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20/3/2016

Diariodesangre|leucemiademastocitos
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Casa / 21 de de febrero de de 2013. Blood: 121 (8)

leucemia de mastocitos
Sophie Georgin-Lavialle
Damaj 1 , 4 , 8
+

13

,Ludovic Lhermitte

,Patrice Dubreuil

,Marie-Olivia Chandesris

,Olivier Hermine

, yGandhi

afiliaciones de autor

Artculo

Figuras y Datos

Informacin y mtricas

E-cartas

PDF

21 de de febrero de, 2013


Tabla de
contenido

Abstracto
Leucemia de mastocitos (MCL) es una forma muy rara de mastocitosis

Anterior

Siguiente artculo

sistmica agresiva que representa el <1% del total de la mastocitosis. Puede


aparecer de novo o secundaria a la mastocitosis y comparte aspectos ms
clinicopatolgicas con mastocitosis sistmica que con leucemia mieloide
aguda anterior. Los sntomas de la activacin de los mastocitos-implicacin
del hgado, el bazo, el peritoneo, los huesos y mdula son frecuentes. El

Volumen: 121
Problema: 8
Pginas: 1285 - 1295

diagnstico se basa en la presencia de mastocitos atpicos 20% de la

DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2012-

mdula sea o 10% en la sangre; sin embargo, una variante aleukemic se

07-442400

encuentra con frecuencia en la que el nmero de mastocitos circulantes es

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<10%. Las caractersticas fenotpicas comunes de los mastocitos patolgicas


encontradas en la mayora de las formas de mastocitosis son poco fiables en
el LCM. Inesperadamente, no KIT mutaciones D816V son frecuentes y, por lo
tanto, la secuencia gentica completa es necesario. La terapia con frecuencia
falla y el tiempo medio de supervivencia es <6 meses. El papel de las terapias
de combinacin y el trasplante de mdula sea necesita ms investigacin.

Solicitud de Permisos

Introduccin
Las mastocitosis son un grupo heterogneo de trastornos caracterizados por
la acumulacin anormal de mastocitos (MC) en uno o ms sistemas de
rganos.

1,2

Criterios para el diagnstico y la clasificacin se ha actualizado

recientemente por la OMS.

Esta clasificacin define 7 variantes de la

enfermedad ( Tabla 1 ): mastocitosis cutnea, indolente mastocitosis

Artculo
Abstracto
Introduccin
Epidemiologa

sistmica (ISM), la mastocitosis sistmica (MS) con una enfermedad no-MC-

Manifestaciones Clnicas

linaje hematolgica clonal asociada (SM-AHNMD), SM activa (ASM), MC

Caractersticas De Laboratorio

leucemia (MCL), MC sarcoma, y mastocitoma extracutnea. SM se define por

MCL Secundario Despus De La


Mastocitosis Peditrica

criterios mayores y menores. El diagnstico se establece si al menos uno

http://www.bloodjournal.org/content/121/8/1285?ssochecked=true

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mayor y uno menor o al menos 3 criterios menores estn presentes ( Tabla 2
). SM se subclasificar segn la carga de MC, la participacin de los linajes no
MC, y la agresividad de la enfermedad (los apartados C).

1,3

El curso clnico

es variable, desde asintomtica con una esperanza de vida normal a muy


agresivo con un mal pronstico.

4-6

La Gestin De La Carga De Los


Mastocitos
Conclusin
Paternidad Literaria
Expresiones De Gratitud
Referencias

tabla 1

Ver en lnea | Ver popup

Clasificacin de la OMS mastocitosis

Figuras Y Datos
Informacin Y Mtricas

Tabla 2

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OMS criterios de diagnstico (2008) para la mastocitosis sistmica

E-Cartas

MCL es una forma muy rara de ASM, con la participacin <0,5% de todos los
pacientes con mastocitosis en el Centro de Referencia francs para

Artculos Relacionados

Mastocitosis (CEREMAST). Se caracteriza por la propagacin leucmica de


MCs, con afectacin de rganos frecuentes y mltiples, como el hgado, el

No se encontraron artculos

peritoneo, el bazo, hueso y mdula sea. Comparte MCL aspectos ms

relacionados.
7

clnicos y biolgicos con ASM que con leucemia mieloide aguda (AML).

diagnstico MCL requiere la presencia de criterios de SM con caractersticas

Citado Por...

Colecciones Relacionados

adicionales, incluyendo la infiltracin leucmica de mdula sea (BM) y / o


sangre en al menos un 20% de alto grado MC

, as como la infiltracin de

los rganos por extracutneas MC neoplsicos. El umbral de> 20% de las


clulas cebadas de mdula sea (BMMCs) debe ser confirmado por anlisis
citolgico de frotis BM evitando as el diagnstico falso positivo si el recuento
se hace en biopsias BM. "Un aleukemic" forma de MCL es frecuente. Este
diagnstico se hace si el nmero de MC circulan es <10%.

