Transduccin de Seales

Dr. Leonardo Guzmn G.

Depto. de Fisiologa
joseguzman@udec.cl

Bibliografa

Lodish, H., Berk, A. (2005). Biologa Celular y Molecular, 5 edicin, Editorial

Mdica Panamericana, Madrid. (Captulos 13, 14 y 23)

Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., Walter, P. (2002).
Molecular Biology of the Cell, 4th edition, Garland, New York. (Chapters 15 and
23).

Comunicacin Celular
La palabra comunicacin proviene del latn "comunis" que significa comn". Por lo tanto
comunicar, significa transmitir ideas y pensamientos con el objetivo de ponerlos "en
comn" con otro. Esto implica la utilizacin de un cdigo de comunicacin compartido.
Un cdigo es un conjunto de signos y smbolos que debe ser compartido por los
participantes del proceso para que se produzca la comunicacin.
Escritura
Signos de trnsito
Nivel humano
Msica
Matemtica
Sealizacin hormonal
Nivel celular

Los elementos en un
sistema de comunicacin
son:
Emisor
Mensaje
Medio
Receptor

Una comunicacin no solo contiene informacin, sino que tambin impone conductas.
Entre clulas y rganos se da la interaccin complementaria y simtrica (ausencia o
presencia de diferencias o jerarqua).

b)

Tipos de
Comunicacin
Hormonal

C)
D)

Neurona
secretora
(neurosecrecin)
sangre

Clulas
efectoras

Adaptacin de las clulas blanco

Las clulas expuestas a un estmulo hormonal se adaptan disminuyendo
su respuesta cuando estn expuestas al estmulo por perodos largos de
tiempo: adaptacin o desensibilizacin.
El mecanismo para lograr esta adaptacin se llama retroalimentacin
negativa.

Elementos de los Sistemas de Comunicacin Celular

Hormona
Membrana celular
Receptor

Segundo Mensajero
Citoplasma

Sistema de Transduccin

Efectores Intracelulares

Citoplasma

Elementos de los Sistemas de Transduccin de Seal

Hormonas
Qu son las hormonas? (versin clsica)
Sustancia que se sintetiza y secreta por clulas especializadas, y se
transporta por la circulacin a las clulas diana (o clulas blanco), en las
que provoca modificaciones especficas de la conducta metablica de la
clula al interactuar con un receptor especfico para esa hormona.
Qu son las hormonas? (versin moderna)
Mensaje qumico de una clula (o grupo de clulas) a otra.
Claude Bernard crea el concepto de secrecin interna.
La palabra hormona deriva del griego hormon (poner en movimiento), y
fue usada por primera vez por William Bayliss y Ernest Starling en 1905,
refirindose a la actividad de factores digestivos.
Adrenalina, fue la primera hormona aislada (Jokichi Takamine, 1901).
Oxitocina fue la primera protena producida sintticamente.

Estructura qumica de algunas hormonas

Derivadas de amiocidos

Adrenalina

Melatonina

Serotonina

Glutamato

Dopamina

Tiroxina

Hormonas Peptdicas

Hormona del crecimiento

(191 aminocidos)

Insulina (51 aa)

Glucagn (29 aa)

Angiotensina II

Hormonas Esteroidales

Cortisol

Progesterona

Aldosterona

Testosterona

Estradiol

Eicosanoides

Prostaglandina

Prostaciclina

Tromboxano
GPCR:
prostaglandins PGD2, PGE2 , PGF2,
PGH2, prostacyclin [PGI2]
and thromboxane A2

Leucotrieno

Efectos Generales de las Hormonas

Modificar la actividad de determinadas enzimas: Son muy frecuentes las fosforilaciones o
desfosforilaciones y las interacciones protena protena que modifican la actividad
enzimtica.
Modificar la cantidad de una determinada enzima: Muchas hormonas poseen por efecto a
modificacin de la actividad transcripcional.
Modificar la concentracin de un determinado sustrato: Muchas hormonas provocan un
cambio en la permeabilidad de la membrana celular.

