La Douleur Chronique Post-chirurgicale-Springer Paris (2013)

LADOULEUR
CHRONIQUE
POST-CHIRURGICALE
Ouvrage collectif coordonn par
Grard MICK et Virginie GUASTELLA
La douleur chronique post-chirurgicale
Springer
Paris
Berlin
Heidelberg
New York
Hong Kong
Londres
Milan
Tokyo
Ouvrage collectif coordonn par

Grard Mick
Virginie Guastella
La douleur chronique
post-chirurgicale
Grard Mick
Unit Douleur du Voironnais
Centre Hospitalier
Route de Gorges
BP 208
38506 Voiron Cedex
Virginie Guastella
Unit de Soins Palliatifs
Hpital Nord
CHU de Clermont-Ferrand
Rte de Chateauguay
BP 30056
63118 Cebazat
ISBN : 978-2-8178-0025-7 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

Springer-Verlag France, Paris, 2013
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Sommaire
Avant-propos ..........................................................................
1. Comment tudier les douleurs chroniques

post-chirurgicales ? exemple des douleurs
neuropathiques .................................................................
C. Dubray
2. pidmiologie des douleurs chroniques

post-chirurgicales .............................................................
15
D. Fletcher
3. Facteurs gntiques de prdisposition

aux douleurs chroniques post-chirurgicales ..................
25
M. Suter, I. Decosterd
4. Facteurs de prdisposition
aux douleurs chroniques post-chirurgicales ..................
45
G. Simonnet, E. Laboureyras
5. Mononeuropathies induites par la chirurgie :

de lanatomie la prvention ...........................................
65
C. Dual
6. Facteurs chirurgicaux inuenant la survenue

des douleurs chroniques post-chirurgicales ..................
85
P. Schoefer, R. Chabanne
7. Facteurs psycho-sociaux impliqus dans la survenue

des douleurs chroniques post-chirurgicales ..................
101
S. Baudic
8. Analgsie pri-opratoire par opiodes :

rationnel et bases pratiques .............................................
S. Robard
111
VI
9. Stratgie pri-opratoire de prvention

des douleurs chroniques post-chirurgicales :
bases gnrales ..................................................................
119
F. Bonnet, J. Berger, Y. Ynineb
10. Stratgies anti-hyperalgsiques dans la prvention

donnes prcliniques et application clinique...............
127
C. Rivat, P. Richebe
11. Antipileptiques et antihyperalgsie pri-opratoire :

tat des lieuxx .................................................................... 143
J.-M. Wattier
12. Douleur neuropathique post-chirurgicale ...................
165
G. Mick, V. Guastella, C. Dual, V. Martinez
13. Nvromes cicatriciels .....................................................
175
M.-T. Gatt
14. Douleurs chroniques aprs mastectomies :

aspects cliniques..............................................................
191
F. Lakdja, N. Rascle, L. Labrze, F. Dixmrias, P.-O. Lakdja,

M. Barrault
Liste des abrviations ............................................................
203
Avant-propos
Quoi de plus dsarmant pour un individu que de ressentir une douleur qui sternise aprs un acte chirurgical cens amliorer son tat de
sant, auquel il a consenti, et qui ntait prcd daucune douleur ?
Malgr le dveloppement de la mdecine moderne, cette situation
paradoxale somme toute relativement frquente, contraire lobjectif fondamental du chirurgien, na t reconnue que tardivement : le
concept de douleur chronique post-chirurgicale ne sest affirm quau
cours des quinze dernires annes.
Il ny a pas encore de dfinition consensuelle de la douleur chronique
post-chirurgicale, mais il est vident pour tous que six mois aprs une
chirurgie, la persistance dune douleur sans aucun rapport avec ltat
pr-chirurgical est pathologique. Il sagit dun vritable modle de
dveloppement dune douleur chronique, car lon peut valuer de faon
prospective ses facteurs de risque pr-opratoires dont la prdisposition individuelle, ses dterminants chirurgicaux, ainsi que linfluence
de la prise en charge mdicale de faon globale au dcours immdiat
de la chirurgie et dans les semaines qui suivent celle-ci. Alors que les
tudes se sont largement concentres jusqu ce jour sur ces diffrents
facteurs, curieusement trs peu de travaux se sont attachs dcrire
la douleur chronique post-chirurgicale elle-mme, et dterminer sa
nature : neuropathique, inflammatoire, mcanique, mixte.
Cet ouvrage tente de faire le point sur les connaissances actuelles
concernant les facteurs prdictifs de survenue de la douleur chronique
post-chirurgicale, lis au patient, la chirurgie, ou la prise en charge
mdicale, ainsi que sur les diverses procdures dveloppes pour les
rduire, en particulier au cours de la priode post-opratoire prcoce.
Il doit permettre de bien considrer lenjeu dune situation pathologique dont la prvalence est inacceptable au regard de lamlioration
et du dveloppement des moyens mis en uvre pour la sant des individus en ce dbut de troisime millnaire. Il pose des jalons quant aux
procdures employes en pratique quotidienne anesthsiologique et
chirurgicale, et questionne propos des mesures prventives dployes
aujourdhui.
Lenrichissement du savoir en matire de douleur chronique postchirurgicale doit beaucoup aux travaux raliss en France : il tait

temps de les mettre en valeur dans la langue de leurs promoteurs. Les
auteurs des diffrents chapitres de cet ouvrage ont tous contribu
amliorer la connaissance de la douleur chronique post-chirurgicale
au travers de travaux reconnus au niveau international. Ils ont, outre
leur approche scientifique, une incontestable exprience de terrain, et
fait le choix daborder la problmatique douloureuse comme un lment pivot de la prise en charge de leurs patients aprs une chirurgie. Un autre choix pour des contributeurs un premier ouvrage de
rfrence en franais dans ce domaine ntait donc pas envisageable.
Comment tudier les douleurs chroniques

post-chirurgicales ?
exemple des douleurs neuropathiques
C. Dubray
Points essentiels
s Les
s
s
s
s
douleurs chroniques post-chirurgicales (DCPC) reprsentent une situation clinique courante encore mal value et trop
souvent traite tardivement.
Lapprciation du caractre neuropathique ou inflammatoire de
la DCPC conditionne une prise en charge thrapeutique adapte.
Dans la pratique quotidienne et dans la plupart des essais thrapeutiques, lvaluation repose sur des chelles ou questionnaires
valids et des outils dexamen clinique simples.
Les explorations sophistiques (lectrophysiologiques, psychophysiques, voire imagerie fonctionnelle crbrale) sont rserver
aux tudes physiopathologiques ou aux essais cliniques visant
comprendre le mcanisme daction des mdicaments antalgiques.
Les douleurs neuropathiques post-chirurgicales (DNPC), par leur
frquence, leur relative homognit et leur chronologie dapparition assez strotype, reprsentent un excellent modle pour
la recherche clinique concernant les douleurs neuropathiques,
jusqu prsent sous-exploit.
Prambule
Lvaluation de la DCPC est aborde de manire trs diffrente
selon que lon se place dans le cadre dune prise en charge thrapeutique courante, dun essai thrapeutique ou dune tude des processus
physiopathologiques en jeu.
Dans la pratique quotidienne, lessentiel est didentifier le caractre
neuropathique ou non des douleurs rapportes par le patient car ceci
C. Dubray ( ), Centre de pharmacologie clinique, Inserm CIC 501,
CHU de Clermont-Ferrand, Universit dAuvergne , 63003 Clermont-Ferrand Cedex 01
Coordonn par G. Mick et V. Guastella, La douleur chronique post-chirurgicale
ISBN : 978-2-8171-0025-7, Springer-Verlag Paris 2013

conditionne les approches thrapeutiques. Ces aspects diagnostiques,
galement abords dans dautres chapitres de cet ouvrage, reposent
essentiellement sur lexamen clinique et sur un interrogatoire guid
par les outils spcifiques (questionnaires, chelles) dvelopps et
valids au cours des 10 dernires annes [1-3].
Les douleurs neuropathiques associent gnralement des symptmes
positifs, douloureux, et des signes ngatifs, neurologiques, dficitaires. Les symptmes positifs se traduisent par plusieurs types de
douleurs : des douleurs spontanes, soit continues type de brlures
superficielles, de sensations dtau profond ou de froid douloureux ;
soit paroxystiques type de dcharges lectriques ou de coups de
poignard trs brefs ; des douleurs provoques par des stimulations
mcaniques (frottement, pression) ou thermiques, ralisant soit une
allodynie (douleur voque par des stimulations habituellement non
douloureuses) soit une hyperalgsie (abaissement des seuils de perception douloureuse). Cest dans les zones douloureuses que lon note
la prsence des signes dficitaires, qui se traduisent par une hypoesthsie ou une anesthsie un ou plusieurs modes (thermosensibilit,
pallesthsie, arthrokinesthsie, tact fin, nociception) [6].
Ces caractristiques cliniques sont recherches avec des outils dexamen simples. On peut utiliser : 1) une boule douate, une extrmit
de compresse, un coton-tige ou un pinceau pour rechercher une
hypoesthsie au tact ou une allodynie au frottement (mcanique dynamique) ; 2) un diapason neurologique pour tudier la pallesthsie et
la sensibilit au froid (le manche mtallique pos sur la table est
20 C en moyenne et normalement peru comme froid) ; 3) un monofilament calibr (type Semmes-Weinstein en diabtologie ou Von Frey
en neurologie) pour rechercher une hypoesthsie, une hyperalgsie ou
une allodynie la pression ponctuelle ; 4) enfin une pointe mousse
(pingle) pour la nociception [6, 19, 22, 23]. Ces tests sont appliqus
sur les zones douloureuses en sorientant avec les symptmes dcrits
par le patient, le plus souvent (mais pas exclusivement) en priphrie et distalit de la cicatrice de la voie dabord chirurgicale. On peut
avec un examen fin raliser une vritable cartographie des zones douloureuses, allodyniques, hyperalgsiques et hypoesthsiques, qui ne se
chevauchent pas toujours compltement (fig. 1).
Dans un contexte de recherches thrapeutiques ou physiopathologiques, sur lequel nous focaliserons notre propos, les problmatiques
dvaluation se posent en termes diffrents selon que les symptmes
douloureux rsultent de phnomnes inflammatoires lis au processus
cicatriciel, ou neuropathiques et alors
l
secondaires aux sections, compressions/ischmies, tirements, ou crasements des troncs et rameaux
nerveux. Nous traiterons ici uniquement des valuations propres aux
douleurs chroniques caractre neuropathique survenant la suite dune
Comment tudier les douleurs chroniques post-chirurgicales ? exemple des douleurs neuropathiques
Fig. 1 Exemple de distribution topographique de troubles sensitifs aprs thoracotomie. La ligne rouge reprsente la cicatrice ; la surface hachure en bleu
est une zone dhypoesthsie ; la surface en damiers jaunes et noirs est une zone
dhyperalgsie (stimulation statique mcanique) et dallodynie (stimulation
dynamique mcanique).
intervention chirurgicale, considrant : (i) quil sagit dune situation clinique courante daprs les enqutes pidmiologiques, puisque 5 40 %
des patients oprs prsenteront, selon le type dintervention, une douleur neuropathique squellaire, problme de sant publique qui mrite
donc une attention particulire [9, 10, 15, 16] ; (ii) quelles offrent la
possibilit davoir un suivi chronologique prcis compter de la date de
lintervention, avec la possibilit davoir une rfrence de base en priode
pr-opratoire immdiate. Ces conditions sont, a priori, beaucoup plus
favorables aux tudes cliniques que dans la plupart des autres tiologies
de douleurs neuropathiques. Elles en font certainement un modle de
choix, aussi bien pour lvaluation de nouvelles thrapeutiques que pour
ltude des mcanismes physiopathologiques.
Essais thrapeutiques chez des patients

prsentant des DNPC
Les DNPC reprsentent lune des rares tiologies qui permettent
denvisager commodment aussi bien des tudes prventives que curatives.
Essais cliniques dun traitement vise prventive

On inclura prfrentiellement dans ce type dtude des patients
devant subir une intervention dont on sait, a priori, quelle est fortement inductrice de douleurs neuropathiques (mastectomie, sternotomie, thoracotomie). On peut rappeler ici que par exemple, les
thoracotomies crent une souffrance ou lsion quasi exprimentale
dun nerf sous-costal, comprim de faon durable (crasement/ischmie) par les carteurs mis en place pour ouvrir la cage thoracique [14,
15]. Dans ce type dessai thrapeutique, il faut veiller ne pas inclure
des patients qui prsentent une neuropathie prexistante et viter ceux
qui doivent, a priori, tre exposs dautres facteurs facilitant la survenue de douleurs neuropathiques de mme territoire ou de territoire
voisin, tels quune chimiothrapie ou une radiothrapie.
Le schma dorganisation de ce type dessai randomis, contrl et en
double aveugle, est assez strotyp. On prslectionne les patients en
priode pr-opratoire et linclusion, on attribue selon le tirage au
sort prtabli, un type de traitement prventif : produit ltude versus
produit de rfrence, qui sera administr en priode pri- et/ou postopratoire immdiate. Lvaluation de lefficacit prventive de ces
traitements se fait par la comparaison de lincidence et de la svrit
des douleurs neuropathiques survenant distance de lintervention,
sur une priode de suivi de six mois au minimum.
Essais cliniques dun traitement vise curative

On peut envisager deux situations, qui napportent pas les mmes
informations.
Inclusion de patients prsentant des douleurs chroniques caractre
neuropathique apparues dans les suites dune intervention chirurgicale, vus en consultation (par exemple dans une structure dvaluation
et traitement de la douleur), aprs plusieurs mois ou plusieurs annes
dvolution de la douleur. Sous divers aspects, ces patients diffrent peu
de ceux que lon inclut traditionnellement dans les essais thrapeutiques
(avec une neuropathie diabtique ou algie post-zostrienne). Ils ont
gnralement une histoire clinique complexe, ponctue de nombreux
checs thrapeutiques et, pour des raisons thiques, il est souvent difficile de stopper certains des traitements antalgiques en cours lorsque
ceux-ci montrent une efficacit mme modeste. Dans ces conditions,
ces essais thrapeutiques sont, de fait, des tudes dassociations thrapeutiques plutt quune valuation spcifique dune molcule donne.
Cette situation est galement rencontre dans les essais cliniques traditionnels voqus prcdemment, le principal avantage raliser lessai
sur des patients souffrant de douleur neuropathique post-chirurgicale
restant toutefois la frquence de cette situation et donc un potentiel
dinclusion plus favorable.
Inclusion de patients ds la priode pr-opratoire en vue dun suivi
prospectif destin dpister prcocement lapparition de douleurs
chroniques.
Cette approche ncessite un suivi rgulier des patients ds les premires semaines qui suivent lintervention (contacts tlphoniques ou
consultations ambulatoires), dans le but de dtecter la survenue dune
douleur neuropathique ds ses premires manifestations cliniques.
Aprs avoir confirm le caractre neuropathique des douleurs ventuelles en priode post-chirurgicale, lattribution dun traitement ou
de son comparatif sera faite par tirage au sort. Lvolution des symptmes douloureux dans chacun des deux groupes sera la base de la
comparaison de lefficacit du traitement. Cette approche a lavantage
de permettre dvaluer leffet propre dune molcule sans association
thrapeutique, si ce nest, naturellement, lutilisation dun antalgique
de secours qui devra tre de mme nature dans les deux groupes.
Dans tous les essais thrapeutiques, lapprciation de lefficacit des traitements sur les symptmes douloureux repose sur lutilisation dchelles
valides pour valuer lintensit de la douleur globale, mais surtout
des composantes spontanes et provoques, et mesurer le retentissement sur la qualit de vie [1]. Si lon envisage daller plus loin dans une
comprhension du mcanisme daction de certains des mdicaments
tudis dans le cadre de ces essais thrapeutiques, il conviendra dinclure
des investigations sophistiques, prsentes dans le chapitre suivant.
tudes physiopathologiques des DNPC

Comme pour les essais thrapeutiques, les DNPC reprsentent un
modle particulirement bien adapt aux recherches physiopathologiques sur les mcanismes conduisant lapparition et lvolution
des symptmes douloureux post-chirurgicaux chroniques. Autant
que possible, on se tournera vers des essais prospectifs accompagnant chronologiquement lapparition des douleurs en priode postchirurgicale. Dans ce contexte, il est logique de mettre en uvre des
moyens dexploration fonctionnelle spcifiques destins identifier et
quantifier les lsions nerveuses priphriques, ainsi que les processus
de sensibilisation des voies sensitives, qui font le lit des douleurs neuropathiques. Ces approches sajoutent aux outils dvaluation clinique

des douleurs neuropathiques prcdemment dcrits dans le cadre des
essais thrapeutiques.
Techniques lectrophysiologiques et psychophysiques

En lectrophysiologie clinique, on sappuie essentiellement sur
llectroneuromyographie (ENMG) et sur les potentiels voqus
somesthsiques (PES) conventionnels, dclenchs par une stimulation
lectrique dans les territoires douloureux et dficitaires. Ces mthodes,
ventuellement compltes par lutilisation dun vibramtre (Vibrameter Somedic) ou dun diapason gradu, ne permettent dtudier que
le systme lemniscal et donc les fibres mylinises A-bta. Ces explorations sont donc insuffisantes, puisque lon considre habituellement
que les fibres mylinises de gros calibre ne jouent pas un rle majeur
dans la gense des douleurs neuropathiques [17, 24].
tude de la fonctionnalit des bres A-delta et C
Lanalyse quantitative sensorielle (Quantitative Sensory Testingg ou
QST) repose sur des approches psychophysiques. Celles-ci consistent
appliquer des stimuli (essentiellement mcaniques ou thermiques)
damplitude module par lexprimentateur, et tudier les perceptions sensorielles (douloureuses ou non) ressenties par le patient. Il
est noter que les stimulations mcaniques (compression ou piqres)
ou thermiques par le froid explorent essentiellement les fibres A-delta,
alors quun stimulus thermique chaud explore les fibres C. Ce mode
danalyse bas sur la QST permet de dpister et surtout de quantifier
une hyperalgsie ou une allodynie. Pour chaque patient, les seuils de
ces deux types de douleurs provoques peuvent ainsi tre compars
des valeurs de rfrence (pour une population de rfrence). On prfre cependant tudier de faon symtrique ct sain et ct ls (celui
o a eu lieu lintervention), en se plaant au niveau des zones o se
manifestent les douleurs neuropathiques associes une hypoesthsie.
La sensibilit mcanique peut tre dtermine de manire statique
ou dynamique. Pour la stimulation statique, on aura recours soit aux
monofilaments calibrs de Von Frey ou au systme de Von Frey lectronique Bioseb avec une pression ponctuelle, soit un algomtre de
pression (Algometer Somedic) avec une stimulation statique large.
Ces deux appareils quantifient la pression exerce et fournissent une
valeur chiffre (en g ou en kPa) du seuil de sensation douloureuse.
La stimulation mcanique dynamique est ralise laide du dplacement dune brosse ou dun pinceau sur la surface cutane. On quantifie la douleur provoque laide dune chelle visuelle analogique
(EVA) ou dune chelle numrique simple (ENS).
La sensibilit et la douleur thermiques sont quantifies de manire
prcise au moyen dune thermode fonctionnant sur le principe de
leffet Peltier qui permet de faire varier la temprature de la thermode
entre 5 et 52 C avec une prcision denviron 0,1 C (Thermotest
Somedic ; TSA-II ou Pathway Medoc).
La combinaison de ces diffrentes techniques danalyse quantitative
sensorielle permet dtablir un profil individuel qui peut voluer au
cours du temps, traduisant ainsi la plasticit des processus physiopathologiques impliqus [31]. La mise en uvre de la batterie complte de
QST est dassez longue dure et rclame un minimum dexprience de
lexprimentateur pour tre reproductible de faon fiable [32, 33]. Il est
cependant logique de penser que ce profil individuel pourrait tre
trs utile pour catgoriser les patients, de manire les rpartir dans
diffrents bras dun essai thrapeutique prospectif ou interventionnel.
Cette dmarche est une des voies de recherche les plus prometteuses afin
de mieux cibler les indications dune molcule donne. Son intgration
dans les processus de dveloppement clinique de nouveaux mdicaments potentiellement actifs dans le soulagement des douleurs neuropathiques alourdit incontestablement la mise en uvre des essais cliniques
(dure des explorations, nombre de bras dans ltude entre autres), mais
le bnfice que lon peut en attendre en termes doptimisation de la
prise en charge thrapeutique apparat considrable.
Les potentiels voqus nociceptifs par stimulation laser (PESTL)
permettent dobtenir une stimulation des rcepteurs nociceptifs
thermiques (fibres A-delta et C) sans contact cutan et donc sans
stimulation concomitante des fibres affrentes rapides (A-bta).
Le laser est une source thermique radiante dans linfrarouge, utilis
pour une stimulation de dure brve (10-50 ms), qui pntre facilement lpiderme et produit une double sensation douloureuse : une
premire douleur rapide type de piqure brve transmise par les fibres
A-delta, puis une seconde sensation de douleur dapparition un peu
plus tardive, type de brlure diffuse et qui persiste un peu aprs
lapplication du stimulus. Le recueil des potentiels voqus repose
toujours sur le mme principe, qui consiste placer des lectrodes
cutanes en regard de la bote crnienne afin denregistrer un trac
lectroencphalographique et synchroniser les squences de recueil
des signaux avec la stimulation laser, en les moyennant. Des stimulations thermiques supraliminaires (cest--dire lgrement au-dessus
du seuil de douleur dtermin pralablement pour chaque patient)
sont ainsi rptes 15 30 fois afin de dgager le signal de rponse du
stimulus nociceptif du bruit de fond de lactivit crbrale.
Chez les patients qui prsentent des douleurs neuropathiques priphriques, on sintresse principalement une rponse corticale
dapparition tardive dpendant des fibres A-delta, ou ultra-tardive
10

dpendant des fibres C. Les lsions des fibres nerveuses priphriques
se traduisent par des anomalies de potentiel cortical : absent, retard,
ou damplitude diminue comparativement au territoire homologue
controlatral sain ou des valeurs de rfrence [4, 7, 8, 27]. Lutilisation
de cette technique se dveloppe dans les divers centres dexploration
des douleurs chroniques, ce qui devrait permettre de la combiner avec
les mthodes danalyse quantitative sensorielle dcrites prcdemment.
Dautres techniques lectrophysiologiques ont des applications plus
limites ;
le rflexe nociceptif de flexion (RIII) ou les rflexes trigminaux
ne concernent que des territoires particuliers et sont essentiellement
utiles pour explorer la ractivit des faisceaux inhibiteurs descendants
dans un contexte pathologique [30] ;
la microneurographie est dutilisation beaucoup plus restreinte, car
plus invasive et difficile mettre en uvre. Elle consiste placer des
lectrodes au contact direct des fibres des nerfs priphriques et
enregistrer leur potentiel afin dvaluer leur fonctionnalit [24].
Neuro-imagerie crbrale fonctionnelle

Ces techniques, non invasives, incluant limagerie fonctionnelle
par rsonance magntique (IRMf) et la tomographie par mission de
positons (TEP), prennent une place de plus en plus importante dans
lexploration des douleurs aussi bien aigus que chroniques [21, 26].
Comme pour les techniques de potentiels voqus, les conditions de
ralisation et dinterprtation de ces explorations demandent des comptences particulires qui ne sont runies que dans quelques centres
spcialiss. Jusqu prsent, trs peu dtudes concernant les DNPC ont
fait appel de telles techniques, ce qui est regrettable car les qualits de
ce modle clinique, avec notamment son suivi chronologique prcis,
devraient le rendre attractif pour les recherches physiopathologiques
et thrapeutiques sur la douleur neuropathique.
Conclusion
Par leur frquence dans la population et par leurs caractristiques, les
DNPC reprsentent un modle clinique particulirement bien adapt
aux essais thrapeutiques de nouvelles molcules et aux tudes physiopathologiques. Le choix des moyens dexploration dpend directement des objectifs de chaque tude, des quipements disponibles et
de lexprience des investigateurs. Il faut cependant se souvenir quun
Tableau I Mthodes dvaluation utilises pour lexamen
de la fonction nerveuse.
Fibres
Sensation
Examen clinique
lectrophysiologie
Analyse quantitative
sensorielle
Tactile
Ouate ou compresse
ou coton-tige
ENMG, PES
Filaments de Von Frey
Vibration
Diapason
neurologique
Piqre
Pointe mousse,
cure-dent
PEN, RIII
Von Frey lectronique
Froid
Rouleau mtallique
froid
Thermode
Chaud
Rouleau mtallique
chaud
PEN
Thermode
Brlant
PEN
Thermode
Vibrameter
ENMG : lectroneuromyographie ; PES : potentiels voqus somesthsiques ; PEN : potentiels

voqus nociceptifs.
examen clinique mthodique, sappuyant sur des chelles valides

et lutilisation doutils simples, permet de raliser quoi quil en soit
dexcellents essais thrapeutiques.
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13
pidmiologie des douleurs chroniques

post-chirurgicales
D. Fletcher
Points essentiels
s La douleur chronique post-chirurgicale a une incidence globale
s
s
s
s
de 30 %.
La chirurgie est la deuxime cause de douleur neuropathique.
Les chirurgies le plus souvent impliques dans la douleur chronique post-chirurgicale sont la cure de hernie inguinale, la chirurgie du sein, lamputation, la cholcystectomie et la thoracotomie.
Les facteurs favorisants possibles sont lexistence dune douleur
pr-opratoire, certains aspects de la technique chirurgicale, et
une douleur post-opratoire intense.
Les recommandations formalises dexperts sur la prise en
charge de la douleur post-opratoire recommandent une valuation de lincidence de la douleur chronique post-chirurgicale et
proposent des lments de prdiction et de prvention.
Introduction
La chirurgie induit une douleur post-opratoire lie au traumatisme tissulaire et linflammation qui en rsulte. Dans certains types
de chirurgie, il existe des donnes pidmiologiques qui soulignent
la possibilit de persistance de douleurs post-chirurgicales sous une
forme chronique [1]. Nous aborderons ici lincidence et la signification clinique de cette chronicisation dans les principales chirurgies
o des donnes existent. Nous tenterons ensuite danalyser partir de
donnes pidmiologiques les facteurs favorisant la chronicisation.
D. Fletcher ( ), Service danesthsie ranimation, Hpital Raymond Poincar,
104, boulevard Raymond-Poincar, 92380 Garches
E-mail : dominique.fletcher@rpc.ap-hop-paris.fr
16
Douleur chronique aprs chirurgie :

dfinition, incidence, caractristiques cliniques,
facteurs favorisants
Dfinition
On peut parler de douleur chronique post-chirurgicale (DCPC)
lorsque la douleur est chronique (> 2 mois) aprs une intervention
chirurgicale, sans autre tiologie identifie et sans continuit avec un
problme pr-opratoire [2].
Comment valuer lincidence de la DCPC ?

On peut valuer lincidence de la DCPC en suivant prospectivement
des patients oprs dun type donn de chirurgie pendant un temps
suffisant. Cette approche a pour avantage de colliger prospectivement
des donnes sur le terrain et les antcdents, des informations sur la
prise en charge post-opratoire immdiate avec une valuation de lintensit de la douleur post-opratoire, de limportance de lhyperalgsie,
et la nature des traitements prescrits. Les patients doivent tre suivis
ensuite pendant au moins trois mois avec au minimum un suivi par
questionnaire et au mieux des examens cliniques rpts. Cette dernire approche est plus complexe mais doit tre privilgie. Une autre
approche correspond ltude de patients ayant dj une douleur
chronique avec une analyse rtrospective de la nature de la chirurgie et
des conditions de prise en charge. Cette approche est plus simple mais
exclut demble les patients ne dveloppant pas de DCPC, et noffre
pas la moisson potentielle de donnes sur les facteurs favorisants.
Incidence globale
La chirurgie voit sa frquence augmenter considrablement ces dernires dcennies. On sait ainsi, par extrapolation de la frquence de la
DCPC dans diffrents modles chirurgicaux, que le nombre de nouveaux cas annuel pourrait tre de 394 000 1 500 000 aux tats-Unis
et 41 000 103 000 au Royaume-Uni [2]. Pour la France, on sait que
lactivit chirurgicale a augment de 120 % entre 1980 et 1996, mais
on ne sait pas si elle est responsable dune augmentation parallle de
la DCPC.
pidmiologie des douleurs chroniques post-chirurgicales

Depuis 10 ans et la revue de Perkins et al. [1], les donnes pidmiologiques se sont enrichies dans le domaine de la DCPC [2].
Perkins et al. ont ralis pour la premire fois la synthse des donnes pidmiologiques ce sujet [1]. Ces auteurs ont analys, pour
cinq types de chirurgie (cholcystectomie clioscopique, thoracotomie, amputation, hernie inguinale, mastectomie), lincidence,
les caractristiques cliniques et les facteurs favorisants potentiels
de la chronicisation dune douleur aprs la chirurgie. Il apparat
globalement que la DCPC a une frquence leve, variant de 10
80 % selon les situations chirurgicales et les tudes [1]. Ainsi, dans
ces cinq modles chirurgicaux, les tudes ont dcrit une incidence
de la douleur chronique de 30-80 % pour la douleur de membre
fantme, plus de 50 % des cas pour la douleur post-thoracotomie,
10-57 % aprs mastectomie, 3-50 % aprs cholcystectomie, et
0-37 % aprs cure de hernie inguinale. Des donns cliniques ont
galement soulign lexistence de douleurs prolonges plusieurs
mois aprs les chirurgies abdominales [3], prostatiques [4], cardiaques [5, 6], et orthopdiques [7]. Les donnes spcifiques sur
la DCPC selon le type de chirurgie seront abordes dans dautres
parties de cet ouvrage. De faon gnrale, il apparat que la prolongation de la dure de suivi des patients dans les tudes cliniques
sur la DCPC a mis en vidence ce syndrome souvent nglig par les
soignants et peu mis en avant par les patients [1].
Une enqute de la Socit franaise dtude et traitement de la douleur coordonne par Bruxelle en 2007 a permis danalyser les causes
des douleurs neuropathiques de patients consultant en structure de
prise en charge de la douleur chronique. Sur 1 397 nouveaux patients,
deux tiers des cas de douleur neuropathique sont dus trois causes :
30 % pour la radiculopathie ; 25 % pour une cause chirurgicale pure
(47 % si on considre simplement une implication au moins partielle
de la chirurgie) ; 8 % post-traumatiques. On peut donc considrer
que la chirurgie constitue la seconde cause de douleur neuropathique
chronique en France motivant une prise en charge spcialise. Une
autre information capitale de cette enqute est la constatation dun
retard diagnostique frquent (36 %), ainsi que labsence de diagnostic (35 %), avec une volution frquente de plus de trois ans et un
retentissement important sur la qualit de vie. En ce qui concerne le
syndrome douloureux rgional complexe, qui est dans certains cas une
DCPC, lestimation de lincidence globale est de 16,4 %. Cette incidence varie selon le type de chirurgie, avec 2,3-4 % pour larthroscopie, 2,1-5 % pour la dcompression nerveuse au canal carpien, 7-37 %
aprs chirurgie pour fracture du poignet, 4,5-40 % aprs chirurgie
pour maladie de Dupuytren, 13,6 % aprs chirurgie de la cheville, et
0,8-13 % aprs pose de prothse totale de hanche [8].
17
18
Caractristiques cliniques
Composante neuropathique
Un des points majeurs claircir est le mcanisme principal impliqu dans le dveloppement de la DCPC. Une tude descriptive sur plus
de 500 patients a permis de retrouver que sur les 30 % des patients
ayant une DCPC trois mois, pour la moiti dentre eux le questionnaire DN4 tait positif, suggrant une participation neuropathique.
Cela tendrait montrer que 50 % au moins des DCPC ont une composante lie une lsion neurologique.
Intensit
Lintensit des diffrents types de DCPC varie beaucoup selon
la chirurgie et lindividu. Il apparat ainsi quaprs thoracotomie,
des tudes dcrivent une douleur rsiduelle frquente mais peu
intense [9], alors que dautres dcrivent nanmoins une incidence de
3-5 % de douleur svre [10]. La douleur de membre fantme aprs
amputation chirurgicale parat se singulariser par lintensit leve des
manifestations douloureuses de type DCPC et leur frquence [11].
Gne fonctionnelle
Les consquences fonctionnelles de la DCPC sont varies, avec dans
certains cas peu de consquences [9], ou bien 50 % et 72 % des patients
douloureux aprs respectivement thoracotomie [10] ou pontage aortocoronaire [5] dcrivant un handicap fonctionnel. Il faut galement
insister sur certaines situations chirurgicales caractrises par une
douleur pr-opratoire et pour lesquelles la persistance dune douleur
chronique pose un problme diagnostique spcifique, comme aprs
chirurgie coronarienne [5], chirurgie thoracique pour cancer [12], ou
chirurgie vsiculaire, ou un questionnement sur le bnfice fonctionnel de la chirurgie aprs pontage aortocoronaire [5]. Certaines DCPC
sont enfin associes une dysfonction sexuelle [13].
Facteurs favorisants
Il est utile de rechercher dans les diffrentes situations de DCPC les
facteurs associs qui pourraient orienter vers une cause ou un mcanisme spcifique ou commun lensemble, lobjectif tant de mieux
comprendre les mcanismes en jeu et de dvelopper ventuellement
une prvention ou un traitement. Dans la revue de Perkins et al., il
apparat des facteurs favorisant pr-opratoires, avec lexistence dune

douleur pr-opratoire, une chirurgie itrative, une fragilit psychologique, un contexte daccident du travail ; des facteurs per-opratoires,
avec limportance des lsions nerveuses induites ; des facteurs postopratoires, avec lexistence dune douleur post-opratoire modre
svre, des traitements associs (chimiothrapie, radiothrapie) ; des
facteurs psychologiques ; dautres facteurs, dont la ncessit dune
rintervention [1].
Un antcdent de douleur pr-opratoire durant le mois prcdant
lintervention suggre limpact dune sensibilisation pr-opratoire du
systme nerveux central. Cette ventualit semble frquente, du fait de
lincidence globale de 62,7 % de patients oprs en France ayant une
douleur au niveau du site opratoire avant la chirurgie, lors dun audit
national franais portant sur 1 900 patients ayant bnfici de divers
types de chirurgie [14]. La douleur pr-opratoire tait globalement
modre au repos 4,3 (2,8) et majore au mouvement 6,4 (2,2) ; elle
tait volontiers chronique, avec une volution depuis plus dun an dans
35,6 % des cas [14]. Ce type de lien physiopathologique est confort
par des travaux cliniques montrant que la douleur pr-opratoire est
prdictive de la consommation post-opratoire de morphine [15], ou
que le type de douleur pr-opratoire est prdictif de la survenue dune
hyperalgsie post-opratoire [16]. Limpact de la douleur pr-opratoire
sur le dveloppement dune DCPC a t bien dcrit pour la douleur
aprs amputation chez lenfant [17] et aprs chirurgie mammaire [18].
On peut rapprocher de la notion de sensibilisation pr-opratoire, les
donnes obtenues chez lenfant montrant quune stimulation nociceptive antrieure (circoncision) pouvait exacerber la rponse douloureuse
lors dune vaccination ralise plusieurs mois plus tard [19, 20].
Pour les facteurs per-opratoires, il est apparu dans une tude que
limportance des lsions nerveuses occasionnes par la chirurgie tait
prdictive de lapparition de DCPC aprs thoracotomie [21]. Cette
notion nest cependant pas confirme par dautres tudes dcrivant
une chirurgie moins invasive, qui rduit la douleur post-opratoire
immdiate sans rduire lincidence de la DCPC [22-24], ou dans
dautres modles chirurgicaux (hernie inguinale) o la lsion nerveuse ne parat pas dterminante dans la survenue dune DCPC [25,
26]. Concernant limplantation per-opratoire de matriel, il a t
montr que la pose de prothse mammaire majorait lincidence des
DCPC [1], alors quen cas de chirurgie de hernie inguinale, la pose
de plaque en rduisait lincidence [27]. Lanalyse de la proportionnalit entre le traumatisme chirurgical et lincidence de la DCPC donne
quant elle des rsultats variables. On note ainsi une rduction de
lincidence de la DCPC en cas de chirurgie clioscopique de la hernie
inguinale versuss usage de la voie classique [27], de thoracotomie peu
invasive [28, 29]. En revanche, la clioscopie pour cholecystectomie,
19
20

la nature de la chirurgie cardiaque [30, 31] ou de lhystrectomie [3234], ne modifient pas lincidence des DCPC.
En post-opratoire, il apparat que lintensit de la douleur est prdictive de lapparition de douleur chronique [1]. Ceci a t observ
de faon assez homogne pour les diffrentes situations chirurgicales
voques dans la revue de Perkins et al. [1]. Il est cependant difficile
de dfinir sil sagit de mcanismes autonomes expliquant lapparition
dune douleur chronique ou de facteurs associs caractrisant, avec la
douleur chronique, une situation chirurgicale demble diffrente.
Analyse dun cas particulier : le prlvement de greon iliaque
Le prlvement de greffon iliaque est une procdure utilise en
chirurgie orthopdique pour permettre une consolidation par apport
osseux dallogreffe. Cette technique est utilise en chirurgie du rachis,
lors darthrodse ou darthroplastie. La douleur post-opratoire immdiate est intense et il a t observ une frquence importante de DCPC
au niveau du site de prlvement. Nous avons engag une tude prospective descriptive sur les caractristiques et les lments favorisant
cette DCPC. Lintrt de ce modle clinique est de pouvoir en parallle valuer limportance dune lsion nerveuse (nerf cutan latral
de cuisse) avec des outils cliniques, histologiques et biologiques, ainsi
que la svrit de lhyperalgsie pri-cicatricielle et mesure dans un
autre territoire anatomique. Il apparat que la DCPC a une frquence
dau moins 30 %, avec des caractristiques neuropathiques. Les facteurs prdictifs semblent tre le terrain, lexistence dune douleur propratoire, ainsi que limportance de lhyperalgsie pri-cicatricielle.
La lsion nerveuse du nerf cutan latral de cuisse est trs frquente,
mais son importance, value ce stade sur des critres cliniques,
nest pas dterminante. On voit donc avec ces donnes lintrication
des facteurs de terrain (douleur pr-opratoire, intensit de lhyperalgsie) avec une lsion nerveuse per-opratoire en termes de facteurs
dclenchants dune DCPC. Ce type danalyse dtaille offre lopportunit de mieux comprendre les liens entre un terrain gntique ou
acquis, la douleur aigu, la lsion nerveuse per-opratoire et le risque
de survenue dune DCPC.
Conclusion
Lincidence de la DCPC est sans doute sous-value. La recommandation formalise dexperts sur la prise en charge de la douleur
post-opratoire organise par la Socit franaise danesthsie-ranimation, qui ractualise la confrence de consensus de 1998, voque la

ncessit de mieux valuer cette incidence et propose quelques pistes
prventives [35-38]. La DCPC fait donc partie des objectifs, au mme
titre que dautres, de prise en charge dun patient pour lequel un acte
chirurgical est ralis. Ses critres prdictifs commencent tre mieux
cerns, et associent des lments lis au terrain des facteurs pr- et
post-opratoires multiples.
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23
Facteurs gntiques de prdisposition

aux douleurs chroniques post-chirurgicales
M.R. Suter, I. Decosterd
Points essentiels
s Le squenage du gnome humain et la diminution du cot du
s
s
s
s
gnotypage ont contribu lintrt grandissant pour les facteurs

gntiques dans les pathologies mdicales et la recherche.
Le seuil de sensibilit la douleur, la rponse aux traitements et
la prvalence de certains syndromes douloureux chroniques sont
influencs par le polymorphisme gntique.
La liste des gnes influenant la douleur et son traitement
sallonge sans cesse et une liste des animaux muts pour ces
gnes est continuellement mise jour : (http://paingeneticslab.
ca/4105/06_02_pain_genetics_database.asp).
Le polymorphisme de la GTP cyclohydrolase (GCH1) est le
premier dont linfluence sur les douleurs chroniques postchirurgicales a t dmontre.
La dcouverte de facteurs gntiques prdisposant aux douleurs
chroniques post-chirurgicales doit permettre didentifier les patients
pouvant ventuellement bnficier dun traitement prventif.
Introduction
La douleur chronique post-chirurgicale (DCPC) est une entit qui
a longtemps t ignore. Suite diverses tudes et articles de revue,
la communaut scientifique et les patients ont pris conscience de sa
ralit et de sa prvalence [1]. La douleur chronique atteint 20 % de la
population europenne et reprsente un dfi thrapeutique : le succs
des traitements nest aujourdhui acquis que pour un patient sur trois.
M.R. Suter ( ), I. Decosterd, Centre dantalgie, service danesthsiologie
et dpartement des neurosciences fondamentales, centre hospitalier universitaire
vaudois et Universit de Lausanne, Suisse
26

