Tipo 5a-reductasa 3 Enzima de prstata benignos y malignos

FONDO. Actualmente los inhibidores de la 5a-reductasa disponibles no son totalmente

eficaces para el tratamiento del agrandamiento de la prstata benigna, la prevencin del
cncer de prstata (CaP), o el tratamiento de la castracin avanzada-recurrente (CR) de la
PAC. Pusimos a prueba la hiptesis de que una novela 5a-reductasa, 5a-reductasa-3,
contribuye al metabolismo de los andrgenos residual, especialmente en CR-PAC.
MTODOS. Una nueva protena con potencial actividad 5a-reduccin se expres en clulas
CHO-K1 y TOP10 de E. coli para la caracterizacin. lisados de protenas y mRNA totales se
aislaron a partir de tejidos preclnicos y clnicos. metabolismo de los andrgenos se evalu
usando precursores de andrgenos y cromatografa en capa fina o cromatografa lquida
espectrometra de masas.
RESULTADOS. La expresin de mRNA relativa para las tres enzimas 5a-reductasa en
muestras clnicas de CR-CaP fue 5a-reductasa-3? 5a-reductasa-1> 5a-reductasa-2.
Recombinante 5a reductase- 3 incubaciones de protenas convierten la testosterona, 4androsteno-, 17-diona (androstenediona) y 4-pregneno-3,20-diona (progesterona) en
dihidrotestosterona, 5a-androstan-3,17-diona, y 5A- pregnan-3,20-diona, respectivamente.
metabolitos andrognicos 5a-Reducido eran mensurables en lisados de andrgenos
estimulada (AS) CWR22 y CR-CWR22 tumores y muestras clnicas de AS-PAC y CR-CaP
pre-incubadas con dutasterida (un inhibidor bi-especfico de la 5a-reductasa-1 y 2).
CONCLUSIN. tejidos de prstata humanos contienen tercera 5a-reductasa que se inhibe
por mal dutasterida a alta concentracin de sustrato de andrgenos in vitro, y que puede
promover la formacin de DHT in vivo, a travs de las vas de metabolismo de los
andrgenos alternativos cuando los niveles de testosterona son bajos. Prstata 74: 235-249,
2014. # 2013Wiley peridicas, Inc.
PALABRAS CLAVE: 5a-reductasa; metabolismo de los andrgenos; dihidrotestosterona;
hiperplasia prosttica benigna; castracin cncer de prstata recurrente.
INTRODUCCIN
La familia de 5a-reductasa de enzimas desempean un papel crtico en la biosntesis de
andrgenos por catalizar la conversin irreversible de andrgenos testicular, testosterona,
dihidrotestosterona (DHT), el andrgeno o adrenal, androstenediona, a diona 5a-androstan3,17- (5a-TEA). En la prstata, 5a-reductasa-2 cataliza el metabolismo basado tejido diana
endocrino de testosterona a DHT, el ms potente ligando para el receptor de andrgenos
(AR). AR ocupado por DHT transduce la seal andrognica en un patrn de expresin de
genes esenciales para el desarrollo normal de la prstata y la funcin del epitelio prosttico
madura. El hallazgo de que DHT, la testosterona no, es el ligando preferido para la
conduccin de transactivacin AR mediada en la prstata dio lugar a mltiples productos
teraputicos que tratan de manipular la va de sealizacin de andrgenos AR [1].
Dos molculas azasteroide estructuralmente similares a base de la columna vertebral
pregnano C21, finasterida, dutasterida y, fueron diseados como inhibidores basados en el
mecanismo de 5a-reductasa [2] y son las principales herramientas farmacolgicas para el
tratamiento clnico de la enfermedad de la prstata. Finasteride es un inhibidor especfico
5a-2 reductase- que la disminucin de los niveles de DHT en suero por _70% [3] y los

niveles de DHT intraprostticas en un 85% [4] en los hombres con cncer de prstata
benigna ampliacin (BP). Dutasterida inhibi tanto 5a-reductasa-1 y -2 en concentraciones
fisiolgicamente alcanzables y suprime la produccin de DHT en un grado mayor que
finasteride. Dutasterida disminucin de los niveles sricos de DHT por _95% [5] y suprime
los niveles de DHT por intraprostticas> 95% [6] en hombres con agrandamiento de BP.
Dos grandes estudios clnicos evaluaron la finasterida o dutasterida para la
quimioprevencin del cncer de prstata (CaP). La Prostate Cancer Prevention Trial
demostr una reduccin del 25% en el riesgo de desarrollar CaP en los hombres que
recibieron finasterida [7]. Del mismo modo, los hombres tratados con dutasterida en la
reduccin a la dutasterida estudio de Cap Eventos mostraron una reduccin del riesgo del
23% de CaP [8]. Adems, en un estudio piloto, el tratamiento de los hombres con
dutasterida en etapa temprana CaP result en una disminucin medible en volumen de la
prstata debido a la apoptosis del epitelio de prstata [9], lo que sugiere que 5a reductase- 1
actividad es crucial en CaP estimulado por andrgenos (AS) . Sin embargo, la interpretacin
de los resultados de estos dos estudios clnicos sigue siendo controvertido ya que el
diagnstico de la NAC se retrasa hasta que se produzca la enfermedad agresiva CaP de
alto grado [10].
Dos grandes estudios clnicos evaluaron la finasterida o dutasterida para la
quimioprevencin del cncer de prstata (CaP). La Prostate Cancer Prevention Trial
demostr una reduccin del 25% en el riesgo de desarrollar CaP en los hombres que
recibieron finasterida [7]. Del mismo modo, los hombres tratados con dutasterida en la
reduccin a la dutasterida estudio de Cap Eventos mostraron una reduccin del riesgo del
23% de CaP [8]. Adems, en un estudio piloto, el tratamiento de los hombres con
dutasterida en etapa temprana CaP result en una disminucin medible en volumen de la
prstata debido a la apoptosis del epitelio de prstata [9], lo que sugiere que 5a reductase- 1
actividad es crucial en CaP estimulado por andrgenos (AS) . Sin embargo, la interpretacin
de los resultados de estos dos estudios clnicos sigue siendo controvertido ya que el
diagnstico de la NAC se retrasa hasta que se produzca la enfermedad agresiva CaP de
alto grado [10].
MATERIALES Y MTODOS
Reactivos de cultivo celular
Todas las lneas celulares se adquirieron de ATCC (www.atcc.org). Las lneas celulares de
clulas HEK 293 (ATCC-CRL-1573) CV-1 (ATCC-CCL-70), COS, y se cultivaron en medio
Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS,
Mediatech Cellgro, Herndon, CA) y las clulas CHO-K1 (ATCC-CCL-61) se cultivaron en
medio F-12K de Ham (Cellgro) suplementado con 10% FBS a 37 C. marcadores de peso
molecular y anti-tio anticuerpos Sus Anti-6X-y el vector pBAD / Thio-TOPO y Positope se
adquirieron de Life Technologies Corp./Invitrogen (Grand Island, NY). Conjugada con
peroxidasa, la afinidad de cabra purificado anti-conejo o de cabra anti-IgG de ratn se
adquirieron de Jackson Immuno Research Laboratories, Inc. (West Grove, PA). Todos los
sustratos esteroides no marcados y las normas de esteroides fueron adquiridos de
Steraloids, Inc. (Newport, RI). Radiomarcados 4-androsten-17b-ol-3-ona (testosterona), 4androsteno-3,17-diona (androstenediona), y 4- pregneno-3,20-diona (progesterona) fueron

adquiridos de PerkinElmer, Inc. ( Waltham, MA). Abiraterona se adquiri de Selleck

Qumicos (Houston, TX). Dutasterida fue un regalo de Roger Rittmaster, M. D.
(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, Carolina del Norte).
Construccin del plsmido
Un 5a-reductasa 3-cDNA (regalo de Juergen Reichardt, Ph.D., Universidad de Sydney,
Camperdown, Nueva Gales del Sur, Australia) fue clonado en el vector / D expresin
PET100 usando endonucleasas BglII y SacI (New England Biolabs, Inc ., Ipswich, MA). Un
fragmento de 1,183- pb que codifica 5a-reductasa-3 con un polihistidina N-terminal (6X-His) /
eptopo etiqueta X-press se subclon en pDC316 (Microbix Biosystems Inc., Mississauga,
Ontario, Canad) predigerido con BglII y SacI para generar un plsmido lanzadera de
adenovirus. Posteriormente, la secuencia de 5a-reductasa-3 a partir del vector PET100 / D5a-reductasa-3 se amplific por PCR y se clon en el vector pBAD / Thio-TOPO usando el
TOPO clonacin de reaccin (pBAD / TOPO Thio Kit de expresin de fusin; Life
Technologies Corp./ Invitrogen).
Adenovirus Generacin y amplificacin
Adenovirus se gener por co-transfeccin de la 5a-reductasa-3 plsmido lanzadera pDC316
(promotor CMV murino) y la pBH Gloxp vector (Microbix) que contena el adenovirus de tipo
5 del genoma sin regiones E1 y E3 en clulas HEK 293 utilizando el SuperFect sistema de
transfeccin (Qiagen, Valencia, CA). se recogieron las clulas HEK 293 cuando aparecieron
efectos citopticos. Las clulas se lysedin tres ciclos de congelacin-descongelacin usando
un bao de hielo seco-etanol y el lisado se centrifug a 5000 rpm durante 5 min a 4 C para
eliminar los restos celulares; el sobrenadante se guarda como una reserva de virus.
Adenovirus (Ad-5a-reductasa-3) se amplific mediante la infeccin de clulas HEK 293 con
reserva de virus en el medio de cultivo tisular sin suero durante 3 horas y las culturas
superpuestas con medio DMEM que contena FBS al 10%. Se recogieron las clulas
infectadas y se procesan cuando se identificaron efectos citopticos virales. El Ad-5a
reductase- 3 ttulo se midi utilizando un kit rpido ttulo adeno-X (Clontech Laboratories,
Inc., Mountain View, CA).
La expresin de recombinante
5a-reductasa-3 Protein
Mamfero. clulas CHO-K1 (70-80% confluentes en placas de sixwell) fueron infectadas con
Ad-5a-reductasa-3 en medio libre de suero F-12K de Ham durante 3 horas, que se cultiva en
de Ham F-12K suplementado con 10% de FBS durante 21 h a 37 C en 5% de CO2, y las
clulas se recogieron para el anlisis de inmunotransferencia y la extraccin de RNA.
componentes de protenas de los lisados celulares se resolvieron en 10% de geles de SDSpoliacrilamida y electro secante a membranas Immobilon-P (Millipore Corp., Billerica, MA).
La inmunotransferencia se realiz con anti-6X-His anticuerpo (Life Technologies
Corp./Invitrogen), y se detect la protena 5a-reductasa-3 en la luminiscencia de lectura
(Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL).
Bacteriano. protena de 5a-reductasa-3 se expres utilizando el vector pBAD / Thio-TOPO
en clulas TOP10 de E. coli para aumentar la solubilidad de la protena expresada 5a-

reductase- 3. protena de 5a-reductasa-3 fue semi purific usando un sistema de purificacin

ProBond (Life Technologies Corp./Invitrogen). Protena expresada 5a-reductase- 3 se
detect utilizando anti-6X-His, o anticuerpos anti-Thio (Life Technologies Corp./Invitrogen), y
confirm la identidad utilizando un anticuerpo policlonal de conejo anti-5a-reductasa-3 de
anticuerpos especficos [17].
Recombinant5a-reductasa 3-ProteinActivity
actividad de la enzima recombinante 5a-reductasa-3 fue probada usando 3-ceto ~ 4:
sustratos de testosterona (4-androsten-17b-ol-3-ona), 4-androsteno-3,17-diona
(androstenediona) o 4-pregneno -3,20-diona (progesterona). Se utiliz una concentracin de
1,0 mM de sustrato de esteroides en todas las incubaciones para evaluar in vitro 5a
reductase- 1, -2, y -3 actividad [18]. Se prepararon lisados de clulas CHO-K1, se incubaron
a 37 C y la actividad 5a reductase- 3 se ensay utilizando los mtodos descritos
anteriormente [19]. Ad-5a-reductasa-3-infectadas, o de control no infectadas CHO-K1
lisados celulares se mezclaron con 1,0 ml de tampn enfriado con hielo de 10 mM Tris, pH
7,8, 1,0 mM de ditiotreitol, 1,0 mM de cloruro de fenilmetilsulfonilo fresco, y 1X inhibidor
completo de la proteasa (Roche, Indianapolis, IN) y se sonic a una potencia del 20% para
10 explosiones (1 seg cada uno). Los lisados celulares se colocaron en hielo, las
concentraciones de protena usando el ensayo de protenas Bio-Rad, y la actividad
enzimtica se ensayaron inmediatamente. tampn de ensayo enzimtico para todas las
incubaciones contena 100 mM de Tris-citrato, ditiotreitol 0,5 mM y 1,0 mM NADPH. CHO-K1
lisados de protenas (250 mg) se incubaron con 1,0 mCi de -testosterona [3H] que contiene
testosterona 1,0 mM a pH 4,5, 5,5, 6,5, 7,5, y 8,5 para 1 hr en un bao de agua a 37 C
para determinar la ptima pH.
Anlisis de la inhibicin de la actividad de 5a-reductasa-3 se realiz usando lisados en
tampn de ensayo de enzima (100 mM de Tris-citrato, ditiotreitol 0,5 mM, 1,0 mM y NADPH)
pre-incubadas con dutasterida a tres concentraciones (7,0 nM, la IC50 para la inhibicin de
5a-reductasa-1 y -2 [2]; 100 nM, la concentracin medida de dutasterida en muestras de BP
[20], y 150 nM), o de abiraterona a dos concentraciones (100 y 150 nM) durante 5 min a 27
C , despus de lo cual se aadi sustrato y la mezcla de reaccin se incub como
anteriormente. Todas las incubaciones se inactivaron con 1,0 ml de cloroformo / acetona
enfriada en hielo (9: 1, v / v), se agitaron, se centrifug a 5000 rpm durante 5 min y se coloca
en hielo. La fase orgnica se separ de la fase acuosa, se evapor, y se reconstituy en 40
ml de cloroformo / acetona (9: 1) que contiene los patrones internos (testosterona, DHT,
androstenediona y 5a-ASD; 0,2 mg / ml). muestras de andrgenos fueron separados en
placas recubiertas de slice utilizando una mezcla de cloroformo: acetona (9: 1) fase mvil
[21]. Las posiciones de los patrones autnticos en las placas desarrollados se visualizaron
usando vapor de yodo, y zonas cromatogrficos correspondientes a los patrones de
referencia se rasp en viales que contienen etanol de 500 ml. cctel de centelleo lquido (8,0
ml Ecoscint; National Diagnostics, Atlanta, GA) se aadi y los niveles de metabolitos
tritiados co-aislados con reas de testosterona, DHT, androstenediona, y 5a-TEA se
cuantificaron usando un contador de centelleo lquido (Packard TC 2100TR ). La cantidad de
productos reducida 5a-radiactivos individuales se calcul como el porcentaje de
-radioactivity total de [3H] recuperado en cada carril muestra en la placa de cromatografa en

capa fina. control no infectadas lisados de clulas CHO-K1 se incubaron con sustrato de
andrgenos radiomarcado se restaron para calcular los datos Ad-5a-reductasa-3-velocidad.
La actividad de la enzima 5a-reductasa-3 fue corroborada usando protena de fusin semipurificada tiorredoxina-5a-reductasa-3 (50 mg) se incubaron a 37 C con 0,5 mM no
marcada testosterona, androstenediona, o progesterona a pH 7,4. Despus de 15 min, las
incubaciones (50 ml) se enfri rpidamente, los esteroides extrados y cada metabolito
reducido 5a-, DHT, 5a-5a Asdor-pregnan-3,20-diona (DHP), se caracteriz usando tndem
de cromatografa lquida espectrometra de masas (LC / MSMS ) [22].
Endgeno 5a-reductasa-3 actividad de la protena
xenoinjertos de prstata humana CWR22 preclnicos se recogieron de los anfitriones de
ratn intactas; ratn acoge los das 40, 80 y 120 despus de la castracin; y los anfitriones
de ratn con aparente CR-CWR22 xenoinjertos de al menos 150 das despus de la
castracin. Se realiz la incubacin de lisados de xenoinjerto, enfriamiento rpido de
reaccin, la recuperacin de productos de reducido 5A-, y las separaciones de
cromatografa de capa fina como se ha descrito anteriormente. xenoinjertos congeladas se
pulverizaron y sonicatedon hielo para preparar lisados. Los anlisis de la actividad de 5areductasa-3 se realizaron con 1,0 mCi de [3H] -androstenedione o 1,0 mCi de [3H] progesterona que contiene androstenediona 1,0 mM o progesterona 1,0 mM,
respectivamente.
muestras de investigacin de humano AS-BP y el tejido AS-CaP se adquirieron a partir de
piezas de prostatectoma radical. especmenes CR-CAP se adquirieron durante la reseccin
transuretral de la prstata en los hombres que han experimentado retencin urinaria de Cap
recurrencia durante el ADT. Tres ejemplares de AS-BP, tres ejemplares de AS-CaP, as como
tres especmenes CR-PAC, cada uno cosechado de los distintos pacientes, se combinaron,
se homogeneizaron y se determin la concentracin de protenas. 5a-reductasa-3
activitywas analizados desde el AS-BP, AS-CAP o lisados CR-PAC, tal como se ha descrito
anteriormente. Contratacin [23] y los experimentos con muestras de prstata humanos
fueron aprobados por la Junta de Revisin Institucional del Instituto del Cncer Roswell
Park.
La capacidad total de la enzima 5a-reductasa endgena se evalu usando lisados de
muestras clnicas incubadas con un rango de concentraciones de dutasterida (1,0 nM a 100
mM) que incluan los niveles de tejido intraprostticas clnicamente medidos de dutasterida
(100 nm) en AS-BP [20] . La alteracin de perfiles de metabolitos andrognicos entre el ASBP, se determinaron AS-PAC y tejidos CR-Cap por LC / MSMS. lisados de tejido (270 mg) se
mezclaron con 240 ml de tampn de reaccin (pH 7,4) que contiene 1,0 mM NADPH y
dutasteride y pre incubaron durante 5 min a 27 C, seguido de la adicin de testosterona sin
marcar o androstenediona (1,0 mM) y se incubaron durante 45 min a 37 C. Las
incubaciones de control se realizaron sin dutasterida. Las incubaciones se inactivaron con
cloroformo / acetona (9: 1). Los extractos orgnicos a partir de las incubaciones se
evaporaron, se reconstituyeron en metanol / agua, y los niveles de DHT, 5a-ASD, y 5aandrostan-3a-ol-17-ona (androsterona) se cuantificaron por LC / MSMS [22].

5a-reductasa-3mRNAin muestras clnicas andCWR22Xenografts

ARN total fue aislado de las muestras de tejido de CR-PAC (n3), microdissected AS-BP
(n3), y microdissected AS-PAC (n3) [24] utilizando RNeasy Mini Kits (Qiagen). Adems,
el ARN fue aislado de los xenoinjertos ASCWR22 de hosts de ratn intactas (n3),
xenoinjertos cosechadas despus de la castracin en 20 das (n3) y xenoinjertos CRCWR22 (n3). El ARN total (400 ng) fue inverso-transcrito en cDNA utilizando cebadores
aleatorios y la transcriptasa inversa (Life Technologies Corp./Invitrogen) y el cDNA se utiliz
como molde para el anlisis de expresin de genes seleccionados. Los cebadores y sondas
para la 5a-reductasa-1, 5a-reductasa-3, hidroxiesteroide deshidrogenasa-17b3 (HSD17b3) y
aldo-ceto reductasa genes 1C3 (AKR1C3) objetivo se compraron de Applied Biosystems
(Carlsbad, CA). Un par de cebadores y la sonda se sintetizaron para 5a-reductasa-2:
delantero, de 50 ATTTGTGTACTCACTGCTCAATCGA- 30; revertir,
50AGGCAGTGCCTCTGAGAATGA- 30; y la sonda, 50FAM-AGGCCTTATCCAGCTAT30MGB. Las reacciones de PCR se realizaron usando un sistema de PCR en tiempo real
7300 (Applied Biosystems) con un volumen total de mezcla de reaccin de 25 ml que
contiene 8,0 ng de ADNc, 1X TaqMan PCR Universal Master Mix (Applied Biosystems) y 1X
cebadores y la mezcla de sondas. Las condiciones de PCR para todas las reacciones fueron
95 C durante 10 min, seguido de 40 ciclos de amplificacin a 95 C durante 15 seg y 60
C durante 1 min. 5a-reductasa-1, 5areductase- 2, y el ARNm 5a-reductasa-3 a partir de
muestras clnicas y xenoinjertos CWR22 se normaliz al gen endgeno de limpieza,
GAPDH, y comparativo RT-PCR (2_ ~~ CT) se utiliz para cuantificar los niveles de ARNm .
Los niveles de ARNm relativos en especmenes gorra o xenoinjertos CWR22 se
normalizaron a las muestras de tejido AS-BP o AS-CWR22 xenoinjerto, respectivamente.
RESULTADOS
Expresin y actividad enzimtica de la protena recombinante 5a-reductasa-3
clulas CHO-K1 fueron elegidos para la expresin de la protena de 5a-reductasa-3
recombinante porque esteroide 5a reductase- 1 o 5a-reductasa-2 actividad enzimtica es
insignificante [18]. Adems, 5a-reductasa-3 mRNA detectado en las clulas CHO-K1 no
transfectadas requieren mltiples ciclos de amplificacin que dieron como resultado el
deterioro de imprimacin especificidad (Fig. 1A). En COS y clulas CV1, la expresin
endgena de ambos 5a-reductasa-1 y -3 genes se observ, lo que sugiere que tanto
contribuyeron a fondo la actividad de 5a-reductor. La transfeccin de clulas CHO-K1 con
cantidades crecientes de adenovirus que llevan un fragmento de 1183 pb que codifica 5areductasa-3 produjo un aumento dependiente de la dosis en la expresin de genes (Fig. 1B).
El anlisis por inmunotransferencia de lisados de clulas demostr niveles de protena 5areductasa-3 aument con el peso molecular predicho ms de una creciente gama de
unidades de infeccin por adenovirus (multiplicidad de infeccin). La mayor parte de la
protena inmunorreactiva 5a-reductasa-3 sintetizado por las clulas CHO-K1 transfectadas
transitoriamente se mantuvo en la parte superior del gel de SDS-PAGE. Este agregado de
protena 5a-reductasa-3 no fue impedida por el tratamiento de los lisados celulares con el
reactivo de solubilizacin de cuerpos de inclusin (Pierce), enzimas de glicosilacin (Sigma,
St. Louis, MO), la tripsina o de otras proteasas, o disminuyendo el tiempo de incubacin
para la expresin (Fig. 1C). La actividad enzimtica de recombinante 5a-reductasa-3

presente en lisados de clulas CHO-K1 se caracteriz en toda la gama de pH de 4.5 a 8.5 y

la tasa de conversin enzimtica de la testosterona (1,0 mM) a DHT oscil desde 33,1 hasta
59,3 pmol / mg de protena / hr (Fig. 1D). La tasa de conversin mxima se observ a pH
6,5, pero la actividad de la enzima 5a-reductasa-3 estaba presente en toda la gama de cido
a pH bsico.

Fig. 1. 5a-reductasa de expresin de ARNm de la enzima, de expresin de protenas, y enzimticos e inhibicin ensayos
utilizando clulas CHO-K1cells.A: 5a-reductasa-1 (carril 1, 270 pb), 5a-reductasa-2 (carril 2.155 pb, notobserved), y 5areductasa-3 (carril 3954 pb) del gen endgeno expressionin COS, CV-1, andCHO-K1cells (representante de threereplicates
ofeach de threeindependentexperiments) .B: la expresin de genes 5a-reductasa-3 en no infectadas (carril 1) y CHO
adenovirusinfected K1 (carriles 2 ^ 6) a las 48 h. unidades infecciosas 5a-reductasa-3 adenovirus (IFU) se incrementaron
from1.3_105 (carril 2) para 5.2_107 (carril 6) (representante de tres rplicas de cada uno de tres experimentos independientes).
C: 5a-reductasa 3-inmunoblot utilizando adenovirus infectan clulas CHO-K1cell lisado de protenas (1.3_106 ifu,
lane1to1.3_108 ifu, carril 5). 5a-reductasa 3-protena (33 kDa) fue detectedwith anti-6X-His antibody.D: 5a-reductasa 3actividad de la enzima (DHTand 5a-ASDformedinpmol / mg de protena / hr from1.0mM testosterona) determina a lo largo
intervalo de pH 4,5 8,5 ^ el uso de adenovirus (1.3_108 IFU) infecta clulas CHO-K1 lisado de protenas (tres rplicas de
ateachpHandrepresentative threeindependentexperiments).

La actividad enzimtica de expresado 5a-reductasa-3 se examin utilizando inhibidores de

esteroides, dutasterida o abiraterona, y de testosterona 1,0 mM como sustrato a pH 7.4.
lisado de clulas CHO-K1 preincubado con concentraciones fisiolgicas o dutasterida
abiraterona biosntesis de DHT inhibe parcialmente. En lisado de clulas CHO-K1 en las
unidades de la infeccin por adenovirus de alta la tasa de la biosntesis de DHT fue de
aproximadamente 37 pmol / mg de protena / hr, con y sin dutasteride 7.0nM (Fig. 2A). No
infectadas CHO-K1 lisado celular en el of100nM presencia y 150 dutasteride resultaron en
_36% y _43% de disminucin en la biosntesis de DHT, respectivamente (Fig. 2B). En las
unidades de baja de infeccin por adenovirus, la conversin de testosterona a DHT se
redujo a 14,5 pmol / mg de protena / hr y la adicin de 100 y 150 nM dutasterida reduce la
biosntesis de DHT _38 _46% y%, respectivamente (Fig. 2C). Adems, abiraterona en 100 o
150 nM disminucin de la actividad 5a-reductasa-3 slo el 20% (Fig. 2D). Los niveles de 5aTEA se midieron en todas las incubaciones lisado para identificar la posible oxidacin
enzimtica de DHT.

Fig. 2. Estudio de la inhibicin de expresado o endgeno 5a-reductasa-3 enzymein la andpresence ausencia de 7.0,100, y 150
nMdutasteride (biespecfico 5a-reductasa-1 y 2-inhibidor), y 150 and100 nMabiraterone atpH7.4 usando 1,0 testosterona como
substrate.A: CHO-K1protein lisado de las clulas infectadas por adenovirus altos treatedwith 7,0 nMdutasteride (la IC50 para la
inhibicin de la 5a-reductasa -2-1y) demostraron que no haba inhibition.B: no infectadas controlCHO-K1protein lisado
treatedwith100 y 150 nMdutasteride showed_40% de inhibicin de la 5a-reductasa endgena-3 .C: CHO-K1protein lisado de
las clulas infectadas bajo adenovirus treatedwith100 y 150 nMdutasteride showed_45% de inhibicin de expresado 5areductasa-3, y (D) using100 _20% de inhibicin y 150 nMabiraterone (tres rplicas a pH 7,4 y representativos de dos
experimentos independientes).

A pBAD / TOPO sistema de expresin vector bacteriano se utiliz para sobreexpresar una
protena de fusin tiorredoxina / 5a-reductasa-3, disminuyendo de este modo la formacin
de agregados y aumentar el rendimiento de activo 5a-reductasa-3. El quimrico protena
expresada 5a-reductasa-3 fue semi-purificada usando 6X-marcada con His perlas (Fig. 3A),
y la presencia de 5a-reductasa-3 se detect con anti-6X-His (carriles 1-2, 4- 5, 7-8) o antitiorredoxina anticuerpos (carril 9). 5a-reductasa-3 cuerpos de inclusin de protenas se
detectaron en el sedimento bacteriano utilizando un anticuerpo anti-5a-reductasa-3
policlonal (carril 10). protena de 5a-reductasa-3 purificada Semi (50 mg) se incub con los
sustratos 3-ceto ~ 4 esteroides (testosterona 0,5 mM, androstenediona, progesterona) para
demostrar la actividad de la enzima. Los productos de reducido 5A-, DHT (Fig. 3B), 5a-ASD
(Fig. 3C), y DHP (Fig. 3D), se identificaron utilizando LC / MSMS. Estos anlisis confirmaron
que concentrada 5a-reductasa-3 recombinante expresada en bacterias convierte la
testosterona en DHT, andrgenos suprarrenales, androstenediona a 5a-ASD, y la
progesterona colesterol metabolito de DHP. En ausencia de la enzima 5a-reductasa-3 o la
conversin NADPH de las 3-ceto ~ 4 sustratos a DHT, 5a-ASD, o DHP no se produjo (datos
no mostrados).

Fig 3. recombinante 5a-reductasa-3 (5aR3) Thiofusion protena (37 kDa) el anlisis de inmunoblot utilizando y anti-tio
anticuerpos anti-Sus-6X. (A) Lanes1and 2: lysatesusing bacteriana dos preparaciones; carril 3: lisado de bacterias no
inducidas; carriles 4 y 5: nquel-bead-semipurificada 5areductase- 3; carril 6: beadpurificationfrom no inducido bacterias de
nquel; carriles 7 y 8: nquel-taln semipurificadas-5a-reductasa-3 despus de una columnwash twovolume; carril 9: 5areductasa 3-detectedinbacterial lysateusing anticuerpo anti-tio; lane10: 5a-reductasa 3-detectedinbacterial pelletusing
anticuerpo policlonal. Las inmunotransferencias son representativos de dos experiments.B independiente ^ D: semipurificada
expres 3 enzima (50 mg) sustrato 0.5mMtestosterone specificityusing 5a-reductase- (T), androstenediona (ASD), o
progesterona (P) cromatogramas .Mass espectrometra demostrado 5a-reductase- 3 conversin de T en DHT (B), TEA 5a-ASD
(C) y P a la 5a-pregnan-3-20-diona (DHP, D) .El ion primario y el fragmento pairsmonitored eran 289.2 de 97,2 Fort, a 291,2
255,2 de DHT, 287,2 a 97,2 por TEA, 289,2-271,2 de 5a-TEA, 315,2 to109.2 para P, y 317,4-299,4 de DHP. estructuras de
iones producto se muestran Fort, ASD, y P. iones producto de DHT, 5a-TEA, y DHP se describen como prdida de agua del in
molecular (MH). Cada cromatograma es lo mejor de dos rplicas de dos proteinexpressionpreparations separadas.

La expresin endgena y EnzymeActivity de 3in-5a-reductasa CWR22 xenoinjerto

Los niveles de mRNA de 5a-reductasa-3 y 5a reductasa-1 fueron similares en AS-CWR22 y
CRCWR22 xenoinjertos (Fig. 4A, panel superior). Por el contrario, 5a-reductasa-2 mRNA en
xenoinjertos de CR-CWR22 era el doble de la de xenoinjertos de AS-CWR22. Del mismo
modo, la expresin del gen de HSD17b3 y AKR1C3 eran 3,4 veces y 10,6 veces mayor,
respectivamente, en xenoinjertos CR-CWR22 que en AS-CWR22 xenoinjertos. Sin embargo,
en el da 20 despus de la castracin, los niveles de transcripcin de xenoinjerto de 5areductasa-1, -2, -3, HSD17b3, y AKR1C3 fueron similares en AS-CWR22 y tumores CRCWR22 (datos no mostrados).

Fig. 4. expresin endgena del gen 5a-reductasa-3 y la enzima xenoinjertos activityusingCWR22 de anfitriones de ratn
intactas y castradas. (A, panel superior) El aumento de veces en la 5a-reductasa (5aR) -1, -2, -3,17bhydroxysteroiddehydrogenase-3 (HSD17b3), andaldo-cetorreductasa 1C3 (AKR1C3) niveles de transcripcin en xenoinjertos
de CWR22 antes de la castracin (AS -CWR22, blanco) y xenoinjerto recurrente despus de la castracin (CRCWR22, negro).
(A, panel inferior) dihidrotestosterona (DHT) y 5a-androstan-3,17-diona (5a-ASD) de formacin de INAS-CWR22 (negro) y CRCWR22 (negro) de xenoinjertos lisados se incubaron a pH 7,4 con in1.0 androstenediona o sin 7,0 nMdutasteride.B: El
porcentaje de [3H] progesterona metabolizado a androstenediona (ASD), la testosterona (T), anddihydrotestosterone (DHT),
usingAS-CWR22, castracin (cx) 40, 80,120-da (d), y CR -CWR22 lisados de xenoinjerto en pH7.4.Data son tres repeticiones
de los experimentos realizados en cada una de tres muestras de xenoinjerto).

AS-CWR22 y CR-CWR22 lisados de xenoinjertos mostraron la formacin persistente de la

5a-TEA y DHT de androstenediona despus de la preincubacin con dutasterida. 5a-ASD se
puede convertir en DHT por 17b enzimas oxidorreductasa [25,26]. La cantidad total de DHT
y 5a-TEA biosintetiza en incubaciones lystate de control con androstenediona 1,0 mm fueron
2.100 pmol / mg de protena / h en AS-CWR22 y mg de protena / 1.800 pmol / h en CRCWR22 (Fig. 4A, panel inferior) . AS-CWR22 lisados incubaron previamente con dutasterida
7.0nM demonstrateda disminucin _80% en total biosntesis 5a-TEA y DHT. Del mismo
modo, CR-CWR22 lisados tumorales preincubadas con dutasterida 7.0nM mostraron una
disminucin 5a-TEA y DHT biosntesis _80%. actividad 5a-reductasa Dutasterida
sustancialmente inhibido en ambos lisados AS-CWR22 y CRCWR22 por irreversiblemente
de unin en el sitio activo de la 5a-reductasa-1 y -2. Los niveles persistentes de 5a-ASD
observaron en presencia de dutasterida sugiere que dutasterida no es un inhibidor basado
en mecanismo de la 5a-reductasa-3 y que los altos niveles de androstenediona se 5areducido por endgena 5a-reductasa-3 [26,27].
Recombinant 5a-reductase-3 expressed in bacteria converted progesterone to DHP.
Previous reports support that progesterone inhibited 5a-reductase-1 and -2 activity in human
tissue lysates [28], which suggests that 5a-reductase-3 (low sequence identity with 5areductase-1) may be the principal mechanism for 5a-reduction of progesterone. Furthermore,
progesterone levels increased in urine from men treated with abiraterone acetate alone or
abiraterone acetate and dexamethasone [29] supporting increased systemic progesterone
levels. Hence, 5a-reductase-3 mediated conversion of radiolabeled progesterone to

androgen precursors and ultimately to DHT was qualitatively characterized using lysates of
AS- and 40-, 80-, and120-day postcastrate and CR-CWR22 xenografts (Fig. 4B). The
presence of DHT as a metabolite supports CYP17A1 and 5a-reductase-3 enzyme activity in
all lysates. AS-CWR22 lysates demonstrated low conversion of progesterone to DHT
(0.15%), androstenedione (1.64%), and testosterone (0.08%). In contrast, the CWR22
lysates at longer times postcastration demonstrated progressively increased conversion of
progesterone to DHT, which ranged from 0.5% (40 day castrate) to 1.8% in CR-CWR22. In
postcastration xenografts, androstenedione was the most prevalent metabolite, and ranged
from 4% (120 days castrate CWR22) to 18% (CR-CWR22) of total radiolabeled
progesterone. The percent of radiolabel present in testosterone was low, and similar (_0.3%)
in lysates from 40-, 80-, 120-day castrate CWR22 tumors as were testosterone levels in ASCWR22 and CR-CWR22 tumors. The low testosterone (0.07%) and high androstenedione
levels (18%), and levels, observed in CRCWR22 lysates incubated with progesterone
suggests the potential for two biosynthetic pathways for DHT formation: backdoor
biosynthesis of DHT from progesterone [26,30] and formation of DHT after catabolic 5areduction of androstenedione to 5a-ASD followedby further reduction to DHT [26].
5a-reductasa de expresin de genes y la actividad enzimtica en muestras clnicas
El nivel total de la expresin del ARNm de la 5a-reductasa-1, -2 y -3 en AS-BP tejidos fue
utilizado como el estndar para evaluar las capacidades relativas 5a-reduccin de Cap
humano. En relacin con los ARNm totales 5a-reduccin disponibles en AS-BP, los niveles
medios de 5a reductase- 1 mRNA se redujeron un 46% en AS-PAC y el 81% en el tejido CRtapa (Fig. 5A). Del mismo modo, la expresin de la 5a-reductasa de 2-mRNA se redujo 96%
en AS-PAC y el 99,8% en los tejidos CR-Cap. En cambio, la expresin de la 5a reductasa 3mRNA se redujo 60% en AS-CaP, pero slo el 53% en los tejidos CR-Cap.
En AS-BP tejidos y AS-CAP, la testosterona fue directamente a la DHT (rango de 3,80 a 0,04
nM), u oxidado a androstenediona, que luego fue reducida 5a-5a-5a reducida ASD-(rango de
4,0 a 1,01 nM) que era metabolizada a androsterona (rango de 0.46- 0.02 nM) (Fig. 5B,
paneles superior y medio). La preincubacin de AS-BP o AS-gorra con dutasterida dieron
como resultado una inhibicin dependiente de la dosis de la 5areduction de testosterona a
DHT. Por el contrario, los efectos de dutasterida en la conversin metablica de la
testosterona en 5a-TEA y los niveles de androsterona fueron insignificantes en estas
muestras.
Los lisados de AS-BP y AS-CaP tejido, cuando se incuba con androstenediona eran capaces
de 5a-reduccin de la androstenediona a 5a-TEA (Fig. 5C, paneles superior y medio).
Dutasterida no inhibi de forma apreciable la 5a-reduccin de la androstenediona a 5a-ASD
bajo las condiciones de incubacin establecidos para los lisados de tejido. Esencialmente no
androsterona fue evidente en estas incubaciones, lo que sugiere que los conjugados
solubles acuosos no se recuperaron. DHT se produce en niveles bajos por tanto lisados ASCap AS-BP o, lo que apoya la hiptesis de que las isoformas HSD17b necesario reducir la
androstenediona a testosterona no estaban presentes o activas en los lisados.
Los perfiles de metabolitos de testosterona o androstenediona obtenidos a partir de lisados
de un conjunto limitado de muestras de tejido CR-CAP eran marcadamente diferentes (Fig.
5B y la Fig. 5C paneles inferiores). La testosterona se convierte en DHT exclusivamente

mientras que 5a-TEA y no se observaron androsterona. Curiosamente, los niveles de DHT y

persistieron eran cuantificables en todas las concentraciones de dutasterida (Fig. 5B panel
inferior). Por el contrario, la androstenediona se metaboliza a 5a-TEA y DHT, y no se
observ androsterona. Los niveles 5a-ASD y DHT no se alteraron sustancialmente de los
controles en presencia de dutasterida (Fig. 5C, panel inferior). Los niveles 5a-ASD fueron
consistentemente alta (15 nM) y la DHT persistieron en niveles bajos (<0,4 nm).

