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Metabolismo vrico?

Guillermo Domnguez Huertas


Estudiante de Biologa de la Universidad de Mlaga

Segn el Premio Nobel Peter Medawar, un virus no es ms que un pedazo de cido nucleico
rodeado de malas noticias. Los virus no son clulas, son endoparsitos estrictos y, adems,
desde el punto de vista gentico no tienen metabolismo. Dependen fisiolgicamente de la
clula viva. Por ello, muchos no los consideran seres vivos. Famosa es la polmica sobre si los
virus estn vivos, que se ha convertido en el debate sobre el sexo de los ngeles de la biologa
moderna Y qu importa que los virus estn vivos o no? Lo que est claro es que dependen de
la vida y la modifican. Durante una infeccin, el virus no construye su propia clula dentro de
una clula, sino que funciona como una pieza aadida de material gentico que altera toda la
maquinaria. El virus no se limita a replicar su genoma y producir viriones. Son necesarias
ciertas interacciones virus-clula para que el ciclo de multiplicacin vrica y la habilidad para
causar la enfermedad tengan xito. La alteracin de las funciones normales de la clula
infectada (citopatogenia) en el plano molecular es interesante para comprender, por ejemplo,
cmo el husped induce una respuesta de defensa y cmo el virus despliega la respectiva
evasin. En otras palabras, nos interesa diferenciar qu cosa es vrica y qu otra celular. Y
por qu? La quimioterapia antivrica se ha quedado muy atrs respecto a la desenfrenada
industria de los antibiticos. Los antibacterianos van dirigidos contra enzimas y estructuras
exclusivas de los procariotas y esenciales para su viabilidad. Las bacterias s son clulas.
Incluso las rickettsias y las clamidias, endoparsitos de clulas eucariotas, presentan todas las
enzimas para la replicacin. An cuando catalizan reacciones similares, las enzimas
microbianas difieren lo suficiente de sus homlogos eucariotas como para disear antibiticos
especficos contra ellas. El que los virus dependan de la clula hospedadora en varios
aspectos de su ciclo de crecimiento ha complicado tremendamente el desarrollo de los
frmacos inhibidores de la multiplicacin del virus y no de las clulas. Pero desde hace veinte
aos, existen en el mercado varios frmacos antivricos seguros, y estamos a punto de
alcanzar un nivel que equivaldra al comienzo de la era de los antibiticos a mediados del siglo
XX. Inicialmente, estos frmacos se descubran por azar, frecuentemente durante la bsqueda
de frmacos antitumorales. Ahora que se han determinado algunas de las vas moleculares

que aprovechan los virus, el diseo racional de frmacos permite apuntar contra las protenas
vricas especficas.
La primera prueba de que los virus pueden dirigir alteraciones en ciertas facetas del
metabolismo se remonta al descubrimiento de ciertos fagos T pares modificaban de la sntesis
de la citosina mediante un cambio de va que termina en la 5-hidroxi-metil-citosina para
sintetizar un DNA discriminado por DNasas vricas [Wyatt GR at al., Nature.170:1072-3 (1952)].
Los estudios posteriores de los cultivos celulares inoculados se han centrado principalmente en
el efecto citopatgeno distintivo: la cada pronunciada de la sntesis de RNA y protenas
celulares [la famosa desconexin del hospedador (host shutoff)]. La causa de este fenmeno
radica en una amplia inhibicin de la expresin gnica provocada por el bloqueo de una o
varias fases de expresin: transcripcin, procesamiento, transporte o traduccin. La primera
cuestin es si el bloqueo es un efecto directo de los productos de genes del virus o de la
defensa antivrica celular. Estos productos del virus cumplen algunas caractersticas: interfieren
en varias fases, realizan funciones adicionales a la accin inhibidora y nunca actan sobre la
propia expresin vrica [Lyles D et al., Microbiol Mol Biol Rev. 64:709-24 (2000)]. Desde finales
de los ochenta, se conoce la existencia de un mecanismo inusual de traduccin, independiente
de la caperuza, en el que el mRNA vrico presenta una secuencia estructural denominada sitio
interno de entrada al ribosoma (IRES, por sus siglas en ingls). El virus de la hepatitis C
(HCV) presenta una traduccin iniciada por el IRES, que escapa a la inhibicin: la proteasa 2A
vrica escinde el dominio de asociacin de eIF4G con eIF4E, que se une a la caperuza del
mRNA del hospedador, impidiendo que el ribosoma lo reconozca. Otra protena vrica, NS5A,
inhibe la actividad de PKR, inducida por el interfern e implicada en las seales de la apoptosis
y la restriccin traduccional generalizada (vase la figura). De ah viene que muchas hepatitis C
desarrollen resistencias al interfern alfa. Debido a que la vasta mayora de los genes celulares
presentan una traduccin dependiente de la caperuza y a la elevada conservacin de la
secuencia de los IRES, este tipo de traduccin se ha convertido en una atractiva diana
antivrica [Gale MJ et al., Microbiol Molecular Biol Rev. 64: 239-80 (2000)]. El dominio activo de
NS5A del HCV tambin est significativamente conservado y representa otra posible diana
cuyo bloqueo ayudara a disminuir la resistencia al interfern.
El objetivo esencial de la inhibicin gnica mediada por productos vricos es bloquear la
respuesta antivrica. La apoptosis representa una de esas respuestas, ya que elimina las
clulas infectadas, y hay distintas estrategias vricas que la retrasan. Los poxvirus codifican
mltiples factores de evasin inmune, incluyendo algunos que regulan la apoptosis. Este ao
se ha descubierto que el virus de la vacuna (VV), el paradigma de poxvirus, codifica F1L, una
protena que interfiere en la ruta de salida del citocromo c de la mitocondria al citosol. Muchos
menos son los virus que codifican inductores de la apoptosis para obtener ciertas ventajas,
como favorecer la difusin de los viriones a travs de la fagocitosis de cuerpos apoptsicos. La
apoptosis no provoca una respuesta inflamatoria local, por lo que el virus puede seguir
infectando y evadir el sistema inmune. El sistema de interferencia por RNA (RNAi) ofrece otra