Cambio en la Actividad de un
Transportador de Membrana

Hormona

Modificacin de la
Actividad Transcripcional

Efector(es)
Intracelular(es)

Cambio en la
Concentracin de un
Sustrato

Cambio en la
Expresin de
Protenas

Modificacin del
Metabolismo

Efectos Generales de las Hormonas

La amplificacin de la seal hormonal

Los sistemas de transduccin de seales se ordenan en niveles

El Concepto de Receptor

En 1877 Balthasar Luchsinger explic ciertos efectos producidos por alcaloides

debido a que se unen qumicamente a protenas vivientes (living proteins)
(protoplasma).
Thomas R. Elliot postul la hiptesis de que la adrenalina no actuaba ni sobre el
terminal nervioso, ni sobre el tejido muscular, sino que en la unin mioneural
(myoneural junction), el punto en que se unen el nervio y el msculo.
John N. Langley indic que ni las toxinas ni el impulso nervioso actuaban
directamente en la sustancia contractil, ms bien sobre una sustancia accesoria,
una sustancia receptiva (receptive substance) en el msculo.
Sin embargo su existencia solo se sostuvo como hiptesis hasta inicios de los aos
60.
El aislamiento de estas protenas se inici en los aos 70.

Tipos de Receptores

Receptores
Transformadores de la Seal Hormonal

De una u otra forma, la unin de la hormona al receptor provoca un

cambio en la estructura de la parte citoplasmtica de este.

Receptores
Interaccin Hormona - Receptor
Los receptores presentan:
Especificidad: Capacidad del receptor de unirse a un solo tipo de
hormona. Un receptor se puede unir a su respectiva hormona, o a un
anlogo estructural. Existen hormonas que pueden interaccionar con ms
de un tipo de receptor.

Receptores
Interaccin Hormona - Receptor

Los receptores presentan:

Afinidad: fuerza con la que se une una hormona a su receptor. Los
receptores presentan una alta afindad por su hormona respectiva.

H + R

KD =

[H R]
[H] * [R]
[HR]

KD= 10-6 - 10-12

Receptores
Interaccin Receptor Efector Celular

Los receptores activan sistemas efectores determinados. No activan a

todos los efectores intracelulares.
Pero, la activacin de un receptor puede activar a ms de un sistema
efector.
Por lo tanto los receptores, tienen especificidad hacia la hormona que los
activa y hacia los efectores intracelulares que son activados por l.

Segundos mensajeros
Sustancias producidas intracelularmente en respuesta a la interaccin de una
hormona con su receptor, para actuar en la regulacin de distintos efectores
citoplasmticos o nucleares:
Bajo peso molecular.
Difusibles en el citoplasma o en la membrana.
Sustratos de enzimas catalticas o transportadores especficos.
Actan en un momento y rea subcelular restringida.
AMPc

GMPc

Ca2+
N O
C O

Segundos mensajeros
AMPc Regulacin de canales inicos

IP3 Liberacin de Ca2+ desde

retculo endoplsmico

Activacin de protenas quinasas

Activacin de reguladores de
protenas G

GMPc Regulacin de la actividad de

quinasas
Regulacin de actividad de
canales inicos
Ca2+ Contraccin muscular
Proliferacin
Secrecin
Motilidad celular
Metabolismo general

DAG Activacin de protenas

quinasas

O Regulacin de la
neurotransmisin

O Relajacin de endotelio vascular

Regulacin de neurotransmisin
Regulacin de respuesta inmune celular

Elementos de los Sistemas de Transduccin de Seal

Protenas Quinasas

OH
CH2

QUINASA
ATP

OO P OO
CH2

ON

QUINASA

OFF

ADP
FOSFATASA

Pi
FOSFATASA

Las fosforilaciones en las protenas van

acompaadas de una cambio estructural
y un cambio en la actividad de la
protena fosforilada.

ON

OFF
P

FOSFATASA

QUINASA

Las protenas sustrato de las quinasas pueden desarrollar su actividad al estar

fosforiladas o al estar desfosforiladas.

