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2011/2012

FFUP

QUMICA FARMACUTICA I 1 PARTE

FFUP | Raquel Figueiredo

QUMICA FARMACUTICA I 1 PARTE

2011/2012

Captulo 1 Alvos e Comunicao


Os principais alvos moleculares para frmacos so protenas (enzimas, receptores e
transportadores estruturais como a tubulina) e cidos nucleicos, que so ambos
macromolculas.
A interao de um frmaco com um alvo macromolecular envolve uma ligao numa
rea especfica da macromolcula, o stio de ligao.
Locais alvo a nvel estrutural: recetores, canais inicos, enzimas, transportadores, e
ADN.

- Macromolculas com local ativo


onde a molcula mensageira se
liga (ligando) e desencadeia uma
resposta biolgica.

- Macromolculas proteicas com


local ativo que recebe substrato e
catalizam reaes qumicas.

Mensageiro liga-se ao local ativo


do recetor, sem haver reao
qumica.

Muitas vezes, um dado frmaco


vai bloquear a ao de uma
enzima, impedindo a produo de
um dado produto.

H alterao da forma do recetor


e este envia uma mensagem
afetando outros elementos
celulares.

Interaes
Eletrostticas
(Vamos fazer um remember McMurry)
As ligaes em que a distribuio dos eletres assimtrica so
ligaes covalentes polares. A polaridade da ligao deve-se a diferenas
de eletronegatividade, isto , da capacidade intrnseca de um tomo de
atrair os eletres de uma ligao covalente.
Os elementos do lado direito da TP so mais eletronegativos do que os
do lado esquerdo. As ligaes carbono-hidrognio, por exemplo, so
apolares, porque o carbono e o hidrognio tm eletronegatividades
semelhantes.
Ligaes entre o carbono e elementos mais eletronegativos como o O, F
e Cl, so polares, e os eletres de ligao se afastam do C na direo do
tomo eletronegativo.

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Quando se fala da capacidade de um tomo em polarizar uma ligao, normalmente se


utiliza o termo efeito indutivo deslocamento dos eletres de uma ligao em resposta
eletronegatividade dos tomos adjacentes.
As foras de atrao eletrostticas podem incluir interaes:

Io-dipolo: fora resultante da interao de um io e uma espcie neutra polarizvel,


com carga oposta do io;

Dipolo-dipolo: interao entre dois grupamentos com polarizaes de carga opostas;

Hidrofbicas
So individualmente fracas e ocorrem em funo da interao entre cadeias ou subunidades
apolares.
Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofbicas, encontram-se solvatadas por
molculas de gua. A aproximao das superfcies hidrofbicas promove o colapso da
estrutura organizada da gua, permitindo a interao ligando-recetor.

Ligaes de Hidrognio
So as mais importantes interaes no-covalentes existentes nos sistemas biolgicos.
Do-se entre heterotomos eletronegativos, como O, N e F, e o tomos de H. O heterotomo
eletronegativo tem de ter um par de eletres disponvel.
Como o tomo eletronegativo tem uma maior atrao por eletres, a distribuio destes pela
ligao favorecida perto do tomo eletronegativo, ficando o hidrognio com uma carga
parcial positiva tais grupos funcionais so conhecidos como dadores de ligaes de
hidrognio.
O grupo funcional que fornece o H ao heterotomo eletronegativo conhecido como
aceitador de ligaes de hidrognio.

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Um bom aceitador de ligaes de hidrognio tem de ser eletronegativo e ter um par de


eletres isolados. Azoto e oxignio so os tomos mais envolvidos na aceitao de ligaes de
H.
Props-se que os alcinos e os aneis aromticos pudessem ser aceitadores de hidrognio
devido s suas regies de elevada densidade eletrnica. Contudo, a densidade eletrnica
difusa e as interaes de hidrognio so muito mais fracas do que as que se do com N e O.

Reconhecimento Molecular
Apesar do modelo chave-fechadura ser til na compreenso dos eventos envolvidos no
reconhecimento molecular ligando-recetor, carateriza-se como uma representao parcial da
realidade, uma vez que as interaes entre o recetor e o frmaco apresentam caractersticas
tridimensionais dinmicas. Dessa forma necessrio considerar a complementaridade de
forma, tamanho e caractersticas estereoeletrnicas, para ocorrer ligao e
provocar/desencadear um efeito. Tal como considerar os processos de solvatao, as
interaes a longa distncia e alteraes conformacionais.
Neste contexto, Koshland introduziu os aspetos dinmicos que governam o reconhecimento
molecular do ligando pela macromolcula, na sua teoria do encaixe induzido o substrato
induz o local ativo a adquirir a forma ideal para o acomodar.
preciso ocorrerem mudanas conformacionais para otimizao da ligao ao local ativo.
A conformao bioativa aquela na qual um determinado composto interage, atravs de
complementaridade molecular, com as macromolculas endgenas. A conformao bioativa
nem sempre a termodinamicamente mais estvel.

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Captulo 2 Fatores que Influenciam a Ao dos


Frmacos
- A primeira coisa que
o frmaco deve fazer
quando chega ao
organismo deve ser
libertar-se da forma
farmacutica.

Frmacos
muito
lipossolveis acumulamse no tecido adiposo.
- Frmacos com muita
afinidade
para
Ca2+
acumulam-se nos ossos e
dentes.

- A passagem do
frmaco para o sangue
sempre feita por
absoro, menos na
administrao
endovenosa.

No sangue existem
protenas a que o
frmaco se pode ligar.
Esta ligao depende
da concentrao do
frmaco e das protenas.

Nota: de acordo com o modo de administrao, os frmacos podem ou no ter efeitos de


primeira passagem (frmacos sofrem metabolizao antes de passarem para a corrente
sangunea).

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Os frmacos podem sofrer metabolizao:

Antes do efeito: pr-frmacos, frmacos que do origem a metabolitos ativos;

Depois do efeito: frmacos que do origem a metabolitos mais hidrossolveis, sendo


mais fcil a eliminao;

Farmacocintica e Farmacodinmica
A Farmacodinmica uma rea que estuda como que os frmacos podem ser desenhados
de forma a otimizar as interaes de ligao com os seus alvos.
Contudo, o composto que melhores interaes de ligao tem para com o seu alvo, nem
sempre o melhor frmaco a ser usado. Isto porque os frmacos tm de percorrer o
organismo de forma a atingir o seu alvo. O estudo de como que um frmaco atinge o seu
alvo, e o que acontece durante esse percurso, conhecido como Farmacocintica.
Fase farmacocintica: a fase farmacocintica de um frmaco diz respeito ao estudo dos
fatores envolvidos na sua absoro (A), distribuio (D), metabolizao (M) e eliminao (E), ou
seja, ADME.
Fase farmacodinmica: (formao do complexo frmaco-recetor) a fase responsvel pelo
estudo das interaes moleculares que norteiam o reconhecimento molecular de um frmaco
pelo recetor.
A intensidade da resposta biolgica funo da concentrao do frmaco e da afinidade
deste para o recetor.
Baixas concentraes do frmaco podem no ser suficientes para dar origem a uma resposta,
enquanto que altas concentraes podem levar a uma saturao dos recetores podem ligarse a outros recetores e provocar efeitos secundrios.
A afinidade expressa pela constante de dissociao KD.

