INMUNODEFICIENCIAS

Primarias y
secundarias

ASIGNATURA: “INMUNOLOGÍA”
INMUNOLOGÍA”
Prof Alberto Orfao & Prof Julia Almeida
Dep.
Dep. Medicina. Univ.
Univ. Salamanca
 INMUNODEFICIENCIAS:
generalidades
Definición:
Anomalías por defecto de uno o varios
elementos del sistema inmune

Características generales:
Mayor susceptibilidad a padecer infecciones
Mayor susceptibilidad a desarrollar neoplasias
Clasificación:
Inmunodeficiencias congénitas o primarias (raras)
Inmunodeficiencias secundarias (más frecuentes)
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

> 80 tipos de enfermedades o síndromes de ID 1arias

La gran mayoría debidas a defectos genéticos hereditarios
Muy raras: 1/10.000 nacidos vivos (excluidos ↓ IgA e isotipos IgG)

Características generales
 Mayor susceptibilidad a padecer INFECCIONES
recurrentes y persistentes (gérmenes oportunistas):
- Bacterias piógenas: defecto Ac, C, o fagocitos
- Inf. víricas recurrentes: alt. linfocitos T
 Inicio en EDADES TEMPRANAS de la vida (1er año)
 Existencia de ANTECEDENTES FAMILIARES
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Clasificación de la OMS/UISI (1999)

1. Defectos congénitos del número o función de los fagocitos y otras células
de la respuesta inmune inmediata

2. Déficit congénitos del sistema del complemento

3. Inmunodeficiencias combinadas

4. Déficit predominantemente de anticuerpos

5. Otros síndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos

6. Déficit predominantemente de células T

7. Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades congénitas/hereditarias

International Union of Immunological Societies. Primary Immunodeficiency Diseases:

report of an IUIS Scientific Committee. Clin Exp Immunol 1999, 118 (Suppl. 1): 1-28
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
1.- Defectos congénitos del número o función de los fagocitos y otras células de la
respuesta inmune inmediata:
Gen/proteína afectados Herencia Test dco

Neutropenias congénitas:
Neutropenia congénita grave Mutación ELA2 AR A.gen.
A.gen.
Neutropenia cíclica Mutación ELA2 AR A.gen.
A.gen.
Defectos de movilidad
Defecto de adhesión leucocitaria 1 Integrin β2 (CD18) AR CMF, A.gen.
A.gen.
Defecto de adhesión leucocitaria 2 N.D.
N.D. AR N.D.
N.D.
Déficit de gránulos específicos C/EBP AR A.gen.
A.gen.
Síndrome de Shwachman SBDS AR A.gen.
A.gen.
Defectos de la actividad microbicida:
Enfermedad granulomatosa crónica NADPH oxidasa (phoxgp91, p22/47/67) LX o AR A.gen.
A.gen.
Déficit de G6PD G6PD LX A.gen.
A.gen.
Déficit de MPO MPO AR A.gen.
A.gen.
Def. leucocitarios micobactericidas:
Déficit del receptor de IFN-gamma IFNγRI (CD119) AR o AD A.gen
Déficit de IL12 o su receptor IL12, IL12R AR o AD A.gen
NADPH: nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato-oxidasaG6PD: glucos-6-fosfato-deshidrogenasa; MPO: mieloperoxidasa.
N.D: no determinado. AR: autosómico recesivo; LX: herencia ligada al cromosoma X; AD: autosómico dominante; CMF:
citometría de flujo; A.gen: análisis genético.
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2.- Déficit congénitos del sistema del complemento:

Inmunodeficiencia Crom. Herencia Clínica

Déficit de C1q 1 AR LES-like, infecc. piógenas

Déficit de C1r 12 AR LES,-like infecc. piógenas
Déficit de C4 6 AR LES-like, infecc. piógenas
Déficit de C2 6 AR LES-like, vasculitis, polimiositis
Déficit de C3 19 AR Infecc. piógenas de repetición
Déficit de C5 9 AR Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Déficit de C6 5 AR Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Déficit de C7 5 AR Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Déficit de C8α 1 AR Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Déficit de C8β 1 AR Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Déficit de C9 5 AR Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Déficit de factor B 6 AR Infecciones por Neisseria
Déficit de factor D 19 AR Infecciones por Neisseria
Déficit de properdina X LX Infecciones por Neisseria
Déficit de inhibidor de C1 11 AD Angioedema hereditario
Déficit de factor I 4 AR Infecc. piógenas de repetición
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