Por lo tanto, un

anlisis citolgico de frotis preparados aspiracin, tanto de la sangre y la


mdula sea, se requiere para hacer un diagnstico MCL.

Web of Science Citas (32)

MCL puede ocurrir de novo o secundaria a SM. Lim et al, en una gran cohorte
de 342 pacientes con SM adulto,

indica un riesgo global de transformacin

de 6%, en la mayora de los casos de AML (86%), o para MCL (13%). La

Artculos de Georgin-Lavialle, S.

transformacin se produjo con mayor frecuencia de SM-AHNMD o ASM y se

Artculos de Damaj, G.

correlacion con la edad avanzada, antecedentes de prdida de peso,


anemia, trombocitopenia, hipoalbuminemia, y un exceso de blastos BM.
Un estudio exhaustivo immunophenotyping ha demostrado que un fenotipo
BMMC inmaduros (CD25

/ FCER

+ Mn

/ FSC

lo

CSE /

Mn

/ CD45

Mn

) en

ausencia de coexistir MCs normales en la mdula sea, se correlaciona con la

Artculos de Georgin-Lavialle, S.

participacin hematopoytico multilinaje por el KIT D816V mutacin que

Artculos de Damaj, G.

podra estar asociado con un mayor riesgo de progresin a una enfermedad


ms agresiva.

Sin embargo, el significado pronstico de estas

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observaciones para predecir el resultado clnico en pacientes con SM requiere


una mayor investigacin. Las opciones teraputicas son limitadas y la
enfermedad es ms a menudo fatal en cuestin de unos pocos meses.

6,7,9

Se realiz una bsqueda bibliogrfica a travs de la base de datos PubMed


para todos los casos de LCM probadas, de acuerdo con los criterios de la
OMS,

y proponer aqu una revisin basada en todos los casos de LCM

publicados desde 1950 se encuentran, con 4 casos no publicados personales


adicionales. Por lo tanto, esta revisin incluye 51 casos de LCM; en 41 casos,
hemos tenido gran cantidad de datos clnicos y biolgicos que nos permiti
analizar tanto de novo MCL (n = 30), as como secundaria MCL (n = 11) que
incluye un par de casos con una historia previa de mastocitosis peditrica (n
= 4 ).

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Epidemiologa
MCL fue descrito ya en 1906 por Joachim.

10

Es una subcategora muy rara de

SM que representa aproximadamente el 1% de los adultos de Amrica SM,

<0,5% de todos los casos de mastocitosis franceses reportados en la base de


datos CEREMAST.
La edad media de los pacientes al momento del diagnstico fue de 52 aos
(rango, 5-76 aos) con un predominio del sexo femenino (la proporcin de
sexos, M / M, de 1,5). origen tnico estaba disponible para 21 casos y
consisti en 18 blanco y 3 pacientes asiticos. No hay casos familiares se han
reportado hasta el momento. Once pacientes (27%) tenan antecedentes de
mastocitosis y fueron considerados como MCL secundario; mientras que 30
pacientes (73%) fueron considerados como tener MCL de novo.
En esta cohorte, los pacientes de novo MCL eran mayores que los pacientes
con MCL secundario con una edad media al diagnstico de, respectivamente,
51 aos y 35 aos. Esta aparente edad ms temprana en el grupo MCL
secundario se debe a que de los 4 pacientes con mastocitosis peditrica que
haba evolucionado hasta convertirse en MCL. Despus de la exclusin de
estos 4 casos peditricos, la edad media de ambos grupos al momento del
diagnstico fue de 51,5 aos MCL. Las mujeres presentaron ms
frecuentemente con de novo MCL (60%). origen tnico no fue diferente entre
los subgrupos MCL, ambos en su mayora compuesto por los blancos (85%).
Despus de un corto perodo de seguimiento, el 66% de los pacientes haba
muerto con una mediana de supervivencia de 6 meses (1-98 meses).

Manifestaciones Clnicas
Sntomas de activacin MC (MCAS) fueron observados con frecuencia ( Tabla
3 ). Ellos incluyen sofocos (60%), fiebre (52%), malestar (36%), diarrea (28%) y
taquicardia (20%). Polaquiuria (7%), sntomas neuropsiquitricos (6%), y la
osteoporosis prefracturar grave (6%) eran raros. Muchos pacientes sufrieron
de astenia (78%), prdida de peso severa de> 10% del peso corporal total
(38%), y anorexia (20%). Los sntomas de la activacin de MC parece ms
frecuente entre los pacientes con y sin KIT mutacin D816V (85%) que en el
grupo con esta mutacin (61%).