Lorigine de ces douleurs chroniques est variable, mais 3 % des patients
prsentent un antcdent de chirurgie potentiellement initiateur.
La complexit des mcanismes en jeu dans les douleurs chroniques,
associe aux consquences psychosociales qui dcoulent dune douleur persistante explique que le traitement soit difficile. Cependant, la
DCPC est un cas trs particulier, car non seulement le moment de
la lsion et de lactivation de la nociception peut tre connu, mais la
plupart des patients se situent dans une structure de soins permettant
un traitement symptomatique immdiat, invasif ou non. Le jour de la
chirurgie tant connu, la prvention a aussi toute sa place. Malgr cette
situation favorable par rapport aux autres conditions pourvoyeuses de
douleurs chroniques, il y a au moins deux questions auxquelles il faut
rpondre : quel(s) traitement(s) prventif(s) peut-on proposer, et pour
quels patients ?
La recherche fondamentale en neurosciences a permis ces dernires
annes un accroissement impressionnant des connaissances sur les
mcanismes sous-tendant la chronicit de la douleur, et il faut prsent traduire cette connaissance cliniquement. Au vu de la complexit
des phnomnes mis en lumire, un traitement prventif de la DCPC
soriente vers une approche multimodale probablement chelonne sur
une dure pri-opratoire de plusieurs jours/semaines, car les mcanismes impliqus sont chronologiquement diffrents. Le traitement
optimal sera donc probablement complexe, et ladministrer tous les
patients sera alatoire (effets secondaires potentiels) et onreux. Par ailleurs, pour obtenir le meilleur rapport cot-bnfice (en termes defficacit thrapeutique, deffets secondaires et de ressources ncessaires),
une slection des patients chez lesquels un traitement vaudra la peine
dtre instaur doit tre ralise en priode pr-opratoire. Chaque
individu tant diffrent face la douleur, ou en tout cas identifiable
au sein de certains groupes diffrents, il pourrait mme tre ncessaire
dadapter le traitement chaque sous-groupe. Dans ce contexte, des
facteurs de risque de DCPC ont t dcrits et comprennent le type de
chirurgie, la douleur prcdant la chirurgie, la svrit de la douleur
aigu post-chirurgicale, et des facteurs psycho-sociaux [1]. Ces facteurs sont importants, mais les connatre ne suffit pas cibler avec
prcision dventuelles sous-populations risque avant la chirurgie.
Ltude du rle du patrimoine gntique dans la variabilit interindividuelle des seuils de rponse la stimulation nociceptive et de la
rponse aux divers traitements antalgiques, est un domaine en plein
dveloppement et reprsente un des axes qui peut permettre de mieux
prvoir le devenir des patients. En effet, le polymorphisme gntique
peut influencer les mcanismes de la nociception et la prise en charge
plusieurs niveaux : i) modulation du risque de dvelopper un syndrome douloureux, en termes de svrit et de dure ; ii) modulation
Facteurs gntiques de prdisposition aux douleurs chroniques post-chirurgicales

de la perception de la douleur, iii) modification des caractristiques
pharmacodynamiques et/ou pharmacocintiques des traitements
pharmacologiques antalgiques. Dautres causes de diffrences de sensibilit la douleur, comme celles lies lenvironnement, ne doivent
cependant pas tre ngliges.
Divers facteurs ont contribu lintrt actuel de la gnomique, en
particulier la description de la squence complte du gnome humain
et la possibilit dobtenir un screening gntique rapidement et un
tarif abordable. La littrature actuelle sur les facteurs gntiques prdictifs de DCPC est peu importante. Un seul travail illustre rellement
une approche gntique prdictive, avec une analyse allant du volontaire sain au patient, base sur une approche translationnelle partir
de modles exprimentaux [2]. Il y a ainsi un espoir que la gntique
permette dans un futur assez proche didentifier certains facteurs individuels pour orienter le traitement pri-opratoire antalgique dun
patient. Une telle approche a dj t ralise pour la douleur cancreuse, avec gnotypage de la rponse du patient aux morphiniques, et
qui, sur la base de deux mutations dun transporteur et dun rcepteur
aux opiodes, permet de prvoir les trois types de rponses des patients
aux morphiniques [3].
Nous dcrirons ici quelques pistes vers lesquelles lapproche gntique de la DCPC pourrait nous mener. Linfluence de divers facteurs
gntiques sur la sensibilit dite de base, la douleur, ou la rponse aux
traitements antalgiques commence tre documente : nous baserons
ainsi notre raisonnement sur les mmes hypothses de travail pour la
DCPC. Elle pourrait ainsi tre influence par :
les gnes affectant la sensibilit de base des individus ;
les gnes affectant le risque de dveloppement des douleurs chroniques,
en gnral ;
les facteurs gntiques affectant la rponse aux traitements pharmacologiques de la douleur.
En effet, les facteurs de risque connus de DCPC, comme la svrit de
la douleur pr- et post-opratoire, seront influencs par ces critres
et, dfaut dtudes cibles sur la DCPC, il est raisonnable dintroduire la gntique dans cette situation douloureuse chronique viaa ces
hypothses. Les corrlations que lon pourra en tirer devront cependant toujours tre values a posteriorii dans le contexte de la DCPC
proprement dite.
Rappels de gntique Notions de gnie gntique

La squence de lADN de nos cellules est identique chez tous les tres
humains plus de 99 %, et les diffrents phnotypes sont imputables
27
28

au moins de 1 % restant, ce qui reprsente cependant 300 millions
de paires de bases. Un gne est une squence dADN qui code pour
une synthse spcifique dun ARN fonctionnel. Chaque individu possde une copie de chaque gne sur chaque chromosome, et donc deux
copies au total. Chaque version dun gne est appele allle, et si un
individu en possde deux identiques, on parle dhomozygotie. LADN
est transcrit en ARN messager, mais avant la traduction en protine,
cet ARN peut tre piss de manire diffrentielle (transcrit de plusieurs faons lgrement diffrentes) et mener ainsi la synthse de
protines diffrentes.
Le polymorphisme gntique correspond aux variations de la squence
nuclotidique de lADN dun gne donn dans une population. Un
gne est considr comme polymorphe si la prsence dun allle distinct est rencontre une frquence gale ou suprieure 1 % dans
la population. Si cette frquence est infrieure 1 %, on parle alors
de mutation. Il peut sagir dinsertion ou de dltion de fragments
dADN plus ou moins longs dans la squence codante, ou de la rptition dune squence, mais le plus souvent il sagit dune variation dun
seul nuclotide (single nucleotide polymorphism : SNP). Les SNP sont
trs frquents (toutes les 100 300 paires de bases en moyenne dans
le gnome humain), et reprsentent 80 % de lensemble des variations
gntiques humaines. Lorsquils sont situs dans une rgion codante
de lADN (exon) mais quils ne modifient pas lacide amin rsultant
(car les codons de trois paires de bases dARN peuvent se traduire en
un mme acide amin), ils sont appels synonymes (ou silencieux).
Malgr labsence de modification directe de tels SNP sur le code de la
protine, un SNP peut modifier la transcription, lpissage, ou la stabilit de lARN messager. De mme, des modifications sur des parties
non codantes de lADN (introns) peuvent aussi induire des modifications de fonction dune protine. Un SNP est dit fonctionnel quand le
polymorphisme associ entrane une consquence biologique. Celle-ci
sera plus ou moins importante si un changement structurel qualitatif dune protine se produit, ou sil existe un changement quantitatif
de son expression. La nomenclature dun SNP, par exemple c.118A>G,
signale la substitution du nuclotide adnine (A) par une guanine (G)
en position 118, compte sur une partie codante (c.). Il est noter
quun SNP li une variation phnotypique concernant la nociception
nest pas forcment directement causal. En effet, diffrentes rgions
chromosomiques, contenant plusieurs SNP des emplacements (loci)
assez proches, peuvent ne pas se sparer pendant la miose et donc
tre hrites en mme temps. Ces combinaisons de diffrents allles
sont appeles haplotypes.
La cartographie de loci effet quantitatiff est une mthode utilisable pour identifier des gnes potentiellement responsables dune

modification de sensibilit la douleur. Cette approche identifie des
rgions du gnome associ un caractre quantitatif, qui se rapporte
une variation graduelle dun caractre et qui peut tre attribue
linteraction de plusieurs gnes et leur environnement (quantitative
trait locus : QTL), mais non qualitatif, dont les variantes se distinguent
facilement dans la population et sont gouvernes par un seul gne.
Cette mthode a t utilise dans lidentification de gnes responsables
des variations entre souches de souris [4], et a permis didentifier des
rgions de moins de 1-5 centimorgan (le centimorgan est une unit de
longueur entre deux loci sur une carte gntique, mesurant la probabilit de recombinaison lors de miose : un centimorgan correspondant
une frquence de recombinaison de 1 %). Cette distance ne reprsente
pas une longueur fixe dADN, car la frquence de recombinaison varie
selon les espces et les rgions du gnome. Une fois des QTL identifis,
la recherche de gnes prsentant un intrt peut tre effectue au niveau
de ces loci, et une analyse plus prcise permet didentifier les SNP correspondants. Les nouvelles techniques de squenage du gnome cot
fortement rduit vont permettre une approche diffrente, avec obtention directe des squences nuclotidiques. Ltape didentification effectue, lutilisation danimaux transgniques permet ensuite dtudier la
fonction des squences dADN contenant des SNP. Une ligne danimaux surexprimant ou nexprimant pas (knock-out : KO) un gne peut
ensuite tre cre en manipulant des cellules embryonnaires. Certains
gnes ne peuvent cependant pas tre compltement retirs, car : (i) la
mutation nest pas compatible avec le dveloppement embryonnaire ;
(ii) sa dltion induit des mcanismes compensatoires tels que le phnotype KO nest plus identifiable ; (iii) sa dltion dans le corps entier
ne permet pas de dfinir sa fonction dans un organe particulier [5].
La recombinaison sur un site spcifique permet par ailleurs de diriger lablation dun gne de manire contrle dans le temps et lespace.
Une des techniques les plus courantes est lutilisation de recombinaisons appeles Cre-Lox. La protine Cre est une enzyme dite recombinase dADN, permettant une dltion spcifique dun gne situ entre
deux sites comprenant une squence appele LoxP. Un animal avec un
gne dit flox, cest--dire entour de squences LoxP, est ainsi reproduit avec un animal exprimant une recombinase Cre sous le contrle
dun promoteur spcifique dun tissu, dun type cellulaire, ou encore
dun stade du dveloppement. Le promoteur dfinit la chronologie et
le site de lexpression de Cre et donc la dltion du gne flox. Une
autre mthode consiste utiliser linterfrence ARN, avec des petites
squences dARN dit interfrent (short interfering RNA : siRNA)
rendant silencieux (technique du silencing)
g lexpression du gne cible.
Une banque de donnes de squenage, partir danimaux gntiquement modifis, en lien avec les mcanismes de la nociception, a t
29
30

cre [6], de mme quune base recensant les lignes neuronales [5]. Il
existe en particulier une construction gntique utilisant le promoteur
du canal sodique voltage-dpendant de type Nav1.8 exprim seulement
dans les neurones sensoriels primaires, et en particulier dans la majorit
des neurones nociceptifs.
Lidentification de gnes impliqus dans la biologie de la nociception
peut galement se faire en aval de la squence dADN, au niveau de
lexpression de ces gnes. Les puces dADN (chipss ou microarrays, en
anglais) ont ainsi bnfici dun trs important dveloppement cette
dernire dcennie. Elles consistent en des milliers de sondes dADN
sur un support solide (verre ou nylon), dont lidentit est connue en
fonction de leur position sur la puce. Elles permettent ainsi dtudier
lexpression de nombreux ARN messager (ARNm) dans un chantillon. Les ARNm subissent une transcription inverse en ADN complmentaire (ADNc), puis sont tiquets avec un marqueur fluorescent.
Les ADNc shybrident ensuite avec les sondes de la puce, et lexpression des gnes est identifie et mesure en fonction de la quantit et
de la localisation de la fluorescence sur la puce. Pour des tissus biologiques difficiles obtenir, lintrt dune telle mthode est considrable. Cette technique permet aussi douvrir de nouvelles pistes, avec la
dcouverte de gnes dont la rgulation tait inconnue dans la nociception, et de dpasser le cadre dune recherche partant dune hypothse
donne. On peut galement identifier des groupes de gnes ayant une
fonction commune (par exemple, dans linflammation ou lapoptose).
Ces puces ont permis lanalyse de changements dexpression de gnes
dans divers modles animaux de la nociception, avec des conclusions
mcanistiques intressantes. Par exemple, en comparant les gnes
surexprims dans des modles de douleurs neuropathiques ou inflammatoires, on identifie des voies communes (gnes impliqus dans le
trafic de vsicules dexocytose) et des voies spcifiques (gnes de la
rponse immune et dactivation de la microglie spcifiques au modle
neuropathique) [7]. On gnre ainsi diverses hypothses quil faudra
ensuite tester spcifiquement en aval sur les modles animaux. Lutilisation danimaux porteurs de mutations sur un gne dintrt ou avec
silencingg de lexpression dun gne (siRNA ou Cre/Lox) apporte des
arguments complmentaires lutilisation des bloqueurs/antagonistes
pharmacologiques, et reprsente mme la seule stratgie disponible si
des bloqueurs slectifs font dfaut.
Au-del des tudes exprimentales, chez lhomme, cest partir
de syndromes pathologiques, le plus souvent dorigine familiale, impliquant une insensibilit la douleur ou auxquels sont associes des douleurs chroniques, que lon a pu tudier et mettre en vidence certains
gnes dintrt. Le dpistage gntique consiste tester lassociation
entre des variations gntiques et une pathologie douloureuse. Une

mthode pour choisir parmi plus de 20 000 gnes humains est de cibler
des gnes candidats avec un rle biologique particulier potentiellement
li un phnotype, ou porteur dune modification physiologique due
la variation gntique. En effet, valuer lensemble du gnome augmente le risque de dcouvrir des associations qui ne sont dues quau
hasard, sans oublier les problmes thiques associs [8].
Physiopathologie de la nociception
et cibles potentielles de lapproche gntique
Connatre la physiopathologie de la douleur est ncessaire pour
lapproche gntique, en permettant didentifier des gnes dintrt,
alors quen contrepartie, les techniques de gnie gntique apportent
des informations concernant ces mcanismes. la base dune douleur post-chirurgicale, il existe une lsion au niveau du site chirurgical gnrant des influx nociceptifs puis une libration de mdiateurs
inflammatoires pendant les heures et jours qui suivent la lsion,
engendrant des phnomnes de sensibilisation priphrique et centrale. Une lsion nerveuse pri-opratoire surajoute aux phnomnes
inflammatoires peut avoir des consquences, avec des mcanismes
propres, favorisant cette sensibilisation. long terme, dautres mcanismes de sensibilisation impliqueront des changements dexpression
des gnes, avec modifications phnotypiques des neurones, altration
anatomo-fonctionnelle des connexions neuronales, voire mort cellulaire dinterneurones en particulier inhibiteurs, plus particulirement
lors de lsion nerveuse. Ces mcanismes participeront la gense de
la DCPC. La figure 1 montre quelques exemples de gnes impliqus
plusieurs niveaux dans la signalisation des phnomnes nociceptifs
implicables dans une telle volution.
Variabilit gntique de la sensibilit la douleur

Les premires tudes montrant des diffrences hrditaires de sensibilit la douleur chez lanimal comparaient plusieurs souches de
souris. Un point important apparaissait dj : labsence de corrlation entre les rponses spcifiques des stimuli dissemblables (chaud,
froid, mcanique). Ainsi, lhritabilit de la sensibilit la chaleur tait
trs diffrente de celle la stimulation mcanique fine tudie avec
les filaments de Von Frey [4]. Chez lhumain, la sensibilit douloureuse un stimulus donn, ou seuil de rponse un stimulus nocif,
est trs variable dun individu lautre. Le patrimoine gntique a
un rle jouer dans cette variabilit, bien que des facteurs assez bien
31
32
Fig. 1 Voies de signalisation de la nociception et gnes impliqus diffrentes tapes : transduction du signal, gnration la transmission du potentiel
daction, transmission synaptique, modulation diffrents tages. Daprs [33].
connus, individuels tout autant quenvironnementaux, influencent

grandement la perception douloureuse. Des caractres hrditaires
la sensibilit douloureuse ont t observs lors dtude de jumeaux.
Ce nest quaprs des rsultats contradictoires que les tudes animales
ont t confirmes [9]. Une tude sur linfluence de gnes pour la
rponse la douleur thermique aigu au froid et la chaleur a montr que ces deux modalits sensorielles sont influences par des caractres gntiques variables. Plusieurs gnes codant pour les rcepteurs
de type TRP (transient receptor potentiall : TRPA1, TRPM8, TRPV1)
ont t tudis (les TRP sont des rcepteurs transducteurs rpondant
avec prcision des stimuli thermiques : par exemple TRPV1 pour
le chaud, qui ragit aussi la capsacine, au toucher, losmolarit
ou lacidit). Les rcepteurs delta aux opiodes (OPRD1), ainsi que
les enzymes COMT (catchol-O-mthyltransfrase, une des deux
enzymes impliques dans llimination des catcholamines, ayant
un polymorphisme fonctionnel connu) et la FAAH (fatty acid amide
hydrolase, enzyme qui termine lactivit de signalisation endogne
de drivs dacides gras) ont galement t tudis. La sensation du
froid douloureux est associe des haplotypes de TRPA1, COMT,

et FAAH, et celle du chaud douloureux ceux de TRPV1 et TRPA1,
alors que la variabilit de OPDR1 et TRPM8 navait pas de rle [10].
De plus, certains SNP dcrits pour ces gnes se situent dans des
rgions non codantes ou sont synonymes, ce qui rappelle que des
modifications subtiles ninfluenant pas forcment la structure de
la protine finale et fonctionnellement importante dans un systme
doivent aussi tre recherches.
Une autre approche chez lhomme est ltude des syndromes dus
une insensibilit la douleur ou aux polyneuropathies hrditaires
(hereditary sensory and autonomic neuropathy : HSAN de type I-V),
qui sont associes des mutations spcifiques (une liste peut tre
trouve en ligne sur Online Mendelian Inheritance in Man database
(OMIM) : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim) [11].
Une des dcouvertes les plus rcentes porte sur des familles porteuses
de mutations spcifiques du canal au sodium voltage-dpendant de
type Nav1.7 [12], cod par le gne SCN9A, ces mutations induisant
une perte ou un gain de fonction. Le phnotype des familles atteintes
peut ainsi tre une insensibilit congnitale la douleur, tout en
conservant toutes les autres modalits sensorielles, ou loppos deux
syndromes douloureux chroniques rares : lrythermalgie primitive
(caractrise par des pisodes de douleurs svres dclenches par la
chaleur ou lactivit physique) et le syndrome de douleur paroxystique spontane (paroxysmal extreme pain disorder : PEPD). Dans
le syndrome dinsensibilit la douleur, le canal sodique Nav1.7 est
non fonctionnel, son rle dans la gnration et la propagation du
potentiel daction dans les nocicepteurs tant aboli. Dans le PEPD et
lrytgermalgie, les mutations apportent un gain de fonction au canal
expliquant lhyperexcitabilit. Le canal de type Nav1.7 tant exprim
presque essentiellement au niveau des neurones sensoriels, le dveloppement dun anesthsique local ou dune substance pharmacologique systmique slective et sans effet sur les autres sous-units des
canaux sodiques, en particulier celles ayant un rle pour les fonctions
cardiaques serait trs utile. Il faut noter que bien que les mcanismes
de la douleur aigu diffrent de ceux impliqus dans une situation
chronique, dans lexemple de lhaplotype de la GTP cyclohydrolase 1
(GCH1, implique dans la cascade enzymatique de synthse de neurotransmetteurs) protecteur pour la douleur chronique post-discectomie, les patients porteurs prsentent une majoration du seuil de
douleur aigu. Quelques tudes ont galement permis de montrer des
associations dcrites comme facteurs de risque pour le dveloppement
dune douleur chronique en fonction du gnotype, comme pour la
migraine [13], la lombalgie [14], la fibromyalgie [15] ou le syndrome
rgional douloureux complexe. Le tableau I rcapitule la plupart des
polymorphismes affectant la sensibilit chez lhomme.
33
GCH1
GTP Hydroxylase
Protine
rs10483639
rs3783641
rs8007267
Haplotype
rs3783641
[26]
[31]
Pas de diffrence de sensibilit (froid, chaleur) ni de douleur aprs extraction

3e molaire
Tendance une rduction des scores de douleur, de la consommation dopiodes,
et de la dure de traitement chez les patients ambulatoires
[30]
[28]
[25]
[29]
[27]
[2]
Rf.
Pas de phnotype protecteur pour la douleur de pancratite
Diminution de sensibilit aprs application de capsacine
Haplotype de 5 SNP
rs8007267
Pas de diffrence de la sensibilit de base ; rduction de lhyperalgsie (chaleur,

mcanique) aprs sensibilisation (inflammation, capsacine)
Douleur chronique diffuse non corrle lhaplotype protecteur
Haplotype avec fonction rduite qui prolonge la priode ne ncessitant pas

dopiode chez les patients atteints de cancer
Post-discectomie pour radiculopathie : moins de douleur post-opratoire
Phnotype et testing
Haplotype de 15 SNP
rs10483639
rs3783641
rs8007267
Haplotype
rs10483639
rs3783641
rs8007267
Haplotype
Haplotype (15 SNP)
Mutation
Gne
Tableau I Polymorphismes affectant la sensibilit chez lhomme.
34
Catchol-OMthyltransfrase
Rcepteur
opiode
OPRM1
Protine
COMT
Gne
Pas deffet sur la sensibilit thermique
rs4680
[37]
[38]
[39]
[41]
[42]
[22]
Sensibilit moins grande (chaleur) avec haplotype LPS vss HPS, met/met avec
moins de sommation temporelle (chaleur), mais pas dassociation avec douleur
lischmie ou pression
Met/met avec sensibilit majore la douleur comme facteur de risque
de fibromyalgie
Val/val moins sensible et plus grande activation opiode aprs injection de saline
hypertonique dans le masster
Pas dassociation avec la susceptibilit la douleur neuropathique
Pas dassociation avec le dveloppement dune douleur chronique
Allle G (rare) avec un seuil de tolrance plus lev la pression que AA.
Diffrence lie au sexe pour le chaud : hommes G moins sensibles alors
que femmes G plus sensibles, que les sujets A/A
Prvalence de G chez les patients douloureux chroniques plus faible que chez
les patients avec douleur post-opratoire ; chez les douloureux chroniques, G est
plus prvalent dans le quartile ncessitant le plus dopiodes
Haplotype, rs4680
rs4680
rs4680
rs4680
Haplotype, 11 SNP
rs1799971
rs1799971
[40]
[36]
Dfinition dun haplotype LPS (low pain sensitive) moins sensible que HPS
(high pain sensitive), avec des tests nociceptifs multiples
Haplotype de 4 SNP
rs4646312
[10]
[35]
[34]
Rf.
Influence la sensibilit au froid chez les femmes
rs6269
Ninfluence pas lintensit maximale de la douleur aprs extraction molaire
Phnotype et testing
13 SNP
Mutation

35
Femmes caucasiennes homozygotes G avec tolrance au froid plus leve

Pas dassociation avec la sensibilit (froid, chaleur)
rs11988795
rs8065080
Haplotypes multiples
Transient Receptor Potential

A1
Transient Receptor Potential

V1
TRPA1
TRPV1
rs1805009
rs1805008
rs1805007
rs1805009
rs1805008
rs1805007
Influence la sensibilit au froid chez les femmes
Porteurs dau moins 2 variants avec une plus grande tolrance la douleur
lectrique et une meilleure analgsie au morphine-6-glucuronide
Femme avec mutation avec meilleure analgsie par antagoniste kappa
Rcepteur la
mlanocortine
Pas dassociation avec la sensibilit thermique au froid
11 SNP
MC1R
Hommes htrozygotes rs2234918 moins sensibles au chaud que chacun

des homozygotes
rs2234918
Rcepteur opiode
rs1042114
rs563649
Pas de corrlation avec la douleur chronique diffuse
[10]
[35]
[10]
[46]
[45]
[10]
[35]
[29]
[44]
Seuil de douleur la pression bas chez les porteurs de lallle majeur GG, mais
rs1799971 sans influence
IVS2+31G>A
rs1777971
[43]
Rf.
Rponse corticale une stimulation nociceptive (CO2 intranasal) diminue

avec G
Phnotype et testing
rs1799971
Mutation
OPRD1
Protine
Gne
36
Gne NFB
COX 2
Rcepteur 2-adrnergique
Rcepteur dopamine D3
Rcepteur strogne
ADRB2
DRD3
ER gene
Tumor Necrosis Factor
TNFalpha
NFKBIA
rs1800629
Transporteur de la
dopamine 1
DAT-1
PTGS2
Squences rptes en tandem
Monoamine oxydase A
MAOA
rs9340799
rs2234693
rs6280
rs1042713
rs12654778
Haplotypes
rs5275
rs8904
Influence de plusieurs allles sur la tolrance au froid
Squences rptes en tandem
Prvalence majore de lhaplotype GC chez les patients avec dysfonction

temporomandibulaire
Prdiction de lactivation de contrle inhibiteur diffus nociceptif (DNIC) chez

tous les sujets et de la sensibilit la chaleur chez les patients fibromyalgiques
Association avec la douleur chronique dans une cohorte de patients
Diminution du risque de douleur svre chez patients atteints de cancer
Prdicteur de douleur svre chez patients atteints de cancer
Prdicteur de douleur svre chez patients atteints de cancer
Influence de plusieurs allles sur la tolrance au froid
Ninfluence pas lintensit maximale de douleur aprs extraction molaire chez

les femmes
Influence la sensibilit au froid chez les hommes
Phnotype et testing
8 SNP et combinaisons
rs2295633
rs414964
rs932816
Mutation
Fatty Acid Amide Hydrolase
Protine
FAAH
Gne
[50]
[49]
[41]
[48]
[48]
[48]
[47]
[47]
[34]
[10]
Rf.

37
38

Diverses tudes rcentes ont recherch un lien entre seuils de sensibilit et douleurs post-opratoires aigus et/ou chroniques, afin didentifier des facteurs prdictifs : svrit de la douleur la stimulation
thermique nociceptive avant csarienne [16] ; seuil de la douleur la
pression avant amputation, valuant ensuite douleur du moignon et
douleur fantme post-opratoires [17]. Dans ce dernier cas, la corrlation entre les deux disparat six mois aprs amputation. Concernant la cholcystectomie par exemple, la sensibilit au froid nest pas
prdictive de lapparition dune DCPC [18]. Il reste ainsi dfinir
quels tests prdictifs sont les plus sensibles et quels facteurs gntiques
y sont associs : un screening gntique pr-opratoire pourrait tre
envisag et ralis en parallle (ou au lieu ?) de lvaluation de la sensibilit. En fait, le grand dfi pour lanalyse gntique dans le contexte
de la nociception ne concerne pas la ralisation de lanalyse gntique,
mais de caractriser le phnotype prsent chez un individu donn un
moment donn de sa vie.
Pharmacogntique et douleur
Le polymorphisme gntique ninfluence pas uniquement la sensibilit la douleur, mais aussi lefficacit des mdicaments antalgiques. Le
rle de la pharmacogntique dans le traitement de la douleur est trait
dans plusieurs revues [11, 19]. Mme si le lien entre pharmacogntique et DCPC nest pas tabli, en tenant compte des facteurs de risque
connus de la DCPC, on peut poser lhypothse que lefficacit des mdicaments but antalgique utiliss pendant la priode pri-opratoire
joue un rle dans le dveloppement de DCPC. Les altrations prendre
en compte sont dordre pharmacocintique ou pharmacodynamique.
Concernant les polymorphismes des transporteurs ABC (ATP binding
cassettee li au phnomne de multidrug resistance), on sait quABCB1
participe au transport des opiodes endognes et exognes et quune
mutation 3435C>T en diminue la synthse, ayant pour consquence
une modification de la sensibilit la morphine [3]. Il est maintenant
bien tabli que le mtabolisme des mdicaments par les cytochromes
P450 hpatiques est variable en fonction du polymorphisme. Le
CYP2D6, transformant notamment la codine en morphine qui est son
mtabolite actif, comprend plus de 100 variants lis diffrents allles
et qui permettent de distinguer quatre classes fonctionnelles dindividus dits mtaboliseurs lents, intermdiaires, rapides, ou ultra-rapides.
Lincidence est variable selon les ethnies : 5-10 % de mtaboliseurs lents
existent dans la population caucasienne versuss 1 % en Chine. Les consquences vont ainsi de loligoanalgsie jusquaux effets toxiques, parfois
svres et mortels du fait de laugmentation plasmatique de la molcule

active [20]. Concernant le mtabolisme des anti-inflammatoires non
strodiens, les variations dactivit de CYP2C9 et CYP2C8 sont surtout responsables dune incidence deffets secondaires diffrente entre
individus, plutt que des modifications de la rponse antalgique. Au
niveau pharmacodynamique, il faut mentionner les polymorphismes
du rcepteur P aux opiodes dont lallle minoritaire 118A>G est
prsent dans 12 % de la population, dont les porteurs consomment
moins de morphine que les non-porteurs dans le contexte de douleurs
chroniques associes un cancer [21]. En gnotypant prospectivement
des patients bnficiant dune chirurgie et des patients prsentant une
douleur chronique non cancreuse pour le SNP 118A>G de OPRM1,
Janicky et al. nont pas constat de diffrence entre doses dopiodes
utiliss en priode post-chirurgicale prcoce ou pour traiter la douleur
chronique, ni sur la svrit de la douleur traiter, les seules diffrences
notes tant la moindre proportion de patients avec lallle G dans le
groupe de patients douloureux chroniques [22]. Le rle clinique de la
mutation 118A>G est cependant remis en doute dans une mta-analyse
rcente [23], rappelant quil est risqu desprer trop rapidement, partir de rsultats dtudes gntiques, le dveloppement dun dpistage
gntique utilisable en clinique quotidienne.
Gntique et DCPC
Le seul exemple de mutation affectant le risque de DCPC a t publi
par Tegeder et al. [2], alors que les groupes de Woolf et de Max ont initialement combin des approches fondamentale et clinique permettant
un lien translationnel intressant en recherchant dabord les gnes rguls
dans les ganglions spinaux aprs lsion du nerf sciatique chez le rat au
moyen dun screening large utilisant des puces ADN [2]. Ils ont ainsi
identifi lexistence dune rgulation de deux enzymes au sein dune cascade enzymatique implique dans la synthse de neurotransmetteurs : la
ttrahydrobioptrine (BH4) et la GTP cyclohydrolase (GCH1), catalysant
respectivement la premire tape (limitante) et la dernire tape des voies
de synthse. La BH4 est en fait un cofacteur essentiel pour la synthse des
catcholamines, de la srotonine, et de loxyde nitrique (NO). En inhibant la cascade de synthse de BH4 dans des modles exprimentaux,
une rduction de la frquence des douleurs neuropathiques et inflammatoires a t constate, leffet de BH4 tant probablement d en partie
laugmentation de lactivit de la NO synthase. Sur le plan clinique,
168 patients participant une tude prospective observationnelle lors de
discectomie chirurgicale pour douleurs radiculaires chroniques sur hernie discale, ont t gnotyps pour 15 SNP dans le gne codant pour
GCH1. Un haplotype de GCH1 avec une frquence alllique de 15,4 %
39
40

dans la population observe (puis dans un chantillonnage plus grand)
est ainsi associ une rduction des scores de la douleur pendant une
anne aprs chirurgie. Chez des volontaires sains, les porteurs de ce mme
haplotype ont des seuils plus levs de sensibilit douloureuse la chaleur, lischmie et la pression : lhaplotype est donc dit protecteur [2].
Depuis ce premier constat, lintrt pour la rgulation de GCH1 dans la
nociception a t croissant. Un dpistage de lhaplotype a t valid en
nutilisant que les trois SNP les plus spcifiques [24]. La corrlation entre
lhaplotype et la diminution de sensibilit la stimulation mcanique, et
de manire plus modre la stimulation thermique, a t tablie dans le
cadre dune inflammation focale [25]. Lhaplotype a galement t valu
dans un centre tertiaire spcialis dans la prise en charge de la douleur : sa
frquence alllique (14,2 %) est la mme dans le groupe de patients souffrant de douleurs chroniques que dans la population gnrale. Cependant,
les patients porteurs de lhaplotype montraient une tendance rapporter
des scores de douleur et une consommation dopiodes moindres, ainsi
quune dure de traitement significativement infrieure, par rapport aux
non-porteurs [26]. Par ailleurs, le temps entre un diagnostic de cancer et
la premire prise dopiodes pour traiter la douleur corollaire est significativement major chez les porteurs de lhaplotype [27]. Enfin, un modle
de douleur inflammatoire chez lhomme utilisant la capsacine montre
une corrlation entre divers modes de rponse et diverses variations de
GCH1 [28]. Ces rsultats sont cependant en contradiction avec dautres
tudes montrant une absence de corrlation entre lhaplotype et le fait
dtre patient douloureux chronique (avec questionnaires et sur trois
SNP] [29], ou la svrit de la douleur lie une pancratite chronique
(sur deux SNP) [30], ou la svrit de la douleur aprs extraction dentaire
(sur 38 SNP) [31]. On doit rappeler que lors de mutations conduisant
une perte de fonction dun gne, les consquences sont souvent dramatiques (maladies congnitales neurologiques par exemple), alors que celles
diminuant la fonction ou limitant une surexpression lors dtats pathologiques (comme linflammation) correspondent des phnotypes moins
marqus, comme une protection contre la douleur. Les consquences sont
souvent multiples et non forcment toutes biologiquement avantageuses,
puisque lhaplotype de GCH1 qui a une fonction protectrice contre la
douleur, augmente en parallle le risque dhypertension artrielle et de
pathologie cardio-vasculaire [32].
Conclusion
Le patrimoine gntique a une influence sur la svrit dune douleur, en modulant la rponse nociceptive et lefficacit des traitements
antalgiques, ou en favorisant la survenue dun syndrome douloureux

chronique. Cette influence na t observe chez lhomme et spcifiquement pour la DCPC que vis--vis de la GCH1. Un screening gntique des patients en pr-opratoire pourrait amliorer la prvention
dans les populations risque, et permettre de proposer un traitement
cibl selon le profil gntique.
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43
Facteurs de prdisposition
aux douleurs chroniques post-chirurgicales
G. Simonnet, E. Laboureyras
Points essentiels
s Lintensit dune douleur nest pas le simple reflet de limportance
s
s
s
s
s
de la lsion qui lui a donn naissance mais dpend galement

trs troitement de lhistoire individuelle.
Ladministration dopiodes exognes provoque une analgsie
mais induit galement une hypersensibilit la douleur long
terme se traduisant par une hyperalgsie et prolonge la suite
dune lsion qui peut faciliter le dveloppement de douleurs
chroniques.
Tout comme les opiodes exognes, les opiodes endognes librs
au cours de situations de stress induisent une hypersensibilit
latente la douleur qui pourra se rvler par des douleurs plus
svres lors de lsions ultrieures.
Lhypersensibilit la douleur induite par les opiodes est
associe une hypersensibilit plus gnrale, intressant la
sphre motionnelle, concernant lanxit par exemple.
Lhypersensibilit la douleur ou des situations anxiognes est
un processus gnral dadaptation qui relve de lvolution.
Les consquences de lhypersensibilit la douleur ne peuvent
tre prise en charge par des antalgiques per see mais par des
stratgies spcifiques danti-sensibilisation, comme avec des
antagonistes NMDA, le protoxyde dazote, le nfopam mais aussi
par une nutrition pauvre en polyamines.
G. Simonnet ( ), E. Laboureyras, quipe Homostasie-Allostasie-PathologieRhabilitation , UMR CNRS 5287, Institut de neurosciences cognitives
et intgratives dAquitaine (Incia), Universit Bordeaux Segalen, 146, rue Lo-Saignat,
33076 Bordeaux E-mail : gsimonnet@yahoo.com
46
Introduction
Douleur et analgsie : reflets dune lsion
au regard dune histoire individuelle ?
Tout bon praticien confront la plainte dun patient, pour quelque
pathologie que ce soit, sait bien que lexpression de celle-ci nest pas
seulement le reflet dun dysfonctionnement ou dune lsion organique au moment de la plainte. la seule lumire de la dfinition de
la douleur comme une exprience dsagrable, sensorielle et motionnelle
associe un dommage tissulaire prsent ou potentiel ou dcrite en ces
termes, on voit que la douleur, quelle soit aigu ou chronique, ne doit
pas tre considre comme le simple reflet dun niveau de nociception
(lsion, inflammation, compression), mais comme la rsultante dun
processus plus gnral et plus complexe prenant en compte toutes les
dimensions de lindividu, en particulier sa propre histoire. Pour autant,
lhistoire du patient venant consulter pour une douleur, dont ni lorigine ni lanciennet ne sont systmatiquement bien identifies tant par
le patient que par le praticien, est-elle toujours suffisamment prise en
compte ? En dautres termes, sintresse-t-on dun point de vue clinique
autant lindividu douloureux versuss sa symptomatologie douloureuse
qu un individu dpressif versuss les symptmes de sa dpression ? De la
mme manire, les objectifs de la recherche fondamentale, voire prclinique, se proccupent-ils de lindividu douloureux et de son histoire ou
bien plutt et principalement de la nociception et de ses mcanismes ?
Sur le plan neurobiologique, on peut considrer que la relation entre
le niveau de douleur ressenti par un individu et lintensit des stimulations nociceptives est module, positivement ou ngativement, par des
processus ne relevant pas seulement des processus neurobiologiques
spcifiques de la nociception, mais aussi par des processus adaptatifs plus gnraux, impliqus dans la mmoire ou les motions, entre
autres. Il faut rappeler ici que sil existe bien des systmes endognes
inhibiteurs de la douleur, dont les systmes opiodes sont les plus
connus, il existe galement des systmes facilitateurs de la douleur (les
Anglo-Saxons parlent de systmes pronociceptifs) dont la mise en jeu
induit un gain (sensibilisation) de la sensation douloureuse (hypersensibilit la douleur). Il faut souligner demble, et cest probablement un point capital, que ces processus de sensibilisation ne relvent
pas directement des systmes nociceptifs per see mais de systmes damplification, diffrents des prcdents, et qui sont probablement impliqus dans la sensibilisation de nombreuses autres fonctions crbrales.
Cette position conceptuelle pose lvidence de manire diffrente le
problme de la douleur, qui relve non seulement du traitement de
Facteurs de prdisposition aux douleurs chroniques post-chirurgicales

linformation nociceptive dans les rseaux neuronaux spcifiques de
la nociception, mais galement de leur modulation positive ou ngative par des rseaux conditionns par lhistoire individuelle. Une
hypothse discuter est que ces systmes pourraient tre en partie responsables des variations interindividuelles vis--vis des phnomnes
douloureux qui posent tant de difficults aux cliniciens. Les grands
axes de recherche thrapeutique se sont longtemps concentrs sur la
seule stratgie de linhibition de la nociception, alors que la stratgie
consistant sopposer aux processus de sensibilisation na t explore
quassez rcemment et commence tout juste tre exploite au niveau
clinique. Dans cette perspective nouvelle, lutter contre la douleur ne
revient plus seulement favoriser lantinociception comme avec des
antalgiques classiques, mais soriente aujourdhui vers une association
des stratgies thrapeutiques capables de sopposer spcifiquement
aux processus de sensibilisation la douleur.
Dvelopper ces nouvelles stratgies impose de mieux caractriser les
facteurs de prdisposition et les situations responsables de la mise en
jeu des systmes de sensibilisation la douleur. Difficile aborder chez
lhomme, ltude de ces questions a t approche au plan exprimental chez lanimal. Paradoxalement, le rle des opiodes exognes, tout
comme celui des opiodes endognes librs au cours dvnements
stressants par exemple, sera au cur du dbat, plaant ainsi celui-ci dans
le cadre de lallostasie, ou homostasie dynamique cest--dire dans le
changement.
Douleur et hypersensibilit la douleur
Il est admis que le niveau de la sensation douloureuse perue est
un reflet de lintensit des stimulations nociceptives (fig. 1). Il faut
cependant admettre quen dpit de la mise en vidence dans le systme nerveux central de puissants systmes inhibiteurs de la nociception, viaa divers rcepteurs spcifiques comme ceux des systmes
endomorphiniques (enkphalines, endorphines), le constat clinique
pour la prise en charge des douleurs chroniques est dcevant. En fait,
sur la base dun fonctionnement simultan de systmes inhibiteurs et
facilitateurs de la douleur, on doit concevoir aujourdhui que douleur
et hypersensibilit la douleur sont probablement deux entits diffrentes, tant au plan neurobiologique (rseaux neuronaux mis en jeu au
cours de la nociception) quau plan psycho-social (rseaux neuronaux
mis en jeu par des facteurs lis lhistoire individuelle). La douleur
tant une exprience particulirement importante pour la survie des
individus, on peut comprendre que la sensation douloureuse relve
chez tout individu dun quilibre entre systmes inhibiteurs et facilitateurs, tout dsquilibre en faveur de ces derniers entranant une
hypersensibilit la douleur (fig. 1).
47
48
4
Sensation douloureuse
Hyperalgsie
Sensibilit normale
la douleur
Sensibilisation
Anti-
Antinociception
Hyperalgsie
1
Allodynie
Stimuli non nociceptifs
Stimuli nociceptifs
Intensit de
la stimulation
Fig. 1 Relations entre intensit des stimuli nociceptifs et niveau de sensation douloureuse. Les mdicaments antalgiques classiques, que lon peut qualifier dantinociceptifs, rduisent la sensation douloureuse selon la courbe de sensibilit
normale la douleur. Cependant, cette courbe de sensibilit normale peut tre
dcale (vers la gauche) par des processus de sensibilisation centrale et/ou priphrique. Les processus neurobiologiques responsables de cette hypersensibilit la
douleur ne relvent pas obligatoirement des systmes nociceptifs eux-mmes mais
aussi de systmes de sensibilisation plus gnraux, sous-tendant la plasticit du
systme nerveux central, et pourraient jouer un rle critique durant les phases de
transition de la douleur aigu la douleur chronique. En sopposant ces processus
de sensibilisation, les thrapeutiques anti-hyperalgsiques, bien que non antinociceptives per se,
e se rvlent antalgiques en ramenant la normalit la sensibilit la
douleur, restaurant par ailleurs lefficacit des traitements antinociceptifs.
Concept de sensibilisation latente la douleur

