El endotelio: 25 aos despus

Resumen
El endotelio tiene el privilegio (o la misin?) de estar
estratgicamente ubicado entre la sangre y los tejidos, y como tal,
forma una barrera dinmica y funcional. Adems, tapiza el sistema
cardiovascular de los vertebrados. La clula endotelial es reguladora
de protenas plasmticas. Tiene funcin de rgano endocrino,
paracrino y autocrino. Constituye un rgano eminentemente vascular.
El endotelio est implicado en la angiognesis. Se involucra
potencialmente en la patobiologa de muchas enfermedades
humanas, incluyendo aterosclerosis, hipertensin arterial, aterotrombosis, estados de hipercoagulabilidad, insuficiencia cardaca,
artritis y crecimiento de tumores slidos.
Adems, influencia la inflamacin, la homeostasis y la transferencia
de informacin gentica. Como (nuevo) rgano vascular, es ubicuo,
omnmodo y con funciones dismiles y muchas veces antagnicas. De
esta manera cumple el principio del ying y el yang (iguales y
opuestos). En estado de normofuncin o de integridad, cumple
funciones de resistencia plaquetaria, anticoagulacin, profibrinolisis,
inhibicin de factores de crecimiento, resistencia leucocitaria;
promueve el estado de quiesencia, ejerce funciones vasodilatadoras y
cumple funciones de permeabilidad selectiva. Pero el endotelio
disfuncionante, se torna en todo lo contrario para lo cual fue diseado
y deja de ser un rgano protector, pasando a ser un rgano agresor y
potencialmente letal Se describe la fisiologa de las sustancias
vasoactivas y los diferentes mecanismos mediante los cuales el
endotelio lleva a la enfermedad hipertensiva, al proceso aterognico y
aterotrombtico y su papel en la angiognesis mediante las clulas
progenitoras endoteliales
Palabras claves:
Endotelio, xido ntrico, sustancias vasoactivas, aterognesis,
hipertensin arterial, angiognesis
Hace exactamente 25 aos fue redescubierto -accidentalmente- el
endotelio por Furchgott y su Tcnico Zawadsky, (1). Durante este
lapso, mucho se ha aprendido acerca de las mltiples funciones que
desempea este nuevo rgano, siendo su papel ms trascendental el

relacionado con la integridad vascular. En otras palabras, de la

homeostasis o de la integridad de las clulas endoteliales, depender
el tono y la funcin normal, adems de mantener la sangre en un
estado antitrombtico, pro-fibrinoltico y anti-oxidativo y a la
vasculatura, en estado de quiescencia (antiproliferativo), tanto en el
circuito mayor como en el menor. El endotelio tiene el privilegio (o la
misin?) de estar estratgicamente ubicado entre la sangre y los
tejidos y como tal, forma una barrera dinmica y funcional. Adems,
tapiza el sistema cardiovascular de los vertebrados. La clula
endotelial es reguladora de protenas plasmticas. Tiene funcin de
rgano endocrino, paracrino y autocrino. Constituye un rgano
eminentemente vascular.
El endotelio est implicado en la angiognesis. Se involucra
potencialmente en la patobiologa de muchas enfermedades
humanas, incluyendo aterosclerosis, hipertensin arterial, aterotrombosis, estados de hipercoagulabilidad, insuficiencia cardaca,
artritis y crecimiento de tumores slidos. Adems, influencia la
inflamacin, la homeostasis y la transferencia de informacin
gentica y desempea un importante papel en la memoria (2).
Como "nuevo" rgano vascular, es ubicuo, omnmodo y con funciones
dismiles y muchas veces antagnicas. De esta manera cumple el
principio del "ying" y el "yang" (iguales y opuestos). En estado de
normofuncin o de integridad, cumple funciones de resistencia
plaquetaria, anticoagulacin, profibrinolisis, inhibicin de factores de
crecimiento, resistencia leucocitaria; promueve el estado de
quiesencia, ejerce funciones vasodilatadoras y cumple funciones de
permeabilidad selectiva. Pero el endotelio disfuncionante, se torna en
todo lo contrario para lo cual fue diseado y deja de ser un rgano
protector, para pasar a ser un rgano agresor y potencialmente letal
(3).
Como rgano ubicuo, est presente en todo el organismo, donde
quiera que exista vasculatura. De esta manera, quizs en la nica
parte en donde no hay endotelio sea en el pelo y las uas. Est
presente en los cuerpos cavernosos, facilitando el comienzo de la vida
mediante el proceso de la ereccin-fecundacin. Posteriormente, otro
endotelio especializado en la mujer, el endometrio, cumple el papel
de anidacin y crecimiento. Una vez dediferenciado el endotelio

embrionario, se inicia el proceso de la vasculognesis (formacin) y

de la angiognesis (neoformacin). Posteriormente, en la vida
extrauterina, la integridad endotelial se traduce en integridad
vascular. Y cuando el endotelio es agredido por los llamados factores
de riesgo, se convierte en cmplice o culpable de las entidades ms
homicidas actuales de la humanidad: la aterosclerosis, la sepsis y el
cncer. Pero adems, el simple e inexorable proceso de la senesencia,
ocasiona dao y disfuncin endotelial, involucionando hasta la muerte
y determinando el proceso de finitud de la especie humana. Vemos
entonces como el endotelio est ligado a todo el proceso de la vida y
la muerte, en la salud y en la enfermedad de la especie humana (4)
Es pues crucial conocer la funcin endotelial, para entender su
disfuncin y sus consecuencias, traducidas en disfuncin o disrupcin
de la integridad endotelial. Se expondr el papel del endotelio en el
proceso de la enfermedad hipertensiva y en la aterognesis
ENDOTELIO COMO SENSOR-MEDIADOR
El endotelio expresa receptores que sensan o detectan molculas,
actividades de clulas -especialmente activadas- tales como
polimorfonucleares, monocitos y plaquetas y fuerzas mecnicas, tales
como la fuerza de rozamiento y presin intravascular (5). Tambin es
sensible a sustancias vasoactivas como la trombina, pptidos, kininas,
aminas, nucletidos y metabolitos del cido araquidnico. Una vez
detectadas y sensadas, el endotelio produce una respuesta de
transduccin y modulacin, que mediante factores derivados del
endotelio, puede producir una respuesta de vasodilatacin, o de
vasoconstriccin y/o proliferacin sobre el msculo liso.
ENDOTELIO Y MSCULO LISO
El msculo liso es prcticamente el rgano blanco ab-luminal del
endotelio, pues es aqu donde se ejercen las acciones de
vasodilatacin, vasoconstriccin o proliferacin (6). El tono vascular
es la resultante dinmica y cambiante de la accin que ejercen las
diferentes sustancias tanto vasodilatadoras como vasoconstrictoras
sobre el msculo liso. Constantemente el endotelio produce xido
ntrico (NO), junto con otras molculas vasodilatadoras, tales como
prostaciclina (PGI2) y factor hiperpolarizante derivado del endotelio,
en contraposicin a otras sustancias vasoconstrictoras, tales como
angiotensina II a travs del sistema ECA tisular, la endotelina I y el

factor de constriccin derivado del endotelio (EDCF). Si por algn

motivo el endotelio es agredido y se torna disfuncionante, la primera
respuesta que se produce es la inhibicin de la produccin del NO,
resultando por consiguiente un aumento del tono vascular por
predominio, o falta de oposicin a las sustancias vasoconstrictoras, lo
cual puede traducirse clnicamente en hipertensin arterial.
En contraparte, en algunas circunstancias puede producirse
anormalmente el NO mediante la expresin de la NO sintasa inducible
(iNOS), diferente de la constitutiva, como sucede especficamente en
el choque sptico, en donde hay una produccin desbordada de NO,
ocasionando una vasodilatacin exagerada, o incluso una verdadera
plejia vascular, tornndose el choque en fase de irreversible.