3.- Inmunodeficiencias combinadas:

Déficit de HLA-I (déficit de TAP2, AR)

Déficit de HLA-II (déficit de RFX5, RFX5AP, CIITA, AR)
Déficit de CD3 (CD3γ o CD3ε, AR)
Déficit de ZAP-70 (déficit de ZAP-70, AR)
Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)
- Déficit de las cadenas del receptor de la IL2 (LX): T
- Déficit de Jak-3 (AR): T y B
- Déficit de RAG1 y RAG2 (AR): T y B
- Síndrome de Omenn (desconocido; AR): T y B
- Disgenesia reticular (desconocido; AR): T y B
- Déficit de ADA (AR): T y B
Síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (déficit de CD154/CD40L, LX)
Déficit de purina-nucleósido fosforilasa (AR)
Déficit de CD95 o inmunodeficiencia asociada a sd. linfoproliferativo (AD)
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

4.- Déficit predominantemente de anticuerpos (las más frecuentes):

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (déficit de btk; LX)

Síndrome de hiper-IgM autosómico recesivo (desconocido, AR)
Déficit selectivo de IgA (desconocido; herencia variable)
Déficit de subclases de IgG (desconocido; herencia desconocida)
Déficit selectivo de Ac con niveles normales de Ig (desc; desc)
Deleción del gen de la cadena pesada de las Ig (AR)
Déficit de cadena ligera kappa (AR)
Inmunodeficiencia variable común (desconocido; herencia variable)
Hipergammaglobulinemia transitoria de la infancia (-; desconocido)

OMS y UISI, 1999

 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
5.- Otros síndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos:
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia telangiectasia
Síndrome de Nijmegen
Síndrome de Di George (aplasia tímica congénita)
Síndrome de Chediak-Higashi
Albinismo parcial con inmunodeficiencia
Síndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X

6.- Déficit predominantemente de células T:

Déficit primario de linfocitos T CD4 (VIH neg)
Déficit de linfocitos T CD7
Déficit de IL2
Defectos múltiples de producción de citocinas (asociado a
SCID)
Defectos en la transducción de señal (asociado a SCID)
Defectos en el flujo de calcio

OMS y UISI, 1999

 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
7.- Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades congénitas/hereditarias
Inestabilidad cromosómica o
alteraciones en la reparación del DNA:
Síndrome de Bloom
Xerodermia pigmentaria
Anemia de Fanconi
Síndrome ICF
Síndrome de Seckel
Alteraciones cromosómicas estables:
Síndrome de Down
Síndrome de Turner
Deleciones o anillos del cr.8
Anomalías esqueléticas:
Displasia esquelética short-limbed
Condrodisplasia metafisaria
Hipercatabolismos de las Igs:
Hipercatabolismos familiar
Linfangiectasia intestinal
Trastornos hereditarios del metabolismo:
Acrodermatitis enteropática
Déficit de transcobalamina 2
Aciduria orótica hereditaria tipo I
Síndrome de Stankler
Acidosis metilmalónica
Déficit de carboxilasa dependiente de biotina
Manosidosis
Glucogenosis tipo Ib
Sd. con retraso generalizado del
crecimiento:
Displasia inmunoósea de Schimke
Síndrome de Dubowitz
Displasia quizomélica con SCID
Enanismo de Mulibrey
Retraso del crecimiento con anomalías
faciales e inmunodeficiencia
Progeria
OMS y UISI, 1999
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Filiación diagnóstica I
Historia clínica: anamnesis y exploración física
Tipo y localización de las infecciones Respuesta al tratamiento
Edad de comienzo de los síntomas Fenotipo del paciente
Antecedentes familiares Grado de desarrollo de los órg. linfoides

Estudios iniciales de laboratorio:

Niveles séricos de IgG, IgM, IgA

Hemograma completo Linfocitos T (CD3, CD4, CD8, TCRαβ, TCRγδ)