Fig. 5 especmenes -3mRNAlevelsbyqRT-PCRand 5a-reductasa actividad enzimtica cncer de prstata clnico (CaP) 5. 5areductasa-1, -2, y. R: Los niveles de transcripcin de 5a-reductasa-1, -2 y -3 en andrgeno-stimulatedCaP (AS-CaP)

andCRCaP (CR-CaP) en relacin con andrgenos stimulatedbenign prstata (AS-BP) .Tres especmenes typewere utilizan
tejidos fromeach y los datos se informaron asmean_SD.B ANDC: Los niveles promedio de reducida 5a-andrgenos
dihidrotestosterona (DHT), 5a-androstan-3,17-diona (5a-ASD), y 5a-androstan-3a-ol-17-ona (androsterona ) formado en
incubaciones de especmenes de prstata clnicos. 5a-reductasa actividad enzimtica en AS-BP (n3), AS-PAC (n3), y CRPAC (n3) en presencia de dutasterida (10_9 a 10_4Mor1.0nMto100mM y deben ser comparados con 100 nM, themaximum
concentracin tisular alcanzable clnicamente (20)) usando) 1.0mMtestosterone (B o) 1.0mMandrostenedione (C substrate.Data
como son reportados como themeans de dos repeticiones de tipo combinedby tejido.

DISCUSIN
La presencia de un tercio 5a-reductasa fue sugerido por el descubrimiento de un nuevo gen
de 5a-reductasa-como (SRD5A2L, www.genecards.org); la deteccin inesperada de DHT en
el suero de 5a-reductasa-1 y -2 knockout ratones machos intactos [16]; la incapacidad de un
inhibidor de 5areductase dual, dutasterida, para eliminar el suero [5] y del tejido niveles de
DHT [20] en AS-BP; y el beneficio limitado de dutasterida en el tratamiento de hombres con
CRCaP [12]. La observacin por Uemura et al. [31] que 5a-reductasa-3 recombinante
convierte la testosterona en DHT, pero mutado 5a-reductasa-3 estuvo inactivo, validado la
identidad de un nuevo 5a-reductasa. Nuestros datos confirman que la de mamferos y
bacteriana recombinante 5a-reductasa-3-reducido enzyme5a la esteroides 3- ceto-D4-eno,
testosterona, androstenediona, y la progesterona expresado. Aunque la sobre expresin de
reductase- 5a 3 result difcil debido a su contenido hidrfobo de aminocidos, el
adenovirus, vectores de expresin y de difusin 6-His-tag producido cantidad suficiente de
enzima activa para ensayos enzimticos in vitro.
Estudios anteriores determinado que recombinantes enzimas 5a-reductasa-1 y -2 tienen
testosterona similares Km valores (_1 mM [18]) y los valores de inhibicin dutasteride (_7.0
nM [2]). En testosterona 1,0 mM, 5a-reductasa-3 recombinante demostr una actividad
estable (_40 pmol / mg de protena / hr) a pH tanto cido y bsico, que es similar al perfil de
pH de 5A- reductasa-1 [18,19]. 5a-reductasa-3 exhiben una mayor actividad especfica a pH
6.5which confirm el papel cataltico crtico de la histidina conservada (H296, pKa 6-7) en la
conversin de testosterona a DHT establecido por Uemura et al. [31]. En el sistema de
expresin de mamfero, la tasa de conversin de testosterona a DHT por la 5a-reductasa-3
recombinante fue menos eficiente que la 5a-reductasa-1 recombinante y -2 [18]. Dutasterida
(100 o 150 nM) inhibi parcialmente tanto endgeno y recombinante reduccin de 5areductasa-3 de la testosterona en DHT a pH neutro. La inhibicin de la biosntesis de DHT
por ciento utilizando CHO-K1 lisados de clulas pre-incubadas con 100 o 150 nM
dutasterida fue similar.
Estos resultados sugieren que la 5a-reductasa-3 (20% de identidad de aminocidos con la
5a-reductasa-1) no es una isoenzima de la misma familia que la 5a-reductasa-1 y -2. Del
mismo modo, 100 y 150 nM de abiraterona mnimamente inhibida 5a-reductasa-3. Dos
informes recientes establecieron que 5a-reductasa-3 se clasifica en una familia de genes
nico separado de 5a-reductasa-1 y -2 [32] y es necesario para la reduccin de polyprenol a
dolicol, un precursor utilizado en la N-glicosilacin de protenas [33 ]. La 5a reductase- 3
homlogo en los homogeneizados de tejido de ratones machos intactos que carecen de los
genes 5a-reductasa-1 y -2 tambin no convertir la testosterona en DHT a pH neutro o cido
[16]). Sin embargo, nuestros datos demuestran que la 5a-reductasa-3 recombinante se
incuba con una alta concentracin de testosterona producida DHT, tanto en la presencia y
ausencia de dutasterida. En conjunto, estos datos sugieren que la 5a-reductasa-3 no es

inhibida eficazmente por dutasterida y que la testosterona a altas concentraciones puede ser
un sustrato alternativo.
La observacin de que purifica semi-sobre-expresado 5a-reductasa-3 a partir de bacterias
5a-reduce la testosterona, androstenediona, la progesterona y condujo a la evaluacin de la
formacin de DHT de estos precursores de andrgenos utilizando el modelo CWR22 tapa.
CWR22 lyates xenoinjertos metabolizan androstenediona o progesterona en DHT y la
preincubacin con bajas concentraciones de dutasterida reducido, pero no eliminaron la
conversin de androstenediona a 5a-TEA o DHT. La biosntesis de 5A- ASD en AS-CWR22 y
incubaciones CR-CWR22 en presencia de dutasterida apoya el metabolismo de
androstenediona a DHT a travs de la actividad enzimtica secuencial AKR1C3 o HSD17b3
5a-reductasa-3 y (Fig. 6). Un informe realizado por Chang et al. [26] describieron esta va
metablica novela a travs de la conversin de DHT 5a-reductasa de la androstenediona a
5a-TEA antes de la formacin de DHT en las clulas DU145. Estos datos apoyan la
reduccin eficiente de androstenediona por 5a-reductasa-3 en xenoinjertos de CWR22 con
empobrecido 5a-reductasa-1 y -2 actividad.

Fig. 6. Un plan esquemtico de dos vas andrognica secuenciales para thebiosynthesis de la dihidrotestosterona (DHT), en
presencia de dutasteride.The va de la integracin de puerta trasera 5a-reductase-metabolismo de progesterona demasiado 5apregnan-3-20-diona (DHP), y una segunda va que convierte progesterona para androstenendione seguido por la conversin a
la androstenediona 5a-androstan-3-20-diona (5a-ASD) por 5a-reductase- 3. Las enzimas andrognica son 5a-reductasa-3,
aldo-ceto family1C reductasa (AKR1C), el citocromo P450 17a-hydroxylase17 / 20 liasa (CYP17A1), deshidrogenasa 17bhidroxiesteroide (HSD17b6) y deshidrogenasa 3a-hidroxiesteroide (3a-HSD).

CWR22 metabolismo del tumor de la progesterona en DHT tambin apoya la hiptesis de

que la biosntesis de DHT no requiere testosterona. Todas las incubaciones tumorales
castracin CWR22 formaron androstenediona aunque los niveles de testosterona eran
insignificantes. Este perfil de andrgenos apoyado el metabolismo de la progesterona al
CYP17A1 androstenediona y posteriormente 5a-TEA y la biosntesis de DHT por 5areductasa-3 y AKR1C3 o HSD17b3, respectivamente. Sin embargo, el bajo porcentaje de

conversin de la progesterona para la androstenediona, excepto en los tumores CRCWR22, apoya la presencia de una va alternativa para la biosntesis de DHT a partir de la
progesterona (Fig. 6). 5a-reductasa 3-formacin de DHP puede seleccionar para la
biosntesis de DHT por la "va de puerta trasera" [30, 34]. En presencia de dutasterida, DHP
formado por desinhibida 5a-reductasa-3 puede ser metabolizado adicionalmente por
precursores P450 17a-hidroxilasa / 17,20-liasa de androsterona [34] y en ltima instancia de
DHT por 3a-HSD actividad secuencial HSD17b / oxidorreductasa [35 ]. En corroboracin de
esta va en el modelo CWR22 es la observacin de que los tumores LNCaP recurrentes
metabolizan la progesterona a DHT y demostraron una mayor AKR1C2, CYP17A1, y los
niveles de AKR1C3 transcripcin [27]. Adems, Montgomery et al. [36] demostraron
aumento de los niveles de transcripcin y CYP17A1 AKR1C3 en las metstasis seas de
CaP que en CaP primario de muestras de autopsia clidos humanos de CR-PAC. 5a-TEA y
DHP pueden ser importantes intraprostticas 5areduced biomarcadores metabolitos en CRPAC y en los ensayos clnicos de quimioprevencin. Por lo tanto, la biosntesis de DHT
intracrina se puede producir a travs del metabolismo de un andrgeno adrenal,
androstenediona, a travs de 5a-ASD que se acumula para favorecer la formacin de DHT
por AKR1C3 [26]. Como alternativa, la DHT se puede biosintetiza a travs del metabolismo
de la "va de puerta trasera" de la progesterona al DHP [30,37].
La observacin de que 5a-reductasa-3 5a reducido alternativo sustratos esteroides, la
testosterona, androstenediona y la progesterona, y la evidencia de dolicol residual medido
en 5a-reductasa-3 clulas mutantes [33], sugieren que la 5a-reductasa-1, -2, y -3 enzimas
son catalticamente promiscua [38]. 5a-reductasa-1, -2, -3 y catlisis dependiente de NADPH
de sustratos secundarios confirma el uso de un mecanismo cataltico comn en la reduccin
de alcohol terminal de polyprenol vinilo y esteroides D4-eno. El mecanismo cintico para
esteroides 5a-reduccin por 5a-reductasa-1 y -2 y el estado intermedio formado en el sitio
activo se han definido [39-41]. El intermedio enolato formado por 5a-reductasa-1 y -2 antes
de la reduccin NADPH es anloga a la terminal de alcohol polyprenol vinilo (Fig. 7). 5areductasa-1 y -2 se pueden unir el grupo funcional alcohol de vinilo como un mmico
intermedio y reduciendo as el doble enlace, pero a un ritmo menor que 5a-reductasa-3. Del
mismo modo, 5a-reductasa-3 metabolismo de la testosterona, androstenediona, y la
progesterona se puede producir a travs de la unin del enolato de esteroides para
promover ~ 4-eno 5a-reduccin. La diferente porcentaje de inhibicin observado con
dutasteride frente abiraterona es apoyado por la formacin de enolato dutasteride intermedio
en el sitio activo de la 5a-reductasa-3, mientras que abiraterona no puede formar un
intermedio enolato.

Fig. 7. Las estructuras qumicas de theprimaryandalternative5a-reductasa-3 sustratos andclinical sustrato inhibitors.Theprimary

steroidogenic, polyprenol, muestra el grupo funcional alcohol de vinilo terminal (rojo) que se reduce a alcohol saturado por la
enzima 5a-reductasa-3. El steroidsubstratestestosterone alternativa (Rhydroxyl), androstenediona (Rketone)
andprogesterone (Rmethylketone) y la enolateintermediate stabilizedby 5a-reductasa-1 y -2 catalyticmechanismthatresemble
alcohol de vinilo terminal de ofpolyprenol.The enolato intermedio de dutasterida asemeja tanto el enolato de esteroides
andpolyprenol alcohol de vinilo terminal. la estructura de abiraterona es similar a la de thereducedalcoholproductofpolyprenol
sustrato.

Relevancia clnica de un nuevo 5a-reductasa se sugiri el uso de un nmero limitado de

muestras clnicas y el modelo CWR-22 para proporcionar coordinar mRNA y los anlisis
enzimticos. Tito et al. [19] y otros [37,42,43] inform anteriormente que la capacidad 5areduccin se desplaz de 5a-reductasa-2 en reductasa-1 AS-BP tambin 5a en AS-PAC y
CR-PAC. 5a-reductasa-3 niveles de transcripcin de genes fueron similares en AS-PAC y
CRCaP. La relacin relativa de la 5a-reductasa de la expresin del gen de la enzima en cap
de la 5a-reductasa-3> 5a reductasa-1> 5a-reductasa-2 en AS-PAC y 5a-reductasa-3_5areductasa-1> 5a-reductasa-2 en CR-PAC. Uemura et al. [31] han demostrado tambin la
regulacin de los niveles de mRNA en muestras CR-Cap 3 5a-reductasa. Al igual que con
los niveles de protena observado anteriormente [19], nuestro AS-CaP 5a-reductasa-1 y 5a-

reductasa-2 niveles de mRNA fueron similares pero se mantuvieron a niveles ms altos que
cualquiera de los niveles de 5a-reductasa-1 o 5a reductasa 2--mRNA en CR-PAC.
Las incubaciones in vitro utilizando lisados tumorales de AS-BP, AS-PAC, y CR-CaP Las
muestras con concentraciones ms altas de dutasterida que se puede lograr clnicamente
[20] tambin demostr la biosntesis persistente de DHT, 5a-TEA, y androsterona. La DHT
mide en AS-BP, AS-CAP y las incubaciones CR-CAP a altas concentraciones de
testosterona y dutasterida es muy probablemente de desinhibido 5a-reductasa-3
metabolismo de la testosterona debido a la disminucin de 5areductase-2 expresin en CRPAC y dutasterida de la inhibicin de la 5a-reductasa-1. El observado 5a-TEA en AS-BP y
AS-tapa puede ser de reduccin de 5a-reductasa-3 de la androstenediona despus
HSD17b2 oxidacin de testosterona [44]. La expresin de HSD17b2 se reduce en cncer de
prstata avanzado [44] tal como se confirma por la ausencia de 5a-TEA en nuestros
incubaciones CR-Cap. Los bajos niveles de DHT en relacin con el nivel 5a-TEA observado
en AS-BP y AS-cap en una concentracin elevada dutasterida pueden ser el resultado de la
conversin lenta de AKR1C3 de 5a-TEA a DHT en las muestras clnicas. La prdida de
androsterona en AS-PAC y CR-tope podra ser el resultado de la fase 2 conjugacin de
metabolitos de DHT por la actividad de la enzima UDPglucuronosyltransferase 2B15 [45].
El predominio de la 5a-TEA en AS-BP, AS-CAP y especmenes CR-Cap incubadas con
androstenediona sugieren que el trabajo sustancial y 5a-reductasa-3 precede a la reduccin
de HSD17b a DHT en presencia de dutasterida. En AS-BP y AS-Cap incubaciones,
androstenediona se convierte en 5a-TEA seguido de reduccin HSD17b a DHT. El AKR1C3
inactivo disminucin limita la formacin de DHT en todas las incubaciones muestra clnica.
Sin embargo, androstenediona parece ser el sustrato preferido para la 5a-reduccin en
incubaciones CR-PAC en tanto la presencia o ausencia de dutasterida. Los datos
presentados en la Fig. 5 proporcionar evidencia de que la actividad enzimtica de 5areductasa-3 en los lisados de tejido no se inhibe fuertemente por dutasterida en estas
condiciones de incubacin in vitro, que incluyen concentraciones suprafisiolgicas de
sustrato. Estos resultados tambin sugieren que la 5a-reductasa-3 puede jugar un papel
importante en el metabolismo de la testosterona esteroides ~ 4-3- ceto, androstenediona
[19,26] y la progesterona a DHT y precursores de DHT 5a-reducida en presencia de
dutasterida travs mltiples rutas biosintticas activados durante la progresin de AS-BP a
CaP avanzado.
CONCLUSIONES
Las contribuciones relativas de la 5a-reductasa-1, -2 y -3 a la capacidad 5a reductores, en
AS-PAC y CRCaP son difciles de evaluar. actividad de la enzima 5a-reductasa evaluado en
condiciones artificiales de lisados de tejido estn influenciadas por las diferencias en el pH
[18,19], la disponibilidad de NADPH y la heterogeneidad de los tejidos. Sin embargo, los
datos sugieren que la actividad de 5a-reductasa-3 puede sustituir inhibido [7,12,46,47] y la
disminucin de [19,43] actividad de 5a-reductasa-2 en AS-PAC y CR-PAC. expresin de la
protena 5a-reductasa-3 en estos tejidos [17] puede sostener el metabolismo de la
testosterona intracrina, androstenediona [19,48,49], y la progesterona en DHT. Adems, los
intermedios reducida 5a-5a-ASD, y DHP, pueden ser metabolizados a DHT [34,37,45,50,51],
lo que sugiere un papel importante para la 5a-reductasa-3 en el fenotipo letal de CaP.

Noticias y Opiniones
En el cuadro ms grande, este trabajo se plantea la idea de centrar los estudios genticos
sobre subconjuntos definidos molecularmente de cncer. La sabidura convencional afirma
que los estudios ms pequeos tienen menos poder para detectar una seal
estadsticamente significativa. Sin embargo, despus de leer menos de una cuarta parte de
las familias de la vinculacin estudio original, Hofer et al5 encontraron tres loci de
vinculacin sugerente, centrndose en el subconjunto de casos definidos por la fusin de
genes TMPRSS2-ERG. Si los factores de riesgo genticos predisponen slo para un
subconjunto molecular particular de cncer, este enfoque reducir la heterogeneidad, eliminar
los factores de confusin, y aumentar la potencia del estudio. con esta idea en mente, ser
interesante ver si alguna de las variantes comunes conocidos asociados con el riesgo de
cncer de prstata, tales como las que se encuentran en 8q24 y 10q11, son especficos para
el cncer de prstata positiva de fusin, aunque no hay ninguna razn a priori para
sospechar cualquier variante particular de tal asociacin. Del mismo modo, ancho genoma
pantallas adicionales para las alteraciones genticas que aumentan el riesgo de cncer de
prstata de fusin positivo, o el cncer de prstata que alberga otras alteraciones
moleculares, podran ser muy productivo.
En caso de inhibidores de la 5a-reductasa pueden usar para la enfermedad de la
prstata?
Una nueva gua de los EE.UU. ha resumir perfectamente la evidencia con respecto al uso de
inhibidores de la 5-reductasa para la enfermedad de la prstata, pero no alcanza a
proporcionar recomendaciones para la gestin definitivos. Ser, sin embargo, ser una ayuda
valiosa para los pacientes y los mdicos en el proceso de toma de decisiones clnicas.
Las directrices de las grandes asociaciones nacionales e internacionales se han vuelto cada
vez ms importante para los mdicos, responsables de la asistencia sanitaria y los pacientes
que buscan orientacin sobre cuestiones relacionadas con el cncer. Promueven un
enfoque estructurado para el manejo de enfermedades, ya sea basado en el examen de la
literatura publicada disponible, al igual que con la American Urological Association (AUA)
directrices, 1 o en el consenso de expertos combinado con anlisis de evidencias, como con
la Asociacin Europea de Urologa (EAU) guidelines.2 que son una herramienta eficaz
cuando la evidencia es fuerte y cuando los autores estn libres de inters partidario o
creados. En circunstancias en que la evidencia es dbil o incierta, el valor de las directrices
se ve disminuida, pero todava puede proporcionar una visin general de las opciones
teraputicas disponibles y la base para la adopcin o la evitacin de las estrategias clnicas
especficas.
El uso de la clase de los inhibidores 5reductase de medicamentos para la prevencin del
cncer de prstata y para el tratamiento de la hiperplasia prosttica benigna (BPH) se ha
incrementado despus de informes que sugieren que estos agentes reducen la incidencia de
cncer de bajo de prstata de grado en ciertas poblaciones masculinas y disminuyen la
incidencia de complicaciones que surgen desde relacionada con la HBP obstruccin de la
salida de la vejiga. 3 estos informes sugieren que el beneficio en algunas circunstancias; Sin
embargo, este beneficio a menudo ha sido limitado, y la interpretacin de los datos ha sido
motivo de controversia. por lo tanto, se mantiene la incertidumbre, tanto a nivel urolgico y al

pblico acerca de cundo y cmo estos frmacos deben ser used.4 la directriz de 2008
sobre el uso de inhibidores de 5reductase, producida conjuntamente por la AUA y la
Sociedad Americana de Oncologa Clnica, tiene 5,6 intent abordar esta rea de prctica
urolgica al hacer recomendaciones especficas sobre la utilidad de este tipo de
medicamentos en la HPB, su uso en la prevencin del cncer de prstata, e incluso su
beneficio en la reduccin de la tasa de la pantalla detecta el cncer de prstata. Pero esta
directriz es til, y no se agregan valor a la literatura existente?
En primer lugar, los organizadores de esta iniciativa son que felicitarles por el montaje de un
panel de expertos con una amplia gama de experiencia en el campo, que no estn
involucrados con los principales estudios publicados o en curso en este campo de la
urologa y que no tienen intereses creados de cualquier tipo. Como tal, estn libres de todo
el sesgo observado con demasiada frecuencia se ve en Pharm encargado editoriales o
artculos de revisin parte escrito por reconocidos expertos en la materia y publicado en las
principales revistas de urologa. Al distanciarse de la autora de las principales pruebas y las
organizaciones comerciales, el lector se asegura que el pensamiento del panel no se ve
influida por ser "demasiado cerca" de un estudio o compuesto especfico, y que el resultado
es una visin general lcido del campo. Sin embargo, dada la influencia potencial de las
directrices de este tipo en la prctica internacional, es una pena que no se busc de entrada
de otros grupos internacionales respetados o individuos fuera de los EE.UU. La informacin
contenida en la directriz es inevitable 'nos centramos', y es posible que no siempre reflejan
los puntos de vista de las recomendaciones ms amplios realizados en esta gua deben ser
interpretados en esta luz.
A pesar del ttulo especfico del cncer, la gua aborda las cuestiones ms amplias
relacionadas con el uso inhibidor 5reductase en los hombres, fuera del campo del cncer.
Sin embargo, la metodologa empleada es sonido; los autores utilizan un enfoque
sistemtico para la revisin de la literatura disponible, y abordar cuestiones clnicas
especficas. Tambin hacen declaraciones explcitas que, en ciertas reas, hay un exceso de
confianza necesario en ciertos ensayos de gran tamao, que dominan el conjunto de datos,
el ejemplo clsico es la Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) .7 tales excesiva
dependencia de los estudios individuales, inevitablemente lleva a la dificultad en la
interpretacin y aplicacin clnica de la findings- un hecho reconocido por el panel. Por
ejemplo, el PCPT estudi una poblacin cribada de los hombres blancos, principalmente los
no hispanos; recomendaciones derivadas de este ensayo no pueden, por lo tanto, ser
aplicables a otras poblaciones.
En este contexto, es importante para evitar declaraciones excesivamente didcticos y para
citar a nmeros especficos necesarios para tratar de obtener un beneficio, en lugar de
informar 'porcentajes de un porcentaje' de la poblacin en estudio. El panel de normas han
sido sensibles al hacerlo, indicando claramente, por ejemplo, que 71 hombres necesitan ser
tratados con inhibidores de la 5reductase por un perodo de 7 aos para prevenir el
diagnstico de cncer de prstata en 1 individual; van a aadir que no hay pruebas de que
este tipo de terapia tiene ningn efecto sobre la mortalidad relacionada con el cncer de
prstata. tal vez es una lstima que el grupo no haber ido ms lejos al establecer
explcitamente que este "un caso" sera de bajo grado y bajo riesgo, ya que si bien la

frecuencia de entre mediato ms letal y los cnceres de alto grado es probable que no se
increment en 5reductase inhibidores, no se reduce realmente de ninguna manera.
Aunque la informacin sobre los efectos fsicos y sexuales adversos del tratamiento en una
poblacin de otra manera en forma y saludable se presenta en forma de tabla, esta
importante cuestin es un tanto minimiz. Adems, con respecto a los costes sanitarios, la
cuestin crtica de costo-beneficio para la quimioprevencin ha sido en gran medida
agachado. Los autores, sin embargo, ponen de relieve el hecho interesante de que la
combinacin de seleccin y el uso de inhibidores 5reductase da como resultado un
aumento del 48% en el diagnstico del cncer de prstata, que hace hincapi en uno de los
temas de actualidad ms importantes en el cncer localizado de prstata: un problema de
exceso de tratamiento. los efectos de anlisis en materia de reduccin de la mortalidad del
cncer de prstata y el aumento de exceso de tratamiento se han destacado en los ltimos
artculos 8,9, publicados despus de esta directriz se produce, y el lector tendr que
adaptarse a estos y cualquier otro dato nuevo en la interpretacin de la directriz.
Una de las ms polmicas declaraciones en la directriz es la proposicin de que una
reduccin en la tasa de la pantalla detecta el cncer, como resultado del tratamiento con
inhibidores de 5reductase, es "un punto final clnicamente beneficioso en s mismo ...." Este
es un concepto curioso. la nocin de que la administracin de un frmaco cuya eficacia a
largo plazo no se ha demostrado se debe utilizar para evitar el exceso de diagnstico de una
enfermedad que podra no necesita tratamiento activo ser algo desconcertante para
muchos mdicos educados en la tradicin hipocrtica de la medicina moderna.
Aquel, pues, la ayuda directriz con la toma de decisiones en esta rea polmica? como
sealan los autores, en ltima instancia, la decisin recae en el paciente, que se elegir para
perseguir o evitar el tratamiento sobre la base de la evidencia disponible y el asesoramiento
de los equipos clnicos. Esta directriz hace condensar la literatura para los mdicos y los
pacientes individuales, aumentando su accesibilidad, y, en la mayora de las circunstancias,
poniendo de relieve las incertidumbres y deficiencias en los informes publicados. Que es,
por lo tanto, una adicin til a la literatura. Sin embargo, las directrices son slo alguna vez
tan buena como la evidencia de la que se dibujan, y por desgracia estos datos son en la
actualidad deficiente o ausente en muchas reas relacionadas con el uso de inhibidores
5reductase. Hasta que haya datos de los estudios actuales estn disponibles,
complementada por la nueva informacin a partir de ensayos adicionales bien construidos,
prevalecer la incertidumbre sobre el uso de inhibidores de 5reductase en esta rea de la
urologa. Tal vez el mejor consejo con respecto a estos agentes que se pueden ofrecer
actualmente es 'salvedad emptor'-dejar que el comprador tenga cuidado!

5-alfa reductasa en el cncer de prstata: de los ensayos clnicos a la prctica clnica

Tras un lapso de casi una dcada desde la introduccin de docetaxel, los 2 ltimos aos se
ha producido una enorme expansin de nuevos agentes teraputicos eficaces para el
cncer de prstata resistente a la castration- (CRPC). Estos agentes han demostrado
ventajas en resultados especficos, incluyendo una mayor supervivencia y alivio de
manifestaciones de la enfermedad tales como el dolor seo [1]. A pesar de las preguntas
con respecto a la secuencia apropiada de estos agentes y su integracin en un plan general
de tratamiento, los nuevos agentes tienen utilidad clnica inmediata para la gestin de
CRPC.
Los avances en nuestra comprensin de las vas moleculares y los factores genticos
subyacentes del cncer de prstata (CaP) han sido los principales responsables de la
identificacin de nuevos objetivos, nuevos frmacos y nuevas estrategias teraputicas. El
papel de la sealizacin del receptor de andrgenos, en particular, ha recibido una atencin
renovada. Al mismo tiempo, el fuerte aumento de la incidencia de CaP de bajo riesgo
durante la poca del antgeno prosttico especfico (PSA), y el cambio de paradigma en la
gestin de CaP localizado hacia la vigilancia activa han dado lugar a una evolucin de la
terapia hormonal tradicional, especficamente 5- una inhibicin de la reductasa (5-ARI). El 5a-reductasa enzima es responsable de convertir la testosterona en dihidrotestosterona,
iniciando de este modo el desarrollo embriolgico de la prstata, el crecimiento de las
glndulas de la prstata, y la promocin de CaP [2].
En contraste con los agentes recin descubiertos para CRPC, 5-IRA no han ganado una
amplia aceptacin en la prctica clnica a pesar de cierta evidencia de la eficacia clnica. Dos
hitos ensayos controlados aleatorios de finasterida y dutasterida demostraron una ventaja en
la prevencin primaria del CP [3,4]. En prevencin secundaria, un ensayo controlado
aleatorizado reciente en hombres con muy CP de bajo riesgo tratados con vigilancia activa
con o sin dutasterida, dutasterida reduce el tiempo para la progresin patolgica o
teraputico a travs de un 38,9%, en comparacin con el placebo [5]. Desafortunadamente,
los resultados de estos ensayos se complican por controversia con respecto a los puntos
finales. Los estudios de prevencin primaria han sido criticados por la falta de
generalizacin, porque los resultados fueron impulsados en gran medida por las biopsias de
prstata obligatorios al final de su estudio, el beneficio preferencial en la prevencin de los
cnceres de bajo grado que no tengan un impacto en la supervivencia, y un mayor riesgo de
alto grado enfermedad. El estudio de prevencin secundaria se bas en un criterio de
valoracin compuesto de progresin (progresin patolgica a travs de la biopsia o la
iniciacin de la terapia) y porque los sujetos y los investigadores no estaban cegados a los
resultados del PSA, lo que desencaden las decisiones de tratamiento [5].
En este nmero de la revista European Urology, Schrder et al. describir los resultados de
un ensayo controlado aleatorio que evalan la eficacia de dutasterida en el retraso de la
progresin del PSA en pacientes con insuficiencia bioqumica despus de la terapia
definitiva [6]. En general, 187 de los 294 hombres con insuficiencia PSA despus de la
prostatectoma radical o la radioterapia que se inscribieron en el estudio completaron el
tratamiento de 24 meses; 107 abandonaron el tratamiento antes de tiempo, debido
principalmente a la progresin de la enfermedad. El punto final primario del estudio era

tiempo de duplicacin del PSA, y los pacientes que recibieron dutasterida tenido un retraso
significativo en el tiempo de duplicacin del PSA, con una reduccin del riesgo relativo del
66,1% en comparacin con los que recibieron placebo una vez al da. Adems, en diferido
dutasterida significativamente la progresin de la enfermedad en comparacin con el
placebo, con una reduccin del riesgo relativo del 59%.
El criterio de valoracin secundario de la progresin de la enfermedad, sin embargo,
compuesta por mltiples criterios (es decir, el nmero de das entre el inicio del tratamiento y
el ms temprano de cualquiera de los siguientes: PSA tiempo de duplicacin del nivel de
PSA 3 Moor> 20 ng / ml para los pacientes que se sometieron primaria radioterapia o> 10 ng
/ ml en los pacientes sometidos a prostatectoma radical con o sin radioterapia de rescate,
asociado con aumento a_50% del nivel basal de PSA y confirmado en una medicin de PSA
inmediato posterior, si est disponible, cualquier progresin confirmada por biopsia en el
estadio T clnica ; necesidad de tratamiento de rescate adicional por CaP; enfermedad
metastsica confirmada por gammagrafa sea). De hecho, menos de ocho pacientes
tuvieron progresin de la enfermedad medible de definido por la identificacin de las
metstasis seas en las imgenes o la progresin demostrada por biopsia. Por lo tanto, el
criterio de valoracin secundario en este estudio abarca sobre todo los niveles de PSA. Los
autores reconocen la duracin del estudio fue insuficiente para demostrar el impacto de
dutasterida en la supervivencia o el retraso en las metstasis seas.
El valor de las mediciones de PSA como un criterio de valoracin principal de este estudio
se basan en dos supuestos: (1) la cintica del PSA representan un sustituto para la
enfermedad metastsica, y (2) estas medidas no afectan a las decisiones de tratamiento.
Para justificar que un aumento en serie en los niveles de PSA despus del tratamiento
definitivo se puede utilizar como un sustituto para la enfermedad metastsica, los autores
citan el estudio de Libra et al. [7] en el que se muestran la cintica del PSA que son
anteriores al desarrollo de la enfermedad metastsica clnicamente detectable
radiogrficamente o por muchos aos. Sin embargo, el estudio realizado por libra et al.
estaba constituida por pacientes tratados con prostatectoma radical y que fueron nave a la
terapia hormonal [7], y los resultados no pueden ser generalizados a la cohorte en el
Schroder y col. estudiar. Por lo tanto, el uso de criterios de valoracin relacionados con PSA
para evaluar el impacto de dutasterida en la progresin de la enfermedad sigue siendo un
problema porque dutasterida induce cambios de PSA en tejido prosttico benigno.
Presumiblemente, el retraso en el tiempo de duplicacin se explica por el efecto de
dutasterida en tejido de la prstata residual localmente o en la enfermedad metastsica
regional. Aunque el hallazgo de que la terapia de 5-ARI tiene un impacto en el tejido
prosttico tratado es novedoso, no est claro si la calidad potencialmente variable de la
terapia quirrgica y la radiacin a travs de 64 centros y 9 pases europeos, lo que
contribuye a la presencia de tejido de la prstata sin tratar residual, es un factor de
confusin.
La manipulacin hormonal del CP despus del tratamiento definitivo no es sin dao, y los
efectos adversos son especialmente relevantes en pacientes que experimentan recidiva
bioqumica en ausencia de sntomas. Es importante destacar que el beneficio a largo plazo
de la terapia hormonal en esta configuracin no es clara debido a la progresin a CRPC
puede ser inevitable. CaP es la principal causa de mortalidad por cncer en los hombres en

todo el mundo, y los que mueren de morir de metastsico CRPC. Una manifestacin tarda
no reconocida del CP es el desarrollo del cncer de prstata neuroendocrino (NEPC), que
se asocia con enfermedad agresiva y mal pronstico [8]. NEPC puede constituir el 25% de
CaP avanzado, segn los hallazgos de la autopsia [9]. Por lo tanto, es importante tener en
cuenta si la terapia hormonal promueve la transformacin de un adenocarcinoma de
prstata para NEPC, que puedan surgir como un mecanismo de resistencia. El horizonte de
daos debe extenderse ms all del perodo de tratamiento temprano y incluir el posible
impacto adverso sobre la terapia futura. Si bien el mecanismo de accin de 5ARI es distinta
de la de privacin de andrgenos, el impacto de la exposicin previa a estos frmacos sobre
la eficacia de la terapia AR-focalizacin an no se ha dilucidado.
En este emocionante era de la subida de los agentes AR-dirigido potentes, existe la
esperanza de que estos agentes pueden demostrar la eficacia anteriormente en el espectro
clnico de CP avanzado y con anterioridad a la resistencia a la castracin. Aunque la
comunidad cientfica sigue siendo deseoso de ofrecer una intervencin ms temprana para
los pacientes con PSA elevado despus de la terapia definitiva, sigue siendo fundamental
para sopesar el dao del tratamiento contra los inciertos beneficios para los pacientes.
Mientras tanto, los mdicos son responsables de evaluar crticamente la evidencia actual y
explicar los riesgos y beneficios complicadas de la intervencin temprana. Hasta que ms
estudios se realizan con criterios de valoracin objetiva de la supervivencia, los mdicos no
son compatibles con la evidencia para recomendar el tratamiento 5-ARI para los hombres
que experimentan recurrencia bioqumica despus de la terapia definitiva.