Tabla 3

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Las caractersticas clnicas y biolgicas de pacientes con LCM: revisin de la literatura

En el examen fsico, hepatomegalia y esplenomegalia fueron los signos


clnicos ms frecuentes y estaban presentes, respectivamente, en el 68% y el
65% de los pacientes con un agrandamiento del bazo mediana de 21 cm
(entre 13 y 25 cm). Agrandamiento de los ganglios linfticos se encontr en
el 37% y el compromiso de la piel slo estaba presente en el 30% de todos los
casos. Las manifestaciones gastrointestinales con frecuencia incluyen lceras
gastroduodenales (29%)

11 - 20

que a menudo se complica por la

hemorragia gastrointestinal (64%). lceras gastroduodenales parecen estar


asociados con mayor frecuencia con el KIT mutacin D816V (12,5%) que con
otros KIT mutaciones (0%). Ascitis e hipertensin portal estaban presentes en
el 18% y el 16% de los casos, respectivamente ( Tabla 3 ).
De novo o MCL secundario
Una comparacin entre de (n = 30) novo y secundario (n = 11) subgrupos
MCL revel manifestaciones cutneas ms frecuentes (urticaria pigmentosa)

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en MCL secundario. En MCL secundario, esto es sin duda debido a la
mastocitosis anterior. Otras caractersticas clnicas, incluyendo
hepatoesplenomegalia, agrandamiento de los ganglios linfticos, ascitis, y los
sntomas de la activacin de MC fueron comparables entre los 2 grupos.
Curiosamente, no se observaron lceras gastroduodenales en pacientes con
MCL secundario mientras que se encontraron en 38% de los casos de novo
MCL. Como las lceras gastroduodenales estn vinculados a la liberacin de
histamina por los patolgica MC,

21 , 22

que podra plantear la hiptesis de

que la produccin de novo MCL, patolgica MC son altamente agresivos,


proliferar rpidamente, infiltrarse en todos los rganos (incluyendo el tracto
digestivo), y degranulate con facilidad, liberando grandes cantidades de
histamina, lo que lleva a la formacin de lcera gastroduodenal.
leucemia de mastocitos y hematolgica clonal no-MC-linaje de la
enfermedad
MCL rara vez se asocia con la enfermedad hematolgica clonal no MC. Slo
se encontraron 4 casos (8%) en la literatura. AHNMD eran sndromes
mielodisplsicos principalmente (n = 3) y una leucemia mielomonoctica
crnica (n = 1). Los sntomas clnicos no fueron diferentes de otras
manifestaciones MCL, y la forma aleukemic de la enfermedad fue
predominante. AHNMD slo se encontr en el KIT subgrupo D816V mutacin
(n = 3/7). Los estudios citogenticos revelaron una delecin 5q en 2 casos
que fue ms probable en relacin con el clon de MDS en lugar de a los clones
MC. El pronstico tambin era pobre y no es diferente de MCL sin AHNMD (
Tablas 3 - 4 ).

Tabla 4

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Caractersticas de los pacientes de acuerdo con KIT secuenciacin: revisin de la literatura

Tabla 5

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revisin de la literatura de los casos de LCM

Caractersticas De Laboratorio
caractersticas de sangre y mdula sea
El porcentaje de circulacin de MC vari de 0% a 72% de todos los leucocitos.
Aleukemic MCL fue la forma ms frecuente encontrado, lo que representa el
62% de todos los casos; 70% de MCL secundaria y 55% de de novo MCL. La
anemia siempre estaba presente al momento del diagnstico con un valor
medio de hemoglobina de 9,9 g / dl y un nivel de hemoglobina menor de
novo (9 g / dl) que en (g / dl 11) pacientes con LCM secundarias. La
trombocitopenia tambin era frecuente. La mediana del recuento de
plaquetas fue de 110 g / l en todo el grupo de pacientes con bajos recuentos
de plaquetas en la mediana de novo que en los pacientes con LCM
secundarias (82 vs 111 g / L).
Los niveles de clulas polimorfonucleares estaban dentro de los valores
normales con un recuento promedio de 3,65 g / L. La infiltracin de
mastocitos de mdula sea media fue de 50%, que van desde 20% a 100%, sin
diferencia entre los subgrupos de novo y MCL secundario. Los niveles de
triptasa en suero se incrementaron siempre con un nivel medio de 433 ng / L
( Tabla 3 ).
Morfologa
MCs normales y sus progenitores pantalla de 4 etapas morfolgicas de

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diferenciacin en los frotis BM teidas con May-Grnwald-Giemsa: (1) los
blastos no granuladas, pero triptasa-positivas, (2) la explosin
metacromtica, (3) promastocyte, y (4) por lo general ronda mononuclear
maduro MC con grnulos metacromticos en el citoplasma.
Maligno MC de MCL pacientes pueden exhibir las caractersticas clsicamente
encontradas en la mastocitosis con madura MC presentan anormalidades
morfolgicas tales como extensiones alargadas citoplasmticas (en forma de
huso MC), un ncleo oval excntrico, citoplasma hipo-granulado, y las
posibles acumulaciones de grnulos focales ( Figura 1 ) .