FISIOPATOLOGA DEL ENDOTELIO

SUBSTANCIAS VASOACTIVAS
Estas sustancias estn involucradas en el tono vascular, adems de
mantener la permeabilidad de la luz del sistema vascular y la fluidez
de la sangre. El endotelio sintetiza muchas sustancias vasoactivas,
incluyendo molculas grandes como la fibronectina, el sulfato de
heparn, la interleucina I, el activador del plasmingeno tisular (tPA) y
varios promotores del crecimiento; sintetiza tambin molculas
pequeas como el xido ntrico, la prostaciclina (PGI2), el factor
hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), el factor activador de
las plaquetas (PAF) y la endotelina I (7).
SUSTANCIAS VASODILATADORAS DEPENDIENTES DEL
ENDOTELIO
Furchgott demostr experimentalmente que el endotelio era
necesario para que la acetilcolina produjese vasodilatacin y que su
ausencia produca un efecto contrario (vasoconstriccin). Se infiri
que necesariamente este endotelio tendra que producir una
sustancia vasodilatadora no identificada, a la cual se le acu el
nombre de factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF).
Posteriormente, Ignarro determin que ese factor era el mismo xido
ntrico y Palmer y Moncada describieron la va de sntesis del NO a
partir de la L-arginina, por accin de la iNOS (8).
1) XIDO NTRICO

El xido ntrico (NO) es un radical libre, afortunadamente hiporeactivo como tal, altamente difusible y con una vida media
ultracorta, desde 5 hasta 40 segundos. Logra su accin a travs del
guanosn-monofosfato cclico (GMPc) soluble y se forma en el
endotelio a partir de un aminocido, la arginina, mediante la
activacin de la NO sintasa constitutiva, cNOS (8). A pesar de ser un
radical libre (posee un electrn no apareado), su accin es bloqueada
por los radicales libres (superxido), o por la hemoglobina y puede ser
protegido por barredores de radicales libres intrnsecos (scavengers),
como la superxido dismutasa, e incluso por sustancias antioxidantes
como la vitamina E (9).
El NO es secretado tanto abluminalmente como en forma
intraluminal, en donde interacta con clulas sanguneas y protenas.
A nivel plaquetario se tiene que el aumento del GMPc est asociado a
una disminucin de la adhesin y agregacin plaquetaria y que las
plaquetas producen sustancias como la adenosina difosfato (ADP), la
adenosina trifosfato (ATP) y la serotonina, las cuales liberan xido
ntrico y prostaciclina a partir del endotelio. Por otra parte, la
trombina, la mayor enzima de la cascada de la coagulacin, estimula
la liberacin de NO por el endotelio, en un til efecto vasodilatador
que trata de contrarrestar el dao ocasionado por el trombo. De esta
manera cuando las plaquetas, o la cascada de coagulacin son
activadas, las clulas endoteliales intactas liberan inmediatamente
NO, ocasionando vasodilatacin e inhibicin plaquetaria. De ah, que
el endotelio sea una superficie trombo-resistente.
ENZIMAS XIDO NTRICO SINTASAS INDUCIBLE Y
CONSTITUTIVA
La enzima catalizadora xido ntrico sintasa (no sintetasa, pues no
requiere ATP), es constitutivamente expresada y existen varias
isoformas de ella en las clulas endoteliales, macrfagos, plaquetas,
clulas de msculo liso y cerebro. En las clulas endoteliales, la
expresin del gen NO sintasa -aunque constitutivamente activado- es
supra-regulado por la fuerza de rozamiento y por los estrgenos. La
hiperemia inducida por el ejercicio -a travs de la fuerza de
rozamiento-, ocasiona aumento en la liberacin del NO. De ah el por
qu, de uno de los efectos benficos del ejercicio (10, 11). Como ya
se dijo, el endotelio posee normalmente la enzima xido ntrico

sintasa constitutiva (cNOS), pero ese mismo endotelio y otras clulas

como macrfagos activados, msculo liso, etc., pueden expresar bajo
el estmulo de algunas citocinas, o de endotoxinas bacterianas, la
isoforma inducible de la xido ntrico sintasa (iNOS), la cual produce
NO en altas concentraciones y durante tiempo prolongado, con
efectos deletreos como una vasodilatacin exagerada (12,13).
Podemos resumir diciendo que existe normalmente un NO "bueno" y
otro "malo", este ltimo generado cuando se expresa la iNOS,
activada por ciertas noxas (14) Otro hecho de vital importancia es el
que el endotelio arterial, a diferencia del venoso, produce
constantemente NO. Y ms interesante an, que la arteria mamaria
interna y la gastroeplipoica, producen intrnsecamente, mayores
cantidades de NO. De ah que sean resistentes al proceso
aterosclertico y que hoy da se utilicen en primera instancia en la
revascularizacin quirrgica coronaria (15).
OXIDO NTRICO Y MSCULO LISO
El NO como gas, es altamente difusible y al mismo tiempo muy
liposoluble, no requiriendo de esta manera un receptor especfico
para su accin. El msculo liso subyacente acta como un sistema
blanco especfico, ocasionando su relajacin mediante el GMPc, el
cual finalmente va a disminuir la accin del Ca++ a nivel de la pared
vascular (16).
2) PROSTACICLINA (PGI2)
Es el mayor miembro de la familia de las prostaglandinas producida
por el endotelio (17). Se trata de una sustancia vasodilatadora, no tan
potente como el NO, pero que tambin inhibe la agregacin
plaquetaria mediante la activacin de la adenil-ciclasa; adems, es
rpidamente degradada en el plasma.
SNTESIS Y LIBERACIN
Estmulos mecnicos o qumicos a nivel de la membrana ocasionan
liberacin de prostaglandinas, incluyendo prostaciclina, las cuales no
son almacenadas. De esta manera en el endotelio, el flujo pulstil,
adems de algunos mediadores endgenos (bradiquinina, trombina,
serotonina, factor de crecimiento derivado de la plaqueta, interleucina
1), y la hipoxia, estimulan la produccin de prostaciclina. Esta
produccin se inicia con la activacin de la fosfolipasa A2, la cual
libera cido araquidnico a partir de los fosfolpidos de membrana.