5-alfa reductasa inhibidores y el cncer de prstata: Una declaracin del Comit de

Cancerologa de la Asociacin Francesa de Urologa
Resumen
Introduccin. - Dos ensayos aleatorios y conclusin negativa de la FDA sobre los
inhibidores de la 5 alfa-reductasa en la prevencin del cncer de prstata necesitan una
revisin de las indicaciones de estos frmacos.
Mtodos. - Despus de la descripcin de los datos de los fundamentos, se realiz revisin
de la literatura en la biblioteca PubMed para analizar las indicaciones de estos frmacos de
acuerdo con las diferentes etapas del cncer de prstata.
Resultados. - Incluso si PCPT y reducir estudios mostraron una disminucin de los
cnceres con el uso de 5-alfa reductasa (5ARI), pero con efectos secundarios, no hay
ninguna indicacin para la prevencin del cncer de prstata por estos frmacos. De la
misma manera, a pesar de los resultados de REDIMIR estudio, no hay ninguna indicacin
de estos frmacos en la vigilancia activa.
Conclusin. - A pesar del gran inters de estos medicamentos, hay una recomendacin
puede dar indicios de 5ARI en la prevencin o el tratamiento de cncer de prstata.
Introduccin
Los inhibidores de la 5 alfa-reductasa (5IAR) usados para tratar la hiperplasia prosttica
benigna (HPB). Teniendo en cuenta sus modos de accin, se han propuesto estas
molculas para prevenir y tratar el cncer de prstata [1]. El posicionamiento de estos
tratamientos en el arsenal teraputico vis-a-vis el cncer de prstata es controvertido. El
objetivo de esta revisin fue determinar las indicaciones de 5IAR en el manejo del cncer de
prstata, desde la prevencin a la resistencia a la castracin.
Mtodos
Una bsqueda en PubMed con el cncer de prstata palabras clave y el cncer de prstata
finasterida y la dutasterida y ha ayudado a encontrar, respectivamente, 593 y 182 artculos.
Adicin de palabras clave quimioprevencin (30 artculos), la vigilancia activa (dos artculos),
la castracin (ocho puntos) fue utilizado para refinar la bsqueda de seguir el plan de este
artculo.
Datos fundamentales
La testosterona (ET) promueve el crecimiento de la prstata a travs de un metabolito, la
dihidrotestosterona (DHT). T se convierte en DHT por la accin de la enzima 5-alfa
reductasa (5a-reductasa). DHT tiene una alta afinidad de unin para el receptor de
andrgenos (AR). En comparacin con la T, DHT estimula dos a diez veces la actividad
transcripcional de clulas de la prstata. Ex vivo, DHT tiene un efecto estimulante mucho
ms potente sobre el crecimiento tumoral de la prstata que T.
La ausencia de la 5a-reductasa est implicada en la patognesis de pseudohermafroditismo
masculino y por el contrario, altos niveles de DHT parecen promover BPH y PCa [2]. En los
hombres con HBP sintomtica, la inhibicin de la 5a-reductasa reduce el volumen de la
prstata, mejora los sntomas y el flujo urinario y reduce el riesgo de retencin urinaria

aguda. Prevenir la sntesis de DHT por la inhibicin de la 5a-reductasa podra por lo tanto
tambin ser un enfoque til para prevenir o retrasar la aparicin de cncer de prstata.
Existen dos isoformas de la 5a-reductasa, y 5AR1 5AR2, que estn codificados
respectivamente por dos genes distintos, SRD5A1 y SRD5A2, situados en los cromosomas
separados [3]. Isoenzima 5AR2 se produce principalmente en el tejido reproductor
masculino (vesculas seminales, epiddimo y la prstata). 5AR1 isoenzima se detecta
principalmente en el hgado y la piel [4]. Parece una tercera 5a-reductasa (5AR3), la
importancia clnica de esta enzima restante todava no se ha dilucidado. [5]
La enzima 5AR2 se considera el principal, si no la nica 5AR isoenzima clnicamente
relevante. El 5AR2 est presente en altas concentraciones en el tejido de la prstata y tiene
una alta afinidad por la testosterona. Finasteride es un inhibidor potente de 5AR2 (inhibitoria
IC50 concentracin media: 69 nmol / L), pero es mucho menos eficaz en la inhibicin de
5AR1 (IC50 360 nmol / L). Sin embargo, dutasterida inhibe tanto la 5AR1 y 5AR2 manera
similar (IC50: 6 nmol / L y 7 nmol / L, respectivamente). Dutasterida parece ms eficaz que
la finasterida (94,7 vs 70,8%, respectivamente) para reducir los niveles medios de DHT en
suero. [6] En el nivel intraprosttica, se observ una mayor reduccin de la DHT con
dutasterida, lo que sugiere que 5AR1 parece contribuir a la sntesis de DHT intraprosttica.
La expresin de 5AR2 dominante en BPH. Esta expresin parece ser menor y el nmero de
transcritos en los hombres con neoplasia intraepitelial (PIN) o un CaP localizado (en
comparacin BPH). Por el contrario, la expresin de 5AR1 y sus transcripciones se
incrementa en pacientes que tienen un cdigo PIN o un cncer de prstata localizado o en
caso de cncer recurrente. La localizacin intracelular de 5AR1 se cambia en el PIN y CaP
en comparacin con BPH. Los cambios en los niveles de expresin de 5AR1 y su
distribucin intracelular en el cncer parecen tambin ser observado en el tejido benigno
adyacente al cncer. El 5AR1 se localiza principalmente en el ncleo de las clulas de la
BPH y la enzima distribucin es ms citoplsmica para las clulas de cncer de prstata.
5AR2 isoenzima se encuentra principalmente en el citoplasma de las clulas de la BPH y
clulas de cncer de prstata. Nuestra comprensin de estos cambios es incompleto. No se
observ ningn cambio en la expresin de 5AR2 en caso de recurrencia de cncer de
prstata o el de prstata metastsico en comparacin con BPH. Un alto nivel de expresin
de las dos isoenzimas de la metastsico y de prstata recurrente despus de la privacin de
andrgenos (en comparacin con el cncer primario) puede reflejar un mecanismo selectiva
o adaptativa capaz de amplificar la seal andrognica restante.
El papel de 5IAR en la inhibicin del cncer de prstata ha sido reportado en modelos
animales. En un estudio reciente, se demostr que la dutasterida inhibe la sntesis de DHT y
el crecimiento en un modelo de cncer de prstata en la rata Dunning R-3327H (por
dutasterida versus control castrado) [4]. En otro modelo de xenoinjerto murino utilizando
clulas de cncer de prstata humano (LNCaP), la inhibicin del crecimiento del tumor
dutasteride exhibido fue mayor que la obtenida a partir de finasteride. En cuanto a 5AR3,
parece que su expresin se incrementa en el cncer de prstata resistente a la castracin
(CRPC). Sin embargo, la 5AR2 ha disminuido expresin en CRPC cuando se compara con
la expresin de la hormona-naive cncer de prstata. Por lo tanto, los datos acumulados
sugieren que el desarrollo de cncer de prstata se acompaa de una disminucin de la
actividad 5AR2, con un aumento concomitante en la actividad de 5AR1 y 5AR3 [7-9]. Tales

cambios en los niveles de expresin de las isoenzimas podran tener importantes

implicaciones para las intervenciones teraputicas o de prevencin de tapn para reducir la
sntesis de DHT prosttica. La inhibicin de las isoenzimas de la 5a-reductasa para reducir
el nivel de DHT y prevenir CaP es una extensin lgica de la comprensin de los
mecanismos de crecimiento y la transformacin celular dependiente de DHT.
La prevencin primaria del cncer de prstata
PPT [10]
Este estudio de fase III, aleatorizado, de tomar finasterida en comparacin con el placebo en
la prevencin primaria del cncer de prstata. Se incluy a ms de 55 pacientes con un
examen rectal normal (DRE), una puntuacin de menos de 20 IPSS, un PSA de menos de 3
ng / ml (bajo riesgo de cncer de prstata grupo). Los pacientes fueron aleatorizados para
recibir 5 mg de finasterida o placebo durante siete aos con un PSA y un DRE cada ao. Al
final del estudio, los pacientes de cncer de prstata no tenan biopsias sistemticas.
Durante el estudio, las biopsias se realizaron ya sea anormalidad TR o para un PSA mayor
de 4 ng / ml despus del ajuste en el grupo de la finasterida (PSA dosificado se duplic
durante los primeros cuatro aos y el 2,3 despus de tres aos). Diez mil ochocientos
ochenta y veintids pacientes fueron reclutados entre 1994 y 1997. El anlisis final
seleccionada por 9060 pacientes (con exclusin de los pacientes perdidos, murieron o se
negaron biopsias en el tiempo). El cncer de prstata se encontr en 18,4% de los pacientes
tratados con finasteride y 24,4% en el grupo placebo (reduccin del riesgo relativo: 24,8%).
Para biopsias realizadas debido a la anormalidad clnica o biolgica, el riesgo relativo se
redujo a 3%. Como se esperaba, el grupo tratado mejor su estado de la miccin con una
disminucin significativa en el volumen de la prstata, pero con efectos secundarios
esencialmente sexuales (disminucin del volumen de eyaculacin, disminucin de la libido y
disfuncin erctil). Hubo un aumento en el porcentaje de tumores de alto grado con una
puntuacin de Gleason de 7 a 10 (37 frente a 22% de todos los cnceres) en el grupo de
finasterida. Posteriormente, los estudios han calificado esta nocin del grado de polarizacin
de retencin primera lectura unida a la lectura centralizada con dos patlogos sucesivas, a
continuacin, los cambios en las clulas hora de tomar 5ARI y cambios en el volumen de la
prstata. En el anlisis de las piezas de prostatectoma de CTAP, no existan (el tamao del
tumor, TNM) ms agresivo en el grupo de finasterida. Sin embargo, la metodologa de CTAP
actualmente plantea varias preguntas sin respuesta: impacto en la supervivencia global y
especfica que es el objetivo de la prevencin primaria, el impacto de las biopsias
sistemticas al final del estudio con tratamiento curativo casi sistemtica en caso de biopsia
positiva (sobretratamiento?). Adems, haba el doble de la reseccin de la prstata en el
grupo de placebo, pero los resultados histolgicos no se detallan en el estudio. [11]
Reducir [12]
Este es un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, comparando tomar 0,5 mg de
dutasterida con el placebo en la prevencin primaria del cncer de prstata. Los pacientes
incluidos tenan entre 50 y 75 aos, un PSA entre 2,5 y 10 ng / ml, la biopsia de prstata
negativa dentro de los seis meses previos a la inclusin mediante la exclusin de los
pacientes con lesiones de varias rondas de biopsia o tipo PIN de alto grado o la proliferacin

acinar pequea atpica (ASAP), un volumen prosttico mayor de 80 cc o superiores puntaje

IPSS o igual a 25. el estudio se realiz durante cuatro aos con biopsias sistemticas dos y
cuatro aos o en caso de fallo de la TR o PSA. Ocho mil doscientos treinta y un pacientes
fueron incluidos y analizados 6729. El cncer de prstata se encontr en 19,9% de los
pacientes en el grupo de dutasterida y 25,1% en el grupo placebo (reduccin del riesgo
relativo: 22,8%). puntuacin de Gleason fue idntica en ambos grupos, con una mejora en
los sntomas del tracto urinario y la aparicin de efectos secundarios sexuales,
principalmente en el grupo de dutasterida. Las complicaciones cardacas fueron ms
numerosos en el grupo de dutasterida que en el grupo placebo (0,7 vs 0,4%, NS) diferencias
en la mortalidad. La incidencia de cncer de prstata en biopsias realizadas para detectar
anomalas clnicas o de laboratorio fue similar en ambos grupos. El grupo tratado tena una
reduccin significativa en la PIN de alto grado.
Como en PPT, el anlisis de los resultados se complica por la realizacin de biopsias
sistemticas. Por ltimo, estos dos ensayos plantean ms preguntas que las que
proporcionan soluciones reales en un enfoque clnico. Parece ser que la mayora de los
cnceres son tumores escatimado con una puntuacin de Gleason de menos de o igual a 6,
es decir, menos significativo clnicamente.
Para evitar el peligro de las biopsias sistemticas Reducir y CTAP, Roehrborn et al. [13]
biopsias analizadas a posteriori de los pacientes incluidos en el combate estudio, estudiar
dutasterida-tamsulosina en combinacin HPB (tres brazos aleatorizado tamsulosina,
dutasterida o combinacin de ambos). Cuatro mil ochocientos de cuarenta-cuatro a ms de
50 pacientes con un nivel de PSA entre 1,5 y 10 ng / ml fueron incluidos. Las biopsias se
realizaron slo en caso de cambio de TR, PSA o ultrasonido. De 4844 pacientes incluidos,
539 se realizaron biopsias en 472 pacientes, el 13,3% de los pacientes en el grupo de
tamsulosina, un 8,8% de los pacientes en el grupo de dutasterida y el 7,1% de los pacientes
en el grupo de combinacin. Se detect cncer de prstata en el 3,9% del grupo de
tamsulosina, un 2,6% en el grupo de dutasterida y el 2,3% del grupo de combinacin. Los
autores concluyen que la dutasterida reduce la deteccin de CaP, pero la tasa de biopsias
innecesarias, mejorando su rendimiento. Fue criticado por este estudio, sobre todo por la
FDA que no han sido desarrollados para responder a esta pregunta: los criterios de
seleccin (sntomas del tracto urinario, la prstata> 30 cc) podra crear un sesgo.
En total y despus de la publicacin de CTAP (finasterida para la quimioprevencin primaria
de la PAC) y otros ensayos clnicos aleatorios (ECA) que examinaron los efectos de 5IAR, la
Sociedad Americana de Oncologa Clnica y la Asociacin Americana de Urologa emitido
una directiva conjunta en 2008 recomendando el valor de IRA 5 para la prevencin del CP
[14]. Desde entonces, el estudio Reducir inform que dutasterida tambin redujo el riesgo de
CaP [12]. Sin embargo, el Comit Asesor de la Administracin de Alimentos y Frmacos de
Estados Unidos (FDA) rechaz recientemente la quimioprevencin de las solicitudes de
autorizacin de la PAC para tanto la finasterida y dutasterida. [15]
Ambos estudios de quimioprevencin, CTAP y Reducir, estructura diferente, mostraron una
disminucin en la incidencia de cncer de prstata cuando se toman inhibidores de la 5 alfa
reductasa, pero con efectos secundarios de tomar la medicacin . La relacin riesgo /
beneficio de estos tipos de cncer de bajo riesgo predominantemente no validan estas
terapias en la quimioprevencin.

La prevencin primaria del cncer de prstata en los grupos de alto riesgo

Antecedentes familiares
CTAP en el estudio de pacientes con un primer grado con cncer de prstata ayuda a
resaltar unas probabilidades favorables a favor del grupo tratado (24,5% vs 30,4%)
ligeramente inferior en comparacin con personas sin antecedentes familiares. Los
resultados son idnticos para reducir (23,4 vs 32,3%) para el grupo tratado. No hay estudios
aleatorizados estn disponibles.
Presencia PIN
Ningn estudio prospectivo, ahora es posible conocer el impacto de 5IAR el PIN. La
ausencia de la inclusin en la biopsia del CTAP y la exclusin sistemtica de los pacientes
en el PIN Reducir no sugieren el papel de 5IAR el PIN. Sin embargo, haba menos de PIN
de alto grado en el grupo de dutasterida que en el grupo control en el estudio Reducir.
Vigilancia activa
Finelli et al. [16] han recibido pacientes bsicos seguido de una vigilancia activa de cncer
de prstata mediante la eliminacin de los pacientes 5IAR antes del diagnstico. De un total
de 288 pacientes, 70 recibieron 5IAR despus del diagnstico. En l se describe una
disminucin significativa en la progresin del tumor en el grupo tratado (18,6% frente a
36,7%), una extensin del tiempo de vigilancia y en total un 50% de riesgo se refiere a un
tratamiento curativo. Al ser un estudio no aleatorio, ambos grupos no fueron estrictamente
comparables, el grupo tratado estaba llevando a un mayor volumen de la prstata (60 vs 40
ml). Los autores compararon los dos grupos teniendo en cuenta slo los pacientes con
volumen glandular ms de 40 ml, con resultados similares en la poblacin inicial. En la
misma poblacin de vigilancia activa, Barqaui et al. [17] compararon un grupo que recibi
tres meses de dutasterida (indicacin de que el tamao de la prstata, la existencia de
disfuncin miccional) para un grupo no tratado. Todos los pacientes tenan un diagnstico de
CaP en biopsias con los criterios de monitoreo. Eran rebiopsis a tres meses con un
protocolo usando una rejilla de braquiterapia y ultrasonido ubicacin. Los autores
compararon el nmero de biopsias positivas, la naturaleza unilateral o bilateral y la
puntuacin de Gleason de las biopsias de referencia. El riesgo de inicial sub-puesta en
escena era ms de 24% en el grupo tratado en comparacin con el grupo no tratado.
Recientemente, Fleshner et al. publicado los resultados del ensayo Canjear, que asign al
azar entre 2006 y 2007, a doble ciego 302 pacientes con cncer de prstata de bajo riesgo
(T1c-T2a), un grado de Gleason menor o igual a 6, el coeficiente de PSA de menos de o
igual a 11 ng / ml con una esperanza de vida de ms de cinco aos. [18] En biopsias (al
menos diez), el tumor estaba presente en menos de cuatro biopsias y menos de 50% de la
longitud de las biopsias positivas. Los pacientes recibieron 0,5 mg de dutasterida o placebo
y fueron seguidos clnicamente (DRE), biolgica (nivel de PSA) e histolgica (biopsia a los
18 meses y tres aos). La progresin se defini histolgicamente por la presencia de cuatro
o ms positivos biopsias, una invasin mayor que 50% de una biopsia, un grado de Gleason
mayor que o igual a 4 o por un tratamiento especfico (prostatectoma o radioterapia ). Los
autores informan de un aumento de tres aos en 38% de los hombres tratados grupo contra
48% en el grupo control. En las biopsias a tres aos, el 36% de los pacientes del grupo

tratado frente al 23% en el grupo control tuvo biopsias positivas. Los autores llegaron a la
conclusin de que a pesar de un seguimiento a corto plazo y unos pocos gran cohorte,
dutasterida reduce el riesgo de progresin del tratamiento y por lo tanto en los pacientes
seguidos por un cncer de prstata de bajo riesgo. En su comentario, C. Parker sinti la
doble ciego no fue eficaz porque el PSA no fue enmascarada y esto podra haber influido en
la decisin sobre el posible tratamiento. Haba biopsias ms negativos en el punto final en el
grupo de tratamiento, pero no haba ninguna diferencia significativa en la progresin
histolgica en la biopsia. Por otra parte, agreg que probablemente no era necesario
proporcionar medicamentos a los pacientes con un tumor de bajo riesgo que no debe ser
entendido de todos modos.
No hay ningn beneficio de tomar inhibidores de la 5 alfa-reductasa en un paciente con el
apoyo para el cncer de prstata localizado de bajo riesgo tratados con vigilancia activa.
Prevencin terciaria
5IAR de suplementos y se han evaluado en ensayos clnicos para la prevencin terciaria en
el cncer de prstata. En un ensayo aleatorio que compara la finasterida 10 mg al da
durante un ao con el placebo en pacientes con recidiva bioqumica despus de la
prostatectoma radical, el grupo tratado tuvo un aumento retardado en los niveles de PSA en
suero de aproximadamente nueve meses, en comparacin con el placebo [19 ]. Por otra
parte, la recurrencia clnica fue menos frecuente en el grupo de finasterida, aunque esta
diferencia fue estadsticamente significativa, sin embargo. Los resultados del ensayo que
compara dutasterida con el placebo despus de la prostatectoma radical en varones con
recada bioqumica estn pendientes. [20] De hecho, la inhibicin dual de los isoenzimas
5AR puede tener ventajas adicionales sobre la finasterida en el tratamiento de cncer de
prstata. Por ltimo, el papel de 5IAR en pacientes con prstata metastsico ser vale la
pena ver, se han propuesto algunos estudios en esta indicacin.
Resistente a la castracin cncer de prstata
Aunque el cncer de prstata no responde a antiandrgeno, el crecimiento del tumor sigue
siendo dependiente de AR a travs de mecanismos que no estn necesariamente
relacionadas con el bloqueo andrognico. La inhibicin de la actividad de AR puede retrasar
el crecimiento de tumores, incluso en el caso de la CRPC. Parece probable que la
resistencia a la castracin se acompaa de un aumento de la sensibilidad a concentraciones
bajas de andrgenos de acuerdo con las siguientes modalidades:
Alto nivel de amplificacin de la AR (respuesta compensatoria a la privacin de andrgenos
en aproximadamente el 30% de los casos);
Ganancia de funcin mutaciones que permiten que la AR se una a ligandos distintos de
testosterona o DHT;
Incremento en la expresin de las protenas de coactivador transcripcional y activacin de
vas de transduccin de seales;
La regulacin positiva de la expresin de ciertos genes implicados en la sntesis de
andrgenos incluyendo los que codifican 5AR1 SRD5A1.
Estos mecanismos putativos son consistentes con la idea de que la inhibicin dual de la 5areductasa puede ser valiosa en el tratamiento de pacientes con CRPC. Combinacin de

privacin de andrgenos con un 5AR1 y un 5AR2 puede inhibir el crecimiento tumoral

mediante la reduccin de los niveles de DHT intracelulares ms all de lo que puede
lograrse usando una sola privacin de andrgenos (combinacin 5IAR-abiraterona, por
ejemplo, ). Una combinacin dutasterida-castracin puede lograr una reduccin
significativamente mayor en el crecimiento tumoral en un modelo de ratn con xenoinjerto de
la castracin sola. Finasteride asociados con la castracin no tena tal efecto. Finasteride
asociada con la terapia de privacin de andrgenos ha reducido los niveles sricos de PSA
en un mayor grado que slo anti-andrgenos en hombres con CRPC. Un ensayo clnico
aleatorizado (ECA) est en curso y que trata de evaluar los efectos de dutasterida asociado
con un antiandrgeno en pacientes con CRPC. [21]
Conclusin
Inform recientemente ensayos clnicos han evaluado el posible inters de 5IAR en el
cncer de prstata. La base cientfica de estos estudios vienen en gran parte de la
investigacin sobre los efectos de los andrgenos y sus receptores en el desarrollo y
progresin del cncer de prstata. El papel exacto de estas molculas en los mecanismos
de accin de la iniciacin, promocin y desarrollo del cncer de prstata son an poco
conocidos. Usando 5IAR para la quimioprevencin del cncer de prstata primario no est
autorizado hasta la fecha en Francia en espera de nuevos estudios. Por otra parte, la
progresin del cncer de prstata a la resistencia a la castracin podra ralentizarse usando
5IAR adems de los tratamientos hormonales recomendados. En cuanto a la
quimioprevencin primaria, no es, hasta la fecha, la 5IAR recomienda como tratamiento para
el CRPC.
Los resultados de ECA en curso complementarn nuestro conocimiento sobre la gestin de
cncer de prstata en 5IAR.
Por ltimo debemos sealar que la gran mayora de los autores que han publicado sobre
este tema es probable que tenga un conflicto de intereses con la industria farmacutica que
participan en el desarrollo de 5IAR.

La historia de dos ensayos: El impacto de la inhibicin de 5-reductasa en el cncer

de prstata (traducida).
Resumen: El uso de inhibidores de la 5a-reductasa (5a IRS) tiene agentes de
quimioprevencin del cncer prostate es controvertido. Dos grandes ensayos aleatorios, la
prueba del cncer de prstata Prevencin (CTAP) y la reduccin a la dutasterida del cncer
de prstata Eventos (REDUCIR) juicio, dos-han demostrado una menor incidencia de cncer
de prstata en pacientes administrados con 5 RI. Ambos estudios mostraron, sin embargo,
un aumento del riesgo de cncer de prstata de grado superior. Numerosos estudios han
hecho desde los sesgos inherentes analizados en los estudios de referencia y los modelos
matemticos tesis han utilizado para estimar la verdadera incidencia de cncer de prstata y
el riesgo de cncer de prstata de alto grado en pacientes sometidos a tratamiento 5 RI.
Todas las publicaciones primarias associated con el PCPT y reducir los estudios fueron
revisados en detalle. referencias relevantes de las publicaciones anteriores se evaluaron y
una bsqueda de la literatura de todos los artculos publicados relacionados con el CTAP,
reducir o 5a IRS como agentes quimiopreventivos hasta octubre de 2013 se llev a cabo
usando Pubmed / Medline. PCPT y reducir ambos mostraron una significant Disminucin
de la incidencia de cncer de prstata despus de la administracin del inhibidor de la 5,
en comparacin con el placebo, lo que sugiere que 5 IRS puede ser agentes eficaces para
la quimioprevencin del cncer de prstata. Sesgos inherentes en el diseo de estos dos
estudios pueden haber causado-artificial de un aumento en el nmero de cnceres
notificados de alto grado. Los modelos matemticos, que los datos de los ensayos
integrados tesis, no revelaron ni el ao ni se aumenta disminucin del riesgo de sesgos de
enfermedades de alto grado al tomar en consideracin la tesis. Moderadamente existe una
fuerte evidencia de 5 IRS que pueden reducir el riesgo de cncer de prstata. PCPT y
reducir ha demostrado una reduccin de la prevalencia del cncer de prstata en pacientes
que toman 5 RI. Urlogos deberes-tienen un conocimiento prctico de estos estudios y la
charla con los pacientes los riesgos y beneficios del tratamiento 5 RI. Ms estudios para
evaluar la efectividad-coste de la quimioprevencin con 5 Intermedios y seleccin de los
pacientes estn garantizados.
Contenido
1. Introduccin
2. Ensayos de prevencin, PPT a. REDUCIR: El cncer de prstata encuentra su 'groove'
3. Discusin
4 Futuro REDIMIR cin de la inhibicin de la reductasa 5
1. Introduccin
El cncer de prstata es el segundo cncer comn ms entre los hombres, con 206.640 y
28.088 muertes por cncer de prstata diagnstico asociados presentados en 2009 (1).
Disminucin de la tasa de mortalidad de cncer de prstata en la prueba era de antgeno
especfico de prstata (PSA) est bien documentada (2). Esto se atribuye ampliamente
debido a las cosas posibilidad diagnstico de la enfermedad incautados, qui permite el
tratamiento, mientras que el cncer permanece localizado en la prstata. Con una tasa de

aumento de los diagnsticos de cncer de prstata Las preocupaciones de leva de ms

tratamiento de tumores clnicamente insignificantes y los efectos secundarios del tratamiento
significativos que podran tener cncer de prstata, en el centro de atencin nacional de
salud pblica (3). Estas preocupaciones culminaron en mayo 2012 Cuando el grupo de
trabajo preventivo contra Estados Unidos recomienda el uso del PSA como prueba de
cribado para el cncer de prstata (3).
El cncer de prstata ha-sido considerado para ser un tumor ideal para la quimioprevencin
debido a las TIC va molecular de mltiples fases, la fase latente prolongada y aumento de
la incidencia con la edad (4). Varios ensayos han perseguido agentes que podran disminuir
la incidencia y / o progresin del cncer de prstata (4). La Prevencin del Cncer de prueba
selenio y la vitamina E ha investigado el efecto de la vitamina E y solo y en combination
selenio es el cncer de prstata, y los resultados negativos inesperados ocasionados. No
describi un aumento de la incidencia del cncer de prstata en el grupo que recibi enviar
la vitamina E, mientras que ningn efecto significant Se detect dans l'autre grupos (5).
Reconociendo el tumor efectos de un agente que estaba previamente informado por una
gran cantidad de resultados bsicos experimental actualmente como quimiopreventivo
Mejora, personas gravemente la importancia de la traduccin en un entorno clnico (6). El
Alfa tocoferol, beta caroteno Prevention Trial mostraron resultados iniciales prometedores
para la prevencin del cncer de prstata, los resultados de tesis objetivo no gener
importancia que el estudio progresaba (7). Los estudios murinos de modulador toremifeno
potencial de las TIC Revelado receptor de estrgeno selectivo para retrasar la progresin del
cncer de prstata, estudios objetivos en humanos sujetos que no han podido obtener
resultados positivos (8). Otros medicamentos comunes, como las estatinas y frmacos
antiinflamatorios no esteroideos, aussi-han-sido evaluado en numerosos estudios con
resultados controvertidos (6, 12).
Inhibidores de la 5 reductasa (5a IRS) entre los ms-han-candidatos polmicos en la
bsqueda de agentes quimiopreventivos para el cncer de prstata; 5 reductasa convierte
la testosterona en dihidrotestosterona el activo intracelular, con una alta afinidad por el
receptor de andrgenos (13). Los inhibidores de la actividad de la reductasa 5 se utilizan
clnicamente en el tratamiento de la hiperplasia benigna de prstata, a travs de su
capacidad para disminuir el volumen de la glndula de la prstata en hombres de edad.
Existen dos isoenzimas de la 5 reductasa tipo 1, qui est expresa en el hgado y la piel, y
tipo 2 que se expresa en la prstata (14). La finasterida (Proscar) slo inhibe la isoenzima
tipo 2, dutasterida fin (Avodart) inhibe tanto las isoenzimas tipo 1 y tipo 2. Mientras
Fundamentalmente la importante contribucin de los andrgenos en la etiologa del cncer
de prstata y la progresin desde haca tiempo, el foco de intensa explotacin molecular,
haba sido-ningn ensayo clnico para investigar el papel y los efectos de la reductasa 5 en
el cncer de prstata en humanos (15). El PCPT y reducir los ensayos fueron diseados
para investigar el efecto de la finasterida (CTAP) y la dutasterida (REDUCIR) sobre la
incidencia de cncer de prstata. PESE diseos de polarizacin y las diferencias en la
composicin de las poblaciones de pacientes incluidos en los estudios, los resultados
generales y conclusiones eran anlogos, elevando al mismo tiempo la esperanza y la
preocupacin por el uso de 5 RI en el tratamiento del cncer de prstata. Esta revisin
tiene como objetivo evaluar tesis de dos ensayos clnicos seal dans le marco del debate

actual, y se revisan los estudios pertinentes en relacin con el uso de la orientacin de la

reductasa 5 para la quimioprevencin del cncer de prstata a octubre de 2013.
2. Ensayos de prevencin, PPT a. REDUCIR: cancer prstata encuentra su 'groove'
Los datos del CTAP se publicaron en julio de 2003 en el New England Journal of Medicine
(16). Este estudio examin si la reduccin de niveles circulantes de andrgenos en la
prstata podra reducir el riesgo de desarrollar cncer de prstata. Los criterios de inclusin
en varones de 55 aos o ms de edad con niveles de PSA 3,0 ng / ml y un resultado
normal examen rectal digital (DRE). Los pacientes que fueron aleatorizados tenan un PSA
anual / DRE prueba, semi visitas anuales y trimestrales de la clnica llamadas telefnicas de
seguimiento. Una biopsia de prstata fue recomendada para aquellos que presentan un
tacto rectal PSA> 4,0 ng / ml o anormal, y la majorit de las biopsias se realizaron 6 biopsias
con aguja gruesa. Un factor de ajuste de 2,3 se aplic a la rama de tratamiento para tener
en cuenta el impacto biolgico de la finasterida en la reduccin de los valores sricos de
PSA, y para mantener un nmero equivalente de biopsias en el grupo placebo. El estudio,
planeada originalmente para una duracin de 7 aos, se dio por terminada 15 meses antes
de tiempo debido al cumplimiento del objetivo del estudio antes de lo previsto. Una
disminucin significativa en la prevalencia de cncer de prstata en el grupo de finasterida
tratado en comparacin con el grupo placebo (18,4 vs 24,4%, p0.001) se observ. El
impacto de estos datos se redujo debido a las observaciones de que los pacientes
diagnosticados con cncer de prstata cada ao Aumento del nmero de pacientes se
encontr que-tienen tumores de alto grado (Gleason 10 de julio) en el grupo de tratamiento
con finasterida, en comparacin con el grupo placebo ( 37 y 22% respectivement, P <0,001).
Posteriormente, esto condujo a la especulacin Entre los pacientes, urlogos, epidemilogos
y responsables de las polticas de salud en cuanto a si o no finasterida presentado
anteriormente como un agente atractivo para la quimioprevencin del cncer de prstata,
fue predisponen a los pacientes a una enfermedad ms agresiva, comprometiendo as los
resultados del tratamiento en el cncer de prstata diagnstico.
El juicio REDUCIR fue diseado para reclutar hombres en un mayor riesgo de cncer de
prstata sin evidencia de la enfermedad al inicio del estudio (17). Los resultados iniciales del
ensayo REDUCIR fueron publicados en la revista New England Journal of Medicine en abril
de 2010 con gran anticipacin del efecto radical en el bloqueo de la cuota 5 reductasa en el
inicio del crecimiento maligno de prstata. (18) El estudio fue planeado para 4 aos de
seguimiento, y las biopsias de protocolo se colocaron a los 2 y 4 aos en los esfuerzos para
reducir al mnimo los '' para la causa biopsias. Estas biopsias se realizaron en el criterio del
mdico, probablemente se base en los niveles elevados de PSA o DRE anormal ao, este
objetivo no era explcitamente definida en el estudio. Las biopsias se obtuvieron los mismos
en funcin de las necesidades, entre les biopsias programadas 2 y 4 aos. Las biopsias se
iban a 10 ncleos de equilibrar entre les necesita para maximizar la deteccin de tumores
clnicamente significativos, sin embargo, reducir al mnimo el exceso de diagnstico de los
tumores de bajo grado (17).
El criterio de valoracin principal de este estudio fue el diagnstico de cncer de prstata por
un BTE durante el estudio. Este punto final se examin en varios subgrupos: edad,
antecedentes familiares de cncer de prstata, International Prostate Symptom Score, el

volumen de la prstata, el nivel de PSA y el ndice de masa corporal. La incidencia del

cncer de prstata fue menor en el grupo de dutasterida en cada subgrupo. Durante el
perodo de 4 aos del ensayo, el cncer de prstata se diagnostica en 659 (19,9%)
pacientes de los 3.305 pacientes en el grupo de dutasterida del estudio y 858 (25,1%) de los
3.424 pacientes en el brazo de placebo, lo que resulta en un absoluto la reduccin del riesgo
del 5,1% y una reduccin del riesgo relativo del 22,8%. La mayora de los tumores eran de
bajo grado, con 70% del nmero total de tipos de cncer que presentan una puntuacin de
Gleason de 5 o 6. El nmero de tumores con los grados de Gleason de 7 10 no difiri
significativamente durante el curso del estudio 4 aos, o dentro del subgrupo de las biopsias
tomadas en el punto 1 a 2 o 3 a 4 aos. La promesa de una ausencia de un mayor nmero
de tumores con Gleason 8 10 al final de 1 2 aos en el grupo de dutasterida, fue
contrarrestado por un difference significativo detectado en el nmero de tumores con
Gleason 8 10 en el ms tarde seguimiento (3 aos 4) (12 y 1, dutasteride frente al grupo
placebo, respectivamente; p <0,003). Este ltimo resultado del ensayo REDUCIR probable
que precipit la denegacin por la Administracin de Drogas y Alimentos para el uso de las
5a IR como agentes quimiopreventivos de cncer de prstata, que sirve para reiterar los
resultados controvertidos y aparentemente anlogas de PCPT.
3. Discusin
Los resultados de la CPT y reducir mostraron una reduccin significativa en la incidencia
global de cncer de prstata en pacientes administrados con las 5a IR, pero no hubo una
mayor incidencia de tumores de alto grado en el brazo de tratamiento de ambos estudios.
Numerosos informes han destinado para diseccionar estos dos estudios y debatir si los
resultados reflejan un aumento real de la incidencia de tumores de alto grado o si esto no es
ms que el resultado de un sesgo inherente dentro de los estudios. Los debates se han
centrado en el nmero de pacientes excluidos del anlisis final del PCPT, aumento de la
sensibilidad y la especificidad de la deteccin del cncer de prstata en biopsias de
pacientes en los grupos de tratamiento de cada estudio y los sesgos de seleccin inherentes
en ambos estudios.
El hecho de que un gran nmero de pacientes en el PCPT no se incluyeron en el anlisis
final, por diversas razones requiere una seria consideracin. En el grupo de finasterida,
3.290 / 8.137 (46,3%) pacientes no fueron incluidos en el anlisis final debido a la muerte
(7,0%), la disminucin de final de biopsia de estudio (25,4%), que se perdieron durante el
seguimiento (8,0%) o ser excluidos del anlisis final (5,8%). Un nmero similar de pacientes
no fueron incluidos en el grupo de placebo, con 3.016 / 8.158 (42,4%) pacientes excluidos
debido a la muerte (6,7%), la disminucin de final de biopsia de estudio (22,8%), que se
perdieron durante el seguimiento (7,4%) o ser excluidos del anlisis final (5,5%). preguntas
siguen sin respuesta, con> 40% de los datos en cada grupo de no estar incluido en el
anlisis final. Redman et al (19) crea un modelo estadstico para tener en cuenta el gran
nmero de pacientes PCPT que no tienen un punto final (19). Covariables, como la edad, la
historia familiar y la asignacin brazo treatment fueron utilizados para predecir los
resultados de estos pacientes (que carecen de los resultados informados), y dicho anlisis
revelaron que la prevalencia del cncer de prstata sigue siendo significativamente menor
en el grupo de finasterida en comparacin con el placebo (14,7 vs 21,1%, p <0,0001). , No

hubo un aumento significativo, sin embargo en el cncer de alto grado detectado en el grupo
de finasterida en comparacin con el placebo (4,8 vs 4,2%, P = 0,012).
Otro sesgo potencial en estos estudios es el aumento de sensitivity y la especificidad de la
biopsia de prstata en los brazos de tratamiento de cada estudio. 5 IR son conocidos para
disminuir el volumen de la prstata (20) y los resultados del ensayo REDUCIR documentado
una reduccin significativa en el volumen de la prstata en los grupos de tratamiento en
comparacin con los controles, con el volumen de la prstata en el grupo de placebo del
ensayo REDUCIR pasando de una media de 45,8 ml al inicio del estudio a 52,3 y 56,2 ml a
los 2 y 4 aos, respectivamente. El grupo de dutasterida se redujo de 45,7 a 38,6 ml, desde
el inicio hasta 2 aos, y se mantuvo estable en 39,0 ml de la marca de 4 aos como se
esperaba. Pinsky et al (21) dirigido para estimar cmo esta diferencia en el volumen de
impactara la sensibilidad y especificidad de la biopsia prostate. Hacia la solucin de este
problema, se cre un modelo para extrapolar los hallazgos patolgicos de piezas de
prostatectoma radical y su correlacin con las muestras de biopsia, a los que no se
someten a una prostatectoma, pero haba sido diagnosticado con cncer de prstata en la
biopsia. La tasa de errores de clasificacin (la tasa de tumores que eran de bajo grado en la
biopsia, pero de alto grado en la pieza de prostatectoma) fue significativamente menor en el
grupo de finasterida (34,6%) en comparacin con el placebo (52,6%). Teniendo en cuenta el
nmero total baja de tumores de alto grado, esto podra ser que subyace a la mayor
sensibilidad observada para la deteccin de la enfermedad de alto grado en la biopsia en el
brazo finasterida y un falso aumento de los cnceres de alto grado de confianza en el grupo
de finasterida.
Cohen et al (22) tambin investigaron el efecto de volumen de la prstata en la deteccin de
la enfermedad de alto grado. Desarrollo de un modelo de regresin logstica basada en el
volumen de la prstata, as como la raza, los antecedentes familiares, la edad y el nmero
de biopsias, indic que la asociacin de volumen de la glndula y la deteccin de cncer de
alto grado exista independientemente del efecto del frmaco. Un segundo modelo diseado
para predecir una odds ratio para la enfermedad de bajo y alto grado, no revel ninguna
diferencia en la enfermedad de alto grado entre los grupos de finasteride y placebo despus
del ajuste de volumen. Del mismo modo, Kaplan et al (23) crearon un modelo de regresin
logstica ajustado los resultados en funcin de la densidad de muestreo de biopsias en el
PCPT. Ellos demostraron que la finasterida reduce significativamente el riesgo de cncer de
prstata relative al placebo, a travs de mltiples grupos de cncer de prstata (Gl 4 7), sin
efecto significativo sobre Gl 2 3 o 8 10 grupos de cncer de prstata (23). Otro modelo
integrar la sensibilidad variable de las biopsias de prstata y su efecto potencial sobre la
deteccin del cncer prostate (19), revel un riesgo de enfermedad de alto grado, ya sea
equivalente a o menor que el placebo en el brazo de finasteride. sensibilidad biopsia se
muestra a tener que ser> 85% en el grupo placebo y 25 30% en el grupo de finasteride para
que haya un aumento significativo en la enfermedad de alto grado en el grupo de finasteride,
basado en estos modelos. parece muy poco probable Esta combinacin dada que el
finasteride puede aumentar la sensibilidad para la deteccin de tumores de alto grado. Esta
evidencia implica sesgos inherentes en el diseo de los ensayos PCPT ser el responsable
del aumento observado en tumores de alto grado en el brazo de tratamiento, por lo que

ilustra especficamente cmo pequeos cambios en la sensibilidad de biopsia podran

explicar el aumento del riesgo observado de cncer de prstata de alto grado.
El reconocimiento del papel de sesgo de seleccin en el ensayo PCPT socavar la seleccin
de los pacientes para realizar una biopsia de prstata puede facilitar una plataforma
constructiva. A pesar del intento de tener un nmero par de biopsias en cada grupo
mediante el ajuste del PSA en el brazo de tratamiento por 2,3 (frente a 2), las
recomendaciones para la biopsia fueron mayores en el grupo placebo (24,8%) en
comparacin con el tratamiento con finasteride (22,5% ). Un nmero significativamente
menor de los hombres (P <0,001) se someti a una biopsia para PSA elevado en el grupo de
finasteride (48,4%) en comparacin con el placebo (56,5%). Este sesgo del investigador
generada podra afectar claramente el resultado PCTP en dos niveles. En primer lugar, el
factor de correccin de 2,3 puede haber dado lugar a una disminucin desproporcionada en
el nmero de recomendaciones de biopsia en el grupo de tratamiento finasterida y el retraso
en el diagnstico de cncer de prstata. En segundo lugar, una mayor proporcin de
biopsias, impulsado por un examen rectal digital anormal, puede haber dado lugar a un
mayor nmero de diagnsticos de cncer de alto grado como lo establece previously (24).
En retrospectiva, puede haber sido ms til utilizar el factor de correccin de 2 para los
niveles de PSA en suero en los pacientes tratados con finasterida. Esto tendra la prctica
clnica ms estrechamente simulado mientras que potencialmente evitar los sesgos de
seleccin antes mencionados.
No era posible sesgo de seleccin en el ensayo REDUCIR. Un mayor nmero de pacientes
fueron diagnosticados con cncer de prstata en la marca de 1 2 aos en el grupo de
placebo y por lo tanto se retiraron del estudio. Una proporcin de estos pacientes con bajo
grado inicial (Gl 5 6) tumores puede haber progresado al grado superior (7 Gl 10) si se deja
en el estudio y re biopsia. Un estudio ms pequeo mostr un nmero significativo de
tumores que el aumento en el grado en un intervalo de tiempo similar (25). Si estos
resultados proporcionan una translation directa en el ensayo REDUCIR, es poco probable
que un aumento significativo en el nmero de tumores de alto grado habra sido encontrado
en el brazo de tratamiento.
Tabla I. Diseo comparacin del PCPT y el juicio REDUCIR.

