Los anticuerpos forman parte de la inmunidad humoral, y son secretados por los linfocitos B. La
respuesta humoral dependiente de anticuerpos inicia en los rganos linfoides secundarios,
cuando una clula B reconoce un antgeno. Estas respuestas se pueden originar en el bazo para
los antgenos de transmisin hemtica o bien, en los ganglios linfticos para los antgenos
provenientes de la linfa. El linfocito B se activa cuando un antgeno se une a la IgM o IgD de
membrana, y tras ser activado, se promueve su proliferacin y su diferenciacin en clulas
plasmticas o bien, en clulas B de memoria. La activacin de la clula B puede ser por
antgenos multivalentes no protenicos con determinantes repetitivos, como polisacridos que se
unen al receptor de la clula B y que no requieren de la cooperacin de linfocitos CD4+
(respuesta T-independiente); o bien, puede ser inducida por linfocitos T cooperadores tras
reconocer un antgeno protenico presentado previamente por la clula B.
-PRODUCCIN DE ANTICUERPOS DEPENDIENTE DE LINFOCITOS T CD4+ FRENTE A
ANTGENOS DE ORIGEN PROTEICO.
La respuesta de anticuerpos dependientes del linfocito T inicia desde el momento en el que una
clula presentadora de antgeno, como la clula dendrtica, captura, procesa y presenta el
antgeno protenico a un linfocito T CD4+ en el contexto de una molcula del MHC clase II. El
reconocimiento del antgeno mediante el TCR por un linfocito T CD4+ virgen lleva a la posterior
activacin, proliferacin y diferenciacin del linfocito T CD4+ en una clula efectora o bien, en
una clula de memoria.
Los linfocitos T CD4+ que han sido activados por el antgeno presentado por la clula dendrtica
y la coestimulacin, proliferan y expresan el CD40-L (CD154) y receptores para quimiocinas
como CXCR5, con lo cual migran hacia el folculo primario. As mismo, los linfocitos T CD4+
expresan el CD69, que bloquea la expresin del receptor 1-fosfato de esfingosina 1 (S1PR1) y de
este modo, el linfocito T activado permanece en el rgano linfoide. El linfocito B de los folculos
linfoides, mediante su BCR, une un antgeno protenico, el cual es endocitado, procesado y
presentado en un contexto de molculas MHC clase II. As, un linfocito B reconoce un eptopo
peptdico lineal en la molcula nativa y despus presenta un eptopo peptdico lineal interno de
la protena nativa.
Los linfocitos B expresan de forma constitutiva el CD40, el cual une a la molcula inducible
CD40-L (CD154) expresada en el linfocito T CD4+ activado. Esta unin induce la asociacin de
protenas citoslicas llamadas TRAF al dominio citoplasmtico de CD40 en el linfocito B, con lo
cual se inician cascadas enzimticas que llevan a la proliferacin de la clula B y aumentan la
sntesis de inmunoglobulinas. Tras la interaccin inicial entre un linfocito T CD4+ con un linfocito
B en la interfaz T-B de un rgano linfoide, estas clulas B comienzan a proliferar rpidamente y
se generan pequeos focos extrafoliculares. El cambio de isotipo ocurre por vez primera en estos
focos extrafoliculares de clulas B. Aqu mismo tambin se produce cierto grado de
hipermutacin somtica en los genes variables de inmunoglobulina. Las clulas plasmticas que
se generan en estos focos extrafoliculares suelen vivir muy poco tiempo (clulas plasmticas de
vida corta) y muere la mayora por apoptosis.
Gran parte de la progenie de linfocitos B que han proliferado, se van a diferenciar en clulas
plasmticas secretoras de anticuerpos. Existen dos clases de clulas plasmticas. Las clulas
plasmticas de vida media corta se generan durante respuestas T-independientes y
rpidamente durante una respuesta dependiente de linfocitos T en los focos de activacin
extrafoliculares. Las clulas plasmticas de vida media larga se generan durante la reaccin
del centro germinal y en respuesta a la cooperacin de un linfocito T. Las clulas plasmticas
de vida media larga se alojan en la mdula sea y pueden vivir por perodos largos de
tiempo, incluso toda la vida del anfitrin. Desde aqu, secretan anticuerpos que ingresan a
circulacin, y pueden proporcionar una proteccin inmediata ante un nuevo reto antignico.
Otra porcin de linfocitos B se transformar en clulas de memoria, las cuales expresan
protenas antiapoptsicas que les permiten vivir por tiempos prolongados. Estas clulas de
memoria se generan durante una respuesta T-dependiente, y permanecen en el rgano
linfoide donde se generaron o bien, ingresan a circulacin, y desde aqu, estn listas para
responder ante una exposicin secundaria al antgeno y proveer grandes cantidades de
anticuerpos de afinidad elevada.
