Enfermedades Lisososma

William Mrquez P
Enfermedades de depsito
lisosomal
nn
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rr
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d e
William Mrquez P
M dico, M Sc
Adriana Linares B.
P e d ia tra o n co h e m a t lo g a
Fu n d aci n H osp ital La M iserico rd ia
U n iversid ad N acional de C olom bia
Las enfermedades de depsito lisosomal (lisosom osis) son un grupo heterogneo de

aproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primera
manifestacin en la niez.
Si bien son de baja frecuencia cada una de
hipotona, visceromegalia, anomalas esquelti
m anera individual, com o grupo tienen una
cas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro
frecuencia de 1 en 7 0 0 0 a 8 0 0 0 nacidos vivos
neurolgico y m uscular, entre otros.
y es posible que durante el ejercicio profesional

un pediatra se encuentre con m s de una.
Aunque se han hecho grandes avances en

las opciones teraputicas para algunas de estas
Con el conocim iento de la historia natural
enfermedades, en la descripcin de los distin
de m uchas de estas enferm edades se estn
tos fenotipos y en las tcnicas de diagnstico,
reconociendo cada vez ms formas atenuadas
la deteccin clnica de signos precoces sigue
de ellas, de tal manera que es probable que su
siendo uno de los retos ms grandes para el
frecuencia real sea mayor.
diagnstico tem prano, antes que se establez

can lesiones irreversibles, especialm ente en
Las m anifestaciones clnicas son variables

y muchas de ellas son de carcter progresivo
aquellos pacientes para los cuales se dispone

de tratam iento especfico.
hacia el deterioro e irreversibles. M uchos de

estos pacientes m ueren muy tem prano, otros
D ebido a la gran cantidad de rganos y
llegan a la vida adulta, con expectativa de
sistemas afectados en m uchas de ellas, es ideal
vida m enor y, m uchos de ellos, con molestias
que estos pacientes sean del resorte de grupos
y discapacidad relacionadas con la extensin
multidisciplinarios en los que se puedan evaluar
y afectacin orgnica de la enferm edad.
de manera integral y ofrecer las alternativas

teraputicas necesarias para todos los problemas
Se debe sosp echar una enferm edad de
que afectan a estos nios.
depsito lisosom al especialm ente en nios

con antecedentes de hdrops fetalis no inmune,
En las ltimas tres dcadas se han hecho
retardo de crecimiento intrauterino, retraso del
grandes avances en la com p ren sin de las
desarrollo, prdida de ganancias del desarrollo,
lisosom osis y, especialm ente, en las opciones
C C A P A o 4 M dulo 3
Enfermedades de depsito lisosomal
teraputicas. Los registros de estas enferm e
a la canalizacin de m olculas, com o repa
dades son una bu ena h erram ienta para el
ra ci n de m em b ran as celu la re s, m ediada
conocim iento de los distintos fenotipos y de
por calcio.
las guas de cuidado de estos pacientes.

Las enzimas lisosomales son glucoprotenas
Caracterizacin
que se sintetizan en los pliegues del retculo

endoplsm ico rugoso. Son trasladadas a la luz
La primera descripcin de una enfermedad de
del mismo, donde sufren una N-glucolisacin y
depsito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs;
son movidas al aparato de Golgi. All adquieren
sin embargo, solo en 1 9 5 5 De Duve descubre
el ligando de manosa 6 fosfato (M 6P); para
el lisosoma. En 1 9 6 5 , Hers establece la aso
este proceso requieren la accin secuencial
ciacin entre la deficiencia de una enzima y
de dos enzim as, una fosfotransferasa y una
el desarrollo de una enfermedad de depsito
diesterasa.
lisosom al, la enfermedad de Pompe.

