol y una
pequea fraccin de cidos grasos de cadena larga no esterificados. Dado que los
lpidos son insolubles en agua se transportan en el plasma asociados a
protenas anfipticas, conocidas como apolipoprotenas, para crear una partcula
llamada lipoprotena.
Una lipoprotena puede verse como una esfera que tiene un centro no polar formado
de TAG y colesterol esterificado (CE) y que est rodeada por una capa superficial nica
de molculas de fosfolpido y colesterol no esterificado. Las apolipoprotenas pueden
hallarse en la superficie de la partcula o tener una parte en la superficie y otra parte
sumergida dentro de la partcula. Las protenas que se hallan exclusivamente en la
superficie pueden transferirse entre las lipoprotenas durante el metabolismo de estas
partculas (1). Se han identificado cuatro grupos principales de lipoprotenas basados en

su densidad: quilomicrones (QM), lipoprotenas de muy baja densidad

lipoprotenas de baja densidad (LDL) y lipoprotenas de alta densidad (HDL).

(VLDL),

Los QM son partculas de gran dimetro (100-1200 nm), ricas en TAG (ms del 90% de
su contenido total) y su principal apolipoprotena es la Apo B-48, aunque tambin
poseen otras protenas (Apo A-I, Apo A-II, Apo C-II, Apo-E y otras menores) (2).
Los QM se producen en el intestino y transportan los lpidos absorbidos, principalmente
TAG, al resto de rganos y especialmente al msculo esqueltico y al tejido adiposo.
Las VLDL son lipoprotenas producidas en el hgado con un dimetro de 45-100 nm,
ricas en TAG (aproximadamente 90% de su contenido total) y su principal protena es
la Apo B-100, aunque tambin presenta Apo C-I, C-II y C-III. Las VLDL transportan
TAG endgenos al resto de los rganos (3). A partir de la liplisis de las VLDL se
producen lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) y a partir de stas se producen
las LDL (4).
Las LDL son partculas ricas en colesterol con un dimetro de 20-25 nm que son
captadas por las clulas del cuerpo y de ese modo se proveen del colesterol que
requieran. La Apo B-100 es su principal apolipoprotena.
La HDL tiene un dimetro entre 25 y 10 nm y los fosfolpidos son su principal lpido. Su
principal protena es la Apo A-I y posee tambin Apo A-II, Apo C-I, C-II, C-III y Apo-E.
Las Apo Cs son libremente transferibles entre varias lipoprotenas y se considera que
las HDL constituyen la partcula reservorio no solo de Apo Cs sino tambin de Apo A (5).
Las HDL son producidas por el hgado (30%) y el intestino (70%) y su funcin principal
es extraer el colesterol sobrante de las clulas y transportarlo al hgado para su
eliminacin en forma de cidos biliares y colesterol en las heces. Este proceso de
extraer el colesterol de la periferia y llevarlo al hgado se conoce como transporte
reverso de colesterol (6).
En los QM, VLDL y LDL predominan cuantitativamente los lpidos y nicamente en las
HDL las protenas constituyen un porcentaje que puede llegar al 50% ms.
Cabe indicar que dentro de cada tipo de lipoprotena hay una gran heterogeneidad con
respecto al tamao, composicin y porcentaje de protenas y de lpidos presentes.
Entonces se puede hablar de subtipos y por ejemplo la HDL tiene cuatro subtipos de
partculas: HDL1, HDL2, HDL3 y pre-HDL que varan en dimetro, cantidad
de apolipoproteinas y de lpidos.

II. Metabolismo de las lipoprotenas

Los lpidos de la dieta son absorbidos a nivel intestinal y dentro del enterocito son
ensamblados junto con diferentes apolipoprotenas en el retculo endoplsmico y
en Golgi originando el QM. En este proceso participan mltiples protenas y entre ellas
se cuenta la Protena Microsomal Transferidora de Triglicridos (MTP), cuya funcin es
transferir lpidos a la Apo B-48 en formacin para originar un pre-QM que
posteriormente adquirir ms lpidos antes de ser secretado (7, 8). El QM es sintetizado
durante los perodos posprandiales para transportar la grasa de la dieta y secretado
hacia la linfa para alcanzar finalmente el torrente sanguneo. El tamao de la partcula