Posteriormente la ciclo-oxigenasa lo convierte en endoperxidos de

prostaglandina (prostaciclina H2) y finalmente la prostaciclina
sintetasa, la convierte a prostaciclina, que se une a su receptor de
membrana, activando la adenil-ciclasa y aumentando
subsecuentemente los niveles de AMPc.
Las plaquetas son muy sensibles al aumento del AMPc, el cual inhibe
la activacin pero no la adhesin plaquetaria. Esto se traduce en que
la PGI2 tiene como mayor papel biolgico, la prevencin de la
activacin de las plaquetas y la formacin de trombos. La sntesis de
PGI2 puede ser estimulada por ATP, catecolaminas, kininas,
calcioantagonistas, inhibidores de la enzima convertidora y
nitrovasodilatadores.
ACCIONES
Fisiolgicamente la prostaciclina es una hormona local o paracrina.
Causa relajacin del msculo liso subyacente y en el lumen previene
la agregacin plaquetaria, siendo esta como ya se dijo, su principal
accin. Al mismo tiempo que se produce prostaciclina, se produce
tromboxano A2, el cual tiene propiedades pro-agregantes y de
vasoconstriccin. En caso de disrupcin endotelial, predomina la
accin del tromboxano A2. Otro hecho interesante es que el endotelio
arterial produce 5 a 10 veces ms prostaciclina que el venoso. Esto
muy seguramente explique la mayor tasa de fracaso de los puentes
aorto-coronarios venosos que los de arteria mamaria interna.
3) FACTOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DEL ENDOTELIO
En ciertos lechos vasculares, especialmente a nivel coronario, parte
de la vasodilatacin mediada por el endotelio puede ser atribuido a
un mecanismo distinto al NO, un prostanoide. Este tercer tipo de
factor relajante dependiente del endotelio, se asocia con un aumento
de la conductancia del K+ y con hiperpolarizacin secundaria del
msculo liso subyacente, mediante un efecto final que consiste en
disminucin del calcio intracelular (18).
4) OTRAS SUSTANCIAS VASODILATADORAS DEPENDIENTES DEL
ENDOTELIO
La bradiquinina, la trombina, la sustancia P, la histamina, la
acetilcolina, a travs de receptores muscarnicos M1-, el ADP y el roce
tangencial de la sangre sobre el endotelio, son factores que estn

ntimamente relacionados -aunque en menor potencia- con la

vasodilatacin mediada por el endotelio. Cobran importancia en
estados patolgicos cuando existe hiperproduccin y magnificacin
de la vasodilatacin secundaria (19).
SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORAS DERIVADAS DEL
ENDOTELIO
1) LAS ENDOTELINAS
La endotelina (ET) fue descubierta por Yanagisawa en 1988 y hasta la
fecha es el vasoconstrictor ms potente que se conoce (10 veces ms
que la Angiotensina II); hasta el momento hay tipificadas 4 isoformas
(20). Desde el punto de vista de investigacin en humanos, la ms
importante es la isoforma I (ET-I), llamada tambin la endotelina
humana-porcina y que es producida exclusivamente en el endotelio.
Su estructura es muy similar a la sarafotoxina (el veneno del spid,
con el cual se suicid Cleopatra), ocasionando espasmo coronario,
infarto y fibrilacin ventricular. Es decir, "Cleopatra muri de una
sobredosis de endotelina". BIOSNTESIS Normalmente existe como un
precusor llamado pre-pro-endotelina, el cual se convierte a
proendotelina mediante una endopeptidasa y luego a endotelina
"madura" o ET-I, por accin de la enzima convertidora de endotelina.
La expresin del gen de pre-proendotelina est regulado
positivamente por diferentes factores: 1) Sustancias qumicas
incluyendo el factor de crecimiento epidermal (EGF), la interleucina1,
el factor de crecimiento transformante , la vasopresina o la
hiperglicemia. 2) Estrs de rozamiento y en algunos casos, por
inhibicin de la sntesis de protenas que lleva a la superinduccin del
RNA mensajero pre-pro-endotelina.
ACCIONES DE LA ET-I
Tiene tambin una vida media muy corta (hasta 77 segundos), es
secretada en forma continua y su medicin o cuantificacin es
bastante difcil. Se comporta como un elemento autocrino y regula
tanto el tono, como la estructura vascular. El efecto vasoconstrictor
de este polipptido es independiente del sistema alfadrenrgico,
histaminrgico, colinrgico y serotoninrgico y no est mediado por
vasopresina ni por angiotensina. Posee adems un efecto inotrpico
importante, lo que dio luz sobre su mecanismo de accin: est dado
simplemente por aumento del Ca++ en el citosol, ejerciendo este

efecto de una manera dosis dependiente. Constrie todo el sistema

vascular, incluyendo linfticos, siendo ms sensibles las venas. Y a
nivel coronario, ms el lecho subendocrdico que el epicrdico, lo cual
sugiere que regula el flujo coronario. Cuando se infunde ET-I se
produce inicialmente una respuesta vasodilatadora ocasionada por la
liberacin de xido ntrico, a travs de un receptor especfico, (ver
ms adelante). Su accin no se limita al msculo liso vascular, pues
tambin produce contraccin del msculo liso bronquial, el leo y el
tero. Ocasiona adems proliferacin de msculo liso, del mesangio y
de los fibroblastos.
MECANISMO DE ACCIN
Como ya se anunci, su efecto vasoconstrictor e inotrpico positivo se
logra a travs de una va final comn: aumento del Ca++ en el
citosol. Para este efecto, la ET-I se une a su receptor especfico en el
sarcolema, activando la fosfolipasa C, lo cual induce hidrlisis de los
lpidos de inositol localizados en la membrana (IP), liberndose IP3 y
diacil-glicerol. El IP3 libera Ca++ del retculo sarcoplasmtico al
citosol (21). Vale la pena mencionar que este es un paso cafena
sensible, que permite entender el efecto deletreo del exceso de
cafena en hipertensos. Por otro lado, la va del diacil-glicerol activa la
proten-cinasa C, la cual, entre otras funciones, activa la compuerta
Na+/H+, aumentando finalmente la entrada de Ca++ a la clula del
msculo liso. Uno de los mecanismos por el cual se puede bloquear
de manera muy especfica la accin de la ET-I, es mediante el empleo
de calcioantagonistas (22). Por otro lado, el NO, la PGI2 y el pptido
natriurtico atrial (ANP), inhiben la produccin de ET-I.
OTRAS ACCIONES
La ET-I tiene adems un efecto arritmognico directo, disminuyendo
el umbral de fibrilacin y un efecto mitognico importante,
produciendo hipertrofia, remodelamiento y apoptosis (23). Otro
aspecto crucial de la ET-I es que cuando se produce en exceso,
ocasiona dao endotelial directo, el cual facilita la infiltracin de
monocitos y macrfagos, la infiltracin lipdica y propicia la formacin
de la clula espumosa, para llegar finalmente a la conformacin de la
placa aterosclertica; es decir, es aterognica. Por otro lado, facilita la
proliferacin y migracin del msculo liso (efecto mitgeno), al igual
que la secrecin de elastina, colgeno y glucosaminoglicanos, que