Figura 1

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Anomalas citolgicas de las clulas cebadas en MCL. Los mastocitos de gama MCL de los
mastocitos maduros (AD) a las clulas ms inmaduras con promastocytes (IE) y (JK), incluso
metacromtica o (K) no granuladas explosiones. (AB) circulantes mastocitos redondas; (C)
de los mastocitos en forma de huso; (D) para llevar y agregados granulares polares; (EG)
degranulated promastocytes / hypogranulated; (HI) grnulos coalescentes; (I) zonas
lacunares citoplasmticos; (JK) clulas inmaduras indiferenciadas que poseen grnulos
metacromtica y nucleolos prominentes.

MCL tambin puede exhibir tpicamente formas inmaduras de MC, rara vez se
ven en otros tipos de mastocitosis, que recuerda a toda la cronologa de la
diferenciacin morfolgica. Promastocytes, explosiones metacromtica, e
incluso explosiones no granuladas se ven con anormalidades especficas
tales como grnulos polarizadas o coalescentes, zonas lacunares
citoplasmticos, nucleolos prominentes, cromatina nuclear fina, y bi- o
ncleos multilobular ( Figura 1 ).

1,3

MCL se diferencia de todas las otras formas de SM en que el diagnstico


puede depender de la citologa sola.

1 , 7 , 23

Adems de las caractersticas

cualitativas y para hacer el diagnstico, el anlisis citolgico, MC debe


representar a> 20% de las clulas nucleadas en aspirados de mdula o > 10%
en la sangre perifrica. El diagnstico de una variante aleukemic de MCL se
cumple si el recuento de MC en la sangre perifrica es <10%.
Ms all de estos criterios para el diagnstico, la deteccin de circulante
madura MC es anormal y debe impulsar la investigacin del MCL.
inmunofenotipo
En la mastocitosis, la expresin del antgeno anormal en MC se identifica por
citometra de flujo o inmunohistoqumica. La expresin de CD2 y / o CD25 es
la caracterstica ms comn de MC anormal y es reconocido como un criterio

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menor para el diagnstico de mastocitosis.

MC de MCL puede expresar tanto CD25 y CD2, aunque la expresin de CD25


y en particular CD2 no se encontr en, respectivamente, 25% y 48% de los
casos, y un tercio de los casos de MCL reportados en la literatura tenan una
CD2 de doble negativo / CD25 inmunofenotipo ( Tabla 3 ).

24 - 26

de

acuerdo con la asociacin clsica del KIT mutacin D816V con la expresin
de CD2 / CD25 en MC en SM, la co-expresin positiva de CD2 y CD25 era
muy frecuente entre los pacientes con LCM que eran KIT D816V positivo
(66%) en comparacin con los que estaban KIT negativo D816V (25%). Por lo
tanto, la caracterstica comn de patolgica MC encontr en la mayora de las
formas de mastocitosis es poco fiable en MCL.
Recientemente, se ha propuesto que las formas agresivas de la mastocitosis,
incluyendo MCL, exhiben un fenotipo inmaduro, en contraste con las formas
ms indolentes que se caracterizan por un inmunofenotipo activado.

8 , 27

De

ello se deduce que el CM de MCL puede expresar marcadores inmadurez


como CD123, CD34, HLA-DR, y la pantalla reduccin de la expresin de
CD117 y FceRI. El fenotipo inmaduro se correlaciona con multilinaje KIT
mutaciones en la mdula sea y un mal pronstico.

8 , 27

A partir de esta

observacin, surge el concepto de que la ocurrencia de un KIT mutacin en


un progenitor temprana puede resultar en la participacin de multilinaje,
bloqueo temprano de la maduracin de MC y enfermedad agresiva. En
contraste, las mutaciones que ocurren en un progenitor de etapa posterior
permanecen MC-restringido y conducen a finales de bloqueo maduracin con
un inmunofenotipo MC madura y activado.

27 , 28

En la actualidad, la

significacin de la heterogeneidad fenotpica de acuerdo a diferentes


histolgica, clnica y caractersticas genticas sigue sin resolverse.
caractersticas citogenticas y moleculares
Los estudios citogenticos estaban disponibles para 23 de los 51 casos
reportados. Un perfil citogentico normal se encuentra en la mayora de los
casos (83%). Dos pacientes (9%) tenan una delecin 5q, y fueron
diagnosticados de MCL asociado con el sndrome mielodisplsico,

con la

supresin de 5q, probablemente por estar relacionados con el clon


mielodisplsico en lugar de a s mismo MCL. Otros dos pacientes de novo
tenan MCL t (10; 16) (q22; q13q22) y t (8; 21) (q22; q22). De acuerdo con
estos hallazgos, no hay anomala citogentica recurrente en MCL.
c- KIT mutaciones
El KIT mutacin D816V se detect en 13 de 28 pacientes estudiados ( tabla 4
). En 8 pacientes sin KIT D816V, todo el KIT se secuenci el gen. En 2 casos,
KIT era de tipo salvaje (WT), mientras que en los otros 6 casos, se detectaron
mutaciones en el exn 9 (n = 3),
1) ,

32

y el exn 13 (n = 1).