Tanto PCPT y reducir la incidencia de cncer de prstata usado como un criterio de

valoracin principal. Un estudio reciente utiliz datos de la prstata, pulmn, colorrectal y de
ovario ensayo para predecir la mortalidad por cncer de prstata a partir de datos de
incidencia de cncer de prstata de la PCPT y reducir los ensayos (26). Se utilizaron los
datos de pronstico, tales como la puntuacin de Gleason, PSA y la estadificacin clnica de
cada estudio, al igual que los resultados ajustados antes mencionados de PCPT en base a
una mayor sensibilidad de la biopsia de prstata a partir de un volumen de la prstata
disminuido. Estos resultados no mostraron diferencias significativas en la mortalidad por
cncer de prstata en estos estudios, con una tendencia hacia un mayor riesgo utilizando la
fecha PCPT original, y una tendencia a la disminucin del riesgo mediante el PCPT ajustado
y reducir los datos. Estos datos fueron corroborados por un anlisis ms reciente
actualizacin de los pacientes desde el PCPT, que no mostr diferencias significativas en la
supervivencia general entre los grupos de tratamiento y placebo (27).
Quizs la evidencia ms convincente de que el aumento de la incidencia observada de
cncer de prstata de alto grado es realista se deriva de un estudio que estima el nmero de
tumores de alto grado si todos los pacientes con una biopsia positiva se haban sometido a
una prostatectoma (19). Se analizaron los datos de 500 pacientes que se sometieron a una
prostatectoma de los 2.017 pacientes diagnosticados con cncer de prstata en PCPT,
hacia un modelo development para evaluar los factores que aumentan las probabilidades
de someterse a una prostatectoma y el riesgo subsiguiente de estos pacientes que tienen la
enfermedad de alto grado. Las cuestiones de sesgo de seleccin se convierten rpidamente
en evidencia, segn lo observado por los autores; los pacientes que se sometieron a una
prostatectoma no eran una muestra aleatoria. Una edad ms joven, el PSA en la
aleatorizacin y la biopsia se le solicite por PSA o DRE fueron predictores positivos de una
prostatectoma. Estos pacientes tambin eran ms propensos a ser diagnosticados con
cncer de prstata en la 'causa' para biopsias con un tiempo ms largo observado despus
del diagnstico. Al factorizar en este sesgo, los resultados ajustados del PCPT son
alentadores. La estimacin de la prevalencia del cncer de prstata mostr una disminucin
del riesgo de enfermedad de grado global y de alta en el grupo de finasterida en
comparacin con el placebo, lo que resulta en una reduccin del 27% del riesgo relativo
para los tumores de alto grado (intervalo de confianza del 95%, 0,56 0,96; P = 0,02 ) (19).
4. Futuro REDIMIR cin de la inhibicin de la reductasa 5
Es importante determinar dnde estas consideraciones discutidas pueden conducir. Tanto el
PCPT y reducir los ensayos se desarrollaron un conjunto de datos de provocacin en el
anlisis de las estrategias chemopreventative cncer de prstata. La Tabla I resume las
similitudes y diferencias entre los dos ensayos fundamentales. El PCPT fue un estudio ms
amplio que se compone de los pacientes con mucho menor valor basal de PSA y tacto rectal
normal y que no biopsias previas. Los resultados revelaron una disminucin del nmero de
pacientes diagnosticados con cncer prostate en el grupo de finasteride. De esos
pacientes, sin embargo, hubo un aumento significativo en el nmero de tumores de grado
superior, en comparacin con el placebo. El ensayo REDUCIR fue diseado para evaluar a
los pacientes con un mayor riesgo de cncer de prstata, basados en PSA elevado, y con la
reciente biopsia de prstata previa negativa. La mayora de las biopsias (93%) fueron

programados en consecuencia para eliminar sesgos clnico generados, basndose en el

examen rectal y PSA. Reflejo de los resultados del ensayo PCPT, reducen tambin revel
una disminucin significativa en la incidencia de cncer de prstata en el grupo de
tratamiento, y un mayor nmero de tumores de alto grado despus del tratamiento.
La disminucin significativa de la prevalencia del cncer de prstata, tanto en el PCPT y
reducir los ensayos aumenta la esperanza de frmacos de quimioprevencin potencial en la
lucha contra el cncer de prstata. Esto surge como un argumento cada vez ms importante
con el paisaje cambiante de la medicina y el control exhaustivo sobre el diagnstico y
tratamiento del cncer de prstata. La aceptacin por el uso de las 5a IR en la
quimioprevencin del cncer de prstata es la nocin de su efecto potencial en la
predisposicin de los pacientes con cncer de prstata de alto grado. Se trata de un
desafortunado consequence de la interpretacin de los resultados de ms de PCPT y
reducir los ensayos. Numerosos modelos matemticos reflejan la confianza de que las 5a IR
no son propensos a aumentar el riesgo de cncer de prstata de alto grado, y lo
suficientemente significativa otros predicen un riesgo real reducido para todos los grados de
cncer de prstata por estos agentes (19,21 23). Por otra parte, el seguimiento de los datos
del ensayo REDUCIR siguientes 2 aos ms, no se observaron nuevos Gleason 8 10
tumores (28). A pesar de la fuerte evidencia colectiva hacia una accin de quimioprevencin
que puede ser explotado clinically, el apoyo no ha sido lo suficientemente poderosa para el
Comit Asesor de Medicamentos Oncolgicos de la Administracin de Alimentos y
Medicamentos para aprobar el uso de las 5a IR para la quimioprevencin del cncer de
prstata (29).
Adems del potencial para la quimioprevencin, el valor teraputico de IR 5 tambin ha
sido interrogado en el tratamiento de cncer de prstata durante la progresin a una
enfermedad avanzada. El juicio REDIMIR revel una gran promesa de que dutasterida
puede disminuir la progresin del cncer de prstata de bajo grado en los hombres
sometidos a vigilancia activa (30). ensayos adicionales en curso estn llevando a cabo el
potencial valor teraputico de las 5a IR en pacientes que se enfrentan el fracaso bioqumico
despus de la terapia definitiva y la terapia adyuvante con bicalutamida en el cncer de
prstata resistente a la castration. Uno podra argumentar fcilmente que hay un subgrupo
de pacientes que se beneficiaran de un tratamiento 5 RI, dependiendo del paisaje celular
de tumores individuales, pero esto requiere de perfiles subconjunto estricto, sin tener en
cuenta la rentabilidad. Kattan et al (31) inform que el dutasteride puede ser rentable como
agente de quimioprevencin, pero slo en pacientes con alto riesgo de diagnstico de
cncer de prstata. Informes de un equipo de investigacin independiente, sin embargo,
fuertemente desafiaron la relacin coste-eficacia de finasterida, sobre la base de la
supervivencia y la calidad de vida como resultado de xito (32). Como controversia an
rodea el valor de la FIR 5 en menoscabo de cncer de prstata, se requieren estudios
adicionales para determinar un agente de seguros, eficaces, rentables quimiopreventivo que
debe darse a los jvenes, para la prevencin de la enfermedad en la poblacin de edad
avanzada. El asesoramiento no sesgada de los pacientes sobre los riesgos y beneficios
asociados con los inhibidores de la 5 reductasa y su potencial para la quimioprevencin del
cncer de prstata se basa en el impacto clnico de los dos ensayos, y reducir GCPC.

El uso de 5_-reductasa para la quimioprevencin del cncer de prstata: American

Society of Clinical Oncology / 2008 de la American Urological Association gua de
prctica clnica
Objetivo: Desarrollar una gua basada en la evidencia sobre el uso de inhibidores de la 5 -_(5-IRA) para la quimioprevencin del cncer de prstata.
Mtodos: La Sociedad Americana de Oncologa Clnica (ASCO) Servicios de Salud Comit
(HSC), Comit de Prevencin del Cncer de ASCO, y el Comit de Guas de la Asociacin
Urolgica Americana Prctica convocaron conjuntamente un panel de expertos, que
utilizaron los resultados de una revisin sistemtica de la literatura para elaborar
recomendaciones basadas en la evidencia sobre el uso de 5ARI para la quimioprevencin
del cncer de prstata.
Resultados: La revisin sistemtica completa para esta directriz identificaron 15 ensayos
clnicos aleatorios que cumplieron con los criterios de inclusin, nueve de los cuales
informaron prevalencia perodo de cncer de prstata.
Conclusin: los hombres asintomticos con un _3.0 ng / ml del antgeno prosttico
especfico (PSA), que son valoradas regularmente con PSA o estn anticipando someterse a
una evaluacin anual de PSA para la deteccin precoz del cncer de prstata pueden
beneficiarse de una discusin tanto de los beneficios de 5- IRA durante 7 aos para la
prevencin del cncer de prstata y los riesgos potenciales (incluyendo la posibilidad de
cncer de prstata de alto grado). Los hombres que toman 5ARI para condiciones benignas
tales como sntomas del tracto urinario inferior [obstructivas] (STUI) pueden beneficiarse de
una discusin similar, la comprensin de que la mejora de alivio STUI debe sopesarse con
los riesgos potenciales de cncer de prstata de alto grado de 5ARI (aunque la mayora de
los miembros del panel juzg que el ltimo riesgo de ser poco probable). Se espera una
reduccin de aproximadamente el 50% del PSA a los 12 meses en los hombres que toman
un 5-ARI; Sin embargo, debido a que estos cambios en el PSA pueden variar a travs de los
hombres, y dentro de los hombres individuales en el tiempo, el Grupo no puede recomendar
un punto de corte especfico para desencadenar una biopsia para los hombres que toman
un 5-ARI. No hay punto de corte especfico o cambio de PSA ha sido validado de manera
prospectiva en los hombres que toman un 5-ARI.
INTRODUCCIN
Encuestar a 1,2 de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica miembros (ASCO) han
mostrado un fuerte inters en las intervenciones de prevencin del cncer aplicables a la
prctica clnica, y la mayora de los encuestados Envision una mayor utilizacin de la
prevencin en sus prcticas. Quimio-prevencin, un fuerte campo de la investigacin, es
particularmente relevante para la prctica de onclogos y urlogos ya que su aplicacin es
muy adecuado para el entorno clnico en el que las decisiones se toman lleva a cabo entre
los profesionales sanitarios y los pacientes individuales. Hasta la fecha, la evidencia ms
fuerte de la eficacia en el campo de la quimioprevencin ha venido de los tumores sensibles
a las hormonas: el cncer de mama con tamoxifeno y raloxifeno 3,4 y el cncer de prstata
con el inhibidor de la reductasa 5 -_- (5-ARI) .5 A diferencia de la mayora otros agentes
quimiopreventivos en estudio, tales como los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y los

retinoides, el tamoxifeno y el finasteride han demostrado definitivamente en ensayos clnicos

aleatorios para disminuir la incidencia de los cnceres invasivos-no slo en puntos-indirectos
de valoracin people.3-6 sanos no obstante, estos agentes tienen efectos adversos que
requieren una cuidadosa discusin con los pacientes teniendo en cuenta si es o no tomar el
agente.
Aunque no se dispone de datos sustanciales en el uso de 5ARI en otros entornosprincipalmente, el tratamiento de la hiperplasia prosttica benigna (HPB) 7-10- la Prostate
Cancer Prevention Trial (PCPT) es el ensayo aleatorio slo se complet de forma
prospectiva diseado para mostrar una reduccin en el perodo de prevalencia de cncer.5
de prstata los investigadores del PCPT reportaron una disminucin en la incidencia
acumulada de cncer de prstata del 24,4% en el grupo placebo a 18,4% en el grupo de
finasterida durante los 7 aos del ensayo. Sin embargo, un aumento observado de
puntuaciones de Gleason 7 a 10 en el grupo de estudio de la finasterida (37%, o 280 de 757
tumores) en comparacin con el grupo placebo (22,2%, o 237 de 1.068 tumores), seal en
un anlisis secundario, provoc preocupacin sobre el dao.
Estos problemas complican la toma de decisiones informadas por los pacientes que estn
considerando la finasterida para la quimioprevencin del cncer de prstata, y son
importantes para los muchos hombres que tomaron finasterida para la gestin de la HPB o
para la calvicie de patrn masculino. propuestas publicadas discutir el balance de riesgos y
beneficios de la finasterida para la prevencin del cncer de prstata, 11 aunque algunos
han cuestionado los supuestos utilizados en el clculo como demasiado favorable. 12
Debido a la importancia de la cuestin para los dos onclogos clnicos y urlogos, ASCO ha
colaborado con la Asociacin Americana de Urologa (AUA) para desarrollar una gua de
prctica clnica sobre los beneficios y daos de 5ARI para la prevencin del cncer de
prstata. Nueva informacin que probablemente estar disponible a partir de anlisis en
curso en el PCPT y los resultados de la REDUCIR (Reduccin de dutasterida de Eventos
cncer de prstata) ensayo, 13 una prueba de dutasterida ensayo de prevencin, que inhibe
las dos isoformas (tipos 1 y 2) de 5-_ reductasa. Esta directriz, patrocinado por la ASCO y la
AUA, tiene como objetivo proporcionar una herramienta til para los mdicos y sus
pacientes en la toma de una decisin informada acerca de los daos y beneficios de tomar
5ARI para prevenir el cncer de prstata potenciales. Como parte de sus deliberaciones, el
Grupo Especial tambin evalu los resultados del estudio PLESS (Proscar eficacia a largo
plazo y el Estudio de Seguridad) y MTOPS (Tratamiento mdico de los sntomas prostticos)
ensayos, que examin 5ARI para el alivio de la obstruccin de las vas urinarias, debido
menor incidencia de obstruccin del tracto urinario es uno de los beneficios potenciales del
uso de 5-ARI. El cargo a la del panel era juzgar el equilibrio de beneficios y daos.
PREGUNTAS DE REFERENCIA
Esta gua se dirige al uso de 5-ARI en la prevencin de cncer de prstata. La pregunta
predominante se debe habitualmente los hombres se ofrecer a 5 ARI para la
quimioprevencin del cncer de prstata? Para abordar esta cuestin, el comit identific los
componentes importantes que pueden influir en la evaluacin del balance de riesgos y
beneficios y la toma de decisiones que requiere evaluacin:

1. Cul es el impacto de 5ARI sobre el riesgo de cncer de prstata incidente, la mortalidad

por cncer de prstata, y la mortalidad general? Hacer beneficios y daos de 5ARI varan
entre las subpoblaciones identificables (por ejemplo, edad, raza / origen tnico,
antecedentes familiares, riesgo de referencia para el cncer de prstata) y por tipo de 5ARI?
2. 5ARI tiene un efecto diferencial en el desarrollo de diferentes grados histolgicos o
estadios del cncer de prstata? Son tales diferencias pueden modificar la curabilidad del
cncer de prstata cuando se diagnostica? Es el sistema de gradacin de Gleason para el
cncer de prstata aplicables a los hombres que estn recibiendo 5ARI u otras
intervenciones que se dirigen a la va de andrgenos?
3. Cul es el impacto de 5ARI en la necesidad de tratamiento de la enfermedad benigna de
prstata?
4. Cul es el impacto de 5ARI en la calidad de vida? Cules son otros daos potenciales
y los efectos adversos de 5ARI? Cules son otros beneficios potenciales de e indicaciones
para, 5-ARI uso (por ejemplo, hiperplasia prosttica benigna, la calvicie masculina)?
5. Cunto tiempo debe continuar con el tratamiento para el mejor resultado (v perodo de
por vida)?
6. Cules son las futuras direcciones de investigacin en relacin con 5ARI para la
prevencin del cncer de prstata?
GUA DE PRCTICA
Las guas de prctica se desarrollan de forma sistemtica para asistir a mdicos y pacientes
a tomar decisiones sobre la atencin sanitaria adecuada en circunstancias clnicas
especficas. Atributos de buenas directrices incluyen validez, fiabilidad, reproducibilidad,
aplicabilidad clnica, flexibilidad clnica, claridad, proceso multidisciplinario, revisin de
pruebas y documentacin. Las pautas pueden ser tiles en la produccin de un mejor
cuidado y la disminucin de los costos. En concreto, la utilizacin de guas clnicas puede
proporcionar lo siguiente:
1. Mejora de los resultados
2. Mejora en la prctica mdica
3. Medios para reducir al mnimo la variacin prctica inadecuada
4. Herramientas de ayuda a la decisin para los profesionales
5. Los puntos de referencia para la orientacin mdica y educacin
6. Criterios para la autoevaluacin
7. Los indicadores y criterios de control de calidad externo
8. Ayuda con las decisiones de reembolso y cobertura
9. Criterios de utilizacin en las decisiones de acreditacin
10. Identificacin de las reas donde se necesita ms investigacin.
En la formulacin de recomendaciones para el uso de 5ARI para la prevencin del cncer de
prstata, ASCO y AUA han considerado estos principios de desarrollo de la gua, haciendo
hincapi en la revisin de los datos de los ensayos clnicos llevados a cabo apropiadamente
y analizados. Estos mismos principios pueden ser utilizados y aplicados a la formulacin de
directrices de prevencin. Sin embargo, es importante tener en cuenta que las directrices no
siempre pueden dar cuenta de la variacin individual entre los pacientes. Directrices no

pretenden suplantar el criterio del mdico con respecto a pacientes particulares o

situaciones clnicas especiales y no pueden considerarse incluidos todos los mtodos
apropiados de atencin o exclusiva de otros tratamientos razonablemente destinados a
conseguir el mismo resultado.
ASCO y la prctica AUA directrices y evaluaciones de tecnologa reflejan el consenso de
expertos sobre la base de la evidencia clnica y la literatura disponible en el momento en que
se escriben, y estn destinadas a ayudar a los mdicos en la toma de decisiones clnicas e
identificar las preguntas y los ajustes para futuras investigaciones. Debido al rpido flujo de
informacin cientfica en oncologa, la nueva evidencia puede haber surgido desde el
momento de la presentacin de una directriz o evaluacin para su publicacin. Directrices y
evaluaciones no se actualizan continuamente y no siempre son representativas de la prueba
ms reciente. Directrices y evaluaciones no pueden dar cuenta de la variacin individual
entre los pacientes, y no pueden ser considerados incluidos todos los mtodos apropiados
de atencin o exclusiva de otros tratamientos. Es responsabilidad del proveedor de cuidado
de salud mdico u otro tratamiento de, basndose en la experiencia y el conocimiento
independiente del paciente, para determinar el mejor curso de tratamiento para el paciente.
En consecuencia, la adhesin a cualquier directriz o evaluacin es voluntaria, la
determinacin final con respecto a su aplicacin para ser realizada por el mdico a la luz de
las circunstancias individuales de cada paciente. ASCO y AUA directrices y evaluaciones
describen el uso de procedimientos y terapias en la prctica clnica, no se puede suponer
que se aplican al uso de estas intervenciones en el contexto de ensayos clnicos. ASCO y la
AUA no asumen ninguna responsabilidad por cualquier lesin o dao a personas o
propiedad que surja de o en relacin con cualquier uso de la ASCO y las directrices de la
AUA o evaluaciones, o por cualquier error u omisin.
MTODOS
Composicin del panel
El Comit ASCO Servicios de Salud (HSC) y el Comit de Guas de Prctica AUA
convocaron conjuntamente un grupo de expertos (en adelante, el Grupo), compuesto por
expertos en medicina y mtodos de investigacin clnicos relevantes para la
quimioprevencin del cncer de prstata. campos de los expertos incluyen la oncologa
mdica, urologa, patologa, epidemiologa, estadstica, y la investigacin de servicios de
salud. El panel incluy los profesionales acadmicos y comunitarios, as como un
representante de los pacientes. Los miembros del panel se enumeran en el Apndice Tabla
A1.
Revisin de la literatura y anlisis
Wilt y col revisin sistemtica. La AUA encarg una revisin sistemtica de la literatura sobre
el papel de 5ARI en la quimioprevencin del cncer de prstata. Esa revisin, que se public
en la Cochrane Library, 14 sirvi como la principal fuente de evidencia para esta directriz. Se
seleccionaron los artculos para su inclusin en la revisin sistemtica que cumplan los
siguientes criterios prospectivo: (1) un ensayo controlado aleatorio (ECA) que examinaron a
5 ARI frente a un control; (2) Perodo de tratamiento que era al menos 1 ao; (3) poblacin
del estudio consisti en que los hombres de edad 45 aos o ms; (4) perodo de prevalencia

del cncer de prstata es uno de los resultados informados; y (5) el estudio fue publicado
despus de 1984. Para los resultados de cncer de prstata no se seleccionaron los
ensayos aleatorios para su inclusin si se cumplen los siguientes criterios: (1) perodo de
tratamiento fue de al menos 6 meses; (2) un ECA compar un 5-ARI con un control no activo
o a otro tratamiento activo; (3) la poblacin del estudio consisti en hombres en edad de 45
aos o ms; (4) al menos uno de los resultados secundarios de inters elegidos por el Panel
fueron reportados; y (5) el estudio fue publicado despus de 1999. Esta fecha fue elegida
porque la directriz AUA sobre la gestin de la HBP incluy estudios publicados a travs de
1999.7 autores PCPT proporcionados informacin no publicada a peticin del panel.
Detalles adicionales de la estrategia de bsqueda en la literatura y meta-anlisis se
proporcionan elsewhere.14
ASCO / Panel de Expertos AUA revisin y anlisis de la literatura. El Grupo examin todos
los datos de los estudios primarios incluidos en la revisin sistemtica; Posteriormente, el
Grupo Especial consider los resultados de los meta-anlisis contenidos en la revisin
sistemtica.
Desarrollo de Consenso Basada en la Evidencia
Un comit directivo se reuni en octubre de 2005. El comit directivo se encarga de la
identificacin de los posibles miembros del Grupo Especial y de la redaccin de las
preguntas clnicas El panel fue abordar. En agosto de 2006 la totalidad del Grupo Especial
se reuni; el Panel concluy su labor adicional a travs de teleconferencias. Los objetivos de
la reunin del Grupo Especial eran para refinar las preguntas formuladas por la gua y hacer
las tareas de escritura para las secciones respectivas. Todos los miembros del Grupo
participaron en la preparacin del proyecto de directriz, que luego fue difundido para su
revisin por todo el panel. La retroalimentacin de los colaboradores externos tambin fue
solicitada. La ASCO HSC y el Comit de Guas de Prctica AUA, as como el Consejo de
Administracin de ambas organizaciones, revisados y aprobados el contenido de la gua y el
manuscrito antes de su difusin.
Pauta y conflictos de inters
Todos los miembros del panel de expertos cumplieron con las polticas de la ASCO y la AUA
sobre conflictos de inters, que requieren la divulgacin de cualquier inters financiero o de
otro tipo que pudiera ser interpretado como una real, potencial o aparente conflicto. Los
miembros del panel de expertos completaron los formularios de divulgacin y se les pidi
que identificaran vnculos con empresas que desarrollan productos que la promulgacin de
la gua podra afectar. Se solicit informacin sobre empleo, consultora, propiedad de
acciones, honorarios, financiacin de la investigacin, el testimonio de expertos, e
integracin de comits asesores de las empresas. El Grupo tom decisiones sobre una base
caso por caso en cuanto a si el papel de un individuo debe ser limitado como resultado de
un conflicto. No se identific ningn conflicto limitante.
Fechas de Revisin
A intervalos semestrales, los copresidentes del Grupo y dos miembros del panel designados
por los Copresidentes examinarn la literatura actual para determinar si hay una necesidad

de revisar la gua. Si es necesario, todo el panel se volver a reunir para discutir posibles
cambios. Cuando sea apropiado, el Panel recomendar revisin de la directriz de la ASCO
HSC, la Junta de ASCO, el Comit de Guas de Prctica AUA, y la Junta AUA para su
revisin y aprobacin.
Definicin de trminos
Periodo de prevalencia: la proporcin de la poblacin al azar identificados con cncer de
prstata durante el perodo de prueba.
5 -_- reductasa: una enzima que convierte la testosterona en el ms potente
dihidrotestosterona (DHT). 5 -_- reductasa tiene dos isoenzimas (isoformas): los tipos 1 y 2.
El finasteride inhibe el tipo 2 isoenzimas, mientras que inhibe dutasterida tanto las
isoenzimas tipo 1 y tipo 2. La prevencin primaria: Intervencin para los individuos
relativamente sanos sin cncer invasivo y un riesgo promedio de desarrollar cancer.15
La quimioprevencin: el uso de compuestos qumicos para reducir el riesgo de desarrollo de
una enfermedad especfica (tal como se utiliza aqu, especficamente para la reduccin de
riesgo de desarrollar cncer de prstata).
STUI: las vas urinarias obstructivas [] Los sntomas ms bajos. ndice de sntomas de la
AUA / International Prostate Symptom Score (IPSS): un ndice de sntomas de la HPB,
desarrollado por la AUA. El IPSS consta de siete preguntas, con puntuaciones que van de 0
a 35. Una puntuacin entre 0 y 7 se considera que representa sntomas leves; 8 al 19,
moderada; y de 20 a 35, grave. Un cambio en la puntuacin de 2 a 3 puntos es
generalmente aceptado como clnicamente significativa (es decir, mrbida y / o en peligro la
vida).
Resumen de los resultados evaluados
El resultado primario evaluado fue bien la incidencia de cncer de prstata o la prevalencia
periodo, en los cnceres de prstata detectados "por causa." Cnceres Para las causas
fueron definidos como aquellos que se sospecha clnicamente (1) durante el curso del juicio
debido a los sntomas, rectal anormal examen, o PSA anormal (es decir, un PSA que supera
un determinado valor o tasa de aumento en el tiempo) y se confirm en la biopsia; o (2)
durante el ensayo, se hizo una recomendacin para la biopsia de acuerdo con el protocolo
del estudio (por ejemplo, debido al aumento de PSA), que nunca se haba hecho, y al final
del estudio de biopsia mostr cncer de prstata; o (3) la biopsia de fin de estudio en el
marco de un PSA ms de 4 o un examen rectal sospechoso (DRE) mostr el cncer de
prstata.
Otros resultados primarios evaluados fueron la distribucin de la etapa del cncer de
prstata, Gleason, y la incidencia o prevalencia perodo de cncer de prstata por la edad, la
raza, la concentracin de APE, y la historia familiar.
Los resultados secundarios incluyeron el cncer de prstata detectado puramente por
razones dictadas por protocolo de estudio, ms que por indicacin clnica (por ejemplo, se
requiere una biopsia de fin de estudio por protocolo a pesar de una _4 PSA ng / ml y tacto
rectal no sugestivas de cncer), y incidencia o prevalencia global periodo de cncer de
prstata (es decir, los cnceres detectados por la causa ms cnceres detectados por
protocolo de estudio). Otros resultados secundarios incluyeron la calidad de vida; cambio en

las puntuaciones de los sntomas urinarios escala validada (IPSS / AUA); progresin de la
enfermedad (desarrollo de retencin urinaria aguda, las intervenciones para el tratamiento
de los SUB, los medicamentos y las terapias a base de hierbas para el tratamiento de los
SUB, intervenciones quirrgicas); mortalidad global; el cncer de prstata-especfica de
mortalidad; los eventos adversos (impotencia, eyaculacin retrgrada, disminucin del
volumen de eyaculacin, disminucin de la libido, ginecomastia); y la rentabilidad. Ni el
anlisis formal de la rentabilidad ni la decisin estaba prevista para la gua, aunque el Grupo
Especial examin los informes disponibles.
RESULTADOS
Bsqueda de literatura
Wilt et al14 identificaron 15 ECA que cumplieron los criterios de inclusin; nueve de estos
ensayos informaron el cncer de prstata el perodo de prevalencia.
Directrices anteriores y las declaraciones de consenso actualizacin de la gua de 20037
AUA 1999, sobre la gestin de la hiperplasia benigna de la prstata se pueden resumir de la
siguiente manera:
La finasterida, un 5-ARI, demuestra la eficacia y seguridad aceptable para el tratamiento de
los STUI debido a la HBP. Finasteride puede reducir el tamao de la prstata, puede
aumentar la velocidad de flujo urinario mximo, y puede reducir los sntomas de HPB. Con
finasteride, el paciente experimenta una mejora promedio de 3 puntos en el ndice de
sntomas AUA. En general, los pacientes perciben este nivel de mejora de los sntomas
como un cambio significativo. Finasteride es ineficaz para el alivio de los sntomas
obstructivos del tracto urinario inferior en pacientes que no tienen prstatas agrandadas. Los
eventos adversos informados se relacionan principalmente sexual; que incluyen disminucin
de la libido, disfuncin eyaculatoria, y la disfuncin erctil, que son reversibles, por lo raro
que despus del primer ao de tratamiento. mejora de la puntuacin de sntomas no es
sustancialmente mayor entre los hombres con prstatas muy grandes en comparacin con
solamente moderadamente agrandados; Sin embargo, debido a la naturaleza ms
progresiva de la enfermedad en hombres con glndulas ms grandes o los valores ms
elevados de PSA, este tipo de pacientes tratados de forma conservadora (grupos de
vigilantes o placebo) se enfrentan a un riesgo cada vez mayor de complicaciones,
mejorando de esta manera la diferencia en el tiempo en los resultados entre finasterida y
ningn tratamiento o placebo grupos.
En resumen, la finasterida reduce el riesgo de retencin aguda de orina posterior y la
necesidad de ciruga relacionada con la HBP con el beneficio absoluto aumenta con el
aumento de volumen de la prstata o PSA srico. La finasterida no es un tratamiento
adecuado para los hombres con STUI que no tienen ningn agrandamiento prosttico.
RECOMENDACIONES
En caso de que los hombres Rutinariamente se propondr un 5-ARI para la
quimioprevencin del cncer de prstata? los hombres asintomticos con un _3.0 PSA que
son evaluadas regularmente con PSA o estn anticipando someterse a una evaluacin anual
de PSA para la deteccin precoz del cncer de prstata pueden beneficiarse de una
discusin de las ventajas de 5ARI durante 7 aos para la prevencin del cncer de prstata

y la riesgos potenciales (incluyendo la posibilidad de cncer de prstata de alto grado) para

poder tomar una decisin mejor informada. Los hombres que toman 5ARI para condiciones
benignas como STUI se beneficiaran de una discusin similar.
Es de destacar que un miembro del Grupo cree que la explicacin de la disminucin de la
prevalencia del cncer de prstata periodo en el brazo de la finasterida PCPT es atribuible a
las tasas diferenciales de biopsia entre los dos brazos del ensayo. La reduccin del riesgo
del 25% se basa principalmente en el PCPT y la reduccin del riesgo de un diagnstico de
prstata acumulado principalmente como resultado de las menores tasas de biopsia entre
los hombres que tomaron finasterida. Para aquellos hombres que se sometieron a una
biopsia, la reduccin del riesgo fue estadsticamente no significativa del 10%. Por el
contrario, el investigador principal del PCPT ha publicado un comentario que indica que la
tasa de biopsia diferencial no es probable que representan una parte sustancial de la
diferencia observada. Sostiene que los crticos del PCPT ". . . ignorar los efectos de PSA,
DRE, y biopsia de la deteccin del cncer en el grupo de la finasterida, que se espera para
reducir an ms el riesgo de cncer en general".
Resumen de evidencia
El resumen de la evidencia del efecto de 5ARI el perodo de cncer de prstata prevalencia
se basa en nueve ECA en los que la administracin del 5-ARI fue de 1 a 7 aos14 Dos
ensayos adicionales que duran al menos 6 meses proporcion datos sobre BPH- los
resultados relacionados y los efectos adversos. La mayora de los ensayos fueron
controlados con placebo y doble ciego (Apndice Tabla A2). Los resultados de todos los
ensayos fueron generalmente consistentes. El criterio de valoracin ms saliente elegido por
el Grupo Especial fue la comparacin en los ensayos de al menos 1 ao de duracin del
perodo de prevalencia de cncer de prstata para las causas entre los brazos del estudio,
como se define en la seccin y glosario Mtodos, utilizando un anlisis por intencin de
tratar (cinco estudios). Este punto final se acerca ms a abordar la prevencin de los
cnceres que se consideran ms importantes de toma de decisiones clnicas-los
diagnosticados debido a los sntomas, DRE que es clnicamente sugerente, o un PSA que
desencadena una biopsia. Slo uno de los ensayos aleatorios, el PCPT controlado con
placebo, fue diseada especficamente para evaluar el perodo de prevalencia del cncer de
prstata en hombres sanos en general, sin que subyace a los sntomas del tracto urinario
inferior moderados o severos. El PCPT fue el ensayo ms grande en la literatura, con
18.882 del total de 33.403 participantes en los ensayos de recepcin de al menos 1 ao de
tratamiento activo. El PCPT tambin contribuy aproximadamente el 85% (1.006 de 1.188)
de los cnceres de las causas en los hombres review.14 sistemticas en todos los ensayos
fueron evaluados regularmente para detectar el cncer de prstata con PSA y DRE. Por lo
tanto, la literatura revisada no permite la evaluacin del impacto de 5ARI en el perodo de
prevalencia del cncer de prstata entre los hombres que no estn siendo activamente
proyect para el cncer de prstata.
Revisin de literatura relevante
Cul es el impacto de 5ARI sobre el riesgo de cncer de prstata incidente, la mortalidad
por cncer de prstata, y la mortalidad general? Hacer beneficios y daos de 5ARI varan

entre las subpoblaciones identificables (por ejemplo, edad, raza / origen tnico,
antecedentes familiares, riesgo de referencia para el cncer de prstata) y por tipo de 5ARI?
5ARI disminuir el perodo de prevalencia del cncer de prstata causa de aproximadamente
el 26% (riesgo relativo _ 0,74; IC del 95%, 0,67 a la 0,83; Figura 1). La reduccin del riesgo
absoluto es de aproximadamente 1,4% (4,9% en los controles V 3,5% en 5-Ari brazos),
aunque esto puede variar con la edad de la poblacin tratada. (En comparacin, los datos
del Breast Cancer Prevention Trial 3 sugieren que alrededor de 100 mujeres con un riesgo
inicial de 2% de los cnceres de mama tendran que ser tratados por igual a 6 aos con
tamoxifeno para prevenir un caso de cncer de mama invasivo.) La relativa riesgo de
cualquier cncer de prstata con 5-ARI tratamiento para una reduccin del riesgo absoluto
de 2,9% (9,2% v 6,3%; Fig 2).
Comentario: inhibidores de la 5-alfa reductasa (5-IRA) y la prevencin del cncer de
prstata
Comparacin: 5-ARI frente a placebo
Resultado: El cncer de prstata detectado "por causa"

Figura 1. cncer de prstata detectado por causa. 5-ARI, inhibidor de la reductasa 5 -_-; RR: riesgo relativo; FSG, Finasteride
Grupo de Estudio; PERSPECTIVA, estudio Proscar Safety Plus Eficacia canadiense de dos aos; PCPT, prstata Cancer
Prevention Trial; Pless Proscar Largo Plazo-Eficacia y estudio de seguridad. Adaptado con permiso de la Colaboracin
Cochrane.

El PCPT es el ms relevante de los ensayos considerados debido a que su poblacin

objetivo fueron los hombres con sntomas leves en la mayora de las vas urinarias inferiores
que tenan un tacto rectal normal y PSA menor de 3 ng / ml al inicio del estudio. Esta
poblacin es probablemente ms cercano a una verdadera poblacin de prevencin
primaria. En el PCPT, el riesgo relativo de cncer de prstata para las causas entre los que
recibieron finasterida frente a placebo fue de 0,76 (IC del 95%, 0,68 a 0,86). Esta reduccin
corresponde a la necesidad de tratar a ms de 71 hombres sanos de aproximadamente 7

aos para prevenir un caso de cncer de prstata (IC del 95%, de 50 a 100).
Slo el PCPT inform de los resultados de los subgrupos por raza / origen tnico, edad y
antecedentes familiares de cncer de prstata. Los datos mostraron ninguna diferencia
aparente en la eficacia de finasterida dentro de cualquiera de estos subgrupos (Apndice
Tabla A3), pero las estimaciones son necesariamente imprecisa, especialmente con
respecto a la raza / origen tnico, ya que aproximadamente el 92% de los participantes en el
PCPT eran blancos no hispanos.
Es importante destacar que los participantes en todos los ensayos estaban siendo
examinados activamente para el cncer de prstata. Este problema afecta el diseo del
estudio de la interpretacin del efecto potencial de 5ARI sobre el riesgo de desarrollar
cncer de prstata. Por ejemplo, la investigacin regular con PSA se sabe que el doble de la
incidencia de prstata diagnosticado cancer.16 La reduccin relativa en el riesgo de ser
diagnosticado con cncer de prstata de aproximadamente el 26% debe interpretarse en
este contexto, produciendo un aumento neto de los diagnsticos de cncer de prstata de
aproximadamente el 48% de la estrategia combinada del cribado ms quimioprevencin.
Los estudios no proporcionan ninguna informacin sobre si la magnitud de la reduccin del
riesgo para el diagnstico de cncer de prstata alcanzado por 5ARI sera el mismo, o
considerablemente menos, en los hombres que no estn siendo proyectarn activamente
para el cncer de prstata.
Comentario: inhibidores de la 5-alfa reductasa (5-IRA) y la prevencin del cncer de
prstata
Comparacin: 5-ARI frente a placebo
Resultado: El cncer de prstata detectado general

Figura 2. cncer de prstata detectado en general. 5-ARI, inhibidor de la reductasa 5 -_-; RR: riesgo relativo; FSG, Finasteride
Grupo de Estudio; PERSPECTIVA, estudio Proscar Safety Plus Eficacia canadiense de dos aos; PCPT, prstata Cancer
Prevention Trial; Pless Proscar Largo Plazo-Eficacia y estudio de seguridad. Adaptado con permiso de la Colaboracin
Cochrane.