van a ser parte constitutiva de la placa. En conclusin, la ET-I, adems

de su potente efecto vasoconstricor y mitgeno, tiene un efecto
aterognico directo y facilitador. Esto probablemente explique, por
qu la aterosclerosis es ms frecuente y precoz en hipertensos. Otro
aspecto de inusitado inters es que la hipoxia, especialmente la de
las grandes altitudes, aumenta los niveles de ET-I, lo cual se
correlaciona con aumentos de la presin pulmonar. Precisamente los
calcioantagonistas (nifedipina) en algunos voluntarios montaistas,
redujo la hipertensin pulmonar, lo cual corrobora su efecto mediado
por el Ca++.
RECEPTORES DE ENDOTELINA-I
Se han identificado 2 tipos de receptores para la ET-I: los ETA y ETB.
Las clulas endoteliales expresan los de tipo ETB, que promueven la
formacin de NO y de PGI2, explicando la vasodilatacin inicial y
transitoria cuando se infunde ET-I (el mismo endotelio se protege
contra la ET-I). El msculo liso expresa principalmente el subtipo ETA,
los cuales median vasoconstriccin y proliferacin. La unin de la ET-I
a sus receptores es muy poderosa, haciendo que una vez infundida,
su efecto sea muy duradero (24).
2) EL SISTEMA DE ENZIMA CONVERTIDORA
El endotelio tambin posee su propio sistema de enzima convertidora
de angiotensina, que resulta ser la misma quininasa II (25,26). La
angiotensina I en consecuencia, puede ser sintetizada en el endotelio.
Se liga a los subtipos de receptores especficos AT-I y AT-II. El AT-I
predomina en msculo liso y el AT-II se expresa tambin en clulas
endoteliales. Cada uno de estos receptores tiene propiedades y
efectos prcticamente antagnicos (ver ms adelante). La enzima
convertidora es una carboxipeptidasa, que no solamente convierte
angiotensina I en II, sino que tambin inactiva a la bradiquinina (o
quininasa II), la cual promueve la liberacin de NO, PGI2 y el EDHF. Es
as como la inhibicin con frmacos de la enzima convertidora,
adems de bloquear la accin directa de angiotensina II, potencializa
la bradiquinina (y todo su efecto benfico), contrarrestando la
vasoconstriccin y restaurando en parte, la disfuncin endotelial. La
bradiquinina es adems responsable de la tos que se produce en un
porcentaje significativo de los enfermos que reciben IECAs (27) .
PAPEL DE LA ANGIOTENSINA II EN LA PARED VASCULAR

El sistema renina-angiotensina (SRA) influye profundamente en una

gran variedad de alteraciones bioqumicas, estructurales y
funcionales asociadas con la hipertensin arterial (28). La
angiotensina es un potente vasoconstrictor (pero menos que la ET-I),
que no solo aumenta la presin arterial, sino que tambin es
mediadora de cambios vasculares patolgicos. Adems de participar
en cada regulacin del Na+, K+ y el equilibrio hidroltico, el tono de
los vasos sanguneos y el sistema nervioso simptico (libera norepinefrina en las terminaciones nerviosas-), la angiotensina II
estimula tambin la liberacin de factores de crecimiento y agentes
vasoconstrictores. Desempea un papel capital en las interacciones
del endotelio y las clulas musculares lisas de la pared vascular,
actividades todas que intervienen en el proceso de adaptacin
vascular. Segn la concepcin tradicional, el sistema reninaangiotensina (SRA) es un sistema circulante.
En una cascada bioqumica, la renina -secretada por los rionesconvierte el angiotensingeno -secretado por el hgado- en
angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina o quininasa II,
convierte a la angiotensina en su forma activa, la angiotensina II,
hecho este que se sucede en la superficie de las clulas endoteliales
del pulmn, actuando luego sobre sus receptores especficos de
diversos rganos. Actualmente se sabe que hay otro SRA en los
tejidos ( SRA hstico o tisular), ms especficamente en la pared
vascular, el corazn, los riones, el sistema nervioso central, las
glndulas suprarrenales, los rganos reproductores y uno muy
importante, en el tejido adiposo humano, que desarrolla su papel en
el sndrome metablico, aportando su cuota para el sndrome
metablico y la inflamacin vascular (29). As pues, el SRA circulante
controla los efectos inmediatos (homeostasis circulante aguda),
mientras que el SRA hstico regula las funciones orgnicas a largo
plazo y es responsable de los cambios patolgicos estructurales.
MECANISMO DE ACCIN
A groso modo, el mecanismo de accin de la angiotensina II es muy
similar al de la endotelina I, esto es, logra su accin mediante
aumento final del Ca++ en el citosol por la va de la fosfolipasa C y de
la proten-quinasa, pero con una propiedad muy deletrea: activa
proto-oncogenes; de ah su efecto nocivo a nivel estructural a largo

plazo. Lo anterior permite concluir que la angiotensina II es un

mitgeno, disfrazado de vasoconstrictor. La angiotensina II
normalmente se liga al receptor tipo AT-1, pero cuando este receptor
es bloqueado -empleando frmacos tipo "sartanes" -, se re-expresan
los receptores AT-2 los cuales son muy activos en la vida embrionaria,
en el proceso de dediferenciacin y de vasculognesis.
Paradjicamente, la angiotensina II ligada este receptor, convierte su
respuesta en "benfica", esto es, se vuelve vasodilatadora,
antimitgena y antiproliferativa. Estos receptores tambin estimulan
la produccin del NO. En resumen, la angiotensina II puede ser
malvola o benfica, segn el receptor que maneje. Se han
encontrado 2 receptores ms, que todava no estn suficientemente
estudiados o dilucidados (30).
3) OTROS FACTORES CONSTRICTORES
A) TROMBOXANO A2
El tromboxano A2 es el mayor vasoconstrictor producto de la ciclooxigenasa, su formacin a partir de endoperxidos es catalizada por
la enzima tromboxano sintetasa, es un mediador del proceso de
vasoconstriccin, tiene una accin agregante plaquetaria muy
importante y su vida media es muy corta (31).
B) PROSTAGLANDINA H2
La prostaglandina H2 puede formarse directamente, tanto por la va
del cido araquidnico, como a partir del cido 20 hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), un subproducto dependiente del
citocromo P-450 del cido araquidnico, va ciclo-oxigenasa. La
activacin de la ciclo-oxigenasa no solo lleva a la produccin de
prostaglandinas, sino que adems genera radicales libres superxido,
los cuales producen vasoconstriccin, al anular la accin del NO (32).
DISFUNCIN ENDOTELIAL Y PATOLOGA CARDIOVASCULAR
Como ya se mencion, el endotelio disfuncionante se convierte en el
eje fundamental de muchas patobiologas cardiovasculares:
aterosclerosis, hipertensin arterial, disfuncin microcirculatoria,
vasoespasmo, sndrome isquemia-reperfusin y aturdimiento
miocrdico, proliferacin de msculo liso e hiperplasia de la ntima. Es
cmplice adems del proceso de inflamacin vascular, coagulopatas,
ICC, sndrome metablico y diabetes.