Notion de vulnrabilit
Au-del des variations gntiques au sein des systmes nociceptifs,
encore mal connues, une hypothse est que les diffrences acquises
en termes dhypersensibilit la douleur pourraient rendre compte
en grande partie des variabilits interindividuelles des rponses aux
stimuli nociceptifs observes en clinique, mais aussi de la rsistance,
voire de la tolrance aux effets antalgiques des substances opiodes, au
moins chez certains patients. Ces diffrences pourraient tre dautant
plus importantes quune hypersensibilit latente la douleur, lie
des processus de sensibilisation pralable et de mmorisation, pourrait ne se rvler qu loccasion de certains vnements nouvelle
lsion tissulaire, stress, changement denvironnement traduisant
une vulnrabilit la douleur. Ces processus de sensibilisation, une
fois mis en jeu et en mmoire au sein du systme nerveux central,

pourraient sexprimer ensuite de manire durable, facilitant le passage
de la douleur aigu la douleur chronique [1-3].
Facteurs et vnements induisant

une hypersensibilit la douleur
Un pisode douloureux peut induire une vulnrabilit la douleur
Un certain nombre dobservations suggre lexistence dune
hypersensibilit la douleur chez les patients douloureux chroniques [4]. Cependant, la mise en vidence dune telle composante
est particulirement difficile en clinique. Toutefois, lobjectivation de
sensations douloureuses localises des rgions non lses chez des
douloureux chroniques tout comme lexistence dune sensation douloureuse gnralise sans support lsionnel chez certains dentre eux
(fibromyalgie) suggrent lexistence de processus de sensibilisation
dorigine centrale [4-6]. Chez lenfant, lexistence dune plus grande
sensibilit la douleur chez les individus ayant vcu pralablement une
exprience douloureuse a t clairement dmontre. Il a pu tre ainsi
observ chez le jeune enfant une majoration de la rponse douloureuse
une vaccination chez ceux circoncis six mois plus tt versuss ceux non
circoncis [7]. Ce phnomne dhypersensibilit la douleur est fortement souponn chez lhomme aprs une agression chirurgicale.
Le phnomne dhypersensibilit la douleur a t apprhend chez
lanimal dans le cadre dtudes prcliniques. Chez le rat, lexistence
dune premire lsion douloureuse, mme gurie, par exemple une
incision chirurgicale une patte, induit une hypersensibilit la douleur qui ne se rvle que si une seconde agression tissulaire (inflammation) est ralise (fig. 2A, B). Cette observation est dautant plus
intressante que lhypersensibilit la douleur se rvle tout aussi
bien lorsque cette seconde lsion (inflammation) est ralise sur la
patte du ct controlatral par rapport la premire lsion (incision), indiquant clairement un processus de sensibilisation dorigine
centrale (fig. 2A, B). Ceci est par ailleurs confirm par lobservation quune seconde agression tissulaire ravive lhypersensibilit la douleur au niveau de la patte initialement lse (incision),
alors mme que cette patte apparaissait gurie, avec retour au seuil
nociceptif de base [8].
Lapparition dune telle hypersensibilit latente, induite initialement
par une histoire douloureuse mme banale, mrite dtre discute en
termes de signification biologique. Dans le cadre dune perspective
49
adaptative, on peut considrer quune telle hypersensibilit nest pas

dltre mais au contraire bnfique parce que protectrice (en
particulier chez lenfant), permettant un individu dviter ou de
rduire toute menace contre son intgrit ds lors que lorganisme a
t pralablement agress. La survenue dpisodes douloureux jouerait un rle critique dans le dveloppement normal des relations
entre un individu et son environnement (forme dapprentissage), en
particulier chez lenfant, travers celui de son schma corporel [9].
Si dans une perspective volutionniste, on peut admettre que la
suppression de la douleur par des systmes antalgiques endognes
PATTE GAUCHE
Groupe NaCl
Groupe Incision / Fentanyl
Groupe NaCl
Groupe Incision
Inflammation contro-latrale
Index dhyperalgsie
600
Pression sur la patte(g)
IH (%)
Analgsie
400
600
400
200
0
300
200
Hyperalgsie
100
J0
J7
0 4
Heures
J15
J21
J28
0 4
Heures
Jours
J36
Inflammation contro-latrale
Index dhyperalgsie
600
800
500
Fentanyl (4x100 g/kg)

ou NaCl
+ Incision (ou non)
3000
500
I H (%)
Incision (ou non)
Analgsie
400
2000
1000
0
300
200
Hyperalgsie
100
J39
J7
J0
J15
J21
Jours
0 4
Heures
Jours
J28
J39
PATTE DROITE
Groupe NaCl
Incision contro-latrale (ou non)
Groupe NaCl
Groupe Incision / Fentanyl
Groupe Incision
Inflammation

ou NaCl
+ Incision contro-latrale (ou non)
Inflammation
Index dhyperalgsie
600
Index dhyperalgsie
600
600
200
100
400
300
200
100
J0
0 4
Heures
J7
J15
Jours
J21
0 4
Heures
Temps
J28
J36
Jours
IH (%)
500
300
J36
Jours
0 4
Heures
Temps
Temps
IH (%)
50
500
400
200
400
300
200
100
J39
J0
J7
J15
J21
0
0
Heures
Jours
J28
J36
J39
Jours
Heures
Temps
Fig.2 Hypersensibilit latente la douleur induite par une lsion chirurgicale et son amplification par ladministration dantalgiques opiodes. Le seuil
nociceptif mcanique (vocation dun cri en rponse la pression) de rats est
valu par le test de Randall-Selitto au niveau des pattes postrieures. J0, les
rats reoivent quatre injections de NaCl ou de fentanyl (100 g/kg), espaces
de 15 minutes, et subissent ou non une incision du muscle plantaire de la patte
gauche 5 minutes aprs la premire injection de fentanyl ou de NaCl. Trois
semaines plus tard (J21), une injection de carragnine, provoquant une inflammation, est ralise dans la patte postrieure droite. La nouvelle lsion de type
inflammatoire ralise J21 induit une rponse douloureuse exagre (hyperalgsie) au niveau de la patte enflamme (B et D patte droite), mais se rvle
galement capable de ractiver lhypersensibilit la douleur au niveau de la
patte gurie qui avait subi une lsion chirurgicale traite ou non par du fentanyl
trois semaines auparavant (A et C patte gauche).

est une rponse ngative ne favorisant pas forcment la survie long
terme, on peut tout autant supposer que le dveloppement dune
hypersensibilit latente la douleur la suite dune lsion antrieure
est un processus favorable la survie de lespce, en prparant et de
fait protgeant les individus contre les agressions varies ultrieures.
Le paradigme peut changer avec lvolution de la socit et des techniques mdicales aujourdhui : lexprience douloureuse peut engendrer une hypersensibilit la douleur se traduisant ventuellement
par une exagration de la perception douloureuse ou favorisant la
mise en jeu de processus de chronicisation de la douleur, en particulier la suite dagressions tissulaires comme celles lies la
chirurgie [10, 11]
Ladministration dun antalgique opiode peut induire

une analgsie suivie par une hypersensibilit
la douleur de longue dure
Si lon peut comprendre aisment que des expriences douloureuses
antrieures aient laiss une trace biologique et puissent jouer un rle
critique dans le dveloppement de processus de sensibilisation la
douleur, il peut paratre paradoxal de porter au-devant de la scne le
rle des opiodes, exognes ou endognes, dans le dveloppement de
certaines douleurs chroniques. Il est cependant bien admis que lun des
symptmes les plus constants du syndrome de sevrage aux opiodes
est lapparition dune hypersensibilit la douleur [12-14]. Ce phnomne peut-il tre envisag la suite dune brve priode dadministration dopiodes forte dose, telle quelle est pratique loccasion dun
acte chirurgical ? Cette question est aborde depuis plusieurs annes,
tant au niveau exprimental que clinique, dans la mesure o les effets
pharmacologiques dune molcule sont gnralement examins seulement au cours de la priode de leur effet immdiat, en loccurrence
pendant leffet antalgique induit pour les opiodes. Cette problmatique a t dautre part obre demble en clinique, dans la mesure o
il apparaissait logique quun patient opr soit douloureux en situation post-chirurgicale et requiert une administration dopiode.
Chez lanimal (fig. 3A), une tude attentive et prolonge des effets
induits par une seule administration dun opiode comme le fentanyl, le rmifentanil ou le sufentanil, rvle quau-del de leffet antalgique immdiat (qui svalue en heures), il est toujours observ une
hypersensibilit la douleur qui se prolonge pendant plusieurs jours
aprs lanalgsie initiale [2, 15-18]. Il est important de souligner que
lamplitude de cette hyperalgsie est dautant plus leve que la dose
51

600
Pression sur la patte (g)
500
400
300
200
100
*
J-3
J0
J-1
J1
*
J3
*
J7
J5
0
0
2
4
Heures
Temps (jours)
Groupe NaCl
Groupe Fentanyl
Fentanyl
ou NaCl
+
Incision
B
600
52
500
Effet antalgique
400
300
200
Effet hyperalgsique
100
0
J-2
J0
0
J+1
J+3
J+5
J+7
2 4 6
Heures
Temps (jours)
Fig. 3 Amplification, par ladministration dun antalgique opiode, de

lhyperalgsie induite par une lsion chirurgicale. Le seuil nociceptif mcanique (vocation dun cri en rponse la pression) des rats est valu par
le test de Randall-Selitto au niveau dune patte postrieure. A) J0, les rats
reoivent quatre injections de fentanyl (100 g/kg) espaces de 15 minutes. B)
J0, les rats reoivent les mmes injections de fentanyl ou de NaCl espaces de
15 minutes, et subissent une incision du muscle plantaire de la patte gauche
15 minutes aprs la premire injection de fentanyl ou de NaCl. Ladministration de fentanyl provoque un effet antalgique immdiat mais potentialise galement lhypersensibilit la douleur induite par une lsion chirurgicale, se
traduisant par une amplification de lhyperalgsie post-chirurgicale pendant
plusieurs jours.
dopiode est leve [16, 17]. Des rsultats similaires ont t obtenus
chez la souris aprs administration dalfentanil ou rmifentanil [19].
Il est remarquable que les caractristiques temporelles de cet effet

biphasique, i.e. analgsie suivie dhyperalgsie, soient diffrentes,
savoir que si la premire ne dure que le temps de la stimulation des
rcepteurs opiodes (heures), la seconde lexcde trs largement (jours
semaines), voquant la mise en jeu dun systme de mmorisation,
ou empreinte, qui faciliterait lapparition ultrieure dune majoration
de la rponse algique ou sa prolongation prolonges. Ce phnomne
dhypersensibilit la douleur induit par les opiodes (dnomm
opiod-induced hyperalgesiaa ou OIH) a t observ chez le volontaire
sain recevant du rmifentanil [20].
Dans une perspective de physiologie de ladaptation, dans le cadre
du concept de processus opposants [21], on peut supposer que toute
administration dopiodes, surtout si elle est forte dose, induit un
dsquilibre homostatique qui va entraner, en raction, une rponse
oppose. On retrouve la notion de perturbation dquilibre nonce
par Canon avec la notion de balance physiologique : le dsquilibre
induit doit tre compens par un retour lquilibre. On peut poser
en loccurrence lhypothse quune activation marque des systmes
antalgiques endognes par les opiodes puisse conduire une raction compensatoire oppose permettant un retour lquilibre avec
lactivation, ainsi pseudo-paradoxale, de systmes facilitateurs de la
nociception. Cette hypersensibilit compensatrice, qui en tant que
raction dadaptation peut tre durable, pourrait ds lors favoriser le
dveloppement dune douleur chronique.
Ladministration dantalgiques opiodes

amplifie lhyperalgsie induite par une lsion chirurgicale
La question sest pose de savoir si les traitements antalgiques
opiodes utiliss en pri-opratoire taient susceptibles damplifier les
phnomnes nociceptifs post-chirurgicaux. Cette question, difficile
aborder en clinique humaine car il est difficile de diffrencier une
douleur post-chirurgicale normale dune douleur anormalement
leve , a dabord t approche au plan prclinique. Il a t montr
chez lanimal que ladministration dun antalgique opiode puissant
comme le fentanyl, largement utilis par les anesthsistes, provoque
un effet antalgique immdiat mais galement potentialise de manire
dose-dpendante lhypersensibilit la douleur induite par une lsion
chirurgicale ou une inflammation [2, 8, 22], se traduisant par une
exacerbation de la douleur post-opratoire pendant plusieurs jours
(fig. 2C, D, fig. 3B). Ces rsultats ont t reproduits chez la souris aprs
injection de fentanyl, rmifentanil, alfentanil, ou sufentanil [23-25]. Ce
processus de sensibilisation la douleur est NMDA-dpendant et peut
53
54

tre prvenu par la coadministration dun antagoniste NMDA comme
la ktamine ou dautres traitements que lon qualifie danti-hyperalgsiques (protoxyde dazote [26], nfopam [2], gabapentine [27]). Il a
pu tre montr que cette amplification de la douleur post-chirurgicale
tait trs rduite chez les souris dont le gne codant pour la NO-synthase inductible (iNOS) a t invalid, confirmant le rle critique de la
transmission glutamatergique [19].
Lhypersensibilit la douleur nest pas seulement localise la lsion
tissulaire initiale, mais peut tre galement prsente au niveau de
zones saines non affectes directement par la lsion (phnomne dhyperalgsie secondaire, par exemple du ct controlatral la lsion),
confirmant lorigine centrale de ce processus [2, 8]. La ralit dun
tel processus dhypersensibilit la douleur induit par les opiodes
est aujourdhui bien dmontre chez lhomme, aussi bien chez le
volontaire sain [28] que chez le patient ayant subi une intervention
chirurgicale [29, 30]. Il est dautant plus important en clinique, que
de nombreuses donnes pidmiologiques ont montr en parallle
quune prise en charge inadquate de la douleur post-opratoire est
quant elle galement associe un risque de dveloppement dune
douleur chronique post-chirurgicale [10].
Ladministration dantalgiques opiodes favorise

le dveloppement de lhypersensibilit latente la douleur
On peut sinterroger sur la dure du changement dtat, en termes
de sensibilit la douleur, au-del de la dure de lhyperalgsie induite
par une lsion tissulaire : dpasse-t-elle les jours suivant immdiatement lacte chirurgical ou bien peut-elle stablir pour une dure
bien plus longue, mme de faon latente ? Une telle question a un
rel sens clinique, dans la mesure o certains patients sont appels
subir en post-opratoire des soins potentiellement douloureux, voire
de nouvelles interventions chirurgicales court ou moyen terme,
parfois symtriques comme celles de lhallux valgus, les prothses de
hanche, les cataractes Lamplitude et la dure de la sensation douloureuse en rponse une lsion (inflammation au niveau dune patte
poste postrieure, patte droite par exemple) ont t mesures chez
des animaux ayant subi trois semaines auparavant une lsion chirurgicale dans une autre zone corporelle (patte postrieure gauche, par
exemple), les animaux tant traits ou non pour cet acte chirurgical par une administration unique per-opratoire de fentanyl forte
dose : la nouvelle lsion ralise chez des animaux ayant vcu au pralable une exprience douloureuse induit une rponse douloureuse

exagre au niveau de la patte enflamme mais se rvle galement
capable de ractiver lhypersensibilit la douleur au niveau de la patte
gurie qui avait subi la lsion chirurgicale trois semaines auparavant
(fig. 2A, B) [2]. Ce phnomne, dnomm sensibilisation latente
la douleur, est amplifi chez les animaux ayant reu une administration unique de fentanyl loccasion de la lsion chirurgicale (fig. 2C,
D). Des rsultats similaires ont t obtenus chez la souris la suite
dune administration per-opratoire de rmifentanil [24]. En dautres
termes, dans ces tudes, ladministration dun analgsique opiode a
amplifi le dveloppement dun processus de sensibilisation latente
la douleur, et donc de vulnrabilit la douleur : lindividu nest pas
revenu son tat physiologique initial malgr la gurison tissulaire,
mais a dvelopp une nouvelle capacit traiter biologiquement une
stimulation nociceptive.
Les opiodes endognes librs au cours de stress

environnementaux induisent une hypersensibilit latente
la douleur qui peut se rvler loccasion dun acte chirurgical
Sur la base des donnes prcdentes, on peut sinterroger propos
des effets pharmacologiques long terme des substances opiodes exognes, qui ne font pas que mimer ceux des opiodes endognes. Bien
quil soit admis que les situations stressantes, viaa la mise en jeu de
peptides opiodes endognes, engendrent une analgsie (stress-induced
analgesiaa ou SIA), il a t montr quau-del de leurs effets immdiats,
les peptides opiodes endognes taient galement capables, comme
les opiodes exognes, de provoquer des phnomnes de neuroplasticit conduisant de manire durable une sensibilit latente la douleur similaire celle induite par ladministration dopiodes exognes.
Ainsi, un animal ayant vcu un ou plusieurs pisodes de stress non
nociceptifs se traduisant par un SIA opiode-dpendant (rversible par
la naloxone) plusieurs jours avant une agression tissulaire (inflammation une patte) prsentera une raction douloureuse amplifie (trois
fois la normale si trois pisodes de stress pralables) en rponse une
inflammation, tant en amplitude quen dure [31]. Plus les animaux
ont subi un stress, plus ils prsentent une hyperalgsie post-opratoire prolonge. Les opiodes endognes sont responsables du dveloppement dune telle vulnrabilit la douleur, puisque le blocage
de leurs rcepteurs par la naltrexone durant le stress suffit prvenir
totalement le phnomne damplification [31]. Ces rsultats ne font
que renforcer la proposition que, tout comme les opiodes exognes,
les opiodes endognes, au-del de leurs effets bnfiques en situation
55
56

aigu, pourraient induire long terme une vulnrabilit la douleur.
Tout comme lhyperalgsie induite par les opiodes exognes, ce phnomne est NMDA-dpendant, prvenu par ladministration dun
antagoniste NMDA (ktamine) juste avant lagression tissulaire [31].
Ces donnes mettent en lumire limportance des vnements stressants pr-chirurgicaux, souvent prsents chez les patients, sur le niveau
dexpression dune douleur post-chirurgicale, et permettent de mieux
comprendre les importantes diffrences individuelles en termes de ressenti douloureux observes chez divers patients aprs un mme acte
chirurgical. Elles indiquent que le ressenti douloureux post-opratoire
nest pas seulement le reflet de limportance de la lsion, mais galement le reflet de lhistoire de lindividu, en particulier en terme de
stress pr-opratoire, voire dantcdents conscients ou inconscients
pouvant jouer un rle sur lapprhension avant une chirurgie [32, 33].
Vis--vis du risque de chronicisation de la douleur post-opratoire, les peptides opiodes endognes pourraient jouer galement
un rle critique lors de la survenue dpisodes stressants post-opratoires, mme non nociceptifs. Ainsi chez lanimal, la survenue de
stress environnementaux post-opratoires non nociceptifs est capable
dinduire, non plus une analgsie comme cela est observ chez les rats
sans chirurgie, mais une hyperalgsie durant plusieurs heures, voire
pendant plusieurs jours si les stress sont rpts (fig. 4) [1].
Dautres facteurs pharmacologiques sont susceptibles

dengendrer une hypersensibilit la douleur
Si lensemble de ces donnes exprimentales et cliniques confirment
que lactivation des systmes opiodes, mme de faon brve (aigu), peut
jouer un rle majeur en tant que facteur de prdisposition au dveloppement dune hypersensibilit latente la douleur, il est remarquable que
ce phnomne ne soit probablement pas une particularit des systmes
opiodes. Il a t montr que ladministration rpte dautres agents
antalgiques, comme les agonistes adrnergiques [34], les agonistes cannabinodes [35] ou les triptans [36], sont galement capables dinduire
une hypersensibilit la douleur. Lapparition de cette hypersensibilit
peut tre prvenue par des antagonistes NMDA [34] ou des inhibiteurs
de la iNOS [37]. Il en est de mme chez lanimal trait chroniquement
par lhrone [17]. Ces donnes amnent sinterroger, tout autant que
sur lexistence de douleurs pr-chirurgicales, sur limportance des traitements pharmacologiques pris par les patients avant un acte chirurgical , vis--vis du risque de douleurs post-chirurgicales exagres et de
chronicisation de la douleur.

Groupe NaCl
Groupe Inflammation / Fentanyl
Fentanyl + Inflammation
Stress
Stress
Stress
600
500
400
300
200
*
* *
*
* * * * * *
100
0
J0
0 4 8
heures
J+7
J+15
J+1113
0 2 4
heures
0 2 4 6
heures
*
** * * *
*
**
J+20
0 2 4 6
heures
Temps
Fig. 4 Mise en jeu des opiodes endognes par des stress non nociceptifs
et processus de chronicisation de la douleur. Le seuil nociceptif mcanique
(vocation dun cri en rponse la pression) est valu chez des rats au niveau
dune patte postrieure par le test de Randall-Selitto. J0, les rats reoivent
quatre injections de fentanyl (100 g/kg) espaces de 15 minutes, et subissent
une inflammation de la patte gauche (injection de carragnine) 5 minutes
aprs la premire injection de fentanyl. Un groupe de rats contrles ne subit
ni inflammation ni administration de fentanyl. Deux semaines plus tard (J13),
les rats subissent un premier stress environnemental non nociceptif durant
une heure (changement de cage et dintensit dclairage). Ce stress est rpt
J15 et J20. Contrairement aux animaux contrle, qui dveloppent une rponse
analgsique limite la dure du stress, les animaux ayant vcu une douleur
inflammatoire traite par du fentanyl dveloppent une hyperalgsie qui dure
plusieurs heures (premier stress) et qui samplifie (en plusieurs jours) lors
des deuxime et troisime stress. Ces rsultats indiquent que la mise en jeu de
peptides opiodes endognes, librs au cours des stress environnementaux
non nociceptifs, favorise lexpression de lhypersensibilit latente la douleur
et rend les animaux plus vulnrables au processus de chronicisation de la
douleur.
Hypersensibilit la douleur conjugue

lhypersensibilit aux situations anxiognes
De manire plus gnrale, et considrant les perspectives en termes
dhomostasie, il peut tre suggr que les processus de sensibilisation, en particulier ceux mis en jeu par les opiodes, ne concernent pas
seulement les systmes de la nociception, mais aussi ceux impliqus
57
58

dans des processus concourant ladaptation biologique. Lanxit,
trs souvent associe la douleur, peut faire partie de tels processus,
modifiables long terme par ladministration dantalgiques opiodes.
La rponse comportementale une situation anxiogne (changement
denvironnement) a t value chez le rat plusieurs jours aprs ladministration de fortes doses de fentanyl loccasion dune agression tissulaire (inflammation), montre que lagression tissulaire douloureuse
ninduit pas en elle-mme une vulnrabilit la situation anxiogne,
alors que ladministration de fentanyl 1 jour, 7 jours ou 15 jours auparavant, induit un comportement anxiogne prolong, aussi bien chez
lanimal naf (sans lsion tissulaire) que chez lanimal ayant subi une
agression tissulaire. Ces rsultats signifient que comme pour la douleur, ladministration dun opiode peut induire une hypersensibilit
de longue dure des situations anxiognes, qui est une vulnrabilit
biologique. Il semble que les stratgies thrapeutiques qui prviennent
lhypersensibilit la douleur, i.e. les antagonistes NMDA, prviennent
aussi totalement cette vulnrabilit aux situations anxiognes [26]
(Le Roy, donnes non publies).
Du normal au pathologique :
lhypersensibilit, un processus gnral dadaptation
au regard de lvolution ?
Bien que de faon pour linstant spculative, ces donnes conduisent
considrer que lusage dantalgiques opiodes, tout comme la mise
en jeu de peptides opiodes endognes, pourrait, au-del de leurs effets
antalgiques immdiats ou anxiolytiques souhaits, induire un remodelage fonctionnel du systme nerveux central se traduisant par une
situation dhypersensibilit, tant des vnements internes qu des
vnements externes dordre environnementaux (lsions tissulaires,
stress), conduisant une perception douloureuse ou une raction
anxieuse. Il est intressant dvaluer si dautres grands systmes biologiques (immunitaire, endocrinien) pourraient galement tre sensibiliss de la mme manire. Le processus de sensibilisation induit
par les opiodes, qualifi danormal dans la littrature, nest en fait pas
paradoxal et doit tre interprt comme une simple rponse adaptative
de lorganisme soumis brutalement lactivation de systmes endognes participant la dfense de lorganisme agress (stress, agression
tissulaire). Sil est adaptatif, il napparat pas anormal quun tel processus soit mmoris et sensibilise lindividu, au mme titre par exemple
que la rponse immunitaire anticipe aprs une premire rencontre
avec un agent pathogne. Le processus opposant qui le sous-tend [38],

qui peut paratre dltre en premire analyse car quelle serait la
finalit dune douleur chronique lchelle de la vie dun individu ?
peut en ralit reprsenter une stratgie fondamentale dadaptation slectionne par lvolution dune espce pour sa survie. Il est
cependant confront aujourdhui lintervention humaine au moyen
dagents pharmacologiques ou dactes thrapeutiques invasifs tels que
la chirurgie, et limportance des vnements stressants et psychologiquement agressifs de la socit moderne. La seule prise en compte
de linstant cl, moment de la lsion ou du soin algognes, napparat pas suffisante pour expliquer les effets apparemment paradoxaux
des substances opiodes : elle doit tre aujourdhui complte par la
prise en compte de lhistoire de lindividu, qui doit aussi sinscrire
dans la dimension plus large de lhistoire de lvolution de lespce
humaine [39]. Ainsi, dun point de vue purement volutionniste, on
peut considrer en effet que le dveloppement dune hypersensibilit
la douleur, tout comme celui dune hypersensibilit des situations
anxiognes, a probablement facilit la survie dun individu dans un
monde ancestral menaant et non mdicalis, par lanticipation de
stratgies de rcupration : hypersensibilit la douleur facilitant la
mise en route de soins et de protection, hypersensibilit des situations/environnements anxiognes facilitant leur vitement. Ce mcanisme va aujourdhui au-del et la suite de lanalgsie, utile en
premier lieu comme stratgie de dfense au regard des menaces dun
environnement hostile. On peut argumenter quune socit moderne
mdicalise noblige plus les organismes humains de telles stratgies, et amne les considrer comme ancestrales. Ce serait ngliger
cependant le dcalage entre les dimensions temporelles de lvolution
biologique de nos organismes pluricellulaires complexes dune part,
et des changements de notre environnement, en particulier social et
technique, dautre part [39]. En effet, si notre environnement mdical
(capacits thrapeutiques, en particulier pharmacologiques) a t profondment enrichi ces dernires dcennies les domaines de lanalgsie et de lanxiolyse ny ont pas chapp , lvolution biologique
est comparativement bien plus lente. Des processus comme lhypersensibilit la douleur ou des formes modres danxit, considrs
comme adaptatifs et protecteurs dans un environnement ancestral,
apparaissent aujourdhui en premire analyse comme anormaux parce
quen fait devenus inutiles. Ces processus sont donc considrs comme
pathologiques par le monde mdical moderne ngligeant la prise en
compte dune mmoire de lvolution des espces, dont les individus
devenus modernes se limitent pourtant une approche ne prenant en
compte que linstant de lvnement (lsion, soin). Les facteurs de prdisposition la douleur chronique post-chirurgicale pourraient ntre
que des aspects cliniques de reliquats biologiques dune adaptation
59
60

volutionniste devenue en grande partie inutile dans un monde ayant
volu rapidement en termes interventionnels.
Lanti-sensibilisation :
une nouvelle stratgie thrapeutique globale
pour prvenir la vulnrabilit des patients chirurgicaux
Sur la base des donnes tant exprimentales que cliniques dveloppes ci-dessus et dans dautres chapitres de cet ouvrage, faut-il pour
autant rejeter lusage de la morphine et de ses drivs ? Les substances
opiodes sont des antalgiques puissants dits de palier 3 selon la classification de lOMS, et apparaissent irremplaables parce quextrmement efficaces. Leur apport, voici prs de 200 ans, a reprsent une
des tapes marquantes de la mdecine moderne. Cependant, en dpit
de la dfinition actuelle de la douleur, un des dfauts de la classification simplifie des antalgiques par lOMS est dtre uniquement
fonde sur le niveau de la sensation douloureuse au moment du soin,
sans tenir compte des effets de celui-ci long terme. Cest un nouvel
usage des substances opiodes que nous devons dsormais envisager,
prenant en compte les vnements de lhistoire individuelle, dont les
soins et les agressions antrieures.
Un des premiers principes de ce nouvel usage serait de ne pas utiliser les opiodes fortes doses et seuls, mais dassocier (systmatiquement ?) leur usage des thrapeutiques capables de sopposer aux
processus de sensibilisation quils induisent, en particulier lorsquils
sont utiliss doses leves ou de manire prolonge.
Un second principe serait de reconsidrer la classification de lOMS en
introduisant la notion de risque dhypersensibilit la douleur. Dans
cette perspective, quatre formes dantalgiques pourraient tre proposes : 1) les antalgiques antinociceptifs purs, comme le paractamol ; 2)
les antalgiques hyperalgsiques, comme les opiodes ; 3) les anti-hyperalgsiques proprement dits, comme les antagonistes NMDA [29, 40]
et les gabapentinodes [27] ; 4) les antalgiques anti-hyperalgsiques,
comme le protoxyde dazote [26] et le nfopam [2].
Dautres stratgies thrapeutiques dnues deffets antalgiques per se,
mais capables de sopposer aux processus de sensibilisation, pourraient tre associes lusage des antalgiques opiodes, par exemple
certaines thrapies nutritionnelles comme les rgimes appauvris en
polyamines [41, 42], capables de sopposer chez lanimal aux processus de sensibilisation induits par ladministration aigu ou chronique
de substances opiodes.

Il est enfin remarquable, en termes de concept de sensibilisation gnralise, que des thrapeutiques capables de sopposer aux processus
dhypersensibilit la douleur, comme les substances anti-NMDA
ou le protoxyde dazote [26], sont galement capables de sopposer
au dveloppement dune hypersensibilit aux situations anxiognes.
Ces donnes renforcent lhypothse selon laquelle lhypersensibilit
la douleur comme lhypersensibilit des situations anxiognes,
pourraient tre deux facettes dun mme mcanisme fondamental
dhypersensibilit [43].
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63
Mononeuropathies induites par la chirurgie :

de lanatomie la prvention
C. Dual
Points essentiels
s Bien
s
s
que le concept de douleur chronique post-chirurgicale

(DCPC) regroupe plusieurs cadres physiopathologiques diffrents, il apparat que la lsion dun tronc nerveux priphrique
(mononeuropathie) en reprsente un lment causal majeur.
Une dmarche dichotomique visant sparer autant que possible ces mcanismes semble simposer pour progresser dans la
connaissance des mcanismes, lenjeu majeur tant de proposer
des mesures prventives.
Certains types de chirurgie sont rputs tre accompagns de
dommages tronculaires caractriss, qui expliquent au moins les
signes dficitaires neurologiques valus moyen terme, cependant non obligatoirement associes des symptmes douloureux
de type neuropathiques.
La lsion nerveuse apparat ainsi comme un lment ncessaire au dveloppement dune DCPC, mais non suffisant, sur
lequel se greffent dautres facteurs, essentiellement gntiques et
biographiques.
Facteurs de confusion
Nature des lsions nerveuses
Si lon peut supposer raisonnablement que certaines chirurgies
induisent des lsions nerveuses priphriques (cf. infra), on connat en
revanche trs mal la nature exacte des lsions. Les gestes pratiqus en
cours de chirurgie sont en faveur de trois types de lsions possibles :
C. Dual ( ), CHU de Clermont-Ferrand, Centre de pharmacologie clinique,
Inserm, CIC 501 et U1107 Neuro-Dol , 63003 Clermont-Ferrand Cedex 01
66

la section dune branche terminale de petite taille, le chirurgien vitant a priorii de lser ce qui lui est vident visuellement ; cette section
peut gnrer un nvrome inducteur de douleur provoque et/ou une
sensation de pice manquante fantme lie la daffrentation ;
lcrasement : cest ce qui est classiquement observ en cours de
thoracotomie [1] ;
le pigeage (entrapment)
t du nerf lors de la cicatrisation, notamment au sein de la fibrose ractionnelle.
Lexamen clinique peut orienter sur la localisation dune lsion cliniquement bruyante, cest--dire gnrant une douleur typique au contact
direct, comme la percussion (signe de Tinel) ou la contraction abdominale (signe de Carnett), et ainsi faire suspecter un nvrome ou un pigeage [2]. Mais en dfinitive, seule lobservation anatomique directe du
nerf permet de dfinir le mcanisme [2, 3] ; or celle-ci est peu pratique,
difficile dans certains cas (thoracotomie), et en tout cas doit tre rserve aux cas douloureux rfractaires. Une telle connaissance est pourtant
indispensable, notamment pour transposer les donnes de la recherche
prclinique (modles animaux) aux essais thrapeutiques. Certains
modles pourraient mimer les lsions susdites, mais imparfaitement :
section dun tronc nerveux de gros calibre [4] ;
crasement temporaire du nerf : nexiste que sur un mode bref et
lger, aux effets brefs [5, 6] ;
pigeage : pourrait tre reproduit par des lsions comme la ligature partielle [7], la multiple ligature lche [8], ou la compression
chronique par une gaine de polythylne [9] ;
la compression temporaire du nerf intercostal au cours de la thoracotomie a t modlise chez le rat, mais les signes observs sont
malheureusement inconstants et la technique difficile [10] ;
le modle le plus utilis actuellement, la lsion des nerfs spinaux, ne
correspond aucun contexte chirurgical connu [11].
Les modles ont de plus leurs limites intrinsques : lsions toujours
dfinitives, espces animales aux facults dadaptation diffrentes de
lHomme, absence dexpression des signes sensitifs subjectifs.
Orientation des recherches cliniques

Selon la formule dErik Hollnagel, ce que lon trouve est ce que lon
cherche . Ceci peut expliquer labsence de consensus sur lhypothse
neuropathique dune douleur post-chirurgicale DCPC, non tudie de
manire gale selon les auteurs [12]. ceci sajoutent la possibilit de
mcanismes intriqus chez un mme patient et la faible spcificit de
certains symptmes pris isolment (allodynie, douleur la palpation,
Mononeuropathies induites par la chirurgie : de lanatomie la prvention

douleur spontane brlante ). Ainsi, la DCPC aprs chirurgie X
pourra tre apprhende soit comme un syndrome douloureux post-X
[13-15], englobant ou sparant selon les cas ses diverses composantes,
soit ne se focalisera que sur une seule de ces composantes : mononeuropathie clairement identifie, sensation de pice manquante fantme [16],
douleur due un nvrome, voire algoneurodystrophie ou douleur myofasciale [17-19]. Une dfinition insuffisante des composantes fait courir
le risque de rsultats dessais thrapeutiques errons.
De plus, la communaut mdicale peut tre informe avec retard dun
phnomne pourtant dj observ, mais non communiqu au public
cible ; ainsi, pour illustrer ce faible croisement des littratures :
herniorraphie inguinale : de nombreux essais prospectifs randomiss
ont dj montr que labord laparoscopique rduisait le risque de
douleur persistante [20-23], mais, probablement parce que la douleur y est un critre secondaire mal dcrit, la littrature du domaine
de la douleur ou de lanalgsie cite peu ces rsultats ;
arthroscopie de genou : la mononeuropathie prise au sens de dficit sensitif est trs bien dcrite dans la littrature chirurgicale [2430], mais le lien entre la douleur persistante et la mononeuropathie
nest pas mis en avant [27, 31].
Limites aux essais thrapeutiques

Problmes thiques/mthodologiques
La randomisation et le double insu sont des garanties classiques
de qualit lors dun essai clinique, or ces mthodes sont difficilement
applicables la chirurgie, qui est le principal champ des mthodes prventives tudier. Ceci est vrai galement pour certaines techniques
danesthsie loco-rgionale, telles que lanesthsie pridurale. Il en
rsulte que les essais, mme pilotes, sont assez rares dans ce domaine,
et que la connaissance sen trouve retarde. Il est toutefois possible
doptimiser la mthodologie (cf. supraa lexemple de la herniorraphie
inguinale), notamment en insistant sur linsu de lobservateur, moyennant des garanties thiques rigoureuses.
Anciennet de la maladie
La douleur neuropathique est une situation potentiellement volutive,
avec une cascade dvnements conscutifs : sensibilisation anormale de
fibres priphriques [32] ; processus plastiques mdullaires complexes
et plus ou moins durables [33, 34] ; extension supraspinale des processus plastiques et interaction de facteurs psychiques ou environnementaux [35] ; altration des contrles endognes [36]. Ainsi, certains
traitements rputs actifs contre la douleur neuropathique pourront tre
67
68

mis en chec dans des cas de DCPC, non pas du fait que la douleur na pas
de cause neuropathique, mais car lanciennet a pu ventuellement faire
perdre de leffet un traitement dont la cible (activation priphrique, par
exemple) est prcoce dans lvolution de la situation pathologique.
Arguments en faveur de lhypothse neuropathique

Ils sont rsums dans le tableau suivant :
Chirurgie
Anatomiques Smiologiques Exploratoires Thrapeutiques
Thoracotomie
++
+
+
+
Sternotomie
Cure de hernie inguinale

++
+
+
+
Chir. abdominale majeure
Amputation rectale
+
Hmorrodectomie
Cholcystectomie
Prostatectomie
Sympathectomie lombaire
Vasectomie
Nphrectomie
Chir. du cancer du sein

+
++
+
+
Hystrectomie
+
Csarienne
+
Remplacement de genou
+
+
++
+
Prlvnt greffon iliaque
Saphnectomie
+
+
Arthroscopie du genou
++
+
Ostotomie mandibulaire
++
+
+
Avulsion dentaire
Ne sont indiques que les chirurgies pour lesquelles des cas de DCPC ont
t publis (rfrences non fournies) ; lamputation de membre, modle
archtypique de la mononeuropathie, na volontairement pas t cite.
Arguments anatomiques
Dfinition : la chirurgie peut lser, de faon systmatique ou non, un
nerf clairement identifi. Dans certains cas, lexploration chirurgicale
directe a permis dobjectiver les lsions nerveuses.
La chirurgie la mieux tudie est certainement la thoracotomie :
lcartement des ctes sous tension saccompagne au minimum dun

crasement du nerf intercostal directement concern, mais aussi, par
effet de transmission de la pression, des nerfs sus- et sous-jacents ; ceci
est objectiv par un bloc de conduction per-opratoire [1].
Les chirurgies comportant une laparotomie transversale basse (dite
de Pfannenstiel ou apparentes), comme lhystrectomie ou la csarienne, peuvent concerner les nerfs ilio-hypogastrique et ilio-inguinal,
qui cheminent de haut en bas aux marges latrales de lincision ; plus
que des sections de nerf, cest le pigeage dans la fibrose ractionnelle
qui est la plus suspecte [2, 3].
Ralise dans un territoire plus petit mais plus innerv et anatomiquement plus complexe, la herniorraphie inguinale expose un risque
de lsion des nerfs ilio-hypogastrique et ilio-inguinal, mais aussi de la
branche gnitale du nerf gnito-fmoral, voire le nerf fmoro-cutan
latral [37-45] ; ici encore sont accuses des sections, ventuellement
gnratrices de nvromes, ou des pigeages [43, 46]. Ce phnomne
est probablement amplifi par lvolution des pratiques : il y a 15 ans,
labord direct sans pose de plaque (selon Shouldice) tait encore courant [47], mais labord direct avec pose dune plaque de contention
sans tension sest depuis beaucoup dvelopp au dtriment de la technique prcdente, considre comme plus souvent complique de rcidive herniaire [48, 49]. Or, ces plaques de contention ont pour effet de
gnrer une fibrose ractionnelle.
Au cours de chirurgie du cancer du sein, cest la dissection du creux
axillaire qui expose au risque de lsion des terminaisons nerveuses
de petite taille et de fait parfois difficilement identifiables et ce
dautant que la dissection est large (curage radical). Ces nerfs sont
lintercosto-brachial [50], le thoracique long, et le thoraco-dorsal [51].
Des rameaux cutans des nerfs intercostaux pourraient tre concerns
par la mastectomie proprement dite.
La chirurgie du genou expose la lsion ou souffrance, selon les cas,
de plusieurs types de nerfs :
le garrottage vise hmostatique entrane une compression
forte temporaire de tous les nerfs prsents au-dessus du genou ;
les branches du nerf sciatique seraient plus exposes [52-55] ;
or, le garrottage long est surtout pratiqu lors du remplacement
prothtique ;
les points dentre antrieurs de larthroscopie [28, 56, 57], le prlvement de greffon tendineux patellaire [25, 58-62], et lincision pratique pour le prlvement de greffon tendineux mdian [24, 56, 60,
63, 64], exposent les rameaux sous-patellaires du nerf saphne ;
un point dentre postrieur expose les nerfs tibial et pronier, mais
ceux-ci sont gnralement vits [65] ;
69
70

le prlvement de greffon tendineux mdian dit de la patte-doie
(semi-tendineux, sartorius, gracile) [66] et les incisions/sutures
mdiales lors de la rparation mniscale [29, 30, 67, 68] exposent
directement le nerf saphne ;
de faon plus anecdotique, lembrochage transfmoral expose le nerf
cutan latral de la cuisse [69].
Au cours de la sternotomie, les terminaisons antrieures des nerfs
intercostaux sont thoriquement exposes ; le risque semble plus
important quand lartre thoracique interne est dissque la face
infrieure du sternum [70, 71].
Les arguments anatomiques sont vidents pour la saphnectomie (nerf
saphne) [72], lostotomie mandibulaire (nerfs lingual et alvolaire
infrieur) [73-75], et le prlvement antrieur de greffon osseux
iliaque (nerf fmoro-cutan), geste pratiqu dans le cadre de chirurgies reconstructrices, notamment rachidiennes ou mandibulaires [76].
Ils sont plus spculatifs pour les autres chirurgies abdominales ; les
terminaisons situes au bord latral du muscle grand droit pourraient
tre lses par les incisions dabord lors de la cholcystectomie laparoscopique [77,78]. Dune faon plus gnrale, une incision mdiane,
comme pratique dans la plupart des laparotomies, ne risque de lser
que des branches terminales dont le territoire cutan affrent serait de
taille minime.
Arguments smiologiques
Dfinition : les signes observs chez les patients souffrant de DCPC
sont souvent vocateurs dun processus neuropathique. Les symptmes
peuvent tre purement subjectifs (douleurs spontanes type de brlure ou dtau, douleurs paroxystiques trs brves type de dcharges
lectriques ou de coup de couteau, sensation de pice manquante
ou fantme voire dengourdissement), recueillis par linterrogatoire ou
des questionnaires orients ; dautres signes sont recueillis ou provoqus par lexamen clinique (hypoesthsie, allodynie dynamique, signe
de Tinel) [32, 79]. Le report de signes vocateurs dune anomalie
neurologique priphrique distance de la chirurgie sans prcision sur
la douleur est un argument plus indirect.
La chirurgie du cancer du sein est dans ce domaine la mieux documente [14, 15, 50, 80-92]. Trois syndromes ont t identifis [13] :
la neuropathie intercosto-brachiale, le nvrome intracicatriciel, et la
sensation de sein fantme aprs mastectomie totale [16, 93-95]. La
chirurgie non carcinologique quoique moins risque de lsion
nerveuse nest pas exempte de DCPC [96].