Poblaciones linfocitarias en SP
Linfocitos B (CD19, CD20, sIg)
Células NK (CD3-/CD16+/CD56+)
Marcadores de activación (T: HLADR, CD25;
B: CD80, CD86)
CD154 (CD40L) (linfocitos T)
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Filiación diagnóstica II
Estudios funcionales:
Análisis de la función de las células T:
• Test cutáneos de hipersensibilidad retardada (TTD, Cándida, toxoide tetánico)
• Respuesta proliferativa a mitógenos (anti-CD3, fitohemaglutinina, Concanavalina A)
• Respuesta proliferativa a células alogénicas u otros estímulos Ag-específicos
• Producción de citocinas

Análisis de la función de las células B:

• Presencia de Ac naturales
• Respuesta a proteínas inmunogénicas y Ag glicídicos
• Determinación de subclases de IgG

Análisis de la función de los fagocitos:

• Test de reducción de nitroazul de tetrazolio
• Ensayos de quimiotaxis
• Determinación de la capacidad de endocitosis y actividad bactericida
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Filiación diagnóstica III

Análisis molecular del defecto genético subyacente:

Siempre que se conozca y se disponga de un test sensible y específico

CATEGORÍAS DIAGNÓSTICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:

PAGID (Pan-American
(Pan-American Group for Immunodeficiencies)
Immunodeficiencies) y ESID (European
(European Society for immunodeficiencies)
immunodeficiencies)

DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO

DEFINITIVO PROBABLE POSIBLE
Probabilidad >98% de tener el Probabilidad del 85-98% de Probabilidad <85% de tener el
mismo diagnóstico a los 20 tener el mismo diagnóstico a mismo diagnóstico a los 20
años: los 20 años: años:
DCO MOLECULAR COMPATIBILIDAD TOTAL COMPATIBILIDAD PARCIAL
CLÍNICO-BIOLÓGICA CLÍNICO-BIOLÓGICA
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Criterios moleculares mayores para el diagnóstico definitivo de ID 1arias
Enfermedad
Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)
Síndrome de DiGeorge
Deficiencia de moléculas HLA de clase II
Defecto de adhesión leucocitaria
Enfermedad granulomatosa crónica
SCID ligado al cromosoma X
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
Sd.
Sd. De hiper-
hiper-IgM ligado al cromosoma X
Ataxia telangiectasia
Sd de Wiskott-
Wiskott-Aldrich
Sd.
Sd. Linfoproliferativos ligado al cr.
cr. X
Defecto genético
Mutación en uno de los siguientes genes: cadena γ de
receptores de citocinas,
citocinas, JAK3,
JAK3, RAG1,
RAG1, RAG2,
RAG2, IL7Rα
IL7Rα, ambos
alelos de adenosíndeaminasa (ADA
(ADA))
Deleción del cromosoma 22 (22q11.2
(22q11.2))
Mutación en uno de los siguientes genes: CIITA,
CIITA, RFX-B,
RFX-B, RFX-
5, RFX-AP
Mutación en el gen de la integrina β2 / RNAm de integrina β2
ausente en leucocitos
Mutación en gp91,
gp91, phox p22,
p22, p47 o p67 / RNAm de alguno de
los genes anteriores ausente en leucocitos
Mutación en la cadena γ común de los receptores de citocinas /
RNAm de γc ausente en linfocitos
Mutación en Btk / RNAm de Btk ausente en neutrófilos o
monocitos / proteína Btk ausente en monocitos o plaquetas
Mutación en el gen de CD154 (CD40L)
Mutaciones en ambos alelos de ATM
Mutación en WASP / RNAm de WASP ausente en linfocitos /
proteína WASP ausente en linfocitos
Mutación SH2D1 A/SAP/DSHP
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Algoritmo diagnóstico de la SCID
HISTORIA CLÍNICA
Tipo, gravedad y frecuencia de las infecciones,
tasa de crecimiento y desarrollo
HISTORIA FAMILIAR
Otros miembros de la familia afectados,
historia de abortos de repetición