DISFUNCIN ENDOTELIAL E HIPERTENSIN ARTERIAL (HTA):

MAS ALLA DE LAS CIFRAS TENSIONALES
Como es sabido, la HTA es la entidad cardiovascular ms frecuente en
la poblacin adulta (25%). Las cifras tensionales en s, ocasionan
dao de rganos blanco; este dao a rganos blanco es mediado
travs de una va final comn: la disfuncin endotelial. Este aparente
complejo problema, se resume en el hecho de que en la HTA est
demostrada una disminucin (causa o efecto?) en la produccin de
NO. Como consecuencia de lo anterior, hay aumento del tono vascular
y se pierden las propiedades "benficas" del NO, como lo es su efecto
antiplaquetario y ms importante, la prdida de la inhibicin de las
acciones antiproliferativas y antimitgenas (33).
En sujetos hipertensos, se demuestra una respuesta vasoconstrictora
-paradjica- a la infusin de acetil-colina en arterias coronarias
epicrdicas y en el territorio de la microcirculacin coronaria,
especialmente si existe hipertrofia asociada. Tambin se ha
demostrado experimentalmente, un efecto paradjico a nivel de las
arterias braquiales, confirmando que la disfuncin endotelial es un
evento sistmico (34). Es posible que la disfuncin endotelial sea una
manifestacin precoz de la HTA y contribuya adems a su progresin
clnica y a otras complicaciones, incluyendo aterosclerosis, infarto,
hipertrofia, dao glomerular (mesangio) etc.
ALTERACIONES VASCULARES EN LA HTA
Acaba de ser re-definida la HTA como un sindrome cardiovascular
progresivo con muchas causas, que conduce a daos tanto
funcionales, como estructurales del corazn y del sistema vascular
(Congreso Americano Hipertensin Arterial San Francisco (EEUU),
Mayo 2005). La HTA es la resultante de la confluencia de genes, de
factores del medio ambiente y de factores humorales y
hemodinmicos a nivel de la vasculatura. Estas fuerzas ocasionan
disfuncin endotelial con cambios en su morfologa e inciden tambin
en aumento de sntesis de la matriz extracelular, ocasionando
rarefaccin y repercusin en el proceso de angiognesis y cambiando
la morfologa, crecimiento y disposicin de las clulas del msculo liso
(35). La adaptacin de la estructura vascular, caracterizada por
aumento del cociente media/luz (cociente entre el grosor de la capa

media vascular y el dimetro de la luz vascular), se inicia en una fase

muy temprana de la HTA esencial.
Al principio, los cambios funcionan bien localmente y consiguen
mantener la integridad funcional de la vasculatura. Con el paso del
tiempo, sin embargo, se vuelven patolgicos, causando anomalas
funcionales de los vasos, disminucin de la reserva vascular, isquemia
y favoreciendo las lesiones de los rganos blanco. La naturaleza de
estas alteraciones vara de acuerdo con la localizacin vascular. En las
arterias de gran calibre, la hipertensin genera hipertrofia de la tnica
media, por crecimiento de las clulas musculares lisas y por los
cambios inducidos en la composicin y en la configuracin de la
matriz extracelular de esta capa arterial; el resultado, es la expansin
de la media hacia la luz del vaso. Esta hipertrofia tiene como
consecuencia especial, una prdida de la distensibilidad
("compliance"), es decir, de la capacidad de las grandes arterias para
amortiguar las oscilaciones de la presin intravascular, debidas a la
eyeccin ventricular intermitente y cclica. A estos cambios sigue una
elevacin de la tensin arterial y al mismo tiempo se genera
sobrecarga cardaca, conducentes a su vez al desarrollo de hipertrofia
ventricular izquierda (36).
En las arterias pequeas o de resistencia, el aumento del cociente
media/luz como respuesta a la hipertensin, se debe sobre todo a un
proceso de reestructuracin o remodelamiento vascular. Este proceso
implica la reorganizacin activa de los componentes celulares y no
celulares de la media al rededor de la luz vascular estenosada. Las
clulas pueden acortarse y perder la capacidad de extenderse hasta
su longitud inicial durante la relajacin, lo cual reduce la dilatacin
mxima potencial. Como consecuencia principal de estos cambios
adaptativos, aumenta la resistencia vascular y desciende el flujo
sanguneo regional. En las arterias coronarias de pequeo tamao, el
remodelamiento hipertensivo se caracteriza por una reduccin del
flujo sanguneo mximo, lo cual significa que la reserva coronaria
disminuye.
Esta reserva es vital para asegurar un aporte adecuado de oxgeno al
miocardio durante las situaciones de estrs o esfuerzo fsico; su
disminucin puede originar isquemia miocrdica y a la postre, infarto
agudo del miocardio e incluso muerte sbita, sin evidencia de dao

obstructivo de los vasos coronarios. Esto es: "infarto con coronarias

sanas".Vale la pena agregar que desde el punto de vista de
angiografa coronaria, hay que aclarar "coronarias epicrdicas sanas".
Esto es lo que ha constituido el Sndrome X cardiolgico. Hoy en da
se ha demostrado que el mayor impacto no lo ejerce solamente el
componente hemodinmico de la HTA, pues aunque este ocasiona
aumento de la presin arterial y estiramiento con las consecuencias a
nivel del citoesqueleto, el componente no hemodinmico activa y
expresa factores de crecimiento, que promueven proliferacin en una
escala mucho mayor que el proceso de apoptosis, conllevando esto
ltimo a un desequilibrio, cuyo mayor efecto se manifiesta sobre el
msculo liso, magnificndose la hipertrofia e hiperplasia y alterando
incluso su fenotipo.
EFECTOS DE LA HTA SOBRE LA MORFOLOGA DEL ENDOTELIO
Adems de la disminucin en la produccin del NO (disfuncin
endotelial), la ET-I puede estar aumentada o normal. Se ha
encontrado elevada en hipertensos renovasculares y en HTA asociada
a aterosclerosis. Sigue la polmica, pues debido a su secrecin
abluminal, es muy difcil su cuantificacin y posiblemente solo pueda
detectarse cuando est muy elevada. Independiente de lo anterior, se
est trabajando en buscar frmacos anti-endotelina y frmacos
antienzima convertidora de endotelina, pero parece ser que ejercen
accin ms hipotensora que anti-hipertensiva. La HTA ocasiona
aumento de la permeabilidad para sustancias de alto peso molecular
y adems conlleva a dao estructural de la pared vascular, las cuales
se resumen a continuacin: -Ocasiona aumento de la permeabilidad
para substancias mitognicas y vasoactivas. -Aumenta el tamao y el
volumen de la clula endotelial. -Aumenta el nmero de las "tight
junctions" homocelulares. -Ocasiona disrupcin de las "junction gaps"
-Aumenta la tasa de replicacin endotelial
ENDOTELINA-I E HIPERTENSIN ARTERIAL
En las etapas iniciales de HTA esencial, hay un aumento del tono
simptico y del gasto cardaco; posteriormente hay aumento de la
presin, de la resistencia perifrica, hipertrofia vascular e hipertrofia
cardaca. La ET-I produce exactamente los efectos anteriormente
enunciados y aunado a ello, la ET-I aumenta el tono venoso,
aumentando la precarga e indirectamente (ley Frank Starling)