Solo aquellas que tien en el ligando de
El lisosoma
M 6P estn destinadas al lisosoma; sin este, no

podrn entrar al lisosom a y de esta manera la
Los lisosomas son pequeas organelas situadas
destruccin de los sustratos no se llevar a cabo.
en el citoplasm a celular de todas las clulas,
No todas las enzimas lisosom ales adquieren
incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas.
el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no
Estn rodeados por una m em brana en cuyo
lo requiere, pero an no es claro este proceso
in terior se en cu entran enzim as hidrolticas
para ella.
que llevan a cabo la degradacin de una gran

cantidad de m acrom olculas producidas por
el catabolism o celular.
El com plejo enzim a-ligando es transpor

tado al endosom a tardo donde se disocia y el
receptor es reciclado y devuelto al aparato de
El lisosom a es uno de los com ponentes
Golgi para transportar una nueva hidrolasa y
del sistem a vacuolar o endosom alisosom a.
la enzim a es incluida en el lisosoma por un
Tambin hacen parte del mismo el endosom a
endosoma. En el ltimo paso, dentro del lisoso-
tem prano (localizado perifricam ente) y el
ma, la enzima sufre un proceso de proteolisis,
endosoma tardo (de localizacin perinuclear).
plegamiento y agregacin.
El sistem a endosom a-lisosom a es una cadena

para el transporte y la digestin del material
Patognesis
obtenido por endocitosis con funciones en el

reciclaje y sorting de estas molculas.
Las enfermedades de depsito lisosomal son un

grupo de enfermedades en las que se encuen
El lisosom a se caracteriza por ser un orga-
tran defectos en mltiples niveles de la sntesis
nelo intracelular con m em brana, pH bajo y
y degradacin de las hidrolasas lisosomales:
contenido de vesculas con enzimas hidrolti-
alteraciones de la sntesis y plegamiento, defec
cas en su interior. La m em brana del lisosom a
tos de la activacin, defectos en los sustratos y
contiene una bom ba de protones (bom ba de
defectos en las protenas de membrana.
protones vacuolar), que transporta las m ol

culas del interior al citosol.
Segn el concepto expresado, la continua

captacin lisosom al de material no metabo-
Es en el interior del lisosom a donde se
lizado produce hipertrofia de los lisosomas
lleva a cabo la degradacin de los sustratos.
con alteracin de la funcin celular y posible
Los lisosomas tienen otras funciones diferentes
destruccin de las clulas afectadas.
Precop S C P Ascofam e
Wlliam Mrquez P
Los signos y sntomas de cada una de las
para manejar el sustrato y la consiguiente acumula
enfermedades reflejan, en general, el patrn
cin. Se ha demostrado que cambios pequeos en
de distribucin de los productos naturales no
esta actividad residual puede ocasionar alteraciones
degradados a causa de la deficiencia enzimtica,
serias en la tasa de acumulacin del sustrato.
pero esta acumulacin dentro de los macrfagos

no explica del todo el crecimiento visceral ni
En g eneral, se co n sid era que a m enor
muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en
actividad residual de la enzima ms temprana
la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardaca
mente se iniciarn las m anifestaciones clnicas
puede llevar a gran crecimiento cardaco, pero
y por ende su gravedad (en enfermedad de
menos de 0,5% es material de depsito.
Gaucher es un poco diferente). En aquellas

enfermedades para las cuales hay terapia de
La acumulacin del material no degradado
reem plazo enzim tico disponible, m ientras
resulta en alteraciones estructurales visibles con
m enor actividad residual m enos respuesta
microscopios de luz y electrnico. En algunas
clnica se obtendr.
enfermedades la acumulacin del material de

depsito lleva al aumento de citoquinas o al
Las m an ifestacion es cln icas no se dan
aumento intracelular de xido ntrico, lo que va
nicamente por el acmulo del material depo
a alterar la funcin del macrfago.
sitado, sino por interferencias intracelulares e

intercelulares, especialmente en los mecanismos
En los pacientes con afectacin neurolgica
de sealizacin.
tambin se encuentra activacin de los macr

fagos, que es una de las razones por las cuales
Gentica
hay dao cerebral. Otra alteracin notoria es el

aumento del calcio intracelular, que va a con
En general, todas son autosm icas recesivas
tribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la
salvo dos excepciones, las enferm edades de
enfermedad de Gaucher.
Hunter y Fabry, que son ligadas con el crom o

soma X. Se conocen m uchos de los genes que
La acumulacin extralisosomal del material
codifican estas enzim as y se han establecido
de depsito produce alteraciones de la sea
correlaciones genotipo-fenotipo para algunas
lizacin transmembrana e intracelular, lo que
de ellas, aunque la gran variabilidad fenotpica
origina alteraciones de la funcin mitocondrial.
indica un alto ndice de mutaciones.
Los eventos secundarios a la acumulacin del