33

29 , 30

del exn 10 (n = 1),

31

el exn 11 (n =

es de destacar que estas mutaciones se

encuentran tambin en los tumores gastrointestinales estromales, que son


agresivos. La mayora de estas mutaciones no D816V slo recientemente se
han descrito, 1 en 2004 y 6 desde el ao 2011. Esto puede explicar por qu
en anteriores revisiones de la literatura, hecha cuando el KIT gen no haba
sido secuenciado en su totalidad, el KIT mutacin D816V fue descrito como
el ms frecuentemente encontrado mutacin. Ahora sabemos que en el LCM
esto no es as.
En el no- KIT subgrupo mutacin D816V, 4 pacientes tenan antecedentes de
mastocitosis incluyendo 2 sarcomas MC y 2 con mastocitosis cutnea
peditrica, es decir, el 33% de los pacientes estudiados, en contraste con slo
1 de 7 pacientes en el KIT mutacin D816V grupo (15%).

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La muerte ocurri con ms frecuencia en el subgrupo sin mutacin D816V
(69%) que para los que tienen la mutacin D816V (46%), aunque el tiempo
medio de supervivencia no fue diferente.
TET2
TET2 (diez de once translocacin 2) es 1 de 3 protenas humanas homlogas
(Tet1, Tet2, y TET3) que puede desempear un papel en la regulacin
epigentica de la transcripcin. Tet2 mutaciones se han reportado en el 29%
de la mastocitosis sistmica, con 15 % ISM, el 40% de ASM, y el 35% siendo
SM-AHNMD.

34

los datos recientes de nuestro grupo de informes sobre 74

pacientes con cutnea y SM, incluyendo 4 con MCL, mostr el TET2 mutacin
como un marcador potencial para diagnosticar y pronosticar las formas
graves de la enfermedad.

35

MCL Secundario Despus De La Mastocitosis Peditrica


Curiosamente, 4 pacientes desarrollaron MCL despus de la mastocitosis
peditrica ( Tabla 6 ).

30 , 31 , 36 , 37

En 1 caso, la mastocitosis cutnea difusa

se convirti en MCL, lo que lleva a la muerte en la infancia

37

( KIT

secuenciacin de genes no estaba disponible en ese momento). En otros


casos 2,

30 , 31

mastocitosis cutnea maculopapular se produjo en la infancia

y se convirti en MCL 25 y 53 aos ms tarde. No se encontraron mutaciones


en el exn 9 y 10, sin o con baja expresin de CD2 y CD25. Ambos pacientes
fueron tratados con imatinib, obtenido respuesta parcial, y estaban vivos a
los 5 y 18 meses, respectivamente. El ltimo caso interesante

36

es la de

mastocitoma diagnostica a los 5 aos de edad. Despus de la extirpacin


quirrgica completa por razones estticas a los 19 aos, el paciente
desarroll mastocitosis sistmica agresiva y MCL. El trasplante alognico de
clulas madre fue ineficaz y fue seguido por una rpida progresin de la
enfermedad y la muerte. Este ltimo caso demuestra que mastocitoma puede
evolucionar hacia MCL. La descripcin de la no-D816V frecuentes KIT
mutaciones entre los nios con mastocitosis cutnea

38

puede indicar que las

mutaciones en el exn 9 y 10 de KIT puede dar lugar a formas graves de la


mastocitosis. Tomados en conjunto, estos 4 casos ponen de manifiesto el
riesgo de evolucin de la mastocitosis peditrica a MCL.

Tabla 6

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Principales caractersticas de los casos de LCM con una historia previa de mastocitosis
peditrica

Gestin De La Carga De Los Mastocitos


En general, los tratamientos de SM se pueden dividir en 2 grandes categoras:
(1) las destinadas a controlar los sntomas relacionados con el mediadormastocitos y reducir las discapacidades asociadas con la enfermedad y (2) las
destinadas a limitar la carga MC en forma agresiva y aumentar la
supervivencia por el uso de la terapia citorreductora.

39

Hasta la fecha, no

hay aprob la terapia estndar. Para MCL, algunas opciones estn disponibles
para el tratamiento y debido a la rareza de la enfermedad muy pocos ensayos
clnicos abordan la cuestin.
Los esteroides
Los corticosteroides son a menudo trataron, al menos en el inicio de la
enfermedad. corticosteroides a dosis elevadas pueden inducir una reduccin
de la carga de MC y mejorar los sntomas clnicos que incluyen
enrojecimiento, ascitis, dolor, insuficiencia cardaca, as como la citopenia.