Quanto menor for KD, maior ser a afinidade do frmaco para o recetor e maior ser a
concentrao do complexo F-R.

Fatores que influenciam a ao dos frmacos


- Via de administrao;
- Modo de administrao: para a mesma via de administrao (ex:oral) podemos ter
diferentes modos de administrao (comprimido, suspenso oral, etc);
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- Perodo de latncia: perodo desde a administrao at ao afeito farmacolgico. Depende da


metabolizao, da facilidade de passagem pelas membranas, e do modo e via de
administrao.

Frmaco Ideal
Atua no local (alvo) certo, com a concentrao e durao adequadas. Implica o equilbrio
entre as propriedades bio-fsico-qumicas para o composto atingir o local de ao no
organismo, a uma dada concentrao, durante uma durao de ao necessria e com uma
janela de segurana adequada para dar a resposta teraputica esperada.

Fatores que influenciam a atividade dos frmacos


So fatores relacionados especificamente com caractersticas dos frmacos, que influenciam
a farmacocintica e a farmacodinmica de um frmaco.

1) Propriedades Fsico-Qumicas

Coeficiente de Partilha (P)

Nos organismos vivos, a membrana celular constituda por uma bicamada lipdica, com o
exterior hidroflico (meio aquoso), e o interior hidrofbico (meio no aquoso).
O frmaco tem de se conseguir dispersar no lquido e atravessar a fase lipdica. Tem de haver
um equilbrio entre estas duas fases.

- Se o frmaco fosse muito lipoflico no teria capacidade de distribuio em locais aquosos e


acumular-se-ia no tecido adiposo.
-Se o frmaco fosse muito lipofbico no atravessaria as membranas.
A Hidrofilicidade a tendncia que um determinado composto exibe para ser solvatado pela
gua.
A Hidrofobicidade traduz-se pela associao de grupos ou molculas no polares num
ambiente aquoso e que surge da tendncia exibida pela gua para excluir molculas no
polares.
A Lipofilicidade (logP) representa a afinidade de uma molcula ou poro dela para um
ambiente lipoflico. habitualmente medida pelo seu comportamento de distribuio num
sistema bifsico, seja liquido-liquido (ex. coeficiente de partilha em 1-octanol/agua) ou
solido/liquido (ex. reteno em HPLC ou num sistema de TLC).
A Lipofilicidade definida pelo coeficiente de partilha de uma substncia entre uma fase
aquosa e uma fase orgnica (o que a prof chama de leo?). Os frmacos que apresentam
maior coeficiente de partilha, ou seja, tm maior afinidade pela fase orgnica, tendem a
ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofbicas, apresentando melhor perfil
de biodisponibilidade, que se pode refletir num melhor perfil farmacolgico.
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O carter hidrofbico de um frmaco pode ser medido experimentalmente, testando-se a


sua distribuio relativa numa mistura de n-octanol/gua. As molculas hidrofbicas preferem
dissolver-se na camada de n-octanol deste sistema e como tal vo apresentar um maior
coeficiente de partilha, enquanto que as molculas hidroflicas vo preferir a camada aquosa e
como tal, apresentar um menor coeficiente de partilha.
O equilbrio hidroflico/hidrofbico num frmaco pode ser alterado, se se alterarem
substituintes facilmente acessveis.

- As molculas podem-se tornar menos polares se adicionarmos a um grupo funcional polar,


um grupo alquilo ou acilo. A polaridade diminui tambm devido adio de um extra grupo
alquilo, hidrofbico quanto maiores os grupos alquilo (mais Cs), maior o seu efeito
hidrofbico e menor a polaridade.
- Um grupo funcional polar pode ser adicionado a um frmaco para aumentar a sua
polaridade.

Coeficiente de Ionizao (Ka)

pKa: Essa a parte onde o pessoal se complica, na maior parte das vezes, simplesmente
porqu ridiculariza os conhecimentos de bioqumica adquiridos no primeiro ano (isso quando
se importa de aprender bioqumica de verdade). O pKa, torna-se fcil de entender quando se
tem uma viso clara do pH em relao ao meio; por definio o pKa assim: pKa o pH onde o
frmaco 50% ionizado e 50% no ionizado. Parece difcil, mas no ; veja bem. O cido
Acetil-Saliclico (se no me engano, a famosa Aspirina), tem o seu pKa igual a 3.5, ento
quando voc toma um comprimido disso, se o seu estmago estiver com um pH exatamente
igual a 3.5 (o normal de 1.4), metade das molculas de Aspirina vo ficar carregadas e
metade vo ficar sem carga (50% ionizado e 50% no ionizado).
Sei que parece meio complicado, mas a vo os macetes. Primeiro se ligue sempre na
classificao da substncia, se ela cida ou base, pois voc precisa ter em mente uma coisa
muito importante: Quanto mais uma substncia cida for para um meio bsico, mais ionizado
ela vai ficar e consequentemente, quanto mais cido for o meio, menos ionizado ela fica. A
recproca verdadeira, se uma substncia bsica for colocada em um meio cido, mais
ionizado ela fica, e quanto mais bsico for o meio, menos ionizado ela fica.
Quando termino de explicar isso aos alunos, eles me olham com aquela cara de "No estou
entendendo nada", ento escrevo assim:
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cido em Base fica ionizado


cido em cido fica no-ionizado
Base em cido fica ionizado
Base em Base fica no-ionizado
"H...!"

que

eles

dizem,

"pois

"

que

eu

digo.

Segundo macete, o pKa no classifica a substncia com relao ao pH. Ento o cido AcetilSaliclico no um cido por causa que o seu pKa 3.5, ele um cido porqu essa sua
caracterstica qumica e ponto. Quero dizer que existem substncias cidas com pKa maior que
7.0 e substncias Bsicas com pKa menor que 7.0. Ento sempre olhe sua classificao.
Aprofundando-se um pouco mais, vamos descobrir que o grau de ionizao, vai aumentando
ou diminuindo de acordo com a aproximao aos extremos da escala de pH, sendo que o 1.0 e
o
14
representam
100%
de
ionizao
ou
100%
de
no-ionizao.
assim, vou usar o exemplo acima. Se o cido Acetil-Saliclico, que tem um pKa de 3.5
estivesse em um meio de pH 3.5, ele seria metade ionizado e metade no ionizado. Mas ele
sendo um cido e pela regra de cido em cido fica no-ionizado, se o colocsse-mos em um
meio de 1.5, ele perderia carga e ficaria mais no-ionizado (talvez 80% no-ionizado e 20%
ionizado). Se o meio tivesse o pH igual a 1.0, ele ficaria 100% no-ionizado. A mesma coisa vale
para um meio bsico, quanto mais uma substncia bsica for para um meio perto do 14, mais
no ionizado ela ficar e quanto mais o meio estiver distante do 14, mais ionizado ficar.