La thoracotomie est galement bien documente [97-106], mais la
composante non neuropathique garde sans doute une place importante
dans la gense de certaines DCPC [12, 105].
La herniorraphie inguinale est la troisime chirurgie clairement
suspecte dun point de vue smiologique [45, 87, 107, 108-118].
La sternotomie peut gnrer des symptmes vocateurs, gnralement
suspects sur la base doutils globaux mais dtaills comme le McGill
Pain Questionnaire, et/ou du constat de zones dhypoesthsie prsternale [87, 119-125]. Des diagnostics prcis, comportant notamment des
blocs anesthsiques, ont pu tre raliss chez des patients douloureux
chroniques [70, 71].
Des lments smiologiques sont galement retrouvs aprs :
prlvement antrieur de greffon osseux iliaque [126, 127] ;
saphnectomie pour pontage coronarien [87, 123, 128-130] ou pour
insuffisance veineuse [72] ;
amputation rectale [131, 132] ;
laparotomie mdiane pour chirurgie colique [133] ;
remplacement prothtique du genou [134].
Aprs arthroscopie de genou, les dtails cliniques font souvent tat de
dficits sensitifs, que ce soit aprs reconstruction du ligament crois
antrieur par greffe tendineuse rotulienne [25, 58, 62] ou prleve sur
la patte doie [24, 26, 27, 135], ou aprs mniscectomie [29, 30, 53, 67].
Toutefois, il est possible que les douleurs provoques par lagenouillement soient le fait dune allodynie dynamique proprioceptive dans le
territoire sous-patellaire [27].
Arguments exploratoires
Dfinition : des explorations fonctionnelles ralises dans le territoire
opr et/ou douloureux en cas de DCPC ont montr des altrations
vocatrices dune mononeuropathie.
Les plus anciennes explorations fonctionnelles (lectromyographie
[EMG], potentiels voqus somesthsiques [PES]) ont t ralises aprs
thoracotomie, objectivant la dysfonction persistante du nerf intercostal
et son association la DCPC [136, 137]. Depuis, ces techniques difficiles raliser notamment du fait dun signal peu reproductible nont
pas t frquemment utilises dans le cadre de ltude de la DCPC ;
des altrations de conduction du nerf alvolaire infrieur ont toutefois
t retrouves aprs ostotomie mandibulaire [73, 74]. Une association
relle des altrations fonctionnelles avec la DCPC reste difficile mettre
en vidence, du fait des faibles effectifs de patients explors.
71
72

Le dveloppement des mthodes dvaluation quantitative des troubles
sensitifs (Quantitative Sensory Testing : QST) permet, sur de plus
grands effectifs, dobjectiver les altrations sensitives selon le type de
stimulation (mcanique, vibratoire, thermique), et de les croiser
avec les donnes cliniques [138]. De telles explorations ont t ralises aprs certaines chirurgies pourvoyeuses de DCPC (herniorraphie
inguinale, mastectomie, chirurgie mandibulaire, thoracotomie), et ont
rvl des altrations de la fonction des fibres priphriques et/ou de
la perception de certaines sensations la stimulation de la rgion pricicatricielle [74, 103, 106, 139-142]. Assez tonnamment, un profil
standard semble sen dgager, associant une baisse des seuils mcaniques et une lvation des seuils thermiques chauds. ce stade,
deux commentaires peuvent tre faits :
ceci confirme la mononeuropathie priphrique aprs ces chirurgies [143] ;
ce profil peut tre mis en lien avec des hypothses mcanistiques,
comme laltration fonctionnelle des fibres C (thermiques) et
lactivit exacerbe des fibres de gros calibre [32, 74, 144].
Toutefois, seules des tudes microneurographiques permettraient
dtayer ces hypothses.
Il faut noter que ces altrations fonctionnelles ne sont pas ncessairement lies lexistence dune douleur [145], mme si une association
est souvent retrouve [74, 103, 106, 141]. Le rle dlments psychologiques intervenant sur lexpression de la douleur peut bien sr tre
voqu mais non uniquement [146, 147].
Pour illustrer ce point, nous avons crois chez 69 patients observs
quatre mois aprs thoracotomie, diffrents signes issus de lexamen
clinique et par QST raliss dans la rgion opre ; tous les critres
taient des variables nominales bimodales (prsence/absence), les
variables numriques ayant t transformes au pralable selon leur
position par rapport la mdiane. Une analyse des correspondances
multiples (ACM) suivie dun regroupement des modalits par classification ascendante hirarchique sur leurs coordonnes en ACM a t
ralise [103, 106]. La qualit globale du modle tait bonne, 79,2 %
de variance globale tant reprsents sur les deux premiers axes. Trois
groupes de modalits (clusters) ont pu tre distingus :
1. douleur spontane, douleur provoque, hypoesthsie, sensation
de chaleur atypique au thermotest chaud, bas score physique de
qualit de vie, bas score mental de qualit de vie (SF-36), bas seuil
nociceptif mcanique, et bas seuil de tolrance la douleur mcanique (Von Frey lectronique) ;
2. haut seuil de sensibilit au chaud, haut seuil nociceptif au chaud, et
haut seuil de tolrance au chaud (thermotest) ;
3. modalits opposes toutes les modalits cites aux groupes 2 et 3.

Ceci confirme la notion dune mononeuropathie qui ne gnrerait
pas ncessairement une douleur, illustre par le groupe lvation des
seuils thermiques (n 2), distinct tout autant du groupe qui contient
les lments douloureux (n 1) que de celui quon pourrait qualifier de
non pathologique (n 1).
Arguments thrapeutiques
Dfinition : une intervention, prventive ou curative, rpute spcifiquement active sur une mononeuropathie, a fait la preuve de son efficacit
dans certaines DCPC.
Traitements mdicamenteux
Si lon considre que les gabapentinodes (gabapentine et prgabaline) sont globalement efficaces dans la douleur neuropathique, deux
essais cliniques raliss chez des patients DCPC aprs thoracotomie
ont bien livr des rsultats concluants [148, 149]. Des cas de DCPC
neuropathiques ont manifestement t inclus dans des essais cliniques,
mais sans tre distingus des autres tiologies.
Stratgies de protection nerveuse
Proposes gnralement par des quipes chirurgicales, elles visent le
plus souvent limiter lagression ; dans certains cas toutefois, elles sont
radicalement opposes (neurectomie prventive scurise par une ligature) et viseraient bloquer la raction pathologique des fibres restes
fonctionnelles. Sont rfrences ici les tudes ayant montr un effet de
prvention sur la DCPC :
thoracotomie : rsection costale [150], suture intercostale [151],
bundle-splittingg [152] ;
mastectomie : prservation du nerf intercosto-brachial [153] et/ou
technique du ganglion sentinelle [82, 84, 154] ;
herniorraphie inguinale : abord laparoscopique contre abord
direct [23, 107, 118, 155-157] ; fixation de la plaque par colle biologique (contre agrafes) en cas dabord laparoscopique [48, 158] ;
neurectomie en cas dabord direct [159].
csarienne : non-fermeture du pritoine [160].
Conclusion
Sans pour autant minimiser le rle des autres mcanismes incrimins dans la gense de la DCPC, cette revue a pour but de rappeler
limportance de la lsion nerveuse chirurgicale. Il apparat galement
que la recherche doit se focaliser sur la lsion initiale du nerf, autant
73
74

dun point de vue anatomique que mcanistique. Cest cette connaissance qui permettra de sorienter vers des techniques valides de prvention chirurgicale. Des traitements mdicamenteux prventifs
ou curatifs pourraient tre proposs avec de meilleurs rsultats, si
au pralable les modles prcliniques mimant une mononeuropathie
post-chirurgicale taient mieux dvelopps.
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83
Facteurs chirurgicaux influenant la survenue

des douleurs chroniques post-chirurgicales
P. Schoeffler, R. Chabanne
Points essentiels
s De nombreux types dinterventions sont frquemment associes
aux douleurs chroniques post-chirurgicales :

chirurgie paritale (cures de hernies inguinales) ;
chirurgie thoracique ;
chirurgie du sein ;
chirurgie cardiaque (sternotomie et prlvement des greffons
saphnes)
Parmi les facteurs lorigine de cette complication douloureuse,
on peut citer :
la voie dabord (avec un avantage pour les techniques
clio-chirurgicales) ;
lsion dun tronc nerveux lors de la dissection ;
lutilisation de matriel prothtique (plaque, plug, implant) ;
les complications et les reprises chirurgicales.
Introduction
Admise depuis longtemps pour les amputations de membres, la
notion dune imputabilit de la technique chirurgicale dans la gense
de douleurs post-chirurgicales tardives sest impose beaucoup plus
rcemment. Dabord rapporte sous forme de cas cliniques, puis
dtudes consacres une intervention particulire, cette complication attend encore quelques grands travaux princeps consacrs aux
mcanismes en cause dans sa gense. Nous disposons aujourdhui
essentiellement dtudes comparant diffrentes techniques ou
P. Schoeffler ( ), R. Chabanne, Ple Anesthsie Ranimation,
CHU de Clermont-Ferrand, 63003 Clermont-Ferrand Cedex
86

approches chirurgicales dans quelques domaines particuliers de la
chirurgie, dont la chirurgie herniaire. Or, si les consquences douloureuses des cures de hernie inguinale ont fait lobjet de trs nombreux travaux, il est difficile dextrapoler tout type dintervention
les rsultats des multiples techniques de cette chirurgie paritale.
Un second obstacle doit tre mis en exergue, savoir la difficult de faire
le tri entre douleurs chroniques post-chirurgicales (DCPC), dfinies par
lInternational Association for the Study of Pain
n comme des douleurs survenant aprs une chirurgie et persistant sous forme intermittente ou
continue depuis trois mois ou plus [1], et tous les autres types de douleurs post-opratoires qui nentrent pas dans ce champ de dfinition.
Cette distinction est dautant plus difficile faire que de nombreuses
enqutes sur le sujet sont ralises par questionnaire. Ainsi, dans le
domaine des DCPC aprs cure de hernie inguinale, une tude ralise
par questionnaire sur une cohorte de 351 patients rvle une prvalence
de 30 % de douleurs aprs trois mois [2], alors quune autre publication,
incluant uniquement les douleurs modres fortes, value 12 % cette
complication long terme [3]. Ce type de disparit rvle les limites des
tudes par questionnaire, mais galement la ralit clinique, savoir le
caractre potentiellement fluctuant des DCPC. Mme avec le recours
des questionnaires renseignant sur la qualit de vie et les rpercussions
psychologiques, le risque persiste damalgamer des syndromes algiques
trs intenses ett altrant gravement la vie quotidienne des patients, avec
une symptomatologie certes dcrite comme douloureuse mais globalement non invalidante. Ainsi, Kumar et al. [4] rapportent, quelle que
soit la technique chirurgicale utilise, une prvalence globale de 30 % de
DCPC. Mais lorsque lon ne sintresse quaux douleurs qui restreignent
lactivit physique ou la pratique sportive, ce chiffre, dans la mme tude,
diminue 18 %. La prvalence diminue encore si lon ne retient que
les douleurs intenses, avec une tude portant sur un collectif important
de patients [5] et qui montre que 3 % seulement prsentent des douleurs svres ou trs svres trois mois aprs cure de hernie inguinale,
ces douleurs importantes tant galement persistantes, avec un suivi
cinq ans qui retrouve 1,3 2 % de douleurs svres en fonction de la
technique chirurgicale [6].
Dans un certain nombre de cas, les DCPC ont une cause et un mcanisme vidents : il sagit de douleurs neuropathiques lies la souffrance dun ou plusieurs troncs nerveux au cours de la chirurgie. Si
le tableau clinique permet gnralement didentifier les nerfs lss,
prciser le mcanisme de la lsion est en revanche plus difficile, par
exemple entre une section chirurgicale dlibre, une blessure involontaire dun nerf non repr lors de la dissection, ou une atteinte
secondaire et parfois tardive lie des phnomnes de compression
nerveuse par une fibrose cicatricielle par exemple, une fibrose pou-
Facteurs chirurgicaux inuenant la survenue des douleurs chroniques post-chirurgicales

vant par ailleurs tre un processus naturel de cicatrisation de la plaie
opratoire ou secondaire la mise en place dun matriel prothtique. ct des lsions nerveuses, dautres structures peuvent tre
concernes et expliquer une DCPC. Il sagit principalement des rpercussions de la chirurgie sur les organes de voisinage. Cette situation
recouvre une ralit plus polmique, qui est celle de limputabilit des
complications chirurgicales dans la gense de douleurs chroniques.
Douleurs lies une lsion nerveuse

Nous choisirons comme lments essentiels de discussion, les donnes issues de la littrature concernant la cure de hernie inguinale.
En effet, cette chirurgie alimente depuis plusieurs annes la rflexion
sur les atteintes nerveuses imputables lacte chirurgical. Ainsi, une
analyse prcise des DCPC aprs herniorraphie inguinale (en moyenne
4,9 ans) rvle que les douleurs sont majoritairement de type neuropathiques (68 %) [7]. Leur mcanisme relve avant tout dune lsion
directe dune structure nerveuse pendant la dissection chirurgicale ou
dune atteinte secondaire par le biais de la fibrose post-opratoire.
Section dun tronc nerveux

Au cours de la chirurgie de hernie inguinale, trois nerfs peuvent tre
sectionns selon le temps opratoire, lors de lexploration du canal
inguinal ou lors de la dissection du sac herniaire : les nerfs ilio-inguinal,
ilio-hypogastrique, et gnito-fmoral [4]. La conduite tenir vis-vis de ces nerfs, qui constituent un obstacle praevia sur la voie dabord
du canal inguinal, est variable en fonction des quipes. Ferzli et al. [8]
considrent que lorsque ces trois nerfs sont correctement identifis et
respects lors de la dissection, il ne survient pratiquement pas de douleur
squellaire. Toutefois, lidentification de ces nerfs est parfois difficile : en
effet, une srie rcemment publie rapporte que les nerfs ilio-inguinal et
ilio-hypogastrique sont reprs dans 95 % des cas lors de la dissection,
alors que le nerf gnito-fmoral nest localis que dans 20 % des cas [9].
Le sacrifice dun de ces trois nerfs est parfois ncessaire pour la mise
en place de la prothse [9]. Des quipes proposent une neurectomie
de principe du nerf ilio-hypogastrique [10], mais le travail dargumentation est contestable sur un plan mthodologique, car il repose
sur un collectif dune cinquantaine de patients, ce qui est insuffisant
au regard de lincidence des douleurs neuropathiques aprs cure de
hernie inguinale.
87
88

Par ailleurs, il apparat clairement quun nombre important de patients
prsentent des troubles sensitifs aprs une chirurgie herniaire, sans
pour autant prouver de douleur squellaire [11]. Il en est de mme
lors des curages du creux axillaire o, lorsque le nerf intercostobrachial a t sacrifi, 75 % des femmes prsentent un dficit sensitif
mais seulement 24 % rapportent une DCPC. Les lsions nerveuses peropratoires ne conduisent donc pas systmatiquement une douleur
chronique, mais constituent probablement une condition ncessaire
pour que de telles douleurs apparaissent. Les facteurs qui vont associer
ces troubles sensitifs une douleur chronique ne sont pas encore identifis de manire formelle. Une tude publie en 2010 apporte cependant quelques clairages sur ce point [12]. Elle concerne 31 patients
victimes dune section complte du nerf mdian et/ou du nerf ulnaire
et qui ont bnfici dune suture microchirurgicale. Les auteurs ont
analys les facteurs prdictifs dune douleur neuropathique chez ces
patients, et rapportent parmi ceux-ci une mauvaise rgnration nerveuse associe aux dficits sensori-moteurs et un profil psychologique particulier, le catastrophisme. Il est vraisemblable galement que
lintensit de la douleur post-opratoire immdiate joue un rle non
ngligeable dans cette volution pjorative.
Compression nerveuse
Le dbat ne saurait se limiter aux consquences dun ventuel
traumatisme nerveux per-opratoire. En effet, il est probable quune
partie non ngligeable des DCPC ne soit pas due une section nerveuse mais un phnomne compressif dorigine inflammatoire, au
contact de la cicatrice de herniorraphie ou de la plaque [13]. Ltude
de Bay-Nielsen et al., qui offre lavantage de porter sur un collectif
important de patients, est en faveur dune origine neuropathique aux
douleurs rapportes par les patients, voquant une compression nerveuse du fait de la suture du matriel prothtique ou des structures
myofasciales [14]. Ces mmes auteurs nexcluent pas la possibilit
dune rponse inflammatoire conduisant une compression nerveuse
aprs mise en place de matriel prothtique. Il est vrai que dans cette
tude, les patients traits avec mise en place dune prothse sont plus
souvent douloureux, que ceux ayant bnficiant dune annuloplastie selon Mercy et valus entre le 6e et le 12e mois post-opratoire
ou ceux oprs selon la technique de Shouldice et valus entre le
25e et le 36e mois dvolution. Cependant, partir de la troisime
anne post-opratoire, il ny a plus de diffrence significative entre
les trois groupes, ce qui peut laisser supposer une rcupration, au

moins partielle, des lsions directement lies une compression, ou
une plasticit nerveuse dvolution positive.
Des donnes provenant dautres types dinterventions confortent
lhypothse dun rle de la fibrose post-opratoire dans la gense de
douleurs neuropathiques post-chirurgicales. Ainsi, dans une tude
consacre la prservation du nerf intercostobrachial lors du curage
axillaire, Abdullah et al [15] notent que, durant la priode post-opratoire immdiate, 38 % des patientes chez lesquelles le nerf a t
identifi et respect prsentent un dficit sensitif, contre 60 % dans
le groupe o ce nerf a t dlibrment sacrifi. Trois mois plus tard,
la prvalence du dficit sensitif post-chirurgical a presque doubl
(65 %) chez les patients avec prservation nerveuse, et rejoint quasiment les valeurs observes lorsque le nerf intercostobrachial a t
sectionn (75 %).
Lsion des branches terminales

Une observation dj ancienne de douleurs sternales aprs chirurgie cardiaque chez 54 patients durant la priode post-chirurgicale
tardive (plus de six mois), insiste sur le risque de voir se dvelopper des nvromes aux dpens des branches terminales des rameaux
antrieurs des nerfs intercostaux de T2 T6 [16]. Ces nvromes se
situent plus volontiers sur la berge gauche de la cicatrice, et se dveloppent dans une zone dintense fibrose au contact des fils dacier. Ils
peuvent se dvelopper lextrmit dun rameau sectionn lors de
lincision chirurgicale (terminal neuromas) ou au contact dune zone
lse (neuromas-in-continuity). Leur traitement par alcoolisation, aprs
un bloc diagnostique la bupivacane, saccompagne dune rgression
de la symptomatologie douloureuse dans 85 % des cas. Ces nvromes
peuvent aussi faire lobjet dun traitement chirurgical qui a t rcemment codifi [17]. Lintervention est mene sous anesthsie gnrale
complte, par un bloc nerveux plexique qui sera maintenu pendant
les 24 premires heures post-opratoires. Pour minimiser encore plus
la stimulation nociceptive, les oprateurs infiltrent la zone opratoire
avec une solution de ropivacane. Comme dans ltude prcdente,
laccent est mis sur la valeur prdictive dun rsultat positif du bloc
diagnostique ralis avant la procdure chirurgicale.
Sans valuer la douleur chronique ventuellement lie ce dficit,
Courtiss et Goldwyn [18] rapportent quavec le temps se dveloppe une
perte de sensibilit au niveau des aroles et des mamelons chez 65 %
des femmes ayant subi une chirurgie de rduction mammaire. Cette
anomalie est la probable consquence de la dissection chirurgicale,
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mais aussi de la fibrose qui en rsulte, sans quun tronc nerveux nait
t formellement identifi ou a fortiorii dlibrment sectionn.
Douleurs lies la dissection

Ce terme ambigu dcrit des douleurs qui surviennent lorsque
lintervention chirurgicale comporte un temps de dissection important, sans pour autant que lon puisse voquer une lsion prcise ou
identifie dun tronc nerveux ou de ses ramifications. Un des exemples
classiques est celui des dissections de lartre mammaire interne lors
des pontages aorto-coronariens. Il est possible didentifier la contribution de ce geste aux DCPC dans la mesure o les pontages peuvent
aussi tre raliss partir de greffons saphnes internes, sans prlvement de lartre mammaire. Des sries comparatives de la littrature [19, 20] montrent une incidence plus leve de DCPC en cas de
prlvement dartre mammaire interne, mais le dbat nest pas clos
pour autant, car dautres auteurs ne font pas les mmes constatations [21, 22]. Deux autres facteurs confondants doivent galement
tre voqus : tout dabord, le recours une voire aux deux artres
mammaires internes pour raliser les pontages est systmatique chez
des sujets jeunes, car cette technique est plus prenne que les pontages
saphnes. Chez des patients trs gs, lenjeu de la durabilit du pontage est moindre, mais le facteur temps devient plus prgnant, faisant
prfrer une technique base de greffons veineux, plus rapide raliser surtout si les chirurgiens travaillent deux quipes. Or il est tabli
que les DCPC sont plus frquentes chez les sujets jeunes [23] et que la
dure des interventions est galement un facteur causal.
Un autre exemple de limputabilit de la technique de dissection dans
la survenue des DCPC est fourni par la cure de hernie inguinale par
abord direct. Certains chirurgiens pratiquent louverture du sac herniaire, avec une dissection et une identification de son contenu qui
sera repouss dans la cavit pritonale par lorifice inguinal profond
avant la rsection de lexcdent de sreuse pritonale et la suture du
sac au ras de lorifice inguinal. Dautres se contentent de refouler le
sac travers lorifice inguinal profond, sans louvrir. Cette seconde
technique semble associe une moindre incidence de DCPC [24].
Une des explications possibles pour ce rsultat est la rduction du
risque de lsions de branches nerveuses lie la limitation de la
dissection [4].
Il est galement possible damliorer la prcision de la dissection en
ayant recours des techniques vido-assistes. Il a ainsi t propos
de prlever les greffons saphnes par cette technique pour limiter les
atteintes du nerf saphne qui chemine proximit de la veine [25].
Douleurs lies labord chirurgical

Type dincision
Pour la chirurgie pelvienne, le recours une incision de Pfannenstiel
ne reprsente pas une majoration du risque de douleur post-opratoire par rapport une incision mdiane [26]. En revanche, une tude
portant sur 243 patientes ayant eu un abord abdominal par voie de
Pfannenstiel montre que la longueur de lincision reprsente un facteur
de risque de DCPC par incarcration de nerfs [27]. Pour les hystrectomies, il ny a pas de diffrence entre les voies vaginale et abdominale
en ce qui concerne le risque de DCPC [26].
Abord clio-chirurgical
Se dfinissant volontiers comme une technique mini-invasive ,
la chirurgie clioscopique ne peut pas sappliquer toutes les interventions. Elle na pas non plus fait lobjet dune valuation prcise
dans le champ des DCPC, en dehors de la cure de hernie inguinale. Le
risque de lser des structures nerveuses lors de labord direct du creux
inguinal par voie antrieure a conduit proposer la mise en place de
matriel prothtique par voie intrapritonale sous contrle laparoscopique. Les rsultats de cette technique semblent plus favorables en
termes de rduction de la prvalence des douleurs neuropathiques
post-chirurgicales [4, 9, 28]. Une srie rcente rapporte deux fois
moins de DCPC aprs cure de hernie inguinale par cliochirurgie,
compare la technique de Lichtenstein [9]. Cette complication nest
cependant pas compltement absente des sries publies [29].
Wright et al. [6] ont consacr cette comparaison entre labord direct
et la clioscopie une tude prospective et randomise incluant un collectif de 300 patients. Elle prsente lintrt dune surveillance annuelle
des patients pendant cinq ans par un observateur indpendant. Dans
ces conditions mthodologiques rigoureuses, lavantage de la cliochirurgie sestompe, avec une incidence de DCPC svres de 1,3 % dans
le groupe avec laparoscopie et de 2 % dans le groupe avec abord direct.
Une revue gnrale consacre ce sujet [30] fournit des chiffres plus
levs : 18 % de DCPC en cas dabord direct, ce chiffre tant rduit
6 % en cas de herniorraphie cliochirurgicale.
La chirurgie herniaire par voie laparoscopique expose par ailleurs des
douleurs chroniques qui lui sont propres, lies entre autres lagrafage
de la prothse lorsque lon utilise cette technique de fixation [31]. Il
91
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semble toutefois que cette complication soit peu frquente, car elle
ne ressort pas dans les grandes sries publies. Il est vrai que dautres
quipes chirurgicales font le choix de ne pas fixer la plaque [4].
La chirurgie pulmonaire ou pleurale semble moins pourvoyeuse de
DCPC lorsquelle est ralise par thoracoscopie (29 % vss 44 % pour
les thoracotomies) [32]. Notons toutefois que ces rsultats sont obtenus par une tude rtrospective dont les donnes mriteraient dtre
confirmes de manire prospective et randomise.
Nous disposons de quelques donnes sur la cholcystectomie, avec
une comparaison entre labord direct par laparotomie et la technique
cliochirurgicale. Une premire tude, publie en 1993, ne retrouve
pas de diffrence entre les deux techniques en termes de prvalence
de DCPC [33]. Un autre travail, datant de la mme priode, donne
lavantage la clio-chirurgie [34]. Ces tudes gagneraient tre
refaites la lumire des nouvelles techniques dvaluation des douleurs chroniques, mais la cholcystectomie clioscopique stant
impose comme le gold standard , toute tude prospective et comparative randomise savre aujourdhui impossible. Il est important
de garder cette notion en mmoire au moment o se dveloppent les
techniques vido-assistes pour les hystrectomies, les pontages aortocoronariens, les interventions urologiques (prostatectomies radicales,
nphrectomies), et la chirurgie thoracique. Lincidence des DCPC doit
donc faire partie des critres dvaluation de ces nouvelles techniques
avant quelles ne simposent dfinitivement comme des standards. On
peut raisonnablement esprer, par analogie avec ce qui a t observ
jusqu prsent en chirurgie laparoscopique, que cette valuation sera
favorable cette technique.
Douleur chronique et matriel prothtique

Chirurgie herniaire
L encore, cest dans le domaine de la cure des hernies inguinales que
la rflexion est la plus avance. Le recours une plaque pour consolider la paroi et permettre une rfection sans tension (Lichtenstein) est
classiquement oppos aux techniques ralisant une herniorraphie au
sens strict du terme, par rapprochement des lments tendineux ou
musculaires des parois de lorifice inguinal interne (Shouldice, Marcy).
Limplication des plaques dans la gense de douleurs neuropathiques a
fait lobjet dune prise de conscience la fin des annes 1990. Certains
auteurs ont mme cr le nologisme mesh inguinodynia [35].

Au-del de la smantique, ce concept a conduit une analyse prcise
des lsions neurologiques imputables ce matriel prothtique, les
reprises chirurgicales rvlant lexistence de nerfs emprisonns dans
la fibrose qui se dveloppe autour de la plaque, mais aussi de nerfs
sectionns avec dveloppement de nvromes [36]. La proposition
thrapeutique associe alors retrait de la plaque et neurectomies [35].
Cette mise en cause radicale des plaques a t nuance avec des
approches plus rcentes qui tendent montrer que la fibrose postopratoire nest pas lapanage du seul matriel prothtique. Une tude
conduite par questionnaire en 2004 a compar lincidence et les consquences sociales des douleurs neuropathiques squellaires en fonction de la technique de herniorraphie [14]. Sur un collectif de plus de
3 200 adultes jeunes de sexe masculin, oprs dune hernie inguinale
indirecte, les auteurs ont obtenu un taux de rponse lev (80,1 %) qui
leur permet de comparer trois groupes dintervention :
1 250 rparations avec du matriel prothtique selon la technique de
Lichtenstein ;
630 patients oprs en rapprochant les structures anatomiques
distendues selon la technique de Shouldice ;
732 annulorraphies selon Mercy, o lanneau inguinal interne est
resserr par une ou plusieurs sries de points de suture.
Concernant la DCPC, la diffrence entre les trois groupes varie avec le
temps : les patients traits par la mise en place dune prothse sont souvent plus douloureux que ceux bnficiant dune annuloplastie selon
Mercy entre les 6e et 12e mois post-opratoires. Une autre diffrence
significative se retrouve entre le 25e et le 36e mois dvolution quand
ils comparent le groupe opr selon la technique de Shouldice et ceux
qui ont une plaque. Si lon sintresse plus globalement la gne et
linconfort, il ny a plus de diffrence significative entre les trois groupes
et les rsultats de ltude confirment lincidence non ngligeable de ces
symptmes, avec une moyenne de 24 % des patients prouvant gne
ou inconfort, quelle que soit leur intensit, dans la priode post-chirurgicale tardive. Ce chiffre est rduit 4 % lorsque lon sintresse aux
douleurs lorigine dun handicap significatif pour les activits quotidiennes des patients. Dautres travaux confirment cette absence de diffrence de prvalence de DCPC entre cures de hernies ralises avec ou
sans matriel prothtique [28, 37-39].
Type de prothse
Cette discussion doit galement aborder le type de plaques utilis en
chirurgie herniaire. Il semble que lincidence des DCPC diminue avec des
plaques plus lgres et au tissage plus lche [40, 41]. Cette rduction des
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DCPC tardives est probablement mettre en rapport avec une moindre
rponse inflammatoire. Par ailleurs, il ny a pas de donnes solides dans
la littrature permettant de faire une diffrence en termes de frquence
de survenue de DCPC entre plaques et plugs [30].
Autres chirurgies
Dans le domaine de la chirurgie du cancer du sein, les DCPC sont
plus frquentes lorsque la mastectomie est associe limplantation
dune prothse mammaire dans le mme temps opratoire (53 % vs
31 % en cas de chirurgie sans reconstruction prothtique) [42]. On
peut en rapprocher la perte de sensibilit au niveau des aroles et
des mamelons que prsentent 15 % des femmes long terme aprs
implantation de prothses mammaires [18].
Douleur chronique et reprise chirurgicale

Par ce terme de reprise , il faut entendre une rintervention
chirurgicale, soit pour une rcidive (herniaire, cancreuse, ischmique), soit pour un geste opratoire diffrent de lintervention initiale (par exemple une ablation de kyste ovarien plusieurs annes aprs
une csarienne). Il ne sagit donc pas dune rintervention lie une
complication pri-opratoire de la premire intervention (hmorragie,
sepsis, dhiscence anastomotique).
Concernant la chirurgie viscrale, les antcdents dintervention abdominale augmentent le risque de DCPC avec un odds ratio de 1,54 et
un intervalle de confiance compris entre 1,06 et 2,26 [26]. Ce risque
se retrouve avec toutes les interventions de chirurgie abdominale, y
compris les csariennes.
Le risque de DCPC augmente galement en cas de chirurgie sur rcidive
de hernie [2, 43]. Ceci ressort particulirement de ltude prospective
de Callesen et al. [43], qui porte sur un collectif de 419 patients, parmi
lesquels 21 % taient roprs pour rcidive herniaire. Lincidence des
DCPC tait significativement plus leve dans ce groupe (14 % vss 3 %
sans rcidive, p < 0,01).
Dans le domaine de la chirurgie cardiaque, ce risque li une reprise
chirurgicale a t analys dans ltude prospective de Gjeilo et al. en
2010 [23]. Lors de lanalyse 12 mois, ils retrouvent, sur un collectif de 465 patients, 15,4 % de DCPC dans le groupe ayant subi une
rintervention, contre 6,8 % sans nouvelle chirurgie (pp < 0,05).
Les mcanismes rendant compte de ce type de douleurs sont en fait
peu analyss dans la littrature. La prolongation du temps opratoire,

lidentification plus difficile des structures nerveuses dans le tissu
cicatriciel, jouent probablement un rle.
Douleurs lies la technique de suture

de la plaie opratoire
La technique de suture de la plaie opratoire prend une place prpondrante lorsquune structure nerveuse se trouve proximit des
plans cutans et sous-cutans. Cest le cas lors des prlvements de
greffons saphnes pour les pontages aorto-coronariens. Une tude dj
ancienne de Nair et al. [44] montre que les patients prsentent plus
souvent des DCPC au niveau du site de prlvement saphne lorsque
la suture de lincision chirurgicale est ralise en deux plans. Le nerf
saphne qui chemine au voisinage de la veine prleve peut tre ls au
cours de la dissection de celle-ci, mais peut aussi souffrir du fait dune
compression post-opratoire lie au plan de suture sous-cutan. Cliniquement, cette neuropathie saphne saccompagne dune hypoesthsie
de la face antrieure de la jambe. Pour viter cette complication, il est
prconis de fermer les plans cutans et sous-cutans par un surjet
intradermique rsorbable qui ne dborde pas la zone incise [21].
Dans les suites dune thoracotomie, la suture intercostale a t
prconise pour limiter les lsions du nerf intercostal [45].
Douleur chronique et complications chirurgicales

Ce sujet se nourrit, pour une part, des suites dfavorables dune
intervention chirurgicale, comme latrophie post-opratoire dun
organe de voisinage qui nest gnralement pas lvolution attendue
dune chirurgie de rfection paritale. Dans dautres cas, la frontire
est moins prcise : les DCPC aprs vasectomie procdent par exemple
largement de lhyperpression dans les dfrents ligaturs, ce qui constitue une consquence inluctable (mais heureusement non toujours
douloureuse) du geste chirurgical.
Les douleurs chroniques lies une atrophie testiculaire post-chirurgicale sont un risque connu de longue date [46]. Le mcanisme exact de
ces douleurs, imputables cette complication chirurgicale, est difficile
tablir. En effet, lanoxie tissulaire qui prcde latrophie est toujours
douloureuse, essentiellement durant la priode post-opratoire immdiate puis dans les semaines qui suivent. Une atteinte concomitante
des structures nerveuses et vasculaires du cordon spermatique est trs
probable. Une des techniques proposes pour prvenir cette complication est la transposition en sous-cutan du cordon spermatique [10].
95
96

La souffrance post-chirurgicale des canaux dfrents se traduit quant
elle par une douleur au moment de ljaculation, et ne concerne 2,5 %
des hommes oprs dune hernie inguinale [47]. Ce mme type de
douleur se retrouve de manire non exceptionnelle dans les suites dune
vasectomie. Il sexplique par une augmentation de la pression intracanalaire aboutissant une destruction des structures histologiques et
la formation de granulomes de rsorption [48].
Complications infectieuses ou hmorragiques

pri-opratoires
Les complications infectieuses ou hmorragiques pri-opratoires
saccompagnent dune majoration du risque de DCPC en chirurgie
abdominale (odds ratio 1,74, intervalle de confiance entre 1,10 et
2,72) [26].
Rflexion conclusive
En demi-teinte derrire ces constatations se profile la place de
lexprience de loprateur. Ce sujet na jamais t tudi de manire
formelle, mais cette notion transparat au travers des rsultats en
chirurgie herniaire, o des centres spcialiss ont des suites plus favorables en termes de DCPC que des hpitaux universitaires avec des
chirurgiens en formation [49]. Des constatations analogues ont t
faites pour la chirurgie des cancers du sein, entre des centres spcialiss avec une forte activit et des hpitaux o ce type de chirurgie tait
plus rare [50]. Entre linexprience et lerreur la frontire peut tre
floue, et certains patients pourraient tre tents de la franchir pour
trouver une explication (et possiblement une rparation) aux douleurs
quils prouvent dans les suites tardives dune chirurgie. Ceci conduit
souligner limportance dune information pr-opratoire qui aborde
prcisment le sujet des complications douloureuses tardives. Il sagit
de protger les oprateurs contre des actions contentieuses ventuelles,
mais aussi de permettre un patient de dcider, en toute connaissance
de cause, de se faire oprer. Ce point est particulirement important
pour des interventions qui ne sont pas strictement indispensables sur
un plan mdical. Ds que lon aborde ce sujet viennent tout de suite
lesprit les interventions de chirurgie esthtique. Celles-ci ne doivent
cependant pas masquer une ralit beaucoup plus large : quelle est
la lgitimit dintervenir sur une hernie inguinale non douloureuse
ou sur une lithiase vsiculaire asymptomatique ? Cette connaissance

partage dune ventuelle complication douloureuse post-chirurgicale
doit dboucher sur une meilleure collaboration entre le patient et
lquipe qui aura le prendre en charge [51].
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99
Facteurs psycho-sociaux impliqus dans la survenue

S. Baudic
Points essentiels
s Des
s
s
s
s
facteurs psycho-sociaux sont associs lapparition de la

douleur chronique post-chirurgicale. Toutefois, les effets de cette
association ne sont pas clairement tablis. Sont-ils la cause ou la
consquence de la douleur chronique post-chirurgicale ?
Les facteurs psycho-sociaux nont pas tous la mme influence.
Le catastrophisme est semble-t-il plus impliqu que les autres
facteurs.
Lhypervigilance et lvitement des mouvements douloureux
sont plus frquemment associs laggravation du handicap
fonctionnel qu la douleur.
Des interventions pr-opratoires cibles sur les facteurs psychosociaux sont ncessaires pour limiter lincidence de la douleur
chronique post-chirurgicale.
Le dveloppement doutils de dpistage simpose pour reprer
prcocement les patients avec risque de nature psycho-sociale.
Introduction
Nombre de personnes qui subissent une chirurgie dveloppent une
douleur chronique rfractaire aux traitements. Elle survient indiffremment aprs une intervention majeure (amputation, thoracotomie,
mastectomie) ou mineure (herniorraphie, vasectomie), et les consquences en termes de qualit de vie, de handicap physique et de dtresse
motionnelle sont considrables. Les tudes dvolues la recherche
des facteurs psycho-sociaux et la comprhension de leur mcanisme
daction sont encore peu nombreuses et les rsultats contradictoires.
S. Baudic ( ), Hpital Ambroise Par, Inserm U987, Centre dtude et de traitement
de la douleur, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne Cedex
102
Facteurs psycho-sociaux
Priode pr-opratoire
Anxit
Lanxit est souvent mais pas toujours associe la survenue dune
douleur chronique post-chirurgicale (DCPC) [1]. Munafo et Stevenson examinent leffet du trait anxieuxx et celui de ltat anxieux dans
lapparition dune douleur chronique aprs diffrentes procdures
chirurgicales. Ils ne retiennent que les tudes qui ont utilis le StateTrait Anxiety Inventoryy de manire saffranchir de la variabilit inhrente loutil de mesure. Les rsultats de la mta-analyse montrent que
le trait anxieuxx (tendance percevoir une situation objectivement non
dangereuse comme menaante et y rpondre par des ractions de peur
disproportionnes) est associ la survenue dune DCPC dans 4 des
7 tudes. En revanche, ltat anxieuxx (raction motionnelle dplaisante
qui accompagne le stress de la chirurgie) est plus frquemment associ
la survenue dune douleur chronique. En effet, 9 des 11 tudes tablissent
une corrlation entre ltat anxieux et la survenue dune DCPC. Munafo
et Stevenson [1] considrent que lauto-valuation induit un biais de
rponse qui reflte une constance du comportement anxieux. Les mcanismes qui sous-tendent lassociation entre lanxit pr-opratoire et
le rtablissement post-opratoire seraient par consquent dune autre
nature que celle suggre par les diffrentes tudes.
Hinrichs-Rocker et al. [2] ont ralis une revue des tudes publies
entre 1996 et juillet 2006, dont lobjectif tait didentifier les facteurs
prdictifs et corrlats de la DCPC. Ils retiennent 50 tudes, slectionnes selon deux critres : 1) le niveau de preuve (capacit de ltude
rpondre la question), et 2) la qualit de lassociation entre le
facteur prdictif ou le corrlat et la DCPC. Seules deux tudes [3, 4]
cumulent le maximum de points pour chacun des deux critres noncs ci-dessus. Dans la premire tude, les patients dont lanxit propratoire est majeure ont les scores de douleur les plus levs un an
aprs limplantation de la prothse totale du genou. Dans la seconde,
la consommation de psychotropes est plus importante chez les patients
douloureux, valus entre 6 et 10 mois aprs cholcystectomie.
Dpression
Ltude la plus cite est celle de Tasmuth et al. [5], qui avait pour
objectif principal dvaluer les effets de la DCPC sur la rminiscence
de lintensit de la douleur aigu post-opratoire dans la chirurgie
du sein. Lvaluation de la dpression est ralise au moyen de deux
Facteurs psycho-sociaux impliqus dans la survenue des douleurs chroniques post-chirurgicales

questions et les effectifs sont faibles, aussi convient-il de considrer avec
prudence les rsultats de cette tude. Ltat dpressif pr-opratoire est
plus svre chez les patientes qui dveloppent une douleur chronique
un an aprs la chirurgie, et ltat dpressif rgresse uniquement chez
les patientes non douloureuses. Dans une autre tude conduite par le
mme auteur [6], la dimension somatique du Beck Depression Inventory,
y associ au faible volume dactivits de lhpital, accrot le risque
de DCPC un an aprs la chirurgie mammaire (le volume dactivit de
lhpital, faible ou important, est dfini par le nombre dinterventions
ralises annuellement).
Plus rcemment, Poleshuck et al. [7] considrent la dpression en tant
que facteur de risque la fois de la prsence et de lintensit de la
douleur chronique aprs chirurgie du sein. Les outils de mesure sont
des chelles dauto (Beck Depression Inventory) et dhtrovaluation
(Hamilton Depression Rating Scale). Lintrt de cette double valuation est trs certainement dinclure dans lanalyse les individus qui
signorent en tant que sujet dprim ou qui ont tendance minorer
leur tat. Dans cette tude, ltat dpressif naugmente pas le risque
de dvelopper une douleur chronique, quelle que soit son intensit.
Pour la prothse totale du genou [3], lintensit de la DCPC est leve
chez les patients dont la svrit de la dpression pr-opratoire tait
importante. linverse, la dpression dans ltude de Harden et al. [8]
ne prdit pas lapparition du syndrome douloureux rgional complexe
3 et 6 mois.
Ces diffrentes tudes ne permettent pas dtablir avec certitude que
lanxit ou mme la dpression puissent tre un facteur lorigine
de la DCPC. De plus, les tats anxieux ou dpressifs apparaissent au
cours de la priode post-opratoire, lorsque la douleur augmente ou
perdure dans le temps, lorsque des vnements de vie intercurrents
viennent fragiliser lindividu (problmes financiers), ou encore lorsque
des complications post-opratoires surviennent.
Vulnrabilit psychologique
Le nvrosisme caractrise les personnes prdisposes aux motions
ngatives (anxit, colre, dpression). Ce trait de personnalit a surtout t tudi par les quipes danoises chez les patients sujet une
cholecystectomie [9, 10], et plus rcemment bnficiant dune pose de
prothse totale de hanche [11]. Les rsultats des tudes sont contradictoires. Le nvrosisme pr-opratoire ne prdit pas lapparition de
la douleur chronique dans ltude de Bisgaard et al. [10], alors que
deux tudes plus anciennes [9, 12] montrent que le nvrosisme est
associ la survenue de la DCPC. Pour Jess et al. [12], le nvrosisme
nest pas la cause, mais il est une consquence de la douleur chronique
103
104

post-opratoire. En effet, le nombre de patients douloureux prsentant
un score lev de nvrosisme sest accru un an aprs lintervention.
Le nvrosisme fait intervenir la notion danxit, qui est fortement
corrle la DCPC. Aussi, lanxit pourrait accrotre le nvrosisme et
induire une relation entre ce dernier et la DCPC [13].
Cognition
Les cognitions dsignent les processus mentaux qui accompagnent
et donnent du sens lexprience douloureuse vcue ou observe
(penses, croyances, interprtations). Aprs intervention chirurgicale,
un patient espre souvent une diminution rapide dune douleur prexistante, qui peut ne pas se produire. La majoration ou la persistance
dune douleur donne lieu des interprtations errones, parfois catastrophiques, qui ne refltent pas ltat somatique rel du patient.
Le catastrophisme [14] est un trait de personnalit relativement
stable dans le temps, mais galement une rponse cognitive pouvant tre modifie grce des interventions thrapeutiques cibles.
Il caractrise les personnes qui ont tendance : 1) se focaliser sur les
sensations douloureuses (rumination) ; 2) exagrer laspect menaant de la douleur (amplification) ; 3) se percevoir comme tant
incapables de contrler les symptmes douloureux (impuissance).
Dans ltude de Jensen et al. [15], le catastrophisme de forte intensit, valu un mois aprs amputation, est associ une douleur leve du membre fantme, au handicap et aux symptmes dpressifs.
Contre toute attente, le catastrophisme est galement associ une
diminution du handicap fonctionnel et de la dpression qui survient
entre le 1er et le 6e mois post-opratoires. Pour expliquer ces rsultats
inattendus, les auteurs proposent deux explications : 1) les individus
dont le catastrophisme est lev ont plus de marge pour progresser ; 2) ils mobilisent plus srement lattention de lentourage et
obtiennent ainsi laide et le soutien dont ils ont besoin, trs tt aprs
lamputation. Hanley et al. [16] reproduisent ltude de Jensen et al.
et confirment leurs rsultats, avec une priode de suivi plus importante (24 mois aprs lamputation). Le catastrophisme est associ
une rgression des symptmes dpressifs un an et une diminution du handicap fonctionnel et des symptmes dpressifs deux
ans aprs amputation. Dans larthroscopie du genou [17], le score
total du questionnaire dvaluation du catastrophisme (Pain Catastrophizing Scalee : PCS-T) et le sous-score rumination (PCS-R)
permettent de distinguer les patients douloureux de ceux qui ne le
sont pas lindice dvaluation de la douleur du questionnaire de
Mac Gill (Pain Rating Index), et les patients qui avaient une douleur
persistante 24 mois avaient galement les scores pr-opratoires les
plus levs au PCS-T et au PCS-R.