secretada depende de la cantidad de grasa absorbida y la composicin de cidos

grasos de los TAG de los QM refleja la composicin de la grasa de la dieta (9).
A nivel sanguneo los QM nacientes adquieren Apo-E y Apo C-II a partir de HDL
maduro. Apo-E sirve como ligando para la eliminacin posterior del remanente del QM
y Apo C-II es un activador de la enzima lipoproteinlipasa (LPL) (10).
A nivel del endotelio de tejidos extrahepticos, y especialmente de msculo y de tejido
adiposo, los QM sufren una extensa liplisis mediada por la (LPL) dando como
resultado la prdida de la mayora de sus TAG (cerca del70 a 90%) (11). Los cidos
grasos liberados son captados por las clulas musculares y los adipocitos. A la partcula
resultante de este proceso se le llama remanente de quilomicrn y es endocitada
a nivel heptico por el receptor de LDL (LDLR), por la protena relacionada al receptor
de
LDL
(LRP1)
y
porproteoglucanos de heparn sulfato
(HSPGs),
especialmente sindecan-1 (12, 13). La captacin es mediada por la Apo-E y la lipasa
heptica (HL) podra actuar como ligando para facilitar la unin de los remanentes a
LDLR, a LRP1 y a HSPGs y tambin hidrolizara TAG y fosfolpidos del remanente. La
LPL se localiza a nivel de la superficie luminal de los capilares, principalmente en tejido
adiposo y msculo y se halla unida a la superficie capilar por medio de la protena
GPIHBP1 (2).
Las
VLDL
son
producidas
en
el
hgado
a
nivel
del
retculo endoplsmico y Golgi ensamblando los lpidos endgenos, en su mayora TAG,
con diferentes apoliprotenas, especialmente la Apo B-100. La produccin y secrecin
de VLDL depende de la disponibilidad de TAG y de Apo B-100. Los TAG hepticos
derivan de: cidos grasos libres provenientes de la liplisis a nivel de tejido adiposo,
captacin heptica de remanentes de VLDL y de QM y sntesis heptica de novo
(lipognesis) (14, 15). Cualquier condicin que aumente el flujo de cidos grasos libres
aumentar la produccin de VLDL, tal y como ocurre en estados de obesidad visceral,
de resistencia a la insulina y en la diabetes mellitus (3, 15). Apo B-100 es producida en el
retculo endoplsmico y en un contexto de poca disponibilidad de lpidos es degradada
por diversas vas (16). Adems, la maduracin de la partcula requiere de numerosos
factores proteicos que median la unin de lpidos con Apo B-100 (3). Destaca
especialmente MTP para transferir los lpidos a la partcula naciente de VLDL. En
circulacin esta partcula adquiere Apo-E y Apo C-II a partir de HDL maduro.
A nivel endotelial de tejidos extrahepticos VLDL sufre hidrlisis de sus TAG por la LPL
y origina el remanente de VLDL (conocido como IDL). La IDL tiene dos destinos
metablicos: ser tomada y catabolizada rpidamente por el hgado, en un proceso
similar al del remanente de QM, o permanecer en circulacin y dar origen a la LDL por
accin de dos enzimas: HL, que la despoja de TAG, y la Protena Transferidora de
steres de colesterol (CETP) que le permite captar CE a partir de HDL (4, 17). La LDL
tiene dos destinos posibles: ser captada por el hgado (70%) o por tejidos
extrahepticos (30%). En ambos casos la LDL es endocitada por el LDLR que reconoce
a la protena Apo B-100.
El receptor de LDL pertenece a una familia de receptores llamada familia LDLR que
comprende a un grupo de receptores endocticos ubicados en la superficie celular.
Todos los receptores de esta familia comparten un dominio o motivo estructural comn
y entre sus miembros se cuenta LDLR, LRP1, LRP2, LRP6, ApoER2 y VLDLR(18).