Ninguno de los ensayos era lo suficientemente grande como para detectar diferencias
clnicamente importantes en ninguno de mortalidad especfica por cncer de prstata o de la
mortalidad general, y no se observ ninguna diferencia. El riesgo relativo de mortalidad por
cncer prosttico especfico a partir de los ensayos aleatorios fue de 1,00, con intervalos de
confianza amplios del 95% (0,29 a 3,47). Del mismo modo, el riesgo relativo de mortalidad
por cualquier causa para 5ARI frente a los controles fue de 1,06 (IC del 95%, 0,95 a 1,18).
tasas absolutas de la mortalidad por cncer de prstata y la mortalidad global fueron 0,5% y
5,0%, respectivamente. Sin embargo, el Grupo Especial juzg que incluso si el tratamiento
5-ARI no se traduce en reduccin de la mortalidad global o de prstata-especfico, la
reduccin en el riesgo de diagnstico de cncer de prstata con la consiguiente morbilidad
del tratamiento es un punto final clnicamente beneficioso en s mismo.
No 5ARI tienen un efecto diferencial en el desarrollo de diferentes grados histolgicos o
estadios del cncer de prstata? Son tales diferencias pueden modificar la curabilidad del
cncer de prstata cuando se diagnostica? Es el sistema de gradacin de Gleason para el
cncer de prstata aplicables a los hombres que estn recibiendo 5ARI u otras
intervenciones que se dirigen a la va de andrgenos?
La publicacin y anlisis del ensayo de cribado del PCPT 5 original inform una reduccin
estadsticamente significativa en la prevalencia de periodo de 7 aos de cncer de prstata
cuando la finasterida se compar con el placebo. Un anlisis secundario mostr un
inesperado mayor nmero estadsticamente significativa de los elevados tipos de cncer
grado de Gleason en el brazo de tratamiento con finasterida. Por cada mil hombres,
finasterida redujo el nmero de cnceres de prstata de 60 a 45; Sin embargo, si las
observaciones representan un verdadero hallazgo, el nmero de cnceres de alto grado
aumentara del 18 al 21 en este cohort.14 La preocupacin de suma importancia fue la
relacin causal potencial de finasterida de cncer de alto grado. Los investigadores del
PCPT, los mdicos en ejercicio, y el Panel de todos lucharon con la cuestin de si el
aumento de cnceres de alto grado refleja un riesgo real de finasterida o simplemente
factores de confusin.
Varios anlisis posteriores de los datos del ensayo han abordado esta cuestin. Una
preocupacin inicial centrada alrededor de las alteraciones morfolgicas e histopatolgicas
que podran ser atribuidos a un agente hormonal o un agente, tales como el finasteride, que
altera el entorno hormonal. Podra cambios morfolgicos causados por el cncer finasterida
imitador de alto grado, y por lo tanto producir un artefacto estadstico Gleason mayor de
leer? Una revisin detallada patolgica eliminado las preguntas de artefacto morfolgica
como una razn para el mayor nmero de tumores de grado de Gleason en el arm.17
finasterida
Una segunda cuestin que fue abordada por los investigadores del PCPT fue el grado de
error de la muestra inducida por el efecto del establecida 5ARI en la reduccin del volumen
prosttico. La finasterida reduce el volumen de la prstata en aproximadamente un 25% a
un 30% .5,9,10,18 Cuanto menor sea el volumen de la prstata, es menos probable que el
error de muestreo mediante el PCPT por protocolos biopsias con aguja sextante sistemtica
prescritos. Las biopsias de las prstatas ms pequeas aumentan la probabilidad de
deteccin de cncer de prstata de todos los grados. Si el finasteride es ms eficaz en la
prevencin de tumores de bajo grado que los tumores de alto grado, es posible observar

una reduccin en la prevalencia global periodo de cnceres, una reduccin de ingresos

bajos y moderados de grado de cncer, pero un aumento absoluto de alto grado cnceres
como consecuencia de la menor error de muestreo en el brazo de finasteride. De hecho, el
modelado de volumen de la prstata que incorpora sugiere que el aumento en los cnceres
Highgrade visto en el PCPT puede ser casi completamente explicado por la deteccin
mejorada y no transformacin tumor o la induccin, y no sera de esperar que se traducen
en un aumento en el cncer de prstata mortalidad18
Se utiliz una serie de modelos de regresin logstica multivariable para predecir la
incidencia de cncer de alto grado en el finasteride y placebo arms.19 Un modelo que no
incorporan la informacin de calificaciones de prostatectomas radicales mostraron un
aumento del 14% no significativo en el cncer de alto grado ( P _.12) en el grupo de
finasterida; Sin embargo, la incorporacin de informacin sobre la clasificacin llev a una (P
_ 0.02) tasa estimada 27% menor sesgo ajustados de cncer de alto grado en el brazo
finasterida (6,0%) que en el grupo placebo (8,2%). Aunque sujeta a la incertidumbre de los
resultados supuestos del modelo, este anlisis se presta apoyo adicional contra la induccin
de la enfermedad de alto grado por la finasterida.
Una tercera cuestin de sesgo potencial gira en torno a la posibilidad de que las diferencias
entre los finasteride y placebo brazos del PCPT en las caractersticas de funcionamiento de
PSA y DRE. El anlisis mediante curvas ROC demostracin demuestre mayor sensibilidad
tanto de PSA y DRE en el brazo de la finasterida en relacin con el grupo de placebo, lo que
sugiere una sospecha mejorado para (y la deteccin de) cncer de prstata en el finasteride
arm.20 Es tranquilizador que a pesar de la mayor proporcin de los pacientes con
puntuacin de Gleason de la biopsia _7 en el grupo de finasterida en relacin con placebo,
los pacientes de los dos grupos que posteriormente fueron tratados con prostatectoma
radical no mostraron diferencia en el estadio patolgico, la afectacin ganglionar, o estado
de los mrgenes. Esta observacin, sin embargo, fue posiblemente impulsado por
decisiones diferenciales en la decisin de someterse a la prostatectoma radical.
En resumen, el Grupo Especial consider que las razones plausibles podran haber dado
lugar a un aumento en los cnceres espuria de alto grado. El Panel considera que es poco
probable que un agente aumenta la incidencia de tumores de alto grado y al mismo tiempo
disminuir la incidencia de tumores de bajo grado. Por otra parte, en este momento no se
conoce ningn factor de ajuste patolgica de los hombres diagnosticados con cncer de
prstata mientras tomaban un 5-ARI en comparacin con los hombres no tomar una 5-ARI.
Tampoco hay informacin sobre los resultados a largo plazo para un determinado grado
histolgico de los hombres que toman a 5 ARI frente a los hombres no los hayan recibido un
5-ARI. Por lo tanto, hasta que se conozca esta informacin, las decisiones sobre la historia
natural de la enfermedad y las decisiones relativas a las intervenciones teraputicas deben
basarse en la informacin obtenida en la biopsia histolgica, sin importar su estatus 5-ARI.
Tal efecto sera difcil de explicar sobre la base de los mecanismos biolgicos conocidos. Sin
embargo, ninguna de las observaciones proporciona una prueba de que la finasterida no
aumentara la verdadera incidencia de cnceres de alto grado. Por lo tanto, los hombres
deben ser plenamente informados de la incertidumbre que rodea restante cnceres de alto
grado con finasteride.

Por ltimo, un anlisis detallado de las muestras de biopsia de ncleo compar los
resultados de pronstico estndar para los cnceres detectados en los finasteride y placebo
e hizo las siguientes observaciones. Para los cnceres asignados Gleason _6, el nmero
medio de cilindros positivos fue de 1,4 en el grupo de finasterida y 1,55 en el grupo placebo
(P _ .024); la media del porcentaje de ncleos positivos para la puntuacin de Gleason 7 fue
del 31,2 y el 36,7 (P _ .009); y para los cnceres asignados Gleason _8, positividad ncleo
bilateral fue de 28,6% en el grupo de finasterida y el 44,6% en el grupo placebo (P _ .047).
Estos datos sugieren que los hombres que tomaron finasterida tuvieron ms pequeos
tumores menos agresivos, en comparacin con los hombres que toman placebo.21
Aparte de la quimioprevencin del cncer de prstata, muchos hombres toman un 5-ARI
para indicaciones tales como sntomas obstructivos del tracto urinario inferior o calvicie de
patrn masculino. El aumento observado en los cnceres de prstata de alto grado en los
hombres que reciben finasterida en el PCPT, y la posibilidad terica de mayor riesgo de
mortalidad por cncer de prstata, deben ser discutidos con estos hombres. Las
consideraciones mencionadas anteriormente proporcionan cierta seguridad de que el
aumento en el diagnstico de tumores de alto grado es ms probable que sea debido a
artefacto que a un aumento real de cnceres agresivos. En tales casos, observaron
beneficios deben ser sopesados frente a los daos tericos en los hombres que estn
siendo tratadas por condiciones sintomticas o fastidiosos.
Cul es el impacto de 5ARI sobre la necesidad de un tratamiento para la enfermedad
benigna de prstata?
5ARI se establecen, de Drogas y Alimentos aprob Administracin-, tratamientos para la
HBP sintomtica. La revisin sistemtica de los ensayos en los hombres con HBP
establecido confirm la eficacia de esta clase de medicamentos para esta condicin. Hasta
la fecha, slo el PCPT proporciona informacin que aborda directamente el impacto de 5ARI
en hombres relativamente asintomticos que no requieren tratamiento de los sntomas del
tracto urinario. En el PCPT, la incidencia de retencin urinaria aguda se redujo en alrededor
de un tercio en el grupo de finasterida (RR _ 0,67; IC del 95%, 0,59 a la 0,76; tasas
absolutas, 6,3% v 4.2%). En consonancia con esta observacin, la incidencia de la
reseccin transuretral de la prstata fue del 1,9% en el grupo placebo y 1,0% en el grupo de
finasterida, una disminucin estadsticamente significativa en el riesgo para las
intervenciones quirrgicas.
Cul es el impacto de 5ARI en la calidad de vida? Cules son otros daos potenciales y
los efectos adversos de 5ARI? Cules son otros beneficios potenciales de e indicaciones
para, 5-ARI uso (por ejemplo, hiperplasia prosttica benigna, la calvicie masculina)?
Beneficios de la 5-ARI. La cuestin del impacto de 5ARI en la calidad de vida global es
difcil de responder sobre la base de los datos disponibles. Los estudios de 5ARI no han
evaluado la calidad relacionada con la salud global o general de la vida utilizando medidas
tradicionales de calidad de vida; ms bien, la mayora de los estudios han incluido medidas
de los sntomas urinarios (por ejemplo, retencin de orina), el funcionamiento sexual (por
ejemplo, disfuncin erctil), y / o efectos endocrinos (por ejemplo, ginecomastia). Los
estudios a medio y largo plazo (6 meses o ms all) con finasterida y dutasterida en forma
individual y meta-anlisis de estudios que incluyeron hombres con STUI subyacentes

demostraron una reduccin en el riesgo de retencin urinaria aguda (del 5,6% al 3,3%;
riesgo absoluto diferencia, 2,3%), as como una reduccin en la necesidad de intervencin
quirrgica (del 3,3% al 1,7%; absoluta diferencia de riesgo, 1,6%). Se observaron los
mayores beneficios en los hombres con un valor basal de PSA mayor de 4 ng / ml (prstatas
grandes). Adems, un ECA mostr una reduccin estadsticamente significativa en la
hematuria con finasteride en comparacin con placebo.22
Eventos adversos. 5-IRA estn asociados con una frecuencia consistentemente mayor de
eventos adversos que el placebo, si bien de pequea magnitud absoluta (Tabla 1).
Prcticamente todos los ECA muestran un aumento del 2% al 4% en la disfuncin erctil y la
ginecomastia informado, y la disminucin del volumen de eyaculacin y la libido para el
brazo de tratamiento. Cuando todos los estudios, a medio y largo plazo, se combinaron, la
interrupcin o prdida total para el seguimiento de las tasas, tanto para el 5-ARI y los brazos
de placebo fueron de aproximadamente 15%. La interrupcin y la prdida durante el
seguimiento tasa combinada especficamente secundaria a eventos adversos fue de
aproximadamente 6% a 7% en estudios tanto en el 5-ARI y los pacientes tratados con
placebo. Cuando el PCPT evalu especficamente los eventos adversos, hubo ms efectos
adversos que causa la interrupcin temporal en el brazo de la finasterida (los investigadores
no definen especficamente temporal en esta configuracin). funciones y efectos endocrinos
sexuales, que fueron ms comunes en el grupo de 5-ARI (estadsticamente significativo), se
encontraban la disminucin de la libido, disminucin del volumen de eyaculacin, y la
ginecomastia. La disfuncin sexual asociada con finasteride disminuy con el tiempo,
aunque se mantuvo estadsticamente significativa. La magnitud del efecto era ms pequea
que las fuentes naturales de variabilidad en la population23 estudio; en una escala de 0 a
100 (una puntuacin ms alta indica la disfuncin sexual ms), el mayor efecto de la
finasterida en el funcionamiento sexual haba una diferencia (media) de 3,21 puntos, en
comparacin con una diferencia de 1,26 puntos por cada ao de edad ms avanzada.
En los ensayos que comparan 5ARI de un bloqueador alfa para el tratamiento de los SUB,
las tasas de abandono fueron similares en los dos grupos. Mareos e hipertensin postural
fueron estadsticamente ms frecuente entre los pacientes que recibieron 5-_
therapy.10,24,25 bloqueador
Efecto 5ARI en el PSA. La disminucin en los niveles de PSA por 5ARI debe tenerse en
cuenta a la hora de juzgar la importancia de un nivel de PSA. En el PCPT, finasteride bajar
el PSA en un 50% despus de 12 meses de terapia, y por lo tanto se utiliz un multiplicador
de 2 como criterio para la biopsia. Los efectos de 5ARI de PSA antes de los 12 meses son
variables. En el PCPT, el descenso a los 3 aos fue mayor que 50% que se ajust
cambiando el 2 multiplicador en el brazo finasteride a 2,3.
Un estudio ha investigado los cambios en el nivel de PSA causado por una dosis de 1 mg,
que se utiliza en el tratamiento de la calvicie masculina baldness.26 Para los hombres de 50
aos o ms, 1 mg de finasterida tuvieron un efecto similar al de 5 mg (50 % de disminucin)
en el 1-aos de seguimiento fecha. Informacin ms all del 1 aos no est disponible.
Dutasterida inhibe tanto el tipo 1 y tipo 2 isoformas de 5-_ reductasa y causa una

disminucin mayor y ms consistente en DHT. No se ha informado La cantidad de supresin

de PSA con el tratamiento dutasterida a largo plazo.
Tabla 1. Efectos adversos

En conclusin, un multiplicador consistente escala uniforme no est disponible debido a la

variabilidad inter e intraindividual de los niveles de PSA, variables de laboratorio, el
cumplimiento variable de pacientes con respecto a la lista de los medicamentos, y una
escasez de datos relativos cambio del PSA para la duracin de la terapia. No hay punto de
corte especfico o cambio de PSA ha sido validado de manera prospectiva en los hombres
que toman un 5-ARI.
Cul es la duracin del tratamiento requerido para obtener el mejor resultado (periodo
frente de toda la vida)?
Ningn ensayo ha comparado directamente las diferentes duraciones del 5ARI para la
prevencin del cncer de prstata. El PCPT fue el nico ensayo inform diseado para
probar la eficacia de un 5-ARI (finasteride) para prevenir el cncer de prstata. Tambin es
la prueba ms fiable para comparar directamente los beneficios y daos de la finasterida en

la poblacin objetivo ms probable para las intervenciones para prevenir el cncer de

prstata. Dado que la finasterida se administr durante 7 aos previstos, el Grupo Especial
consider que hasta que la informacin adicional est disponible, la finasterida se debe dar
por 7 aos si se utiliza para la prevencin primaria. Una trial13 en curso compara dutasterida
con placebo para la prevencin del cncer de prstata. Dutasterida se administra durante 4
aos en ese ensayo, por lo que los resultados del ensayo debe ayudar a abordar la cuestin
de si una duracin ms corta de un 5-ARI previene el cncer de prstata.
Cules son las futuras direcciones de investigacin en relacin con 5ARI para la
prevencin del cncer de prstata?
Se ha logrado el objetivo de desarrollar un agente quimiopreventivo que puede reducir el
riesgo de cncer de prstata. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de un ensayo
grande y bien diseada (PCPT) y un gran ensayo en curso (REDUCIR) para probar la
eficacia de finasterida y dutasterida, respectivamente, para la prevencin primaria del cncer
de prstata, a preguntas importantes y direcciones para la investigacin siguen siendo . La
cuestin crtica en relacin con el efecto de 5ARI sobre la morbilidad y la mortalidad por
cncer de prstata es an quedan por responder: es el incremento observado en los
cnceres de prstata de grado ms alto en los hombres que reciben finasterida en el
verdadero PCPT o artefactos? Investigacin adicional es necesaria, y los resultados de
REDUCIR ayudar en esta evaluacin.
La dosis de finasterida actualmente se utiliza para tratar la calvicie de patrn masculino es
de 1 mg por da en lugar de los 5 mg por da utilizado en el PCPT. No se sabe si una dosis
de 1 mg es tan eficaz como 5 mg en la reduccin del riesgo de cncer de prstata. Si la
dosis ms baja es igual de eficaz, el equilibrio de beneficios y los daos sera ms favorable.
Toda esta informacin sera fundamental para hacer estimaciones ms fiables de
rentabilidad de 5ARI para prevenir el cncer de prstata. Tambin sera importante saber si
5ARI a reducir la incidencia de cncer detectado clnicamente entre los hombres que no
estn siendo proyectarn de forma activa. Esto sera especialmente pertinente si los
ensayos aleatorios en curso de la deteccin del cncer de prstata (prstata, pulmn,
colorrectal, de ovario [PLCO] seleccin para el estudio; estudio europeo aleatorio de cncer
de prstata [ERSPC]) muestran que la deteccin del cncer de prstata no reduce la
mortalidad por cncer de prstata o que los daos de la deteccin superan los beneficios.
Adems, como se mencion anteriormente, los hombres que toman un 5-ARI se espera que
experimentar una reduccin ms o menos 50% en el PSA por 12 meses; Sin embargo,
debido a que estos cambios en el PSA pueden variar a travs de los hombres, y dentro de
los hombres individuales en el tiempo, el Grupo no puede recomendar un punto de corte
especfico para desencadenar una biopsia para los hombres que toman un 5-ARI. Este es
un tema importante para la investigacin futura.
Se necesita investigacin del comportamiento y la comunicacin sobre el tipo y la eficacia de
la informacin para los hombres que consideren el uso de un 5-ARI para la prevencin del
cncer de prstata y para los hombres que ya estn tomando un 5-ARI para otras
indicaciones. En trminos ms generales, como los modelos que incorporan datos
moleculares evolucionan, los modelos de estratificacin del riesgo pueden ser desarrollados
para adaptar la terapia preventiva individual. Dichos modelos pueden incluir individuos con
susceptibilidad de la lnea germinal en mayor riesgo de desarrollar cncer de prstata, sobre

todo a principios de inicio de la enfermedad o como una segunda neoplasia maligna.

Comunicacin mdico-paciente
Aunque la decisin de embarcarse en un rgimen de 5-ARI preventiva pertenece en ltima
instancia a la persona, el mdico tiene un papel importante. Para el hombre que est
considerando el uso de estos agentes para la prevencin del cncer de prstata, es esencial
que el mdico presentan los datos disponibles y poner de relieve la incertidumbre restante.
5-IRA no eliminan el riesgo de desarrollar cncer de prstata; que reducen su incidencia
clnica. Esta distincin debe quedar claro. La conveniencia de la droga como un agente
quimiopreventivo depende de una estimacin de las probabilidades de-riesgo. Hasta el
momento, no existe un modelo de decisin ampliamente establecida o ayuda que puede
ayudar a un hombre de la edad de 50 o 60 aos determinan si se les recomienda tomar un
5-ARI. Thompson et al27,28 han desarrollado una calculadora de riesgo de cncer de
prstata basado en las ecuaciones de riesgo generadas a partir de los datos PCPT que
puede tener aplicaciones clnicas. La calculadora de riesgo es aplicable a los hombres que
son similares a los que participaron en el PCPT: al menos 50 aos de edad, sin un
diagnstico previo de cncer de prstata y PSA y DRE resultados que son menos de 1 ao
de edad. La calculadora proporciona una evaluacin preliminar del riesgo de cncer de
prstata y el riesgo de cncer de prstata de alto grado, si se realiza una biopsia de
prstata, y recientemente fue validado en una mayor diversidad tnica y una poblacin ms
joven que la estudiada en el PCPT.29
No est claro si los resultados de aumento de cnceres de alto grado en el brazo de la
finasterida PCPT son en realidad un artefacto de la metodologa de la propia PCPT, como
muchos creen. Hasta que el riesgo es mejor dilucidado, los mdicos deben ser explcitos
acerca de las incertidumbres. Adems, es importante sealar que el impacto de la 5-ARI en
la mortalidad del cncer de prstata es desconocida, dado que la PCPT no fue diseado
para abordar esta cuestin. Sin embargo, es claro que un 5-ARI no transmitir beneficios a
algunos hombres, ya que disminuye la incidencia global de cncer de prstata y tambin
previene la obstruccin del tracto urinario en algunos hombres.
Al comunicar el estado actual del conocimiento sobre los riesgos y beneficios de 5ARI,
puede ser til usar el modelo de una cohorte de 1.000 hombres que toman 5ARI durante 7
aos. Con base en la revisin sistemtica de Wilt et al 14, se estima que 5ARI dar lugar a
una reduccin de los casos de cncer de 15 prstata en este grupo de 1.000 hombres, y en
un posible aumento de tres casos de cncer de alto grado despus de aproximadamente 7
aos de terapia.
Los hombres tambin deben ser informados de que no hay informacin sobre los efectos a
largo plazo de 5ARI existe ms all de aproximadamente 7 aos, y que si la reduccin en la
incidencia de cncer de prstata se traducir en una reduccin de la mortalidad por cncer
de prstata o mayor esperanza de vida sigue siendo desconocido.
Los mdicos deben informar a los hombres que estn considerando un 5-ARI acerca de la
incidencia de efectos adversos sexuales. Tales efectos adversos como disminucin de la
libido asociado con un 5-ARI se han reportado consistentemente, pero tambin son
reversibles. Los beneficios de un 5-ARI en la reduccin de la HPB tambin son apreciables e
inequvoca. Se ha sugerido que el candidato ideal para un rgimen de 5-ARI sera un
individuo que est "preocupado por el desarrollo del cncer de prstata, tiene un mayor que

el promedio de riesgo de la enfermedad, tiene sntomas urinarios que pueden ser aliviados
por la finasterida, y no es sexualmente activa. "30
En resumen, se recomienda que el mdico:
1. informar al hombre que est considerando una 5-ARI que estos agentes reducen la
incidencia de cncer de prstata, y asegrese de tener claro que estos agentes no reducen
el riesgo de cncer de prstata a cero;
2. discutir la elevada tasa de cncer de alto grado observado en el PCPT e informar a los
hombres de las explicaciones posibles;
3. darlo a conocer a los hombres que no existe informacin sobre los efectos a largo plazo
de 5ARI sobre la incidencia de cncer de prstata ms all de aproximadamente 7 aos, y
que si es o no un 5-ARI reduce la mortalidad por cncer de prstata o aumenta la esperanza
de vida sigue siendo desconocida;
4. informar a los hombres de los posibles efectos adversos, pero reversibles sexuales; y
5. Informar a los hombres de la probable mejora en los sntomas del tracto urinario inferior.
Limitaciones de la literatura
A pesar de la evidencia de alta calidad de los ensayos aleatorios, los datos tienen
limitaciones. Slo un ensayo reportado hasta la fecha (PCPT) fue diseado especficamente
para medir el efecto de un 5-ARI en la incidencia de cncer de prstata; que no fue diseado
con el poder suficiente para evaluar el efecto de 5ARI en el riesgo de muerte por cncer de
prstata. Para desarrollar una evaluacin completa de la prestacin de
5ARI, uno tendra que saber la proporcin de cnceres previene finasterida que son
verdaderamente clnicamente significativa. La literatura actual no puede proporcionar una
estimacin de esta proporcin; en particular, faltan datos sobre los cnceres clnicamente
significativas en el grupo de edad de los nios (hombres mayores de 50 aos). Un anlisis
reciente de PCPT caracteriza el 34% de los cnceres clnicamente insignificantes como por
criterios histolgicos, una tasa similar a la serie contempornea de los hombres que se
someten a tratamiento.21 Muchos cnceres prevenidos por el finasteride nunca podra
haber causado un dao, como lo sugiere el hecho de que la deteccin conduce a
sobrediagnstico sustancial de cnceres letales. Sobrediagnstico puede aumentar
sustancialmente con una disminucin del umbral PSA para biopsia prosttica o un aumento
en el nmero de biopsias sistemticas de la prstata. El sobrediagnstico es probable que
disminuya si los ensayos de cribado del cncer de prstata aleatorios en curso muestran un
dao neto a partir del examen. Por lo tanto, la importancia clnica de los cnceres de
prstata diagnosticados en los ensayos de quimioprevencin existentes y en curso es difcil
de interpretar. El Grupo trat de centrarse en los cnceres que eran ms propensos a ser de
importancia clnica (cnceres de las causas como se describe en Mtodos). Una de las ms
serias limitaciones en la literatura actual es que los cambios que se producen en las normas
para los umbrales de PSA, los criterios para la biopsia, y mtodos de biopsia. continuos
cambios pueden alterar todas las evaluaciones de los resultados.
Aunque no especficamente dentro del alcance de este documento, el Grupo Especial hizo
estudios de revisin sobre la rentabilidad. Dos anlisis 31,32 se han publicado sobre la
rentabilidad de la finasterida para prevenir el cncer de prstata utilizando el perodo de
prevalencia observada en el PCPT y haciendo una variedad de supuestos no verificables

sobre el impacto de los cnceres diagnosticados en la mortalidad por cncer de prstata y el

tumor de grado especfica letalidad de los cnceres detectados. Los resultados de los
anlisis de coste-efectividad dependan de supuestos respecto a si el aumento observado
en tumores de alto grado fue real o un artefacto, y en el costo de la droga altamente. Como
ampliamente discutido anteriormente, la primera hiptesis no puede ser probada. Por lo
tanto, el Grupo Especial concluy que cualquier evaluacin de la efectividad de costos en
este punto es fiable e imposibles de incorporar en la decisin de si debe o no tomar 5ARI
para disminuir el riesgo de cncer de prstata.
Resumen de los resultados deseados y resumen interpretativo
Para el hombre que desea el control peridico (oportunista o cribado organizado), 5-ARI
terapia durante un perodo de 7 aos reduce el perodo de prevalencia de los diagnsticos
de cncer de las causas en aproximadamente un 25% (reduccin del riesgo relativo) para
una reduccin del riesgo absoluto de alrededor 1,4%. Aunque es probable que la mayora de
la Panel juzga que el observado mayor incidencia de alto grado (puntuacin de Gleason 8 a
10) el cncer en el grupo de finasteride debido a factores de confusin, la mayor incidencia
de cncer de alto grado como resultado de la induccin por el drogas no se puede excluir
con certeza. Los beneficios adicionales derivados de la droga son la reduccin del riesgo de
retencin urinaria y la necesidad de una intervencin quirrgica. Harms incluyen efectos
adversos sexuales, que por lo general disminuyen con el tiempo.

La mortalidad de Aspirina y cncer prosttico especfico a diario en una gran cohorte

de hombres con cncer de prstata no metastsico
ABSTRACTO
Propsito
En un anlisis reciente de una gran base de datos clnicos, el uso post diagnstico aspirina
se asoci con la mortalidad especfica por cncer de prstata 57% menor (PCSM) entre los
hombres diagnosticados con cncer de prstata no metastsico. Sin embargo, la
informacin sobre esta asociacin sigue siendo limitada. Se evalu la asociacin entre el
uso de aspirina a diario y PCSM en una gran cohorte prospectivo.
Pacientes y mtodos
Este anlisis incluy los hombres diagnosticados con cncer de prstata no metastsico
entre la matrcula en el Cancer Prevention Study II Cohorte de Nutricin en 1992 o 1993 y
junio de 2009. El uso de aspirina se inform al inicio del estudio, en 1997, y cada 2 aos a
partir de entonces. Durante el seguimiento hasta el ao 2010, haba 441 muertes por cncer
de prstata entre los 8.427 casos de cncer de prstata con informacin sobre el uso de
aspirina antes del diagnstico y 301 muertes por cncer de prstata entre los 7.118 casos de
cncer de prstata con informacin sobre el uso post diagnstico aspirina.
Resultados
En comparacin con el no uso de aspirina, ni antes del diagnstico ni despus del
diagnstico aspirina diariamente utilizacin fueron estadsticamente significativamente
asociado con PCSM (uso antes del diagnstico, razn de riesgo-multivariable ajustado (HR)
_ 0,92; IC del 95%: 0,72 a 1,17; uso despus del diagnstico, HR _ 0.98; 95% CI, 0,74 a
1,29). Sin embargo, entre los hombres diagnosticados con cncer de alto riesgo (_ T3 y / o
puntuacin de Gleason _ 8), despus del diagnstico el uso diario de aspirina se asoci con
una menor PCSM (HR _ 0,60; IC del 95%, 0,37 a la 0,97), sin diferencias claras por dosis
(dosis baja, tpicamente 81 mg por da, HR _ 0,50; IC del 95%, 0,27 a la 0,92; dosis ms
alta, HR _ 0,73; IC del 95%, 0,40 a la 1,34).
Conclusin
Un ensayo aleatorizado de aspirina entre los hombres diagnosticados con cncer de
prstata no metastsico fue financiado recientemente. Nuestros resultados sugieren
ensayos aleatorios adicionales en relacin con esta cuestin debera dar prioridad a los
hombres que se inscriben con cnceres de alto riesgo y no es necesario utilizar dosis altas.
INTRODUCCIN
Los hombres diagnosticados con cncer de prstata metastsico no tienen en general un
buen pronstico, pero la muerte como resultado de cncer de prstata sigue siendo un
importante diario concern.1 el uso de aspirina plausiblemente podra reducir la mortalidad
especfica por cncer de prstata (PCSM) mediante la inhibicin de la activacin plaquetaria.
La aspirina inhibe la activacin plaquetaria por irreversiblemente acetylates la COX-1,2 con
dosis bajas de aspirina todos los das (por ejemplo, la de 81 mg por da la dosis

normalmente se utiliza para la prevencin de enfermedad cardiovascular) que tiene efectos

antiplaquetarios similares a los de ms alta doses.3-5 La inhibicin de la activacin de las
plaquetas a su vez podra inhibir el desarrollo de metstasis. Las plaquetas activadas se ha
demostrado tanto en animales y en estudios in vitro para promover la metstasis del cncer
a travs de mltiples mecanismos, incluyendo la liberacin de factores angiognicos y la
formacin de agregados de clulas tumorales en plaquetas capaz de evadir la vigilancia
inmune en el bloodstream.6,7
Dos estudios de observacin han examinado la asociacin entre el uso de aspirina despus
del diagnstico y PCSM entre los hombres diagnosticados con cancer.8,9 de prstata no
metastsico En un anlisis de una gran base de datos clnico multicntrico (del cncer de la
prstata Estratgica de Investigacin Urolgica Endeavor [CAPSURE] estudio), el uso de
aspirina se asoci con PCSM.8 57% menor Esta asociacin fue ms evidente entre los
hombres diagnosticados con cncer de alto riesgo. Sin embargo, en el Health Professionals
'Estudio de Seguimiento (HPFS), el uso de aspirina despus del diagnstico no se asoci
con PCSM entre los hombres diagnosticados con cancer.9 de prstata no metastsico dos
anlisis adicionales de las bases de datos clnicos 10.11 asociaciones examinados entre el
diagnstico posterior uso de la aspirina y la recurrencia bioqumica ( BCR) despus de la
radioterapia, un punto final intermedio relacionado con el uso PCSM.10,11 la aspirina, el 11
o el uso de medicamentos anticoagulantes (predominantemente cido acetilsaliclico), 10 se
asociaron con BCR aproximadamente un 50% inferior. Finalmente, en un anlisis de una
base de datos de farmacia irlandesa, uso de la aspirina durante el ao antes del diagnstico
se asoci con una reduccin estadsticamente no significativa en PCSM entre los hombres
diagnosticados con cncer de prstata no metastsico.12 No hay ensayos aleatorios han
examinado el efecto de la aspirina sobre PCSM entre los hombres que han sido
diagnosticados con cncer de prstata. Sin embargo, en un meta-anlisis de ensayos de
uso diario de aspirina para la prevencin cardiovascular, la asignacin aleatoria a la aspirina
se asoci con algunos indicios de menor PCSM (OR_0.79, IC del 95%: 0,59 a 1,05) .13 Las
limitaciones de los estudios realizados hasta la fecha incluyen la hecho de que ninguno de la
base de datos de anlisis clnicos del uso de aspirina despus del diagnstico entre los
hombres con la prstata no metastsico cancer8,10,11 examin dosis de aspirina o
frecuencia cuantificada de uso de la aspirina. El anlisis CAPSURE, 8 sin embargo, observ
que el uso de aspirina se utiliza normalmente para la prevencin de eventos
cardiovasculares, lo que implica el uso diario. El anlisis HPFS hizo examinar tabletas de
aspirina por semana como medida de la dosis, contando a baja dosis (81 mg) tabletas como
una cuarta parte de una tableta de dosis estndar, pero no examin especficamente el uso
diario de dosis bajas de aspirin.9 Todos estos Los estudios fueron limitados en tamao,
incluyendo menos de 200 casos de PCSM8,9 o BCR.10,11
Se examin la asociacin del uso de aspirina a diario, tanto en el diagnstico previo y el
diagnstico de correos, con PCSM entre los hombres diagnosticados con cncer de prstata
no metastsico durante el seguimiento del Cancer Prevention Study II (CPS-II) Cohorte
Nutricin. Esta cohorte es muy adecuado para el examen de estas asociaciones porque la
informacin detallada sobre la frecuencia y la dosis de uso de la aspirina se recogieron y
debido a que un nmero relativamente grande de hombres fueron diagnosticados con
cncer de prstata no metastsico.

PACIENTES Y MTODOS
Estudio de cohortes
Los casos de cncer de prstata fueron identificados de entre los 86,402 hombres en el
CPS-II Cohorte de Nutricin, un estudio prospectivo de la incidencia de cncer iniciado en
199214 y aprobado por la junta de revisin institucional de la Universidad Emory. Al inicio
del estudio, los participantes completaron un cuestionario enviado por correo incluyendo
preguntas sobre los factores demogrficos, clnicos, y de estilo de vida. Los cuestionarios de
seguimiento se enviaron en 1997 y cada 2 aos a fin de actualizar la informacin de la
exposicin y aprender de los nuevos diagnsticos de cncer.
Se identificaron 10.422 hombres diagnosticados con cncer de prstata durante el
seguimiento hasta junio de 2009. Los casos con metstasis a distancia o compromiso de
ganglios linfticos clnicamente evidentes fueron excluidos, de acuerdo con los anlisis
anteriores de prediagnstico analyses.8-11 uso de aspirina casos excluidos informacin
sobre el uso de aspirina antes del diagnstico que faltan y los anlisis de casos excluidos
diagnstico post aspirina informacin sobre el uso de aspirina diagnstico post que faltan.
exclusiones y mtodos para la identificacin de casos, verificacin y puesta en escena
adicionales se proporcionan en el Apndice slo en lnea. Despus de las exclusiones,
8.427 casos estaban disponibles para el anlisis del uso de aspirina antes del diagnstico y
7.118 casos estaban disponibles para el anlisis de uso despus del diagnstico aspirina.
Prediagnstico y despus del diagnstico de Aspirina
El uso de aspirina se inform al inicio del estudio en 1992 1993, y en los cuestionarios de
seguimiento por correo en 1997 y luego cada 2 aos. El cuestionario en 1992 o 1993 pidi el
nmero promedio de das por mes aspirina se utiliz durante el pasado ao y el nmero de
pastillas que se toman en esos das. Los cuestionarios de seguimiento incluyeron preguntas
similares, pero les pide por separado sobre cada dosis bajas de aspirina y de concentracin
regular.
El uso de aspirina antes del diagnstico se bas en el ltimo cuestionario completado antes
de la fecha del diagnstico (completado una media de 1,6 aos antes del diagnstico). Los
participantes que no completaron el ltimo cuestionario de seguimiento antes de su fecha de
diagnstico o no proporcionan informacin completa sobre el uso de aspirina en este
cuestionario fueron excluidos del anlisis de uso de aspirina antes del diagnstico.
Los anlisis se centraron en comparaciones entre no uso y el uso diario, definido como la
presentacin de informes uso 30 o 31 das por mes. Entre los usuarios diarios, la dosis se
clasific como de baja dosis para los usuarios que reportaron el uso de beb o una dosis
baja (162 mg o menos) en tabletas, y la dosis ms alta para aquellos que reportaron el uso
de la fuerza regular o extra (163 mg o ms) comprimidos . Como tabletas de aspirina estn
comnmente disponibles en los Estados Unidos solamente como 81 mg or_325 mg
comprimidos, dosis bajas de usuarios son propensos a haber usado 81 mg por da. dosis de
aspirina no se inform en 1992, pero se cont como dosis ms alta debido a que la eficacia
de dosis bajas de aspirina en la prevencin de eventos cardiovasculares no estaba bien
establecida en 1.992,15 Duracin del prediagnstico uso diario de aspirina fue clasificado
como 1) el uso diario tanto en el cuestionario antes del diagnstico como el cuestionario
anterior (uso ms larga duracin) 2) el uso diario en el cuestionario antes del diagnstico,

pero no el cuestionario anterior (menor utilizacin de duracin) o 3) el uso diario en el

cuestionario antes del diagnstico con el uso desconocido en el cuestionario anterior
(duracin desconocida).
El uso de aspirina despus del diagnstico se bas en el primer cuestionario completado
despus de la fecha de diagnstico (completado una media de 1,4 aos despus del
diagnstico). Los participantes que no completaron el primer cuestionario de seguimiento
despus del diagnstico, o no proporcionan informacin completa sobre el uso de aspirina
en este cuestionario, se excluyeron del anlisis de uso despus del diagnstico aspirina.
Categoras de la duracin del uso diario de aspirina eran combinaciones de uso reportado
en los cuestionarios despus del diagnstico y antes del diagnstico. Algunos participantes
informaron sobre el uso de aspirina ms de un cuestionario de seguimiento despus del
diagnstico. Sin embargo, para reducir el sesgo potencial de causalidad inversa, slo
examinamos el uso de aspirina inform sobre el primer cuestionario despus del
diagnstico.
Averiguacin de PCSM
Las muertes por cncer de prstata hasta el 31 de diciembre de 2010, se determin a travs
de la vinculacin con las muertes Nacional Death Index.16 con cncer de prstata codificada
como la causa subyacente se contaron como PCSM. Nos decidimos a priori no examinar la
mortalidad global como un resultado debido al potencial de confusin por el riesgo
cardiovascular, la principal indicacin para el uso diario de aspirina.
Anlisis estadstico
Los cocientes de riesgos se estimaron con riesgos proporcionales de Cox modelos, usando
el tiempo transcurrido desde el diagnstico como el eje de tiempo subyacente. Para el
anlisis del uso de aspirina antes del diagnstico, el tiempo de seguimiento comenz en la
fecha de diagnstico. Para los anlisis de uso de la aspirina despus del diagnstico, un
modelo de entrada retardada se utiliz con el tiempo de seguimiento a partir de 2 aos
despus de la finalizacin del cuestionario despus del diagnstico. Este lapso de 2 aos se
utiliz para reducir el sesgo potencial debido a la causalidad inversa. El seguimiento
continu hasta la muerte o el 31 de diciembre, 2010.
Todos los modelos se ajustaron por edad al momento del diagnstico, la raza, el ao natural
del diagnstico, la extensin del tumor (T1-T2 o T3-T4), la afectacin ganglionar (ninguna,
ninguna), la puntuacin de Gleason (2 a 6, 7, _8, desconocido), tipo de tratamiento inicial
(auto-reportada por participante), el uso de medicamentos reductores del colesterol,
enfermedades cardiovasculares, y antes del diagnstico del antgeno prosttico especfico
(PSA) no conduce a un diagnstico de cncer de prstata. la prueba de PSA se autoreportados y cont que no da lugar a un diagnstico de cncer de prstata cuando se
inform sobre un cuestionario de seguimiento completado antes se inform de cncer de
prstata, o, por el cuestionario de 1997 (se inform por primera vez la prueba de PSA
primera vez), si el PSA las pruebas se inform como algo que ocurre ms de 180 das antes
de la fecha del diagnstico. La edad se ajust para utilizar el procedimiento de Cox
estratificado, con estratos de 1 ao. Etapa y la puntuacin de Gleason se ajustaron para el
uso de las categoras anteriores. Todas las otras covariables fueron modeladas utilizando las

categoras en la Tabla 1. Adems de ajuste para la diabetes, el cncer que no sea cncer de
prstata, la actividad fsica (en total o vigorosa), ndice de masa corporal, el tabaquismo y
los factores nutricionales potencialmente relacionados con el uso de aspirina o la
supervivencia del cncer de prstata ( la ingesta de carne roja, pescado, zinc y vitamina B6), tal como se mide en la inscripcin, tuvo una influencia insignificante sobre las
estimaciones de riesgo para antes del diagnstico o despus del diagnstico uso de la
aspirina. El ajuste adicional para la actividad fsica despus del diagnstico (en total o
vigorosa) tambin tuvo una influencia insignificante sobre las estimaciones de riesgo. Por lo
tanto, estos factores no se incluyeron en los modelos finales.