Le catastrophisme, quelles que soient ses rpercussions, est donc un
facteur cognitif quil faut prendre en compte dans les prochaines
tudes. Celles-ci devraient nous apporter une meilleure comprhension de ses mcanismes daction, seul ou en interaction avec dautres
facteurs.
La chirurgie donne souvent lieu des cognitions errones car son issue
est a priorii incertaine. Les individus qui ont une mauvaise reprsentation de la chirurgie et de ses consquences ont un risque plus lev
que les autres de dvelopper une douleur chronique [18, 19]. Dans
une premire tude [18], la peur de la chirurgie (gurison incomplte, chec de lopration, effets indsirables lis la chirurgie, longue
priode de rducation) est associe la prsence dune douleur chronique six mois, et ce quelle que soit lintervention chirurgicale. Dans
une seconde tude [19], cest lattente des consquences ngatives par
rapport la rcupration post-opratoire qui favorise la survenue de
douleurs chroniques six mois aprs discectomie lombaire.
Dans une autre tude [20], les attentes (soulagement de la douleur et
amlioration des capacits physiques) par rapport la chirurgie pour
la stnose du canal lombaire donnent lieu des rsultats divergents. Les
patients les plus handicaps, aux attentes pr-opratoires ambitieuses,
rcuprent mieux que les autres patients (caractriss par de faibles
attentes). Les attentes les plus ambitieuses vis--vis des capacits physiques sont associes une amlioration de ltat fonctionnel et une
satisfaction six mois. En revanche, les attentes importantes de soulagement de la douleur sont associes une majoration de la douleur et
une moindre satisfaction. Selon les auteurs, labsence de soulagement
de la douleur et de satisfaction est plus difficile atteindre parce quelle
dpend moins de lindividu et plus du succs de la chirurgie et de la
gravit de la lsion nerveuse per-chirurgicale, ce qui nest pas dmontr.
Coping
Le terme de coping fait classiquement rfrence aux techniques
mises en place par le patient pour faire avec ou fonctionner en
dpit de la douleur. Le concept de coping sest enrichi au cours du
temps. Il fait aujourdhui rfrence aux stratgies qui sont centres
sur lmotion ou le problme [21], stratgies actives ou passives selon
le rsultat attendu [22] ou lieu de contrle [23]. Les stratgies
de coping passives (vitement, augmentation des priodes de repos,
diminution des activits physiques) ou le faible recours aux stratgies de coping actives (orientation de lattention sur des vnements
extrieurs, rinterprtation et ignorance des sensations douloureuses)
induisent un risque plus lev de douleur chronique post-opratoire.
La peur de la douleur, de mme quune mauvaise valuation de la douleur et de ses consquences, induisent lmergence de comportements
105
106

dysfonctionnels, qui ont des effets dltres, tels que lhypervigilance
(attention focalise sur les signes ou signaux douloureux) ou lvitement des mouvements douloureux. La peur soit daccrotre la douleur,
soit de se blesser physiquement, favorise lapparition dune douleur
chronique et renforce le handicap fonctionnel six mois aprs une
intervention [19].
La douleur pr-opratoire, assez souvent chronique (plus de 1 an
dans 35,6 % des cas), est associe une douleur post-opratoire plus
intense [24], probablement au moins en raison des phnomnes de
sensibilisation priphrique et centrale et parce que les comportements dysfonctionnels mis en place pour faire avec la douleur se
maintiennent aprs lintervention. Ces comportements induisent
long terme une succession dvnements (atrophie musculaire, intolrance lactivit, accroissement du handicap) dont les consquences,
savoir le maintien voire laggravation de la douleur et du handicap
fonctionnel, sont loppos des attentes du patient [25].
Aprs amputation, le prolongement des priodes de repos nest pas li
la douleur du membre fantme 6 mois [15], 1 et 2 ans [16]. En
revanche, il est associ un moindre fonctionnement de lindividu
court terme. Le prolongement des priodes de repos permettrait aux
patients de sadapter la perte du membre infrieur. Cette priode
dadaptation stendrait aux deux annes qui suivent lamputation.
Les auteurs pensent que les personnes amputes ne maintiennent probablement pas cette stratgie de coping au-del de cette priode
car dans le cas inverse, il ny aurait pas de rgression des symptmes
dpressifs 24 mois. Le prolongement des priodes de repos, labsence
dactivits physiques et la rduction des mouvements sont par ailleurs
associs au handicap fonctionnel et des symptmes dpressifs dans
les pathologies lombaires.
Environnement social
Le soutien social peru (famille, amis, collgues) et la sollicitude de
lentourage (empressement du conjoint faire la place du patient)
contribuent diffremment lvolution du handicap fonctionnel et des
symptmes dpressifs aprs amputation [15]. Un entourage trop servile et indulgent a une action dltre, notamment sur la capacit
de lindividu sadapter au handicap dune amputation. Inversement,
le soutien social, lorsquil est bien peru, est associ de meilleures
capacits dadaptation. Dans une telle tude [15], il ny a pas de lien
entre les difficults dadaptation et la douleur du membre fantme.
En revanche, les donnes de la littrature sur la douleur chronique
en gnral suggrent que le soutien social a un rle primordial dans
la manire dont lindividu sadapte la douleur : il sadapte dautant
mieux quil a le sentiment dtre bien soutenu socialement.
Priode post-opratoire
Stress post-traumatique
Il existe une forte comorbidit entre la douleur chronique et le
trouble stress post-traumatique (TSPT). Le TSPT est un trouble
anxieux svre qui se manifeste la suite dune exprience vcue
comme traumatisante. Il inclut trois grandes classes de symptmes : 1)
la reviviscence (la personne revit continuellement la scne traumatique
en pense ou en cauchemars), 2) lvitement et lengourdissement
motionnel (la personne vite consciemment ou inconsciemment tout
ce qui pourrait lui rappeler le traumatisme), 3) lhyperveil (la personne est aux aguets et en tat dhypervigilance malgr labsence de
danger imminent). Katz et al. [26] ont valu la relation entre le TSPT
et le handicap douloureux post-chirurgical 6 et 12 mois aprs thoracotomie latrale. Seule lintensit de la douleur aigu post-opratoire,
associe lengourdissement motionnel, est corrle au handicap
douloureux 6 mois et 12 mois. La DCPC prsente au quotidien
est probablement lorigine de lengourdissement motionnel car elle
rappelle le cancer, lobligation de vivre avec le diagnostic ou la menace
dune rcidive.
Facteurs dmographiques : lge et le genre

Dans la chirurgie du sein, les femmes jeunes ont un risque plus lev
de dvelopper une DCPC [27]. Son incidence est de 65 % chez les
femmes ges de 30 49 ans, de 40 % pour celles ges de 50 69 ans,
et de 26 % pour celles qui ont plus de 70 ans [28]. Ces rsultats sont
considrer avec prudence puisque les femmes les plus jeunes sont aussi
celles qui prsentent les formes de cancer les plus agressives qui ncessitent les interventions les plus lourdes. Or, le risque de dvelopper une
douleur chronique est plus lev lorsque la chirurgie est invasive et de
dure prolonge [7]. Lge semble donc tre ici un facteur confondant.
Proobalan et al. [29] prsentent des rsultats comparables aprs une
cure de hernie inguinale ciel ouvert, avec 56 % des patients de moins
de 40 ans dveloppant une douleur chronique 3 mois aprs lintervention, contre seulement 14 % des patients gs de plus de 60 ans. lge
pourraient tre associes des modifications neurophysiologiques et/ou
comportementales : la personne ge se plaindrait moins soit parce
que sa tolrance la douleur est plus leve [30], soit parce quelle est
moins exprime en raison dune atteinte des fonctions cognitives [31].
Si les femmes plus que les hommes sont susceptibles de dvelopper une
DCPC [32, 33], le rle des facteurs conomiques (emploi, chmage,
107
108

arrt maladie prolong) ou du statut marital (clibataire ou mari),
moins bien document, est en revanche plus alatoire.
Conclusion
Les facteurs psycho-sociaux sont associs lapparition de la DCPC.
Toutefois, mme si la plupart des tudes disponibles sont prospectives,
les effets de cette relation ne sont pas clairement tablis, et ces facteurs
sont mme parfois conscutifs lapparition de la DCPC. Une des difficults dapproche de la question est lie la variabilit des tudes,
certaines valuant les facteurs prdictifs au moyen doutils de mesure
pas toujours standardiss, tandis que dautres utilisent des mesures de
substitution telles que la consommation de mdicaments. De plus, le
nombre de sujets en dbut et fin dtude ne correspondent pas toujours au nombre ncessaire pour tudier des facteurs prdictifs. Enfin,
les facteurs de risque psycho-sociaux nont pas tous le mme poids,
certains ayant plus dimportance que dautres, comme pour le catastrophisme. Quoi quil en soit, la lumire des donnes actuelles, il
apparat important de dvelopper des outils de dpistage simples et
rapides pour reprer prcocement les patients risque. Des interventions cibles pourraient alors tre ralises en priodes pr-opratoire
et post-opratoire immdiate, afin de tenter de rduire le risque de
DCPC. En retour, ces interventions cibles permettront dajuster nos
connaissances, daffiner nos outils dvaluation, et de revenir vers le
patient avec de nouvelles perspectives de prise en charge.
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Analgsie pri-opratoire par opiodes :

rationnel et bases pratiques
S. Robard
Points essentiels
s Lantalgie opiode per et post-opratoire permet une gestion de la
stimulation nociceptive per-opratoire mais peut tre galement

responsable tout autant que curative dune hyperalgsie postopratoire. Les rgles dusage, la base de la notion dpargne
morphinique sont :
prcautions et respect de lhomostasie et allostasie antalgiques.
prvention immdiate mais aussi moyen et long termes des
tats douloureux lis la chirurgie.
gestion
dbutant ds la priode pr-opratoire, en per-op
ratoire et en post-opratoire immdiat et distance, selon
l'individu et selon la chirurgie.
La matrise de lusage des opiodes est un des facteurs influenant
fortement la survenue de douleurs persistantes ou chroniques
post-chirurgicales.
Contexte et rationnel
Les opiodes sont depuis longtemps connus et utiliss pour leurs
proprits antinociceptives. Durant la priode pri-opratoire, la gestion de la composante nociceptive de la douleur, prdominante sur le
plan physiopathologique, fait ainsi appel depuis de nombreuses annes
cette classe pharmacologique. Cet usage commun des opiodes dans la
pratique anesthsique a permis den apprcier les avantages tout autant
que les risques, avec pour corollaire la rdaction de recommandations
professionnelles. Dautre part, lavnement de nouvelles molcules
S. Robard ( ), Service danesthsie-ranimation/consultation de la douleur,
Institut de cancrologie de louest, Boulevard Jacques-Monod,
44805 Saint-Herblain Cedex
E-mail : serge.robard@ico.unicancer.fr
112

et mthodes de dlivrance, dans un environnement de pratiques sans
cesse plus scurises et contrles, a amen les prescripteurs rflchir
non plus uniquement aux effets bnfiques et secondaires immdiats,
classiques, mais galement ceux identifiables distance de la priode
pri-opratoire, en particulier les effets retards sur lallostasie antalgique [1]. Cest dans cet esprit que les anesthsistes ont progressivement revu leur conception de la prise en charge de la douleur en priode
pri-opratoire, en considrant la prise en charge des consquences de la
stimulation nociceptive induite par lacte chirurgical dans un cadre non
seulement curatif mais galement prventif court et long termes.
Lutilisation des opiodes en priode pri-opratoire apparat donc
aujourdhui comme une prescription rflchie qui tient compte de
plusieurs facteurs :
physiologique : stimulation nociceptive induite par lagression tissulaire en rapport avec lacte chirurgical ;
individuel : tat de vulnrabilit la douleur, en rapport avec lhistoire douloureuse due la lsion motivant la chirurgie, selon le patrimoine gntique ou la sensibilit aux opiodes (contextuelle : ge, tat
affectivo-motionnel ; bio-psycho-sociale : risque addictogne) ;
historique : traitements antalgiques psychotropes (dont les opiodes)
antrieurement utiliss.
Dsquilibrer le moins possible lhomostasie ou lallostasie antalgique,
cest--dire (au moins en partie) prvenir les risques lis lintroduction des opiodes tout en permettant au patient de bnficier dune
antalgie satisfaisante pour lui, est le principal dfi relever aujourdhui
pour les anesthsistes.
Lacte chirurgical reprsente un traumatisme tissulaire et nerveux, mais
galement une agression psychique, lorigine dune vulnrabilit priopratoire. Cette vulnrabilit la douleur est prsente avant mme
lintervention, selon lhistoire et le patrimoine gntique du patient, et
se maintient ou se renforce ainsi au cours de la priode post-opratoire
immdiate. On sait quelle expose la chronicisation de la douleur [2,
3], en particulier aux douleurs neuropathiques post-chirurgicales.
Si sur le plan thique il savre vident de rduire la douleur per- et
post-opratoire, il est tout aussi important de le faire afin dviter les
effets dltres lis la stimulation nociceptive (neuroendocriniens,
mtaboliques, cardio-vasculaires, respiratoires, digestifs, gnito-urinaires, immunologiques, neuro-musculaires, neuropsychiques) [4].
Lusage des opiodes reste la base dune telle approche.
Les opiodes ont cependant des proprits pronociceptives tout autant
quantinociceptives, dont lhyperalgsie induite par les opiodes [5],
bien connue, qui se mle lhyperalgsie lie au stress et celle lie
lagression chirurgicale [6]. Le concept dpargne morphinique est
Analgsie pri-opratoire par opiodes : rationnel et bases pratiques

ainsi devenu, au travers de lusage de diverses mesures thrapeutiques
complmentaires, la base de lanalgsie multimodale [7], avec le recours
aux anesthsies locales ou loco-rgionales [8], lusage de traitements
susceptibles de rduire lhyperalgsie [9], ou la rduction de la vulnrabilit la douleur au moyen de thrapies non mdicamenteuses
de gestion du stress (sophrologie, hypnose entre autres). La gestion
la plus prcoce de la douleur, notamment en priode pr-opratoire
et selon le concept danalgsie prventive (plutt que danalgsie premptive) [10, 11], permet en outre de rduire la survenue de douleurs
post-chirurgicales immdiates et chroniques.
Bases pour les modalits pratiques

Au sein dune population de patients oprs et pris en charge
en priode pri-opratoire, on peut distinguer plusieurs types de
biographie mdicale, non exclusifs :
les patients non douloureux en priode pr-opratoire ;
les patients douloureux en priode pr-opratoire et nayant pas
bnfici dun traitement antalgique satisfaisant ;
les patients douloureux en priode pr-opratoire pour lesquels la
chirurgie est susceptible davoir une action antalgique propre ;
les patients douloureux en priode pr-opratoire ayant bnfici
dun traitement antalgique par opiodes.
Lapproche de la gestion de la douleur en priode pri-opratoire
varie donc dun individu lautre en fonction de ces divers types de
biographies.
Durant la priode pr-opratoire

La consultation anesthsique pr-opratoire permet de raliser une
valuation de ltat douloureux du patient et de rechercher les facteurs
prdictifs des douleurs post-opratoires [12, 13] afin dorganiser la
prise en charge pri-opratoire de manire optimale [14].
Pour les patients non douloureux avant la chirurgie, il est important
dinformer de la prise en charge de la douleur par les opiodes et les
techniques connexes ventuelles, dapprcier et de grer son tat danxit et de stress pr-opratoires, de linterroger sur ses antcdents
opratoires et leur vcu, ainsi que sur les antcdents douloureux.
Pour les patients douloureux au moment de la consultation, sans antcdent de douleur chronique, la douleur pr-opratoire doit tre gre
de suite, avec si besoin recours aux opiodes (cas le plus frquent), tout
113
114

en faisant appel ds cette priode dautres antalgiques additionnels,
au titre de lpargne morphinique : une hyperalgsie potentielle lie aux
opiodes ne doit pas se greffer ltat dhyperalgsie lie la pathologie causale motivant la chirurgie. Il est quoiquil en soit bien dmontr
quun tat douloureux pr-opratoire expose des tats douloureux
post-opratoires svres et une consommation en opiodes leve en
post-opratoire [15]. Les posologies dopiodes utilises doivent donc
procder dun quilibre bas sur la recherche dune analgsie optimale
ou du moins satisfaisante, avec des posologies minimales. L encore
il est capital, dans un contexte de semi-urgence, dapprcier et de
grer ltat danxit et de stress pr-opratoires, et dinterroger sur les
antcdents opratoires et douloureux.
Pour les patients douloureux chroniques, il savre souvent ncessaire, en dehors dun contexte durgence chirurgicale, de solliciter un
avis auprs dune quipe de consultation spcialise dans la prise en
charge de la douleur chronique. Lquilibration du traitement antalgique aprs valuation et prise en charge pluridisciplinaires doit permettre dapprhender la problmatique bio-psycho-sociale en jeu, et
de faciliter le passage dun tat dhyperalgsie un tat dallostasie.
Pour les patients traits au long cours par des opiodes [16-19], le plus
souvent douloureux chroniques du fait dune pathologie cancreuse
ou non, et pour les patients toxicomanes, ltat allostatique obtenu
avec les opiodes est souvent prcaire, au prix de modifications fonctionnelles du systme nerveux central quil faudra dans la mesure du
possible maintenir, consolider, voire amliorer. Il faut ainsi tre trs
vigilant dans la mise en uvre du traitement opiode pri-opratoire,
afin dviter le syndrome de sevrage (li une interruption du traitement opiode ou des dfauts de conversion adquate entre opiodes,
et selon les voies dadministration). Pour les patients toxicomanes
substitus, en fonction de la chirurgie et aprs avis auprs daddictologues ou spcialistes de la douleur, il sera discut du maintien du
traitement opiode substitutif (mthadone, buprnorphine) ou dune
substitution complte par la morphine.
Pour les patients avec un dispositif transdermique de dlivrance
dopiode, il faudra discuter du maintien de celui-ci ou de sa substitution par un autre opiode par voie orale, en fonction de la chirurgie et
des risques derreurs de dosage ou de difficults de gestion analgsique.
Durant la priode per-opratoire

Aprs une priode, dj ancienne, o le recours aux opiodes tait
ralis avec beaucoup de prcautions par crainte deffets secondaires

indsirables majeurs tels que dpression respiratoire ou somnolence,
les anesthsistes procdent aujourdhui un usage systmatique des
opiodes grce la surveillance interventionnelle. Cest, en regard,
le recours des opiodes puissants qui a vu apparatre, dbut 2000,
le concept dhyperalgsie lie aux opiodes. Ds lors, le schma utilisant les opiodes doit conserver cette approche analgsique tout en
lenrichissant de la notion dpargne morphinique.
Les opiodes peuvent tre proposs par voie intraveineuse mais aussi
pidurale, le plus souvent en association avec des anesthsiques
locaux [20], ou par voie intrathcale [21], voire locale [22, 23]. Il est
important de dlivrer les opiodes de faon rgulire et de proposer
des concentrations variables selon ltat dhyperalgsie, afin dviter
la fois les tats dhypoalgsie avec la prvention du risque dhyperalgsie lie aux opiodes, et les tats dhyperalgsie chirurgicale. La cl est
lutilisation bon escient dopiodes de puissance adapte lintensit douloureuse per-opratoire suppose, directement issue de lexprience acquise par les anesthsistes depuis de nombreuses annes en
fonction des divers types de chirurgie, et selon les besoins supposs du
patient en fonction de ses expriences douloureuses et chirurgicales
antrieures.
Pour les patients accoutums ou dpendants aux opiodes, il est souvent ncessaire de proposer des doses dopiodes plus importantes,
pour grer la fois le besoin de base li la tolrance et la douleur lie
la chirurgie.
Toutes les mesures anti-hyperalgsiques doivent tre proposes de
faon concomitante :
utilisation de mdicaments vise anti-hyperalgsique ;
utilisation dantalgiques vise dpargne des opiodes ;
utilisation de thrapies non mdicamenteuses ;
suivi de ltat nociceptif per-opratoire pour la matrise analgsique
(avec monitorage).
Durant la priode post-opratoire

Le recours la titration morphinique [24, 25] intraveineuse en
priode post-opratoire immdiate et pendant trois jours si besoin,
est recommand partir dune valeur seuil dintensit douloureuse
pour des patients non somnolents, et est facilement applicable pour
les patients non douloureux chroniques, ou non traits au long cours
par des opiodes, ou non toxicomanes. La surveillance de ces patients
est rapproche, tant sur les plans neurologique (tat de conscience),
algique (score de douleur), que ventilatoire (frquence respiratoire et
saturation capillaire en oxygne).
115
116

Lutilisation de lanalgsie contrle par le patient (PCA) par voie
intraveineuse [24, 26] est trs intressante dans les suites de toute
chirurgie douloureuse. La morphine est lopiode de rfrence, mais
dautres opiodes pourraient tre galement utiliss. La perfusion
continue dopiodes nest pas recommande chez les patients nafs
dopiodes, mais peut tre propose en substitution dun traitement
opiode pr-opratoire chez les patients dj tolrants aux opiodes.
Lanalgsie pridurale et lanalgsie prineurale contrle par le patient,
associant des opiodes et anesthsiques locaux, sont intressantes la
condition de suivre strictement les recommandations professionnelles
de prescription et de surveillance propres ces techniques [20, 26].
Pour les patients nayant pas les capacits physiques ou cognitives
requises se dveloppe aujourdhui le concept danalgsie contrle par
une personne autorise [27].
Ds que cela est possible, aprs les 72 heures classiques de prise en
charge post-opratoire immdiate, le retour la voie orale ou transdermique chez les patients douloureux chroniques requrants est souhaitable [24], ce qui est souvent le cas en chirurgie carcinologique.
Chez les autres patients, lutilisation de formes libration immdiate dopiodes faibles ou forts est indique si les autres antalgiques
savrent insuffisants.
Une attention particulire est accorder aux patients bnficiant dune
chirurgie spcifique de la douleur ou dun acte chirurgical rduisant
considrablement ltat douloureux pr-opratoire. Il faudra ainsi
assurer un suivi et une ducation afin dviter les surdosages mais
aussi les syndromes de sevrage. L encore, lanalgsie contrle par le
patient, puis les traitements opiodes oraux avec formes libration
retarde et libration immdiate, sont les meilleurs gages pour permettre un contrle antalgique de qualit et viter une hyperalgsie lie
aux opiodes retarde [18].
Conclusion
Si lanalgsie pri-opratoire par les opiodes est une pratique de
rfrence inconteste et acquise depuis des annes, tre le plus conome
possible en opiodes durant la priode pri-opratoire est aujourdhui
le mot dordre de nombreuses socits savantes. Les recommandations sont proposes pour viter les effets secondaires classiques des
opiodes, mais aussi lhyperalgsie induite par les opiodes, tout autant
que la dpendance et la tolrance. Il est tout aussi important dapprhender les facteurs mdicaux, chirurgicaux, mdicamenteux, individuels et environnementaux, influenant la survenue de la douleur et

favorisant sa persistance post-opratoire. Enfin, les opiodes ont bien
une place prdominante dans la gestion de la nociception, qui doit tre
considre en tenant compte de leur influence court et moyen termes
sur divers systmes biologiques.
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Stratgie pri-opratoire de prvention

bases gnrales
F. Bonnet, J. Berger, Y. Ynineb
Points essentiels
s Les opiacs participent la survenue dune hyperalgsie posts
s
s
opratoire.
Lhyperalgsie post-opratoire est probablement implique dans
la survenue de douleurs chroniques aprs chirurgie.
Les agents anti-hyperalgsiques pourraient rduire lincidence
de douleurs chroniques aprs chirurgie.
Les agents anti-hyperalgsiques qui ont fait lobjet dessais cliniques pour prvenir lhyperalgsie sont la ktamine (antagonsites des rcepteurs NMDA), les agonistes des sous-units
alpha2-delta des canaux calciques (gabapentine, prgabaline), le
nefopam et les anesthsiques locaux.
Introduction
La survenue de douleurs chroniques aprs chirurgie (DCPC) est un
phnomne maintenant reconnu dont la ralit et lampleur ont t mises
en vidence par de nombreuses tudes pidmiologiques. La persistance
des douleurs aprs chirurgie reconnat un certain nombre de facteurs de
risque parmi lesquels certains tiennent aux patients eux-mmes, dautres
au type de chirurgie pratique. Lanesthsie a pour rle la prvention
des phnomnes adverses lis la chirurgie. Elle exerce cette fonction
durant lacte opratoire. Cependant, si lon considre le problme des
DCPC, il apparat possible que lanesthsie joue un rle prventif mais
dans certaines circonstances un rle facilitateur. En effet, laltration
de la rponse physiologique la douleur avec le dveloppement des
F. Bonnet ( ), J. Berger, Y. Ynineb, Service danesthsie-ranimation,
Assistance publique Hpitaux de Paris, Universit Pierre et Marie Curie,
Hpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris
120

phnomnes dhyperalgsie et dallodynie, que traduit une exacerbation
de la sensation douloureuse, fait partie des mcanismes susceptibles de
faciliter la survenue de DCPC [1]. Il semble exister une relation entre
la surface de lallodynie mcanique pri-cicatricielle post-opratoire
immdiate et lincidence de la DCPC : plus la surface est grande, plus le
risque de douleur chronique est lev [2]. La rduction ou la prvention
des phnomnes dallodynie et dhyperalgsie pourraient donc avoir
comme finalit la prvention de la DCPC. Si ces phnomnes dhypersensibilisation sont la consquence directe des lsions tissulaires induites
par la chirurgie et de la libration de mdiateurs pro-inflammatoires
au niveau du foyer chirurgical, ils dpendent aussi de ladministration
dopiacs titre antalgique [3]. La modulation de ladministration des
opiacs en priode pri-opratoire pourrait donc jouer un rle sur les
consquences long terme de lanesthsie et de lanalgsie dans la survenue de DCPC.
Hyperalgsie et administration dopiacs

Lexacerbation de la douleur larrt dun traitement opiac est un
phnomne connu de longue date, dont on a longtemps pens quil
tait li ladministration chronique dopiacs. On sait depuis quelques
annes quil nen est pas ainsi, et que lon peut observer le mme phnomne aprs une administration brve dopiacs correspondant la
priode de lintervention chirurgicale. Tout se passe comme si les opiacs avaient un double rle, la fois inhibiteur et facilitateur de la transmission nociceptive, ce dernier se prolongeant au-del du premier [3,
4]. Chez lanimal, lhypersensibilit la douleur induite par une lsion
chirurgicale ou une inflammation est potentialise par ladministration dun opiode de manire dose-dpendante [5, 6, 7]. Laugmentation de la dose de lopiode augmente non seulement lamplitude de
la rponse de type hyperalgsique, mais aussi sa dure. Ce processus
dhypersensibilisation la douleur fait intervenir des rcepteurs postsynaptiques de type NMDA, puisque la coadministration dun agent
bloquant les rcepteurs NMDA, comme la ktamine, attnue lapparition du phnomne [5, 6, 7]. Les opiodes inhibent la nociception
par stimulation des rcepteurs opiodes principalement de type . Ils
activent galement des systmes facilitateurs mis en jeu par les rcepteurs NMDA. Lentre intracellulaire du calcium viaa les rcepteurs
NMDA active une protine kinase C qui, en phosphorylant les rcepteurs NMDA eux-mmes, dclenche lactivation de nouvelles units de
ces rcepteurs. On peut donc considrer que ladministration dopiacs induit une vulnrabilit la douleur qui semble persister non seulement dans les jours qui suivent un traumatisme mcanique (comme
Stratgie pri-opratoire de prvention des douleurs chroniques post-chirurgicales : bases gnrales

une intervention chirurgicale chez lhomme), mais pourrait se prolonger au-del. La prvention dun tel phnomne peut ainsi faire appel
deux stratgies, soit une rduction de la quantit dopiacs administrs du fait dun effet dpargne induit par lutilisation dautres agents
antalgiques, soit la coadministration dagents susceptibles de bloquer
lhyperalgsie en bloquant les rcepteurs NMDA.
Prvention de lhyperalgsie
induite par les opiodes et la chirurgie
Rduction des doses dopiodes administres
Au cours de lanesthsie, il a t dmontr que la rduction des quantits dopiacs administres permettait de rduire la consommation
dopiacs en post-opratoire. Il sagit plus dune dmonstration indirecte du dveloppement de lhyperalgsie post-opratoire, qui se traduit
par une consommation dopiode majore dans les groupes de patients
recevant les plus grandes quantits dopiodes en per-opratoire [8]. Par
extrapolation, on peut supposer que, au cours dune anesthsie, tout ce
qui va contribuer rduire la consommation dopiodes rduit indirectement le risque de dveloppement dune hyperalgsie. Il en est ainsi de
lutilisation concomitante dune technique danesthsie loco-rgionale.
Utilisation des antagonistes des rcepteurs NMDA

La ktamine dose faible est un antagoniste non comptitif des rcepteurs NMDA. La ktamine est donc utilise dose faible (bolus intraveineux de 0,15 0,30 mg/kg puis perfusion continue de lordre de 2 mg/h
pour 70 kg) de faon concomitante des opiacs en priode pri-opratoire. Plusieurs mta-analyses valuant ladministration per- et post-opratoire de ktamine ont montr quelle avait un effet dpargne opiode
et quelle rduisait lintensit de la douleur post-opratoire [9, 10]. De
plus, la ktamine prvient les phnomnes de tolrance per-opratoire
aux opiodes et la surconsommation post-opratoire qui en rsulte [11].
Enfin, elle diminue de manire importante et prolonge lhyperalgsie
pri-cicatricielle [12]. Il faut par ailleurs rappeler quaux doses prconises, la ktamine ninduit quexceptionnellement les effets dysphoriques
observs aux doses anesthsiques. En ce qui concerne les DCPC, les
donnes sont moins convaincantes. Deux tudes montrent quune perfusion pri-opratoire de courte dure pourrait rduire lincidence des
121
122

douleurs chroniques aprs thoracotomie ou chirurgie gnrale [13, 14].
Une tude effectue chez des patientes opres de la hanche montre que
ladministration de ktamine (bolus 0,5 mg/kg et perfusion continue de
24 heures de 2 g/kg/min) rduit de 21 % (groupe ktamine) versuss 8 %
(groupe placebo) le nombre de patients qui se plaignent de douleurs au
repos du ct opr [15], alors que dans dautres tudes, la ktamine
(bolus de 0,5 mg/kg suivi dune perfusion continue de 0,25 mg/kg/h)
na pas pu prvenir la survenue dun syndrome post-mastectomie [16]
ou ne rduit pas le nombre de patients prsentant une DCPC aprs
thoracotomie [17].
Les gabapentinodes, modulateurs des canaux calciques

Il sagit de la gabapentine et de la prgabaline, ligands de la sous-unit
alpha2-delta des canaux calciques qui se fixent sur les canaux membranaires prsynaptiques des affrences nociceptives dans les couches superficielles de la moelle, et qui rduisent ainsi la libration de neuropeptides
et dacides amins excitateurs. Les gabapentinodes ont un effet antihyperalgsique [18] et ont des indications reconnues pour traiter les
douleurs neuropathiques. Plusieurs tudes cliniques ont montr une
rduction de la consommation dopiacs de 30 60 %, et une rduction
des scores dintensit douloureuse en post-opratoire avec des doses de
600 1 200 mg de gabapentine administres en prmdication [19, 20].
Quelques tudes objectivent un rle ventuel de la gabapentine dans la
prvention des DCPC, mais les rsultats doivent tre considrs comme
prliminaires et ncessitent confirmation. En effet, dune part ils portent
sur des collectifs de patients limits, et dautre part la gabapentine est
souvent associe dautres interventions thrapeutiques. Enfin, deux
des trois tudes sur le sujet manent dune seule quipe (Fassoulaki
et al.) [21, 22]. Clarke et al. ont par ailleurs montr que ladministration
de 600 mg de gabapentine en prmdication ne permet de rduire ni
la consommation de morphine en post-opratoire dune chirurgie de
hanche, ni lincidence des DCPC six mois, qui concernent environ un
tiers des patients [24]. Cependant, une tude rcente a compar la ktamine (0,3 mg/kg en bolus suivie de 0,05 mg/kg/h en perfusion continue
pendant la chirurgie) la gabapentine (1 200 mg en prmdication) et
montre que lintensit des douleurs rsiduelles aprs hystrectomie par
laparotomie tait moindre chez les patientes ayant reu de la gabapentine par comparaison celles qui avaient reu du placebo ou de la ktamine [25]. On doit nanmoins remarquer que dans les trois groupes de
cette tude, les scores moyens de la douleur trois mois taient infrieurs
3 sur une chelle de 0 10.
Nfopam
Le nfopam est un analgsique non opiac pour lequel des tudes
ont pu objectiver un effet anti-hyperalgsique chez lanimal [7]. Le
nfopam pourrait avoir pour cible des canaux calciques prsynaptiques
dont linhibition contribuerait attnuer la libration de glutamate
au niveau de la fente synaptique [26], et limiterait ainsi lactivation
des rcepteurs NMDA post-synaptiques. Le nfopam diminue la surconsommation de morphine qui fait suite ladministration peropratoire de rmifentanil [27]. Une tude effectue chez des patients
ayant bnfici dune chirurgie cardiaque avec sternotomie a mis en
vidence la rduction en priode post-opratoire des surfaces dhyperalgsie pri-cicatricielles par ladministration de nfopam [28]. De
plus, le nfopam a une action synergique avec les anti-inflammatoires
non strodiens, ce qui contribue son effet dpargne en opiacs [29].
Ces deux agents combins peuvent ainsi tre considrs comme
intressants dans le cadre dune analgsie multimodale.
Anesthsie loco-rgionale
Indpendamment dun effet dpargne en opiodes, les techniques
danesthsie et danalgsie loco-rgionales pourraient galement
prvenir la survenue de DCPC. Une tude effectue en chirurgie
thoracique montre que les patients ayant bnfici dune anesthsie pridurale thoracique dveloppent moins souvent des douleurs
chroniques deux six mois aprs la chirurgie [30]. La diffrence
avec le groupe tmoin, si elle est significative, est cependant infrieure 10 %, la limite de la pertinence clinique. Dans une autre
tude, 25 et 35 % des patients prsentaient des douleurs trois et six
mois aprs une thoracotomie quand lanalgsie post-opratoire avait
repos sur ladministration de morphine en PCA (patient-controlled
analgesiaa : analgsie contrle par le patient), contre 10 % pour ceux
qui avaient bnfici dune analgsie pridurale thoracique [31]. Les
rsultats sont cependant inconstants puisque Ho et al. ne retrouvent
pas de diffrence distance de la chirurgie cardiaque selon que les
patients ont reu ou non une analgsie pridurale thoracique [32].
Enfin, un travail de Lavandhomme et al. effectu en chirurgie
abdominale retrouve 28 % de douleurs chroniques un an chez
les patients ayant bnfici dune analgsie par voie intraveineuse,
contre 11 % chez ceux qui bnficiaient dune analgsie pridurale
post-opratoire et 0 % chez ceux qui recevaient une analgsie pridurale per- et post-opratoire [33]. Malheureusement, dun point
123
124

de vue pharmacologique, les patients recevaient un mlange associant ktamine IV pour tous et anesthsiques locaux et clonidine
pour ladministration pridurale, ce qui ne permet pas de dgager
de conclusions claires quant limplication des diffrents agents
concerns. Dune faon gnrale, limpact de lanesthsie loco-rgionale sur la survenue de douleurs chroniques aprs chirurgie reste
donc prciser.
En conclusion, si les DCPC sont vraisemblablement lies en partie
au phnomne dhyperalgsie dvelopp en priode pri-opratoire,
les moyens pharmacologiques de prvention nont pas fait la preuve
dfinitive de leur efficacit malgr une meilleure comprhension du
mcanisme de survenue. La rduction de la consommation dopiacs
reste probablement la meilleure piste de travail actuelle, quelle passe
ou non par lutilisation de mdicaments anti-hyperalgsiques.
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Stratgies anti-hyperalgsiques dans la prvention

donnes prcliniques et application clinique
C. Rivat, P. Richebe
Points essentiels
s La sensibilisation centrale est responsable dune majoration de
s
s
s
s
la douleur post-opratoire viaa lexpression dune hyperalgsie

pri-cicatricielle.
Les morphiniques pourraient faciliter la sensibilisation la
douleur post-opratoire.
Le maintien dune sensibilisation dite latente rendrait compte
dune vulnrabilit la douleur qui pourrait tre un facteur de
risque de douleurs chroniques post-chirurgicales.
Lutilisation des molcules anti-hyperalgsiques, en bloquant les
processus de sensibilisation la douleur, rduirait non seulement
la douleur post-opratoire mais pourrait galement prvenir le
dveloppement dpisodes douloureux distance de la chirurgie.
Parmi les molcules anti-hyperalgsiques qui ont montr
une efficacit la fois prclinique et clinique, on distingue les
antagonistes des rcepteurs NMDA comme la ktamine, et les
modulateurs des canaux calciques comme la gabapentine.
Introduction
Au regard de sa dfinition par lIASP ( une exprience sensorielle
et motionnelle dsagrable, associe des lsions tissulaires relles ou
potentielles, ou dcrite en termes de tels dommages ), la douleur ne
peut et ne doit pas tre considre comme une simple rponse un
stimulus nociceptif, mais est aussi lexpression conjointe de lhistoire de
C. Rivat* ( ), P. Richebe** , * University of Washington, Department of Anesthesiology
and Pain Medicine Seattle, tats-Unis E-mail : rivatc@u.washington.edu
**
University of Washington, Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Seattle,
tats-Unis E-mail : prichebe@u.washington.edu
10
128
10

lindividu et de ses relations avec lenvironnement [1], associe aux processus de plasticit que le systme nerveux central met en place et utilise
pour rpondre de faon adapte aux stimuli nociceptifs. Il a ainsi t
montr que la plasticit inhrente au systme nerveux central module
physiologiquement la transmission de linformation nociceptive [2]. La
sensation douloureuse relve alors dun subtil quilibre entre lactivit de
systmes inhibiteurs (antinociceptifs) et de systmes facilitateurs (pronociceptifs) de la nociception [3]. Lactivation de ces derniers reposerait
plus particulirement sur la mise en jeu de processus de sensibilisation
dont on sait aujourdhui quils sont responsables dune majoration de
la douleur post-opratoire travers lexpression dune hyperalgsie. Si
lon admet quune sensibilisation priphrique et centrale contribue
lapparition des symptmes douloureux caractrisant la douleur postopratoire, un processus de sensibilisation majoritairement dorigine
centrale serait critique dans le dveloppement de la chronicisation de la
douleur aigu post-opratoire. La comprhension de la mise en jeu de
ces processus de sensibilisation est donc importante, puisquelle devrait
permettre daboutir proposer des stratgies thrapeutiques, classifiable
danti-hyperalgsiques, permettant non seulement une meilleure prise
en charge de la douleur post-opratoire mais galement et surtout de
bloquer la rminiscence dpisodes douloureux ou la chronicisation
douloureuse aprs un acte chirurgical. Dans le cadre de ce chapitre, il
sagira de mieux comprendre la mise en place des systmes lorigine
du dveloppement de lhyperalgsie, et ainsi de comprendre lintrt clinique de lutilisation des stratgies anti-hyperalgsiques dans la prvention de lhyperalgsie post-opratoire et de son ventuelle chronicisation.
Nous ferons le point sur lensemble des molcules anti-hyperalgsiques
utilises de faon prclinique et chez lHomme.
Hyperalgsie post-opratoire et sensibilisation

La douleur provoque par des agressions tissulaires serait la convergence de mcanismes complexes comprenant la transduction de
linformation nociceptive depuis les nocicepteurs priphriques et la
sensibilisation de ces terminaisons nerveuses et des fibres nerveuses
sensitives. Au-del de la nociception, lensemble de ces processus de
sensibilisation pourrait ainsi concourir la survenue dtats dhypersensibilits (hyperalgsie et allodynie) et de douleurs spontanes pouvant persister voire rapparatre longtemps aprs la disparition de la
lsion initiale algogne [4]. Les systmes dits hyperalgsiques se dfinissent comme des systmes dont la mise en jeu va non seulement
faciliter la transmission douloureuse mais galement participer au
maintien et lexagration dun tat dhypersensibilit la douleur.
Stratgies anti-hyperalgsiques dans la prvention des douleurs chroniques post-chirurgicales