defensa antivrica de eucariotas para la que muchos virus codifican supresores especficos.
Incluso la ruta ubicuitina-proteosoma (UPP), tradicionalmente asociada a procesos de defensa,
se ha implicado recientemente en la maduracin de protenas de las cpsidas de los retrovirus,
incluido el HIV.
Los anlisis detallados del patrn de expresin de las clulas infectadas revelan fenmenos de
transactivacin especfica de los genes, aunque el mecanismo molecular subyacente es an
oscuro. Algunas interpretaciones apuntan a estrategias por las cuales los virus alcanzan la
infectividad requerida para el desarrollo de la enfermedad: aumento de la capacidad de
adsorcin a la clula diana, como el caso de un virus neumotrpico que incrementa la cantidad
de una proteasa del espacio bronquial, y que se ha descubierto necesaria para la maduracin
de las glucoprotenas de su envuelta; o de la capacidad de expansin tisular, como consigue el
virus de la rabia para propagarse por el tejido nervioso por va axonal/trans-sinptica [Prosniak
M et al., PNAS. 98:2758-63 (2001)].
Los estudios de estos patrones de expresin estn particularmente centrados en las viriosis
persistentes o crnicas. El objetivo es comprender cmo estos virus evaden la defensas y
prolongan la infeccin hasta hacerla crnica. La persistencia vrica supone una estrategia ideal
para proporcionar una fuente mayor y ms duradera de contagio. Es tpica la aparicin de una
coevolucin virus-clula en la que el virus no termina de matar a la clula y logra mantener
una produccin intermitente de viriones.
En junio del 2003, la revista Journal of Virology public un interesante artculo del CSIC donde
se analizaba la expresin gnica de clulas HeLa infectadas con el VV mediante la tecnologa
de las micromatrices [Guerra S et al., J Virol. 77:6493-506 (2003)]. De los 15000 cDNA
humanos usados, el 90% se repriman claramente, pero un 2,8% daba un slido patrn de
induccin: glutamato-descarboxilasa 2, CD-80, pericentrina...; uno de ellos, WASP, se analiz
ms detalladamente, ya que una familia relacionada, N-WASP, est implicada en la motilidad
intracelular del VV. La WASP se iba acumulando incluso hasta formar inclusiones
citoplasmticas en las clulas infectadas. Se trata del primer anlisis cuantitativo que puso de
manifiesto la expresin intensificada de los genes con un papel potencial en la replicacin del
VV.
El gran potencial de variacin de los virus RNA genera mutantes que escapan a la accin del
sistema inmune. SIDA, hepatitis C, rotavirus, virus respiratorio sincitial... son algunos ejemplos
que se suman a la lista de vacunas pendientes. Algunas se llegan a dar por imposibles.
Adems, muchas de las enfermedades contra las cuales no se dispone de vacuna, tampoco
tienen una quimioterapia antivrica eficaz. La alta frecuencia de mutacin del HIV ha llevado
desde finales de los noventa al uso de mezclas de tres frmacos (terapia HAART), con la
esperanza de hacer ms difcil la aparicin de resistencias a los tres frmacos a la vez. La
HAART consigue bajar la carga vrica hasta unas cantidades indetectables, pero el retrovirus

permanece latente en el genoma. Adems, produce muchos efectos secundarios que, en


ocasiones, provocan la discontinuidad de su seguimiento, lo que favorece la aparicin de
resistencias. El uso actual del cctel ribavirina-interfern contra la hepatitis C tiene efectos
significativos en algunos pacientes.
Otra problemtica de la quimioterapia antivrica reside en los efectos secundarios. Una nueva
alternativa, derivada de la teora de las cuasiespecies, consiste en incrementar la tasa de error
de replicacin por encima de un umbral que, si se sobrepasa, provoca la aparicin de genomas
vricos funcionalmente inviables (catstrofe de error) que conducen a la extincin a la clase
viable. Este fenmeno se est ensayando con hipermutgenos como la ribavirina o el 5fluorouracilo (un conocido antitumoral), y an ms interesante, actan con xito a dosis bajas
[Grande-Prez A et al., PNAS.102: 4448-52 (2005)].
La generacin de resistencias a antivricas es esperable desde el principio. En el mundo de los
antimicrobianos, a veces, hay que hacer esfuerzos sostenidos durante mucho tiempo para que,
tras la victoria contra la enfermedad, volvamos al punto inicial. Pero los renovados bros con el
comienzo de la era de los antivricos han marcado la necesidad de una investigacin bsica en
busca de nuevas dianas de ataque y a la difcil tarea de resolver los lmites del metabolismo
vrico.

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