PARÁMETROS DE LABORATORIO
General: Hemograma completo con fórmula leucocitaria
Evaluación de la inmunidad humoral:
Niveles séricos de IgG,
IgG, IgM,
IgM, IgA
Respuesta de Ac a la inmunización
Evaluación de la inmunidad celular:
Poblaciones linfoides T (CD4, CD8)
Serología de VIH
Test cutáneos de hipersensibilidad retardada
Evaluación del sistema del complemento:
CH50
Evaluación de la actividad fagocítica:
Nitroazul de tetrazolio,
tetrazolio, act. Bactericida, etc

La identificación de DIAGNÓSTICO MOLECULAR

mutaciones que Mutación en la cadena común γ de citocinas
involucran a cualquiera Mutación en JAK3
de estos genes lleva a Mutación en RAG1 o RAG2
Mutación en IL7Rα
IL7Rα
un DCO DEFINITVO Mutación en CD45
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Algoritmo diagnóstico de la SCID
HISTORIA CLÍNICA
Tipo, gravedad y frecuencia de las infecciones,
tasa de crecimiento y desarrollo
HISTORIA FAMILIAR
Otros miembros de la familia afectados,
historia de abortos de repetición

PARÁMETROS DE LABORATORIO
Presencia de
manifestaciones General: Hemograma completo con fórmula leucocitaria
Evaluación de la inmunidad humoral:
clínicas, historia Niveles séricos de IgG,
IgG, IgM,
IgM, IgA
familiar y Respuesta de Ac a la inmunización
parámetros de Evaluación de la inmunidad celular:
Poblaciones linfoides T (CD4, CD8)
laboratorio Serología de VIH
compatibles lleva Test cutáneos de hipersensibilidad retardada
a un DCO Evaluación del sistema del complemento:
CH50
PROBABLE Evaluación de la actividad fagocítica:
Nitroazul de tetrazolio,
tetrazolio, act. Bactericida, etc

DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Mutación en la cadena común γ de citocinas
Mutación en JAK3
Mutación en RAG1 o RAG2
Mutación en IL7Rα
IL7Rα
Mutación en CD45
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Algoritmo diagnóstico de la SCID
HISTORIA CLÍNICA
Tipo, gravedad y frecuencia de las infecciones,
tasa de crecimiento y desarrollo
HISTORIA FAMILIAR
Otros miembros de la familia afectados,
historia de abortos de repetición

PARÁMETROS DE LABORATORIO
Presencia de
ALGUNAS General: Hemograma completo con fórmula leucocitaria
Evaluación de la inmunidad humoral:
manifestaciones Niveles séricos de IgG,
IgG, IgM,
IgM, IgA
clínicas y Respuesta de Ac a la inmunización
parámetros de Evaluación de la inmunidad celular:
Poblaciones linfoides T (CD4, CD8)
laboratorio Serología de VIH
compatibles lleva Test cutáneos de hipersensibilidad retardada
a un DCO Evaluación del sistema del complemento:
CH50
POSIBLE Evaluación de la actividad fagocítica:
Nitroazul de tetrazolio,
tetrazolio, act. Bactericida, etc

DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Mutación en la cadena común γ de citocinas
Mutación en JAK3
Mutación en RAG1 o RAG2
Mutación en IL7Rα
IL7Rα
Mutación en CD45
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:
Tratamiento

 Tratamiento antibiótico o antimicótico

 Admón de Igs intravenosas

 Trasplante alogénico de progenitores

hematopoyéticos

 Terapia génica
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS:
clasificación
1. Administración de fármacos inmunosupresores

2. Exposición a radiaciones

3. Infecciones crónicas, infección por VIH

4. Estados de malnutrición y déficit vitamínicos

5. Insuficiencia renal crónica

6. Otras enfermedades metabólicas

7. Neoplasias malignas

8. Depresión
INFECCIÓN POR EL VIH
 INFECCIÓN POR EL VIH:
Curso natural de la infección
*
*

*: tras intercambio de fluidos corporales (sangre, semen, fluido vaginal, leche)

INFECCIÓN POR EL VIH:
Estructura del virus
INFECCIÓN POR EL VIH:
Fisiopatología I
INFECCIÓN POR EL VIH:
Fisiopatología II
INFECCIÓN POR EL VIH:
Fisiopatología III