De fait, lhyperalgsie post-opratoire rsulterait dun authentique
processus de sensibilisation la douleur. La complexit de ces mcanismes rendrait compte dune neuroplasticit travers laquelle le systme nerveux, aussi bien priphrique que central, module la rponse
biologique la suite dune lsion tissulaire.
Sensibilisation priphrique
Lhyperexcitabilit des nocicepteurs la suite dune lsion constitue
le premier processus travers lequel le systme nerveux exprime sa
plasticit. Elle sexprime par :
la surexpression et/ou une hyperactivit de canaux ioniques impliqus dans la transmission de linflux nerveux (sodiques, calciques,
potassiques). Lhypersensibilit corollaire des fibres C, ventuellement des fibres mylinises, pourrait par ce biais contribuer
ltablissement dune allodynie mcanique ;
la mise en jeu de mdiateurs de linflammation et de facteurs de croissance, parmi lesquels le NGF (nerve growth factor). Ce dernier sensibilise, viaa son action sur les rcepteurs TrkA, les neurones nociceptifs
en modulant lexpression de gnes qui influencent la fonctionnalit
des nocicepteurs. Laugmentation des taux de NGF semble ainsi tre
un des vnements initiateurs du dveloppement de lhyperalgsie
priphrique, dfinie comme lhyperalgsie primaire.
Sensibilisation centrale
Le processus de sensibilisation centrale se traduit par des changements durables de lexcitabilit des neurones nociceptifs spinaux mais
galement des neurones supraspinaux, impliqus dans la transmission
de linformation douloureuse [5]. Certaines structures crbrales, telles
que la rgion rostro-ventro-mdiane bulbaire (RVM), seraient galement responsables dun contrle de la sensibilisation spinale de la nociception viaa des systmes appels descendants. La modification centrale,
en particulier spinale, de lintgration de linformation nociceptive est
un phnomne dhyperalgsie secondaire, qui se dfinit comme une
sensation douloureuse exagre distance (en gnral en priphrie)
de la zone lsionnelle sige de lhyperalgsie primaire. Une fois tabli,
ce phnomne serait maintenu non plus par les influx nociceptifs priphriques mais par les processus centraux. De manire schmatique,
lensemble des mcanismes conduisant la sensibilisation centrale
des voies nociceptives implique des modifications translationnelles et
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130
10

post-translationnelles mdullaires responsables dune facilitation long
terme de la transmission synaptique de linformation douloureuse [5].
Lactivation des rcepteurs aux neuromdiateurs (NMDA et NK1) et aux
facteurs de croissance (TrkB) conduirait une cascade dvnements
molculaires intracellulaires, parmi lesquels lactivation denzymes
(protine-kinase(s)) activant la transcription de certains gnes tels que
ceux codant pour la cyclo-oxygnase de type 2 (COX-2) ou pour des
rcepteurs, tels que TrkB. Par ailleurs, ces protine-kinase(s), en phosphorylant certaines sous-units des rcepteurs glutamatergiques de type
NMDA, renforceraient galement lactivit de ce dernier qui joue un
rle dans la potentiation long terme du fonctionnement de synapses
excitatrices, lextrmit centrale des fibres nociceptives [5]. En marge
de ces mcanismes neuronaux, le rle des cellules gliales, parmi lesquelles astrocytes et microglie, ne doit pas tre nglig puisque celles-ci
participent activement llaboration mais galement au maintien de
la sensibilisation centrale viaa leur interaction avec les neurones de la
corne dorsale de la moelle o sont intgres les informations nociceptives. Lactivation de la glie saccompagne dune libration de cytokines
(interleukines IL 1E, 6, 12, et 18) et de chmokines pro-inflammatoires [6, 7], mise en vidence exprimentalement aprs douleur postincisionnelle avec dveloppement et maintien dune hypersensibilit
mcanique post-opratoire [8].
Lensemble de ces phnomnes participe donc non seulement lactivation des systmes facilitateurs de la douleur, mais galement la
prennisation et au renforcement de leur mise en jeu. De tels mcanismes pourraient donc tre maintenus dans le temps, et expliquer la
persistance de douleurs post-chirurgicales ds lors que lon admet que
la douleur post-opratoire rsulte au moins en partie dun processus
de sensibilisation des systmes nociceptifs.
Douleur post-opratoire
et tat latent de vulnrabilit la douleur
Cest travers une perspective adaptative que lon peut proposer
une hypothse sur le dveloppement des douleurs chroniques la
suite dune intervention chirurgicale. Si lon conoit que la sensibilisation la douleur est un moyen hautement volu permettant un
comportement de rcupration et mme danticipation en rponse
des stimuli nociceptifs, elle pourrait galement jouer un rle important, tout aussi important quune lsion neurologique priphrique
associe, dans le dveloppement de la chronicisation dune douleur
post-opratoire. En effet, les douleurs chroniques post-chirurgicales

pourraient rsulter de lactivation long terme de processus de sensibilisation la douleur, peu ou pas rversibles, partiellement indpendants des influx priphriques, et qui feraient intervenir des
changements morphologiques et phnotypiques des voies de signalisation et de modulation de la nociception. La composante hyperalgsique post-opratoire apparatrait et se maintiendrait de manire
durable, conduisant une adaptation des mcanismes modulateurs
de la nociception. Ainsi, ladministration dun antagoniste opiodergique tel que la naloxone provoque une hypersensibilit la douleur
chez un animal ayant peru une douleur inflammatoire ou chirurgicale qui a disparu, alors quelle est sans effet chez lanimal naf
vis--vis de cet vnement douloureux. On peut donc considrer
que lextinction de lhyperalgsie post-opratoire ne serait pas due
une relle extinction des processus de sensibilisation proprement
dits, mais dpendrait de la mise en jeu de systmes inhibiteurs de
la nociception dpendants des opiodes endognes. Laugmentation
du tonus opiodergique pourrait dpendre de structures crbrales
support des contrles inhibiteurs descendants de la nociception [9],
et tre maintenue dans le temps puisquil a t montr quune lsion
tissulaire chez le rat nouveau-n induit une augmentation de lexpression des opiodes endognes chez le rat adulte dans la substance
grise priaqueducale [10]. Ces donnes suggrent qu la suite de
lsions chirurgicales, lorganisme, dans une stratgie de rcupration
et compensation, favorise lactivation de systmes inhibiteurs de la
nociception, aboutissant un nouvel tat associ un quilibre de
haut niveau entre lactivation des systmes inhibiteurs et des systmes facilitateurs. Ce nouvel tat ne serait certes que la consquence
de la mise en jeu de processus adaptatifs en rponse des agressions
tissulaires, mais pourrait tre responsable dune vulnrabilit ultrieure accrue la douleur, reprsentant ainsi un risque de chronicisation dune douleur. tayant cette hypothse, il a t montr chez
lanimal que la rptition dune douleur inflammatoire distance
dune premire lsion produit une majoration de lhyperalgsie primaire mais surtout secondaire, suggrant limplication de processus
centraux dans lexpression de cette sensibilisation [11]. La mise en
vidence dune telle vulnrabilit la douleur peut galement survenir la suite de stimuli non nociceptifs : distance (plusieurs
semaines) dune douleur inflammatoire ou incisionnelle, un stress
non nociceptif bas sur un changement denvironnement se rvle
capable dinduire chez le rat, non pas une analgsie comme cela tait
classiquement dcrit dans la littrature, mais une hypersensibilit
la douleur, la rptition de ce stress conduisant une amplification
de lhyperalgsie [12]. Ce phnomne, dpendant de la mise en jeu
des rcepteurs NMDA, pourrait expliquer la rapparition dpisodes
131
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10

douloureux longtemps aprs un acte chirurgical, et faire le lit de la
chronicisation douloureuse.
Dans leur ensemble, ces donnes suggrent que lvolution concomitante de stratgies biologiques de facilitation et inhibition nociceptives pourrait conduire ltablissement dun tat de vulnrabilit
la douleur associ la chronicisation potentielle dune douleur postopratoire. Considrer ces aspects adaptatifs peut permettre de mieux
apprhender le traitement de la douleur post-opratoire, puisque dans
une approche prventive, on peut entrevoir lintrt des traitements
visant agir la fois sur les systmes inhibiteurs et facilitateurs de la
nociception.
De lanalgsie lantihyperalgsie prventives

Dterminer le rle de la neuroplasticit dans la physiopathologie
de la douleur post-opratoire doit permettre dtablir de nouvelles
stratgies et voies thrapeutiques. Les opiodes restent sans nul doute
la classe pharmacologique de choix dans le traitement de la douleur
post-opratoire. Toutefois il a t montr, tant au niveau exprimental que clinique, que ladministration pri-opratoire danalgsiques
opiodes provoque lactivation non seulement des systmes inhibiteurs de la nociception, mais galement des systmes facilitateurs,
responsable dune hypersensibilit post-thrapeutique la douleur
de longue dure et dune majoration de la sensibilit douloureuse
provoque par une douleur inflammatoire ou post-opratoire ultrieure [11, 13-16]. Des travaux exprimentaux ont mis en avant le
rle de la neuroplasticit au niveau spinal et supraspinal [17]. ct
des rcepteurs NMDA qui interviennent dans la potentialisation des
synapses entre fibres et neurones nociceptifs dans la corne dorsale
de la moelle pinire [13], les systmes descendants facilitateurs de
la nociception, ayant pour origine le RVM, provoquent la libration
dans la moelle pinire de dynorphine, peptide pronociceptif et qui
agit comme un agoniste des rcepteurs opiodergiques de type K.
La dynorphine contribuerait alors faciliter la libration, par les
fibres nociceptives affrentes, de neurotransmetteurs peptidergiques
excitateurs (SP et CGRP). Les neurones mdullaires exprimant les
rcepteurs NK1 la SP tant impliqus dans la transmission ascendante de linformation nociceptive, il stablirait ainsi une boucle
de rtro-contrle positif entre systmes ascendant et descendant,
conduisant au maintien dune hyperalgsie induite par les analgsiques opiodes exognes [18]. Ainsi, les analgsiques opiodes, malgr leur proprit antinociceptive, mettraient en jeu en parallle mais
de faon progressive des mcanismes de neuroplasticit similaires

ceux observs dans les tats douloureux chroniques provoqus par
une inflammation ou une lsion nerveuse. Il semble en fait que la
notion dhyperalgsie iatrogne soit une caractristique commune
tous les analgsiques, puisque des tudes exprimentales ont montr
que ladministration de clonidine [19] ou dagonistes de rcepteurs
cannabinodes CB1 [20], produit comme attendu une analgsie mais
qui est suivie dune hypersensibilit la douleur, sous-tendue par des
mcanismes similaires ceux impliqus dans lhyperalgsie produite
par les analgsiques opiodes.
Toutes ces donnes rvlent que lutilisation danalgsiques puissants tels
que les opiodes, en favorisant le dveloppement dune sensibilisation
la douleur, non seulement ne prviendrait pas la douleur post-opratoire long terme, mais au contraire en majorerait le risque. Une telle
hypothse prend un sens particulier au regard des donnes considrant
lintensit de la douleur post-opratoire comme un facteur prdictif du
dveloppement de douleurs chroniques [21]. En dautres termes, la douleur chronique post-opratoire pourrait en fait dpendre du maintien
dun processus de sensibilisation dclench par lacte opratoire luimme et renforc par ladministration danalgsiques en priode priopratoire, alors mme que ceux-ci sont les analgsiques de rfrence
en priode aigu. Toutefois, aucune donne clinique solide et reproduite plusieurs fois na pour linstant montr de corrlation, dans un
sens ou un autre, entre dose dopiode administre en pri-opratoire et
dveloppement de douleurs chroniques post-chirurgicales.
On peroit ainsi toute limportance davoir recours de nouvelles stratgies thrapeutiques, au-del de lutilisation danalgsiques per se, en
particulier les opiodes, afin de rduire lintensit de la douleur postopratoire tout autant que le risque de sa chronicisation. Il nest pas
licite dabandonner le concept danalgsie prventive, bien que controvers, car ce dernier est intressant en proposant dintervenir le plus
prcocement possible sur la gense de la douleur lie lacte chirurgical. Mais les stratgies visant bloquer ltablissement dune sensibilisation la douleur devraient galement reprsenter un aspect majeur
de la prise en charge de la douleur post-opratoire.
Le concept dantihyperalgsie propose dagir non pas sur la composante nociceptive proprement dite, mais sur son amplification due
lactivation des processus de sensibilisation que le systme nerveux priphrique mais surtout central met en place pour moduler
la rponse douloureuse. Les molcules dites anti-hyperalgsiques ne
sont donc pas des analgsiques per se, puisquelles vont agir en bloquant spcifiquement lactivit des systmes facilitateurs de la nociception. On peut distinguer les anti-hyperalgsiques priphriques et les
anti-hyperalgsiques centraux.
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134
10
Anti-hyperalgsiques : donnes prcliniques

Anti-hyperalgsiques priphriques
Anti-NGF
Il a t rapport chez lanimal que le blocage de laction du NGF
viaa ladministration dun anticorps anti-NGF, rduisait de faon
significative et marque lhypersensibilit thermique et mcanique
provoque par une douleur incisionnelle [22]. Des donnes rcentes
chez lhomme ont suggr lefficacit de ce type de traitement pour
rduire la douleur associe des maladies chroniques inflammatoires [23], mais il reste dterminer leur effet dans le contexte
dune douleur post-opratoire. En agissant la priphrie pour
bloquer la sensibilisation des nocicepteurs une fois ceux-ci activs,
une telle stratgie est un premier pas vers le blocage de la plasticit
ncessaire la facilitation progressive de la nociception. Lanesthsie
loco-rgionale per-opratoire reposerait en partie et indirectement
sur le mme principe puisquelle bloque, en amont et en parallle
des phnomnes de sensibilisation potentiels ultrieurs, lactivation
des nocicepteurs.
Anti-hyperalgsiques centraux
Anti-NMDA
Parmi les cibles critiques dans le dveloppement de la sensibilisation
centrale, les rcepteurs au glutamate de type NMDA reprsentent un
maillon important dans linitiation et le maintien de ce processus [2].
Les antagonistes des rcepteurs NMDA, en bloquant leur activation,
bloquent celle des systmes potentialisateurs et facilitateurs de la nociception. Dans cette classe sont identifies la ktamine et la mmantine. Chez lanimal, plusieurs tudes ont mis en vidence lintrt
thrapeutique de ces antagonistes : la ktamine se rvle efficace pour
prvenir dans les premires 24 heures lhyperalgsie secondaire mais
pas lhyperalgsie primaire induite par une douleur inflammatoire ou
incisionnelle ainsi que son amplification par le fentanyl [11, 14]. Ces
molcules possdent par ailleurs des effets long terme en bloquant la
rapparition dpisodes dhypersensibilit la douleur provoque par
un stress non nociceptif [12].
Modulateurs des canaux calciques : gabapentine
La gabapentine, en agissant sur les sous-units D2d1 des canaux calciques neuronaux aux niveaux pr- et post-synaptique, limite dune
part la transmission synaptique de linformation nociceptive en rduisant la disponibilit des vsicules librant les neurotransmetteurs au

niveau prsynaptique, dautre part lactivation par le calcium des
mcanismes intracellulaires post-synaptiques responsables dune facilitation synaptique. Des tudes prcliniques se sont attaches valuer,
dans une stratgie prventive, le potentiel anti-hyperalgsique de la
gabapentine, et ont mis dabord en vidence une rduction de lhypersensibilit douloureuse la suite dun traitement intrathcal, effet qui
semble dpendre dune activation du systme noradrnergique dans
la moelle pinire [24]. Il a t plus rcemment montr que ladministration prventive bloque lhypersensibilit la douleur induite
par le fentanyl, ainsi que la majoration de lhyperalgsie inflammatoire provoque par ce mme opiode [25], effet ventuellement li
une modulation de la transmission glutamatergique [26]. Le rle de
la gabapentine dans la prvention de la chronicisation de la douleur
post-opratoire na pas t valu au niveau clinique.
Analgsiques
Buprnorphine
Mme si les effets des analgsiques opiodes sur le dveloppement
dune lhyperalgsie post-opratoire sont connus, lutilisation de cette
classe ne doit pas tre abandonne, en raison de son efficacit rduire
la composante nociceptive de la douleur post-opratoire, i.e. de leurs
effets antinociceptifs puissants. Un analgsique opiode comme la
buprnorphine pourrait reprsenter une alternative dans la prise en
charge de la douleur post-opratoire, puisquelle prsente la fois
des proprits agonistes des rcepteurs opiodes , et antagonistes des
rcepteurs opiodes G et N, ces derniers jouant un rle dans le dveloppement des tats hyperalgsiques. Dans un modle de douleur
post-opratoire chez le rat, ladministration per-opratoire dune dose
unique de buprnorphine rduit lhyperalgsie primaire, mais galement lhyperalgsie secondaire value 24 heures et 72 heures aprs la
chirurgie [27].
Protoxyde dazote
Le protoxyde dazote est un gaz qui combine des effets analgsiques,
sous-tendus par une activation du systme noradrnergique, et des
effets anti-hyperalgsiques, en raison de son action inhibitrice sur
lactivation des rcepteurs NMDA [28]. Dans un modle de douleur
post-opratoire majore par de fortes doses dopiodes, le protoxyde
dazote bloque non seulement lhyperalgsie [29], mais galement
ltablissement dun tat latent de vulnrabilit la douleur [30].
Toutefois, une tude prclinique rcente ralise avec un modle de
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136
10

douleur neuropathique post-chirurgicale suggrant des effets dltres
long terme du protoxyde dazote, fait discuter la limitation de lusage
de ce gaz [31].
Nfopam
Le nfopam est un analogue cyclique de lorphnadrine qui prsente des proprits analgsiques marques, et qui est couramment
utilis dans le traitement des douleurs post-opratoires. Depuis une
dizaine dannes, certains auteurs sintressent ses proprits antihyperalgsiques potentielles, dont les mcanismes ne sont pas encore
clairement lucids. Les effets bloquant la sensibilisation nociceptive
pourraient tre lis une limitation de libration de glutamate via
une inhibition des canaux sodiques voltage-dpendants prsynaptiques [32], qui rduirait lactivation des rcepteurs NMDA. Une
rduction de lhypersensibilit thermique post-opratoire avec le
nfopam a t mise en vidence dans un modle animal de douleur
post-opratoire [33], rsultat confirm avec un modle combinant
hyperalgsie induite par une chirurgie ou une administration peropratoire de fortes doses dopiodes. Le nfopam permettrait ainsi
de prvenir les phnomnes de sensibilisation long terme, plus
frquents aprs chirurgie ncessitant de fortes doses dopiodes en
priode post-opratoire [34].
Anti-hyperalgsiques centraux : donnes cliniques

Anti-NMDA
Le chef de file des antagonistes NMDA utiliss dans la prvention
de lhyperalgsie post-opratoire, bien connu des anesthsistes, est sans
nul doute la ktamine. Les effets bnfiques de cette dernire ont t
observs des doses subanesthsiques dans la prise en charge de la
douleur post-opratoire [pour revue, voir 35 et 36], rapportant des
effets positifs sur lintensit de la douleur post-opratoire et la consommation danalgsiques. Pour exemple, Royblat et al. (37) ont montr
que ladministration dune dose faible de ktamine (0,15 mg/kg) avant
une cholcystectomie, compare au srum physiologique, entrane une
diminution des scores de douleur post-opratoire et une baisse de
60 % de la consommation de morphine dans les premires 24 heures
post-opratoires. Par ailleurs, ladministration de ktamine permet
galement une rduction de lhyperalgsie pri-cicatricielle, donc de
lhyperalgsie secondaire. Ceci a t montr aussi bien chez le patient
que chez le volontaire sain, dans un modle dhyperalgsie induite par
une brlure [16, 38, 39].

Les effets cliniques bnfiques attendus avec des doses faibles de
ktamine sont ainsi :
une diminution de lintensit de la douleur post-opratoire ;
une amlioration de lefficacit analgsique des opiodes ;
une diminution de la consommation post-opratoire des opiodes ;
un retardement de la premire demande dantalgique aprs chirurgie ;
une prvention de lhyperalgsie secondaire ;
une amlioration de la rhabilitation post-chirurgicale du patient.
Un groupe dexperts franais a labor en 2008 une recommandation formalise dexperts sur la prise en charge de la douleur postopratoire [40], incluant pour la premire fois un chapitre rserv
lutilisation pri-opratoire des anti-hyperalgsiques. Sagissant de
lusage de la ktamine, ces recommandations taient indiques et
motives de la faon suivante :
limiter la consommation per-opratoire dopiodes afin de rduire le
risque de tolrance aigu la morphine ;
administrer le premier bolus aprs linduction, pour viter les effets
indsirables psychodysleptiques ;
rgles dadministration durant lanesthsie : ktamine dbuter en
per-opratoire avec des bolus entre 0,15 et 0,50 mg/kg, avec un relais
0,125 0,25 mg/kg/h si chirurgie suprieure 2 heures, avec arrt
30 minutes avant la fin de lanesthsie ;
ne pas utiliser lassociation morphine + ktamine dans la PCA postopratoire.
Dautres molcules connues ont une efficacit pour prvenir lhyperalgsie post-opratoire, dont le dextromtorphan et la mmantine.
Il semble que la mmantine prsente des avantages par rapport la
ktamine, puisquelle a une demi-vie dlimination plus longue (6080 heures versuss 2,5 heures), et permet une diminution des effets
secondaires potentiels ainsi quune efficacit plus marque. Cependant, les tudes cliniques valuant les effets anti-hyperalgsiques de la
mmantine sont encore trop rares et anecdotiques pour recommander
aujourdhui son utilisation en pratique clinique quotidienne. Malgr
la dmonstration prclinique que le magnsium prsente un certain
effet anti-hyperalgsique, son administration habituellement en injection intraveineuse en pratique clinique, avec un passage de la barrire
hmatoencphalique relativement faible et inconstant, peut expliquer
que la majorit des tudes cliniques nont pas pu mettre en vidence
un effet intressant [40].
Ltude de De Kock et al. (41) a montr les effets long terme de
ladministration de ktamine en per-opratoire, qui amliore lanalgsie post-opratoire en diminuant la consommation de morphine, mais
diminue galement lincidence de douleurs rsiduelles jusqu 6 mois
aprs la chirurgie. Ces donnes doivent toutefois tre opposes celles
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138
10

obtenues dans ltude de Duale et al. (42) montrant labsence defficacit dune infusion pri-opratoire de ktamine pendant 24 heures
dans la prvention du dveloppement de douleurs chroniques
6 semaines et 4 mois aprs thoracotomie. Une explication de cette diffrence de rsultats pourrait tre le choix de la chirurgie tudie. En
effet, il est tabli que la thoracotomie, chirurgie trs dlabrante, est
associe au dveloppement de douleurs chroniques dont une tiologie
prdominante est de type neuropathique [42].
Gabapentine
Lefficacit de la gabapentine dans la prvention de lhyperalgsie postopratoire est maintenant pratiquement admise. Dans une revue publie
en 2006 analysant 20 tudes cliniques de mthodologie rigoureuse, les
donnes montrent quune dose per-opratoire de 1 200 mg rduit significativement lintensit de la douleur post-opratoire ainsi que la consommation dopiodes pendant les premires 24 heures [43]. Cependant, des
doses per-opratoires multiples ne semblent pas rduire plus les scores de
douleur post-opratoire. Trs peu dtudes ont en revanche valu les effets
prventifs de la gabapentine sur le dveloppement de douleurs chroniques
post-chirurgicales. Sil a toutefois t montr un bnfice long terme
de la gabapentine sur le dveloppement de douleurs chroniques 6 mois
aprs thyrodectomie [44], il faut noter quaucun effet bnfique na t
paralllement montr dans les 24 premires heures post-opratoires.
Analgsiques proprits anti-hyperalgsiques
Alpha2-agonistes : clonidine
Avec la ktamine, la clonidine est la seule substance pour laquelle
des tudes valuant la rduction de la zone dhyperalgsie secondaire
ont t ralises de faon convaincante [45]. Elle prsente cependant,
lors dinjections intrathcales, des effets indsirables notamment
hmodynamiques si marqus, quelle ne peut tre recommande en
pratique clinique courante [40].
Buprnorphine
Une tude ralise chez le volontaire sain a montr que par une
action agoniste mais surtout antagoniste N, la buprnorphine
(0,15 mg IV ou 0,2 mg per os) a des proprits anti-hyperalgsiques
en rduisant la surface dhyperalgsie produite par une stimulation
intradermique lectrique [46]. Ces rsultats nont cependant pas t
confirms chez les patients bnficiant dune chirurgie.
Protoxyde dazote
Le protoxyde dazote est connu depuis des dcennies pour ses effets
analgsiques, anxiolytiques et hypnotiques. Sur la base dune tude

prclinique montrant ses effets anti-hyperalgsiques [29], une tude
chez le volontaire sain a valu les proprits anti-hyperalgsiques dun
mlange quimolaire de N2O/O2 [47], qui permet une rduction de
lhyperalgsie et de lallodynie induites par lusage dune combinaison de
rmifentanil et de stimulation lectrique. Cependant, aucune tude na
valu cet effet antihyperalgsiant du N2O aprs chirurgie, ni rapport
un effet sur la douleur post-chirurgicale chronique. Le N2O nest donc
actuellement pas recommand pour une indication anti-hyperalgsique.
Nfopam
Les effets prventifs du nfopam ont t rapports dans une tude
qui montre la limitation du dveloppement de la tolrance aigu aux
opiodes chez des patients recevant une injection de 20 mg [48]. Ces
rsultats ont t confirms chez des patients recevant de fortes doses
de rmifentanil [49]. Une seule tude clinique a mis en vidence ses
proprits anti-hyperalgsiques sur les surfaces dhyperalgsie pricicatrielle, chez des patients ayant bnfici dune chirurgie cardiaque
avec sternotomie [50]. Dautres tudes sont ncessaires pour dterminer ses bnfices long terme.
Conclusion
La douleur post-opratoire est la consquence non seulement des
influx nociceptifs provenant du tissu ls en priphrie mais dcoule
galement de phnomnes de plasticit neuronale priphrique et
surtout centrale. Le concept dantihyperalgsie est maintenant bien
admis dans la prvention de la douleur post-opratoire. Les molcules
anti-hyperalgsiques tels les antagonistes des rcepteurs NMDA, en
bloquant la composante centrale de la douleur post-opratoire, sont
maintenant reconnus pour amliorer la prise en charge de la douleur
post-opratoire. Mme si leurs effets bnfiques peuvent apparatre
modrs dans certains contextes chirurgicaux, ils pourraient savrer
cependant plus importants pour la prvention de la persistance dune
douleur post-chirurgicale. Il est important de souligner que lutilisation des opiodes ne doit pas tre abandonne, mais rvise au regard
dune combinaison thrapeutique associant anti-hyperalgsiques et
opiodes en priode pri-opratoire.
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Antipileptiques et antihyperalgsie
pri-opratoire : tat des lieux
J.-M. Wattier
Points essentiels
s Les
s
s
gabapentinodes, antipileptiques de nouvelle gnration,

ont des proprits pharmacologiques permettant une rduction
de lhyperalgsie pri-opratoire.
Ils ont peu deffet antalgique propre mais limitent lintensit de
la douleur et le recours antalgique post-opratoire.
Les gabapentinodes diminuent lincidence des douleurs
chroniques post-opratoires.
Introduction
Le rationnel pour lutilisation dantipileptiques (AE) dans une
stratgie danalgsie multimodale pri-opratoire est bas sur un
double constat, la fois empirique et thorique. Labord chirurgical provoque des lsions tissulaires et nerveuses qui conduisent des
manifestations dhyperalgsie primaire au site lsionnel et secondaire
en priphrie de celui-ci. Ces lsions sont ainsi lorigine dune
hyperexcitabilit neuronale, en particulier au niveau de la corne
dorsale de la moelle, phnomne communment appel sensibilisation. Deux hypothses ont t mises : 1) lhyperexcitabilit neuronale mdullaire implique dans les phnomnes dhyperalgsie est
lie pour une part la transmission de linformation nociceptive au
travers de synapses dont lactivit dpend de louverture de canaux
calciques voltage-dpendants, et pourrait donc tre rduite par des
AE susceptibles de bloquer ces canaux ; 2) des lsions nerveuses
tant induites par la chirurgie, certains AE tant des traitements des
J.-M. Wattier ( ), Clinique danesthsie ranimation, secteur douleur,
Hpital Claude Huriez, CHRU Lille, 59037 Lille Cedex
11
144
11

douleurs neuropathiques, leur utilisation pourrait prvenir lapparition de douleurs post-opratoires chroniques. Tous les AE nont pas
t, ce jour, utiliss dans les stratgies danalgsie multimodale. La
gabapentine dans un premier temps, puis la prgabaline ensuite,
runies sous le vocable de gabapentinodes, ont suscit un intrt
particulier du fait de leur profil pharmacologique et des rsultats
obtenus chez lanimal pour prvenir la sensibilisation centrale lie
une lsion tissulaire ou nerveuse.
Proprits pharmacologiques des gabapentinodes

La gabapentine a initialement t dveloppe pour traiter la spasticit [1]. Des proprits anticonvulsivantes marques [2, 3] ont
permis ds 1993 la commercialisation de cette molcule pour le traitement prventif de lpilepsie, et il y a moins de 10 ans pour la prgabaline. Plus rcemment, les indications des gabapentinodes ont t
largies aux douleurs chroniques neuropathiques [4], en particulier
diabtiques [5, 6] et post-zostriennes [7] mais aussi dautres origines [8-11]. Les gabapentinodes sont des analogues structuraux de
lacide gamma aminobutyrique (GABA), mais ne possdent en fait
aucune activit sur le systme gabaergique.
Pharmacocintique
Absorption
Aprs administration unique par voie orale de diffrentes doses de
gabapentine au cours dtudes effectues chez le volontaire sain, le
temps moyen dobtention de la concentration plasmatique maximale
(Tmax) est denviron 2 3 heures indpendamment de la dose ingre
et de la formulation [12, 13]. Labsorption de la gabapentine est lie
un transport actif et saturable (L-aminoacids transfert system) [14, 15]
prsent au niveau intestinal et au niveau de la barrire hmato-encphalique. Ce transport intestinal grle explique pour partie une biodisponibilit par voie orale dose-dpendante denviron 73,8 18,3 % pour
100 mg, qui diminue progressivement avec laugmentation des doses
administres (35,7 18,3 % pour 1 600 mg) [15]. Une dose maximale
de 5 g par jour en trois prises a pu tre propose [2], la posologie
habituelle et indique dans le traitement des douleurs neuropathiques
schelonnant de 900 3 600 mg par jour.
La prgabaline a une bonne biodisponibilit, est rapidement absorbe
par voie orale, avec un pic de concentration plasmatique obtenu en
Antipileptiques et antihyperalgsie pri-opratoire : tat des lieux

30 minutes 2 heures, lquilibre en 24 48 heures. Contrairement
la gabapentine, il existe une relation linaire entre laugmentation
de la dose administre et la concentration plasmatique. La posologie
habituelle indique dans lpilepsie et la douleur neuropathique varie
de 150 600 mg par 24 heures chez ladulte [16, 18].
Distribution, mtabolisme, et limination
Les gabapentinodes ne se lient pas aux protines plasmatiques de
manire significative [17]. Le passage de la barrire placentaire [20]
semble important, de mme dans le lait maternel [20]. Ils ne sont
pas mtaboliss chez lhomme, et il ny a pas dinduction ni dinhibition enzymatique provoque par ces molcules [21, 22]. Aprs administration orale, la demi-vie dlimination de la gabapentine varie
de 5 7 heures, ce qui impose trois prises orales quotidiennes. Les
paramtres dlimination ne sont pas modifis lors des prises rptes [19]. La gabapentine orale est excrte pour 80 % sous forme
inchange par le rein, les 20 % restants tant limins dans les fces.
La clairance rnale de la gabapentine diminue avec lge, et des ajustements posologiques sont ncessaires chez linsuffisant rnal en fonction de la clairance de la cratinine. Chez lhmodialys, la posologie
dentretien de gabapentine est de 200 300 mg aprs chaque priode
de 4 heures dhmodialyse. La prgabaline a une demi-vie dlimination de 6,3 heures et une excrtion rnale sous forme inchange
pour 98 %. Linsuffisance rnale justifie donc aussi une adaptation
posologique.
Interactions mdicamenteuses
Les antiacides contenant du magnsium et de laluminium diminuent denviron 20 % la biodisponibilit de la gabapentine. La cimtidine diminue la clairance orale apparente de la gabapentine par
modification de lexcrtion rnale [14]. Une tude sur les associations
mdicamenteuses na pas relev dinteractions avec la gabapentine
ou avec la prgabaline [23], mais lusage clinique a fait apparatre un
risque ddme priphrique en association avec les inhibiteurs de
lenzyme de conversion (IEC).
Eets secondaires signicatifs dans le cadre dune utilisation pri-opratoire
Les effets secondaires digestifs propres aux gabapentinodes pourraient en limiter lintrt, mais nauses et vomissements nont pas t
signals dans les tudes ralises avec des administrations uniques de
doses leves de gabapentine. Rorarius et al. nont pas retrouv de diffrence significative dans lincidence des effets secondaires de loxazpam ou de la gabapentine, qui apparaissent dans un cas sur trois
et sont type de vertiges, scheresse buccale, ou somnolence [24],
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11

alors que pour Ho et al., lincidence des vertiges et de la sdation est
plus importante chez les patients recevant de la gabapentine [25]. En
revanche, la co-administration avec dautres traitements nlve que
peu le risque dapparition de ces effets secondaires [26].
Pharmacodynamie
Le mode daction de la gabapentine et donc de la prgabaline, qui
se lient aux mmes rcepteurs, est rest longtemps inconnu, puis de
nombreux travaux assez rcents ont permis de mieux comprendre
lactivit de ces molcules, en particulier en ce qui concerne la douleur
neuropathique. Aujourdhui encore, il subsiste des interrogations sur
les divers sites et mcanismes daction de cette famille.
Site daction
Carlton et al. ont montr une action priphrique de la gabapentine dans un test la formaline intraplantaire, modle de douleur
aigu inflammatoire chez le rat, et ont obtenu une rduction du comportement algique aprs usage de gabapentine, sans quil sagisse dun
effet anesthsique local [27]. La prgabaline a galement une action
priphrique dans un modle de douleur neuropathique du rat [28].
Le ganglion postrieur, dans un modle de ligature nerveuse chez le
rat, est le sige dune rgulation gnique majorant progressivement
lexpression des units alpha2-delta des canaux calciques voltagedpendants, ligands des gabapentinodes, qui est corrle lallodynie tactile provoque par la lsion nerveuse [29]. Cest ce niveau
que la gabapentine inhibe les courants calciques, prfrentiellement
des canaux calciques de type N [30], qui jouent un rle important
dans la physiopathologie des douleurs neuropathiques [31, 32]. Dans
les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle, la gabapentine diminue lamplitude des courants post-synaptiques voqus par
la stimulation nociceptive, permettant de suspecter une inhibition
de la transmission glutaminergique au niveau de la synapse centrale
des fibres C. Dans les couches profondes, leffet dmontr est plus
contrast, avec une augmentation des courants post-synaptiques au
niveau des rcepteurs NMDA [33]. Enfin, des tudes comportementales ont montr une action supraspinale de la gabapentine administre en intra-crbro-ventriculaire, par activation des rcepteurs
alpha2 du systme noradrnergique [34], ce rsultat ntant obtenu
quen cas de lsion nerveuse priphrique [35].

Conditions dactivit
La gabapentine na pas dactivit antalgique propre sur les
modles animaux de douleur aigu [36], alors quelle rduit la douleur exprimentale aprs sensibilisation [37], ce qui suggre que les
gabapentinodes ont une activit dpendante des altrations spcifiques
observes lors des lsions neuropathiques ou inflammatoires [38, 39].
Mcanismes daction
Plusieurs systmes cibles potentielles de gabapentinodes ont t tudis, et il est ncessaire de ne pas conclure une conception restreinte
de leurs mcanismes daction.
Systme gabaergique
Les gabapentinodes nont pas dactivit sur les rcepteurs GABA
AA [40].
La prgabaline na pas daction sur les rcepteurs GABAB, alors que la
gabapentine pourrait tre lorigine dune activation supraslective de
ces rcepteurs [41]. Lincubation de gabapentine sur des coupes de nocortex humain obtenu par chirurgie de lpilepsie augmente par ailleurs
les concentrations de GABA, ces rsultats ntant pas retrouvs sur des
coupes de cortex de rat [42]. Il reste cependant trs improbable que
laction antinociceptive de la gabapentine soit lie, mme en partie,
une lvation de la concentration intracrbrale de GABA.
Sytme glutamatergique
Les rcepteurs NMDA sont impliqus dans lapparition de lallodynie thermique et mcanique aprs lsion nerveuse [43]. Du fait de lefficacit de la gabapentine dans les douleurs neuropathiques, lhypothse
dune activit anti-NMDA par augmentation de laffinit de la glycine
pour son site sur le rcepteur [44] ou par diminution du flux sodique
des rcepteurs prsynaptiques [45] a t mise. La gabapentine augmenterait en effet lactivit NMDA dans les neurones GABAergiques
de la corne dorsale du rat [46]. On remarque cependant que dans des
modles de douleur post-opratoire insensibles aux molcules antiNMDA dlivres par voie intrathcale [47], la gabapentine a montr
un effet antiallodynique marqu [48, 49]. Enfin, les gabapentinodes
provoquent une rduction de la concentration intracrbrale de glutamate [50], mais le lien avec une activit clinique na pas t tabli [41].
Canaux sodiques voltage-dpendants
Contrairement la plupart des antipileptiques, les gabapentinodes
naffectent pas les canaux sodiques voltage-dpendants [41].
Canaux potassiques voltage-dpendants
Seule une exposition prolonge aux gabapentinodes produit une
augmentation retarde des courants potassiques dans les neurones du
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ganglion postrieur du rat [51], ceci tant mettre en parallle avec
une lvation par la gabapentine des courants dhyperpolarisation
susceptibles de diminuer lexcitabilit neuronale [52].
Canaux calciques voltage-dpendants
La neuroplasticit aprs lsion nerveuse priphrique contribuant
la douleur neuropathique, Luo et al. ont suggr que lexpression de la
sous-unit alpha2-delta dans le ganglion postrieur pouvait participer au
dveloppement de lallodynie aprs lsion nerveuse priphrique [29].
Une surexpression des sous-units alpha2-delta a t retrouve dans le
ganglion postrieur dans un modle de ligature nerveuse partielle chez
le rat, mais pas dans un modle de rhizotomie, suggrant lorigine priphrique de lexpression de la sous-unit alpha2-delta [30]. La liaison
spcifique de la gabapentine la sous-unit alpha2-delta des canaux calciques voltage-dpendants [53, 54] provoque une inhibition du relargage
synaptique des neurotransmetteurs excitateurs, mcanisme daction le
mieux connu des gabapentinodes. Il existe quatre isoformes de la sousunit alpha2-delta, mais seules alpha2-delta-1 et 2 sont impliques dans
lactivit de la gabapentine. La sous-unit alpha2-delta-1 est retrouve
dans tous les tissus de la souris, alors qualpha2-delta-2 nest retrouve
que dans le cerveau et le cur. La sous-unit alpha2-delta comme la
sous-unit sont les sous-units auxiliaires de tous les types de canaux
calciques et associes au pore D1 du canal calcique, augmentent les
courants calciques transmembranaires [55] en favorisant lincorporation membranaire des canaux calciques [56]. La gabapentine interagit
avec tous les types de canaux calciques voltage-dpendants (N-L-TP/Q) [57], mais lactivit au niveau du type N, largement implique
dans tous les modles de lsion nerveuse, est prpondrante [58-60]. Ce
blocage de lactivit alpha2-delta est reconnu pour tre un mcanisme
daction fondamental des gabapentinodes (41, 61). Alors que les phnomnes dallodynie et dhyperalgsie dbutent rapidement aprs une
lsion neurologique [43], lexpression des sous-units alpha2-delta-1
nest vidente quaprs 7 jours [29]. En outre, la rpartition ubiquitaire des sous-units alpha2-delta et leur blocage par la gabapentine ou
la prgabaline devraient entraner une multitude deffets secondaires
majeurs, non retrouvs en pratique clinique [62], ce qui confirme une
dpendance deffet envers les phnomnes de plasticit conscutifs une
lsion nerveuse.
Systme lpha2-adrnergique
Leffet anti-hyperalgsique trs rapide de la gabapentine dans les
modles animaux de douleur post-opratoire, alors que les sousunits alpha2-delta ne sont pas encore surexprimes, laisse prsager
dautres mcanismes daction. Chez la souris, la gabapentine

possde une action supraspinale en activant la voie bulbospinale
noradrnergique [34]. Les neurones inhibiteurs noradrnergiques
originaires du tronc crbral forment un faisceau noradrnergique
descendant qui active des rcepteurs alpha2 mdullaires avec relargage de noradrnaline, lorigine de la suppression de lactivation
des neurones nociceptifs [63]. Dans la mesure o linflammation
priphrique augmente lactivation des voies descendantes inhibitrices et augmentent la sensibilit des neurones de la corne dorsale aux influences inhibitrices descendantes noradrnergiques [64],
Hayashida et al. ont test lhypothse dune activation des voies descendantes inhibitrices noradrnergiques dans un modle de douleur post-opratoire chez le rat, pour constater que ladministration
intra-crbro-ventriculaire de gabapentine provoque un effet rapide
concordant avec une activit supraspinale, cet effet anti-hyperalgsique de la gabapentine tant bloqu par ladministration systmique ou intra-crbro-ventriculaire dun antagoniste des rcepteurs
alpha2 [65]. Chez lhomme, il a pu tre montr que ladministration
orale de 1 200 mg de gabapentine 90 minutes avant une chirurgie
avec anesthsie rachidienne, provoquait une augmentation de la
concentration de noradrnaline dans le liquide cphalorachidien,
cette augmentation ntant pas constate dans le groupe placebo [65].
Systme srotoninergique
Les neurones nociceptifs des couches superficielles de la corne dorsale de la moelle expriment pour 45 % dentre eux le rcepteur la
substance P nomm NK1. Ces neurones ont une projection ascendante vers le thalamus mais aussi laire parabrachiale chez le rat [66],
implique dans les fonctions cognitives, la peur et lanxit [67]. La
destruction des neurones exprimant NK1 inhibe les comportements
dhyperalgsie et rduit lhyperexcitabilit des neurones des couches
profondes de la corne dorsale. Ce phnomne est en grande partie
reproduit par le blocage des rcepteurs 5-HT3 mdullaires [68], ce
qui semble corroborer lexistence dune boucle spino-bulbo-spinale
avec une voie descendante excitatrice srotoninergique. Les rcepteurs 5-HT3 sont par ailleurs colocaliss avec les rcepteurs alpha2delta des canaux calciques prsynaptiques. Il semblerait donc que
lactivation des rcepteurs 5-HT3 entrane une ouverture des canaux
calciques voltage-dpendants qui permettrait la gabapentine dinhiber la libration des neurotransmetteurs excitateurs [69, 70]. Lactivit
de la gabapentine intrathcale est de plus bloque par la destruction
des neurones exprimant NK1 ou par lutilisation dun antagoniste
5-HT3 tel londanstron [71]. En revanche, lactivation des rcepteurs
5-HT3 permet la gabapentine davoir une activit inhibitrice sur les
neurones de la corne dorsale, normalement inexistante chez le rat sans
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lsion neurologique. Lactivation de cette boucle spino-bulbo-spinale
serait donc indispensable lactivit de la gabapentine, ce qui pourrait
expliquer en partie labsence deffet antalgique de la gabapentine mais
bien son effet anti-hyperalgsique [72].
Donnes defficacit dans les modles prcliniques

et cliniques de douleur induite
Chez lanimal
La gabapentine a une action anti-hyperalgsique tant au niveau
priphrique [27] quau niveau central, en rduisant lactivation des
fibres C, terminaisons libres affrentes, en rponse des stimuli nociceptifs inflammatoires chez le rat arthritique [73, 74]. Dans le modle
dincision de la patte chez le rat, les gabapentinodes ont montr une
efficacit anti-hyperalgsique [75], et ils rduisent lallodynie provoque par certaines lsions nerveuses dont le diabte, mais pas les neuropathies induites par la vincristine. Il semble que dans ce dernier cas,
lallodynie constate nest pas lie une surexpression des sous-units alpha2-delta alors quelle lest dans tous les autres modles [76].
Contrairement la ktamine, la prgabaline doses croissantes na pas
montr dactivit sur la sensibilisation des neurones convergence,
chez des rats soumis des stimulations lectriques rptes.
Chez lHomme
Eckhardt et al. ont compar dans une tude comparative et combinatoire en double aveugle contre placebo entre gabapentine et
morphine chez des volontaires sains, leffet sur le seuil de tolrance
lapplication dun stimulus froid. La gabapentine associe au placebo na pas plus deffet que le placebo seul et la morphine seule est
efficace, mais nettement moins que lorsquelle est associe la gabapentine [77]. Dirks et al. ont pu constater que ladministration orale
de 1 200 mg de gabapentine en une prise orale unique diminue la
superficie de lhyperalgsie secondaire induite au niveau cutan par
lapplication de capsacine ou de chaleur [78], ainsi que lallodynie
mcanique primaire dans le territoire cutan sige dune inflammation
induite par lapplication de chaleur. La douleur et la surface dhyperalgsie provoques par linjection intramusculaire de srum sal hypertonique values 8 heures aprs chez des volontaires sains recevant