Debido a que otros estudios han observado diferencias por categora de riesgo de
recurrencia, los resultados se presentan estratificada por categora de riesgo. Hemos
categorizado cnceres que eran puntuacin T1-T2 y Gleason _ 7 (correspondiente a las
categoras bajas y de riesgo intermedio definido por National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) las directrices 17), tal como menor riesgo, y cnceres que eran T_3 o
tenan un grado de Gleason _ 8 (correspondiente a la de alto riesgo y muy categoras de alto
riesgo definida por la NCCN) como de alto riesgo. Tambin se examin si las asociaciones
entre el diagnstico previo y el diagnstico posterior uso diario de aspirina y PCSM difieren
segn la edad al momento del diagnstico (continua), el tiempo de seguimiento (continua),
las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el uso de medicamentos reductores del
colesterol, y el tipo de tratamiento (ciruga o terapia de radiacin). En concreto, hemos
modelado trminos de interaccin multiplicativa entre el uso de aspirina a diario actual y
potencial de cada modificador medida del efecto.

RESULTADOS
La Tabla 1 muestra las caractersticas de uso diario de aspirina en el momento del
cuestionario antes del diagnstico. Como era de esperar dado el uso de la aspirina para la
prevencin de eventos cardiovasculares, los usuarios diarios de aspirina tenan ms
probabilidades de tener enfermedades cardiovasculares o la diabetes y el uso de drogas
para bajar el colesterol. usuarios y no usuarios de aspirina fueron similares con respecto a la
edad al momento del diagnstico, el estadio y puntuacin de Gleason el momento del
diagnstico, el tipo de tratamiento, y la educacin. usuarios de aspirina fueron ligeramente
ms propensos que los no usuarios que han reportado una historia de una prueba de PSA
que no conducen a un diagnstico de cncer de prstata. Asociaciones de caractersticas

con el uso de aspirina diagnstico post fueron similares (Tabla A1 del Apndice,
exclusivamente en Internet). La mayora de los usuarios diarios de aspirina informaron uso
de un solo comprimido al da (89% de los usuarios prediagnstico and92% de los usuarios
despus del diagnstico), en consonancia con el uso para la prevencin cardiovascular.
Prediagnstico uso diario de aspirina no fue estadsticamente significativamente asociado
con PCSM durante una media de seguimiento de 9,3 aos (Tabla 2). Entre los hombres
diagnosticados con cncer de prstata de alto riesgo, las estimaciones de riesgo fueron en
general por debajo de uno, sobre todo para la dosis baja (HR_0.62; 95% CI, 0,32 a la 1,21) y
el uso de ms larga duracin (HR _ 0,61; IC del 95%, 0.32 a la 1.14 ), pero tampoco
asociacin fue estadsticamente significativa.
Pon Diagnstico uso de la aspirina no fue estadsticamente significativamente asociado con
PCSM durante un seguimiento medio de 6,4 aos (Tabla 3). Sin embargo, los resultados
parecen diferir en la categora de riesgo. Entre los hombres diagnosticados con cncer de
prstata de bajo riesgo, diagnstico post uso diario de aspirina no se asoci con PCSM
(HR_1.33; IC del 95%, 0,90 a la 1,98) excepto por una inesperada asociacin con aspirina a
dosis diaria ms alta (HR _ 1,62; 95% CI, 1,02 a 2,58). Entre los hombres diagnosticados
con cncer de prstata de alto riesgo, el uso diario de aspirina despus del diagnstico se
asoci con una menor PCSM (HR_0.60; IC del 95%, 0,37 a la 0,97; P_.12 para la
interaccin entre el uso de aspirina a diario y tipo de riesgo). Entre los hombres
diagnosticados con cncer de prstata de alto riesgo, una dosis baja de aspirina al da se
asoci con una reduccin estadsticamente significativa en PCSM (HR _ 0,50; IC del 95%,
0,27 a la 0,92), mientras que dosis ms altas de aspirina al da se asoci con una reduccin
estadsticamente no significativa (HR _ 0,73; IC del 95%, 0,40 a la 1,34). Sin embargo, estas
estimaciones de riesgo especfico de dosis no fueron estadsticamente significativamente
diferente (P_.30), y no son compatibles con una diferencia en asociacin por dosis.

Cuando se realizaron anlisis sin utilizar el perodo de demora de 2 aos, las asociaciones
entre el diagnstico post uso diario de aspirina y PCSM fueron generalmente similares en
general (HR _ 0,82; IC del 95%, 0,63 a 1,05), entre los hombres con cncer de prstata de
bajo riesgo (HR _ 1,22; IC del 95%, 0,84 a la 1,78), y entre los hombres con cncer de
prstata de alto riesgo (HR _ 0,51; IC del 95%, 0,34 a 0,78). Asociaciones con el uso de
aspirina diagnstico post fueron similares cuando adems ajustado para su uso antes del
diagnstico aspirina (resultados no mostrados).
Asociaciones de prediagnstico y el uso de aspirina despus del diagnstico con PCSM
fueron similares cuando se ajusta slo para la edad al momento del diagnstico, en lugar demultivariable ajustado (para el uso diario de aspirina antes del diagnstico, HR_ 0,83; IC del
95%, 0,66 a la 1.03 en general; HR_1.00; IC del 95% : 0,72; 1,41 cncer de prstata de bajo
riesgo; y HR _ 0,75; IC del 95%, 0,53 a la 1,06 para el cncer de prstata de alto riesgo,
para despus del diagnstico el uso diario de aspirina, HR _ 0,88; IC del 95%, 0,69 a la 1.14
en general; HR_1 0,22; IC del 95%, 0,85 a la: 1,76 para la cncer de prstata de bajo riesgo;
y HR _ 0,60; IC del 95%, 0,39 a la 0,93 para el cncer de prstata de alto riesgo).
Asociaciones de prediagnstico y despus del diagnstico uso diario de aspirina con PCSM
no difirieron significativamente segn la edad al momento del diagnstico, el tiempo de
seguimiento, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el tipo de tratamiento, o el uso
de medicamentos reductores del colesterol (resultados no mostrados).
DISCUSIN
En este gran anlisis prospectivo, ni despus del diagnstico antes del diagnstico ni el uso
diario de aspirina se asoci significativamente con PCSM en la poblacin general de los
hombres inicialmente diagnosticados con cncer de prstata no metastsico. Sin embargo,
despus del diagnstico el uso diario de aspirina se asoci con una menor PCSM
inicialmente entre los hombres diagnosticados con cncer de prstata de alto riesgo.
La ausencia de una asociacin entre el uso de la aspirina despus del diagnstico y PCSM
entre la poblacin general de hombres con cncer de prstata no metastsico en nuestro
estudio difiere de los resultados del anlisis de la base de datos clnica de CSM8 o Crafter
treatment.10,11 radiacin En un anlisis de la gran CAPSURE clnico multicntrico base de
datos que incluye cerca de 6.000 pacientes con cncer de prstata no metastsico y 193
muertes por cncer de prstata, 8 despus del diagnstico el uso de aspirina se asoci con
sustancialmente menor PCSM (HR _ 0,43; IC del 95%, 0,21 a 0,87) 0.8 Del mismo modo, el
uso de aspirina despus del diagnstico se asoci con menor BCR entre aproximadamente
700 pacientes diagnosticados con cncer de prstata no metastsico en el Fox Chase
Cancer Center (odds ratio _ 0,49; IC del 95%, 0,32 a 0,75), 10 y despus del diagnstico
uso de medicamentos anticoagulantes (predominantemente aspirina) se asoci con una
menor BCR entre aproximadamente 2.000 pacientes en (razn de tasas _ 0,54; IC del 95%,
0,35 a 0,82) de la Universidad de Chicago .11 Nuestros resultados generales son
consistentes con los de la cohorte HPFS, donde el uso de la aspirina despus del
diagnstico seis o ms das a la semana no se asoci con un PCSM.9 anlisis reciente de
una base de datos clnicos en el Reino Unido incluyendo 1.184 muertes por cncer de
prstata y el cncer de prstata 3.531 controls18 no encontr ninguna asociacin entre el
uso de la aspirina despus del diagnstico y PCSM. Sin embargo, los resultados de este

anlisis son difciles de comparar con los de otros estudios porque no hay informacin en el
escenario estaba disponible y los hombres con cncer de prstata metastsico en el
diagnstico puede haber sido la causa de una gran proporcin de PCSM.
La asociacin entre el uso de la aspirina despus del diagnstico e inferior PCSM entre el
subgrupo de hombres en nuestro anlisis diagnosticado con cncer de prstata de alto
riesgo es, sin embargo, en consonancia con los resultados de los dos anlisis de base de
datos clnicos que examinaron los resultados por categora de riesgo. En CAPSURE 8,10, la
diferencia de 8 PCSM entre los usuarios despus del diagnstico de los anticoagulantes
(predominantemente cido acetilsaliclico) y no usuarios fue ms evidente entre los hombres
con cncer de prstata de alto riesgo (4% v 19% PCSM estimado de 10 aos, P_.01), o
cncer de riesgo intermedio (3% v 6%, P _ 0.01), que entre los hombres con cncer de
prstata de bajo riesgo (2% v 4%, P _ 0.12). Del mismo modo, el uso de anticoagulantes
(predominantemente aspirina) se asoci con una fuerte y estadsticamente significativa
reduccin de BCR en pacientes con cncer de prstata de alto riesgo (libertad 4-aos de
BCR 82% v 58%) mientras que slo, no estadsticamente significativa, se observaron
pequeas reducciones entre los pacientes10 intermedio y bajo riesgo Adems, en un
anlisis de la base de datos de farmacia irlandesa, hubo alguna sugerencia de que
prediagnstico el uso de aspirina se asoci con PCSMamongmen inferiores con Gleason
scores_8 (HR_0.68; IC del 95%, 0,45 a 1,05), pero no entre los hombres con bajos puntajes
de Gleason (HR _ 0,98; IC del 95%, 0,68 a la 1,40) .12
No est claro por qu se haban diagnosticado el uso de aspirina se asoci con una
reduccin PCSMamongmen diagnosticados con cncer de prstata de alto riesgo, pero no
entre los hombres diagnosticados con cncer de prstata de bajo riesgo. Es posible que los
cnceres que progresan ms rpidamente, y por lo tanto son diagnosticados en una etapa
superior o de grado, tienen caractersticas moleculares sombrero hace ms susceptibles a la
inhibicin por la aspirina. Nosotros no somos conscientes, sin embargo, la evidencia
biolgica especfica para apoyar esta posibilidad.
Se admite un grado importante de nuestro anlisis es que hemos sido capaces de examinar
el uso de la aspirina sobre una base diaria, tanto en dosis bajas y altas. A nuestro entender,
este es tambin el mayor estudio hasta la fecha de uso de la aspirina y PCSM entre los
hombres diagnosticados con cncer de prstata no metastsico. limitaciones notables
incluyen informacin de la percepcin subjetiva de tratamiento y la falta de informacin
sobre los niveles de PSA, la recurrencia bioqumica, o recurrencia clnica, as como de
algunos factores nutricionales potencialmente relevantes como el selenio y grasa vegetal.
Debido a que este es un estudio observacional, no podemos descartar la posibilidad de que
la asociacin entre el diagnstico posterior uso diario de aspirina e inferior PCSM entre los
hombres diagnosticados con cncer de prstata de alto riesgo se debi a la confusin por
las caractersticas asociadas tanto con el uso de aspirina a diario y PCSM. Asimismo, no
podemos descartar la posibilidad de que las asociaciones con el uso de aspirina diagnstico
post podran estar sesgados por la causalidad inversa. Tal sesgo podra haber ocurrido si la
progresin del cncer de prstata causado algunos hombres para detener, o no se inician, el
uso de la aspirina. Sin embargo, la posibilidad de sesgo de causalidad inversa se redujo en
este anlisis porque se evalu el uso de aspirina relativamente poco despus del
diagnstico de cncer de prstata no metastsico y porque se excluyeron las muertes por

cncer de prstata que se producen dentro de los 2 aos de evaluacin del uso de la
aspirina despus del diagnstico. La asociacin entre el uso de aspirina despus del
diagnstico diario y menor PCSM entre los hombres de alto riesgo es un hallazgo de
subgrupos, y entre los hombres de bajo riesgo despus del diagnstico el uso diario de
aspirina se asoci con un aumento estadsticamente no significativa en PCSM. Aunque
coherente con los resultados de otros estudios, menor PCSM entre los hombres de alto
riesgo utilizando la aspirina podra deberse al azar.
Se necesitan ensayos aleatorios para determinar definitivamente si el uso de la aspirina
reduce despus del diagnstico PCSMamongmen con cncer de prstata no metastsico.
Uno de estos ensayos, Add-aspirina, se iniciar el reclutamiento de los participantes en el
Reino Unido en 2.014,19 Add-La aspirina tiene previsto asignar al azar a 2.100 pacientes
con no metastsico, intermedia, o cncer de prstata de alto riesgo a ser tratado con
intenttoplacebo radical, 100mgaspirinperday, or300mg aspirina al da, durante al menos 5
aos. La medida de resultado primario ser la supervivencia libre de recidiva bioqumica a
los 5 aos. Se espera que el reclutamiento de tomar 5 aos y se espera que los resultados
en aproximadamente 10 aos. Ananalysis de PCSMis previstas por aproximadamente 10
aos despus del ltimo participante es reclutado, aunque el poder estadstico para este
resultado puede ser ms limitado. La utilidad de la aspirina como terapia adyuvante podra
evaluarse antes, o con mayor precisin, si la matrcula Add-La aspirina se expande o si el
anlisis observacional paralelo trialsarebegunthatcouldbeincludedinametaanalysis.Resultsfromour sugieren que los ensayos adicionales deben dar prioridad a la
inscripcin de los pacientes con cncer de prstata de alto riesgo y no es necesario utilizar
altas dosis de aspirina.

Efecto de la aspirina, a otros AINEs, y estatinas en PSAVelocity PSAand

FONDO. Aspirina otros medicamentos no esteroides antiinflamatorios (AINE), y las estatinas
se han asociado con un menor riesgo de cncer de prstata y su progresin, aunque los
resultados han sido inconsistentes.
MTODOS. Se analizaron los datos de 140 hombres con cncer de prstata incluidos en un
ensayo clnico de fase 2 de selenio para prevenir la progresin del cncer de prstata para
determinar la asociacin entre la aspirina, a otros AINE, o el uso de estatinas con los niveles
de antgeno prosttico especfico en suero de lnea de base (PSA) y la velocidad de PSA
( velocidad de cambio del PSA con el tiempo) con medidas repetidas durante un tiempo
medio de seguimiento de 3,2 aos. Modelos de regresin mltiple y efectos mixtos lineales
fueron utilizados para modelar la asociacin de uso de medicamentos con PSA al inicio del
estudio y con la velocidad de PSA, respectivamente.
RESULTADOS. PSA niveles basales fueron significativamente inferiores en los usuarios de
aspirina en comparacin con los no usuarios (5,17 ng / ml frente a 7,58 ng / ml, P0.001).
Esta asociacin fue estadsticamente significativa en los no fumadores (usuarios de aspirina
frente a no usuarios: 4.19 ng / ml frente a 8,24 ng / ml, P0.004) pero no en fumadores cada
vez (usuarios de aspirina versus los no usuarios: 5,52 ng / ml vs. 7.3 ng / ml, P0.101).
Estatinas y otros NSAIDuse no se asoci con la lnea base PSA. La aspirina, estatinas, o
otherNSAIDuse al inicio del estudio demostraron una asociacin negativa no significativa
con la velocidad de PSA.
CONCLUSIN. Estos resultados apoyan un efecto del uso de la aspirina en el PSA, sobre
todo entre los no fumadores. Sin embargo, no sugieren un efecto protector sobre la
enfermedad y apoyan hallazgos previos de que el uso de aspirina puede enmascarar la
medicin precisa de PSA que justifica la consideracin de procedimientos de lavado antes
de la prueba. Prstata 70: 883-888, 2010.
INTRODUCCIN
El cncer de prstata es el cncer no cutneo de nuevo diagnstico ms comn entre los
hombres en los pases desarrollados [1]. La Sociedad Americana del Cncer estima que en
2009 hubo 192,280 nuevos diagnsticos y 27,360 muertes por cncer de prstata en la [2]
de Estados Unidos. Varios estudios han indicado un papel para la inflamacin crnica en la
patognesis de cncer de prstata [3,4]. Fuentes de la inflamacin intraprostatic incluyen
infecciones de transmisin sexual, otras infecciones urogenitales, as como irritantes
qumicos o fsicos intraluminal [4]. El grado en que estas fuentes inducen la inflamacin
intraprostatic potencialmente puede ser modificado por factores endgenos, tales como la
naturaleza de la respuesta inmune innata y adaptativa, o de factores exgenos, como el uso
de medicamentos no esteroides antiinflamatorios (AINE) o las estatinas (inhibidores de la
HMG-CoA reductasa).
Actualmente, no hay datos de ensayos clnicos aleatorios a gran escala que examinan la
asociacin entre AINE o el uso de estatinas con el antgeno prosttico especfico (PSA) y el
cncer de prstata y la asociacin observada en estudios epidemiolgicos ha sido
inconsistente con algunos estudios que informaron efectos protectores [5 -11], mientras que
otros no reportan o aumento del riesgo con el uso regular [12-16]. Aunque la mayora de los

estudios que investigaron la asociacin de AINE o estatinas con efectos protectores informe
cncer de prstata avanzado [5,8,10,12,16] el nmero de tales estudios es menor. En un
artculo publicado recientemente, Fowke et al. [17] describen una asociacin negativa
estadsticamente significativa entre el uso de la aspirina y los niveles sricos de PSA pero no
con el volumen de la prstata con datos de 1.277 hombres inscritos en el Estudio de Salud
de los hombres de Nashville. Despus de ajustar por edad y raza, historia familiar de cncer
de prstata, el nmero de pruebas de PSA anteriores, el resultado de la biopsia, la
finasterida / uso dutasterida y el tratamiento con otros medicamentos para el volumen de la
hipertrofia prosttica benigna de prstata fue similar entre los usuarios de aspirina y no
usuarios (47,6 ml frente . 46.0 ml, P0.16). En contraste, PSA fue significativamente menor
en usuarios de aspirina (7,3 ng / ml frente a 8,0 ng / ml, P0.01). Estos autores
argumentaron que el uso de aspirina puede afectar el nivel de PSA sin afectar el proceso de
la enfermedad subyacente y as ser de poco valor en el ajuste de la quimioprevencin.
Para investigar ms a fondo la relacin entre los AINE y el uso de estatinas con PSA, que
examin la asociacin del uso de auto-reporte de la aspirina, a otros AINEs, y las estatinas
al inicio del estudio con PSA en los hombres diagnosticados con cncer de prstata y est
inscrito en un ensayo clnico examinar el efecto de la suplementacin de selenio en la
progresin del cncer de prstata (el vigilante espera (WW) estudio) [18] .Tambin investig
la asociacin de estatinas y uso de AINE con la velocidad de PSA (velocidad de cambio del
PSA con el tiempo) como sustituto de la progresin de la enfermedad en estos mismos
hombres. Adems, debido a los informes anteriores de peores resultados entre los
fumadores, tambin se examin el papel de fumar como un modificador de la asociacin
entre el uso de frmacos, PSA, y la velocidad de PSA.
MTODOS
Poblacin de estudio
El diseo del estudio de detalle para el estudio WW ha sido publicado anteriormente [18]. En
resumen, el estudio WW es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
multicntrico, de Fase 2b ensayo clnico diseado para investigar los efectos de dos dosis
de levadura selenizada en comparacin con el placebo en la progresin del cncer de
prstata clnico, medido por la velocidad de PSA. Todos los hombres incluidos en este
ensayo haban optado por renunciar al tratamiento activo en favor de WW (vigilancia activa)
para su enfermedad. Los criterios de elegibilidad requerido sujetos que tienen cncer de
prstata confirmado por biopsia en los 48 meses previos antes de comenzar el estudio con
una puntuacin de Gleason <8 y no hay cncer metastsico. Los sujetos elegibles tenan un
PSA <50 ng / ml, fueron <85 aos de edad, tena una esperanza de vida de al menos 3
aos, y acord no tomar ms de 50 mg / da de suplemento de selenio a partir de fuentes no
pertenecientes al estudio. Los sujetos (n140) fueron aleatorizados a placebo (n46),
selenio 200 mg / da (n47), o el selenio 800 mg / da (n47) grupos despus de un periodo
de rodaje de 30 das. Los sujetos fueron seguidos cada 3 meses hasta 5 aos.
Procesamiento de datos
Durante la inscripcin, los cuestionarios sobre las caractersticas demogrficas, la historia
mdica, historia de medicamentos, informacin sobre la toxicidad del selenio, y los sntomas

urolgicos fueron completados. Los sujetos fueron clasificados como usuarios de aspirina si
informaban de tomar cualquier tipo de la aspirina en la inscripcin en el estudio WW. De lo
contrario, se clasificaron como no usuarios de la aspirina. Principios similares se siguieron
mientras que clasificar a los sujetos como usuarios o no usuarios de estatinas y otros AINE.
Se extrajo sangre para evaluar PSA en la aleatorizacin y en cada visita de seguimiento
trimestral subsiguiente. los niveles de PSA en suero se midieron utilizando un mdulo de
ensayo de marcadores tumorales en el Abbott IMX Analyzer (Abbott Diagnostics, Abbott
Park, IL). En marzo de 2005, Abbot Diagnstico sustituye el ensayo AxSYM-PSA con el
ensayo AxSYM total-PSA, un ensayo combinado para el PSA libre y unido. Ambos ensayos
estn aprobados por la Administracin de Drogas y Alimentos en los EE.UU.. Un cambio
captura variable en el anlisis de PSA se incluy en los modelos analticos para dar cuenta
de los efectos que esto podra tener sobre la velocidad de PSA.
ndice de masa corporal (IMC) se calcula como el peso en kilogramos dividido por la altura
en metros al cuadrado (kg / m2). paquetes-aos de tabaquismo se calcularon como el
nmero de paquetes de cigarrillos fumados por da multiplicado por el nmero de aos que
el tema haba estado fumando en o antes de la inclusin. Con el fin de investigar las
interacciones entre el tabaquismo y el uso de medicacin al inicio del estudio, los sujetos se
clasificaron como nunca fumadores si no inform de ningn paquetes-aos de tabaquismo y
fumador nunca si informaban alguna paquetes-aos de fumar. Raza caucsica se
dicotomiz como frente a la no caucsica ya que haba muy pocos sujetos no caucsicos
(12%).
Anlisis estadstico
Las frecuencias y los valores medios se calcularon para todas las variables y las diferencias
entre los grupos de medicamentos se compararon mediante pruebas t (variables continuas)
y pruebas de chi-cuadrado (variables categricas). los valores de PSA se transformaron
usando ln (PSA1) con el fin de normalizar su distribucin, compensar la no linealidad con el
tiempo, y estabilizar su varianza. Los modelos de regresin lineal mltiple se utilizaron para
probar la asociacin entre la concentracin de APE y el uso de medicacin al inicio del
estudio. modelos separados se llevaron a cabo para la aspirina, a otros AINEs, y estatinas.
Cada variable uso de medicamentos se codific como 0 por falta de uso y 1 para el uso
actual al inicio del estudio. Los modelos se ajustaron para los factores de confusin
potenciales de la raza, la edad, el ndice de masa corporal, aos-paquete de tabaco al inicio
del estudio, y la puntuacin de Gleason basan en la literatura anterior.
Los modelos de efectos mixtos con efectos aleatorios pacientes a nivel se utilizaron para
evaluar el efecto del uso de medicamentos en la velocidad del PSA [19]. Estos modelos
permiten interseccin aleatoria y la pendiente de cada sujeto en el estudio y tambin
representaron correlaciones debido a medidas repetidas. modelos separados se llevaron a
cabo para la aspirina, a otros AINEs, y estatinas. Un trmino de interaccin entre el uso de la
aspirina y el tiempo en el estudio se incluy para permitir que la velocidad de PSA a
diferencia de la aspirina a los usuarios frente a las no usuarias. Importancia de este trmino
de interaccin es indicativa cuando la velocidad del PSA es estadsticamente
significativamente diferente entre los usuarios de aspirina y no usuarios. Principios similares
se aplicaron dando el ejemplo de otros AINE y estatinas. Los modelos se ajustaron para la

concentracin de APE, raza, edad, ndice de masa corporal, aos-paquete de tabaco al

inicio del estudio, tipo de ensayo utilizado para estimar el PSA y la puntuacin de Gleason.
El anlisis anterior indica ningn efecto estadsticamente significativo de la suplementacin
de selenio en la velocidad de PSA en los hombres inscritos en theWWTrial [20] y, por tanto,
los modelos estadsticos utilizados en este artculo no se ajustaron por efecto de la
suplementacin de selenio. La significacin estadstica se evalu a P <0,05. Todos los
anlisis se realizaron utilizando el software estadstico Stata10 (StataCorp IC, College
Station, TX).
RESULTADOS
Cincuenta (35,7%) hombres se identificaron a s mismos como usuarios de la aspirina en el
momento de la inscripcin (Tabla I). pruebas t no ajustados demostrado que los usuarios de
aspirina tuvieron una menor media de los niveles sricos de PSA que los no usuarios,
aunque la diferencia no fue estadsticamente significativa (6,7 ng / ml frente a 8,7 ng / ml:
P0.07). La media de aos de fumar paquetes fueron estadsticamente significativamente
mayor entre los usuarios de aspirina en comparacin con los no usuarios (paquetes-ao
34,1 vs. 18,0 aos-paquete-: P0.006). La edad, ndice de masa corporal, la puntuacin de
Gleason, y la distribucin por razas no difiri significativamente entre los usuarios de
aspirina y no usuario. Veintisiete (19,3%) y 20 (14,3%) sujetos se identificaron como las
estatinas y los AINE diferentes a la aspirina, respectivamente. PSA srico basal, edad,
ndice de masa corporal, aos del hbito de fumar, la puntuacin de Gleason, y la
distribucin por razas no difiri significativamente entre los usuarios y no usuarios de
estatinas y otros AINE.

Despus de ajustar por otras variables tales como la edad, ndice de masa corporal, la
puntuacin de Gleason, y la raza, modelos de regresin lineal demostrado que los usuarios
de aspirina tenan valores estadsticamente significativos del PSA srico menor al inicio del
estudio en comparacin con los usuarios que no contengan aspirina (Tabla II). Estatinas y el
uso de AINE no fue estadsticamente significativamente asociados con la concentracin de
APE. A continuacin, los modelos estratificados se utilizaron para probar si la asociacin
entre el uso de frmacos y PSA diferido por el consumo de tabaco. Los sujetos fueron
clasificados como siempre o nunca han fumado en base a su consumo de tabaco informado
al inicio del estudio. Aunque el uso de aspirina se asoci con bajos niveles de PSA en
fumadores cada vez, as como que nunca haban fumado, el efecto fue estadsticamente
significativa en los no fumadores (P0.004) pero no en fumadores cada vez (P0.101)
(Tabla II) .Entre que nunca haban fumado, los valores basales de PSA eran 49% ms bajo
en usuarios de aspirina, en comparacin con los no usuarios (PSA valores pronosticados
4,19 y 8,24 ng / ml, respectivamente), mientras que en fumadores cada vez la reduccin fue
del 24% (PSA valores pronosticados 5,5 y 7,3 ng / ml, respectivamente). El anlisis
estratificado por el consumo de tabaco no mostr diferencias entre usuarios y no usuarios
de estatinas u otros AINE.

Anlisis longitudinal mediante modelos de efectos mixtos se llevaron a cabo para cada
medicamento por separado. Estos indican que el uso de frmacos tuvo asociacin negativa
con la velocidad del PSA, pero no alcanz significacin estadstica para cualquiera de los
tres medicamentos (Tabla III). La estratificacin de estos modelos por el consumo de tabaco
(fumadores nunca o muy poco) no cambi los resultados anteriores.

DISCUSIN
Estos resultados indican que el uso de aspirina al inicio del estudio se asoci con niveles de
PSA srico basales significativamente ms bajos en los hombres con cncer de prstata que
eligieron la vigilancia activa de la enfermedad. El efecto de aspirina fue estadsticamente
significativa en los no fumadores, pero no en fumadores cada vez. Ni el uso de estatinas ni
otro uso de AINE se asoci estadsticamente significativa con la concentracin de APE.
Aunque cada uno de los medicamentos han demostrado una asociacin negativa con la
velocidad del PSA, este efecto no fue estadsticamente significativa y no cambi tras la
estratificacin por el tabaquismo. Estos datos combinados con los resultados de estudios
previos de Fowke et al. [17] nos llevan a creer que el uso de aspirina puede afectar los
niveles de PSA, pero no el proceso de la enfermedad subyacente.
En su estudio, Fowke y sus colegas investigaron la asociacin entre el uso de la aspirina y
los niveles sricos de PSA utilizando un diseo de estudio transversal [17]. Despus de
ajustar por edad, raza, historia familiar de cncer de prstata, el nmero de pruebas de PSA
anteriores, resultado de biopsia, la finasterida / uso dutasterida y el tratamiento con otros
medicamentos para la hipertrofia benigna de prstata, PSA fue significativamente menor en
los usuarios de aspirina (7,3 ng / ml vs. 8,0 ng / ml, P0.01). Ellos especulan que las
enzimas de la ciclooxigenasa (COX) pueden ser inducidas con la conversin con el cncer,
quizs proporcionar un objetivo para la aspirina para disminuir la prostaglandina sntesis
(PG) y la respuesta inflamatoria. Cualquier disminucin en PGs o infiltracin inflamatoria en
el epitelio glandular debido al uso de la aspirina puede ser suficiente para disminuir PSA.
Hubiera sido interesante investigar si el efecto de la aspirina sobre el PSA variada por el
consumo de tabaco. Pero esto no se llev a cabo en el artculo de Fowke et al. Nuestro
anlisis no slo corroboran estos hallazgos, pero investigar ms a fondo el impacto del
tabaquismo en esta relacin.
Fowke et al. Tambin reportar ninguna diferencia estadsticamente significativa entre los
usuarios de aspirina y no usuarios con respecto a la puntuacin de Gleason o el volumen
prosttico. Esto, combinado con nuestros resultados nos lleva a pensar que el uso de
aspirina puede conducir a una disminucin de PSA sin un efecto sobre el proceso de la
enfermedad subyacente. Dado que los niveles de PSA se utilizan para guiar el momento de
la biopsia de prstata, nuestros resultados sugieren que el uso de aspirina puede
enmascarar la medicin precisa de PSA y el examen de los procedimientos de lavado de
AINE son necesarios antes de la prueba de PSA. concentracin srica de PSA de 4 ng / ml
es el umbral ms comnmente utilizado para la realizacin de una biopsia de prstata para
el diagnstico de cncer de prstata [21]. En el presente estudio, 26 hombres tenan valor
basal de PSA <4 ng / ml, de los cuales 15 (57,7%) informaron a s mismos como usuarios de
aspirina. Si la aspirina se asocia con PSA menor que potencialmente podra llevar a una
subestimacin de los valores de PSA, que a su vez podra conducir a la no realizacin de la
biopsia de prstata y por lo tanto le falta un enfoque subyacente de cncer de prstata.
Aunque los estudios han observado ninguna correlacin entre el grado y patrn de
inflamacin, presencia de bacterias, PSA en suero, o la densidad de PSA [22], PSA inferior
se ha asociado con el tratamiento anti-inflamatoria en otros estudios tambin. El uso de un
diseo de estudio retrospectivo, Bozeman et al. registros revisados de 95 hombres con PSA
srico> 4 ng / ml diagnosticados con prostatitis. Despus de 4 semanas de tratamiento anti-

microbiana y / o anti-inflamatoria significa PSA disminuy 36,4% a partir de 8,48 a 5,39 ng /

ml, y en 44 sujetos (46,3%) PSAdecreased a niveles por debajo de 4 ng / ml (media de 2,48
ng / ml) [23]. Un mecanismo propuesto para el aumento de PSA observada en la inflamacin
prosttica implica fuga de PSA en la circulacin debido a aumento de aumento de la
permeabilidad vascular provocada por la inflamacin [24,25].
Los resultados negativos para el efecto de la utilizacin de los medicamentos en la
progresin del cncer de prstata podran reflejar una ausencia de cualquier asociacin o
tambin podra ser debido a la inadecuada tiempo de observacin (mediana del tiempo de
seguimiento: 3,2 aos). La aspirina ha demostrado un efecto a la baja estadsticamente
significativo sobre el PSA al inicio del estudio, pero no durante el seguimiento. Tal vez el
efecto de la aspirina ya se haba producido la ingesta inicial y continua de la aspirina puede
no han otorgado un beneficio adicional. Aunque los frmacos clasificados como estatinas o
AINE tienen el mismo mecanismo de accin (inhibidores de la HMG-CoA reductasa o
inhibidores de la COX, respectivamente), sus formulaciones, biodisponibilidad y las
interacciones con los diversos sistemas fisiolgicos son diferentes. Clasificacin de las
diferentes estatinas o AINE en un nico grupo agregado puede haber promovido
heterogeneidad que atena la capacidad de detectar efectos significativos. Los sujetos que
tomaron aspirina regularmente pueden tener diferentes comorbilidades, en comparacin con
los que tomaban aspirina en funcin de las necesidades, que a su vez podra afectar
potencialmente a las asociaciones con PSA srico. Hubiera sido interesante investigar la
presencia de un efecto de dosis para el uso de medicamentos, pero este tipo de anlisis fue
excluido debido al escaso nmero de estratos individuales. Debido a que se investigaron
una serie de modelos multivariados, las mltiples comparaciones hechas en la prueba de
hiptesis plantean la posibilidad de que los resultados del azar. Sin embargo, la similitud de
nuestros resultados con los obtenidos por Fowke et al. y otros autores demuestran la
consistencia de estos hallazgos y reduce la probabilidad de que estos resultados podran
atribuirse a la casualidad.
A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el nico estudio de este tipo para investigar la
asociacin entre el uso de la medicacin y la velocidad de PSA utilizando un modelo de
efectos mixtos. Estos modelos dan cuenta de la correlacin debido a las medidas repetidas,
y permiten interseccin aleatoria e independiente de coeficientes aleatorios para cada sujeto
por lo tanto con la mxima cantidad de informacin proporcionada por el sujeto para obtener
una estimacin de la velocidad de PSA. Tambin evita la inestabilidad asociada a otros
mtodos como la lnea de mejor ajuste o la primera y la ltima observacin mtodos y
proporciona una estimacin ms fiable de la velocidad del PSA [26].
los valores de PSA inferiores en sujetos que tomaban aspirina, especialmente entre los
fumadores nunca es un hallazgo interesante. Aunque estos resultados deben ser verificados
en un estudio ms amplio, que apoyan los posibles problemas que el uso de la aspirina
puede enmascarar la medicin precisa de PSA y actuar como un factor de confusin en los
estudios de asociacin. Esto garantiza un examen de los procedimientos de lavado de
aspirina antes de la prueba de PSA.