A maior parte dos frmacos tm caractersticas de cidos e bases fracas. Sendo que os
frmacos cidos encontram-se predominantemente na forma aninica, e os frmacos bsicos
encontram-se predominantemente na forma catinica.
A constante de ionizao afecta a farmacocintica as formas ionizadas geralmente no
atravessam as barreiras lipdicas e a farmacodinmica se os frmacos interagem com o
recetor na forma ionizada, o pKa e o pH afetam a sua atividade.
O grau de ionizao inversamente proporcional lipofilicidade, de forma que as espcies
no-ionizadas, por serem mais lipoflicas, conseguem atravessar as biomembranas por
transporte passivo; j as espcies carregadas so polares e normalmente encontram-se
solvatadas por molculas de gua, dificultando o processo de absoro passiva.
Forma ionizada: hidrossolvel;
Forma no ionizada: lipossolvel; so as que mais facilmente atravessam as membranas,
porque as formas ionizadas so normalmente solvatadas com H2O que d mais volume e
incompatvel com os lpidos.

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Coeficiente de Distribuio (D)

2) Topografia e Estereoqumica dos Frmacos

Isomeria conformacional

A molcula de um frmaco pode assumir uma grande variedade de conformaes


(confrmoros) e um recetor pode ligar-se apenas a um desses confrmoros conformao
bioativa. As diferentes conformaes vo influenciar as ligaes frmaco/biomolcula.

Isomeria Geomtrica

A distncia entre os hidroxilos do ismero E e do estradiol so praticamente iguais, e isto


importante para a estabilidade da ligao.
Enquanto que a distncia entre os hidroxilos do ismero Z e do estradiol so completamente
diferentes, e mais difcil criar ligaes (nomeadamente ligaes de Hidrognio).

Quiralidade

Uma molcula pode ter os grupos de ligao corretos, mas se eles se encontram em
posies relativas erradas, no vo ser capazes de formar ligaes simultaneamente. Como
resultado, as ligaes estabelecidas seriam muito fracas para poderem ser efetivas.
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Na figura seguinte, a molcula obviamente tem um dos seus grupos de ligao (grupo
hidroxilo) na posio errada.

A imagem espelhada de uma molcula, no capaz de estabelecer as mesmas ligaes.

Compostos que tm imagens especulares no sobreponveis so chamados quirais.


S existem duas diferenas detetveis entre os enantimeros de um dado composto
quiral: desviam a luz polarizada em direes opostas, e interagem de forma diferente
com outros sistemas quirais, como enzimas.
Os enantimeros normalmente apresentam um ou mais centros estereognicos, mas
pode haver quiralidade sem centro estereognico (tem um eixo quiral ou plano quiral)
o que quiral a molcula! Depois podemos ter enantimeros.
Um recetor consegue diferenciar enantimeros se houver, pelo menos, trs locais de
ligao o alvo tem de estabelecer trs tipos de ligaes com os enantimeros para os
diferenciar.

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A maioria dos frmacos sintetizada como uma mistura dos dois enantimeros um
racemato. Embora s um dos enantimeros se ligue propriamente ao recetor, ainda
no se conseguiu descobrir para todas as molculas quirais, qual dos enantimeros
que se liga ao recetor pretendido. Por isso mandam-se os dois, e um deles h de se
ligar ao recetor.
- Apenas um dos
enantimeros ativo
-Situao
desejvel
mas incomum.

-Ambos os enantimeros
com a mesma atividade
qualitativa e quantitativa.
-Muito incomum mas pode
acontecer.

-Atividade qualitativamente
diferente.
-Podem ligar-se a recetores
diferentes.

-Um deles mais ativo do


que o outro (situao mais
comum).
Quando existe estereosselectividade isomrica, o enantimero mais ativo denomina-se
eutmero, e o enantimero menos ativo denomina-se distmero.

Quanto mais perto o centro estereognico estiver da ligao, mais forte esta ser:
- Quando o centro estereognico est localizado na regio crtica de ligao ao recetor,
verificam-se razes eudsmicas elevadas.
- Quando o centro estereognico est localizado fora da regio crtica de ligao ao recetor,
verificam-se razes eudsmicas baixas.
Chiral Switches: inicialmente eram misturas racmicas. Depois foram comercializados na
forma pura.

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Captulo 3 Metabolismo
Os xenobiticos so todos os compostos estranhos ao organismo, que no desempenham
funo biolgica (exemplos: frmacos, agentes de doping e halucinognicos, aditivos
alimentares, cosmticos, toxinas, poluentes, etc).

Como que o nosso organismo se protege dos xenobiticos?

Impedindo os xenobiticos de entrarem para a corrente sangunea ou rgos


(impedimento da absoro ou distribuio);

Por eliminao fsica (excreo);

Por eliminao qumica (metabolismo=biotransformao): o xenobitico


transformado no organismo em produtos (metabolitos), que so geralmente mais
hidrossolveis e fceis de excretar;

A principal via de transformao o fgado, e a principal via de excreo o rim.

Enzimas intervenientes no metabolismo


Ao contrrio das enzimas ditas clssicas, as enzimas metabolizantes de frmacos, podem
ser capazes de transformar uma variedade de compostos estruturalmente diferentes, terem
cintica atpica, baixa velocidade de turnover e outras propriedades no usuais.

Oxidorredutases: catalisam reaes de oxi-reduo;

Hidrolases: catalisam a clivagem hidroltica de ligaes CO, CN, CC e outras;

Transferases: transferem um grupo de um dador para um aceitador;

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Fundamentos do Metabolismo dos Frmacos


Quando os frmacos entram no corpo, eles so sujeitos a ataques de variadas enzimas. O
papel destas enzimas degradar ou modificar esta estrutura desconhecida para estar poder
ser mais facilmente excretada. Como resultado, a maior parte dos frmacos submetida a
reaes metablicas, resultando destas estruturas conhecidas como metabolitos.
Na maior parte das vezes, estes metabolitos perdem a atividade do frmaco original, mas
em alguns casos podem reter algum nvel de atividade. Alguns metabolitos podem ficar com
uma atividade diferente da do frmaco que lhes deu origem, como adquirir toxicidade.
Os frmacos so substncias desconhecidas de quem o organismo se quer livrar, e como tal,
o corpo tem o seu prprio mtodo de se ver livre destas. Se o frmaco polar, vai ser
rapidamente excretado pelos rins. Contudo, frmacos no polares no so facilmente
excretados e o metabolismo destes frmacos vai se basear em convert-los em molculas mais
polares, que podem ser facilmente excretadas. Enzimas no-especficas, em particular os
citocromos P450 do fgado, so capazes de adicionar grupos funcionais polares a uma grande
variedade de molculas. Depois do grupo funcional polar ter sido adicionado, o frmaco fica
mais polar e solvel em gua, e por isso mais facilmente excretado quando passa pelos rins.
H outras reaes enzimticas alternativas, como por exemplo as das enzimas que
conseguem desmetilar um ter metlico para revelar um grupo hidroxilo mais polar. Estas
reaes todas, para tornar mais polar, so reaes de fase I (reaes de funcionalizao) e
geralmente envolvem oxidao, reduo e hidrlise.