Clases de Quinasas

Efecto de las Quinasas en sus Protenas Sustratos

Efecto de las Quinasas en sus Protenas Sustratos

Mecanismos activacin de
protenas quinasa

Sealizacin a Travs de
Receptores Acoplados a Protenas G (GPCR)
Caractersticas:
Se han identificado cerca de 800, cerca de la mitad para funciones
sensoriales: luz, olor, sabores.
Clasificacin:
1) Class A (rhodopsin-like), Class B (secretin receptor family), Class
C (metabotropic glutamate), Class D (fungal mating pheromone
receptors), Class E (cyclic AMP receptors) and Class
F (frizzled/smoothened)
2) GRAFS

Clasificacin GRAFS

Class B
(Secretin)

Class C
(Glutamate)

Adhesion

Frizzled

Receptors with
197
known ligands

15

12

11

Orphans

87

26

Sensory
(olfaction)

390

Sensory
(vision)

10 opsins

Sensory (taste) 30 taste

3 taste

Sensory
(pheromone)

5 vomeronasal

Total

719

15

22

33

11

Family

Class A

Sealizacin a Travs de
Receptores Acoplados a Protenas G

Esquema de la topologa estructural de un receptor acoplado a protena G

Estructura:
Rodopsina bacteriana:
criomicroscopia electronica y
cristales crecidos en fase
lipidica.

Modelo tridimencional de un receptor acoplado a protena G

Activacin de las protenas G

Ciclo de activacin de las protenas G

Toxina
Pertussis

GDP

GTP

GDP
GDP

GDP

Efectores

Efectores

GTP

GDP

Pi
Toxina
del clera

RGS

Elementos de los Sistemas de Comunicacin Celular

Protenas que unen GTP
Protenas cuya funcin es regulada por la unin de nucletidos de guanina:
(Inactiva)
GDP

GTP
+

intercambio
GDP

GTP

hidrlisis
Pi

GEF (guanine exchange

factor)
GDI (GDP dissociation
inhibitor)
GDP

GTP

+
(activa)

GAP (GTPase-activating protein)

Ciclo de activacin de las protenas G

a
a

Intercambia GDP por GTP

Hidroliza el GTP a GDP
Activa a efectores por interaccin

bg
bg Activa a efectores por interaccin

Activacin Desactivacin de Subunidad ade protena G

Los Distintos Tipos de Protenas G

Los Distintos Tipos de Protenas G

Sistemas Efectores Acoplados a Protenas G

Adenilil Ciclasa

Adenilil
ciclasa

PPi

AMP cclico:
Segundo mensajero

Fosfodiesterasa (PDE) de AMPc

Fosfodiestera

AMPc

AMP

Topologa de la Adenilil Ciclasa

_
+

Gs

Gi

Estructura Cristalogrfica de Dominios

Citoplasmticos de la Adenilil Ciclasa

Acoplamiento de la Adenilil Ciclasa en la

Transduccin de Seal
Primer
mensajero

Segundo
mensajero

Protena quinasa dependiente de

AMP cclico (PKA)

Resumen Va de Activacin de Protena Gas

Funciones de AMPc - PKA

Tissue

Hormone Inducing Rise in cAMP

Metabolic Response

Adipose

Epinephrine; ACTH; glucagon

Increase in hydrolysis of triglyceride; decrease in amino acid uptake

Liver

Epinephrine; norepinephrine; glucagon

Increase in conversion of glycogen to glucose; inhibition of synthesis of

glycogen; increase in amino acid uptake; increase in gluconeogenesis
(synthesis of glucose from amino acids)

Ovarian follicle

FSH; LH

Increase in synthesis of estrogen, progesterone

Adrenal cortex

ACTH

Increase in synthesis of aldosterone, cortisol

Cardiac muscle
cells

Epinephrine

Increase in contraction rate

Thyroid

TSH

Secretion of thyroxine

Bone cells

Parathyroid hormone

Increase in resorption of calcium from bone

Skeletal muscle

Epinephrine

Conversion of glycogen to glucose

Intestine

Epinephrine

Fluid secretion

Kidney

Vasopressin

Resorption of water

Blood platelets

Prostaglandin I

Inhibition of aggregation and secretion

Efectores para las Protenas G

Fosfolipasa C

Segundo mensajero
DAG: Diacilglicerol

Segundo mensajero
IP3: Inositol Trifosfato

Activacin de Efectores por

Segundos Mensajeros DAG e IP3

Funciones de PKC:
Desensibilizacin de receptores
Remodelacin de membrana plasmtica
Regulacin de transcripcin
Mediacin de respuesta inmune
Regulacin de proliferacin celular
Procesos de memoria y aprendizaje