material de depsito pueden no ser susceptibles
Clasificacin
de mejorar con el tratamiento y esto debe ser

tenido en cuenta.
Las lisosom osis se clasifican segn el material

que se deposita:
La mayora de estas enfermedades se deben a

una alteracin enzimtica, pero pueden ser causa
Esfingolipidosis:
das por la alteracin de ms de una va enzimtica;
Enfermedad de Gaucher
por ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos
Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B
defectos enzimticos y le enfermedad de Sanfilippo
Enfermedad de Fabry
cuatro alteraciones.
Enfermedad de Farber
Gangliosidosis GM1
La gravedad de estas enfermedades est rela
Enfermedad de Sandhoff
cionada con la actividad residual de las enzimas; se
Enfermedad de Tay Sachs
considera que existe un umbral para esta actividad
Leucodistrofia metacromtica
residual, por debajo del cual viene la incapacidad
Enfermedad de Krabbe
Mucopolisacaridosis:
Sndrome de Hurler
Sndrome Scheie
Sndrome de Hunter
Sndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D)
Sndrome de Morquio (variantes A y B)
Sndrome de Maroteaux-Lammy
Sndrome de Sly
Enferm edad por depsito de glucgeno

Tipo II (P o m p e)
Glucoproteinosis:
Manosidosis
Fucosidosis
Sialidosis
Aspartilglucasaminuria
Enfermedad de Schindler
Defectos mltiples de enzimas:

Deficiencia mltiple de sulfatasa
Galactosialidosis
Mucolipidosis II/III
Mucolipidosis IV
Defectos del transporte lisosomal:

Cistinosis
Enfermedad por depsito de cido silico
Otras enfermedades debidas a defectos de

protenas lisosomales
Enfermedad de Danon
Deficiencia de hialuronidasa
Otras lipidosis:
Enfermedad de Niemann-Pick C
Otra posibilidad es tener alterada la misma

va m etablica y un amplio espectro de m ani
festaciones clnicas, por lo que la correlacin
genotipo-fenotipo no siempre se da.
U na buena aproxim acin a la sospecha
de una enfermedad de depsito lisosom al es
tener en cuenta las m anifestaciones clnicas
segn la edad y a partir de ellas establecer
las posibilidades diagnsticas. Es frecuente
que pacientes con cuadros clnicos atenuados
pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de
la vida.
Manifestaciones clnicas
Las lisosom osis son enferm edades sistm icas
progresivas, pero con evolucin variable aun
dentro de la m ism a enferm edad. Dado que
lo s liso so m a s se e n c u e n tra n en tod as las
clulas excep to en los eritrocitos m aduros,
es p o sib le que cu a lq u ier rgano se pueda
afectar p or la d isfu n ci n de las hidrolasas
lisosom ales.
La mayora de las enferm edades de dep
sito lisosom al tienen afectacin neurolgica,
aunque esta afectacin no es igual para todas
ellas; en algunas se encuentra en todos los
pacientes y en otras, solo se da en algunos,
con afectacin muy grave.
Otra afectacin es la del tejido mesenquimal,
que se encuentra en todas las m ucopolisacaridosis, con disostosis mltiple y com presin
de mdula espinal.
Enfermedad de Wolman
Lipofucsinosis neuronal ceroide
El sistem a reticuloendotelial se afecta en

todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor
respuesta al tratamiento.
Esta clasificacin agrupa las enfermedades

por grupos con defecto enzim tico similar, no
Hay otras m anifestaciones cln icas que,
por el tipo de m anifestaciones clnicas, por lo
aunque son poco usuales, no se deben dejar
cual es necesario aclarar que m uchas de ellas
de lado.
pueden tener m anifestaciones clnicas muy

similares y alteraciones de vas m etablicas
muy diferentes.
Los siguientes son sntom as y signos que

sugieren enfermedad de depsito lisosomal:
William Mrquez P
Sntomas:
Alteraciones cardacas:
Miocardiopata inexplicada (hipertrofia miocrdica)
Edema articular
Crisis episdicas de dolor en extremidades
Enfermedad valvular cardaca
Acroparestesias
Arritmia
Sensibilidad al fro y al calor