Fase I transferncia de grupos funcionais

Algumas das estruturas mais propensas a sofrer oxidao so grupos N-metilo, anis
aromticos, e posies terminais das cadeias alqulicas.
Grupos amina e carbonilo so propensos a sofrer reduo por redutases, enquanto que
amidas e steres so propensos a sofrer hidrlise por esterases.

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As enzimas que constituem a famlia do citocromo P450 so as enzimas metablicas mais


importantes e esto localizadas nas clulas hepticas. So hemoprotenas e catalisam uma
reao que separa o oxignio molecular, de forma a que um os tomos de oxignio seja
introduzido no frmaco e o outro acabe a formar gua sendo por isso designadas
monoxigenases.

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A oxidao dos tomos de carbono pode ocorrer se o carbono se encontra exposto ou


ativado. Por exemplo, o carbono dos grupos metilo facilmente acessvel e oxidado para
formar lcoois, os quais podem ser posteriormente oxidados para formar cidos carboxlicos.

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oxidao
olefnica

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Reaes de reduo na fase I so mais raras que as de oxidao, mas j foram observadas
redues de grupos carbonilo, nitro, azo e sulfxido, de frmacos especficos. Muitas das
reaes de oxidao descritas so reversveis, e catalisadas por redutases.
As enzimas do citocromo P450 esto envolvidas na catlise de algumas destas reaes,
porque embora sejam predominantemente enzimas oxidativas, tambm conseguem catalisar
algumas redues.

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A hidrlise de steres e amidas uma reao metablica comum, catalisada por esterases e
amidases, respetivamente. As amidas tendem a ser mais lentamente hidrolisadas do que os
steres. A presena de grupos retiradores de eletres pode aumentar a tendncia de ambas
amidas e steres para a hidrlise.

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Fase II conjugao

As reaes metablicas da fase II ocorrem no fgado, sendo a sua maioria reaes de


conjugao conjugao da molcula do frmaco ou de um seu metabolito da fase I com uma
molcula endgena polar (cido glucurnico, sulfato, aminocidos, glutationa) de PM
intermdio e carregada por uma coenzima, sendo que a reao catalisada por uma
transferase. Se no houver o acoplamento da molcula/metabolito do frmaco a uma
molcula endgena, no se d a fase II. Com o aumento da polaridade e da hidrossolubilidade
mais fcil para o organismo excretar estas molculas na urina, preferencialmente, ou na bile.
As molculas resultantes da conjugao so normalmente inativas, mas h excepes. A
conjugao do cido glucurnico a mais comum destas reaes. Fenis, lcoois,
hidroxilaminas e cidos carboxlicos formam O-glucurnidos.

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Grupo acetilo
Uma variedade de outros grupos funcionais como sulfonamidas, amidas, aminas e tiis
podem reagir para formar N- ou S-glucurnidos (quando o grupo funcional presente no
metabolito de fase I ou no frmaco SH).
Outra forma de conjugao a sulfatao. menos comum que a glucorinidao e restrita
a fenis, lcoois, arilaminas e N-hidrxidos. A sulfatao catalisada por sulfotransferases.

Grupos funcionais eletroflicos como epxidos, sulfonatos e espcies radicais podem reagir
com a glutationa, numa reao catalisada pela glutationa transferase. Esta reao de
conjugao importante para destoxificar potenciais toxinas perigosas do meio ambiente.

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Nem todas as reaes de fase II causam um aumento de polaridade. A metilao e a


acetilao so reaes importantes da fase II que normalmente diminuem a polaridade da
molcula do frmaco, contribuindo para a sua bioinativao. Os grupos funcionais que so
susceptveis de sofrer metilao so fenis, aminas e tiis. As aminas primrias so
susceptveis de sofrer acetilao.
Os cofatores enzimticos envolvidos na adio de grupos metil ou acetil so respetivamente
a S-adenosinametionina e a Acetil-CoA. A metilao ocorre menos frequentemente que
outras reaes de conjugao e mais importante nas vias biossintticas e no metabolismo de
compostos endgenos.

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Posies privilegiadas para hidroxilaes

Benzlica

Allica

Alfa carbonilo

Processos metablicos estereosseletivos

Nestes processos podem ocorrer vrias situaes:


- Molculas aquirais podem ser transformadas em metabolitos quirais;
- Dois enantimeros podem dar origem a dois metabolitos diferentes, via passos metablicos
diversos;
- Um racemato pode sofrer metabolismo como se tratasse de dois xenobiticos, em que cada
enantimero tem a sua farmacocintica e farmacodinmica prpria;

Captulo 4 Pr-Frmacos

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Pr-frmaco: substncia farmacologicamente inativa que tem de sofrer biotransformao


metablica para apresentar a atividade farmacolgica desejada. Pr-frmaco pode ser
tambm uma substncia que contm um grupo protetor, no txico, utilizado de uma forma
transitria, para alterar ou eliminar propriedades indesejveis da substncia ativa (molcula
base).
Os pr-frmacos tm sido uteis em contornar problemas como a sensibilidade cida, mau
sabor, baixa permeabilidade membranar, toxicidade, e curta durao de ao. Normalmente,
h uma enzima metablica envolvida na converso do pr-frmaco no frmaco ativo. Os prfrmacos tm vindo a ser elaborados para serem ativados por uma variedade de enzimas
metablicas.

Modulao Farmacocintica

steres como pr-frmacos

Os pr-frmacos tm provado ser muito teis em mascarar temporariamente um grupo


funcional que importante para a ligao ao alvo. Por exemplo, um grupo funcional cido
carboxlico pode ter um importante papel na ligao da molcula do frmaco ao seu stio de
ligao via ligao inica ou de hidrognio.
Contudo, se este grupo estiver exposto, vai ser difcil para a molcula conseguir atravessar as
membranas celulares porque pode criar logo a ligaes inicas. A resposta a este problema
proteger este grupo cido como um ster. O ster menos polar consegue passar a membrana
celular e uma vez na corrente sangunea hidrolisado de volta a cido carboxlico, por
esterases presentes no sangue.

Pr-frmacos com carregador

Contm na sua constituio uma ligao temporria de um dado composto ativo com um
grupo carregador, que leva a uma melhoria de propriedades fsico-qumicas ou
farmacocintica, e que pode ser facilmente removido in vivo geralmente por quebra
hidroltica.