Activacin de Efectores por

Segundos Mensajeros DAG e IP3

Ca2+ como segundo mensajero

(ICRAC: calcium release-activated calcium current channels)

Activacin de Efectores por Segundos

Mensajeros Ca2+/Calmodulina

Al unirse a Ca2+ la protena Calmodulina cambia drsticamente su

conformacin, de esta forma puede actuar sobre otras distintas

El Receptor Adrenrgico

Tipo de
Receptor

Accin del
agonista

Expresin

Mecanismo

1:
A, B, D

Contraccin de
msculo liso

2:
A, B, C

Contraccin de
msculo liso

Contraccin de
msculo cardiaco

Corazn

Gs: adenylate cyclase activated, cAMP

Relajacin de
msculo liso

Vasos sanguneos, intestinos, tero,

vejiga.

Gs: adenylate cyclase activated, cAMP

Aumento de
lipolisis

Tejido Adiposo

Gs: adenylate cyclase activated, cAMP

Vasos sanguneos, iris, esfnteres, etc

Gq: phospholipase C (PLC) activated, IP3

and Ca2+.
Gi: adenylate cyclase inactivated, cAMP.

El Receptor Adrenrgico Efectos Fisiolgicos

1-AR

PLC

GTP

Contraccin

IP3
IP3R

Ca2+/Calmodulina

Ca2+

P
P

MLCK

Receptores Colinrgicos

Tipo de receptor

Estructura

Tipo

Transduccin

Muscarnico

Metabotrpico
(acoplado a
protena G).

Monmericos

M1
M2
M3
M4
M5

Protena Gq/11
Protena Gi/o
Protena Gq/11
Protena Gi/o
Protena Gq/11

Nicotnico

Ionotrpico
(canal inico
activado por
ligando)

Pentamricos

1 10
1 4

Dependiendo de la
composicin pueden
conducir Na+ o Ca2+.

Fosfolipasa C en un
contexto fisiolgico

Desensibilizacin y Trmino de la Seal

Los receptores ajustan su sensibilidad de acuerdo a la concentracin de
agonista a la que estn expuestos.

Arrestina

Clatrina
Endocitosis
Los receptores activados son sustrato para protenas quinasas GRK (G
protein-coupled Receptor Kinase)

Polimerizacin de Clatrina

Evidencia Directa de Polmeros de Clatrina

Las vesculas endocticas pueden ser degradadas

por lisosomas

Sealizacin a travs de Receptores con

Actividad Enzimtica

Receptores con actividad enzimtica:

1) Guanilil ciclasa
2) Tirosina quinasa intrnseca
3) Tirosina quinasa extrnseca
4) Serina/treonina quinasa
5) Tirosina fosfatasa

Los distintos tipos de Receptores con

Actividad Tirosina Quinasa

Sealizacin a Travs de
Receptores con Actividad Tirosina Quinasa

Sealizacin a Travs de
Receptores con Actividad Tirosina Quinasa

Activacin de Cascadas de Sealizacin por

Activacin de RTK Va Ras - MAPK

GRB2 SOS

Ras MAPKKK
MAPKK
MAPK

Ras: rats sarcoma, fue descubierta como oncogen en sarcomas de ratas.

Activacin de Cascadas de Sealizacin por

Activacin de RTK Via de las MAPK

TCF (ternary complex

factor): factor del
complejo ternario.
SRF (Serum response
factor). Factor de
respuesta al suero.
SRE (serum response
element): elemento de
respuesta al suero.

Transduccin de Seal Activada por Insulina

Sealizacin a Travs de
Receptores Intracelulares

Caractersticas:
Ligandos: hormonas lipoflicas: esteroidales, derivadas de
cidos grasos.
Receptores: ubicados en el citosol o dentro del ncleo.
Transduccin: activacin de su capacidad de actuar como
reguladores de la transcripcin.
Los efectos de estas hormonas aparecen dentro de horas de iniciada la
estimulacin.

Sealizacin a Travs de
Receptores Intracelulares
LBD (Ligand
Binding Domain):
dominio de unin
a ligando.
DBD (DNA
Binding Domain):
dominio de unin
al DNA.
AD (Activating
Domain): dominio
de activacin de
la transcripcin.