aumentando el gasto cardaco. En todos los pacientes hipertensos,

hay hipersensibilidad al efecto vasoconstrictor de la ET-1,
independientemente de sus niveles.
EL SISTEMA ECA E Y DISFUNCIN ENDOTELIAL: PAPEL DE LA
BRADIQUININA
Desde 1960 Ferreira postul que los IECAs eran potencializadores de
la bradiquinina, pero para ese entonces, el concepto no fue muy
aceptado y se simplific a que lo que hacan era disminuir la
angiotensina II (37). La bradiquinina ejerce efectos benficos a niveles
bioqumicos, biolgicos y clnicos o preventivos.
DISFUNCIN ENDOTELIAL Y OTRAS ENTIDADES VASCULARES
En la ICC, en el choque sptico y en la inflamacin involucrada en
diferentes entidades nosolgicas, la disfuncin endotelial incide de
manera directa y amplificadora del dao vascular o tisular. En el
choque sptico, endotoxinas, lipopolisacridos o citocinas, inducen la
expresin de iNOS, haciendo que se produzca, de manera sostenida,
en elevadas cantidades (de concentraciones picomolares normales, a
nanomoles) y llevando a una fase de vasodilatacin irreversible o
terminal. In la ICC, tambin hay un aumento del NO, va iNOS. En la
inflamacin. cualquiera que sea su causa, tambin hay una relacin y
reaccin compleja con el sistema inmune, involucrando la expresin
de las molculas de adhesin. En coagulopatas, especialmente en
estados trombticos, existe una disfuncin de la homeostasis
endotelial. Finalmente en el cncer, el endotelio permite la
neovascularizacin (angiognesis), necesaria para la supervivencia
del tumor y facilita el proceso metastsico.
DISFUNCIN ENDOTELIAL Y ATEROGNESIS
El endotelio est ntimamente ligado al proceso aterognico en
humanos.
ATEROGNESIS
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en el
mundo occidental y para el 2020 ser la primera causa en todo el
planeta (38). Solo en EEUU, esta ocasiona la muerte cada ao, ms
que todos los norteamericanos que murieron en las 4 grandes guerras
del siglo pasado (39,40). Muchas de estas muertes se presentan

incluso antes de que el individuo pueda llegar a un hospital y de

todas las causas cardiovasculares, la enfermedad coronaria ocupa el
primer lugar, presentndose hasta en un 60% en gente que tiene
hipercolesterolemia. Mltiples estudios estratificados y de metaanlisis han mostrado que la disminucin de las cifras de colesterol
conlleva una significativa reduccin de la tasa de mortalidad no solo
en pacientes que han sufrido un ataque cardaco, sino tambin en
gente que aun no ha sufrido un evento isqumico agudo(41).
Tanto in vivo como clnicamente, se ha demostrado que la
hiperlipidemia ocasiona disfuncin endotelial directa, demostrada por
una accin vasoconstrictora (paradjica) a la acetil colina. Este efecto
se presenta incluso antes de existir una placa evidente, ya que el
endotelio se convierte en un pivote en la cadena del proceso
aterognico.
FACTORES METABLICOS Y ATEROSCLEROSIS (42)
La distribucin de la grasa en el organismo implica un
comportamiento metablico y aterognico diferente. La distribucin
de la grasa central (en manzana o androide, o concentrada ms en el
abdomen) es ms aterognica, en parte, debido a la asociacin con
resistencia a la insulina y a niveles ms elevados de lipoprotenas. Por
ejemplo, hombres y mujeres con obesidad concentrada en el
abdomen, tienen mayores niveles de glucosa e insulina despus de
un examen de tolerancia a la glucosa y hoy da se sabe que en la
grasa abdominal predominan los adipocitos hipertrficos, los cuales
son clulas que demuestran resistencia a la insulina, que son
metablicamente activas liberando cidos grasos libres (FFA) a partir
de la liplisis, los cuales interfieren con la depuracin de la insulina y
exacerban la hipertrigliceridemia. Adems, no solo se comportan
como una clula inflamatoria, sino que tambin alteran el mecanismo
de la saciedad a travs de la liponectina (43). La mejor manera de
establecer esta anormalidad es tomando la relacin abdomen/cadera
o simplemente el permetro abdominal, el cual se correlaciona mejor
para enfermedad coronaria que con el ndice de masa corporal,
especialmente en mujeres menopusicas (normal: hasta 88cm en
mujeres y 102 cm en hombres).
PROCESO DE LA ATEROGNESIS

La aterognesis es la resultante de una disfuncin endotelial y la

consecuencia de la perdida de la integridad vascular. La disfuncin
endotelial puede ser causada por efectos genticos, bioqumicos y
hemodinmicos, influenciados por los conocidos factores de riesgo,
adems de los llamados emergentes: Aumento de la PCR
ultrasensible, fibringeno, hostilidad y sndrome metablico entre
otros. La fraccin del colesterol LDL es uno de los mecanismos
desencadenantes ms frecuente. Se produce una alteracin en la
arquitectura del endotelio simplemente por someter modelos
animales a dietas ricas en colesterol. Se ocasiona adems un cambio
en el fenotipo del endotelio, cambiando su estructura "lisa" por una
estructura "pegajosa", facilitando la adhesin del monocito.
LA ENFERMEDAD ATEROSCLERTICA
Las lesiones aterosclerticas estn constituidas por dos estadios
definidos: la estra grasa, que puede estar presente desde la niez e
incluso desde la vida fetal (hijos homocigotos de madres
dislipididmicas) y que est constituida por el acumulo de colesterol
(esteryl de colesterol), macrfagos, linfocitos T y clulas de msculo
liso, junto a complejos lipoprotena-proteoglicano ingeridos por las
clulas espumosas y la placa aterosclertica, que est constituida por
un ncleo lipdico rodeado de una capa fibrosa formada a partir de la
sntesis de colgeno, elastina y proteoglicanos, sintetizados por
clulas del msculo liso y macrfagos que han migrado a la ntima
(44).
PROCESO DE INICIO DE LA ESTRA GRASA.
El simple aumento de la fraccin LDL del colesterol (lipoprotena de
baja densidad), ocasiona dao directo sobre el endotelio, el cual
pierde sus propiedades de "portero", facilitando as el paso del LDL
hacia el espacio subendotelial, en donde se inicia su oxidacin (45). El
LDL, inicialmente medianamente oxidado, expresa molculas de
adhesin como VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecula) y
quemoquinas como MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) y
MCSF (Monocyte Colony-Stimulating Factor). Como consecuencia de
esto, el endotelio cambia su fenotipo y se torna en una superficie
rugosa y pegajosa, haciendo que el monocito se adhiera a su
superficie, facilitando que migre a la subntima (46). El monocito se