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Pr-frmaco inativo

Reao de
esterificao
Esterases

Carregador

Frmaco ativo
Com o pr-frmaco inativo aumentou-se a lipofilicidade (-polar) alterou-se
uma propriedade fsico-qumica. Aumentou-se a durao de ao do frmaco
por formao de um pr-frmaco bipartido.

Pr-frmaco mtuo

Corresponde associao, numa nica molcula, de dois frmacos, geralmente sinergistas,


em que um deles funciona como carregador para o outro e vice-versa.

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Inactivo

Activo

Activo

Pr-frmaco
tripartido:
o
carregador est ligado ao frmaco
ativo por uma ponte qumica.

Bioprecursor

Um pr-frmaco bioprecursor um pr-frmaco que no implica ligao a um grupo


carregador, mas resulta de uma modificao molecular de um composto ativo. Esta
modificao gera um novo composto, com capacidade de ser transformado metablica ou
quimicamente, sendo o composto resultante o prprio composto ativo. Os bioprecursores so
ativados por oxidao, reduo ou hidrlise.

Obteno de pr-frmacos

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Os pr-frmacos podem ser ativados por mecanismos enzimticos (hidrlise, oxidao,


reduo, conjugao) em que h dificuldade de optimizao, por mecanismos noenzimticos (principalmente hidrlise) em que a optimizao mais fcil, ou por uma
sequncia de duas etapas enzimtica seguida de no-enzimtica.

Modulao Metablica
A Farmacodinmica a ao da droga no corpo e o Metabolismo a ao do corpo na
droga. O planeamento de novos frmacos tem o objetivo de criar frmacos com maior
durao de ao, menor toxicidade e que favoream o retardamento/impedimento de
modificaes metablicas da sua estrutura.
O objectivo quanto modulao metablica obter uma molcula farmacologicamente
activa mas resistente biotransformao e excretada sem alterao.

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Poderia ocorrer uma oxidao


CH2OH - que tornaria a
molcula mais facilmente
excretvel

Trocamos o metilo pelo Cl-, que


no oxidado

Mais facilmente
excretvel

A desalquilao
dificultada

Mais difceis de
hidrolisar do que os
ster
Fig - Reaes metablicas que pretendemos impedir e as
respetivas modificaes que so feitas com esse objetivo.

Frmacos Brandos

Um metabolismo oxidativo (heptico) vai originar intermedirios muito reativos (epxidos,


radicais livres) que vo levar a problemas de toxicidade. Os frmacos brandos/soft drugs
promovem o metabolismo no oxidativo.
Uma estratgia para evitar/minimizar os problemas de toxicidade relacionados com o
metabolismo oxidativo atravs da criao de frmacos activos com o metabolismo
controlvel e previsvel, que originem metabolitos no txicos depois de produzir o efeito
farmacolgico adequado.
Os frmacos brandos so compostos biologicamente ativos (frmacos) que tm um
metabolismo previsvel e controlvel, que origina metabolitos inativos e no-txicos depois
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dos frmacos brandos terem exercido a sua atividade. Os objetivos dos frmacos brandos so
terem curta durao de ao e ausncia de derivados txicos de longa ao.
So um conceito oposto ao do dos pr-frmacos, porque estes so biologicamente inativos,
enquanto que os frmacos brandos so ativos.
Obteno de Frmacos Brandos
As modificaes efetuadas so para facilitar o metabolismo. O objetivo das modificaes
moleculares no geral so melhorar as propriedades farmacocinticas, aumentar a atividade,
diminuir a toxicidade, alargar o espetro de ao e conferir maior especificidade.

Metabolismo previsvel e controlado


Formao de metabolitos no txicos

Biodesativao

Nunca pode alterar o farmacforo

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Ante-frmacos

Novo conceito que considera a toxicidade desde o incio do design. Um frmaco pode ser um
pr-frmaco e um ante-frmaco.

Captulo 5 Descoberta, Planeamento e Obteno


de Frmacos
Frmacos: pequenas molculas que modulam (ativam/inibem) patologias por ligao a alguma
protena alvo e nesse local alteram o comportamento dessas protenas. A protena alvo pode
ser do organismo humano ou de um organismo invasor.
Primeiro preciso identificar o alvo com que o novo frmaco vai interagir. A partir da, podese comear a pesquisar um hit compound.

- Resulta muitas vezes de um screening de vrios compostos, de origem natural ou


sinttica, para um dado bioensaio.
- Corresponde a uma estrutura (composto ativo de interesse) no optimizada (sem
modificaes moleculares) obtida a partir de um processo de screening (pode ser
obtido de muitas fontes) numa protena alvo.
O hit ideal deve ligar-se ao alvo com uma ligao no covalente reversvel, e com alta
afinidade para este.

Composto Lder
O prximo passo encontrar um composto lder, um composto que mostra a actividade
farmacolgica desejada. O nvel de atividade pode no ser muito bom e podem existir efeitos
indesejveis, mas o composto lder fornece o incio para o design do frmaco e o processo de
desenvolvimento.
Lder: corresponde a uma estrutura derivada de um hit e, embora continue sem ser
optimizada, possui caractersticas apropriadas para ser precursor de um frmaco.
Normalmente derivam de um hit, mas h excepes (ex: morfina).
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Tem estrutura qumica definida, mas apresenta caractersticas indesejveis, como alta
toxicidade, insolubilidade, problemas metablicos, e outros, e como tal tem de haver
optimizao do composto lder, para se obter a actividade biolgica/farmacolgica pretendida.
Geralmente, o lder pode ser:

Um frmaco conhecido ou um anlogo de um frmaco;


Se o alvo uma enzima, pode ser um substrato ou um anlogo deste;
Em muitos casos pode ser descoberto por screening ao acaso;

Problemas:
- Se se comea com um frmaco pode no ser gerada diversidade suficiente para descrever os
compostos pela propriedade intelectual;
- Se se comea com um produto natural biologicamente activo, pode ser necessrio fazer o
design de compostos de alto pH e sntese/isolamento difcil;
- Se for por screening ao acaso pode levar uma nova classe de compostos mas que pode no
conter um conjunto de compostos acessveis por sntese ou ter problemas de solubilidade,
biodisponibilidade ou toxicidade;

Origem e mtodos de procura, descoberta e obteno de


frmacos

Fontes

Mtodos

Estratgias

Produtos
naturais
Produtos de
sntese
Frmacos j
existentes

Observao e
descoberta
acidental
Rastreio ao
acaso
Rastreio no
casual

Estratgias
clssicas
Planeamento
racional

Produtos naturais

Os produtos naturais so uma fonte rica de compostos biologicamente ativos. Muitos dos
medicamentos dos nossos dias ou so obtidos diretamente de uma fonte natural, ou so
desenvolvidos atravs de um composto lder normalmente obtido de uma fonte natural. As
fontes naturais tm algum tipo de atividade biolgica, e o composto responsvel por essa
atividade o princpio ativo. Tal estrutura pode funcionar como composto lder.

