DISTRIBUCIN DE LOS

FRMACOS
La cantidad de frmaco que llega al plasma y su distribucin
condiciona su concentracin en el lugar de accin, y por tanto, la
intensidad y duracin del efecto farmacolgico.
La distribucin de los frmacos no es uniforme en todos los
tejidos.
Aquellos que pueden salir de los capilares, pero que no pueden
atravesar las membranas celulares, se distribuyen en el liquido
intersticial y en los espacios extracelulares, pero no penetran
dentro de la clula.
Algunos frmacos se encuentran con barreras especiales en
distintos lugares en el organismo, mientras que otros muestran
afinidad por determinados tejidos en los que se acumulan.

Factores que determinan la

distribucin del frmaco
Las caractersticas fsico-qumicas del frmaco.
El grado de fijacin del frmaco a las protenas
plasmticas.
El tipo de capilares, la superficie capilar de un tejido
concreto y la distancia del capilar a las clulas.
El flujo sanguneo que llega a los tejidos.
El pH de la zona.
El tropismo del frmaco hacia los tejidos concretos y
su unin a las protenas tisulares.
La existencia de barreras especiales y rganos de
acceso restringido.

UNIN DE FRMACOS A LAS

PROTENAS PLASMTICAS
El frmaco puede desplazarse
por el torrente circulatorio
disuelto en el plasma o unido a
las protenas plasmticas y a las
clulas de la sangre ,
principalmente los eritrocitos

El grado de unin a las

protenas plasmticas
es un parmetro que se
determina de forma
sistmica en la
investigacin de nuevos
frmacos

La capacidad
para distribuirse
y penetrar en
los tejidos

En el proceso de excrecin,
esta unin condiciona sobre
todo la filtracin glomerular
y en menos medida, la
secrecin tubular.

La capacidad
para eliminarse.

Albmina
Abundante en el plasma humano (0,53-0,75
mM )
Transporte de:

A.G

Vitaminas

hormonas

frmacos

mediante la formacin de complejos no covalentes

entre frmaco y protena

 Contiene :
Da Solubilidad plasmtica elevada

lisina

acido glutmico

Da estabilidad y conformacin a la protena formando puentes

disulfuro

cistena

Presenta dos sitios de unin para frmacos :

son bolsillos hidrfobos, con residuos de
lisina y arginina(+)
Sitio I

Sitio II

SITIO I

O de unin warfarina-azapropanona
Tiene mayor afinidad para :
anticoagulantes:

antiinflamatorios no esteroideos (AINE) :

SITIO II

O sitio de unin a triptfano-benzodiazepinas.

Especfico para los AINE de tipo profeno:

 Los frmacos se unen a la albumina de modo

reversible.
En algunos casos los ligando se unen de forma
covalente a residuos de lisina o Cys34 :

 Si un frmaco es quiral se produce unin

estereoselectiva que se liga al sitio de gran
afinidad.
La unin de un ligando favorece en ocasiones
la unin de otro (unin cooperativa):

warfarina

produce

lorazepam

Interaccin
cooperativa

Favorece
unin

Hgado

SNTESIS

Sntesis extra heptica

1g/L

En condiciones fisiolgicas

CONCENTRACIN
Aumenta hasta 100 veces

GRADO DE
GLUCOSIDACIN

Elevado
(45%)

Clulas tumorales

Fase aguda
Procesos
inflamatorios
crnicos

varia durante:

 Hipoalbuminemia

AFINIDAD A
FRMACOS

BSICOS
NEUTROS

MODIFICACIONES
ESTRUCTURALES

ESTEREOSELECTIVIDAD

En procesos
inflamatorios

Ligandos

Aumento en la
concentracin de la
1-Glucoprotena

Grado de frmaco
libre
Monitorizacin de
frmacos bsicos
en forma libre

Frmacos trasportados por la

1-Glucoprotena cida
Acido
retinoico

Fenobarbital

Fluoxetina

Imipramina

Mifepristona

Propranolol

Tamoxifeno

Frmacos
hidrfobos

Anfotericina B
Nistatina
Ciclosporina
Halofantrina

Antidepresivos
tricclicos

Imipramina
Amitriptilina
Nortriptilina

Quinidina
Antiarrtmicos -bloqueantes

Vitamina E

ERITROCITOS

Hemoglobina

1.- Trasportan frmacos

Anhidrasa
carbnica

Membrana
eritrocitos

unidos a:

Clulas de
la sangre

2.- Puede metabolizar frmacos y modificar su distribucin

 Aumenta la
fraccin libre del
frmaco en plasma

MODIFICACIN

Importante en los
frmacos con fin
teraputico

a) Situaciones patolgicas
Modificacin de
sntesis y
estructura de las
protenas .
Casos de
respuesta de
inflamacin
aguda en los que
aumenta los
niveles de 1Glucoprotena
cida.