La HDL se origina en hgado e intestino en forma de Apo A-I naciente, siendo el hgado
el principal rgano de produccin. Esta protena es secretada y capta fosfolpidos y
colesterol por medio de la protena ABCA1 del hgado y de clulas extrahepticas
originando una partcula Apo A-I pobre en lpidos de forma discoidal, llamadapre-HDL,
Apo A-I naciente o HDL naciente, de dimetro entre 7-12 nm (19). ABCA1 es una
protena de membrana perteneciente a la superfamilia de transportadores ABC que
transportan diferentes lpidos a nivel de la membrana y que tienen un dominio de
unin al ATP (17, 19, 20). La Apo A-I que no es lipidada es catabolizadaa nivel renal (21).
La pre-HDL se transforma en una partcula esfrica por accin de la enzima Lecitincolesterol-aciltransferasa(LCAT) en una reaccin donde transforma el colesterol libre en
colesterol esterificado (CE) (11). La partcula esfrica se considera una HDL madura, que
es capaz de captar colesterol de clulas extrahepticas por medio de las protenas
ABCG1 y SR-BI y ser sustrato de la accin de la LCAT para producir ms colesterol
esterificado. De esta forma por medio de la accin combinada de la ABCG1, SRBI y
LCAT la HDL se carga de CE y aumenta su tamao para pasar de HDL3 a HDL2.
Adems, la HDL madura intercambia CE por TAG con las lipoprotenas VLDL, LDL y QM
(HDL dona CE a esas lipoprotenas y recibe TAG de las mismas). Este intercambio es
mediado por CETP. La HDL madura recibe tambin fosfolpidos de la VLDL por medio de
la Protena Transferidora de fosfolpidos (PLTP) (6).
Por accin de las enzimas HL y/o Lipasa endotelial (EL), ambas presentes en el hgado,
puede
darse
unainterconversin de
HDL2
a
HDL3
originando
un
ciclo
de interconversin de HDLs maduras. La HL hidroliza principalmente TAG y la EL
hidroliza fosfolpidos de la HDL madura. En ese ciclo de interconversin puede liberarse
Apo A-I. La Apo A-I tambin puede liberarse por la accin de la PLTP, mediante la
fusin de dos partculas de HDL con la liberacin subsecuente de esta protena. La Apo
A-I liberada tiene dos destinos: serlipidada por accin de la ABCA1 o ser eliminada
renalmente. Entonces puede decirse que hay un reservorio de Apo A-I formado por
la apoliprotena recin sintetizada a nivel heptico e intestinal y la liberada por accin
de la HL, EL y de la PLTP (5).
Finalmente la partcula de HDL llega al hgado e interacta con SR-BI y descarga su
contenido de CE y puede tambin reaccionar con la HL y sufrir hidrlisis de TAG. Esto
es seguido por el desprendimiento de la HDL y su retorno al torrente sanguneo para
iniciar un nuevo ciclo (al perder parte de su contenido se reduce su tamao y su
contenido de CE). Adicionalmente a SR-BI el hgado posee tambin un
receptor endoctico de HDL, la cadena beta de la ATP sintetasa, que se une
e internaliza HDL para su degradacin (2). El resultado final es la descarga de CE en el
hgado para su posterior eliminacin.

III. Lipoprotenas aterognicas

A. LDL
La induccin de hipercolesterolemia es un pre-requisito para la aterognesis y como la
LDL comprende el 60-70% del colesterol total srico constituye la principal
lipoprotena aterognica (22). Un LDL colesterol aumentado constituye un factor de
riesgo para la enfermedad cardiovascular (ECV) (23) y ocasiona que el colesterol HDL
sea reconocido desde hace varios aos como el blanco primario de la terapia para
disminuir el colesterol.

Dentro de las LDL se reconocen dos grandes grupos segn su tamao, densidad y
grado de aterogenicidad: una poblacin pequea, densa y ms aterognica y otra
poblacin ms grande, menos densa y menos aterognica(24). Hay tambin poblaciones
de LDL con caractersticas intermedias.
Sin duda el menor tamao aumenta la aterogenicidad de la LDL, pues puede atravesar
ms fcilmente la barrera endotelial y acumularse dentro de la capa ntima.