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A maior parte dos produtos naturais biologicamente ativos so metabolitos secundrios com
estruturas complexas. Essa complexidade torna a sntese difcil e o composto normalmente
tem de ser extrado um processo caro, lento e ineficiente. Normalmente faz-se o design de
anlogos, nestes casos.
Os produtos naturais so exemplos de como resolver problemas no reconhecimento
molecular, porque evoluram aprendendo a interagir com macromolculas.
Origem Vegetal
As plantas sempre foram uma fonte rica de compostos lder (morfina, cocana, nicotina, etc).
Muitos destes compostos lderes funcionam como frmacos diretamente, e outros servem de
compostos lder para frmacos sintticos.
Venenos e Toxinas
So extremamente potentes porque normalmente tm interaes muito especficas com um
alvo macromolecular do corpo. Tm sido usados como compostos lder para desenvolvimento
de frmacos.
Origem Marinha
Utilizam-se compostos de algas, esponjas, coelenterados, molsculos e outros invertebrados.
uma fonte largamente inexplorada, que apresenta diversidade qumica e grande interesse.

Produtos de Sntese

A sntese qumica a habilidade de fazer qualquer coisa virtualmente, qualquer composto


que quisermos. Isto permite explorar reas que outros grupos de investigao hesitam em
considerar porque so muito difceis, envolventes e complicadas.
Estratgias em sntese:
- Sntese orientada para o alvo (TOS): baseia-se numa anlise retrossinttica, em que a partir
de uma estrutura complexa as reaes so planeadas na direo sinttica inversa para obter
materiais de partida simples;
- Sntese orientada para a diversidade (DOS): anlise sinttica a partir de materiais de partida
simples e reaes so planeadas para formar estruturas complexas e diversas;
- Sntese orientada para a funo (FOS): sntese baseada na identificao de caratersticaschave relevantes para uma determinada funo (dados de actividade biolgica para conduzir a
sntese de anlogos por desenho);
- Sntese orientada para a estrutura (SOS): so usadas ferramentas como a cristalografia raios
X, RMN, espetroscopia de massa e modelao molecular para planear a sntese de novos
compostos-lder;

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Frmacos j existentes

Apresentam caractersticas drug-like e j superaram vrios ensaios clnicos.

Descoberta do frmaco ao acaso Serendipismo

O serendipismo baseia-se em descobertas por acidente ou sagacidade, de coisas que no se


estava espera. Contudo, necessrio algum com uma mente preparada para reconhecer a
tais descobertas e tirar partido delas.

Rastreio ou Screening

Um bioensaio um meio de determinar, num sistema biolgico e em relao a um composto


controlado, se o composto em estudo possui atividade desejada (efeito biolgico ou
farmacolgico pretendido) e qual a sua potncia (dose do frmaco requerida para produzir um
efeito especfico de dada intensidade quando comparado com um padro de referncia).

Estratgias para descoberta de novos frmacos

Clssicas

Planeamento
Racional

Molculas naturais como modelo


Screening de intermedirios de
sntese
Melhoria de frmacos j existentes
Aproveitamento de efeitos
secundrios
Fase I das vias metablicas
Baseado na "pequena molcula"
Baseado em "estrutura da
biomacromolcula"

- Melhoria de frmacos j existentes: com o objetivo de diminuir efeitos secundrios,


aumentar a potncia, melhorar a especificidade, aumentar a segurana, etc. Explora-se efeitos
laterais para desenvolver novas molculas com a mesma aplicao teraputica e menos efeitos
secundrios. Transformao de um efeito secundrio numa aplicao teraputica til podese optimizar eliminando o efeito principal e explorando o efeito secundrio.
Muitas companhias usam frmacos estabelecidos pelas companhias concorrentes como
compostos-lder, para desenvolver novos frmacos. O objetivo modificar a estrutura de
forma suficiente a evitar restries de patente, a manter a actividade, e melhorou as
propriedades teraputicas. Esses novos frmacos so conhecidos por me too drugs e podem
apresentar na maior parte dos casos uma melhoria (me better drugs) em relao ao frmaco
anterior.

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Captulo 6 Noo de Farmacforo


Farmacforo: poro do frmaco que estabelece ligaes com o recetor. Constitudo pelo
conjunto dos grupos eletrnica e estereoquimicamente relevantes para uma determinada
atividade.
No sentido de se interpretar o mecanismo de ao dos frmacos a nvel molecular
necessrio entender como interage uma determinada molcula bioativa com o recetor, ou seja
qual a poro essencial dessa molcula para elicitar essa resposta biolgica.
Uma vez que tenha ficado estabelecido que grupos so importantes para a atividade do
frmaco, possvel seguir para a prxima fase a identificao do farmacforo. O farmacforo
resume os grupos de ligao importantes e que so precisos para a atividade, e as suas
posies relativas em relao aos outros.

O frmaco ser o palanque estrutural (tridimensional) mais simples que inclua os grupos
essenciais para a atividade em causa.

Mtodos atuais de identificao do farmacforo


Identificar farmacforos com estrutura tridimensional relativamente fcil para estruturas
cclicas rgidas. Com estruturas mais flexveis isto no to simples porque a molcula pode
adquirir um variado nmero de formas e conformaes. Normalmente, apenas uma dessas
diferentes conformaes reconhecida e se liga ao stio de ligao conformao ativa. Para
se identificar a estrutura tridimensional necessrio conhecer-se a conformao ativa. H
vrias formas de isso ser feito.

Relao estrutura-atividade
Existe uma relao entre a estrutura molecular de um composto e a sua atividade que
fundamental compreender.

QSAR quantitative structure activity relationship

Existem vrias estratgias usadas no design de frmacos. Muitas dessas envolvem uma
mudana na forma da molcula, de forma a que esta se condiga ligar melhor ao alvo. Outras
estratgias envolvem uma mudana nos grupos funcionais ou substituintes, de forma a
melhorar a farmacocintica do frmaco ou a sua ligao com o alvo.
Essas estratgias envolvem muitas vezes a sntese de anlogos, e o nmero de possveis
anlogos que podem ser sintetizados infinito, se considerarmos todos os substituintes
possveis. Por isso, convm seguir uma abordagem que nos permita decidir quais os
substituintes que o anlogo que vamos sintetizar deve apresentar. A abordagem QSAR
bastante til para contornar este problema.
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Atravs da QSAR possvel identificar e quantificar as propriedades fsico-qumicas de um


frmaco e ver quando que cada uma dessas propriedades tem um efeito na atividade
biolgica deste.
Portanto, possvel definir uma equao que quantifica a relao estrutura-atividade
(equao de Hansch).