Sndrome nefrtico

hipoalbuminemia
Hepatopata grave

b) La administracin conjunta de otro ligando que

compita por el mismo sitio de unin en la protena
plasmtica
La relacin entre la afinidad
DESPLAZAMIENTO
Concentracin de ambos ligandos

INTERRACCIONES DE
IMPORTANCIA
CLINICA

Ejemplo :

Protena
+
Frmaco

Fenilbutazona + warfarina

Ocupen la mayora de los sitios

de unin de las protenas
Estrecho margen teraputico
Volumen de distribucin (Vd)
reducido
Semivida de eliminacin
prolongada

SC salida de los
frmacos a
tejidos:

Capilares

Desde sangre al
tejido, se reduce:

Distancia de
difusin de
molculas

Pequeo
dimetro de cap.
y delgada pared.

Capilar formado por:

-Monocapa de clulas
endoteliales
-Rodeada por membrana
basal (tej. conjuntivo)
denso)

Algunos capilares

Rodeados por pericitos o

clulas de Rouget.

Molculas lipfilas:
Pasan rpidamente
mediante
membranas
lipdicas (clulas
endoteliales)

Factor limitante de
difusin:
Flujo sanguneo

Sust. hidroflicas:
Difunden a travs
de uniones
estrechas entre
clulas endoteliales

Factor limitante:
Capacidad de
difusin

Paso de los frmacos a travs de los capilares depende de su

estructura. Tipos de capilares

Capilares continuos

Msculos, SNC, piel, pulmones

Compuestos por: Monocapa de

clulas endoteliales con uniones
estrechas y pericitos

Solo permiten paso de molculas

pequeas y lipfilas.

Capilares fenestrados

Glndulas endcrinas

Lugares de paso de lquidos y metabolitos

Glomrulos renales, tubo digestivo,

vescula biliar o plexo coroideo.
Compuesto por: Monocapa clulas
endoteliales, a veces pericitos, fenestras
Permiten intercambio entre plasma y medio
intersticial.

Dejan pasar molculas hidrfilas.

Capilares discontinuos
(sinusoides)
Hgado, bazo, mdula sea y
ganglios linfticos.

Clulas endoteliales con

grandes hendiduras entre si

Permeabilidad elevada

Permiten el paso de molculas

grandes.

Flujo

Condiciona
difusin de
pequeas
molculas lipfilas

Frmaco se
distribuye en pocos
min

Gasto cardiaco 6
L/min

Primero, rganos :
corazn, rin,
hgado, glndulas,
etc.

Segundo, rganos
bien irrigados:
msculo
esqueltico

Tercero, menos
irrigados: tejido
adiposo o el hueso.

Irrigacin de un
tejido depende:

-superficie capilar

Depende: longitud,
dimetro y nmero
de vasos.
Distancia entre la
clula y capilar
determinan:
-Difusin de las
molculas.

Personas jvenes realizan ejercicio fsico:

mayor superficie capilar
en musculo esqueltico

Personas diabticas o
hipertensas la superficie
capilar disminuye por
rarefaccin

INFLUENCIA DEL pH EN LA
DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
Los frmacos cidos se acumulan en los lugares donde
el pH es > que su pKa.
Los bsicos en donde el pH es < que el pKa. Este
fenmeno se denomina atrapamiento inico
Las diferencias de pH en los compartimientos hace que
que el frmaco se distribuya desigual Ej.
Sangre materna y fetal: la fetal al ser ms cida que la materna, quedan
atrapadas sustancias bsicas: nicotina, herona (fumadoras o
drogodependien)