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Sin embargo, su efecto suele ser transitorio y se deben tomar precauciones.
terapia de inhibidor de la bomba de protones se debe iniciar
sistemticamente simultneamente con la introduccin de los
corticosteroides debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal, en
particular en este contexto.
El interfern-
En contraste con ASM e ISM,

40 - 45

informes sobre el uso de interfern

en MCL son escasos. En un informe de 6 pacientes con MCL que fueron


tratados con interfern, slo 2 pacientes obtuvieron una respuesta parcial y
esto fue de corta duracin.

46

2-cloro-desoxi-adenosina
La razn de la utilizacin de 2-cloro-desoxi-adenosina (2-CdA) para el
tratamiento de SM se basa en el hecho de que MC se derivan de las clulas
madre hematopoyticas y puede compartir un progenitor comn con
monocitos,

47

combinado con el conocimiento que el medicamento es

particularmente txico para los monocitos, tanto in vitro como in vivo.

48

Mientras que el valor potencial de 2-CdA en el tratamiento de ASM ha sido


confirmado en varios estudios,

49 , 50

en MCL, 2-CdA no tiene

24 , 30

o poco

actividad, aunque en casos raros se ha observado una respuesta parcial


prolongada .

Diez pacientes con un diagnstico de MCL fueron tratadas con 2-CdA. Las
respuestas se obtuvieron en 3 de ellos (30%) que todava estaban vivos a los
17, 24 y 48 meses (sin tratamiento posterior para 2 pacientes).

7 , 24 , 33 , 51

En nuestra experiencia, cuando 68 pacientes con el diagnstico de SM fueron


tratados con un solo agente cladribina a una dosis de 0,14 mg / kg / da
durante 5 o 7 das consecutivos, no se observaron efectos significativos en el
subgrupo de 3 pacientes con MCL. Las terapias de combinacin con dosis
altas de citarabina (OH, comunicacin oral en la segunda reunin anual de
centros de referencia 16 de septiembre de 2012), inhibidores de mTOR,
inhibidor de la tirosina quinasa (TKI)

53

52

necesidad de ser evaluados en

pacientes con MCL.


Las terapias dirigidas o inhibidores de la tirosina cinasa
La mutacin en c- KIT codn 816 se encuentra en la mastocitosis humano
adulto provoca la activacin constitutiva de la KIT quinasa.

54

Las diferentes

clases de KIT activacin de mutaciones responden diferencialmente a KIT DE


inhibidores dependiendo del sitio y el tipo de mutacin.

55 - 58

La

presencia y / o el tipo de KIT mutacin tiene importancia pronstica clnica.


59

por lo tanto, las mutaciones que detalla datos son tiles en la prediccin

de resistencia a los medicamentos y el apoyo a la individualizacin de la


terapia basndose en la respuesta de las protenas mutantes especficos a los
medicamentos especficos.
Imatinib.
La razn de ser de la utilizacin de imatinib en SM se debe a su actividad
inhibidora in vitro de ambos WT y seguro (por ejemplo, V560G; F522C), pero
no todas las clases D816V de constitutivamente activas KIT receptores.
- 65

31 , 60

En octubre 2006, estos datos llevaron a la Administracin de

Alimentos y Frmacos de Estados Unidos para aprobar el uso de imatinib en


pacientes adultos con ASM que carecen de la D816V KIT mutacin, o con
desconocidos KIT estado mutacional, a una dosis de 400 mg al da.
Han sido reportados hasta ahora nueve pacientes con un diagnstico de MCL

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y tratados por el imatinib. Cuatro (2 adultos y 2 nios) de ellos obtuvieron
una respuesta parcial (44%). Los KIT mutaciones fueron Phe522Cys y Dup
502 a 503 en 2 pacientes que respondieron y otro respondedor tenido WT
KIT . El cuarto paciente tena la respuesta D816V KIT mutacin -positivo y
estaba vivo despus de 48 meses de imatinib solo.

7 , 30 , 31 , 33 , 65

Masitinib.
Masitinib (AB1010) es un inhibidor de tirosina quinasa que, in vitro, potente y
selectiva inhibe la forma mutada en la regin yuxtamembrana del KIT
receptor y el KIT receptor WT. Tambin inhibe el receptor de PDGF y el
receptor mutado factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3). A nivel
celular, masitinib es un inhibidor ms selectivo de KIT proliferacin de las
clulas WT-dependiente (IC

50

de 0,2), que el imatinib mesilato (IC

50

de

0.6M). Masitinib es en general bien tolerado a las dosis de 7,5 a 12 mg / kg


/ D que se usa para indicaciones oncolgicas, y hasta 6 mg / kg / d en
indicaciones nononcology.