-PRODUCCIN DE ANTICUERPOS INDEPENDIENTE DE LINFOCITOS T CD4+ FRENTE A
ANTGENOS MULTIVALENTES.
Los
antgenos
multivalentes,
con
determinantes repetitivos
en toda la molcula, como
polisacridos y lpidos,
estimulan la produccin
de
anticuerpos
sin
necesidad
de
la
cooperacin de linfocitos
T, y esta respuesta se
llama T-independiente.
Los
anticuerpos
producidos sin la ayuda de
linfocitos
T
CD4+,
presentan una muy baja
afinidad y consisten sobre
todo en IgM y muy pocas
veces, IgA o IgG.
La clase de linfocitos B
que
responden
a
antgenos T-independiente
son los linfocitos B B-1 de
cavidad peritoneal y los
linfocitos B de la zona
marginal
del bazo. La cpsula de algunas bacterias son ricas en polisacridos. La activacin del
complemento en la superficie de estos microorganismos es eficaz para erradicar infecciones.
Los anticuerpos naturales secretados por estos linfocitos B (IgM) son eficaces activando
sistema de complemento. Esta es la razn por la cual algunos individuos que han sido
esplenectomizados, son proclives a sufrir infecciones por bacterias capsuladas como
neumococo, meningococo o
Haemophilus.
*SNDROME DE HIPER-IgM.
Se caracteriza por la ausencia de IgA, IgE e IgG junto con el aumento de IgM. Hay una
susceptibilidad a las infecciones pigenas. Estos individuos suelen producir IgM contra sus
propios neutrfilos, plaquetas y antgenos tisulares, por lo que presentan enfermedades
autoinmunes concomitantes. El tracto gastrointestinal de estos sujetos se encuentra
infiltrado por clulas productoras de IgM. El 70% de los casos se encuentra un defecto
recesivo ligado al cromosoma X con mutaciones del ligando de CD40 (CD154) presente en el
linfocito T, necesario para promover el cambio de isotipo de cadena pesada de
inmunoglobulina. Tambin se puede transmitir de modo autosmico recesivo cuando el
defecto gentico est en la desaminasa inducida por activacin (AID), encargada de
transformar la citidina en uridina que dar lugar a uracilo y promover de esta manera, la
rotura de la cadena de ADN y facilitar la recombinacin de los genes constantes de las
cadenas pesadas (cambio de clase). Se encuentra hiperplasia del tejido linfoide, anticuerpos
IgM dirigidos contra eritrocitos, plaquetas o hepatocitos. La mayora de los pacientes con
deficiencias de CD40L muestran infecciones por Pneumocystis jirovecci y Criptosporidium, ya
que el compromiso es primariamente de clulas T, los ganglios de estos pacientes no
cuentan con centros germinales, suelen morir antes de la cuarta dcada de la vida.
INMUNIDAD HUMORAL
Los linfocitos B son los leucocitos de los cuales depende la inmunidad mediada por
anticuerpos con actividad especfica de fijacin de antgenos. Las clulas B, que constituyen
un 5 a 15% del total de linfocitos, dan origen a las clulas plasmticas que producen
anticuerpos.
Los linfocitos son de dos tipos principales, atendiendo a su origen y funcin: clulas T, que se
diferencian inicialmente en el timo, y las clulas B, que se diferencian en el hgado y bazo
fetal, y en la mdula sea del adulto
(la 'B' proviene del latn Bursa fabricii, el rgano en el cual se desarrollan los linfocitos B en
las aves). Durante su desarrollo, los linfocitos T y B adquieren receptores especficos para
antgenos, el de las clulas B se le conoce como receptor de linfocito B (BCR).
INMUNOGLOBULINAS.
Los anticuerpos son glicoprotenas con un peso aproximado de
150 kDa, del tipo gamma globulina. El trmino gammaglobulina se
debe a las propiedades electroforticas de las inmunoglobulinas
solubles en suero. El anticuerpo tpico est constituido por unidades
estructurales bsicas, cada una de ellas con dos grandes cadenas
pesadas y dos cadenas ligeras de menor tamao, que forman, por
ejemplo, monmeros con una unidad, dmeros con dos unidades o
pentmeros con cinco unidades. Existen distintas modalidades de
anticuerpo isotipos, basadas en la forma de cadena pesada que
posean. Se conocen cinco clases distintas de isotipos en mamferos
que desempean funciones diferentes. Aunque la estructura
general
de todos los anticuerpos es muy semejante, una pequea regin del pice de la protena es
extremadamente variable, lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos, cada uno
con un extremo ligeramente distinto. A esta parte de la protena se le conoce como regin
hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una "diana" distinta, que es lo
que se conoce como antgeno. La nica parte del antgeno reconocida por el anticuerpo se
denomina eptopo.