1 200 mg de gabapentine taient significativement diminues dans le
groupe gabapentine comparativement au groupe placebo [79].
Enfin, mme si la prgabaline, raison de 900 mg en 2 jours, na pas
provoqu de modification des seuils de dtection de la douleur aprs
stimulations lectriques rptes [80, 81], Olesen et al. ont voqu un
mode daction sous-cortical en constatant lattnuation de la douleur
viscrale induite par des stimulations lectriques du sigmode (123).
Gabapentinodes et douleurs post-opratoires

Effets analgsiques
Straube et al. ont valu par une mta-analyse lefficacit analgsique dune dose unique de 250 mg de gabapentine sur une douleur
pos-topratoire tablie. Si lintensit de la douleur post-opratoire
aigu des 177 sujets recevant la gabapentine tait significativement
moindre que celle des 172 patients du groupe placebo, leffet obtenu
tait cependant nettement infrieur celui obtenu avec les antiinflammatoires habituellement utiliss [124].
Effets anti-hyperalgsiques et pargne en antalgiques

Lactivit des gabapentinodes sur les mcanismes centraux de la
transmission nociceptive pourrait permettre une pargne morphinique
et limiter ainsi les divers effets dltres des opiodes [82]. Dirks et
al. [83] ont ralis une tude randomise portant sur les effets dune
dose unique de 1 200 mg de gabapentine, administre 1 heure avant une
mastectomie, sur lintensit de la douleur post-opratoire et la consommation post-opratoire de morphiniques pendant 3 jours, et ont constat
une rduction significative de la consommation de morphine et une
diminution de lintensit de la douleur la mobilisation, la douleur au
repos ntant pas diminue. Fassoulaki et al. ont compar la mexiltine,
antiarythmique propos dans le traitement des douleurs neuropathiques
chroniques, la gabapentine et un placebo dans le mme type de chirurgie, et ont constat dans le groupe gabapentine une pargne en antalgiques, ainsi quune diminution de lintensit des douleurs au repos et
la mobilisation [84]. Lefficacit de la gabapentine sur lexpression dune
symptomatologie douloureuse post-opratoire devant tre distingue
dventuels effets sdatifs susceptibles de diminuer la demande dantalgiques, Rorarius et al. ont compar 1 200 mg de gabapentine adminis-
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trs 2,5 heures avant hystrectomie par voie vaginale au placebo associ
10 mg doxazepan, benzodiazpine aux proprits anxiolytiques, et
retrouv une rduction de lintensit de la douleur et de la demande
dantalgiques dans le groupe gabapentine et non dans le groupe placebo
avec anxiolytique [24]. La rduction de la consommation dantalgiques
par ladministration de gabapentine en priode pri-opratoire a t
retrouve dans de nombreux travaux [85-91], mais la baisse de lintensit de la douleur post-opratoire ntait pas systmatiquement associe [87, 89, 90]. Dierking et al. ont confirm aprs hystrectomie par
voie vaginale la diminution de la demande dantalgique sans retrouver
de baisse de lintensit douloureuse au repos, mais qui restait trs modre puisque chiffre 20/100 [86], alors que Fassoulaki et al. [92] dans
ce mme type dintervention ou aprs thyrodectomie, constataient une
inefficacit de la gabapentine sur la douleur mais aussi sur la consommation dantalgiques [93]. Lutilisation de la prgabaline pour la gestion de la douleur post-opratoire a t value par une mta-analyse de
Zhang et al. reprenant 11 tudes randomises contrles pour un total
de 899 patients dont 521 recevaient le traitement. Dans cinq travaux,
une dose infrieure 300 mg administre en pr-opratoire permettait
dobtenir une pargne morphinique. Aux doses suprieures ou gales
300 mg, la baisse de consommation opiode tait confirme, alors que
lintensit de douleur post-opratoire au repos ou au mouvement ntait
toujours pas modifie. Dans des mta-analyses ultrieures tait retrouve une faible diminution de lintensit de douleur post-opratoire, au
prix deffets secondaires et dun cot jugs non ngligeables [125, 126].
Gabapentinodes dans lanalgsie multimodale

Lanalgsie multimodale peut permettre une diminution de la
consommation dopiodes en post-opratoire et faciliter une rhabilitation prcoce [105]. Ltude des interactions de la gabapentine avec les
autres molcules habituellement utilises dans une stratgie multimodale
peut permettre didentifier les associations additives ou synergiques. Les
gabapentinodes diminuent lanxit pri-opratoire [96-98], lintrt
sur lincidence des nauses tant beaucoup plus limit [99]. Le confort
opratoire des patients pourrait tre amlior [101, 103, 104].
Gabapentinodes et morphine
La pharmacocintique de la morphine nest pas altre par la gabapentine, mais laire sous la courbe de la gabapentine est augmente par

ladjonction de morphine [77]. Une dose unique de 600 mg de gabapentine amliore lefficacit antalgique de 60 mg de morphine orale
libration prolonge [77]. Comme lassociation entre gabapentine et
morphine est additive au niveau antalgique dans les douleurs neuropathiques post-zostriennes ou diabtiques [10], leffet de cette association
sur la composante neuropathique ventuelle des douleurs post-opratoires squellaires est tudier de faon prospective [106, 107].
Gabapentinodes et analgsie loco-rgionale

Un bnfice obtenu grce la gabapentine peut tre envisag avec le
double blocage priphrique et central des stimulations douloureuses,
en particulier lorsquune anesthsie loco-rgionale ne permet pas de
couvrir correctement laire au sein de laquelle sont susceptibles de se
dvelopper des manifestations hyperalgsiques. Cette utilisation combine sest avre efficace versuss placebo aprs hystrectomie totale
avec infiltration paritale danesthsiques locaux [108]. La chirurgie
gyncologique est en effet pourvoyeuse dune douleur beaucoup plus
intense et composante hyperalgique importante du fait de la stimulation diffuse du pritoine, habituellement insuffisamment soulage
par les antalgiques simples et les AINS. Dans la chirurgie de lpaule
ralise sous bloc interscalnique [109], tout comme en chirurgie
thyrodienne avec bloc plexique cervical superficiel [110], les auteurs
ne retrouvaient par contre aucun effet additif de la gabapentine sur
les niveaux de douleur post-opratoire ni sur lpargne antalgique.
Cependant, le tissu ls ne dveloppe pas dhyperalgsie secondaire si
lanesthsie loco-rgionale bloque linitiation du stimulus nociceptif,
empchant sa transmission au systme nerveux central et limitant de
ce fait les effets de la gabapentine sur la rduction de la consommation
en opiodes [93, 111].
Gabapentinodes et AINS
Les AINS sont habituellement inclus dans une stratgie danalgsie post-opratoire multimodale. Lassociation gabapentine-naproxne
ou prgabaline-naproxne a montr chez le rat une activit synergique sur lallodynie thermique dans un modle de douleur inflammatoire chronique [112]. Deux tudes ont montr que lassociation
de 1 200 ou 1 800 mg/j de gabapentine 50 mg/j de rofcoxib pendant les 3 jours post-opratoires avait un effet suprieur chacun
des agents administrs isolment, sur lanalgsie au repos et leffort
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aprs hystrectomie [91, 102]. Lassociation gabapentine et mloxicam
na pas montr defficacit sur les douleurs scapulaires aprs cholcystectomie alors que la gabapentine seule diminuait lintensit de
douleur [127]. Un travail en chirurgie rachidienne valuant ladministration par voie orale une heure avant lintervention et la douzime
heure post-opratoire dun placebo, de 400 mg de clcoxib, de 150 mg
de prgabaline ou de lassociation, lanalgsie morphinique autocontrle tant ralise en post-opratoire, a montr que lassociation prgabaline/clcoxib permet de rduire significativement lintensit de la
douleur et la consommation en morphine.
Gabapentinodes et alpha2 agonistes

Lactivit de la gabapentine sur les voies descendantes noradrnergiques fait suspecter une interaction avec la clonidine, alpha2 agoniste
largement utilis dans la prise en charge de lanalgsie pri-opratoire.
Cheng et al. ont tudi un modle de douleur post-opratoire par incision de la patte chez le rat, et ont pu montrer lactivit analgsique
de 100 g de gabapentine intrathcale et la synergie daction de deux
mdicaments [48], ce qui a t confirm dans un modle de douleur
inflammatoire [113].
Modalits dadministration
Pandey et al. ont valu la dose optimale de gabapentine administrer en pri-opratoire afin dobtenir une amlioration significative de
la douleur, et en termes de consommation post-opratoire de fentanyl,
avec une dose unique de 600 mg 2 heures avant laminectomie lombaire qui semble tre optimale, alors quil ny a pas de diffrence significative entre lutilisation pr-opratoire dune posologie de 600 mg
ou 1 200 mg [118, 119]. Khan et al. en revanche ne retrouvent pas
de diffrence defficacit entre 900 et 1 200 mg de gabapentine administrs avant ou aprs laminectomie, alors quune dose de 600 mg est
insuffisante pour obtenir un effet significatif. Il semble quune posologie de 100 mg de prgabaline soit insuffisante pour obtenir une
diminution de la douleur aprs chirurgie utrine mineure [95], mais
que 300 mg soient efficaces dans la douleur aigu lie une extraction
dentaire [94]. Ladministration en prmdication, du fait de la forme
orale des gabapentinodes, semble de toute faon plus facile. Cest ainsi
que la gabapentine est donne 1 ou 2 heures avant lintervention [88,
111], deux heures semblant mieux correspondre la cintique de la

gabapentine et de la prgabaline. Ladaptation des posologies des gabapentinodes au type de chirurgie doit tre voque, tout autant que
la poursuite de ladministration au-del dune dose unique en postopratoire, mais aucune rponse ne peut ce jour tre formule au
regard de la littrature.
Gabapentinodes et douleurs post-opratoires chroniques

Leffet anti-hyperalgsique pri-opratoire immdiat des gabapentinodes dune part, leur efficacit sur les douleurs neuropathiques chroniques dautre part, ont fait discuter une ventuelle proprit prventive
sur les douleurs post-opratoires chroniques [114, 116]. Toutefois, peu
dtudes ont rellement valu de tels effets. Fassoulaki navait pas not
de baisse de lincidence des douleurs chroniques aprs mastectomie malgr la prise de 400 mg de gabapentine trois fois par jour dbute la veille
de lintervention et poursuivie 10 jours aprs, le besoin en antalgiques
et la douleur globale restant identiques 3 mois versuss placebo [117].
Cependant, la sensation de brlure permanente, seule composante
explorant la dimension neuropathique des douleurs perue, tait statistiquement moins frquente dans le groupe gabapentine. Lincidence
des douleurs chroniques aprs hystrectomie [92], csarienne [128] ou
chirurgie coronarienne [129], a galement t rduite grce lusage de
la gabapentine. Nikolajsen et al. nont en revanche pas retrouv deffet prventif sur lincidence des douleurs de membre fantme 7, 14,
30 jours et 3 et 6 mois, avec une dose mdiane de 2 100 mg par jour de
gabapentine administrs pendant 30 jours avant amputation de membre
infrieur [120]. Pour la prgabaline, il a t clairement montr que son
usage pr-opratoire diminuait lincidence des douleurs chroniques 3 et
6 mois aprs pose de prothse totale de genou [130]. Cest enfin Clarke
et al. qui ont trs rcemment retenu dans leur mta-analyse huit tudes
randomises en double aveugle, dont six avec la gabapentine, pour affirmer une rduction significative de lincidence de douleurs post-opratoires chroniques associe leur utilisation pri-opratoire [131]. Mais
des tudes complmentaires sont indispensables, avec valuation spcifique des composantes algiques, pour dmontrer spcifiquement leffet
sur la douleur neuropathique [122].
Conclusion
Lintrt des gabapentinodes titre prventif en pr-opratoire et
dose unique dans la prise en charge de la douleur post-opratoire
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semble pouvoir tre aujourdhui confirm, permettant avant tout une
rduction de la consommation post-opratoire dantalgiques [9, 25,
26, 100, 121]. Une baisse de lintensit de la douleur post-opratoire au
repos est frquemment mais non constamment retrouve en fonction
du type de chirurgie, mais reste modre, en moyenne de 11/100 [9,
100]. Les rsultats sont sinon contradictoires quant la rduction de
la douleur la mobilisation. Mme si la grande varit des tudes
ralises rend difficile la recommandation formelle dutilisation des
gabapentinodes dans une stratgie danalgsie multimodale pour
tout type dintervention [9], leur recours semble se justifier dans les
chirurgies invasives. Lhtrognit des travaux publis dans la littrature ne permet pas non plus de conclure formellement sur la posologie optimale administrer, ni mme sur une administration pr- ou
post-opratoire immdiate, ou encore sur la dure dutilisation [26].
Une posologie minimale de 900 mg de gabapentine semble au moins
consensuelle. Le gain sur les effets secondaires morphiniques, mme sil
ne semble pas majeur, rend caduque la discussion concernant les effets
secondaires propres des gabapentinodes [132]. Enfin, leffet anxiolytique additionnel de la prgabaline pourrait se rvler intressant chez
certains patients [131].
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Douleur neuropathique post-chirurgicale

G. Mick, V. Guastella, C. Dual, V. Martinez
Points essentiels
s Une fraction importante des douleurs chroniques post-chirurgi-
s
s
cales (DCPC) sont de nature neuropathique (DNPC), mais leur

prvalence six mois et leurs caractristiques cliniques nont
bien t tudies quaprs thoracotomie (29 %) et prlvement
de greffon osseux iliaque (23 %).
La svrit de la lsion nerveuse ne semble pas contribuer au
risque de survenue dune DNPC, et une lsion partielle dun
tronc nerveux est plus souvent pourvoyeuse de DNPC quune
lsion svre, en particulier une section complte.
Le type neuropathique de la douleur ds le 3e jour post-opratoire
est un facteur prdictif du dveloppement dune DNPC (prlvement de greffon osseux iliaque), et lexistence dune douleur spontane dans les deux semaines qui suivent la chirurgie semble un
facteur prdictif robuste dune DNPC quatre mois (thoracotomie). Les caractres neuropathiques de la douleur post-opratoire
prcoce dune part, et lhyperalgsie secondaire post-opratoire
dautre part, sont des facteurs de risque probablement indpendants mais cumuls de dveloppement dune DNPC six mois.
La sensibilisation centrale post-opratoire prcoce, value par
lhyperalgsie secondaire, ne dpendrait que dun mcanisme de
prdisposition individuelle et non dun facteur inflammatoire li
limportance de la lsion tissulaire chirurgicale : ces deux mcanismes semblent indpendants et additifs. Limplication de facteurs
individuels pr-opratoires et de facteurs contextuels pri-opratoires est fortement probable dans le risque de survenue dune
DNPC.
G. Mick ( ), Unit dvaluation et traitement de la douleur, Centre hospitalier,

38500 Voiron
V. Guastella, Unit de soins palliatifs, hpital Nord, CHU Clermont-Ferrand,
route de Chteauguay, 63118 Cebazat
C. Dual, centre dinvestigation clinique, CHU de Clermont-Ferrand,
63000 Clermont-Ferrand
V. Martinez, centre dvaluation et de traitement de la douleur, hpital Ambroise Par,
92100 Boulogne-Billancourt
12
166
12
Concept
Il ne fait plus de doute aujourdhui quune fraction importante des
douleurs chroniques post-chirurgicales (DCPC) sont de nature neuropathique, bien que toute lsion nerveuse, y compris chirurgicale, ne soit
pas systmatiquement suivie dune complication douloureuse long
terme [1]. Si une lsion nerveuse est ncessaire mais non suffisante au
dveloppement dune douleur neuropathique post-chirurgicale (DNPC),
les mcanismes sous-tendant linitiation et le maintien de la douleur
aprs chirurgie restent mal connus, en partie parce quils ont t peu tudis et parce que la physiopathologie nen est pas forcment univoque.
En effet, la coexistence de mcanismes inflammatoires et de facteurs
psychologiques est prendre en compte lorsquune lsion nerveuse provoque par un acte chirurgical, agression par nature aigu, aboutit une
douleur neuropathique chronique squellaire. Depuis quelques annes,
divers modles cliniques ont retenu lattention des investigateurs, en particulier de deux quipes franaises et dune quipe danoise discutant prvalence, mcanismes et facteurs de risque de DNPC, et fournissant des
donnes cliniques prcises et dvaluation semi-quantitative de la sensibilit aprs herniorraphie, thoracotomie, ou prlvement de greffon iliaque.
Prvalence
Alors que de nombreuses tudes cliniques au cours des 20 dernires
annes ont tent dvaluer la prvalence dune douleur neuropathique
aprs divers types de chirurgie, trs peu ont utilis des critres diagnostiques de la douleur neuropathique scientifiquement valids, rendant leurs
rsultats non pertinents. Quelques tudes portant sur la DCPC ont tout
de mme suggr quil existait chez certains patients une composante
neuropathique, celle-ci tant identifie par des items simples tels que la
prsence dun symptme hautement suggestif de douleur neuropathique,
comme ceux issus de lchelle LANSS [2]. Il est par ailleurs probable que
certaines chirurgies soient potentiellement pourvoyeuses de douleur neuropathique, lorsque les douleurs chroniques squellaires sont clairement
associes des signes de lsion nerveuse constate distance de lintervention : thoracotomie [3, 4], chirurgie du cancer du sein [5], herniorraphie [6, 7], ostotomie mandibulaire [8], ou prlvement de greffon
iliaque [9]. Enfin, de par leur tableau clinique assez typique, on peut galement estimer que certains syndromes de DCPC sont dorigine neuropathique, comme aprs thoracotomie [3] ou chirurgie du cancer du sein [5].
Ce sont seulement trois tudes prospectives franaises rcentes qui ont
permis dvaluer, daprs des critres didentification de la douleur neuropathique valids [10, 11], la prvalence dune DNPC avec un recul de 4 ou

6 mois [3, 4, 9]. Chez 35 patients suivis aprs thoracotomie, en utilisant
la fois loutil de dpistage de la douleur neuropathique DN4 [10] et le
systme de gradation associ la nouvelle dfinition de la douleur neuropathique de lIASP [11], la prvalence de la douleur neuropathique a t
estime 29 % 6 mois [3]. De mme, chez 82 patients suivis aprs prlvement de greffon iliaque lors dune chirurgie orthopdique, la prvalence
de la DNPC a t estime 23 % avec ce mme dlai [9]. Dans ces deux
tudes, la DNPC tait par ailleurs le type de DCPC majoritaire. On peut
ainsi raisonnablement suggrer, compte tenu des types trs diffrents de
chirurgie tudis par les quipes franaises, que la DCPC est une situation
frquente chez les patients prsentant une DNPC 4 ou 6 mois.
Mcanismes
Lsion nerveuse
Lexistence dune lsion nerveuse post-opratoire est certes un prrequis pour la survenue dune douleur neuropathique, mais plusieurs autres
facteurs semblent mis en jeu au cours du dveloppement dune DNPC.
La longueur de la cicatrice dabord chirurgical, et ainsi indirectement la
probabilit dune lsion nerveuse cutane corollaire, apparat comme un
facteur de risque prdictif dans certaines situations cliniques [9, 12-14].
En revanche, la svrit de la lsion nerveuse ne semble pas contribuer
au risque de survenue dune DNPC, comme cela a t montr aprs thoracotomie, prlvement de greffon iliaque, herniorraphie, mastectomie
ou ostotomie mandibulaire [4, 5, 8, 9, 12, 15-17]. Il semble par ailleurs,
comme dans de nombreuses tiologies de la douleur neuropathique,
quune lsion partielle dun tronc nerveux soit plus souvent pourvoyeuse
de douleur neuropathique quune lsion svre, en particulier une section [9, 18, 19]. Une valuation semi-quantitative de la sensibilit ralise
chez des patients douloureux et non douloureux 4 mois aprs thoracotomie, associe lusage du questionnaire Neuropathic Pain Symptom Inventoryy (NPSI), a rvl lexistence systmatique de signes de lsion nerveuse
avec lvation globale des seuils de sensibilit thermique chez les patients
douloureux, lexistence dune douleur neuropathique tant quant elle
fortement corrle la rduction des seuils de sensibilit mcaniques
(allodynie, hyperalgsie) et un moindre degr aux signes dficitaires
thermiques (hypoesthsie), ces derniers tant prsents galement chez
certains patients non douloureux [4]. Cette tendance duelle a t confirme par deux tudes danoises, avec une valuation semi-quantitative de
la sensibilit ralise 6 mois aprs thoracotomie postrolatrale [17] ou
assiste par vidoscopie [18], et aprs herniorraphie ciel ouvert [6] ou
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12

par voie laparoscopique [20], les signes de dnervation tant prsents
tant chez les patients douloureux que non douloureux, sans toutefois que
le caractre neuropathique on non de la DCPC ait t prcis dans ces
tudes. Il est intressant de noter que les techniques dabord chirurgical avec rduction de la cicatrice (18,20 versuss 17,6) nont pas permis de
rduire lincidence de la DCPC ni des signes sensitifs dficitaires 6 mois.
Douleur post-opratoire prcoce

Ltude franaise base sur le modle du prlvement de greffon
iliaque est la seule aujourdhui qui ait identifi les caractristiques
neuropathiques de la douleur post-opratoire de faon trs prcoce
( 48 heures), en utilisant le questionnaire DN4, dmontrant que
le type neuropathique de la douleur ds le 3e jour tait un facteur
prdictif du dveloppement dune DNPC 6 mois [9]. Lusage de
lchelle LANSS permettait dj de suggrer que des caractristiques
neuropathiques de la douleur 2 jours aprs thoracotomie pouvaient
tre prdictives du risque dveloppement dune DCPC 6 mois [2].
Un travail prospectif franais rcent, ralis sur une cohorte de
73 patients oprs sous protocole analgsique pri-opratoire standardis [4], a montr la 6e semaine et 4 mois aprs thoracotomie
que : (i) les symptmes dficitaires (hypoesthsie et anesthsie)
taient frquents la sortie de lhpital mais se rduisaient avec le
temps (65 % 2 et 6 semaines, 44 % au 4e mois) ; (ii) les douleurs provoques (allodynie dynamique) taient peu frquentes initialement (11 %) mais ltaient bien plus au cours des 6 premires
semaines (47 %) pour se stabiliser 4 mois ; (iii) les douleurs spontanes fluctuaient dans le temps, prsentes prcocement avec une
frquence augmentant jusqu la 6e semaine (59 %) pour diminuer
4 mois ; (iv) les douleurs paroxystiques taient rares et tendaient
de toute faon disparatre avec le temps. Lexistence dune douleur
spontane dans les 2 semaines qui suivent la chirurgie semble ainsi
un facteur prdictif assez robuste dune DNPC 4 mois.
Sensibilisation centrale post-opratoire

La sensibilisation centrale, mcanisme jouant un rle cl dans linitiation et le maintien dune douleur neuropathique [21], est aujourdhui
considre comme tant valuable au travers de lhyperalgsie secondaire, en particulier aprs chirurgie avec la mesure de laire dallodynie mcanique ponctuelle autour de la cicatrice chirurgicale lors de la

priode post-opratoire prcoce [22, 23]. Lquipe parisienne a montr
que lhyperalgsie secondaire 48 heures aprs prlvement dun greffon iliaque tait un facteur prdictif de dveloppement dune DNPC
6 mois [9], potentiellement influenc dune part par le traitement
analgsique pri-opratoire [9, 24], dautre part par des facteurs individuels indpendants de celle-ci [9].
Lorsquun tissu est dpourvu a priorii de lsion nerveuse avant une
chirurgie, lexistence de lhyperalgsie secondaire est en principe un
signe li la sensibilisation centrale dorigine inflammatoire, en particulier au cours des 48 heures post-opratoires [23, 25]. Il est en
revanche difficile de statuer sur la part joue par une sensibilisation
prexistante lorsquil existait une douleur pr-opratoire, quel quen
soit le type. La stimulation dorigine inflammatoire contribuant
lhyperalgsie secondaire post-opratoire est quoi quil en soit dautant
plus probable quil a t montr que la svrit de la lsion nerveuse,
value par le degr dhypoesthsie post-chirurgicale long terme
aprs prlvement de greffon iliaque, ne lui tait pas corrle [9], tout
comme aprs thoracotomie, avec une valuation semi-quantitative
des manifestations de sensibilisation centrale ne rvlant aucune diffrence entre patients douloureux ou non 6 mois, ni de corrlation
avec le degr dhypoesthsie thermique squellaire [17]. Il persiste tout
de mme une interrogation sur les divers mcanismes de lhyperalgsie secondaire, dpendant probablement en partie des diverses situations pathologiques tudies : peut-tre lis dans certaines chirurgies
limportance du traumatisme chirurgical dans son ensemble, et dans
dautres uniquement une prdisposition individuelle indpendamment du traumatisme chirurgical somatique ou neurologique [9, 17,
27]. Il ressort au total que les caractres neuropathiques de la douleur
post-opratoire prcoce dune part, et lhyperalgsie secondaire dautre
part, sont des facteurs de risque trs probablement indpendants mais
cumuls de dveloppement dune DNPC 6 mois [9, 21, 28, 29].
Contribution des mcanismes inflammatoires post-opratoires

Sil est vident quune composante inflammatoire stimulant les
nocicepteurs peut induire une sensibilisation centrale, avec en particulier participation de mcanismes mdullaires, la lsion inflammatoire
au sein dun tissu o des branches nerveuses sont potentiellement
lses est galement un facteur contributif dune sensibilisation la
fois aux niveaux priphrique et central. Ceci peut tre particulirement significatif lors de lsions nerveuses par compression prolonge,
comme par exemple par le biais dcarteurs, du fait de phnomnes
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12

hypoxiques associs des phnomnes de dmylinisation segmentaire et ddme prinerveux, qui contribuent tout autant la lsion
nerveuse elle-mme qu la stimulation des nocicepteurs (et ainsi des
fibres nerveuses de petit calibre vhiculant les informations nociceptives et contenues dans les branches nerveuses lses). Cependant,
aucune donne robuste nest aujourdhui disponible pour permettre de
discuter la part ventuelle joue par ce mcanisme de potentialisation
rciproque. Les donnes exprimentales dans les modles de constriction nerveuse [21], tout autant que les donnes cliniques dvaluation
de la sensibilit aprs laparotomie [30] ou laparoscopie pour hernie
inguinale [31], vont dans le sens de phnomnes additifs, et non de
potentialisation entre mcanismes inflammatoires et mcanismes
neuropathiques contribuant la sensibilisation centrale.
Douleur pr-opratoire
Il est communment admis que lexistence dune douleur propratoire puisse faire le lit de la survenue, ou de la persistance dune
DCPC, bien que des arguments rcents tendent remettre en cause
cette notion classique qui parat logique [32]. Dans le domaine de la
DNPC, aucune donne nest disponible pour discuter cet aspect, beaucoup plus facile tudier dans dautres situations comme par exemple
larthroplastie du genou pour gonarthrose douloureuse. Au cours de
la thoracotomie, la douleur pr-opratoire est en effet exceptionnellement au sein du tableau clinique, et il ny a a priorii pas de douleur propratoire lors du prlvement dun greffon iliaque. Il a seulement t
montr trs rcemment que la frquence de la douleur vaginale posthystrectomie, observe chez 17 % des patientes 4 mois, tait corrle lexistence pr-chirurgicale dune allodynie tactile dynamique de
la rgion pelvienne, dautant plus marque chez les 51 % de patientes
douloureuses avant chirurgie parmi 90 patientes opres [33], suggrant dans cette situation clinique lexistence dune sensibilisation centrale pr-opratoire qui favorise la DCPC.
Facteurs individuels
Si lensemble de ces donnes, rcemment actualises, claire le rle
de divers facteurs dans le risque de survenue dune DNPC, le nouveau
modle clinique du prlvement de greffon iliaque [9], ainsi quune
mthodologie rigoureuse dvaluation pri-opratoire des caractristiques de la douleur et de la lsion chirurgicale, ont permis de montrer

que les lsions nerveuses, ncessaires au dveloppement dune douleur neuropathique squellaire, avaient un impact significativement
major par la sensibilisation centrale post-opratoire prcoce, value par lhyperalgsie secondaire, qui ne dpendrait quant elle que
dun mcanisme de prdisposition individuelle et non dun facteur
inflammatoire li limportance de la lsion tissulaire chirurgicale.
En condition de standardisation des protocoles danalgsie pri-opratoire, ces mcanismes semblent donc indpendants, additifs, et font
ressortir limportance tant des facteurs individuels pr-opratoires que
des facteurs per-opratoires proprement dits. La notion de vulnrabilit individuelle est par ailleurs confirme dans le modle clinique de
la douleur lombaire post-chirurgicale, dont linitiation et le maintien
dpendent non de la prsence dune douleur lombaire pr-opratoire
mais de facteurs psychologiques intrinsques agissant essentiellement
en priode post-opratoire.
Vers une prvention ?

Toute mesure permettant de rduire linflammation pri-opratoire
(anti-inflammatoires), de limiter la stimulation nociceptive chirurgicale (bloc tronculaire pri-opratoire), de rduire la svrit de la
douleur post-opratoire (antalgiques), et de contrler les facteurs affectivo-motionnels en priode pri-opratoire (hypnose, entre autres),
est prendre en compte dans une dmarche prventive de la DNPC,
et plus largement de la DCPC. Il ny a cependant aucun consensus
concernant lusage pri-opratoire, titre prventif, de molcules dites
anti-hyperalgsiques comme la ktamine [34, 35] ou les gabapentinodes [36]. Un enseignement pragmatique peut quoi quil en soit tre
tir des donnes des quipes franaises, dmontrant lintrt de lusage
du questionnaire DN4 en priode post-opratoire prcoce ou lorsque
la douleur post-chirurgicale sinstalle de faon chronique partir du
2e mois, puis dans le cadre du suivi long terme des patients douloureux, car cet outil est sensible et suffisant pour dtecter dans la grande
majorit des cas le tableau clinique caractristique de la douleur neuropathique, mme si celui-ci peut tre diffrent dune situation une
autre et au cours de lvolution de la douleur post-chirurgicale.
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173
Nvromes cicatriciels
M.-T. Gatt
Points essentiels
s Tout nvrome nest pas susceptible de provoquer une douleur
s
s
svre, chronique et handicapante.

La prvalence varie avec ltiologie des nvromes douloureux,
toutefois lincidence la plus forte est de 5 26 % pour les
nvromes aprs amputation.
En premire intention, le traitement est mdical, cest celui des
douleurs neuropathiques. Si une diminution significative des
douleurs nest pas obtenue en trois six mois, la chirurgie doit
tre envisage, en sachant quil nexiste pas une technique de rfrence et que cette dcision est souvent prise plus prcocement
pour les amputs.
Le nvrome cicatriciel dun traumatisme ou dun acte chirurgical

rsulte dune rgnration anormale et hypersensible dun tronc nerveux distal aprs sa lsion partielle ou complte. Cette lsion peut tre
la consquence de divers facteurs mcaniques, dont certains directement lis lacte chirurgical (pression prolonge ou crasement brutal,
tirement prolong ou brutal) et favoriss par diverses situations :
durant la priode traumatique (hmatome, ischmie, ou inflammation
tissulaires ; qualit de la rparation chirurgicale dune section nerveuse) ou aprs la priode traumatique (cicatrisation tissulaire
fibreuse). La particularit de cette volution anatomique nerveuse
aprs la lsion est dengendrer potentiellement un tat dhypersensibilit mcanique de lextrmit distale du tronc nerveux, lorigine dun
syndrome douloureux souvent trs handicapant pour lindividu.
M.-T. GATT ( ), Unit douleur, Service de neurochirurgie, Hpital Sainte-Anne,
1, rue Cabanis, 75014 Paris
E-mail : mt.gatt@ch-sainte-anne.fr
13
176
13
Physiopathologie
Facteurs favorisant la formation des nvromes
Les mcanismes lorigine de la formation dun nvrome sont multiples.
1. la suite dune lsion nerveuse, une fuite fasciculaire peut se
produire quand un certain nombre dextrmits proximales des
axones sectionns, au cours de leur repousse, schappent des gaines
conjonctives prifasciculaires et stendent dans le tissu prineural, souvent au sein dune prolifration anarchique de cellules de
Schwann, fibroblastes, et vaisseaux sanguins [42].
2. Ltirement est une cause de formation nvromateuse lorsque la
rupture axonale lintrieur du prinvre, souvent avec rupture de
celui-ci, entrane une perte axoplasmique, une dgnrescence mylinique et une rtraction axonale du bout proximal [37].
3. La rparation dune lsion nerveuse peut conduire la constitution
dun nvrome :
au dcours dune neurolyse dun tronc nerveux ls, la dissection
peut endommager le tissu de soutien prineural ou compromettre
la vascularisation, gnrant un tissu cicatriciel favorable la constitution dun nvrome ;
lors de lallongement mcanique dun nerf ls pour une suture
bout bout, rendant hasardeuse la progression des paquets
daxones dans les gaines fasciculaires situes distance.
4. Des lsions chirurgicales, certaines involontaires ou imprvisibles,
dautres incontournables, en gnral avec lsion du prinvre et
dans des conditions de vulnrabilit tronculaire (anatomiques et
lsionnelles : nvrome de Morton, syndrome du canal carpien ;
mtaboliques : diabte, alcoolisme), peuvent favoriser une repousse
axonale anormale au sein du tronc nerveux ls.
Classification des lsions nerveuses traumatiques

La classification chirurgicale de Gugan rpartit de faon pragmatique les lsions nerveuses traumatiques en trois niveaux de svrit
anatomique, avec chacun une probabilit diffrente de constitution
dun nvrome cicatriciel [18].
1. Interruption des fascicules nerveuxx (neurotmsis), avec ou sans
conservation de lenveloppe prineurale, mais avec lsion des
fibres nerveuses pouvant aller jusqu la section complte : les
gaines conjonctives intraneurales sont interrompues et les fibres
repoussent dans les gaines de voisinage, ou les segments proximaux
et distaux des gaines restent distance, et la repousse des fibres
nerveuses proximales ntant plus anatomiquement guidable, les
axones se recourbent en peloton ou en boule formant un nvrome
dit de continuit.
2. Interruption des axones (axonotmsis) et de la gaine de myline, avec conservation de lintgrit du tissu prineural : malgr la
dgnrescence des segments axonaux distaux, lintgrit du tissu
conjonctif de soutien intra- et pritronculaire favorise une rgnration spontane de bonne qualit du bout axonal proximal, de
proche en proche.
3. Sidration fonctionnelle des axones (neurapraxie), les fibres nerveuses ntant pas sectionnes (en gnral aprs compression relative par un hmatome ou un dme interstitiel) ; la transmission
physiologique des influx nerveux est momentanment interrompue, mais la rcupration fonctionnelle spontane survient dans un
dlai de quelques semaines.
Sunderland dtaille cinq niveaux de svrit anatomo-fonctionnelle
dune lsion nerveuse tronculaire traumatique [37] : 1) bloc de
conduction temporaire sans lsion axonale ; 2) faisceau endoneural
intact mais perte de la continuit axonale, suivie dune dgnrescence
wallrienne du bout distal et en parallle dune rgnration satisfaisante des bouts proximaux ; 3) lsions intrafasciculaires avec solution
de continuit des fibres nerveuses, induisant dme et inflammation
endotronculaires, suivies dune dgnrescence wallrienne et dune
fibrose cicatricielle en distalit, dune rgnration avec progression
intratronculaire des axones proximaux entraves par la formation
de blocs fibreux endotronculaires ; 4) structure fasciculaire du nerf
dtruite mais avec prservation de laxe tronculaire par le tissu de
soutien prinerveux ; 5) section nerveuse complte.
Mcanismes de la dgnrescence et de la rgnration nerveuses

En cas de section dune fibre nerveuse, une dgnrescence axonale
dbute lextrmit distale, caractrise par une involution granulograisseuse des axones et de leur gaine de myline sur toute la longueur
du segment priphrique jusquaux ramifications terminales : il sagit
de la classique dgnrescence wallrienne rtrograde. Lorsque les
phnomnes de rsorption sont termins, seules persistent des gaines
conjonctives prineurales vides. Au niveau de lextrmit proximale,
aprs une phase de dgnrescence rtrograde prcoce souvent partielle, surviennent rapidement des phnomnes de rgnration
axonale antrograde. Cette rgnration rsulte de la croissance de
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13

cylindraxes axonaux dpendant de lextrmit centrale du nerf sectionn : chaque bout proximal daxone sectionn donne naissance
un nombre variable de cylindraxes noforms, trs fins. En labsence
de pntration et recolonisation des gaines de lextrmit distale laisses vides, du fait de facteurs anatomiques entravant la progression
(mauvaise apposition anatomique bout bout, blocs fibreux), la prolifration axonale peut aboutir la constitution exubrante de fascicules
axonaux qui ne rejoignent pas leur cible potentielle en priphrie.
Alternativement, si les gaines prineurales ne sont pas interrompues,
les cylindraxes noforms peuvent pntrer les gaines conjonctives laisses vides par le processus de dgnrescence. Lactivit mtabolique
des cellules de Schwann au sein des gaines conjonctives saccrot alors,
et des tubes se forment autour des axones : les bandes de Bungner.
Des facteurs neurotrophiques sont galement produits localement, tels
que neurotrophines, cytokines neuropotiques, interleukines et facteur de croissance des fibroblastes [27]. Le NGF (nerve growth factorr :
facteur de croissance nerveuse), en particulier, est ncessaire la survie des neurones sensoriels et rgule lexcitabilit des fibres nociceptives [1]. Il est transport par voie rtrograde le long de laxone vers
le corps cellulaire des fibres nerveuses sensitives. Laugmentation de la
concentration locale en NGF aprs section nerveuse semble dclenche par linterleukine 1E, secrte par les macrophages qui ont migr
au niveau du tissu ls. Les rcepteurs membranaires du NGF, prsents
le long des bandes de Bungner, sont activs aprs lsion nerveuse, ce
qui permet aux axones de progresser le long de ces tubes, projetant
des microspicules vers les bandes afin dorienter la direction de leur
progression. Ce nest quultrieurement, une fois laxone stabilis dans
sa localisation fasciculaire, que la gaine de myline se reconstituera
partir des cellules de Schwann prineurales.
La qualit fonctionnelle du bourgeonnement axonal dpend avant
tout de la contigut des axones avec les cellules de Schwann, et la probabilit de rgnration anatomiquement satisfaisante dun fascicule
nerveux est dautant plus grande que le nombre de gaines conjonctives intactes laisses totalement vides aprs dgnrescence est lev.
Au total, la vitesse de rgnration des fibres nerveuses chez lhomme,
dans des conditions optimales, est comprise entre 1 et 3 mm par jour.
Formation dun nvrome

Lorsquune cicatrice conjonctive sinterpose entre lextrmit axonale bourgeonnante et les gaines conjonctives vides, la progression du
bout proximal de laxone stoppe devant lobstacle, et donne naissance
un paississement nodulaire qui caractrise sur le plan anatomofonctionnel le nvrome. La taille du nvrome dpend de plusieurs facteurs,
tels que limportance de la repousse axonale anormale, le nombre de
fibroblastes constituant la cicatrice, le nombre de cellules de Schwann
prineurales rsiduelles, et le nombre et la qualit des vaisseaux prinerveux. Elle dpend aussi de la coexistence ventuelle dune infection
ou de la prsence de corps trangers microscopiques non retirs ou
retirables. La section complte dun nerf nest donc pas une condition
ncessaire la constitution dun nvrome si la rparation chirurgicale
est micro-anatomiquement satisfaisante.
Caractre douloureux dun nvrome