Intolerancia al ejercicio
Alteraciones renales:
Voz gruesa
Proteinuria, isostenuria
Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media
Disfuncin tubular
y neumona
Signos:
Angioqueratomas
Macrocefalia
Ndulos subcutneos
Macroglosia
Ictiosis
Facies tosca
Hipohidrosis
Hirsutismo
Pelo ralo y grueso
Hernia umbilical e inguinal

Esplenomegalia, hepatomegalia
H dropsfetalis no inmune
Alteraciones cutneas:
Alteraciones de laboratorio y radiolgicas:

Proteinuria inexplicada
Anemia y trom bocitopenia inexplicadas; linfocitos
vacuolados
Lesin de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva
El patrn de iniciacin de los signos es de

gran utilidad en la com prensin de las lisosomosis (vase tabla).
Diagnstico por laboratorio

El diagnstico de los pacientes con lisosomosis
se puede hacer por hallazgos m orfolgicos y
por estudios bioqum icos.
La afectacin del sistema reticuloendotelial

dar citopenias y visceromegalias com o m ani
Estudios morfolgicos
festaciones tpicas. Otras alteraciones son:

Los estudios morfolgicos, que son presuntivos,
Alteraciones neurolgicas:
se pueden hacer en sangre perifrica, mdula
Retardo mental progresivo
sea, bazo, hgado y piel.
Prdida de habilidades adquiridas

Demencia progresiva
En sangre perifrica es com n encontrar
Convulsiones, mioclonas
lin fo c ito s v acu o lad o s y g ra n u la cio n es en
Hipotona, debilidad, distona
los neutrfilos, pero no son caractersticas
Hipertona, espasticidad
patognom nicas ni ayudan a diferenciar una
Neuropata perifrica
enfermedad de otra.
Anomalas del comportamiento y psicosis
En muestras de mdula sea y bazo obteni

das por puncin de pacientes con m uchas de
Alteraciones oftalmolgicas:
las lisosom osis se pueden ver las clulas espu
Opacidad corneal
mosas, que son macrfagos cargados de lpidos.
Cataratas
Estas clulas se pueden reconocer con facilidad
Manchas rojo cereza
en fresco, y en estudios histolgicos.
Degeneracin macular
Atrofia ptica
En pacientes con enfermedad de Gaucher
Oftalmoplejia, parlisis de ncleos oculares
se puede ver, con las tcnicas descritas, la
Estrabismo
clula de G aucher, que es distinta de la clula
Tabla. Relacin de la edad de iniciacin y los signos en lisosomosis
Edad de iniciacin
Enfermedad de Niem ann-Pick tipo A
Enfermedad de G aucher tipo 2
Gangliosidosis G MI tipo 1
Primer ao
Enfermedad de Hurler
Signos
Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia
Falta de medro, hepatoesplenomegalia,
signos de tallo cerebral
Ronquera, vm ito, edem a articular, linfadenopatia
Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio,
hepatoesplenomegalia
Facies tosca, rigidez articular
Enfermedad de Hunter
Enfermedad de Sanfilippo
M ucolipidosis II
Segundo ao
hiperplasia gingival, rigidez articular
M ucolipidosis IV
Retardo en el desarrollo, opacidad corneal
Enfermedad de Niem ann-Pick tipo B
Hepatoesplenomegalia
Gangliosidosis G M! tipo 2
Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio
Enfermedad de Morquio
Enanismo, anorm alidades esquelticas, laxitud articular
Sndrom e de M aroteaux-Lam y
Facies tosca, rigidez articular, opacidad corneal
M ucolipidosis III
Rigidez de manos y hombros
Lipofuscinosis neuronal ceroide

tipo infantil tardo
Enfermedad de Niem ann-Pick
(forma neuroptica crnica)
Niez
Facies tosca, rigidez articular, retardo mental grave

Facies arrugada desde el nacimiento,

Lipofuscinosis neuronal ceroide
tipo juvenil
Adolescencia
Galactosialidosis
Crisis mioclnicas, disminucin visual, retardo mental
Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia

Esplenomegalia, anem ia, trombocitopenia
Ceguera, convulsiones, retardo mental
Esplenomegalia, crisis mioclnicas
Opacidad corneal, facies tosca, convulsiones,
mancha retiniana rojo cereza
Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH , Charria-Ortiz G . Storage diseases o f the reticuloendothelial system. En: Nathan D G , O rkin SH , Ginsburg D , Look AT.
Nathan and Oski's H em atology o f infancy and childh o od. 6 - ed. E U A : W B Saunders; 2 0 0 3 : 1403.
espumosa. Esta clula no es especfica, pues
Los estudios histolgicos en hgado y piel
tam b in se pu ed e ver o ca sio n a lm en te en
pueden m ostrar las clulas ya m encionadas,
algunos pacientes con talasemia o leucem ia
pero estos esp ecm enes no son los ideales
m ieloide crnica.
para hacer el diagnstico. Por ejem plo, en

pacientes con enfermedad de Gaucher no se
D istintas de las dos clulas m encionadas,

se pu ed en ver h istio cito s azul m arino en
han descrito hasta el m omento alteraciones en

los estudios de piel.
todas las lisosom osis, pero especialm ente en

pacientes con enferm edad de N iem ann-Pick.
Estudios bioqumicos
En m dula sea y bazo, en pacientes con
10
enferm edad de H urler o deficiencia m ltiple
Para confirm ar el diagnstico de los pacientes
de sulfatasa, se puede observar la anom ala
con enferm edades de depsito lisosom al es
de Alder-Reilly.
necesario hacer estudios bioqum icos.
Wlliam Mrquez P
Estos estudios se pueden hacer en muestras
glucolpidos elevados en mucopolisacaridosis,
de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos.
leucodistrofia y enferm edades de Gaucher,
Usualmente son pruebas que no estn dentro de
Fabry y Krabbe.
la rutina de los laboratorios y requieren centros

ms especializados para su determ inacin.
Existen algoritmos para el diagnstico de las

enfermedades lisosom ales (vase figura 1).
Para la mayora de ellas se puede establecer

la enzima deficiente o el material que se est
Tratamiento
acum ulando; sin em bargo, debe solicitarse

la determ inacin segn las m anifestaciones
Se han obtenido grandes avances en el tra
clnicas del paciente.
tam ien to de este grupo de en ferm ed ad es,

desde la adm inistracin exgena de la enzima
Es necesario establecer un diagnstico tem
deficiente hasta el trasplante de mdula sea
prano, especialm ente de aquellas que afectan
para intentar conseguir la sntesis de la enzima
sistema nervioso central y hueso, dado que
deficiente.
son los rganos que van a dar la mayor carga

de enfermedad.
El trasplante de mdula sea se ha llevado

a cabo para algunas de estas enfermedades y
En las enfermedades de depsito lisosomal
la m ejora clnica es variable, sin reversin
algunas protenas asociadas con la mem brana
com pleta del fenotipo en la mayora de los
del lisosom a (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden
casos.
encontrar elevadas y la d eteccin de estas

puede ser un marcador til para la deteccin
de este grupo de enfermedades.
La terapia de reemplazo enzim tico solo

esta disponible para algunas de estas enfer
medades. Con ella hay gran reversin de las
Se han desarrollado pru ebas de inm u-
m anifestaciones clnicas en algunos pacientes,
nocuantificacin para la deteccin de estas
pero an hay algunos que no m ejoran com ple
protenas. Los estudios de tam izacin buscan
tam ente o que no se benefician de ella, com o
inicialm ente detectar su presencia y, una vez
los pacientes con afectacin neurolgica en la
detectadas, establecer un grupo de riesgo que
enfermedad de Gaucher.
debe confirmarse con otras pruebas. Estas prue

bas confirmatorias se pueden hacer en gotas de
sangre seca obtenidas del recin nacido.
Otra posibilidad teraputica es la reduccin

de sustrato, que se ha desarrollado bsicamente
para las glucoesfingolipidosis. U n im inoaz-
Es posible hacer el diagnstico de defi
car, el N -butildeoxinojirim icin, es capaz de
ciencia de m uchas de las enzimas lisosom ales
b lo q u ea r la g lu co siltra n sfera sa esp ecfica
en muestras de sangre seca en papel de filtro;
para la ceramida, con bloqueo en la sntesis
esta m etodologa es fcil, rpida y m enos
de todos los glucoesfingolpidos basados en
costosa que las determ inaciones enzim ticas
glucosilceramida.
en m uestras de sangre fresca. O tra de las

ventajas es el transporte, para que se hagan
A co n tin u aci n se har una breve des
determ inaciones lejos de donde se encuentra
cripcin de algunas de las lisosomosis: esfin-
el paciente.
g olip id o sis, leu co d istrofia m etacrom tica,

enferm edad de Krabbe, gangliosidosis G
Tambin es posible detectar enfermedades
enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber,
de depsito lisosomal con la tcnica de espec
enfermedad de Fabry, m ucopolisacaridosis y
trom etra de masa. Se han podido detectar
mucolipidosis.
11
Figura 1. Algoritmo diagnstico de las enfermedades lisosomales