transforma en macrfago activado, siendo de crucial importancia su

capacidad oxidar el LDL.
Este LDL oxidado ya no se une a su receptor especfico o nativo para
la formacin de algunas hormonas, sino que lo hace a otro tipo de
receptor llamado basuriego o carroero ("scavenger"), el cual tiene la
propiedad de no sufrir infrarregulacin. Esto es, no cierra su
compuerta y una vez saturado no se borra , sino que por el contrario,
sigue incorporando colesterol LDL, de tal manera que se hincha y se
origina de este modo la clula espumosa, que no es otra cosa que un
macrfago henchido de grasa (47). Por otro lado, el macrfago libera
citocinas como la interleucina 1 (IL-1) la cual causa mayor
proliferacin de macrfagos y estimula al msculo liso para que
prolifere y produzca factores de crecimiento, que van finalmente a
aumentar o estimular la proliferacin y migracin de estas clulas .
Los linfocitos T tambin se acumulan en la lesin grasa y contribuyen
de esta manera al proceso inflamatorio crnico de la aterosclerosis
(48).
CONSECUENCIAS ATEROGNICAS DE LA DISFUNCIN
ENDOTELIAL
Una vez instaurada la disfuncin endotelial se produce una cadena de
eventos, casi en forma de efecto "domin", hasta llevar a un estado
de vasculatura alterada y propensa a eventos isqumicos agudos
(50). *Hiperproduccin de radicales libres *Prdida del control del
tono vascular *Aumento de la adhesin plaquetaria *Aumento de
adherencia para el leucocito-monocito *Reduccin en la produccin
del NO *Reduccin en la produccin de otros inhibidores de
crecimiento (PGI2) *Aumento en la produccin de estimuladores de
factores de crecimiento *Aumento en el depsito de lpidos
FORMACIN DE LA PLACA ATEROSCLERTICA
La formacin de la estra grasa es un proceso dinmico y el hecho de
que progrese a mayor velocidad en el tiempo depende de factores de
riesgo asociados, del tiempo de exposicin a los mismos y de la carga
gentica. Las molculas biolgicamente activas involucradas en la
aterognesis participan en la activacin y proliferacin de la placa
aterosclertica, en la cual intervienen el endotelio, las plaquetas, el
msculo liso, los monocitos-macrfagos, las citocinas y diferentes
factores de crecimiento y molculas de adhesin. El ncleo lipdico se

constituye una vez que las clulas espumosas "estallan" y dejan libre
su alto contenido de grasa. A su vez, la proliferacin y migracin de
clulas del msculo liso al espacio subendotelial van a constituir la
capa fibrosa que trata de "cubrir" este ncleo lipdico.
La suma del ncleo lipdico y la capa fibrosa constituye la placa
aterosclertica, que no es otra cosa que la resultante del proceso de
aterosis (grasa) y esclerosis (fibrosis). Esta placa aterosclertica
puede presentar un amplio espectro, variando desde una placa
lipdica blanda, a una placa fibro-calcinada, y por ende, dura. En la
placa lipdica blanda, la subntima contiene macrfagos henchidos de
grasa (clulas espumosas), depsitos de lpidos extracelulares y
escasas clulas de msculo liso (51).
A medida que la placa progresa, puede contener un ncleo necrtico
con desechos, depsitos de colesterol y el desarrollo de trombos que
pueden organizarse dentro de la placa. Sobre este trombo organizado
se produce un depsito de matriz que a su vez estimula la
proliferacin celular, haciendo que la placa progrese de una manera
cclica hasta producir oclusin, o en caso de fisura o ruptura, un
trombo mayor, desencadenando as eventos isqumicos agudos,
manifestados en forma de muerte sbita, infarto agudo o angina
inestable. En este proceso de microtrombosis o de microhemorragia
en la placa, la plaqueta es la gran responsable, permitiendo que
paulatinamente vaya creciendo esta placa, hasta ocluir
significativamente la luz del vaso, o que se produzca un trombo
masivo. Por otro lado, la resolucin del trombo o su lisis puede ser
responsable de la "regresin" de la placa, tal como se puede observar
en seguimiento angiogrfico, dando la falsa imagen de "regresin de
la enfermedad".
CONVERSIN DE LA PLACA A UNA LESIN COMPLEJA
Este proceso involucra los mecanismos de trombosis oclusiva, ruptura
de la placa y vasoespasmo. Las placas aterosclerticas complejas
llegan a ser calcificadas y estn constituidas por una matriz de tejido
conectivo con necrosis del ncleo lipdico. La progresin del proceso
trombtico y la fisura o ruptura de la placa es la responsable de los
eventos isqumicos agudos. Actualmente mediante el TAC multi corte
o el "angioTAC, se puede evaluar el "score" de calcio como un
medidor de la severidad del proceso aterosclertico.

MSCULO LISO Y PLACA ATEROSCLERTICA

El msculo liso tiene un papel crucial en este proceso. Normalmente
el msculo liso tiene un fenotipo contrctil, el cual es responsable de
las respuestas tanto vasodilatadoras como vasoconstrictoras. Las
clulas de msculo liso que han migrado de la media al espacio
subendotelial, cambian su fenotipo a un fenotipo sinttico (fetal).
Estas clulas sintticas proliferan, captan la fraccin LDL del
colesterol y sintetizan cantidades enormes y anormales de colgeno,
elastinas y proteoglicanos. De esta manera, las clulas del msculo
liso que son contrctiles en la media, llegan a ser fenotpicamente
diferentes cuando migran a la ntima. Las poliaminas tales como la
putrecina, la espermidina y la espemia, estn involucradas en la
migracin y transicin hacia un fenotipo sinttico (52).
Este proceso se hace ms complejo por la interaccin de una serie de
mitgenos y de factores de crecimiento, siendo uno de los ms
importantes el PDGF (factor de crecimiento derivado de la plaqueta),
el cual interacta en diferentes receptores y ocasiona una rpida y
transitoria entrada de calcio intracelular, que conlleva a un aumento
en la sntesis de DNA a nivel del msculo liso, facilitando la
proliferacin y migracin del msculo liso, adems de
vasoconstriccin. El PDGF interacta tambin con otros factores de
crecimiento, como el IGF-1 (factor de crecimiento similar a la
insulina), que promueve su migracin y proliferacin.
LA PLACA COMPLICADA
Por estmulos reolgicos, fsicos, humorales o de estrs, la placa
(especialmente si su ncleo lipdico es muy blando o inmaduro, o si su
capa fibrosa es muy dbil), puede fracturarse, exponiendo el material
del ncleo, el colgeno y en general, los constituyentes de la
neontima al torrente sanguneo, activando el proceso de coagulacin
y propendindose por la formacin del trombo, el cual puede ocluir
totalmente la luz del vaso, pudiendo ocasionar muerte sbita
(arrtmica), o infarto agudo. Si la luz se ocluye parcialmente, se va a
producir la asociacin de trombo-vasoespasmo, manifestada
clnicamente como angina inestable (53)
ATEROTROMBOSIS