Tout nvrome nest pas susceptible de provoquer une douleur svre,
chronique, et handicapante. Lors de la rgnration axonale au sein
dun tronc nerveux sensitif pralablement ls, la progression des fibres
nerveuses peut concerner les fibres de type C, fibres de petit calibre
et non mylinises qui transmettent les informations de nature nociceptive. En cas de constitution dun nvrome comprenant au moins
pour partie ce type de fibres, plusieurs phnomnes peuvent entrer en
jeu [10, 20] : 1) une contigut anormale entre fibres peut favoriser la
formation dphapses, zones o survient une transmission non physiologique de signal lectrique entre fibres, provoquant de vritables
courts-circuits ; 2) le nvrome peut devenir hyperexcitable du fait de
la prsence de mdiateurs de linflammation ou de catcholamines,
librs localement respectivement par les fibroblastes et macrophages
rests prsents ou par les petites fibres de type B du systme nerveux
vgtatif, qui elles aussi rgnrent ; 3) une activit lectrique spontane survient transitoirement au niveau des extrmits axonales en
bourgeonnement ; 4) une activit lectrique est dclenche par toute
stimulation mcanique ou thermique des extrmits axonales au sein
de lpaississement nodulaire. Cest lensemble de ces phnomnes qui
contribuent la constitution du nvrome douloureux.
Sur la base dtudes ralises chez lanimal, plusieurs mcanismes biologiques intressant les diverses fibres nerveuses, mais essentiellement
les fibres C, ont t mis en vidence pour expliquer ces phnomnes.
1. Apparition dune activit ectopique. Elle peut natre des bourgeons de rgnration, dune plaque de dmylinisation (les fibres
mylinises de petit calibre, de type A, transmettent galement des
informations nociceptives), ou directement des corps cellulaires des
fibres sensitives [4, 40]. Ces activits ectopiques sont lies une synthse anormale de canaux sodiques normalement non prsents, et
une redistribution anormale de la rpartition de canaux sodiques
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180
13

physiologiquement prsents, canaux qui sont la base de lexcitabilit membranaire normale dun axone et qui participent ainsi
lhyperexcitabilit membranaire anormale des fibres sensitives.
2. Sensibilisation des nocicepteurs. Elle se manifeste par lapparition
dactivits lectriques spontanes ou a minimaa par une diminution
du seuil dactivation lectrique des axones et par une majoration
de leurs rponses aux stimulations supraliminaires. La transmission
par voie antidromique (vers lextrmit priphrique) de lactivit
lectrique ayant pris naissance dans les foyers de dcharges ectopiques, entrane la libration de neuromdiateurs au niveau des
extrmits axonales, responsable dune dgranulation des mastocytes prinerveux, elle-mme lorigine de libration dhistamine,
de bradykinine et de srotonine qui sensibilisent les fibres C [31].
Ce phnomne, similaire une inflammation neurogne, est appel
hyperalgsie primaire.
3. Interactions anormales entre fibres nerveuses. Il sagit des
phapses, vritables connexions anormales qui se forment entre
fibres dpourvues de gaines de myline en contact, et gnrent des
courts-circuits entre fibres de gros ou petit calibre.
4. Plasticit du systme nerveux central secondaire la stimulation
excessive et rpte des neurones nociceptifs au sein de la corne
dorsale, entranant une majoration de leur rponse aux stimuli et
un abaissement de leur seuil de rponse, en particulier nociceptive, la base du phnomne appel hyperalgsie secondaire. En
parallle et de faon additionnelle, lactivation des cellules gliales
par lactivit neuronale anormale aboutit la production locale de
cytokines (interleukines 1 et 6), favorisant elle-mme lhyperexcitabilit des neurones. Il se produit ainsi une rorganisation fonctionnelle du relais mdullaire de la nociception, qui modifie les
systmes neurophysiologiques de modulation et transmission des
messages nociceptifs : ce phnomne est appel sensibilisation
centrale [30, 32].
Aspects cliniques
Classification
Selon Herndon [22], il est possible de distinguer pour les chirurgiens trois catgories de nvromes :
les nvromes de continuit sur un nerf non rompu, type nvrome
de Morton ;
les nvromes sur nerf rompu, lors des sections partielles ou compltes ;
les nvromes sur moignon damputation.
Prvalence
Elle nest pas clairement tablie, ce dautant quelle peut varier avec
les tiologies des nvromes douloureux. Geraghty et Jones [13] rapportent une incidence de 25 % dans une srie de 32 patients amputs
en urgence des membres suprieurs, alors que dans cette mme srie
lincidence des membres fantmes douloureux est de 78 %, le sige des
nvromes douloureux tant le nerf ulnaire [3/9], le nerf mdian [5/9]
ou le nerf radial [1/9]. Sehirlioglu et al. [34] valuent lincidence
14 % partir de 75 nvromes douloureux pour 527 patients
amputs des membres infrieurs aprs traumatisme par mines antipersonnelles, lamputation tant ralise dans un dlai trs court aprs
le traumatisme (entre 6 et 18 heures). Dans une srie de 172 amputations des deux membres suprieurs, Soroush et al. [36] retrouvent
26,2 % des patients avec des douleurs de moignon en rapport direct
avec des nvromes douloureux. En chirurgie rparatrice, Meek et
al. [29] considrent quil sagit de la complication la plus frquente
aprs greffe nerveuse pour lsion dun nerf priphrique. Lincidence
des nvromes douloureux apparaissant dans les suites de la chirurgie
du canal carpien atteint 5,5 % pour Boya et al. [6] dans une population de 50 patients suivis pendant 20 mois, ou slve 19 % chez
66 patients revus 10 mois par Kluge et al. [24].
Prsentation clinique
La palpation dun nvrome, vritable stimulation mcanique,
retrouve une douleur trs localise, qui mime en fait celle dclenche par les mouvements spontans du patient mettant en jeu ou
en tension les muscles de proximit et ainsi le nvrome lui-mme.
Il existe ainsi toujours une zone gchette bien localisable, dont la
percussion mme lgre provoque une douleur de type lectrique,
fulgurante, de trajet disto-proximal, authentique signe de Tinel que
lon fait disparatre transitoirement aprs infiltration par un anesthsique local. un stade dvolution chronique, on peut observer
une zone dallodynie au frottement cutan (dite tactile dynamique)
autour de la zone gchette, traduisant lexistence dune hyperalgsie
secondaire [8].
Stokvis et al. [35] ont valu prospectivement et de faon trs rigoureuse la douleur tant pr- que post-opratoire, en tenant compte
spcifiquement de lallodynie. Ltude a port sur 45 patients, un
nvrome na t retrouv que chez 33 patients, et pour 20 dentre
eux il sagissait de traumatologie (8 crasements, 8 plaies par
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13

section, 4 avulsions, et 9 amputations) ; pour 13 patients, les
lsions taient iatrognes au cours darthrodse (3), de chirurgie
de tendinites de De Quervain (2), de biopsies ganglionnaires (2),
de ligamentoplastie (2), de fasciotomie (1), dablation de squestre
(1), ou de prise de lambeau (2). Lintensit douloureuse tait mesure par lchelle visuelle analogique pour la douleur spontane,
la pression et lors des mouvements : toutes les modalits douloureuses pr-opratoires samlioraient aprs chirurgie. Cependant,
tous les patients avec nvrome avaient une moins bonne qualit de
vie que la population normale.
Prise en charge thrapeutique

Pour la plupart des auteurs, en particulier Watson et all [41],
Meek et al. [29], Birch et al. [4], Stokvis et al. [35], le traitement mdicamenteux doit tre le traitement de premire intention, le traitement
chirurgical ne doit tre envisag quen cas de mauvais rsultat aprs
6 mois de traitement bien conduit. En pratique, ce sont les difficults dappareillage chez les amputs ou limpossibilit reprendre une
activit professionnelle manuelle chez les travailleurs qui conduisent
demble une dcision chirurgicale.
Traitements pharmacologiques
Sur la base des travaux de Wall et Gutnick [40], il est admis que ces
traitements sont ceux des douleurs neuropathiques.
Par voie orale
Dans une revue rcente de la littrature, Watson et al. [41] considrent la gabapentine et la prgabaline comme les traitements pharmacologiques de rfrence. Dautres traitements mdicamenteux
seraient utilisables [5], parmi lesquels les inhibiteurs des canaux
sodiques, par voie topique ou systmique, qui diminuent les dcharges
ectopiques aprs lsions nerveuses, cette action stabilisatrice sexerant sur lactivit spontane du nvrome mais aussi sur celle des neurones mdullaires hyperexcitables. La lidocane peut tre utilise par
voie intraveineuse la dose de 5 mg/kg pendant 30 60 minutes sous
monitoring cardiaque, ou en topique par application sur la zone douloureuse (Versatis), linnocuit et la facilit dutilisation rendant cette
voie prfrable pour une utilisation au long cours, ou enfin en infiltration locale vise diagnostique et thrapeutique (associe dans ce cas
aux corticodes).
Par voie percutane
La toxine botulique ne semble pas donner damlioration des douleurs de nvrome en comparaison de celle obtenue dans les syndromes
myofasciaux [33].
Les corticodes, utiliss en injection locale pour les nvromes des nerfs
collatraux interdigitaux, amliorent 50 % des patients aprs injection unique dans la srie de Bennett et al. [3], alors que plus de 80 %
des patients sont amliors par des injections rptes dans la srie
de Greenfield et al. [16], au prix cependant de complications connues
comme la dpigmentation, lamincissement de la peau ou latrophie des
tissus sous-cutans ; lutilisation de lchographie permettrait dobtenir
de meilleurs rsultats tout en rduisant le nombre dinjections [12].
Le phnol est utilis en injection, mais selon les sries, lefficacit,
quoique notable, varie. Gruber et al. [17] obtiennent une diminution
de 70 % de lEVA chez des patients amputs ayant des douleurs de
moignons lies des nvromes, alors que Burchiel et al. [7] notent
une rduction de 50 % de lEVA chez des patients avec nvromes
douloureux post-traumatiques.
La radiofrquence, quoique trs utilise dans certains pays, na pas fait
la preuve de son utilit dans le traitement des nvromes [33].
Traitements chirurgicaux
De faon pragmatique, Green [15] dcrit six critres ncessaires
conjointement pour indiquer la rsection dun nvrome survenant
aprs section nerveuse :
douleur persistante avec dysesthsies locales ;
pas de suture possible du nerf ls ;
nvrome bien palpable sur le trajet du nerf ;
nvrome irrit ou possiblement irrit par une adhrence un muscle
ou un tendon ;
pas de discordance entre les symptmes dcrits par le patient et
lexamen clinique ;
pas de rsection antrieure du nvrome.
De nombreuses techniques chirurgicales sont proposes sans quune
seule merge de faon consensuelle comme technique de rfrence. Les
stratgies les plus frquemment proposes sont donc varies.
Techniques prventives
Pour Sunderland [37] : Il ny a aucun procd qui parvienne
de faon complte et durable prvenir la formation de nvrome .
Guttmann et Medawar [19] dmontrent que seule la destruction du
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13

corps cellulaire peut inhiber compltement la rgnration axonale :
toute rupture nerveuse partielle ou totale entranera potentiellement
la formation dun nvrome. La meilleure mthode pour rduire la formation de nvrome semble la rparation soigneuse du nerf ls ou la
greffe, en faisant en sorte que les axones qui rgnrent sorganisent au
mieux dans les fascicules.
La rparation est ralise par suture fasciculaire en cas de section
frache et franche dun tronc nerveux : il est alors possible daffronter
les fascicules sectionns entre eux. Toutefois, il est difficile daffirmer
quun fascicule moteur ou sensitif sera vritablement affront son
homologue distal.
La greffe nerveuse intrafasciculaire a t dcrite initialement par
Gorkisch et al. [14] pour prvenir la formation de nvrome lors damputations au niveau de la main. Elle correspond au rapprochement
de deux extrmits nerveuses proximales destines bourgeonner. Elle
prsente deux difficults en raison de la prcarit de la vascularisation et de la congruence entre le greffon et le tronc nerveux dont les
diamtres ne sont pas tout fait les mmes.
Techniques curatives
Elles rpondent trois principes :
si un nerf distal est disponible, une greffe nerveuse doit tre ralise ;
si un nerf distal nest pas disponible et que la restauration de la
fonction est risque, il faut utiliser un transfert de tissu innerv
libre ;
si lenvironnement tissulaire nest pas propice la ralisation dune
greffe, le nvrome est rsqu et une des techniques ci-dessous est
utilise.
Enfouissement dans un os
Cest lune des plus anciennes techniques utilises. Lextrmit du
nerf est enfouie dans le canal mdullaire de los. En 1984, Mass [28]
obtient 90 % de rsultats qualifis d acceptables lors du transfert
dun nvrome dun nerf collatral dans une phalange proximale ou un
mtacarpe chez 20 patients.
Transposition dans un muscle ou une veine
La transposition dans un muscle du bout proximal dun nerf sectionn sans possibilit dapposition bout bout, est la technique la
plus utilise, et a pour but de placer lextrmit du nerf dans une
zone distance de toute tension, pression, ou traumatisme potentiels,
afin dassurer des conditions de rgnration optimale et de limiter
le risque de formation dune cicatrisation tissulaire fibreuse. Dellon
et al. [9], dont ltude porte sur 60 patients et 68 nvromes, obtiennent
ainsi 82 % de bons excellents rsultats.
La transposition peut galement se faire dans une veine, le nerf tant
fix par une suture pineurale la paroi veineuse. Hebert [21], traitant 13 patients par cette technique, rapporte un rsultat immdiat sur
la douleur, avec disparition de la douleur 15 mois pour 11 patients
et persistance dune douleur trs lgre pour 2 patients. La prsence
de veines superficielles facilement utilisables est un avantage de cette
technique.
Suture intrafasciculaire avec greon autologue
Cette technique peut sappliquer un nerf sil est fissur en deux
faisceaux de taille similaire. Barbera et al. [2] obtiennent la disparition de la douleur nvromateuse chez 21 patients sur 22 amputs de
membres infrieurs et suivis 15 mois.
Recouvrement par un lambeau tissulaire
Le lambeau tissulaire peut tre un fascia, un muscle ou du tissu
graisseux, qui doit permettre de protger le nerf de toute irritation ou
gne pendant la phase de rgnration. Krishnan et al. [25] considrent
que cette technique nest utiliser quen cas dchecs rpts de techniques plus simples, de douleur pharmacorsistante, et en labsence de
risque microvasculaire.
Stripping du nerf
Cette mthode a t dcrite par Lanzetta [26], aprs une tude prliminaire sur cadavres pour le traitement des nvromes de la branche
cutane palmaire du nerf mdian. Le stripping du nerf consiste dissquer puis exciser du tronc du nerf mdian la totalit de la branche
cutane palmaire. Les 7 patients soigns avec cette technique ne
prsentaient plus de douleur J4.
Encapuchonnage par silicone
Le silicone sest avr le meilleur des matriaux pour cette technique
dcrite par Tupper [38]. Le manchon est plac sur la partie proximale
du nerf aprs rsection du nvrome. Cette mthode est actuellement
abandonne en raison du faible nombre de rsultats probants.
Rsection du nvrome
Elle a t tudie essentiellement pour les nvromes forms aprs
amputation des doigts. Diffrentes techniques ont t dcrites. Ducic
et al. [11], en utilisant une technique denfouissement musculaire,
montrent quen vitant la reformation dune zone cicatricielle et en
utilisant la partie la plus proximale de lextrmit distale du moignon, les patients peuvent tre appareills plus rapidement, les
auteurs nayant aucune rcidive distance. Herndon et al. [23], chez
33 patients (15 amputations partielles de la main et 18 lsions nerveuses non rparables), transposent le nvrome dans son intgralit
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186
13

dans une zone libre de tout tissu cicatriciel et de toute irritation potentielle, avec 82 % de bons rsultats correspondant au minimum la
persistance dune douleur lgre avec disparition du signe de Tinel,
sans retentissement sur lactivit quotidienne et limitation professionnelle discrte dpendant de la localisation initiale du nvrome. Pour
Geraghty et al. [13], 8 patients oprs dun nvrome aprs amputation
des membres suprieurs prsentaient une rduction significative de la
douleur aprs rsection anastomose termino-terminale et 6 patients
sur 8 pouvaient utiliser leur prothse.
Facteurs pronostiques de la chirurgie
Stokvis et al. [35] ont analys dans leur tude prospective les facteurs
pronostiques de chirurgie pour nvrome des membres suprieurs. Le
type de chirurgie a t choisi en fonction des principes cits au chapitre
des techniques curatives : 41 patients ont bnfici dune chirurgie
pour nvrome dont 18 sur un nerf collatral, 18 sur la branche cutane
superficielle du radial, 4 sur le nerf cutan latral antbrachial, et 1 sur
le nerf ulnaire. Les techniques utilises comportaient 9 enfouissements
osseux, 10 enfouissements musculaires, 6 greffes, et 17 transpositions
ou encapuchonnages. Ces auteurs donnent galement comme critre
obligatoire dun recours chirurgical, la pratique dun bloc anesthsique
dit diagnostique avec de la lidocane 1 % afin de sassurer du rle
direct du nvrome dans la symptomatologie douloureuse. Il ny a pas
eu dans cette tude de diffrence significative en termes de satisfaction et damlioration des patients selon les techniques chirurgicales
et les localisations des nvromes. Les moins bons rsultats sont dus
lassociation une algodystrophie, bien que 36 % des patients avec
algodystrophie soient satisfaits des rsultats de la chirurgie ; au tabagisme, le rle de la nicotine dans la gense de la douleur ntant pas
expliqu, les patients fumeurs ayant de moins bons rsultats que ceux
qui ne fumaient pas avant la chirurgie ; la svrit et lanciennet
des symptmes, en raison probablement des mcanismes de sensibilisation centrale sur lesquels la chirurgie na pas un impact direct, avec
des scores de douleurs plus levs en pr- et post-opratoire. Le sexe,
lge, la situation socio-conomique, lexistence de litiges navaient pas
dinfluence sur les rsultats.
Autres traitements
Les revues de la littrature [22, 33, 35, 41] ne permettent pas de
recenser dtudes conduites spcifiquement pour les nvromes. Les thrapeutiques voques sont utilises pour grer les handicaps associs
aux causes des nvromes : amputation, traumatisme des membres,
ou celles proposes pour les douleurs neuropathiques [5]. Compte
tenu du retentissement de ces douleurs, une rducation doit de toute
faon tre propose de faon systmatique afin damliorer les fonctions somato-sensorielles et motrices dune part, de prvenir toutes
rtractions et exclusions fonctionnelles dautre part, tout en maintenant la trophicit de la peau. La physiothrapie et lergothrapie sont
les mthodes les plus largement utilises pour assurer la reprise du travail dans un poste adapt ou non, optimiser lautonomie des patients,
favoriser le retour la vie sociale et professionnelle et la reprise des
activits de loisir. Des orthses et diffrents appareillages sont proposs en cas de dformation, de dficit moteur, de troubles ataxiques.
Si les massages et la neurostimulation transcutane ont un intrt, la
dsensibilisation par le froid, le chaud ou les vibrations, occupe une
place notable dans les mesures non mdicamenteuses, en association
ou prcdant la rducation sensorielle [39].
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Douleurs chroniques aprs mastectomies :

aspects cliniques
F. Lakdja, N. Rascle, L. Labrze, F. Dixmrias, P.-O. Lakdja, M. Barrault
Points essentiels
s Les douleurs chroniques post-mastectomies sont frquentes.
s Leur survenue dpend de nombreux facteurs bio-psycho-sociaux.
s Leur diagnostic est surtout clinique et ncessite une analyse
s
s
smiologique somatique et psycho-sociale attentive.

Elles peuvent souvent tre prvenues.
Elles ne peuvent faire lconomie dune approche interdisciplinaire.
Introduction
Contexte
Les causes des douleurs de la rgion mammaire sont multiples,
avec des causes locales (tension par dme, lymphangite, hmatome,
abcs) et des douleurs extramammaires mais rapportes au sein
(syndromes myofasciculaires ; nvralgies intercostales ; douleurs dorigine cardiaque, digestive, diaphragmatique ; syndromes de Tietze ou de
Cyriax ; maladie de Mondor). Lexamen dune femme qui prsente une
douleur mammaire ne doit donc pas se rsumer un contrle mme
rigoureux de la glande mammaire. Lanalyse snologique doit tre intgre un contexte plus gnral comprenant au minimum une valuation
F. Lakdja* ( ), N. Rascle**, L. Labrze*, F. Dixmrias*, P.-O. Lakdja*, M. Barrault*,
* Dpartement danesthsie-ranimation-douleur, Centre de traitement de la douleur
chronique, Centre rgional de lutte contre le cancer, Institut Bergoni,
229, cours de lArgonne, 33076 Bordeaux Cedex
E-mail : lakdja@bergonie.org
** Laboratoire de psychologie de la sant, Universit Victor Segalen Bordeaux 2,
146, rue Lo-Saignat, 33076 Bordeaux Cedex
14
192
14

globale du morphotype, de ltat endocrinien, de la statique vertbrale et
de lquilibre psycho-affectif et socio-professionnel [1]. Cest dans un tel
esprit quil convient danalyser les douleurs squellaires de la chirurgie
mammaire, qui ont longtemps t ngliges. Ltendue du problme a
t mise en vidence en 1992 par une tude portant sur les patients des
consultations de la douleur chronique en Grande-Bretagne : 20 % des
patients faisaient le lien entre la chirurgie mammaire antrieure et leur
douleur, et pour la moiti dentre eux, elle en tait la seule cause [2].
La chirurgie mammaire peut tre suivie de douleurs aigus ou chroniques. Avec lInternational Association for the Study of Pain, nous
pouvons les diffrencier en douleurs aigus post-opratoires, douleur
du sein fantme, et syndrome douloureux post-mastectomie (SDPM)
ou syndrome post-dissection axillaire. Seules les douleurs chroniques
seront envisages ici, sous leur angle essentiellement clinique.
Aspects anatomiques
Le sein est une annexe cutane qui se dveloppe entre les 3e et
7 ctes. Il met un prolongement supro-externe constant qui se
dirige vers laisselle. Il existe une innervation commune de la glande
mammaire et de la peau de la paroi antro-latrale du thorax par les
nerfs intercostaux (du 2e au 6e), qui mettent galement des rameaux
musculaires destins aux muscles des gouttires latro-vertbrales et
aux muscles intercostaux.
Les rameaux cutans sont dits perforants. Les perforants latraux
naissent trs en arrire prs de langle costal postrieur et mergent
selon une ligne concave latrale du 2e espace intercostal, sanastomosent avec le nerf cutan mdial antbrachial (appel aussi accessoire
du brachial cutan interne), et innervent la peau de la base de laisselle. Les perforants antrieurs sont les terminaisons des nerfs intercostaux, dont ceux des 4e et 5e espaces se rendent la glande mammaire.
Linnervation sensitive des muscles thoraciques suprieurs est assure
par les collatrales du plexus cervical. La plaque arolo-mamelonnaire
possde un plexus nerveux dense o existent de nombreux rcepteurs, tels les corpuscules tactiles de Meissner, les disques de Meckel,
et les terminaisons libres supports de la nociception et de la sensibilit thermique. Les nocicepteurs sont prsents au niveau de la peau,
de la plaque arolo-mamelonnaire, et du tissu conjonctivo-adipeux
prilobulaire et interstitiel. Ce tissu de soutien est ainsi richement vascularis et innerv, loppos du revtement pithlial des lobules et
des galactophores, qui ne reprsentent que moins de 5 % de la masse
totale de la glande mammaire.
e
Douleurs chroniques aprs mastectomies : aspects cliniques
Aspects cliniques
Syndrome douloureux post-mastectomie (SPDM)
Le SDPM entre dans le cadre des douleurs neuropathiques et a t
dcrit par lIASP [3] comme une douleur chronique dbutant immdiatement ou prcocement aprs une mastectomie ou une tumorectomie affectant le thorax antrieur, laisselle, et/ou le bras dans sa moiti
suprieure.
Prvalence
Dans une tude rtrospective de cohorte aprs mastectomie sur une
priode de 6 ans [4], la prvalence de douleurs persistantes tait de
26 % dans un groupe de femmes de plus de 70 ans et de 65 % dans
un groupe de femmes entre 30 et 49 ans. Stevens [5] en 1995 retrouve,
dans une cohorte de 95 femmes ayant eu une chirurgie mammaire
rparties sur 16 sites diffrents, une prvalence globale du SDPM de
20 %. Wallace et al. en 1996 [6] retrouve quant eux une incidence
de 31 % de SDPM tout-venant et de 49 % de SDPM associ une
reconstruction immdiate. Enfin, Amichetti [7] retrouve plus largement dans une tude rtrospective chez 324 femmes mastectomises
et radiothrapes, une incidence globale des douleurs chroniques
post-chirurgicales de 43 %.
Daprs lInstitut national de Veille Sanitaire, 45 413 mastectomies
ont t ralises en 1997. On peut donc valuer au moins 50 000 le
nombre dinterventions actuelles et au moins 10 000 lincidence du
SDPM en France.
Physiopathologie
Lexplication physiopathologique la plus communment admise
pour le SDPM est une atteinte du 2e nerf inter-costo-brachial lors de
la chirurgie avec curage axillaire [5-8]. Dans certaines tudes, le respect de ce nerf au cours de la priode per-opratoire nvite pas la
survenue du syndrome [9-11]. Lablation du ganglion sentinelle seul
limiterait cependant significativement la survenue du syndrome [12,
13]. Une atteinte nerveuse multiple pourrait tre galement secondaire
une ischmie, une compression, une dissection de longue dure,
un lymphdme ou une fibrose post-opratoire ( laquelle peut se
surajouter une fibrose radique) [14]. Le nvrome du nerf inter-costobrachial est rarement incrimin [10].
193
194
14

Facteurs de risque
Plusieurs facteurs semblent corrls une augmentation du risque
de SDPM. Mme si les jeunes femmes sont statistiquement plus
touches que les plus ges [4], les rsultats des recherches examinant lge comme facteur de risque de douleur chronique la suite
dune opration chirurgicale dun cancer du sein restent encore mal
connus. Certaines tudes suggrent que les jeunes patientes ont plus
de risque [4, 11], dautres ne trouvent aucune relation entre lge et la
douleur aprs traitement chirurgical dun cancer du sein [15].
Plusieurs tudes pidmiologiques ont montr quun faible niveau
socio-ducatif tait associ une prvalence plus importante des
douleurs chroniques aprs chirurgie du sein [16], une intensit plus forte de la douleur [17], ainsi qu une symptomatologie
dpressive associe [18, 19]. En dehors du rle que peut jouer la
prsence dun conjoint dans les mcanismes de conditionnement du
comportement douloureux, peu dtudes ont examin linfluence
du statut marital sur lajustement la douleur chronique. Averill
et al. [18, 19] notent leffet apparemment protecteur de la vie en
couple. En effet, les sujets clibataires prsentent les symptmes
dpressifs les plus marqus. Il semble que les sujets maris (ou
vivant maritalement) puissent bnficier dun soutien motionnel
apport par leur partenaire.
Laugmentation de lindex de masse corporelle semble tre un facteur
pjoratif [4]. En outre, plus la taille tumorale est grande, plus le risque
de dvelopper un SDPM saccrot [11]. La mauvaise technique chirurgicale est bien sr corrle un risque plus lev [4, 17]. Le dveloppement des techniques dites du ganglion sentinelle semble diminuer
le risque de SDPM [11, 12], mais plus le nombre de ganglions envahis
est lev, plus le risque augmente [4, 17].
Une chimiothrapie et/ou une radiothrapie associes la chirurgie
augmentent le risque de douleur chronique post-chirurgicale [4, 11].
Infections et saignements ou lymphocles augmentent galement ce
risque [11, 14].
Lanxit trait, lanxit tat (dsignant un ensemble de cognitions
et daffects momentans induits par une situation menaante), et
lutilisation de stratgies de type auto-accusation, lorsquelles sont
de niveau lev en priode pr-opratoire, sont corrles un
risque de survenue plus lev de SDPM [20]. Il en est de mme de
la prise en charge inadquate de la douleur aigu en priode postopratoire, qui fait classiquement le lit des douleurs chroniques
squellaires [21, 22].
Certains facteurs post-opratoires immdiats semblent influencer la
survenue dun SDPM [8, 23]. Ils sont dcrits dans le tableau I.

Tableau I Facteurs post-opratoires immdiats influenant
le risque de survenue dun SDPM.
Facteurs aggravants
62 % : surutilisation du bras
Facteurs limitants
51 % : mdications
59 % : massage forc du bras
49 % : repos
42 % : tirement du bras
46 % : chaleur locale
38 % : mouvements brusques du bras
22 % : exercice physique
16 % : froideur locale
19 % : massage du bras, bas de contention,

clinostatisme
14 % : habillage, stress, sudation

13 % : toux
11 % : manque de mouvement, pression
sur le bras, station debout prolonge
Diagnostic
Le diagnostic du SDPM repose sur lexamen clinique. Les critres classiques ont t dcrits en 1989 par Watson [24]. Ils restent dactualit :
absence de maladie rcurrente locale, aprs limination des autres
causes de douleurs aprs mastectomie ;
prsence de douleurs spontanes type de dysesthsies ipsilatrales
la mastectomie, localises la rgion thoracique et/ou la rgion
axillaire et/ou la partie suprieure et antro-interne du bras ;
persistance depuis 3 mois ;
allodynie et/ou hyperesthsie et/ou paresthsies associes la douleur
spontane.
La douleur dbute immdiatement ou distance de lintervention et
persiste. Typiquement, on retrouve la plupart du temps les composants
dune douleur neuropathique :
douleurs spontanes et permanentes thoraciques antrieures, du
creux axillaire, et du membre suprieur homolatral, souvent dcrites
comme des brlures ;
douleurs paroxystiques spontanes, en clairs ou type de dcharges
lectriques ou de coups daiguilles ;
douleur provoque type dallodynie mcanique ou thermique
centre sur le creux axillaire (une ou plusieurs zones allodyniques
peuvent tre retrouves au niveau du creux axillaire ou de la paroi
antro-latrale du thorax) ;
dficits sensitifs, souvent sous la forme dune anesthsie ou dune
hypoesthsie de la rgion tricipitale (ventuellement associe une
hyperesthsie la pression du 2e espace intercostal homolatral).
Smiologie
Nous avons suivi lors dune recherche en 2005 portant sur les
facteurs psychologiques et sociaux prdisant le dveloppement de
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196
14

douleurs chroniques conscutives une chirurgie pour un cancer du
sein (coordonnateur : F. Lakdja, Institut Bergoni Centre rgional de
lutte contre le cancer de Bordeaux), 154 femmes atteintes dun cancer
du sein sur une priode de 9 mois. Lanalyse smiologique des SDPM
constats chez ces patientes 14 mois a rvl que les tableaux cliniques taient varis, vritables mosaques smiologiques dcrites dans
les tableaux II IV et rpondant aux critres de Watson.
Tableau II Frquence des diverses caractristiques des douleurs
du SDPM.
Tiraillement
19,3 %
Picotement
17,9 %
Engourdissement
17,9 %
lancement
13,6 %
Dcharges lectriques
10,7 %
Brlure
10,0 %
tirement
8,6 %
Lourdeur
8,6 %
Serrement
7,9 %
Piqre
7,1 %
Compression
5,7 %
Chaleur
5%
Daprs Lakdja. Rapport final concernant un projet de recherche propos en 2005 : Douleur et
souffrance en cancrologie : facteurs psychologiques et sociaux prdisant le dveloppement de douleurs
chroniques conscutives une chirurgie pour un cancer du sein PHRC. Coordonnateur : F. Lakdja
(Institut Bergoni, Centre rgional de lutte contre le cancer de Bordeaux). Porte sur 154 femmes atteintes
dun cancer du sein recrutes : 123 patientes ont t incluses lInstitut Bergoni (CRLCC de Bordeaux),
2 lhpital Saint-Andr (CHU de Bordeaux) et 29 au centre Claudius Rgaud (CRLCC de Toulouse).
Tableau III Localisation de la symptomatologie douloureuse

du SDPM.
Creux axillaire
66,67 %
Sein (quadrant supro-interne)
18,12 %
Bras (face antro-interne)
10,87 %
Cicatrice
5,07 %

Tableau IV Frquence des signes neurologiques en cas de SDPM.
Anesthsie
6,4 %
Hypoesthsie au frottement
47,1 %
Hypoesthsie la pression
40 %
10 %
Hyperesthsie
Allodynie au frottement
29,3 %
Allodynie la pression
27,9 %
Zone gchette
15,0 %
Cette tude a galement mis en vidence limportance des facteurs psychologiques dans la survenue du SDPM. Que ce soit par leurs antcdents
dispositionnels (expression de la tristesse) ou par les stratgies mises en
place face la douleur post-chirurgicale (dramatisation), les femmes douloureuses exprimaient leur souffrance tant physique que psychologique.
Cette situation est retrouve dans la comorbidit entre troubles anxiodpressifs et SDPM, et confirme linteraction entre difficults de rgulation
motionnelle et douleur chronique post-chirurgicale.
valuation
La dmarche dvaluation doit tre globale et systmatique [25]. Le
document Standard Options Recommandations Douleur , mis
jour en 2003 pour les patients communicants de plus de 6 ans, prcise
pour les douleurs neuropathiques que la dmarche dvaluation doit
comprendre (accord dexperts) :
un entretien ouvert ;
un entretien semi-directif centr sur lvaluation des composantes
de la douleur et sur les symptmes ressentis ;
une liste exhaustive des diffrents types de douleurs dcrits ;
la caractrisation spare de chacun des symptmes douloureux, en
intensit, localisation et type (une chelle dauto-valuation doit tre
utilise pour caractriser lintensit de la douleur par symptme) ;
le profil temporel des symptmes douloureux (accs douloureux) ;
une analyse des composantes psycho-affectives associes la douleur ;
une liste des traitements reus, de leur modalit dadministration, de
leurs effets indsirables et de leur efficacit.
Si les chelles EVA, EVS et EN peuvent tre utilises [25], dautres questionnaires valids de diagnostic et dvaluation de douleur neuropathique
sont trs utiles, en particulier le DN4 [26-28]. Recourir un spcialiste
197
198
14

de la douleur en cas danalyse complexe ou de rsistance de la douleur
chronique un traitement conventionnel est recommand [25].
Douleurs du sein fantme

Prvalence et dnition
Dcrit initialement en 1956 par Bressler et al. [29], le syndrome du
sein fantme est en fait une squelle chirurgicale la plupart du temps,
mais pas toujours, non douloureuse. Cest avant tout une sensation
anormale et dsagrable, parfois douloureuse, ressentie au niveau de
la rgion corticale du sein, qui peut devenir angoissante pour certaines patientes. Cette hallucinose intresse surtout larole, beaucoup plus souvent que le sein entier [30]. Ce syndrome survient en
moyenne 3 semaines aprs une mastectomie et se retrouve suivant les
sries dans 15 25 % des cas, et jusqu 48 mois aprs la chirurgie.
Kroner et al. [31] retrouvent au total une prvalence de 11,8 % de ce
syndrome 6 ans aprs mastectomie.
Les sensations anomales lies au syndrome du sein fantme peuvent tre
dcrites comme des picotements, des coups daiguilles, parfois des brlures intressant surtout la zone arolaire ou le tton virtuel, pouvant
irradier vers le reste du sein virtuel, voire le thorax. Ces sensations sont
permanentes ou intermittentes mais frquentes, survenant alors sans
rythme prcis, ni facteur dclenchant ou soulageant. Lintensit et la
connotation motionnelle peuvent aller du simple dsagrment jusqu
une douleur svre avec importante rpercussion sur la qualit de vie.
Facteurs de risque
Une fraction des patientes prsentant un syndrome du sein fantme
le ressentent comme un syndrome douloureux. Suivant les sries, entre
1 et 17 % des femmes mastectomises sont concernes par ce type de
syndrome douloureux. Il existe un lien statistique entre la douleur de
sein fantme et divers facteurs :
existence dune douleur pr-opratoire [29] ;
jeune ge (< 50 ans) [31] ;
symptomatologie dpressive pr-opratoire [32].
En revanche, il ne semble pas exister de lien avec certains autres facteurs :
existence de squelles post-opratoires autres que douloureuses [30] ;
type de traitement antitumoral administr [29] ;
importance de la dissection axillaire [33].
La technique de prservation du nerf inter-costo-brachial lors du
curage axillaire semble avoir diminu la frquence des seins fantmes
douloureux [34].
Aspects psychologiques
Le SDPM et le syndrome du sein fantme sinstallent sur la base de
deuils difficiles faire dans la vie psychique des patientes atteintes dun
cancer du sein. Le cancer a instaur une rupture dans la continuit psychique et somatique du sujet et a boulevers les repres en place.
Divers deuils doivent alors sinsrer progressivement dans la vie du
sujet, sintgrer son histoire, devenir des vnements de vie qui
prennent sens dans le continuum vital en se reliant aux traumatismes
de la vie passe, pour la patiente et le couple [35, 36]:
deuil dun sein en bonne sant ;
deuil de limage antrieure de soi, amenant de profonds remaniements psychiques ;
deuil dune vie antrieure sans maladie ni douleur, induisant un
vritable bilan de vie ;
ventuellement deuil dune vie professionnelle, sociale, et affective
normale .
La prise en charge psychologique de la patiente atteinte dun SDPM,
quel quen soit le degr dimportance, doit ainsi tenir compte de ces
aspects.
Deuil du sein
Le syndrome douloureux est la plupart du temps charg dautres
deuils anciens qui nont pas t faits et auxquels le deuil du sein se
surajoute. La douleur physique vient souvent alors exprimer galement des affects que la patiente ne peut formuler, la souffrance morale
empruntant l le chemin de la douleur somatique. Un suivi psychologique rgulier individuel doit tre mis en place afin de permettre
dintgrer cette nouvelle preuve de vie, le remaniement de limage de
soi tant directement li la capacit positionner ce deuil tout autant
que les autres dans la vie.
Le retentissement des douleurs est considrablement major lorsque la
patiente mconnat une partie de soi devenue manquante, quelle ne
reconnat pas comme absente. Cest ainsi que nombre de reconstructions mammaires chouent (douleurs post-chirurgicales, rejet, entre
autres) lorsquelles sont ralises sur un sein non accept comme absent.
Cette ngation entrane un dsquilibre psychosomatique qui fait le lit
des douleurs, celles-ci fonctionnant comme un rappel lordre de la partie de soi mise de ct. Un suivi individuel ou en groupe de soutien est
indiqu. La prise en charge en groupe permet de relativiser ce que lon
vit, de comprendre que lon nest pas seule vivre une telle situation. La
reconnaissance par les autres de la personne dans son entiret permet la patiente de ne pas se sentir rduite tre une douleur ou un
199
200
14

sein absent . Les motions et les vcus partags avec les autres soulagent
et permettent souvent une meilleure qualit de vie.
Traumatisme du cancer
Le cancer a fragilis la personne dans limage quelle a delle-mme
et dans le sens quelle donne la vie, et loblige se resituer par rapport soi et aux autres. Cest souvent loccasion dun bilan de vie et
le moment de redessiner un futur, parfois une nouvelle identit. Une
patiente douloureuse est frquemment en panne sur ce registre projectif et a besoin dtre soutenue pour que ltat douloureux chronique
ne devienne pas une nouvelle identit. Un suivi psychologique de
soutien est souvent ncessaire sous forme dentretiens et de relaxation
psychothrapique, avec thrapie approche corporelle si la verbalisation
est difficile.
Aprs le cancer
Lorsque les douleurs apparaissent aprs les traitements curatifs, elles
peuvent tre le signe dun sentiment dabandon de la patiente qui, une
fois les traitements termins, se sent dlaisse par les soignants et la
famille, cette dernire souhaitant le retour la situation antrieure. Le
syndrome douloureux peut avoir ici fonction de relance de lintrt de
la part des autres.
Aprs une phase de traitement curatif, en rmission, le syndrome douloureux peut sinsinuer dans lenfermement et la non-communication de ce que le patient ou son conjoint vit ou ressent. Le rapport au
conjoint tant souvent modifi, un tabou est susceptible de se crer, o
chacun reste sur un vcu intime sans le partager avec lautre pour ne
pas le blesser, ce fonctionnement isolant chaque membre du couple. Le
couple ne fait pas le deuil du sein manquant et ne peut se reconstruire
sur cette nouvelle donne, ni recrer une communication affective et
sexuelle partage. Un travail prcoce avec le couple est alors adapt
pour que les deux partenaires communiquent sur labsence du sein et
sur le rinvestissement commun du nouveau corps. Lorsque la douleur
chronique est installe, le travail en couple est plus long et difficile, et
le travail individuel avec la patiente est alors capital.
Conclusion
Lapproche clinique mdico-psychologique reste incontournable
pour prciser les facteurs multiples lorigine des douleurs squellaires
post-chirurgicales chez une femme opre dun sein. Il convient de ce
fait de ne pas obrer une dmarche de prise en charge individualise
au profit dexamens paracliniques souvent peu contributifs, parfois
droutants, toujours coteux.

Une stratgie de prise en charge globale et interdisciplinaire est ainsi
recommande pour les femmes devant bnficier dune chirurgie
mammaire pour un cancer, avec une optimisation de la prise en charge
de la douleur aigu post-opratoire, et dautant quil existe une douleur pr-opratoire ou une prise en charge psychologique antrieure.
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Liste des abrviations
ABC : ATP binding cassette

ACM : analyse des correspondances multiples
AE : antipileptique
COMT : catchol-O-mthyltransfrase
DCPC : douleur chronique post-chirurgicale
DNPC : douleur neuropathique post-chirurgicale
EMG : lectromyographie
ENMG : lectroneuromyographie
ENS : chelle numrique simple
EVA : chelle visuelle analogique
FAAH : fatty acid amide hydrolase
HPS : high pain sensitive
HSAN : hereditary sensory and autonomic neuropathy
IEC : inhibiteur de lenzyme de conversion
IRMf : imagerie fonctionnelle par rsonance magntique
LPS : low pain sensitive
NGF : nerve growth factor
NPSI : Neuropathic Pain Symptom Inventory
OIH : opiod-induced hyperalgesia
OMIM : Online Mendelian Inheritance in Man database
PCA : patient-controlled analgesiaa (analgsie contrle par le patient)
PES : potentiels voqus somesthsiques
PESTL : potentiels voqus nociceptifs par stimulation laser
PPD : paroxysmal pain disorder
QST : Quantitative Sensory Testing
RVM : rgion rostro-ventro-mdiane
SDPM : syndrome douloureux post-mastectomie
SIA : stress-induced analgesia
SNP : single nucleotide polymorphism
TEP : tomographie par mission de positons
TRP : transient receptor potential
TSPT : trouble stress post-traumatique

La Douleur Chronique Post-chirurgicale-Springer Paris (2013)

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La Douleur Chronique Post-chirurgicale-Springer Paris (2013)

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LADOULEUR

Ouvrage collectif coordonn par

Grard MICK et Virginie GUASTELLA

La douleur chronique post-chirurgicale

Ouvrage collectif coordonn par

ISBN : 978-2-8178-0025-7 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

Maquette de couverture : Nadia Ouddane

1. Comment tudier les douleurs chroniques

2. pidmiologie des douleurs chroniques

3. Facteurs gntiques de prdisposition

5. Mononeuropathies induites par la chirurgie :

6. Facteurs chirurgicaux inuenant la survenue

7. Facteurs psycho-sociaux impliqus dans la survenue

8. Analgsie pri-opratoire par opiodes :

La douleur chronique post-chirurgicale

9. Stratgie pri-opratoire de prvention

F. Bonnet, J. Berger, Y. Ynineb

10. Stratgies anti-hyperalgsiques dans la prvention

11. Antipileptiques et antihyperalgsie pri-opratoire :

12. Douleur neuropathique post-chirurgicale ...................

G. Mick, V. Guastella, C. Dual, V. Martinez

13. Nvromes cicatriciels .....................................................

14. Douleurs chroniques aprs mastectomies :

F. Lakdja, N. Rascle, L. Labrze, F. Dixmrias, P.-O. Lakdja,

Liste des abrviations ............................................................

La douleur chronique post-chirurgicale

Comment tudier les douleurs chroniques

La douleur chronique post-chirurgicale

Essais thrapeutiques chez des patients

La douleur chronique post-chirurgicale

Essais cliniques dun traitement vise prventive

Essais cliniques dun traitement vise curative

tudes physiopathologiques des DNPC

La douleur chronique post-chirurgicale

Techniques lectrophysiologiques et psychophysiques

La douleur chronique post-chirurgicale

Neuro-imagerie crbrale fonctionnelle

Filaments de Von Frey

Von Frey lectronique

ENMG : lectroneuromyographie ; PES : potentiels voqus somesthsiques ; PEN : potentiels

examen clinique mthodique, sappuyant sur des chelles valides

La douleur chronique post-chirurgicale

pidmiologie des douleurs chroniques

La douleur chronique post-chirurgicale

Douleur chronique aprs chirurgie :

Comment valuer lincidence de la DCPC ?

pidmiologie des douleurs chroniques post-chirurgicales

La douleur chronique post-chirurgicale

pidmiologie des douleurs chroniques post-chirurgicales

La douleur chronique post-chirurgicale

pidmiologie des douleurs chroniques post-chirurgicales

La douleur chronique post-chirurgicale

pidmiologie des douleurs chroniques post-chirurgicales

Facteurs gntiques de prdisposition

gnotypage ont contribu lintrt grandissant pour les facteurs

La douleur chronique post-chirurgicale

Facteurs gntiques de prdisposition aux douleurs chroniques post-chirurgicales

Rappels de gntique Notions de gnie gntique

La douleur chronique post-chirurgicale

Facteurs gntiques de prdisposition aux douleurs chroniques post-chirurgicales

La douleur chronique post-chirurgicale

Facteurs gntiques de prdisposition aux douleurs chroniques post-chirurgicales

Variabilit gntique de la sensibilit la douleur

La douleur chronique post-chirurgicale