ERE: estrogen receptor regulatory element

GRE: glucocorticoid receptor element
TRE: Thyroid hormone receptor element
VD3RE: vitamin D3 regulatory element
RARE retinoic acid receptor regulatory element

Estructura Comn de Receptores Esteroidales

Estructura consenso

Receptor de
glucocorticoides
Receptor e andrgenos
Receptor de
progesterona
Receptor de
estrgenos

Canales Inicos Activados por Ligando

Caractersticas:
Ligandos: Acetilcolina, acido aminobutrico, glicina, glutamato, etc

Receptores: ubicados en la membrana plasmtica (y en la

membrana del RE).

Transduccin: Cambios en la concentracin de iones

en el voltaje de a membrana.

cambios

Los efectos de estas hormonas aparecen dentro de microsegundos de

iniciada la estimulacin.

Los Neurotransmisores:

Esquema de la topologa estructural de los canales inicos

La Sinapsis como una Forma Especializada

de Comunicacin Intercelular

La Sinapsis como una Forma Especializada

de Comunicacin Intercelular

La llegada del potencial de accin al terminal presinptico promueve la

liberacin del contenido de las vesculas que contiene los neurotransmisores.

Modelo de la apertura de un canal inico

Bsicamente un canal inico est compuesto por un poro y

una compuerta

Conductividad de canales inicos a distintos ines

Canales Inicos Activados por Ligando

Modelo estructural

Tipo Funcional

Receptores
excitatorios

Receptores
Inhibitorios

Ligando

Canal Inico

Acetilcolina (nicotnico)

Na+ / K+

Glutamato (NMDA, AMPA,

Kainato)

Na+ / K+ y Ca2+

Serotonina (tipo 5-HT3)

Na+ / K+

-aminobutiric acid, GABA (tipo

A y C)

Cl-

Glicina

Cl-

(AMPA: -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4- propionic acid)

Canales Inicos Activados por Ligando

Combinacin de 5 subunidades forman el receptor activo

El Receptor Nicotnico

Control voluntario del movimiento, memoria y atencin,

sueo y alerta, dolor y ansiedad

Sinpsis glutamatrgica

Receptor de Glicina

El receptor de glicina es el principal receptorcanal inico inhibitorio de la mdula espinal.

Importante en coordinacin motora,
transmisin del dolor, etc.
Investigaciones recientes han dado luces
acerca de la regulacin intracelular que
posee.

Receptor de Glicina:
Sitios de unin de ligando

Betz and Laube, 2006

Agonista

Receptor ionotrpico

Receptor
metabotrpico

Acetilcolina

Nicotnico

Muscarnico: M1, M2, M3,

M4, M5

Glutamato

NMDA, AMPA, kainato

mGluR1 mGluR8

Serotonina

5-HT3

5-HT (1A, 1B, 1D, 1e, 1F, 2A, 2B,

2C, 4, 5a, 6 y 7)

-aminobutiric acid,
GABA

Tipo A, tipo C

Tipo B

Esquema Comparativo de Receptores Ionotrpicos y

Metabotrpicos

Acetilcolina Posee Efectos Asociados a la Activacin de

Receptores Acoplados a Protena G

Receptor colinrgico
muscarnico.
Tipos: M1, M2, M3, M4, M5

El Receptor de Glutamato y sus Mecanismos de Accin

Grupo I: mGluR1 y 5
Grupo II: mGluR2 y 3
Grupo III: mGluR4, 6 y 7

El neurotransmisor glutamato puede activar varios tipos distintos de

receptores de membrana

Algunos canales inicos pueden ser modulados

por protena G

Accin de la toxina del clera

Acciones de la toxina del clera: modifica covalentemente a la subunidad

de la protena Gs. Aumentan los niveles de cAMP y la actividad de PKA.
Esta quinasa fosforila canales de Cl- y activa a trasnportadores Na+ / H+.
Como resultado se pierde mucho NaCl y con ello grandes cantidades de
agua.

H2O
s
GTP

Cholera
toxin
NAD+

GTP s

ADP

AC

Cl-

H+

CFTR
cAMP

ATP
PKA

Na+

Transp.

Estructura y Funcin de Prot G.

CREB Como Factor de Transcripcin Comn para

Distintas Vas de Transduccin

Dominios SH2 y SH3

Dominios SH2 y SH3

Mecanismo de Accin Transcripcional de

Hormonas Esteroidales