El sndrome metablico y la ampliacin benigna de prstata: una revisin sistemtica

y meta-anlisis
Objetivo
Para resumir y meta-anlisis de la literatura actual sobre el sndrome metablico (SM) y la
ampliacin benigna de prstata (BPE), centrndose en todos los componentes del sndrome
metablico y su relacin con el volumen prosttico, volumen de la zona de transicin, el
antgeno especfico de la prstata y sntomas urinarios, como prueba sugiere una asociacin
entre el sndrome metablico y sntomas del tracto urinario inferior (LUTS) debido a la BPE.
Mtodos
Una extensa bsqueda en PubMed y Scopus se realiz incluyendo las siguientes palabras:
"sndrome metablico", "diabetes", "hipertensin", "obesidad" y "dislipidemia" combinada con
"sntomas del tracto urinario inferior", "hipertrofia prosttica benigna ',' benigna hiperplasia
prosttica 'y' de prstata".
Resultados
De los artculos recuperados, 82 fueron seleccionados para su evaluacin detallada, y ocho
fueron incluidos en esta revisin. Los ocho estudios incluyeron a 5403 pacientes, de los
cuales 1.426 (26,4%) tenan sndrome metablico, definida segn la clasificacin actual. Los
pacientes con SM tenan significativamente ms alto volumen total de la prstata, en
comparacin con aquellos sin SM (1,8 ml, 95% intervalo de confianza [IC] 0,74 a 2,87; p
<0,001). Por el contrario, no hubo diferencias entre los pacientes con o sin sndrome
metablico for International Prostate Symptom Score, total o anlisis de regresin
scores.Meta-STUI subdominio mostr que las diferencias en el volumen total de la prstata
fueron significativamente mayores en los mayores (ajustado r = 0,09; P = 0,02), pacientes
obesos (ajustado r = 0,26; p <0,005) y de alta densidad de las concentraciones de colesterol
de lipoprotenas de baja en suero (r = -0,33 ajustado; P <0,001).
Conclusiones
Nuestros resultados ponen de relieve el papel de exacerban las alteraciones metablicas
inducidas por SM en el desarrollo de BPE. Los hombres obesos, dislipidmicos, y la edad
tienen un mayor riesgo de tener sndrome metablico como factor determinante de su
agrandamiento de la prstata.
Palabras clave
Sndrome metablico, sndrome metablico, hiperplasia prosttica benigna, HPB, los
sntomas del tracto urinario inferior, LUTS
Introduccin
El sndrome metablico (SM) es un trastorno de la epidemia en todo el mundo complejo y
con un alto impacto socioeconmico, debido a su asociacin con el aumento de la
morbilidad y la mortalidad [1]. Sndrome metablico es un conjunto de condiciones mdicas,
incluyendo la obesidad abdominal, alteracin del metabolismo de la glucosa,

hipertrigliceridemia, lipoprotenas de alta densidad (HDL), el colesterol y la hipertensin

arterial, lo que aumenta las probabilidades de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y (CV) las
enfermedades cardiovasculares [ 2-8]. Adems de las enfermedades cardiovasculares y
DM2, varias otras condiciones patolgicas tambin se asocian con sndrome metablico, por
ejemplo enfermedad no alcohlica del hgado graso, sndrome de ovario poliqustico, apnea
obstructiva del sueo, la lipodistrofia y la enfermedad microvascular [3]. Adems, los
factores en los hombres, el hipogonadismo, la disfuncin erctil, infertilidad y trastornos
psicolgicos a menudo son considerados comrbidos con SM [5,9,10]. Aunque la asociacin
entre las condiciones y los Mets antes mencionados es generalmente aceptado, el vnculo
patognico todava tiene que ser dilucidado.
Una cantidad significativa de evidencia epidemiolgica indica una posible asociacin entre el
sndrome metablico y enfermedades prostticas, incluyendo los SUB [11,12]. STUI y BPE
son condiciones altamente prevalentes en los hombres [13] y los SUB relacionados con BPE
se encuentran entre las 10 enfermedades ms frecuentes y ms costosos en los pases
occidentales [14]. Histricamente, se pensaba que los SUB macho de ser meramente
relacionado con el crecimiento excesivo de la prstata progresiva; Sin embargo, las
relaciones entre el crecimiento prosttico, BOO, retencin urinaria y STUI recientemente han
sido cuestionados [15,16]. STUI, debido a BPE, afecta a 15-60% de los hombres de 40
aos y estn asociados con un mayor riesgo de cadas, fracturas, molestado / disminucin
de la calidad de vida y la depresin, todos los cuales pueden alterar las actividades de la
vida diaria [17,18].
Recientemente, los estudios preclnicos y clnicos han proporcionado evidencia de un
posible papel de las alteraciones metablicas en el desarrollo de BPE, el crecimiento de la
prstata y el empeoramiento de los SUB [12,13,19,20]. En particular, despus de un ensayo
muy temprano en 1966, lo que sugiere un papel para la diabetes o la hipertensin en la
patognesis de la ampliacin de la prstata [21], Nandeesha et al. [22] mostr que los
niveles de insulina y colesterol-HDL fueron predictores independientes positivos y negativos
de la ampliacin de la prstata, respectivamente. En otro estudio prospectivo de hombres
sin comorbilidades relacionadas con la obesidad (por ejemplo, diabetes, alteracin de la
glucosa en ayunas, hipertensin, o dislipidemia), ndice de masa corporal y la circunferencia
de la cintura se correlacionaron positivamente con el volumen de la prstata [23]. Estos
datos han sido confirmados recientemente en la reduccin a la dutasterida de Eventos
cncer de prstata (REDUCIR) ensayo [24].
En 1998, Hammarsten et al. [25] realiz el primer estudio prospectivo que evalu la relacin
entre el volumen de la prstata y los componentes del SM individuales en 158 hombres con
BPH que muestra que la diabetes, la hipertensin arterial, la obesidad, los niveles de
insulina en ayunas y los niveles bajos de colesterol HDL fueron todos factores de riesgo para
el agrandamiento de la prstata. A partir de entonces, aunque la contribucin de los
componentes individuales del sndrome metablico han sido analizados en los ensayos
clnicos, slo algunos estudios adicionales, basados en el concepto de la construccin de
SM, se han publicado. En particular, en los ltimos aos, slo cinco autores han investigado
la relacin entre el sndrome metablico y PSA; Sin embargo, los resultados han sido motivo
de controversia [26-30]. Sin embargo, tanto el volumen prosttico y PSA mostraron ser los
ms potentes predictores de la progresin de BPE, incluyendo el riesgo de retencin urinaria

aguda o necesidad de ciruga para la BPE en comparacin con STUI partitura, tasa de flujo
urinario, o volumen de orina residual post-vaciado [31].
El inters cada vez mayor en la relacin entre el sndrome metablico y el volumen de la
prstata sugiere que factores modificables, por ejemplo, obesidad abdominal, dislipidemia e
hiperglucemia, debe ser investigado como nuevos objetivos para la prevencin de
enfermedades, diagnstico y tratamiento de BPE [32]. El objetivo de la presente revisin
sistemtica es resumir y meta-anlisis de la literatura actual sobre la asociacin de sndrome
metablico y BPE, centrndose en todos los componentes del sndrome metablico,
incluyendo intolerancia a la glucosa, la hipertensin, la circunferencia de la cintura y la
dislipidemia (colesterol HDL y triglicridos), y sus relaciones con el volumen prosttico,
volumen de la zona de transicin, PSA, y los sntomas urinarios.
Materiales y mtodos
Una extensa bsqueda en PubMed y Scopus se realiz incluyendo las siguientes palabras:
"sndrome metablico", "obesidad", "diabetes", "hipertensin" y "dislipidemia" combinada con
"hipertrofia prosttica benigna (BPE) ',' hiperplasia prosttica benigna (HPB ) ',' de prstata
"y" sntomas del tracto urinario inferior (STUI) '. Adems, las listas de referencias de los
artculos pertinentes para identificar otros artculos buscado a mano, y se utiliz la funcin
de los artculos relacionados en PubMed. La bsqueda de datos que reuni hasta octubre
de 2013 se restringi a artculos en el idioma Ingls y estudios en humanos.
En la gran mayora de los estudios analizados, el SM se defini segn el National
Cholesterol Education Program EE.UU. - Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), que
requiere al menos tres de los cinco componentes siguientes: obesidad central
(circunferencia de cintura> 102 cm), niveles elevados de triglicridos (1.7 mmol / L o 150
mg / dl), la presin arterial elevada (130 / 85 mmHg), glucosa en ayunas elevada (6.1
mmol / L o 110 mg / dl) y se redujo el colesterol HDL (< 1,03 mmol / L o 40 mg / dl) [13].
diagnstico previo de hipertensin y diabetes tipo 2 se incluyeron como prueba de la presin
arterial elevada o en ayunas glucose.We tambin se incluye un estudio basado en los
criterios para sndrome metablico revisado propuesto por la Federacin Internacional de
Diabetes y la / Instituto Nacional del Corazn Asociacin Americana del Corazn, Pulmn y
la Sangre (criterios de la AHA / NHLBI). Este ltimo difiere esencialmente en su reducida
umbral de la hiperglucemia de 6,0 mmol / L (o 100 mg / dl) y en la consideracin de las
posibles diferencias tnicas en el umbral de la circunferencia de cintura [6].
La identificacin de los resmenes pertinentes, la seleccin de los estudios basados en los
criterios descritos anteriormente, y la extraccin de datos posteriores se realizaron de forma
independiente por dos autores y conflictos resueltos por un tercer investigador. La calidad de
los estudios fue evaluada de forma individual utilizando los criterios Cochrane [33].
estudios heterogneos se evaluaron utilizando la estadstica de I 2 para el volumen de la
prstata. Teniendo en cuenta que la heterogeneidad no se poda excluir (I2 = 78.98), las
diferencias de medias en el volumen total de la prstata y en el volumen prosttico zona de
transicin entre los pacientes con o sin sndrome metablico se calcularon mediante un
anlisis de regresin model.Meta-efecto aleatorio se utiliz para probar el efecto de la edad
y la circunferencia de la cintura en el total de las diferencias de volumen de la prstata entre
los pacientes con o sin sndrome metablico. Adems, una edad lineal y anlisis de

regresin ajustados por PSA, la ponderacin de cada estudio para el nmero de pacientes
incluidos, se utiliz para verificar el efecto independiente de los componentes del sndrome
metablico en el volumen total de la prstata. Todos los anlisis se realizaron utilizando
metanlisis integral Versin 2, biostato, (Englewood, NJ, EE.UU.) .Multivariate Los anlisis
se realizaron en SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, EE.UU.),
versin 17.1.
Resultados
Caractersticas del estudio
De los artculos recuperados, 82 fueron seleccionados para su evaluacin detallada y ocho
(9,7%) se incluyeron en esta revisin. Los detalles de la bsqueda en la literatura y la
identificacin de los estudios relevantes se muestran en la Fig. 1.

Caractersticas de los ensayos incluidos en el meta-anlisis se resumen en la Tabla 1

[19,30,34-39]. Los ocho estudios incluyeron un total de 5403 pacientes, de los cuales 1.426
(26,4%) tenan sndrome metablico, definida segn la clasificacin actual. Todos los
estudios incluyeron las diferencias de volumen de la prstata entre los pacientes con o sin
sndrome metablico, pero los datos sobre el volumen de la prstata de transicin slo
estaban disponibles en cuatro estudios.

Total de las diferencias de volumen de la prstata

El ajustado Begg prueba de correlacin de rangos (tau de Kendall [] 0,11; P = 0,71),
calculado con base en el total de las diferencias de volumen de la prstata entre los
pacientes con o sin sndrome metablico, sugiri ninguna importante sesgo de publicacin.
La combinacin de los resultados de las pruebas mostraron que los pacientes con sndrome
metablico tienen significativamente mayor volumen prosttico total frente a los que no
tienen sndrome metablico (1,8 ml, IC del 95%: 0,74 a 2,87; P <0,001; Fig. 2A) [19,30,3439] . Se observaron resultados similares cuando se introdujo un umbral de 30 ml de volumen
de la prstata media (2,13 ml, IC 95% 0,34 a 3,91; p = 0,02; Fig. 2A). Las diferencias en el
volumen de la prstata entre los pacientes con o sin sndrome metablico se confirmaron
cuando slo se consideraron los estudios basados en los criterios del NCEP-ATP III (1,73
ml, IC del 95% 0,66 a 2,81; p <0,002) y fueron an mayores cuando el volumen prosttico
zona de transicin era introducido en el anlisis (3,67 ml CI 95% 1.31 a 6.3; P <0,001; Fig.
2B). Por el contrario, no hubo diferencias entre los pacientes con o sin sndrome metablico
para el total de IPSS y su almacenamiento o anular subpuntajes (no mostrados).
El anlisis de meta-regresin mostr que las diferencias en el volumen total de la prstata
fueron significativamente mayores en los pacientes mayores y obesos y en aquellos con
niveles bajos de colesterol HDL en suero (Fig. 3A-C). Por el contrario, no se encontraron
relaciones significativas para el aumento de los niveles de glucemia y triglicridos. No hay
anlisis de metarregresin adicionales se realizaron para la presin arterial sistlica o
diastlica, por falta de datos.
La relacin entre las diferencias de volumen prosttico total y circunferencia de la cintura o
el colesterol HDL se confirmaron en forma lineal, la edad y el PSA ajustados, modelo
multivariado, con un peso cada estudio para el nmero de pacientes incluidos (ajustado r =
0,275 y adj. R = -0,651 , respectivamente; ambos p <0,001) .Cuando los factores
contribuyentes significativos a diferencia de volumen de la prstata asociado al sndrome
metablico, segn se desprende del anlisis anterior (circunferencia de la cintura y el
colesterol HDL en suero), se introdujeron simultneamente en un modelo multivariado ms
como covariables, tanto covariables se asociaron independientemente con la diferencia de
volumen entre los Mets y asociados (ajustado r = 0,401 yr = -0.378 para la circunferencia de
la cintura y el colesterol HDL, respectivamente; ambos p <0,001).

Discusin
El presente estudio indica que el SM se asocia con un aumento de tamao de la prstata, en
particular de la zona de transicin, apoyando un papel positivo para los trastornos
metablicos en la progresin de la BPE.
Como se inform en el Baltimore Longitudinal Study of Aging, la tasa de crecimiento de la
prstata es estrictamente dependiente de la edad y el volumen prosttico basal [40]; en
particular, los hombres de 65 o ms aos con una prstata ms grande tena una tasa del
doble del crecimiento de la prstata, en comparacin con aquellos con prstatas pequeas
(2 vs 1 ml / ao). Curiosamente, hemos identificado en el presente meta-anlisis, una
diferencia similar en el crecimiento de la prstata SM-dependientes en los hombres con el
volumen prosttico por encima o por debajo de 30 ml (3,4 vs 1,99, respectivamente), lo que
sugiere que, en los hombres de edad avanzada con una prstata ms grande, el aparicin
de sndrome metablico podra representar un factor importante que contribuye en la
progresin de BPE.

El anlisis de meta-regresin sugiere que las diferencias inducidas por el sndrome

metablico en los volmenes de prstata fueron ponderados casi igualmente como un factor
de la edad, circunferencia de la cintura o la concentracin de HDL en suero. Por lo tanto, los
pacientes obesos, dislipidmicos y edad estn en mayor riesgo de tener sndrome
metablico como factor determinante del aumento de sus prstata cintura size.When y HDLcolesterol niveles fueron introducidos en la modelizacin multivariante, junto con el nivel de
PSA y la edad como covariables adicionales, ambos retenidos una capacidad independiente
para explicar las variaciones de volumen de la prstata. Teniendo en cuenta la pendiente de
la meta-anlisis de regresin, el determinante relacionados con el sndrome metablico
principales de BPE era colesterol HDL. Por el contrario, la hiperglucemia y aumento de los
niveles de triglicridos no se asociaron significativamente con el aumento de la prstata. La
contribucin de la hipertensin no se abord especficamente por el meta-regresin, debido
a datos insuficientes.
El hallazgo de que el colesterol HDL es un importante contribuyente al crecimiento de la
prstata SM asociada con esta enfermedad no es surprising.We reciente mostr que los
lpidos oxidados (lipoprotena de baja densidad, LDL) aumentan vitro la secrecin de
crecimiento (VEGF, b-FGF) y en pro- factores inflamatorios (interleucina 6 [IL-6], IL-8 e IL-7)
por las clulas del estroma de la HBP humanas en cultivo [41]. En contraste, otros factores
metablicos tales como la insulina, IGF-1 y productos finales glicosilados avanzados eran
menos potentes [41,42]. En modelos animales experimentales, alimentacin con una dieta
alta en colesterol fue suficiente para inducir el crecimiento de la prstata [43] o la inflamacin
[20]. En estudios clnicos, Nandeesha et al. [22] inform de que el colesterol HDL fue menor
y el colesterol total y el LDL mayor en pacientes con HBP sintomtica que en los controles.
Sin embargo, otros estudios no confirman la asociacin entre dislipidemia y BPE [44-46]. En
el estudio de cohorte de Rancho Bernardo, Parsons et al. [47] encontr un aumento del
riesgo de cuatro veces de la HBP entre los hombres diabticos con colesterol LDL en el
tercil ms alto, pero no en la cohorte total. Esta observacin sugiere que la dislipidemia en s

misma no es suficiente para inducir el crecimiento de la prstata, pero la presencia

concomitante de otros trastornos metablicos, como la diabetes tipo 2 o de los concurrente
con la construccin de SM, favorece el proceso [47]. Un papel para el colesterol en la
progresin de BPE tambin fue sugerida por estudios de intervencin retrospectivos. De
hecho, en una cohorte de 791 pacientes con HPB tratados con medicamentos especficos,
la adicin de la terapia con estatinas aumenta reducir el volumen prosttico por casi 15
veces [48].
El aumento de la adiposidad central, como se refleja en la cintura, es otro de los factores
relacionados con el sndrome metablico que contribuye significativamente a la variacin en
la ampliacin de la prstata. Este hallazgo es consistente con la mayora de los estudios
anteriores, el meta-anlisis de lo que indica que la obesidad (detectado por el ndice de
masa corporal) se asocia con un mayor riesgo 28% de tener BPH [49]. Los datos
prospectivos de los profesionales de la salud Estudio de seguimiento (HPFS), en> 18 000
hombres sin STUI al inicio del estudio, demostraron recientemente que los hombres con alto
total y la adiposidad abdominal o que aumentaron de peso durante el seguimiento fueron
ms propensos a desarrollar STUI o la experiencia STUI progresivas [50].
Sin embargo, la principal contribucin del presente estudio de meta-anlisis subyace la idea
de que la presencia de sndromes de varios trastornos metablicos, se recapitula en el SM
construir, ms de la contribucin individual de algunos de sus componentes, podra conducir
agrandamiento de la prstata. Teniendo en cuenta que los cambios de estilo de vida son la
primera lnea de intervencin universalmente reconocido para hacer frente a los STUI / HBP
(Asociacin Europea de Urologa, EAU), los presentes hallazgos a allanar el camino para la
introduccin de la actividad fsica y la dieta de intervencin como una estrategia racional
para el tratamiento de BPE a primera vista , como ya se ha recomendado por las directrices
(EAU). En 2002, Suzuki et al. [51] inform por primera vez que los hombres con alto
consumo de energa y en particular con un alto consumo de protenas y cidos grasos
poliinsaturados resultaron en un mayor riesgo de desarrollar BPH. Resultados similares
fueron reportados ms tarde en dos estudios realizados en Italia [52]. En un meta-anlisis
que incluy a 43 083 pacientes de sexo masculino, la intensidad del ejercicio se relaciona
con la reduccin del riesgo de agrandamiento de la prstata. En comparacin con el grupo
sedentario, el riesgo para la HPB o STUI se redujo significativamente con odds ratio de 0,70,
0,74, y 0,74 para los hombres que participan en ligera, moderada, y la actividad fsica
pesada, respectivamente [53] .Si o no inducidas por el cambio de estilo de vida mejoras
tamao de la prstata son mediados por suavizar la gravedad sndrome metablico es una
cuestin de ms estudios. Vale la pena sealar que en un estudio reciente sobre los
cnyuges de las parejas infrtiles, nos dimos cuenta de que la relacin entre la gravedad del
sndrome metablico y la ampliacin de la prstata, pero no los sntomas, era evidente
incluso en sujetos jvenes. Tambin en el presente meta-anlisis, la relacin entre el
sndrome metablico y STUI no era evidente, lo que sugiere que otros factores, adems de
alteraciones metablicas, son necesarios para provocar sntomas.
El presente estudio tiene varias limitaciones; principalmente slo ocho ensayos fueron
incluidos en el meta-anlisis; Sin embargo, estos datos fueron recogidos en 5403, 1.426
hombres de los cuales tena sndrome metablico. Por otra parte, hubo una heterogeneidad
en la definicin de sndrome metablico aplicadas en los diferentes estudios, aunque la

mayora de los autores utilizaron las 2.001 definicin del NCEP-ATP III [54] y, cuando slo se
consideraron este ltimo la asociacin entre el sndrome metablico y la ampliacin de la
prstata se confirm. Por ltimo, los datos relevantes sobre los niveles sricos de
testosterona, los parmetros de flujometra y tratamientos LUTS no estaban disponibles.
Conclusiones
Los presentes resultados sugieren que los Mets construir, y, en particular, la dislipemia y la
obesidad central, se asocia especficamente con un mayor incremento en general (y de
transicin) volumen de la prstata. Teniendo en cuenta que el SM se compone
esencialmente de un conjunto de condiciones modificables, que acta en estas condiciones,
puede representar una nueva estrategia para combatir el BPE. Adems, debido a SM
representa un factor de riesgo bien conocido no slo por agrandamiento de la prstata, sino
tambin para la diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, un enfoque holstico en la
consideracin de las morbilidades de hombres de edad avanzada es altamente
recomendable.

Efecto de mutaciones BRCA en metastsico de recada y supervivencia por causa

especfica tras tratamiento radical para el cncer de prstata zonas localizadas
Abstracto
Antecedentes: las mutaciones de la lnea germinal BRCA estn asociados con resultados
peores de cncer de prstata (CaP); sin embargo, el tratamiento ms apropiado para los
portadores de mutaciones an no se ha investigado.
Objetivo: Evaluar la respuesta de los transportistas BRCA a los tratamientos
convencionales para el CaP localizado mediante el anlisis de la supervivencia libre de
metstasis (MFS) y la supervivencia por causas especficas (CSS) despus de la
prostatectoma radical (PR) o la radioterapia de haz externo (RT).
Diseo, lugar y participantes: caractersticas del tumor y los resultados de 1302 pacientes
con locales / CaP localmente avanzado fueron analizadas (incluidos los 67 portadores de la
mutacin BRCA). RP fue sometido por 535 pacientes (35 BRCA); 767 recibieron RT (32
BRCA). La mediana de seguimiento fue de 64 meses.
Resultados mediciones y anlisis estadstico: La mediana de supervivencia y de 3, 5, y
las tasas de supervivencia de 10 aos se calcula utilizando el mtodo de Kaplan-Meier. Las
curvas de supervivencia generadas se compararon mediante la prueba de log-rank. Los
anlisis de regresin de Cox se utilizaron para evaluar el valor pronstico de las mutaciones
BRCA.
Resultados y limitaciones: Se incluyeron un total de 67 portadores de BRCA y 1235 no
portadores. A las 3, 5, y 10 aos despus del tratamiento, 97%, 94% y 84% de los no
portadores y 90%, 72% y 50% de los portadores estaban libres de metstasis (p <0,001).
Los 3, 5 y de 10 aos las tasas de CSS fueron significativamente mejores en la cohorte
noncarrier (99%, 97% y 85%, respectivamente) que en los portadores (96%, 76% y 61%,
respectivamente; p < 0,001). El anlisis multivariado confirm mutaciones BRCA como un
factor pronstico independiente de MFS (hazard ratio [HR]: 2,36; intervalo de confianza del
95% [IC]: 1,38 a 4,03; p = 0,002) y CSS (HR: 2,17; IC del 95%, 1.16- 4,07; p = 0,016).
Conclusiones: BRCA tuvieron peores resultados que los no portadores cuando son
tratados convencionalmente para CaP locales / localmente avanzado.
Resumen de pacientes: pacientes con cncer de prstata con mutaciones BRCA germinal
tuvo peores resultados que los no portadores cuando se trata convencionalmente con
ciruga o radioterapia.
1. Introduccin
Los avances en el diagnstico del cncer de prstata (CaP) y el tratamiento durante el
ltimo ao 25 han mejorado la supervivencia de los pacientes [1], y el foco ahora est
cambiando hacia la individualizacin de las opciones de tratamiento de acuerdo con la
biologa de la enfermedad.
Varias herramientas de prediccin se han desarrollado para estimar el riesgo de recada
despus de las principales opciones de tratamiento estndar para el CaP localizado [2]. Sin
embargo, el CP es muy heterognea, y algunos pacientes que a priori tienen caractersticas
de buen pronstico sigue siendo la recada y sucumbir a la enfermedad. Esto es
particularmente aplicable a los hombres que albergan mutaciones germinales en los genes

BRCA1 o BRCA2. Recientemente hemos demostrado que las mutaciones de BRCA2 de la

lnea germinal no slo confieren un alto riesgo de CaP (8,6 veces mayor en los hombres _65
ao) [3] sino que tambin son un factor pronstico independiente de supervivencia por
causa especfica (CSS) en todas las etapas de CaP incluyendo la enfermedad localizada [4].
BRCA1 y BRCA2 juegan un papel central en la reparacin del ADN mediante recombinacin
homloga, que es el mecanismo que utilizan las clulas para reparar roturas de doble hebra
inducidos, por ejemplo, por parte de agentes quimioteraputicos basados en platino o
radiacin ionizante. Estudios previos han demostrado que las mutaciones BRCA1 y BRCA2
son factores predictivos de respuesta a la quimioterapia basada en platino en el cncer de
mama y de ovario, respectivamente [5,6]. Sin embargo los estudios previos en el cncer de
mama no han podido demostrar una diferencia relevante en la recidiva local o la toxicidad
despus de la radioterapia (RT) en comparacin con los no portadores [7-9].
Nuestra hiptesis es que la condicin de BRCA puede tener implicaciones pronsticas al
considerar las opciones de tratamiento para el CaP localizado radicales. Hemos comparado
los resultados de los pacientes con CaP (BRCA y los no portadores) que fueron sometidos a
prostatectoma radical (PR), y por separado, los resultados de los que recibieron RT de haz
externo para el tratamiento localizado o localmente avanzado CaP.
2. Pacientes y mtodos
2.1. Diseo del estudio
En este anlisis retrospectivo se compararon los resultados de los pacientes locales / CaP
localmente avanzado se sabe que son portadores de mutaciones BRCA o no portadores.
Brevemente, 67 portadores de mutaciones BRCA con CaP tratados con intencin curativa se
identificaron a partir de dos estudios: el Reino Unido gentica de prstata Cncer de
estudios [Reino Unido GPCS] (INDH 869) y el estudio epidemiolgico de estudio BRCA1 / 2
mutacin transportistas [ABRAZO] (NIHR1358) (Figura 1). Estas cifras incluyen 55
portadores [4] se inform anteriormente y 12 nuevos casos registrados en los brazos o
UKPGCS. Un total de 1235 pacientes de los 1774 no portadores conocidos [3,10,11] inscrito
en UKGPCS y se trat con RT o RP para la enfermedad local o localmente avanzado para
los que se incluyeron clnica y estaban disponibles los datos de seguimiento como controles.
Todos los pacientes en los brazos y UKPGCS haban dado el consentimiento informado.
Adems, los pacientes tenan confirmacin histolgica del CP y la disponibilidad de los datos
clnicos y de seguimiento.
Los pacientes fueron manejados de acuerdo a los protocolos departamentales,
estandarizado en 1999 por el Instituto Nacional para la Excelencia Clnica [12]. UKGPCS y
abrazar son estudios observacionales y no interfieren con la gestin de CaP.
El objetivo de este estudio fue evaluar la respuesta de los transportistas BRCA a los
tratamientos convencionales para el CaP localizado mediante el anlisis de la supervivencia
libre de metstasis (MFS) y CSS despus de la PR o RT en dos cohortes independientes de
pacientes con CaP con y sin mutaciones BRCA germinal. Las juntas de revisin institucional
local aprob este estudio.

2.2. Recopilacin de datos

Los datos de los pacientes que participaron en UKGPCS y abrazar se recogieron al inicio del
estudio y se actualizan anualmente. Las fuentes de datos utilizadas en estos estudios
incluyeron registros mdicos (registros electrnica e impresa) y las copias impresas de los
informes de patologa (desde el diagnstico inicial, biopsias repetidas, y / o RP en su caso).
UKPGCS y estudio EMBRACE cuestionarios recogieron las variables y los resultados de la
lnea base de diagnstico, incluyendo la fecha al momento del diagnstico del CP, la edad,
el estadio TNM, grado de Gleason, antgeno (PSA) y las fechas especficas de la prstata,
tratamientos administrados para CaP, fecha de la metstasis, y la fecha / causa de muerte.
La recoleccin de datos de corte para este estudio fue de 20 de abril de 2014. Durante el
perodo de seguimiento (mediana: 64 meses; rango: 12-233), 127 pacientes desarrollaron
metstasis y se produjeron 144 muertes, de las cuales 96 atribuible a CaP.
2.3. Mtodos estadsticos
No hay clculos formales tamao de la muestra estadstica se formularon a priori debido a la
rareza de las mutaciones BRCA lnea germinal en el CaP (<2%) [11]. MFS se estim a partir
de la fecha de finalizacin de tratamiento hasta la fecha de la enfermedad metastsica. CSS
se calcul a partir de la fecha de finalizacin de tratamiento CaP hasta la fecha de la muerte
o censurado en el ltimo seguimiento. Si la causa de muerte era diferente de CaP, el tiempo
CSS fue censurado en el momento de la muerte.
Las asociaciones entre las caractersticas del paciente y la modalidad de tratamiento y / o
mutaciones BRCA se analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado, prueba de MantelHaenszel lineal de la tendencia, o la prueba de Mann-Whitney, segn el caso. La mediana
de supervivencia se estim mediante el mtodo de Kaplan-Meier. Las curvas de
supervivencia se generan para cada grupo se compararon mediante la prueba de log-rank.
Para evaluar el valor pronstico independiente de mutaciones BRCA y / u otras
caractersticas basales, un modelo de anlisis multivariable (MVA) para cada resultado se ha
creado usando un modelo de regresin de Cox por etapas en las que todas las variables
pronsticas potenciales asociados significativamente con los resultados en el anlisis
univariable (UVA ) fueron incluidos. Dos variables, a saber, la estratificacin del riesgo de
CaP localizado y el Comit Conjunto sobre el Cncer etapa (AJCC), presentan alta
colinealidad; por tanto, slo esta ltima variable se consider en los anlisis de pronstico.
Hemos probado el trmino de interaccin entre el estado de BRCA y modalidad de
tratamiento en el anlisis MVA para explorar si el efecto de BRCA era diferente en los
pacientes tratados con RT o RP. Se calcul el ndice de concordancia (ndice C) para cada
modelo de regresin de Cox, y los modelos se compararon mediante la razn de
verosimilitud. Todos los valores de p fueron de dos caras. v.19.0 programa SPSS (IBM Corp,
Armonk, Nueva York, EE.UU.) y R v.3.0.1 (R Foundation, Viena, Austria) se utilizaron para
los anlisis estadsticos.

3. Resultados
Un total de 1302 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales 67 llevan a una
mutacin BRCA germinal (18 BRCA1 y BRCA2 49). Estas mutaciones se extienden a lo
largo de las regiones codificantes de los genes y no agrupadas en regiones especficas. No
se observaron diferencias entre los portadores y no portadores de la edad al momento del
diagnstico y los niveles de PSA pretratamiento (edad media: 57 aos; mediana de PSA: 10
ng / ml). En general, el 9% de los portadores tenan tumores T1, 48% tienen T2, y el 34%
tienen T3, en comparacin con el 26%, 39% y 28% de los no portadores que tenan T1, T2 y
tumores T3, respectivamente (p <0,02 ). Las diferencias entre los portadores y no portadores
tambin se observaron en los grados tumorales; 33% de los tumores relacionados con el
BRCA present puntuaciones de Gleason _6, el 31% de Gleason 7 y el 34% _8 Gleason
comparacin con el 50%, 34% y 15% de los no portadores, respectivamente (p <0,001). El
compromiso ganglionar (N1) estuvo presente en el 6% de los portadores y no portadores del
2% (p = 0,009).
3.1. La prostatectoma radical y la radioterapia cohortes

Un total de 535 pacientes fueron tratados con RP, mientras que 767 pacientes recibieron RT.
En general, los pacientes de la cohorte RT presentan con enfermedad ms agresiva y ms
avanzados que los quirrgicamente reated. La mediana de la concentracin de PSA
pretratamiento en la cohorte de RT fue de 14 ng / ml (rango: 1,2 a 143) y 7,5 ng / ml (rango:
0,5 a 139) en la cohorte de RP (p <0,001). puntuaciones de Gleason 7 y _8 estaban
presentes en 36% y 20% de los tumores en la cohorte de RT en comparacin con 32% y
10% en la cohorte de RP, respectivamente (p <0,001). tumores T1-T2 representaron el 78%
de las personas en la cohorte de RP; 71% en la cohorte de RT se T2-T3 (p <0,001). etapas
AJCC I y IIa representaron el 66% de los casos en la cohorte RP; fase IIb y III representaron
el 55% de los casos RT (p <0,001). Como era de esperar, el uso de la terapia de privacin
de andrgenos (ADT) fue ms frecuente en la cohorte de RT que en la cohorte de RP (78%
frente al 9%; p <0,001).

Un total de 35 portadores de BRCA y 500 no portadores sometidos a PR. En general, 6% de

los portadores tenan tumores T1 y 69% tienen tumores T2 frente a 34% y el 45% de los no
portadores, respectivamente (p <0,01). Gleason _8 estaba presente en el 26% de los casos
BRCA y el 9% de los no portadores (p <0,001). Como se ilustra en la Tabla 1, los portadores
tendan a etapas AJCC mayor (p = 0,009). No se observaron diferencias relevantes entre los
portadores y no portadores de edad, PSA, N1, o el uso de ADT. Despus de un seguimiento
medio de 60 meses (rango: 12-245), 24 progresiones metastsicas y 17 muertes
relacionadas con el CaP se produjeron.
Un total de 32 portadores y no portadores 735 recibieron RT. En esta cohorte, los portadores
y no portadores presentan con la misma edad, PSA, y el estadio T, pero el 43% de los
portadores presentan tumores con Gleason _8 frente al 19% de los no portadores (p
<0,001). N1 tambin fue ms frecuente en los portadores de BRCA (9,4% frente al 1,9%; p =
0,005). Posteriormente, los transportistas BRCA tendan a etapas ms avanzadas de la
AJCC que los no portadores (p = 0,009) (tabla 1). ADT fue recibido por el 78% de los

pacientes, con un 65% de los portadores que lo reciben _6 mo frente a un 41% de los no
portadores (p = 0,020). Despus de un seguimiento medio de 67 meses (rango: 12-233), se
observaron 103 progresiones metastsicas y 81 muertes PCarelated.
3.2. Supervivencia libre de metstasis
Se observ enfermedad metastsica despus de un tratamiento radical con intencin
curativa en 127 pacientes. A las 3, 5, y 10 aos despus del tratamiento, 97%, 94% y 84%
de los no portadores vs 90%, 72% y 50% de los portadores estaban libres de metstasis (p
<0,001) (Fig. 2A). Los anlisis exploratorios sugieren que el estado de BRCA puede tener un
impacto pronstico en ambas cohortes RP y RP. Despus de RP, 99%, 97% y 91% de los no
portadores estaban libres de metstasis a los 3, 5, y 10 aos en comparacin con 96%, 89%
y 67% de los portadores, respectivamente (p = 0,024) (Fig. 2B ). En la cohorte de RT, 96%,
91% y 80% de los no portadores estaban libres de metstasis a los 3, 5, y 10 aos en
comparacin con 85%, 57% y 39% de los portadores de BRCA (p <0,001) (Fig. 2C).
Inicialmente, un modelo de riesgo individual era derivado para todos los pacientes utilizando
UVA y MVA como se describe anteriormente. MVA confirm mutaciones BRCA como un
factor pronstico independiente de MFS en esta serie (HR: 2,36; intervalo de confianza del
95% [IC]: 1,38 a 4,03; p = 0,002). Otras variables pronsticas independientes incluyen la
etapa AJCC (p <0,001), la puntuacin de Gleason (p <0,001), y la modalidad de tratamiento
(p = 0,004) (Tabla 2). El BRCA-tatus * Tratamiento- trmino de interaccin modalidad no fue
significativa; Por lo tanto, no continuamos con ms anlisis de pronstico por modalidad de
tratamiento. El ndice C para el modelo con todos los factores pronsticos independientes
era 0.806. El valor predictivo de este modelo MVA fue significativamente superior a un
modelo que incluye todas las variables de referencia, excepto el estado de BRCA (C-index:
0,798; p = 0,028) (Tabla 3).

3.3. Supervivencia causa especfica

Durante el perodo de seguimiento, 144 muertes ocurrieron, 96 de ellos atribuidos a CaP.
Las tarifas de CSS 3, 5, y de 10 aos de tratamiento radical fueron significativamente
mejores en la cohorte noncarrier (99%, 97% y 85%, respectivamente) que en los portadores
(96%, 76% y 61%, respectivamente; p <0,001) (figura 2D).. Slo para ilustrar el resultado de
estos dos grupos, se realiz un anlisis de supervivencia independiente. No se observaron
diferencias significativas en la CSS entre portadores y no portadores despus de la PR
(100%, 99% y 95% de los no portadores vs 100%, 95% y 79% de los portadores a los 3, 5, y
10 aos despus de la ciruga; p = 0,566) (Fig. 2E). Por el contrario, los portadores tratados
con RT tuvieron una supervivencia ms corta que los no portadores. CSS fue del 93%, 60%,
y 47% a los 3, 5, y 10 aos para los portadores en comparacin con 99%, 95% y 81% en los
no portadores (Fig. 2F). No obstante, el MVA demostr que estas diferencias en los

resultados no pueden atribuirse a la interaccin entre el estado de BRCA y modalidad de

tratamiento.
MVA para la serie completa confirm el valor independiente de CSS de mutaciones BRCA
(HR: 2,17; IC del 95%, 1.16- 4.07; p = 0,016). asimismo factores importantes en este MVA
incluyen la puntuacin de Gleason (p <0,001), el nivel de PSA pretratamiento (p = 0,033),
modalidad de tratamiento (p = 0,035), y la etapa AJCC (p = 0,016) (Tabla 4). Debido a que el
estado de BRCA modalidad * Tratamiento trmino de interaccin no fue significativa, no nos
llevamos a cabo un anlisis ms detallado modelo de pronstico para este resultado segn
el grupo de tratamiento. El valor C-ndice para este modelo pronstico MVA fue 0,813 y fue
significativamente superior a un modelo con todas las variables de referencia, pero el estado
de BRCA (C-index: 0,796; p = 0,048) (Tabla 3).
4. Discusin
Hemos demostrado anteriormente que los portadores de mutaciones BRCA tienen un peor
pronstico que los no portadores cuando se diagnostica con CaP en cualquier etapa sin
tener en cuenta la modalidad de tratamiento [4]. En este estudio, hemos demostrado que los
transportistas que fueron tratados en el diagnstico con intencin curativa mediante
modalidades de tratamiento convencionales radicales (RT) o RP desarrollado metstasis
temprano y tuvieron una supervivencia ms corta que los no portadores,
independientemente de otros factores pronsticos. Este es el primer evento gentico
demostrado ser un factor pronstico de CaP localizado tratados con un tratamiento radical
convencional.
La recomendacin para la poblacin en general a someterse a RT o RP se basa
generalmente en los niveles de PSA en el diagnstico, la puntuacin de Gleason, estadio
tumoral, el estado funcional, la esperanza de vida y las preferencias del paciente [12].
portadoras de BRCA con CaP localizado se tratan actualmente siguiendo los mismos
protocolos que se utilizan para los no portadores, porque hasta este estudio, estaban
disponibles para indicar que es posible tener un resultado diferente de las estrategias de
tratamiento utilizadas en los no portadores no hay datos. Nuestros resultados iniciales
mostraron que los transportistas BRCA tratados con RT tienen MFS significativamente ms
cortos y CSS que aquellos que se sometieron a RP. Aunque se podra estar tentado a
concluir que la RP es una mejor opcin curativa, nuestros cohortes del estudio (RT y RP) no
eran equilibrado porque aquellos pacientes con ms carga tumoral y la histologa agresiva
fueron tratados ms a menudo con RT en vez de RP, de acuerdo con la clnica internacional
practicar directrices, y por lo tanto el riesgo de recurrencia metastsica y la muerte de PCa
fue mayor. Por lo tanto, las comparaciones directas entre las dos cohortes no son posibles.
Debido a que no haba interaccin estadstica significativa entre el estado de BRCA y
modalidad de tratamiento para los resultados de MFS y CCS en nuestra serie, los anlisis
de pronstico independiente para la RT y subgrupo RP no estaban justificados. En
consecuencia, debemos concluir que el estado de BRCA parece afectar a ambas cohortes
de manera similar.