 VALORES DE pH EN DIVERSOS
LQUIDOS Y TEJIDOS
CORPORALES

Plasma
LCR
Leche
Lquido renal tubular
Sangre fetal
Tejido sano
Tejido inflamado

7,4
7,3
6,5 6,8
5,8 8,0
7,0 7,2
7,0 7,4
6,0 7,0

 Algunos frmacos muestran tropismo por algunos tejidos por

lo que se acumulan en ellos; all se unen a protenas, lpidos o
cidos nucleicos
Los tejidos se convierten en un reservorio y de ah se liberan
lentamente aumentado la duracin de su accin.
Los frmacos liposolubles se acumulan en tejido lipdico
(cerebro), o adiposo

Esto se debe tener en cuenta en pacientes obesos, cuando se someten a

regmenes de adelgazamiento rpidos, los frmacos acumulados pasan al
plasma y pueden alcanzar concentraciones sup. a las teraputicas.

Los bisfosfonatos y las tetraciclinas se acumulan tejidos mineralizados

(oseo).
La quinacrina se acumula en el hgado: alcanza concentraciones 1000 veces
sup. a las del plasma

La griseofulvina se acumula en la piel.

A causa de este tropismo se produce el fenmeno de redistribucin del

frmaco
Se distribuye primero en los tejidos mas irrigados, tejido diana en donde
produce la accin , luego se distribuye en los tejidos en los que se acumula.
Como consecuencia la accin farmacolgica finaliza, no por metabolismo ni
excrecin, si no por redistribucin.

 BARRERAS ESPECIALES
SNC = barrera hematoenceflica
y hematocefaloraqudea.
Placenta= barrera placentaria
Testculo= barrera testicular

Barreras hematoenceflica y
hematocefaloraqudea

La ms importante es la barrera
Hematoenceflica (BHE), que se localiza en
los capilares cerebrales.
La segunda se encuentra entre la sangre y el
lquido cefalorraqudeo (LCR)
La BHE es 100 veces > que la barrera
hematocefaloraqudea, por esto es ms
importante
La BHE es una estructura protectora.
Los frmacos cuyo lugar de accin es
perifrico no atraviesan la BHE, ya que su
llegada al SNC , causan efectos adversos:
sedacin somnolencia, confusin.

Para los frmacos que deben actuar sobre el SNC, la capacidad de atravesar
la BHE es esencial.

(enfermedades difciles de tratar por la escasa permeabilidad, la BHE

impide la llegada del frmaco al lugar de accin). Ej:
En tumores cerebrales primarios (astrocitomas y glioblastomas) tienen
BHE intacta, con elevada glucoproteina P y proteina de multiresistencia
a frmacos, lo que limita la eficacia del tratamiento antitumoral

En tumores metastsicos, en los que se produce una neovascularizacin

carente de BHE, no muestran resistencia a la quimioterapia y tienen
mejor pronstico

CARACTERSTICAS
ESTRUCTURALES

LA BHCR
PLEXOS COROIDEOS
ARACNOIDES
RGANOS CIRCUNVENTRICULARES

FUNCIN DEL PLEXO COROIDEO

Mantener estable la composicin del LCR
(140 mL) a travs del flujo continuo al
espacio subaracnoideo y su salida al sistema
venoso.

CARACTERSTICAS METABLICAS
Enzimas

rganos
circumventriculares

leptomeninges

Microvasos
cerebrales

Plexo
coroideo

Sistema CYP-450
UDPglucoroniltransferasas
Fosfatasas alcalinas
Glutatin-transfersas
Peroxidasas
Epxido-hidrolasas
monoaminoxidasas

Caractersticas de los frmacos que

atraviesan la barrera hematoceflica
por difusin
LIPOSOLUBILIDAD

Relacin entre la
permeabilidad de
la membrana y
coeficiente de
distribucin
octanol/agua

Anestsicos generales
Benzodiazepinas
opiceos, etc

Mientras ms
lipfilo el
frmaco mejor se
difunde

UNIN A LAS PROTENAS

PLASMTICAS

Atraviesan la BHE a
pesar de su fuerte
fijacin

BENZODIAZEPINAS

ALBUMINAS
Sufre cambios de
conformacin en su
sitio de unin con el
frmaco

pH locales
Adsorcin al
glucocliz endotelial

EFECTOS

PESO MOLECULAR
Frmacos
de peso
molecular
elevado
>800 Da

No
atraviesan
la BHE

Independientemente
Liposubilidad

Sustratos de
glicoprotena

TRANSPORTADORES PRESENTES EN LA
BHE
Los
transportadores
de la periferia se
han identificado
en la BHE