Vantagens:
- Previso dos anlogos ativos;
-Clculo da atividade biolgica de um novo suposto anlogo;
-Direcionamento de esforos para os anlogos com maior probabilidade de terem boa
atividade;
Propriedade Fsico-Qumicas mais estudadas
Muitas propriedades fsicas, estruturais e qumicas tm vindo a ser estudadas em QSAR, mas
as mais comuns so as propriedades hidrofbicas, eletrnicas e estricas porque so
possveis quantificar.
1. Hidrofobicidade (logP)
O carter hidrofbico de um frmaco crucial para se saber quo facilmente este
atravessa as membranas celulares.

Variando os substituintes do composto lder, obtm-se uma srie da anlogos com


diferente Hidrofobicidade e como tal, diferentes valores de P. Se pusermos esses
valores de P em funo com a atividade biolgica desses frmacos, possvel ver se
haver alguma relao entre essas duas propriedades. A atividade biolgica expressa
como log(1/C), onde C a concentrao de frmaco necessria para se atingir um
determinado nvel de atividade biolgica.
Normalmente, o aumento da Hidrofobicidade de um composto lder resulta num
aumento da atividade biolgica deste. Isto reflete o facto que os frmacos tm de
atravessar barreiras hidrofbicas como as membranas celulares, de forma a atingirem
o seu alvo. Como tal, o aumento da Hidrofobicidade ajuda o frmaco a cruzar barreiras
hidrofbicas e a ligar-se ao seu alvo.
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Isto poderia sugerir que aumentando o logP, a atividade biolgica tambm deve aumentar ad
infinitum. Porm, isso no acontece. Isto porque o frmaco pode tornar-se to hidrofbico que
se torna fracamente solvel na fase aquosa. E tambm pode ficar preso na fase orgnica
(gordura) e nunca atingir o stio pretendido. Por ltimo, frmacos hidrofbicos so mais
suscetveis a ser metabolizados e consequentemente eliminados.
Como tal, a atividade biolgica aumenta com o logP, at que se atinge um valor mximo
valor que representa o coeficiente de partilha ptimo para a atividade biolgica. Depois desse
ponto, um aumento do logP leva a uma diminuio da atividade biolgica.

A constante de Hansch permite prever os valores de logP para vrios anlogos provveis do
composto lder. Uma vez obtidos estes valores de logP ser possvel atravs de estudos de
QSAR selecionar os anlogos a ser sintetizados com maior potncia.
2. Efeitos Eletrnicos
Os efeitos eletrnicos dos vrios substituintes vo claramente ter efeito na ionizao
ou polarizao do frmaco. Vo ter efeito em quo facilmente um frmaco pode
passar pelas membranas celulares ou a fora com que conseguem interagir com o stio
de ligao.
Quando os substituintes esto num anel aromtico, mede-se o efeito eletrnico
destes atravs da constante de substituio de Hammett () medida da capacidade
de um substituinte retirar ou doar eletres. O valor desta constante tem em
considerao ambos os efeitos de ressonncia (R) e indutivos (F), e vai depender se a
posio do substituinte meta ou para.
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3. Efeitos Estricos
Esto relacionados com a tridimensionalidade das molculas. Influenciam a fase
farmacodinmica e so mais difceis de quantificar do que as propriedades
hidrofbicas e eletrnicas.

Captulo 7 Estratgias e Metodologias de


Modificao Molecular
A modificao molecular pode ser usada para tornar um hit em lder, para optimizar um
lder, para proceder a estudos de relao estrutura-atividade (QSAR), para contribuir para a
identificao do farmacforos e para modular a actividade de um frmaco (aumentar a
potncia, alterar o sabor, modificar a biodisponibilidade ou a farmacocintica, etc).
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Uma vez que os grupos de ligao e o farmacforo do composto lder tenham sido
identificados, possvel sintetizar anlogos que contenham o mesmo farmacforo. E porque
que nos vamos incomodar a fazer anlogos, se o composto lder tem atividade biolgica til?
Porque so poucos os compostos lderes que so ideais. Muitos tm pouca atividade, pobre
seletividade, e efeitos secundrios significantes. Para alm disso, podem ser difceis de
sintetizar. A modificao molecular permite otimizar as interaes de um frmaco com o seu
alvo, de forma que este ganhe maior atividade ou seletividade.
Um anlogo um frmaco cuja estrutura est relacionada com a de outro, mas cujas
propriedades qumicas e biolgicas so diferentes deste. Um anlogo estrutural tem estrutura
qumica semelhante e propriedades farmacolgicas diferentes. Um anlogo farmacolgico tem
propriedades farmacolgicas semelhantes e estrutura qumica diferente.

Mtodos de Modificao Molecular

Simplificao (variao estrutural disjuntiva)

Esta estratgia, que consiste na modificao da estrutura preservando pontos e grupos


farmacofricos de um composto de interesse teraputico, normalmente produtos de origem
natural, geralmente com estruturas polifuncionais complexas, em muitos casos com mais de
um centro estereognico, visa reduzir o padro de complexidade molecular do prottipo
original.
A estratgia de simplificao molecular, til para o desenho ou modificao de compostos de
interesse teraputico, refere-se introduo de mudanas estruturais planejadas, num
determinado composto lder, capazes de resultar numa nova molcula estruturalmente mais
simples, compreendendo a reduo do peso molecular, a diminuio do nmero de grupos
funcionais e de centros estereognico, entre outros.
Uma vez que os grupos essenciais de um composto lder tenham sido identificados, possvel
descartar as partes no essenciais da estrutura, sem que esta perca atividade. Normalmente
removem-se grupos funcionais que no so parte do farmacforo, simplificando a estrutura.

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Associao Molecular

Consiste na unio de duas estruturas com uma determinada actividade, com o objetivo de a
potenciar. Pode ser feita atravs de adio (associao de molculas diferentes por ligaes
dbeis (inicas, dipolo-dipolo, lig.hidrognio), replicao (associao covalente de unidades
idnticas), ou hibridao (associao covalente de duas ou mais unidades diferentes)
molecular.
A associao molecular envolve a adio de outros grupos funcionais ao composto lder. Os
compostos lder so capazes de se ligar ao alvo e tm os grupos funcionais necessrios para
interagir com regies especficas do alvo. Porm, possvel que eles no interajam com todas
as regies de ligao disponveis no alvo.
A hibridao molecular compreende a reunio de caractersticas estruturais, parciais de dois
compostos bioativos distintos numa nica nova estrutura, originando uma nova substncia
que poder apresentar a atividade de um dos padres originais ou conjugar ambas as
atividades numa nica molcula.

Replicao Moduladora

a estratgia mais frequente. Consiste na substituio ou introduo de determinados


grupos, segundo critrios determinados, tendo como base um composto lder.