66

Las ms frecuentes eventos adversos-nuseas /

vmitos, edema, erupcin cutnea y diarrea, son manejables, de leve a


moderada, y la mayora se resuelven en tratamiento; sin embargo, el 1,3% de
los pacientes experimentaron neutropenia grave que podra ser debido a la
hipersensibilidad de los neutrfilos a KIT inhibicin.
Los datos sobre pacientes con LCM es escasa. Dos pacientes con LCM no
llevan el D816V KIT mutacin fueron tratados con masitinib.

29

Uno de ellos

obtuvieron una respuesta parcial, recada 7 meses despus del inicio del
masatinib, y murieron a causa de progresin de la enfermedad a los 11
meses. Este medicamento debe ser evaluado ms adelante en este entorno.
Dasatinib.
El dasatinib es un inhibidor oral biodisponible / ABL SRC que tiene actividad
frente a mltiples isoformas de BCR-ABL resistentes a imatinib in vitro e in
vivo. Esto demuestra una actividad inhibitoria significativa, en el rango
nanomolar, en contra tanto de tipo salvaje KIT y el KIT mutacin D816V

67

as como contra la autofosforilacin del dominio de juxtamembrane mutante


KIT y el KIT de activacin dependiente de las vas descendentes

68

en in vitro

y por clulas ensayos de quinasa basados. La inhibicin del crecimiento de


una lnea celular humana, llevando mastocitosis KIT D816V tambin se ha
logrado con esta droga.
en el mbito clnico.

67

Sin embargo, su actividad slo ha sido modesto

51 , 69 - 71

Tres pacientes con MCL han sido tratados con dasatinib sin ninguna eficacia
y los fallecidos por progresin de la enfermedad a los 1, 3 y 9 meses despus
del diagnstico.

29 , 33 , 72

PKC 412.
PKC412 (midostaurina; Novartis), un inhibidor de molcula pequea de tipo
mltiple III receptores de TK involucradas en la hematopoyesis y la leucemia,
inhibe todas las isoformas de la protena quinasa C, as como el CT asociado
con el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. Tambin puede
ejercer actividad inhibidora sobre otras tirosina quinasas mutadas implicados
en una variedad de enfermedades, incluyendo KIT (enfermedad sistmica de
mastocitos, tumores estromales gastrointestinales, PDGFR, o trastornos
mieloproliferativos FGFR1). Midostaurina ha mostrado una fuerte actividad
inhibidora sobre MC neoplsicos humana que lleva el KIT mutacin D816V en
entornos clnicos y preclnicos.

53 , 73 , 74

Sin embargo, la presentacin de

datos sobre la eficacia de midostaurina en el LCM es escasa.


Nuestra experiencia con PKC-412 se basa en 21 pacientes tratados por SM

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avanzada. Cuatro de ellos haban sido diagnosticados con MCL (n = 2) o MCL
con AHNMD (n = 2). Respuestas parciales se obtuvieron en 2 pacientes
(Damaj GD, y OH y OC, datos no publicados). Los resultados preliminares del
estudio de fase 2 de KIT midostaurina inhibidor mostraron una tasa de
respuesta global en esta avanzada SM, de 60%, la mayora son grandes
respuestas (52,5%). De los 7 pacientes con MCL (3 pacientes con AHNMD), 4
(57%) pacientes lograron respuestas importantes, incluyendo 3 remisiones
incompletas en curso (19+ meses en 2 pacientes y ms de 32 meses en 1
paciente). La supervivencia global en pacientes con LCM fue de 22,6 meses.
75

Estos resultados son alentadores y estrategias de combinacin con

quimioterapia u otros tratamientos dirigidos podra ser de inters ( Figura 2


).
Quimioterapia
Varios frmacos citostticos han demostrado inducir la apoptosis y de inhibir
la proliferacin de la lnea celular humana MCL HMC-1.

76

Sin embargo, si los

pacientes con MCL pueden beneficiarse de la combinacin poliquimioterapia


sigue siendo desconocido. La quimioterapia de induccin de tipo AML se ha
utilizado en 6 de 51 pacientes con LCM reportados. Sin embargo, la tasa de
respuesta no estaba disponible para todos los pacientes, el tiempo medio de
supervivencia fue de 7 meses, y todos los pacientes murieron entre 2 y 29
meses a partir de la progresin o el fracaso multiorgnico.

77 - 79

Estos

resultados sugieren una falta de eficacia de la LMA-Tipo poliquimioterapia de


induccin en pacientes con LCM.
Trasplante de mdula sea
El trasplante alognico de clulas madre (alo-SCT) podra desempear un
papel potencialmente curativo en el LCM. Algunos informes han demostrado
un papel positivo del injerto en comparacin con el efecto de los mastocitos
en la disminucin de la carga MC despus del trasplante. Sin embargo, aloSCT tiene una capacidad limitada para erradicar completamente la
enfermedad.