Fuente: Sociedad Espaola de Errores Innatos del Metabolismo. Enferm edades lisosom ales. Disponible (septiembre 5 de 2 005) en : http://www.eimaep.org/
algoritmo^
Esfingolipidosis
Leucodistrofia metacromtica
En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos
Las esfingolipidosis son un subgrupo de los
piram idales con hiporreflexia. La tetraplejia
trastornos por depsito lisosomal que afectan
espstica y el dficit cognoscitivo aparecen
principalmente al sistema nervioso central, pero
despus de los doce aos de edad.
tambin afectan al sistema reticuloendotelial.

Pueden o no, asociarse con visceromegalias.
En el adulto se inicia con dem encia, distona,

paresia espstica y algunos pacientes pueden
En general, se diagnostican por dosificacin
tener atrofia ptica.
de la enzima deficiente. En la Enferm edad de
12
N iem ann-Pick el diagnstico se hace por la
El diagnstico se fundamenta en la dem os
demostracin de alteracin de la esterificacin
tracin de la deficiencia de la enzim a arilsul-
del colesterol en cultivos de fibroblastos.
fatasa A. El tratam ien to es sintom tico.
William Mrquez P
Enfermedad de Krabbe
Todas las gangliosidosis GM1 son causadas

por deficiencia de la enzima galactosidasa 6,
La forma temprana es la ms com n. Se inicia
que se identifica m ejor en cultivos de fibro
antes de los seis meses de edad, con irritabili
blastos. Los pacientes no tienen tratamiento
dad notoria, hiperacusia, hipertona, retraso
especfico.
del desarrollo psicom otor e hiperterm ia no

asociada con infeccin. Tambin, con el tiempo,
se desarrolla tetraplejia espstica, atrofia ptica

y convulsiones tnicas o clnicas.
Es causada por la deficiencia de la enzima liso

somal ceramidasa, lo que lleva a la acumulacin
El diagnstico se basa en la identificacin
de ceramida en varios tejidos, especialmente el
de la dism inucin o falta de la enzima galac-
conectivo. Los pacientes inician sus sntomas
tocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de
y signos con artritis y artralgias asociadas con
fibroblastos.
ndulos periarticulares.
Gangliosidosis G M
1
Los pacientes cursan con retraso del desarrollo

psicom otor, atrofia muscular, hiporreflexia y
Son esfingolipidosis en las cuales los gangli-
afectacin larngea que se pone de manifiesto
sidos, oligosacridos y derm atn sulfato son
por estridor y disfona.
d ep o sitad o s p rin cip a lm e n te en el sistem a

nervioso y en otros rganos. Hay tres subtipos
Enfermedad de Fabry
cln icos segn grupo edad de presentacin:

infantil (tipo I), juven il (tipo II) y del adulto
Es causada por la d eficiencia de la enzim a
(tipo III).
galactosidasa a , con acum ulacin progresiva

de globosiltriasilceram ida. Para el diagnstico
En la forma infantil, desde el nacim iento, el
el m todo de eleccin en los hom bres es la
nio presenta facies tosca, sim ilar al fenotipo
determ inacin de la actividad enzim tica de
de Hurler, con disostosis m ltiple, mancha
la enzima en plasma, leucocitos o clulas de
rojo cereza, retardo psicom otor con deterioro
cultivo. Los m todos para su determ inacin
neurolgico progresivo que ocurre antes de
pueden variar, siendo uno de los ms recientes
los seis meses de vida.
y utilizados el de papel de filtro.
Aparecen crisis convulsivas rebeldes al
E n las m u jeres los valores de la actividad
tratam iento y alrededor de los dos aos estos
enzim tica se pueden su p erp on er co n los
nios estn sordos y ciegos y mueren usual
de m u jeres sanas y por ello no es tan til.
mente por com plicaciones pulmonares. No se
El d iag n stico de la m u ta ci n pu ed e ser
ha reportado hdrops fetalis no inmune.
til en ellas si se co n o ce en los varones de