B. Remanentes de lipoprotenas ricas en triglicridos (TRLs)

No obstante no solo las LDL se consideran aterognicas. La acumulacin de TRLs se
considera actualmente como un factor de riesgo independiente para ECV (12).
Las TRLs consisten de QM y de VLDL y sus partculas remanentes originadas a partir de
liplisis y remodelacin por parte de varias enzimas (LPL, CETP, PLTP, HL y EL). Esta
remodelacin resulta en un espectro de partculas heterogneas en tamao, densidad y
composicin lipdica y proteica (25).
La evidencia indica que los remanentes de QM y de VLDLson aterognicos, como
resultado de su progresivo enriquecimiento con colesterol y su deplecin de TAG en el
plasma. Este proceso resulta tambin en una reduccin progresiva en su tamao (26).
El tamao de la partcula es crucial, pues estudios han mostrado una relacin inversa
entre el tamao de las lipoprotenas y su habilidad para atravesar la barrera endotelial
y entrar dentro de la ntima arterial (26). Ni los QM ni los VLDL grandes pueden penetrar
la pared arterial, en cambio sus remanentes de menor tamao penetran la capa
ntima, donde se unen a la matriz extracelular y son retenidas. La acumulacin tanto
de remanentes de QM y de VLDL ha sido demostrada en placas aterosclerticas en
humanos y conejos (25).
La retencin de lipoprotenas ricas en colesterol dentro de la matriz subendotelial de la
pared arterial es clave en el proceso de la aterognesis (27). Los sitios para la
penetracin y acumulacin de lipoprotenas y formacin de la placa son aquellos donde
hay disfuncin o activacin endotelial y por eso la disfuncin endotelial se considera
como el evento clave e iniciador de la aterognesis (28. 29). Un endotelio activado
expresa molculas de adhesin y factores quimiotcticos y se vuelve ms adhesivo
para los monocitos. La mayor adherencia atrae ms monocitos, que una vez unidos al
endotelio lo atraviesan para situarse dentro de la capa ntima. A la vez el endotelio
activado es ms permeable y permite el paso de lipoprotenas pequeas. En el interior
de la capa ntima estas lipoprotenas son retenidas por proteoglucanos y sufren
diferentes
modificaciones
(por
ejemplo
oxidaciones)
que
las
vuelven
ms aterognicas (27, 28, 30-32).
Aunque la LDL es considerada la principal lipoprotena aterognica, otras partculas
conteniendo Apo B, como los TRL y sus remanentes y Lp(a), tambin contribuyen a la
deposicin de colesterol.
Cundo son significativos los remanentes de TRL de modo que su medicin se vuelva
importante?

La gua NCEP III indica que cuando el nivel de TAG es 200 mg/dl la presencia de
remanentes aterognicospuede aumentar el riesgo de ECV. En esta situacin la
medicin de LDL colesterol subestimara el riesgo y hara necesaria otra medicin ms
exacta (23).
A valores de TAG 200 mg/dl el VLDL colesterol no est elevado significativamente y
basta la medicin de LDL colesterol para predecir el RCV. Cuando el nivel de TAG es
200 mg/dl los niveles de VLDL colesterol estn aumentados significativamente y se
hace necesaria su medicin, adems de la LDL colesterol, para determinar el RCV. En
estas condiciones es necesario calcular el colesterol no HDL, que se obtiene restando al
valor de colesterol total el valor de HDL colesterol. El colesterol no HDL es la suma del
colesterol VLDL y del colesterol LDL. Entonces en presencia de cifras altas de TAG el
colesterol no HDL representa mejor la concentracin de partculas aterognicas que el
LDL colesterol solo. A cifras normales de TAG el LDL colesterol representa bien la
concentracin de partculas aterognicas.
Por ltimo es necesario considerar que los niveles aumentados de TAG normalmente no
se presentan aislados y con frecuencia se asocian con niveles disminuidos de HDL
colesterol y con la presencia predominante de partculas de LDL pequeas y densas. A
estos tres hallazgos se les considera la triada aterognica y suelen encontrarse en
personas con resistencia a la insulina, diabticos tipo 2 y en obesos (24).
TAG elevados (en ayunas o no en ayunas) y niveles reducidos de HDL colesterol estn
asociados con un riesgo aumentado de ECV. Entonces el riesgo atribuido a los TAG
elevados puede ser explicado por ser un marcador y causa de remanentes de TRL y
por estar estrechamente asociado a una disminucin de HDL colesterol y a un aumento
del colesterol no HDL (25).
HDL posee una serie de propiedades que la hace ser considerada como un factor de
proteccin vascular: actividad anti-inflamatoria, anti-oxidativa, anti-apopttica, antitrombtica, anti-aterognica, vasodilatadora, de transporte de colesterol hacia el
hgado. Adems HDL es un factor de proteccin endotelial que promueve la produccin
endotelial de xido ntrico (6, 33-35). Todas estas propiedades hacen que la HDL sea
considerada un factor antiaterognico y la gua NCEP-III establece que los niveles
bajos de HDL colesterol estn fuerte e inversamente asociados con riesgo de ECV (23).
Adems, los TAG aumentados se asocian a la presencia de partculas de LDL pequeas
y densas. En este caso el aumento de los TAG causa que la LDL se cargue
progresivamente de TAG por accin de la enzima CETP (intercambio VLDL y LDL) y que
por medio de la accin de la HL pierda parte de estos TAG originando una partcula
pequea y densa.
Debido a los mltiples efectos anti-aterognicos y a la gran heterogeneidad existente
dentro de las HDL ahora se habla que no solo es importante cuantificar HDL colesterol,
sino que debe tambin determinarse sus propiedades o su calidad. A esta
heterogeneidad natural de la HDL se agregaran las modificaciones que puede sufrir in
vivo y que podran modificar sus propiedades (36).
Se citan diversos ensayos que se han desarrollado para medir diferentes propiedades
de las HDL entre ellas su capacidad antioxidante, su capacidad antiinflamatoria y su
habilidad para estimular la produccin de xidontrico y mejorar la funcionalidad del
endotelio (34).