Contribuyen a las
caractersticas
farmacocinticas
en el SNC

La sobreexpresin
de este tipo de
transportadores
en situaciones
patolgicas

Muchos facilitan el
acceso de
frmacos al SNC,
otros lo impiden

Epileptgenas,
conlleva a un
fracaso
teraputico, los
antiepilpticos

Transportadores de la barrera hematoenceflica

De entrada y biodireccionales
Transportadores de cationes orgnicos (OCT)
Transportadores de aniones orgnicos (OAT)
Transportador de aminocidos neutros
Transportador de glucosa
Transportador de nuclesidos
De salida
Glucoprotena P (PGP)
Protena de multirresistencia a frmacos (MRP)

Transporte de
neurotoxinas y
neurotransmisores

El transportador
colina OCT2
transporta:
escopolamina,
isoprenalina,
timina, hemicolinio

OCT

Provocan
efectos
centrales
(somnolencia)

Ms abundante el
OCT 3 por su afinidad
a los
Antihistamnicos
(clorfeniramina o
diferhidramina)

OAT
En la BHE y el
plexo coroideo se
expresan OATP1

Transportador
con amplia
especificidad de
sustrato

OATP2 en menor
medida, tambin
OAT3 Y OAT1

TRANSPORTADOR DE AMINOCIDOS
NEUTROS
Sistema de
Permeabilidad
elevada

Transporta:
L-dopa
a-metildopa

Baclofeno

gabapentina

GLUT 1
La glucosilacin de
pptidos

Pueden conseguir
que los frmacos de
naturaleza
peptdica

Lleguen al SNC

TRANSPORTADOR DE NUCLESIDOS
Los nuclesidos llegan al
cerebro a travs de un
sistema de transporte

En el BHE y plexo
coroideo

Transportan anlogos de
nuclesidos

Adenosina
tumores cerebrales
enfermedades cardacas,
parasitarias, vircas

Zidovudina
Lamivudina
Didanosina
Abacavir

PGP
Expulsa
xenobiticos de las
clulas

Se expresa en la
BHE y plexo
coroideo

Responsables que
tengan un acceso
restringido al SNC

MRP

MPR1

MPR3
BHE

MPR4

MPR5
MPR6

EL MEJOR
CARACTERIZA
DO ES EL
MPR1

NO TODO EL SNC EST PROTEGIDO

POR LA BHE
4to
VENTRCULO

LA AUSENCIA
DE BHE

REACCIN

Situado el centro del vmito

Carece de BHE

Permite la llegada de todo tipo de sustancias

Estimulan la zona gatillo quimiorreceptora de
rea postrema

Adversas mas frecuente de los frmacos son

los vmitos

En condiciones fisiolgicas, la BHE no

es igual de impermeable en todo el
SNC
DISTRIBUCIN

LA BHE
No es impermeable
en todos los
ncleos cerebrales

De los
transportadores de
la BHE es
asimtrica.

Determinadas
circunstancias un
frmaco acceda a
algunas zonas del
SNC y a otras no

Facilitando la
llegada o salida del
frmaco en unas
reas ms que
otras.

En Condiciones patolgicas se modifica la

permeabilidad de la BHE
Angiopatias amiloide cerebral ( asociada a enfermedad
del Alzheimer, demencia senil, sndrome de Dow,
enfermedades producidas por priones)
Meningitis
Esclerosis mltiple
Isquemia cerebrovascular
SIDA
Es una afeccin neurolgica en la cual las
Hipertensin
protenas llamadas amiloides se acumulan
en las paredes de las arterias cerebrales.
Tumores cerebrales
Traumatismos craneoenceflicos

La Expresin de los transportadores se

modifican en situaciones patolgicas

Fracaso
teraputico de
antiepilpticos

Caracterstica de
expresin de los
sistemas PGP y
MRP en tumores
cerebrales

Tratamientos con
antivirales inhibidores de
la proteasa del VIH1

La placenta se
forma entre las
semanas 8 y 9 de
gestacin

sustituye al
cuerpo lteo a
partir de la
semana 12.