la familia.
En la forma juvenil los pacientes no tienen la

apariencia tosca ni la visceromegalia de la forma
Mucopolisacaridosis
infantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioro

progresivo neurolgico y del lenguaje.
Los pacientes con m ucopolisacaridosis tienen

excrecin aumentada de glucosam inglicanos
En la forma adulta aparecen tardamente
en orina que se pueden identificar. Para este
signos extrapiramidales com o rigidez e hiper
grupo de enfermedades existen diferentes tipos
tona y trastornos del habla y de la marcha
de pruebas diagnsticas.
13
Pruebas cualitativas y semicuantitativas
a su carga y peso molecular, lo que permite

la identificacin del tipo especfico de GAG
El anlisis inicial de los glucosam inoglicanos
acumulado en el paciente.
(GAG) se hace en orina, mediante los m to

dos de albm ina cida, en el cual los GAG se
Pruebas cuantitativas
precipitan en pH cido y el mtodo de CPC,

en el que los GAG se precipitan en presencia
U na vez realizado el p roceso de selecci n
de una sal cuaternaria de am onio.
inicial, se procede a la m edicin enzim tica

por mtodo fluorom trico para establecer el
U na vez efectuado este filtro inicial, las
diagnstico definitivo. Esta medicin se puede
muestras positivas se som eten a un proceso
llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La
de extraccin para luego hacer electroforesis
figura 2 esquematiza el proceso de diagnstico
en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias
para las m ucopolisacaridosis.
Pruebas cualitativas y semicuantitativas
1
Negativa
^4
Positiva
Negativo
Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina
Positiva
Determinacin de enzima deficiente
Negativa
Descartada mucopolisacaridosis
Figura 2. Esquema del proceso diagnstico de las mucopolisacaridosis por impresin clnica
Fuente: elaborada con base en : Echeverry OY, Barrera LA , Berm dez M et al. M ucopolisacaridosis IH (sndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia.
Revista Colom bia M dica 1 9 9 5 ; 2 6 : 69-9 2 . Disponible (septiembre 16 de 2005) en : http://colom biam edica.univalle.edu.co/VO L26N O 3/hurler.htm l
14
Precop S C P
Ascofam e
William Mrquez P
Mucolipidosis
enzimas lisosomales (por incapacidad para su
Las tipos II y III correspond en al grupo de
norm ales y hay dism inucin de la actividad
enferm edades lisosom ales. Hay deficiencia
enzim tica en clulas com o los fibroblastos.
entrada al lisosoma) diez o ms veces los valores
de N -acetilglicosam ina 1-fosfotransferasa. Se

encuentran elevadas en el medio extracelular
(sangre, plasma, lquido am nitico) todas las
Para el diagnstico de las m ucolipidosis

tam bin existen algoritm os (vase figura 3).
Figura 3. Algoritmo de diagnstico para mucolipidosis

Fuente: elaborada con base en : Kolodny EH . M ucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1 9 9 8 ; 2 7 (1 5 6 ): 337-34
Lecturas recomendadas
Kolodny
EH,
Charria-Ortiz
reticuloendothelial system.
G.
En:
Storage
Nathan
diseases
of
the
D G, Orkin
SH,
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15
1.
En cuanto a la epidemiologa
de las enfermedades de
depsito lisosomal es falso que
A. todas son autosmicas recesivas

B. su frecuencia general, como grupo, es de 1
en 7000 a 8000 nacidos vivos
C. las manifestaciones iniciales pueden
presentarse en cualquier momento de la
vida
D. son de presentacin pantnica
2.
En relacin con las

manifestaciones clnicas de
las enfermedades de depsito
lisosomal es cierto que
A. ocurren nicamente por efecto del material

depositado
B. la afectacin del sistema nervioso central
es por efecto compresivo del material
depositado
C. se pueden deber a efecto del material de
depsito, alteracin de los mecanismos de
sealizacin, aumento de calcio intracelular
y a efectos de citoquinas
D. a una estrecha correlacin fenotipogenotipo
3.
En cuanto al diagnstico de
A. solamente se puede hacer estableciendo las