Critrios Clssicos Para a Modificao Molecular


No planeamento de anlogos importante considerar:
- evitar introduzir vrias modificaes simultneas na molcula lder (no modificar demais a
j conhecida substncia ativa);
- a experincia mostrou que alteraes estruturais simples na molcula lder originaram
informao til;
- a acessibilidade sinttica das molculas;
1) Abertura e formao de anis
2) Introduo de insaturaes
Fazem-se com o objetivo de aumentar a rigidez molecular, modificar propriedades fsicoqumicas e para possibilitar a alterao de propriedades farmacolgicas.
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A ligao dupla fornece maior rigidez, o que favorece a fixao dos grupos e
consequentemente a conformao bioativa.

O grupo vinilo ou combinaes destes pode(m) transmitir os efeitos eletrnicos


caractersticos de grupos conjugados (efeito de ressonncia). Quando a ao farmacolgica
est ligada ao efeito eletrnico, a atividade mantm-se nos vinlogos do composto de
referncia.
3) Homologia
SRIE HOMLOGA: uma srie de compostos que diferem uns dos outros por uma unidade
repetida, geralmente um grupo metileno.

Aumento da lipofilia: aumenta n, aumenta PM, aumenta lipofilicidade, aumenta logP.


4) Introduo de grupos volumosos
Para causar impedimento estrico, que impede a aproximao, e para aumentar o tempo de
semivida do composto.
A extenso molecular feita para encontrar regies hidrofbicas adicionais no local ativo,
para sondar interaes de ligaes de hidrognio ou inicas adicionais, e para converter
agonistas em antagonistas.
5) Introduo/variao de substituintes em anis aromticos
6) Isosterismo

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Captulo 8 - Isosterismo
Numa molcula ativa, a substituio de um tomo ou grupo de tomos por outro que
apresente um arranjo eletrnico e estrico comparvel, baseada no conceito de isosterismo.
Issteros so tomos ou grupos de tomos que tm semelhanas qumicas ou fsicas
(densidade, solubilidade, etc). Por exemplo, SH, NH2 e CH3 so issteros de O, enquanto que S,
NH e CH2 so issteros de O.

Segundo o conceito de Langmuir, duas molculas so consideradas isostricas se contm o


mesmo nmero de tomos e o mesmo nmero e arranjo de eletres (nmero de eletres de

Lei de deslocamento de hidreto: um determinado tomo ser isstero de uma espcie que
resulta da adio de hidreto (H-) ao tomo que o precede no sistema peridico.

Substituio de N por CH
uma substituio
isostrica
Erlenmeyer expandiu o conceito de isosterismo, definindo issteros como elementos,
molculas ou ies nos quais as camadas perifricas de eletres pudessem ser consideradas
idnticas.
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Com Erlenmeyer ficou definido tambm que issteros


eram todo o grupo de elementos presente numa dada
coluna da tabela peridica; grupos que primeira vista
parecem totalmente diferentes, mas que na prtica
possuem propriedades similares (-Cl, -CN, -SCN); e
equivalentes anelares.
Cl- tem efeito retirador de eletres, e CNtem efeito semelhante substituir um
pelo outro no faz grande diferena

Bioisosterismo
O conceito de bioisosterismo refere-se a compostos ou subunidades estruturais de
compostos bioativos que apresentam volumes moleculares, formas, distribuies eletrnicas e
propriedades fsico-qumicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biolgicas
similares.
comum a confuso entre os conceitos de substituio isostrica e bioisosterismo. Os
conceitos esto relacionados, mas no so a mesma coisa!
Substituio isostrica a troca de um grupo por outro com configuraes estricas e
eletrnicas semelhantes. Isso significa que a grande maioria dos issteros possui volume
molecular, nmero de tomos e disposio eletrnica semelhante.
Bioisosterismo , na verdade, uma substituio isostrica em que se busca uma melhoria das
propriedades do frmaco no qual se realizamos processos de modificao molecular.
Obrigatoriamente, para ser considerado um bioisstero, o congnere produzido a partir da
substituio isostrica deve possuir a mesma ao biolgica que o frmaco prottipo.
Alfred Burger classificou e subdividiu o bioisosterismo em duas categorias: clssico e noclssico. Dividiu o bioisosterismo clssico em funo da valncia de tomos, grupos ou radicais,
incluindo nesta categoria os aneis aromticos ou no, equivalentes. As demais possibilidades
foram classificadas como bioisosterismo no-clssico: bioisosterismo envolvendo grupos
funcionais com propriedades estruturais equivalentes, incluindo o retroisosterismo,
subunidades estruturais com stios de interao equivalentes com biorrecetores, alm da
introduo ou abertura de anis.
Conceito atual de isosterismo
O principal conceito para isosterismo que dias molculas isostricas devem apresentar
volumes e formas (tridimensionalidade) semelhantes ou idnticas. Os issteros muitas vezes
so mais semelhantes nas suas propriedades biolgicas do que nas suas propriedades fsicas e
qumicas.
Em relao ao isosterismo no-clssico preciso ter em considerao factores que
influenciam a ligao do frmaco ao recetor:
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- Posio relativa se certos grupos (farmacforo);


- Densidade eletrnica (condiciona a ligao molcula recetora);
- Acidez, solubilidade (farmacocintica), capacidade de ligaes de H;
- Tridimensionalidade;

Modificaes isostricas mais frequentes


So feitas sempre com o objetivo de optimizar!
1) Substituio de tomos ou grupos univalentes (s 1 ponte de ligao)

Substituio de halogenetos
com o mesmo efeito
indutivo retirador de
eletres

Compostos com
atividade biolgica
semelhante
(anlogos)
2) Substituio de tomos ou grupos bivalentes

3) Substituio de tomos ou grupos trivalentes

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4) Equivalentes anelares

5) Substituio por grupos com efeitos polares similares


- da funo cido carboxlico;
-da funo ster: muito frequente a troca de ster por amida e vice-versa. As amidas so
muito mais estveis, e os steres so facilmente hidrolisveis, tambm porque existem muitas
esterases;

-de amidas e pptidos (no so muito frequentes);

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- inverso da posio de grupos funcionais;

Amina e ster em para provocam


efeitos indesejveis

Alteraes resultantes de substituies isostricas


Parmetros estruturais
Dizem respeito forma global da molcula. So importantes quando a poro da molcula
envolvida na substituio isostrica serve para manter determinados grupos funcionais numa
geometria particular.
Parmetros eletrnicos
Dizem respeito natureza das interaes ligando-receptor alvo efeitos indutivos,
polarizabilidade, capacidade de formar ligaes de hidrognio, etc.
Parmetros de solubilidade
Quando o grupo funcional envolvido na mudana isostrica desempenha um papel
importante na absoro, distribuio ou excreo da molcula ativa, os parmetros hidrofilialipofilia tornam-se importantes.

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Todos estes parmetros so afetados simultaneamente, ao mudar um acabamos por mudar


todos os outros!
A abordagem do isosterismo s ser interessante se levar a um aumento de potncia,
seletividade e melhoria da biodisponibilidade e/ou diminuio da toxicidade e efeitos laterais
indesejveis.

Aqui, comeamos a estudar a sebenta do


Pedro Brando :)

Raquel Figueiredo

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