No obstante todo el progreso sustancial alcanzado en el desarrollo de mtodos

reproducibles, los ensayos de laboratorio de la funcin de la HDL se encuentran todava
en su infancia.

C. Lipoprotena (a)
La Lipoprotena (a) o Lp(a) es sintetizada y secretada por el hgado y comprende una
masa lipdica de colesterol LDL y apo B-100 rodeada por una apoliprotena (a).
Ambas apoprotenas se unen por un enlace disulfuro. Lp(a) posee una relacin 1:1
de apo(a) y apo B-100 (37).
El sitio de ensamble de la Lp(a) es controversial y se sugiere que podra ser intracelular
o extracelular. Adems Lp(a) no es un producto metablico de otra lipoprotena, ni es
metabolizada a otras lipoprotena (38).
Hay una gran heterogeneidad en el tamao de la apo(a) y la asociacin de menores
tamaos con mayores niveles de Lp(a) hace que sea posible que dicha variacin de
tamao se asocie a la ECV. De hecho se ha demostrado un efecto sinrgico de las
formas ms pequeas de apo(a) con las LDL pequeas y densas y con las LDL
oxidadas (39).
Lp(a) ha sido detectada en la pared arterial donde parece ser retenida con mayor
avidez que la partcula de LDL y tambin se han hallado fragmentos de Lp(a) en
ateromas humanos y su potencial bioactividad ha sido sugerida por estudios de cultivo
celular (40).
Todo esto indicara que Lp(a) atraviesa la barrera endotelial para acumularse dentro
del espacio subendotelial y podra sufrir diversas modificaciones que la haran
ms aterognica.
De
hecho
Lp(a)
oxidada
ha
sido
encontrada
en
lesiones aterosclerticas y ms estrechamente asociada con el engrosamiento de las
capas ntima-media de la arteria cartida que la Lp(a) no oxidada. Adems los niveles
plasmticos elevados de Lp(a) oxidada estn asociados con la presencia y severidad
del sndrome agudo coronario (38).
Con respecto a las acciones que convertiran a Lp(a) en una partcula aterognica se
citan varias: promocin de la expresin del Factor Tisular (TF), un activador del
proceso de coagulacin, inhibicin del Inhibidor de la Va del Factor Tisular (TFPI),
atraccin y migracin de monocitos a travs el endotelio, induccin de molculas de
adhesin por parte del endotelio, proliferacin y migracin de clulas de msculo liso.
Adems, basado en la gran homologa existente entre Lp(a) y plasmingeno se ha
postulado que Lp(a) podra interferir con el plasmingeno e inhibir de ese modo
la lsis del cogulo. Todas esas acciones convierten a LP(a) en un factor de riesgo
independiente de ECV (22, 37, 39).

Conclusiones
Las lipoprotenas transportan los lpidos en sangre a travs de todos los rganos.

Los QM movilizan los lpidos exgenos y VLDL los lpidos endgenos. LDL lleva
colesterol hacia las clulas y HDL saca el exceso de colesterol de las clulas y lo
retorna al hgado para su eliminacin.
Los QM, VLDL y sus remanentes, LDL y Lp(a) se consideran partculas aterognicas,
mientras que HDL es una lipoprotena anti-aterognica.
Valores altos de TAG se asocian a HDL colesterol disminuido y a la presencia de
partculas pequeas y densas de LDL formando la triada aterognica.