Los linfocitos B activados se diferencian en clulas plasmticas, cuyo papel es la produccin
de anticuerpos solubles; o bien en linfocitos B de memoria, que sobreviven en el organismo
durante los aos siguientes para posibilitar que el sistema inmune recuerde el antgeno y
responda ms rpido a futuras exposiciones al agente inmungeno. Los anticuerpos se
encuentran en dos formas: en forma soluble secretada en la sangre y otros fluidos del
cuerpo, y en forma unida a la membrana celular que est anclada a la superficie de un
linfocito B.
ISOTIPOS, ALOTIPOS E IDIOTIPOS.
Isotipo. Los anticuerpos pueden presentarse en distintas
variedades conocidas como isotipos o clases. En
mamferos placentados existen cinco isotipos de
anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Los
isotipos humanos son el resultado de los productos de
genes de inmunoglobulinas definidos que codifican las
regiones constantes de las cadenas pesadas y ligeras.
Alotipo. Se entiende por alotipo las pequeas diferencias o variaciones allicas en la
secuencia de aminocidos de las regiones constantes de las cadenas ligeras y pesadas de
los anticuerpos producidos por los distintos individuos de una especie, que se heredan de
forma mendeliana.
Idiotipo. Las variaciones en la secuencia de aminocidos nica de los dominios variables de
las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo se le llaman idiotipo. El idiotipo entonces,
representa las regiones variables e hipervariables (regiones determinantes de
complementariedad) del anticuerpo.
ANTIGENOS E INMUNGENOS.
Anteriormente vimos como los receptores de la inmunidad innata estn programados para
reconocer patrones moleculares compartidos por los patgenos, en cambio, las molculas de
anticuerpo y el receptor de clula T exhiben una especificidad mayor en el reconocimiento de
antgenos.
INNATA
ADAPTATIVA
CARACTERSTI
CA
ESPECIFICID
AD
DIVERSIDAD
Antgenos microbianos y no
microbianos.
pequeo peso molecular (menos de 10 kDa) que no induce por s misma una respuesta
inmune, es decir, son antignicas pero carecen de inmunogenicidad. El acoplamiento qumico
de un hapteno a una protena inmungena grande, llamada portador, genera un conjugado
hapteno-portador que estimula una respuesta inmunitaria. Un hapteno es la parte de un
antgeno que por s sola no dispara la respuesta inmune, pero s posee especificidad de
unin. Los animales inmunizados con un conjugado hapteno-portador producen anticuerpos
especficos para tres tipos de determinantes antignicos: a) el determinante hapteno, b)
eptopos de la protena portadora y c) eptopos combinados del hapteno y del portador. De
ellos, predomina el anticuerpo anti-hapteno, lo que indica que el hapteno sera el eptopo
inmunodominante (eptopo que induce una respuesta inmune ms intensa que otros eptopos).
Si se realizaran variaciones sutiles en la estructura del mismo hapteno, estas variaciones
generaran nuevas molculas de anticuerpos para ese hapteno en particular. Con esto se
demuestra el alto grado de especificidad de la inmunidad adaptativa.
ACTIVACIN DE LINFOCITOS B.
La primer seal indispensable, es la unin del BCR o inmunoglobulina membranal con el
antgeno.
Al unirse el BCR con el antgeno, se concentran en balsas lipdicas tirosina cinasas de la familia
Src como Lyn, Blk y Fyn, homlogas de Lck en el linfocito T.
Lyn, Blk o Fyn activadas inician la fosforilacin en los linfocitos B, ya que fosforilan los ITAM de
Ig/Ig (CD79/CD79), y las tirosinas fosforiladas se convierten en puntos de anclaje para la
protena Syk. Syk es homloga a ZAP-70 de los linfocitos T. Syk activada fosforila a su vez,
algunas protenas adaptadoras de la membrana como SLP-65 o BLNK. La protena BLNK sirve
como anclaje de varias protenas, como PLC2, Grb-2 y la cinasa Btk. A partir de aqu, se inician
distintas vas de sealizacin que culminan en la sntesis y activacin de factores de
transcripcin.
VIAS DE SEALIZACIN.
VIA DE LAS MAP CINASAS. Una vez fosforilada SLP-65, Grb-2 (protena adaptadora), se une a
las tirosinas fosforiladas de SLP-65. Grb-2 a su vez, recluta a un factor de intercambio GDP/GTP
llamado SOS. SOS cataliza el intercambio de GDP por GTP en la protena Ras, y as, Ras/GTP
activa a las cinasas de protenas activadas por mitgenos (MAP), como ERK y JNK. Finalmente
esta va culmina con la sntesis del factor de transcripcin AP-1.
CITOCINAS.
INTRODUCCIN.
Las citocinas son protenas secretadas por las clulas del sistema inmune y promueven
distintas funciones. Las citocinas se sintetizan en respuesta a varios microorganismos y