80 , 81

El injerto de donante rpida MCs se ha documentado despus de alo-SCT. Por


lo tanto, se debe tener precaucin cuando se evala la carga neoplsica MC
despus de alo-SCT, y MC debe analizarse cuidadosamente para diferenciar
los donantes reactiva MC de la posible persistencia del clon neoplsico MC.
82

Se han reportado siete casos de pacientes que recibieron alo-SCT. Remisin


sostenida no se logr en ninguna de ellas. Un paciente, sin embargo, obtiene
una respuesta, pero muri 23 meses despus del trasplante en remisin
completa.

7 , 18 , 36 , 81 , 82

Recientemente, Ustun et al (comunicacin oral, la Red de Competencia


Europea en la reunin de Mastocitosis, septiembre de 2012), inform sobre
una serie retrospectiva de 23 pacientes con SM que recibieron alo-SCT ya sea
despus mieloablativo acondicionado (n = 14) o un gobierno de base
fludarabina reducida -Intensidad rgimen. Las mejores respuestas se
obtuvieron en SM-AHNMD (AML / MDS) y el peor de los casos estaban en
pacientes con LCM. Se confirmaron los resultados de un informe previo en el
que slo en raras ocasiones se obtiene CR despus del trasplante. Por lo
tanto, en ausencia de datos suficientes en pacientes con LCM, allo-SCT queda
por demostrar y se necesita una evaluacin adicional de esta estrategia en
estos pacientes, solo o en combinacin con frmacos para obtener una
mayor reduccin de la carga de la enfermedad, lo que puede traducirse en un
mejor el control a largo plazo de la enfermedad ( Figura 2 ).

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Figura 2

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Algoritmo propuesto para el tratamiento MCL. * Fiebre, dolor de huesos, sntomas, la


activacin de mastocitos de lavado, insuficiencia cardaca, derrame pleural, ascitis,
citopenia. ** Si est disponible a travs de un programa de uso compasivo en el paciente
con nombre. #Examples De medicamentos para los estudios clnicos: citarabina + 2clorodioxiadenosina (2-CdA); CLAG (clofarabina, aracytine, agentes estimulantes de
granulocitos); FLAG (fludarabina, aracytine, agentes estimulantes de granulocitos);
inhibidores de la tirosina quinasa (midostaurina, masitinib, ponatinib, sorafenib), o
inhibidores de la quinasa Aurora en combinacin con otros frmacos; mamferos objetivo de
rapamicina (inhibidores de m-TOR); inhibidores de metil-transferasa desoxi nucletido
(azacitidina, decitabina).

Conclusin
MCL es una forma rara de mastocitosis sistmica con mal pronstico y muy
pocas opciones teraputicas. Puede aparecer de novo o despus de la
mastocitosis anterior. Que comparte aspectos ms clinicobiologic con ASM
que con LMA. Hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y suelen estar
presentes y formas aleukemic son frecuentes. El nivel de triptasa es
generalmente alto. MCs son generalmente CD2 y / o CD25 positivo. 9 a 13
de tipo salvaje o exn KIT mutaciones son no se necesita la secuenciacin de
genes raros y completa. La terapia con frecuencia falla y el tiempo medio de
supervivencia es <6 meses. Las nuevas terapias de combinacin, incluyendo
KIT inhibidores, quimioterapia, 2-CdA, y el trasplante de mdula sea deben
en un futuro prximo mejorar el pronstico de esta enfermedad sigue siendo
devastador.

Paternidad Literaria
. Contribucin: SG-L, LL, y GD revisado y analizado los datos de la literatura; .
SG-L, OH, y GD concebido y diseado el estudio; PDM-OC, OH, y GD
proporcionaron datos no publicados 'de los pacientes; y todos los autores
escribi el manuscrito y le dio la aprobacin final del manuscrito.
divulgacin de conflicto de intereses: OH y PD son co-fundadores de
consultores, a los accionistas, y en Ciencia AB (Pars, Francia). El resto de
autores declaran no tener intereses financieros en competencia.
Correspondencia: Gandhi Damaj, MD, Departamento de Hematologa, CHU
d'Amiens, Hpital Sud, Avenida Laennec, 80054, Amiens, Francia; e-mail:
damaj.gandhi@chu-amiens.fr ; o el profesor Olivier Hermine, Servicio de
Hematologa Adultes, CNRS UMR 8147 et Centro de Rfrence sur les

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Diariodesangre|leucemiademastocitos
mastocitosis, Hpital Necker-Enfants Malades, Universit Paris Descartes, APHP, 149 Rue des Svres, 75743 Pars Cedex 15, Francia; e-mail:
ohermine@gmail.com .

Expresiones De Gratitud
Los autores agradecen a Alison Foote (Grenoble Centro de Investigacin
Clnica) para la edicin crtica del manuscrito con especial atencin a los usos
lingsticos.
Enviado 11 de julio de del 2012.
Aceptado 28 de de noviembre de del 2012.
2013 por la Sociedad Americana de Hematologa

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