mutaciones
B. es necesario siempre hacer biopsias
tisulares
C. se establece mediante el nivel deficiente de
la enzima nicamente
D. requiere la evaluacin de las
manifestaciones clnicas para hacer la
dosificacin del la actividad residual
de la enzima o infiltracin del material
acumulado
16
William Mrquez P
4.
Respecto al tratamiento de
A. para todas existe terapia de reemplazo

enzimtico
B. solamente requieren terapia de reemplazo
enzimtico para el control de todas las
manifestaciones clnicas
C. la gran mayora no tiene tratamiento
especfico y los pacientes van a morir como
consecuencia de la enfermedad
D. las medidas de soporte no son importantes
en la evolucin de las manifestaciones
clnicas
5.
Respecto a las
manifestaciones clnicas de
lisosomal es verdadero que
A. la alteracin de una va metablica es

caracterstica de una sola enfermedad
B. la alteracin de una va metablica puede
ser causa de ms de una enfermedad
C. mientras ms tempranas las manifestaciones
clnicas menos grave la enfermedad
D. las manifestaciones se deben
exclusivamente al material acumulado en el
rgano afectado
17

Enfermedades Lisososma

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William Mrquez P

Las enfermedades de depsito lisosomal (lisosom osis) son un grupo heterogneo de

Si bien son de baja frecuencia cada una de

hipotona, visceromegalia, anomalas esquelti

m anera individual, com o grupo tienen una

cas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro

frecuencia de 1 en 7 0 0 0 a 8 0 0 0 nacidos vivos

neurolgico y m uscular, entre otros.

y es posible que durante el ejercicio profesional

Aunque se han hecho grandes avances en

Con el conocim iento de la historia natural

enfermedades, en la descripcin de los distin

de m uchas de estas enferm edades se estn

tos fenotipos y en las tcnicas de diagnstico,

reconociendo cada vez ms formas atenuadas

la deteccin clnica de signos precoces sigue

de ellas, de tal manera que es probable que su

siendo uno de los retos ms grandes para el

frecuencia real sea mayor.

diagnstico tem prano, antes que se establez

Las m anifestaciones clnicas son variables

aquellos pacientes para los cuales se dispone

hacia el deterioro e irreversibles. M uchos de

D ebido a la gran cantidad de rganos y

llegan a la vida adulta, con expectativa de

sistemas afectados en m uchas de ellas, es ideal

vida m enor y, m uchos de ellos, con molestias

que estos pacientes sean del resorte de grupos

y discapacidad relacionadas con la extensin

multidisciplinarios en los que se puedan evaluar

y afectacin orgnica de la enferm edad.

de manera integral y ofrecer las alternativas

Se debe sosp echar una enferm edad de

que afectan a estos nios.

depsito lisosom al especialm ente en nios

En las ltimas tres dcadas se han hecho

retardo de crecimiento intrauterino, retraso del

grandes avances en la com p ren sin de las

desarrollo, prdida de ganancias del desarrollo,

lisosom osis y, especialm ente, en las opciones

Enfermedades de depsito lisosomal

teraputicas. Los registros de estas enferm e

a la canalizacin de m olculas, com o repa

dades son una bu ena h erram ienta para el

ra ci n de m em b ran as celu la re s, m ediada

conocim iento de los distintos fenotipos y de

las guas de cuidado de estos pacientes.

que se sintetizan en los pliegues del retculo

La primera descripcin de una enfermedad de

del mismo, donde sufren una N-glucolisacin y

depsito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs;

son movidas al aparato de Golgi. All adquieren

sin embargo, solo en 1 9 5 5 De Duve descubre

el ligando de manosa 6 fosfato (M 6P); para

el lisosoma. En 1 9 6 5 , Hers establece la aso

este proceso requieren la accin secuencial

ciacin entre la deficiencia de una enzima y

de dos enzim as, una fosfotransferasa y una

el desarrollo de una enfermedad de depsito

lisosom al, la enfermedad de Pompe.

M 6P estn destinadas al lisosoma; sin este, no

Los lisosomas son pequeas organelas situadas

destruccin de los sustratos no se llevar a cabo.

en el citoplasm a celular de todas las clulas,