Por lo que
durante la 910 semana
el embrin
carece de
proteccin

frmacos
sustancias
potencialmente
nocivas

La sangre
materna llega a
la placenta a
travs de

BARRERA
PLACENTARIA

La placenta esta

ramas de las arterias uterinas.

irrigada por las arterias
umbilicales

drenadas por la vena umbilical.

La sangre fetal
La sangre
maternal esta
alojada entre

circula por los vasos de la

microcirculacin fetal (en forma de
vellosidades).

los espacios
intervellosos

que estn en contacto

con esas vellosidades.

Los frmacos atraviesan la barrera placentaria por difusin pasiva.

Endotelio
capilar

Trofoblasto
Sincitiotrofoblasto:
en esta capa se han detectado
transportadores (MRP1 MRP2
MRP 3 Y PGP)
Enzimas metablicas

Citotrofoblasto

Protege a las
clulas germinales
en desarrollo
de los efectos
adversos de sustancias
nocivas especialmente
en la meiosis

dificulta la
distribucin de los
frmacos
citotxicos.

Desde el punto de vista

estructural:

La barrera esta
formada por:

Desde el punto de vista

funcional:

La barrera expresa
transportadores de
excrecin de
frmacos

Los capilares
testiculares que
constan de:
Clulas endoteliales unidas entre s
una capa de clulas de Sertoli
una capa de clulas mioides que
rodean los tbulos seminferos.
Tambin expresa

En La membrana de
clulas endoteliales se
ha detectado PGP y en
la cara basal de clulas
de Sertoli y Leydig
MRP1

COMPARTIMENTOS LIQUIDOS
DEL ORGANISMO

COMPARTIMIENTOS LQUIDOS DEL

ORGANISMO

El agua es el
principal
componente de los
compartimientos
lquidos.

Se encuentra
repartida entre el
plasma el lquido
intracelular y el
lquido
extracelular.

El agua intercelular
constituye 2/3 del agua
del organismo y tiene una
concentracin elevada de
protenas.

El
porcentaje
de agua
varia: ejm

Msculo
esqueltico
tiene un 75%
de agua

El tejido
adiposos
tiene una
10% de
agua

El agua es el principal componente de los

compartimentos. Un adulto sano de 70 kg tiene
un volumen de agua de 40-42L 60% peso
LIQUIDO EXTRACELULAR
(17 18%)
Liquido intersticial

LIQUIDO
INTRACELULAR
(34 36%)

Linfa

24-25 L

LCR

Constituye dos tercios

del agua del
organismo

12-13 L

PLASMA (4,2 5,7%)

3-4 L

Secreciones digestivas
Liquido peritoneal y pleural
Sudor
Orina
Humor acuoso

Concentracin elevada
de protenas

VOLUMEN APARENTE
DE DISTRIBUCION

Es el volumen del
liquido en el que esta
disuelto, cuando se ha
alcanzado el equilibrio
de distribucin

Relaciona la dosis del

frmaco administrada
con la concentracin
plasmtica (L) (L/Kg)

Permite calcular hasta

donde se distribuye el
frmaco en el
organismo y hasta que
tejidos llega

Se determina por:
hidrosolubilidad o
liposolubilidad del
frmaco

Afinidad por las

protenas plasmticas o
tisulares, perfusin
tisular y presencia de
barreras especiales

VOLUMENES
BAJOS

Concentraciones
plasmticas elevadas
por su escasa
liposolubilidad
Intensa unin a
protenas plasmticas

VOLUMENES
ELEVADOS

Concentraciones
plasmticas bajas por su
gran liposolubilidad
Gran afinidad por las
protenas y los lpidos
tisulares o los cidos
nucleicos

ALGUNOS EJEMPLOS DE VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE DISTINTOS FARMACOS Y

SU INTERPRETACION
COMPARTIMIENTO

Vd (L)

Vd (L/Kg)

ACCESO

COMO SE DETERMINA EL VOLUMEN

DE DISTRIBUCIN DE UN FRMACO?
El Vd se obtiene de la relacin entre la dosis
del frmaco administrada y su Co
(concentracin plasmtica extrapolada a
tiempo cero), aplicando la siguiente formula:

Dosis mg
Co mg/L
Vd L/kg

Vd=Dosis/Co

Co= 75mg/L. Vd= 4L

El frmaco solo se
distribuye en el
plasma como la
heparina

Co= 30mg/L. Vd= 10L

El frmaco se
distribuye en el
plasma y en el liquido
extracelular como en
electrolitos fuertes o
frmacos muy
hidrfilos

Co= 10mg/L. Vd= 30L

El frmaco se
distribuye en el
plasma, liquido
extracelular e
intracelular como en
frmacos lipfilos.