A la luz de los conocimientos actuales, el proceso aterosclertico

desempea un importantsimo papel en la morbi-mortalidad
cardiovascular y como factor desencadenante y amplificador de la
disfuncin endotelial. Sin embargo, el ser humano vive con
aterosclerosis y lo que lo mata es la aterotrombosis. Como ya se
mencion, durante el proceso de aterotrombosis se involucran
mltiples mecanismos interactuantes, tales como genes, endotelio,
monocito-macrfago, plaquetas, msculo liso, radicales libres,
citocinas (dentro de ellas el interfern gamma), LDL-LDL oxidado,
obesidad, tabaquismo, hipertensin arterial, deficiencia estrgenica,
diabetes mellitus, envejecimiento, LP(a), fuerza rozamiento,
catecolaminas, molculas de adhesin, factor tisular, fibringeno,
protena C reactiva (inflamacin, virus, bacterias), factor Von
Willebrand, homocistena, Pai-1, resistencia a la insulina y receptores
PPARs gamma, entre otros (54).
El material expuesto por la placa aterosclertica es el material ms
trombognico hasta la fecha conocido y es precisamente esta
exposicin del material del ncleo de la placa, la que origina la
trombosis (aterotrombosis), responsable de la fisiopatologa de los
eventos isqumicos agudos (55). Lo que hace que una placa estable
se convierta en inestable en un momento dado -y sin previo aviso- es
la interaccin no lineal de cuatro factores: el grosor de la capa fibrosa,
el tamao del ncleo lipdico, el grado de inflamacin de la capa
fibrosa y el estado redox circundante. La apoptosis de la clula
muscular lisa, es uno de los mecanismos que probablemente
conducen a degradacin de la capa fibrosa de la placa. Tambin
puede deberse a la expresin de diferentes metaloproteinasas por
parte del macrfago activado, que llevaran a la degradacin del
colgeno tipo III de dicha capa (56,57,58,59). Por otra parte, el
endotelio disfuncionante y las plaquetas, expresan molculas de
adhesin VCAM, ILAM y P- selectina, las cuales activan el monocitomacrfago para que produzca metaloproteinasas y factor tisular y
citocinas que mediante la cadena inflamatoria, magnifican el proceso
aterotrombtico.
Una placa estable puede, dependiendo del grado de disrupcin,
generar la formacin de un trombo masivo, o autodetener el proceso,
bien sea por saturacin de los receptores de glicoprotena IIbIIIa

(GPIIbIIIa) por parte del fibringeno, o por hiperactividad del sistema

fibrinoltico, abortndose en ambos casos el proceso aterotrombtico.
Pero qu puede hacer que una placa estable, en algunos casos
microscpica, se desestabilice? A la luz de la evidencia actual, el
estado redox de la zona de la placa (radicales libres), puede iniciar el
proceso apopttico del msculo liso, con disminucin crtica del
componente fibrtico. Adems, fuerzas mecnicas e inflamatorias se
involucran interactivamente en este proceso.
CELULARIDAD DE LA PLACA INESTABLE: Se ha demostrado que la
placa inestable es rica en steres de colesterol, en linfocitos T y en
macrfagos y es pobre en clulas de msculo liso. Y aunque
obviamente hay metaloproteinasas que degradan la capa fibrosa, el
macrfago activado expresa factor tisular (60), el principal
desencadenante de la va extrnseca de la coagulacin y tambin del
proceso trombognico, en presencia de un endotelio disfuncionante
y/o de una placa compleja (61,62).
LA INFLAMACIN COMO CAUSA Y MARCADORA DEL DAO
VASCULAR
Como se mencion anteriormente, la inflamacin sistmica (como la
observada en enfermedades del colgeno, enfermedad periodontal,
etc) facilita la complicacin de una placa aterosclertica en un
momento dado (63). Es as como los reportes de Framingham han
demostrado que enfermos con las patologas antes mencionadas,
hacen ms infartos o anginas inestables, que anginas crnicas
estables (64). Es de gran importancia la celularidad en las placas
complicadas, en donde los macrfagos y los linfocitos T actan y
desempean un papel pro-inflamatorio adicional. La protena C
reactiva (PCR) medida en forma ultrasensible (us), es un reactante y
un marcador de inflamacin de la pared vascular. Se ha establecido,
en diferentes estudios, el valor pronstico del la PCRus para predecir
mayor riesgo de desenlaces, e incluso de recurrencia de infarto en
enfermos que abandonan el hospital con altos rangos de PCRus.
De igual forma, en un estudio en poblacin femenina, el mayor
predictor de morbi-mortalidad cardiovascular estuvo dado por
fraccin HDL del colesterol bajo y PCRus elevada. Se postula que uno
de los mecanismos mediante los cuales las estatinas tienen gran
impacto en prevenir desenlaces, independiente de las cifras del

colesterol, es a travs de sus efectos pleiotrpicos, en este caso,

logrando una disminucin de la PCR. Ahora bien, la pregunta clave es:
se debe solicitar de forma generalizada la PCRus para predecir riegos?
Ante la evidencia y el consenso actual, la respuesta sera que
solamente debe solicitarse a sujetos con riesgo intermedio, para
estratificar mejor dicho riesgo, es decir, cuando la PCRus est alta, la
persona pasara a nivel de riesgo alto.
Cuando la PCRus est dentro del rango normal, al individuo se lo
maneja como riesgo intermedio, de acuerdo con las metas
actualizadas del ATP III (Julio 2004). Tambin se ha reportado, en una
serie de estudios, que algunas infecciones crnicas, como las
causadas por Helicobacter pilory, Clamidya pneumonie y
Cytomegalovirus, entre otros, se asocian a procesos aterosclerticos y
se ha planteado incluso, la conveniencia del uso de antibiticos como
terapia coadyuvante en enfermos con ateroscleosis.
CLULAS PROGENITORAS ENDOTELIALES
Estudios recientes han identificado una poblacin especial de clulas
denominadas clulas progenitoras endoteliales, que se pueden aislar
a partir de monocucleares circulantes y de medula sea. La evidencia
obtenida en el laboratorio sugiere que estas clulas expresan un
nmero de marcadores de superficie especficos de clulas
endoteliales y muestran tambin, las caractersticas propias de estas
clulas Cuando estas clulas se inyectan a animales con enfermedad
isqumica, se incorporan rpidamente en los sitios en los que hay
dao endotelial, iniciando un proceso de neovascularizacin o
angiognesis.
CONCLUSIONES
La endoteliologa ha hecho cambiar la concepcin de la medicina
vascular, al encontrar que el endotelio no era simplemente un
conjunto clulas "tapizadoras cual celofn". El descubrimiento de la
biologa del endotelio (definitivamente, estratgicamente situado), ha
permitido comprender y entender que la biologa molecular confluye
en y hacia un punto, el cual encierra los principios y misterios de
salud y enfermedad, muerte y vida. Que el equilibrio y/o la integridad
del endotelio, es sinnimo de preservacin de cantidad y calidad de
vida y de preservacin de la especie. Que la prevencin primaria debe
ser el objetivo para impedir un endotelio disfuncionante, cmplice o

culpable de las entidades ms homicidas, que un medio ambiente,

libre en lo posible de polucin, permitir que la especie humana
contine sus pasos por la tierra (independientemente de la violencia)
y que los mdicos podemos ofrecerle a nuestros pacientes con estos
conocimientos y con una farmacologa adecuada, una mayor cantidad
y calidad de vida, aplicando la ciencia en su dimensin perfecta, la
cual deber ser el bienestar del hombre. El endotelio nos muestra que
aun hay una luz al final del tnel.