Co= 1mg/L. Vd= 300L

El frmaco se a
acumulado en algn
tejido por el que tiene
especial afinidad
como en frmacos
muy lipfilos
cloroquina

Se administran por va
intravenosa 300 mg de
una serie de frmacos, se
calculan las siguientes
concentraciones
plasmticas a tiempo
cero, y utilizamos la
ecuacin anterior

Distribucin uniforme

Dosis : 300mg
Csol:75mg/L
Volumen aparente: 4L

Distribucin no uniforme
acumulacin

Dosis : 300mg
Csol: 1mg/L
Volumen aparente: 300L

-Los 4 casos anteriores la cantidad de frmaco en el

organismo es la mismas

-Las diferentes concentraciones plasmticas

predice la distribucin su retencin

V
O
L
U
M
E
N
A
P
A
R
E
N
T
E

D
E
D
I
S
T
R
I
B
U
C
I

El Vd es una
relacin de
proporcionalidad

Entre dosis y
concentracin
plasmtica

Por lo cuanto entre menor

sea la concentracin
plasmtica a tiempo cero,
mayor ser el Vd

Infravaloracin

Clculo del Vd

Estos
mtodos
calculan de
un modo
bastante
fiables el
Vd de la
mayora de
los
frmacos

En los que exista

una importante
unin a
componentes
tisulares

Sobrevaloracin
Una vez que se conozca el Vd se puede
determinar la dosis que hay que
administrar
para
obtener
la
concentracin plasmtica determinada

D=Cp x Vd x peso corporal(Kg)

Solo sern
aproximados en
los frmacos con
una gran fijacin a
las protenas
plasmticas

Frmacos que
tardan tiempo en
alcanzar el
equilibrio de
distribucin
Frmacos que
sufren circulacin
entero heptica

En todos los
casos en los
que
incrementa el
agua se
aumenta el Vd

Situaciones
fisiolgicas o
fisiopatolgicas
que se
modifican

El volumen de
distribucin
no es
parmetro
constante

No depende de
la forma
farmacutica,
va de
administracin,
ni dosis.

Depende de
una serie de
factores
relacionados
con el
paciente

EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN NO ES UN
PARAMETRO CONSTANTE
Situaciones fisiolgicas y fisiopatolgicas en las que se modifican el volumen de
distribucin de los frmacos
Situacin

Modificacin del volumen

del agua

Modificacin del volumen

de distribucin

Embarazo

Agua plasmtica y
extracelular

Frmacos hidroflicos
Frmacos lipoflicos

Edad

Con la edad

Frmacos hidroflicos
Frmacos lipoflicos

Edemas

Agua extracelular

Frmacos hidroflicos
Frmacos lipoflicos

Procesos inflamatorios

Agua extracelular

Frmacos hidroflicos
Frmacos lipoflicos

Obesidad

Agua extracelular e
intracelular

Frmacos hidroflicos
Frmacos lipoflicos

Necrosis, quemados,
deshidratacin

Agua extracelular e
intracelular

Frmacos hidroflicos
Frmacos lipoflicos

Baja de las protenas

En general

Variacin del porcentaje del agua

Edad

Agua corporal total %

Recin nacido pre trmino

85

Recin nacido a trmino

75

3 meses

75

1 ao

60

Adulto
Anciano

60
55

1. Elaine Almeida
2. Ximena Benavides
3. Oscar Cadena
4. Mary Calles
5. Jenny Collago
6. Jorge Chantera
7. Mercy Chango
8. Santiago Eras
9. Ma.Fernanda Espn
10. Cynthia Freire

Farmacologa humana. M. Fernndez Alonso . Distribucin de los

Frmacos en el Organismo Cap.5 pgs..47-62