Un estudio aleatorio sera ideal para establecer el tratamiento ms adecuado de CaP

localizado en portadoras de BRCA. Esto podra ser difcil de realizar debido a que un gran
ensayo aleatorizado que compara RT y RP nunca se ha llevado a cabo en la poblacin

general. Hasta la fecha, slo comparaciones indirectas de estas modalidades se pueden

realizar mediante anlisis retrospectivos de los conjuntos de datos basados en la poblacin
[13-16]. La pobre respuesta a RT observado en los portadores de BRCA puede ser debido a
cualquiera de resistencia de radio o para el desarrollo de nuevos tumores primarios.
Estudios previos realizados en pacientes con cncer de mama con mutaciones BRCA
mostraron que la radiosensibilidad en aquellos pacientes que no difiere de la de la poblacin
general, debido a recadas locales y toxicidad no se producen con ms frecuencia que en
los no portadores [17]. Sin embargo, RT para tratar el cncer de mama se administra
generalmente despus de la extirpacin quirrgica del tumor y, en la mayora de los casos,
despus de la quimioterapia adyuvante, y por lo tanto se entrega en un contexto diferente a
las estrategias de gestin actuales para CaP. Por otra parte, los pacientes con CaP no se
suelen rebiopsiados en la recada bioqumica despus de la RT, y no podemos diferenciar
los fracasos de PSA debido a la recada local de aquellos debidos a nuevos tumores
primarios.
Nuestros resultados tambin plantean la cuestin de si los tratamientos adyuvantes pueden
ser beneficiosos para los transportistas BRCA. ADT se aade rutinariamente a la
temperatura ambiente para la enfermedad localizada y localmente avanzada para mejorar
los resultados. Actualmente no se dispone de datos sobre el esquema ms apropiado de
ADT para los transportistas BRCA. Sin embargo, debido a la actividad del receptor de
andrgenos-mantenido se ha demostrado que aumenta la inestabilidad cromosmica [18],
un aumento de la duracin de ADT, posiblemente, puede beneficiar a pacientes con defectos
de reparacin del ADN.
No se dispone de datos sobre la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante
para los transportistas BRCA. La quimioterapia adyuvante no es un estndar de cuidado
para CaP porque su impacto clnico queda por examinar a travs de ensayos clnicos
aleatorios [19]. Sin embargo, estudios previos han demostrado que los tumores con
mutaciones BRCA son especialmente sensibles a los compuestos que inducen roturas de
doble hebra. mutaciones BRCA2 en pacientes con cncer de ovario se asocian con una
mejor supervivencia a largo plazo, lo que refleja el aumento de la sensibilidad de estos
tumores con adyuvante regmenes de quimioterapia basados en platino [6,20,21]. Los
inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) han demostrado ser activa en los
tumores con mutaciones BRCA incluyendo el CaP metastsico [22,23], pero su papel en el
tratamiento adyuvante del CP an no se ha investigado.
A pesar de nuestros resultados, la proyeccin de los pacientes seleccionados para las
mutaciones BRCA germinal no se justifica debido al costo actual del procedimiento y la baja
frecuencia de esos eventos en CaP espordica. Sin embargo, como las tecnologas
evolucionan y el costo de los genomas de secuenciacin y los paneles de genes especficos
contina disminuyendo, la proyeccin de mutaciones BRCA puede resultar rentable,
especialmente si otros estudios apoyan la necesidad de tratamiento personalizado para los
pacientes con la lnea germinal y / o alteraciones BRCA somticas.
5. Conclusiones
Nuestro estudio demuestra que los transportistas BRCA tratados por CaP localizado tienen
peores resultados que los no portadores, ya que sufren una recada y el progreso de la
enfermedad metastsica antes letal. A la espera de futuros estudios que confirman el papel
biolgico del BRCA alteraciones genticas en esta configuracin, nuestros resultados
apoyan un seguimiento ms estrecho de estos pacientes y la necesidad de ensayos clnicos
para adaptar los mejores tratamientos radicales / adyuvante.
Presentado en parte en la 48 reunin anual de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica
(2012; Chicago, IL, EE.UU.).

El riesgo de cncer de prstata para hombres jvenes con un antgeno prosttico

especfico menor que su mediana edad especfica
Propsito: Hemos informado anteriormente de que el antgeno especfico de la prstata
mediana para los hombres de 40 a 49 aos es de 0,7 ng / ml y que un antgeno especfico
de prstata inicial entre 0,7 y 2,5 ng / ml se asocia con un 14,6 veces mayor riesgo de
cncer de prstata. Aunque esto sugiere la necesidad de un seguimiento estrecho de los
hombres de 40 aos con un nivel de antgeno prosttico especfico superior a 0,7 ng / ml, la
estrategia de cribado apropiado para hombres con un nivel inferior a la mediana edad
especfica no est clara.
Materiales y Mtodos: A partir de un gran estudio de deteccin de cncer de prstata de
581 participantes de 40 a 49 aos con un nivel de antgeno prosttico especfico de lnea de
base se identificaron menos de 0,7 ng / ml. Todos los hombres fueron clasificados como de
alto riesgo debido a una historia familiar positiva y / o el patrimonio negro. Los cambios en el
antgeno especfico de la prstata a travs del tiempo, la tasa de deteccin del cncer y las
caractersticas tumorales patolgicas se examinaron como una funcin de antgeno
especfico de prstata lnea de base.
Resultados: En una mediana de seguimiento de 13 meses 2 pacientes con un nivel de
antgeno prosttico especfico inicial de menos de 0,7 ng / ml alcanzaron el umbral para la
biopsia, y un solo paciente fue diagnosticado con cncer de prstata. Una proporcin
significativamente mayor de hombres con un nivel de antgeno especfico de prstata lnea
de base mayor que la mediana de edad especfico tena una velocidad de antgeno
prosttico especfico superior a 0,75 ng / ml por ao (9% frente al 3%, p _ 0.009) y fueron
diagnosticados con cncer de prstata antes de los 50 aos (4,6% frente a 0,16%, p
_0.0001).
Conclusiones: Los hombres de 40 a 49 aos de edad con un antgeno especfico de
prstata menor que la mediana edad especfica tienen un bajo riesgo de cncer de prstata
en el corto plazo. Realizacin de una medicin del antgeno prosttico especfico de lnea de
base en la quinta dcada llev a unos biopsias adicionales, y fue extremadamente til para
la estratificacin del riesgo, ya que los hombres con niveles superiores o inferiores a la
mediana edad tenan especfica sorprendentemente diferentes perfiles de riesgo.
Una de las principales controversias en la deteccin del cncer de prstata es la edad
apropiada para comenzar el cribado. A partir de 1992, la Sociedad Americana del Cncer
recomienda que el cribado del cncer de prstata consistir en un examen rectal digital
anual a partir de los 40 aos y la medicin de PSA a partir de 50,1 aos en 1997 que
modificaron sus recomendaciones para incluir la prueba de PSA en los aos 40 para los
hombres con alto riesgo en virtud de un fuerte historial familiar de cncer de prstata o el
patrimonio negro. Las directrices actuales de la American Urological Association incluyen de
manera similar deteccin antes de los 50 aos de edad slo por stos, grupos.2 alto riesgo
especfica
Como alternativa, la NCCN recomienda que una medicin basal de PSA se ofrecer a todos
los hombres a la edad de 40,3 Estudios anteriores han demostrado que la mediana de PSA
especficos de edad para los hombres de 40 aos es 0,6 a 0,7 ng / ml.4,5 En las guas de la

NCCN la posterior protocolo de deteccin depende de PSA paciente en relacin con este
valor de la mediana. Se recomienda a los hombres con un PSA basal mayor que la mediana
edad especfica a los 40 aos a someterse a pruebas anuales a partir de entonces. Sin
embargo, los hombres con un PSA inferior a la mediana edad especfica no se aconseja que
se proyectarn de nuevo hasta los 45 aos En aquel tiempo, los hombres con un nivel
superior a la mediana edad especfica se recomiendan asimismo para iniciar el cribado
anual, mientras que aquellos con un nivel restante menor que la mediana edad especfica se
les aconseja para iniciar el cribado anual a los 50 aos.
Nuestro objetivo en este estudio fue evaluar el mrito de estas estrategias de cribado
alternativos mediante la presentacin de los resultados del examen reales para los hombres
en este grupo de edad. Hemos informado anteriormente sobre la tasa de deteccin del
cncer y las caractersticas clnico-patolgicas de los cnceres de prstata que se
encuentran en los hombres con un PSA mayor que la edad especfica median.5 En este
estudio nos centramos en los hombres con un PSA inferior a la mediana edad especfica. En
concreto se examinaron los cambios en el APE longitudinales sobre las tasas de tiempo y de
deteccin de cncer en estos hombres para ayudar a guiar al mdico a determinar el
seguimiento adecuado para esta poblacin.
MATERIALES Y MTODOS
De 1991 a 2001 aproximadamente 26.000 hombres participaron en un estudio basado en la
prstata de deteccin de cncer gran comunidad. Tacto rectal y PSA pruebas se realizaron a
intervalos de 6 a 12 meses, como antes described.6 Antes de 1995 los hombres de 50 aos
de edad o mayores fueron elegibles para participar, y la biopsia cuadrante fue recomendado
para un tacto rectal sospechoso o un PSA superior a 4,0 ng / ml.
A partir de 1995 el protocolo de estudio se ampli para incluir a los hombres en sus 40 aos
con antecedentes familiares de cncer de prstata o el patrimonio negro. Adems, el umbral
de protocolo de PSA para la biopsia se redujo a 2,5 ng / ml, y al menos se realizaron
biopsias sextantes. Debido a que el presente estudio se centra en los hombres de 40 aos,
slo los hombres matriculados despus de 1995 estn incluidos. De 6.746 hombres que
participaron en el estudio realizado en 1995 a 2001, hubo 1.083 hombres de alto riesgo de
40 a 49 aos de edad.

La edad, la raza, la concentracin de APE, el estado de tacto rectal y una historia familiar de
cncer de prstata se registraron al inicio del estudio. El nivel de PSA en la visita inicial se
conoce como la concentracin de APE. PSAV se calcul usando la frmula, [(PSA 2-PSA 1)
_ (mes entre PSA1 y PSA 2)] _ 12, donde PSA2 fue la ltima medicin de PSA (o la
medicin de PSA en el diagnstico para hombres con CaP) y PSA1 era la medicin de PSA
ms cercano al 1 ao antes de PSA 2.
Se utiliz la prueba exacta o el chi-cuadrado de Fisher para comparar la cintica del PSA y
las tasas de deteccin del cncer entre los hombres en sus 40 aos con un valor basal de

PSA mayor que y los que tienen un valor basal de PSA menor que la mediana edad
especfica. Se utiliz la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparar diferencias
en los datos no paramtricos entre los grupos. Todo el anlisis estadstico se realiz
utilizando SAS 8.2 para Linux.
RESULTADOS
Un total de 1.083 hombres de 40 aos particip en un estudio de deteccin de cncer de
prstata basado en la comunidad, todos los cuales eran de alto riesgo en virtud de una
historia familiar positiva de cncer de prstata o el patrimonio negro. La media de edad fue
de 45 aos. La distribucin por razas de estos hombres fue de 49% blancos, 50% negro y
1% de otros orgenes tnicos. Una historia familiar de la tapa estaba presente en 618 (57%).
La mediana de PSA para los hombres de 40 aos fue de 0,7 ng / ml. Especficamente 581
(53,6%) hombres tenan un valor basal de PSA de 0,7 ng / ml o menos y 502 (46,4%) tena
un valor basal de PSA superior a 0,7 ng / ml. Aunque no hubo una diferencia de edad entre
los 2 grupos (p _ 0.9), significativamente ms hombres con antecedentes familiares positivos
tenan un PSA mayor que la mediana edad especfica (p _ 0,0007). Race tambin fue
significativamente diferente entre los grupos, con una mayor proporcin de hombres negros
con un PSA de lnea de base menor que la mediana especfica a la edad (53% vs 45%, p _
0.01).
La tabla muestra cmo la probabilidad de alcanzar el umbral de PSA total para la biopsia fue
dependiente de la concentracin de APE altamente. En los 5 aos despus de la proyeccin
de lnea de base, los hombres cuyo PSA inicial fue menor que la mediana edad especfica
fueron significativamente menos probabilidades de alcanzar el umbral de la biopsia.
La velocidad mediana de PSA fue similar entre hombres con un PSA total lnea de base
mayor que y aquellos con un nivel menor que la mediana (0,09 vs -0,04 ng / ml por ao, p _
0.09). Sin embargo, el 97% de los hombres con un PSA inferior a la mediana edad
especfica tena una VPSE menos de 0,75 ng / ml al ao, en comparacin con el 91% de los
hombres con un PSA basal ms alto (p _ 0.009). Tambin hubo una tendencia no
significativa hacia una mayor proporcin de hombres con un PSA de lnea de base mayor
que la mediana presenta con un PSAV ms de 2 ng / ml por ao (2,7% frente a 0,4%, p _
0.06).
En general los hombres 48 (4%) de alto riesgo a los 40 aos fueron sometidos a biopsia
durante el perodo de estudio, de los que 44 (9%) con un valor basal de PSA de 0,7 ng / ml o
mayor y 4 (1%) con un valor basal de PSA inferior a 0,7 ng / ml. De estos hombres 7 (14,6%)
tenan un tacto rectal sospechoso. El cncer de prstata se detect en 26 hombres de 40
aos. De estos 15 hombres (60%) eran negro y 16 (67%) tenan una historia familiar
positiva. La edad media al diagnstico fue de 47 aos. De los 26 hombres diagnosticados
con cncer de prstata 25 (4,6%) tenan un valor basal de PSA mayor que la mediana edad
especfica en la seleccin inicial, y 1 (0,16%) tenan un PSA inferior a la mediana edad
especfica (p _0.0001). El seguimiento medio fue similar entre los 2 grupos (24 y 23 meses,
respectivamente, p _ 0.79).
Para el paciente con diagnstico de CaP de unos 40 aos cuyo valor basal de PSA era
inferior a la mediana edad especfica de la etapa clnica de la enfermedad fue T2a, PSA al
diagnstico fue de puntuacin de 4,5 ng / ml y Gleason de la biopsia fue de 6. En la

prostatectoma radical estadio patolgico fue T2b con una puntuacin de Gleason de 5. no
ha habido ninguna evidencia de la progresin del cncer.
De los 25 hombres diagnosticados con cncer de prstata a los 40 aos cuyo valor basal de
PSA era mayor que la media de la enfermedad especfica a la edad fue localizado
clnicamente (24 T1c y 1 T2a), la mediana de PSA al momento del diagnstico fue de 3,9
ng / ml (rango 2.7 a la 16.5) y media de la puntuacin Gleason de la biopsia fue de 6 (rango
de 4 a 6). De estos 24 hombres sometidos a prostatectoma radical, y 18 (78%) tenan
tumores confinados de rganos con mrgenes quirrgicos claros, con una puntuacin de
Gleason patolgica media de 6 (rango de 4 a 7). Al final de la progresin bioqumica
seguimiento se haba producido en 6 (24%).
DISCUSIN
El concepto de usar una medicin basal de PSA para estratificar el riesgo futuro de cncer
de prstata no es nuevo. Gann et al utilizado almacenan muestras de suero del Estudio de
Salud de los Mdicos para comparar los valores de referencia de PSA entre 366 casos de
cncer de prstata y 1.098 aos emparejado controls.7 En comparacin con un valor basal
de PSA inferior a 1,0 ng / ml despus de la entrada en el estudio, los hombres con una nivel
bsico de 1,01 a 1,50 ng / ml tenan un 2,2 veces mayor riesgo relativo de cncer de
prstata diagnstico dentro de los 10 aos de seguimiento. A medida que aumentaba an
ms el valor de PSA de lnea de base, hubo un riesgo significativamente mayor de deteccin
futuro cncer de prstata. Por ejemplo, los hombres con un valor basal de PSA superior a
2,0 ng / ml tenan un riesgo 12,6 veces mayor de diagnstico de cncer de prstata. Este
estudio incluy a hombres de 40 a 84 aos de edad en la entrada, por lo que incluye pero no
se limita a los hombres jvenes.
Recientemente Whittemore et al examin especficamente si el PSA en la edad adulta es til
para predecir qu hombres posteriormente sern diagnosticados con cncer.8 de prstata
Utilizaron 325 emparej los sistemas de control de casos de muestras de suero extradas en
una mediana de edad de 34 aos como parte de la Salud infantil y Desarrollo Estudio 19591966, y se confirm el diagnstico posterior de cncer de prstata mediante el Registro de
cncer de California. Los hombres negros y hombres blancos en el cuartil ms alto de PSA
inicial fueron 7,4 veces y 5,0 veces ms probabilidades, respectivamente, a ser
diagnosticados con cncer de prstata antes de los 65 aos en trminos de diagnstico de
cncer en general a cualquier edad, un valor basal de PSA en el cuartil ms alto se asoci
con un 4,4 veces y 3,5 veces mayor riesgo en los hombres negros y hombres blancos,
respectivamente, en comparacin con el grupo de referencia. Al igual que en nuestro estudio
los resultados destacan la importancia de las mediciones de PSA primeros en evaluar el
riesgo futuro de un individuo de cncer de prstata.
La evidencia adicional que se proporcion de Fang et al, que utilizados se almacenan
muestras de suero de los Baltimore Longitudinal Study on Aging para examinar el riesgo de
cncer de prstata a travs del tiempo en 351 hombres con niveles de PSA disponibles a
partir de los 40 aos a 49,9 comparacin con los hombres con un PSA de menos de la
mediana de edad especfica (0,6 ng / ml), los participantes con un valor basal de PSA de 0,6
ng / ml o mayor tena un 3,7 veces mayor riesgo relativo de cncer de prstata. Es
interesante que incluso la cohorte especfica de los hombres con un nivel bsico de 0,6 a 0,9

ng / ml tenan 7,9 veces ms riesgo relativo de diagnstico de cncer de prstata en

comparacin con los hombres cuya concentracin basal fue inferior a la mediana edad
especfica.
Sin embargo, ninguno de estos estudios se realiz en la configuracin de deteccin de
corriente alterna. Hemos informado anteriormente de los hombres de 40 aos de un gran
PSA y DRE deteccin basada estudio.5 hombres de alto riesgo en sus 40 aos con un valor
basal de PSA entre 0,7 y 2,5 ng / ml, aunque menor que el umbral de la biopsia, sin
embargo, tena un 14.6- veces mayor riesgo relativo de cncer de prstata diagnstico
posterior a una media de seguimiento de 38 meses. Por lo tanto, llegamos a la conclusin
de que un seguimiento estrecho est garantizado para los hombres de 40 aos con un valor
basal de PSA mayor que la mediana edad especfica y sugiri la prueba de PSA anual a
permitir el clculo VPSE.
El seguimiento adecuado para los hombres de 40 aos con un PSA inferior a la mediana
edad especfica es menos claro, y hay una escasez de pruebas frente a esta poblacin
especfica. En este estudio se encontr que en los de 1 a 5 aos siguientes a la medicin de
PSA basal, el cambio porcentual anual del PSA y VPSA fueron bajos en los hombres con un
PSA basal inferior a la mediana edad especfica. Por otra parte, se detect cncer de
prstata en slo 1 de estos hombres durante el perodo de estudio y se asoci con
caractersticas patolgicas favorables. Por lo tanto, estos datos sugieren que las
recomendaciones de la NCCN de esperar 5 aos para una revisin adicional para los
hombres de 40 aos con un PSA menor que la mediana edad especfica es poco probable
que cause retrasos clnicamente significativos en el diagnstico de una gran proporcin de
los hombres.
Sin embargo, las mediciones anuales de PSA siguen siendo valiosas en formas que no sean
el diagnstico inmediato de cncer de prstata. Por ejemplo, los niveles de PSA anuales a
una edad temprana permiten un clculo VPSE lnea de base, y hay evidencia creciente de
que VPSE es un marcador de cancer.10,11 de prstata ms agresivo En este sentido, los
estudios han demostrado que VPSE es til no slo en el ajuste de la deteccin del cncer de
prstata, pero tambin en la prediccin de tratamiento outcomes.11-13 Desafortunadamente
la utilidad diagnstica de PSAV puede verse disminuida o completamente abolido cuando
hay un intervalo ms largo entre las mediciones de PSA componentes. Por ejemplo, en el
Estudio Aleatorio Europeo de deteccin del cncer de prstata, Schroder et al informaron
sobre VPSE usando mediciones de PSA que se tomaron 4 aos de diferencia y no
encontraron VPSE para ser til en el cncer de prstata diagnosis.10 Sin embargo,
salmonete al demostraron recientemente que PSAV mediciones durante un perodo de 2
aos fueron tiles para la deteccin del cncer de prstata en los hombres14 jvenes
Adems, Carter et al informaron de que los hombres con un VPSE mayor de 0,35 ng / ml por
ao, medida a lo largo de varios aos, tenan un 4,7 veces mayor el riesgo relativo de
muerte por cncer de prstata ms de 10 aos despus. Es de destacar que debido a que el
aumento de PSA causada por un cncer de crecimiento es una funcin logartmica mediante
el cual la velocidad de PSA aumenta con el tiempo, una medicin PSAV dado durante varios
aos antes del diagnstico de cncer pueden ser ms relativa que en el mismo PSAV
calculado durante 1 ao antes del diagnstico. Por lo tanto, se necesita ms investigacin
para definir el intervalo ptimo entre los niveles de PSA para el mejor uso VPSE en la

prctica clnica. A pesar de ello, existe una creciente evidencia de que las mediciones de
lnea de base PSAV son tiles para identificar selectivamente las personas con cncer y, en
especial, los que tienen cncer de prstata agresivo.15
Varias limitaciones de nuestro estudio merecen una mencin. Los hombres de 40 aos slo
eran elegibles para participar en virtud de la herencia negro o un historial familiar de cncer
de prstata. Por lo tanto, nuestros resultados pueden no ser aplicables a la poblacin
general de los hombres sin estos factores de riesgo. Sin embargo, debido a nuestra
poblacin de estudio fue de alto riesgo, las bajas tasas de deteccin del cncer y los
pequeos cambios en el PSA en el tiempo de los hombres con un PSA inferior a la mediana
edad especfica son poco probable que sea mayor entre los hombres de la poblacin
general. Sin embargo, es posible que un punto de corte superior a 0,7 ng / ml sera ms
apropiado para distinguir entre los hombres normales de riesgo a los 40 aos. Otra
limitacin es el corto seguimiento. Con base en los resultados reportados por Whittemore et
al 8, es probable que ms hombres con un PSA inferior a la mediana edad especfica sern
diagnosticados con cncer de prstata en el largo plazo. Por otra parte, ya que una mayor
proporcin de hombres con un PSA basal mayor que la media de edad especfica alcanza el
umbral de PSA total para la biopsia, esto puede haber sesgado los resultados hacia una
mayor probabilidad de deteccin de cncer de prstata en este grupo. Por lo tanto, nuestros
resultados deben ser confirmados con estudios prospectivos con mayor nmero de hombres
de 40 aos y deben ser examinadas conjuntamente con una evaluacin de la utilidad de las
mediciones basales PSAV en los hombres jvenes a identificar a aquellos con cncer y las
personas con cncer de prstata agresivo.
CONCLUSIONES
Ofreciendo la prueba de PSA a los hombres en sus 40 aos no slo es til para la deteccin
de la pequea proporcin con el cncer de prstata temprano, pero tambin sirve como un
medio para la estratificacin de riesgo para el desarrollo posterior de cncer de prstata
clnicamente detectable. La medida de referencia de PSA es un fuerte predictor de riesgo
futuro de cncer de prstata que los antecedentes familiares o raza. Adems, el valor basal
de PSA se puede usar para individualizar el protocolo de cribado a partir de entonces. Los
hombres de 40 aos con un valor basal de PSA menor que la mediana edad especfica
fueron significativamente menos probabilidades de alcanzar el umbral de PSA total para la
biopsia dentro de los prximos 5 aos, y slo una sola persona en este grupo fue
diagnosticado con cncer de prstata antes de los 50 aos. Por el contrario, los hombres de
40 aos con un valor basal de PSA mayor o igual a la mediana edad especfica fueron
significativamente ms propensos a tener un VPSE mayor de 0,75 ng / ml por ao y ser
diagnosticados con cncer de prstata. A pesar de que el cribado anual es til en todos los
hombres jvenes para permitir un clculo de la velocidad de PSA a una edad temprana, lo
que aumenta el intervalo de cribado para los hombres de 40 aos con un PSA inferior a la
mediana edad especfica es poco probable que comprometer la deteccin del cncer a corto
plazo.

Prstata inicial de antgeno especfico de 1,5 ng / ml o ms en los hombres de 50 aos

o menos predice el riesgo de cncer de prstata Superior
Propsito: Los estudios demuestran que el antgeno especfico de la prstata inicial ms
alto que la media en hombres jvenes predice un mayor riesgo posterior de cncer de
prstata. A nuestro entender esta relacin no ha sido estudiado en pacientes estratificados
por raza.
Materiales y Mtodos: Una cohorte de 3.530 negro y 6.118 hombres blancos de 50 aos o
ms jvenes con el antgeno especfico de la prstata 4 ng / ml o menos en la deteccin del
antgeno especfico de la prstata primera fue recuperado de la base de datos central de
prstata en nuestra institucin. Los pacientes se dividieron en grupos en funcin de antgeno
especfico de la prstata inicial 0,1 a 0,6, 0,7 a 1,4, 1.5 a 2.4 y 2.5 a 4.0 ng / ml. regresin
logstica multivariante ajustado univariado y edad se hizo para estimar el RR de cncer en
estos grupos de antgeno prosttico especfico. Se calcul el ndice de cncer de prstata en
los seguimientos posteriores.
Resultados: La mediana de antgeno prosttico especfico en hombres negros y blancos
fue de 0,7 ng / ml a la edad de 50 aos o menos. La tasa de cncer de prstata no fue
significativamente diferente en los grupos con el antgeno especfico de la prstata de
menos de 0,6 y 0,7 a 1,4 ng / ml en los hombres blancos o negros. los hombres blancos y
negros con el antgeno prosttico especfico inicial de entre 1,5 y 2,4 ng / ml tuvieron un
incremento de 9,3 y 6,7 veces en el RR ajustado por edad del cncer de prstata,
respectivamente. En un mximo de 9 aos de antgeno prosttico especfico inicial de
seguimiento de 1,5 mayor ng / ml o se asoci con un aumento gradual de deteccin durante
el seguimiento en hombres negros y blancos.
Conclusiones: Una prstata antgeno especfico de corte inicial de 1,5 ng / ml pueden ser
mejores que la mediana de prstata antgeno especfico de 0,7 ng / ml para determinar el
riesgo de cncer de prstata en hombres negros y blancos de 50 aos de edad o menos.
Palabras clave: neoplasias de prstata, prstata, antgeno especfico de la prstata, la
deteccin de masas continentales, grupos de poblacin.
El cribado con PSA ha sido ampliamente utilizado para detectar CaP durante 2 dcadas,
pero sigue siendo controvertido. Los resultados de 2 grandes ensayos aleatorios,
controlados fueron recientemente released1,2 pero debido a resultados contradictorios de la
utilidad de la prueba de PSA para la disminucin de la mortalidad CaP permanece muy
debatido.
La NCCN recomienda que los hombres de 40 a 49 aos con PSA basal superior a 0,6 ng /
ml (la mediana en los hombres de 40 a 49 aos de edad) se someten a pruebas anuales a
partir de entonces. Sin embargo, no hay evidencia definitiva en la literatura apoya esta
recommendation.3 Un nmero de estudios muestran que los hombres con PSA inicial ms
alto que la media determinada edad estn en riesgo significativamente mayor de PCa.4-6 de
Fang et al informaron de 3,6 veces mayor CaP RR en los hombres de 40 a 50 aos de edad
cuando el PSA era mayor que la mediana edad especfica de 0,60 ng / ml.4 Adems, la
proyeccin acumulada de supervivencia libre de cncer en los hombres con mayor versus
menor de PSA con el tiempo fue significativamente diferente. Un riesgo relativo an mayor

de CaP (22 veces) se encontr en otro estudio de los hombres con PSA inicial mayor que la
mediana edad especfica. 5 Loeb et al informaron de que los hombres de 40 a 50 aos de
edad con PSA inferior a la mediana edad especfica tuvieron una baja incidencia de CaP en
el corto term.6 Estos estudios previos indican que el PSA inicial mayor que la mediana edad
especfica debe ser el criterio para empezar la prueba de PSA anual regular.
Para nuestro conocimiento ningn grupo anterior ha investigado la relacin entre PSA inicial
y la posterior tasa de CaP por la raza. Poco se sabe acerca de la incidencia del CP en
diferentes seguimientos en los hombres jvenes con PSA inicial en rangos especficos. Por
lo tanto, hemos examinado la relacin entre PSA inicial y la posterior tasa de CaP en blanco
y negro de los hombres de 50 aos de edad o menos. Tambin se investig la incidencia
CaP en diferentes followups en los hombres con PSA inicial de diferentes rangos.
MATERIALES Y MTODOS
Un total de 138,103 valores de PSA recogidos entre 1990 y 2008 fueron recuperados de la
base de datos central de prstata en nuestra institucin. pruebas de PSA realizado despus
de un diagnstico de CaP fueron excluidos del anlisis, dejando a 108.536 en un total de
43,066 hombres. De este grupo se incluyeron en el estudio 3.530 negro y 6.118 hombres
blancos en los que el PSA se midi por primera vez a la edad de 50 aos o menos y PSA
inicial fue de 4 ng / ml o menos. Las variables clnicas estudiadas fueron la raza (blanco y
negro), la edad (menos de 30, 30 a 39 y 40 a 50 aos), PSA inicial (0 a 0,6, 0,7 a 1,4, 1.5 a
2.4 y de 2,5 a 4,0 ng / ml), el tiempo de diagnstico (0,0 aos o inmediata, 0,1 a 2,0, 2,1 a
4,0 y mayor que 4,0), y la presencia o ausencia CaP (s o no). La incidencia del CP tambin
se evalu para los diferentes niveles iniciales de PSA en diferentes seguimientos. PSA en
suero se midi usando el ensayo de Tandem-R inmunorradiomtrico (ensayo Tandem-E
antes de 2000) y el ensayo Access. Los criterios para la realizacin de una prosttica
La biopsia fuera un examen rectal digital positivo o un PSA considerados de alto basado en
la prctica clnico.
Las pruebas de chi-cuadrado y U de Mann-Whitney se utilizaron como apropiado comparar
la incidencia del CP en el negro vs grupos blancos. regresin logstica univariante y
multivariante se realiz para estimar y comparar el CaP RR en varios grupos PSA y PSA
ajustadas por edad. Los hombres con PSA inicial de menos de 0,6 ng / ml sirvieron como
controles durante el anlisis. El anlisis estadstico se realiz utilizando SPSS 16.0.
RESULTADOS
CaP segn la edad, el PSA
Seguimiento y estratificada por raza
A las edades de menos de 30, 30 a 39 y de 40 a 50 aos 0, 0 y 28 hombres negros (0,9%), y
0, 1 (0,1%) y 39 hombres blancos (0,7%) tenan CaP, respectivamente. En blanco y negro
hombres con PSA inicial de menos de 1,5 ng / ml, el ndice de CaP fue inferior al 0,4%. De
aquellos con PSA inicial entre 1,5 y 2,5 ng / ml la tasa de CaP fue mayor en negro que en
los hombres blancos, pero la diferencia no fue significativa (4,0% frente a 2,2%, p _ 0.174).
En PSA de 2,5 a 4,0 ng / ml hombres de raza negra tuvieron una incidencia de CaP ms
baja que los hombres blancos, pero de nuevo la diferencia no fue significativa (7,8% vs
9,0%, p _ 0.739, cuadro 1).

De los 28 hombres de raza negra con CaP el diagnstico se realiz en 9 en el momento 0.0
(inmediatamente), en 5 a 0,1 a 2,0 4,0 aos de seguimiento. De los 40 hombres blancos con
CaP el diagnstico se realiz en 16 en el tiempo 0.0 (inmediatamente), en 8 a aos 0,1 a
2,0, en 5 a aos 2.1 a la 4.0 y en 11 a ms de 4,0 aos de seguimiento (tabla 1). En blanco y
negro los hombres de 50 aos de edad o menos mediana de PSA fue de 0,7 ng / ml. A partir
de la determinacin del PSA inicial para diagnosticar el 75 por ciento de seguimiento fue de
1,5 (rango de 0,0 a 9.1) y 2,2 aos (rango de 0,0 a 9.2) en hombres negros y blancos,
respectivamente (tabla 1).
CaP RR por PSA inicial y Raza
En el anlisis univariado el CaP RR no fue significativamente diferente entre los grupos con
PSA 0 inicial a la 0.6 y 0.7 a 1.5 ng / ml en hombres negros y blancos (p _ 0.520 y 0.860,
respectivamente). En el anlisis multivariado incluyendo PSA inicial y la edad de la edad
ajustada CaP RR todava no fue significativamente diferente entre los grupos con PSA 0
inicial a la 0.6 y 0.7 a 1.5 ng / ml en hombres negros y blancos (p _ 0.510 y 0.960,
respectivamente). Sin embargo, cuando el PSA inicial aument a 1,5 a 2,5 ng / ml, el PCA
RR fue de 11,1 veces mayor en los hombres de raza negra y 7,6 veces mayor en los
hombres de raza blanca que en los hombres con inicial de PSA de 0,6 ng / (cada _0 p ml o
menos. 001). La edad ajustada CaP RR fue tambin significativamente aumentado 9,3
veces mayor en los hombres negros y 6,7 veces mayor en los hombres blancos (cada p
_0.001). En el grupo con PSA inicial de 2,5 a 4,0 ng / ml la edad RR ajustado fue de 27,1 en
los hombres negros y el 16,6 en los hombres blancos (cada p _0.001). La Tabla 2 enumera
los resultados.

CaP por Ollowup PSA menor de 1,5 frente a 1,5 ng / ml o msLa tasa de CaP aumenta
La tasa de CaP aumenta gradualmente y de manera significativa en el seguimiento ms
largo en blanco y negro hombres con la lnea base PSA 1,5 ng / ml o mayor (p _0.001 y
0,017, respectivamente). los hombres blancos y negros con PSA inicial de 1,5 ng / ml o
menos tenan una baja incidencia de CaP en todas sus actualizaciones. La tasa de CaP en
el seguimiento no cambi significativamente en hombres negros y blancos con el valor basal
de PSA de 1,5 ng / ml o menos (p _ 0.647 y 0.323, respectivamente, ver figura).

Con el tiempo la incidencia de CaP aument significativamente en negro (A) y los blancos (B) con el PSA inicial de 1,5 ng / ml
o superior (cuadrados) (p _0.001 y 0,017), pero no cambi significativamente cuando el PSA inicial era inferior a 1,5 ng / ml
(crculos) (p _ 0,647 y 0,323, respectivamente).

DISCUSIN
Aunque la prevalencia de CaP en hombres de 50 aos de edad o menos es bajo, 7 1/5 en
este grupo de edad han tenido una prueba de PSA en el ltimo ao.8 de los que estn en la

base de datos central de prstata en nuestra institucin que tena una prueba de PSA 3,612
negro (8,4%) y 6.209 blancos (14,4%) hombres se sometieron a ella en o antes de la edad
de 50 aos, una edad en la que nos encontramos con una incidencia de 1,5% y 1,0% CP,
respectivamente (datos no mostrados). De ellos 3.530 negro (97,7%) y 6118 de color blanco
(98,5%) hombres tenan la lnea de base PSA 4 ng / ml o menos. La tasa de CaP en estos
hombres fue de 0,8% y 0,7%, respectivamente. El significado clnico de la deteccin de CaP
en estos casos no est claro. Lane et al informaron de que la prevalencia de CaP en
hombres de 50 aos de 1,5 ng / ml de edad o menores con PSA umbral era similar a la de
los hombres mayores con PSA umbral de 3,0 ng / ml.7 otros informaron que los hombres
ms jvenes tienen una mayor de cncer a largo plazo tasa de control que los hombres
mayores despus prostatectomy radical.9,10
En nuestra serie mediana de PSA en blanco y negro de los hombres de 50 aos de edad o
menos fue de 0,7 ng / ml, similar a los valores en studies.4,5 anterior PSA inicial de 0,7 a 1,5
ng / ml no aument el riesgo de CaP en comparacin con el PSA inicial 0 a 0,6 ng / ml. Sin
embargo, el PSA inicial de 1,5 a 2,5 ng / ml aument la edad ajustada CaP RR 9,3 veces
mayor en los hombres negros y 6,7 veces mayor en los hombres blancos. An ms
sorprendente fue el hallazgo en el grupo con PSA inicial de 2,5 a 4,0 ng / ml esa edad
ajustada CaP RR fue de 16,6 en los hombres negros y el 27,1 en los hombres blancos.
Estos resultados estn de acuerdo con los de estudios anteriores que muestran que el
aumento de PSA inicial en los hombres jvenes se asocia con un aumento en CaP
risk.4-6,11 Nuestros resultados difieren de estudios previamente publicados que indican que
las medianas de PSA especficos de edad se deben utilizar como punto de corte para la
estratificacin del riesgo para detectar PCa.4-6 Nuestros resultados ponen de manifiesto
que el PSA inicial de 1,5 ng / ml o ms y no una media de ms de 0,7 ng / ml puede ser un
mejor punto de corte para determinar que los hombres de 50 aos o ms jvenes estn en
mayor riesgo de CaP en el futuro y que pueden beneficiarse de la prueba de PSA ms
frecuentes.
Dos grandes diferencias entre nuestro estudio y series publicadas con anterioridad pueden
proporcionar un fundamento para algunos resultados. 1) A nuestro entender nuestra cohorte
es el ms grande en la literatura, y la primera en la que hombres negros y blancos se
evaluaron de forma independiente. 2) El rango de PSA inicial en nuestra serie slo incluy
PSA de 4,0 ng / ml o menos, pero otros estudios incluidos PSA de 4,0 ng / ml o mayor.
En nuestra cohorte de hombres de 50 aos de edad o menores con la inicial de PSA de 4,0
ng / ml o menos la incidencia de CaP en blanco y negro de los hombres con PSA inicial de
menos de 1,5 ng / ml fue siempre inferior al 0,6%, incluso a velocidades de hasta 9 aos de
Seguir. En contraste, la tasa de CaP en los hombres con PSA inicial 1,5 ng / ml o mayor fue
significativamente mayor que en los hombres con PSA de menos de 1,5 ng / ml y aument
con el tiempo. A ms de 4 aos de seguimiento (mximo 9) la incidencia del CP en el grupo
con PSA inicial superior a 1,5 ng / ml fue de casi 18,0% en los hombres negros y 9,5% en
los hombres blancos (ver figura). Estos hallazgos indican que el PSA de 1,5 ng / ml es un
mejor punto de corte para estratificar el riesgo de CaP en hombres de 50 aos de edad o
menos.
Los resultados de la seccin de Rotterdam del Estudio Europeo aleatorios de deteccin del
cncer de prstata muestran que la tasa de cncer detectado a los 8 aos de seguimiento

con 2 visitas de cribado subsiguientes fue de 0,47% en los hombres con PSA de 1,0 ng / ml
o menos, lo que representa el 42% de hombres revisados en la edad de 55 a 65 aos
range.12 los investigadores sugirieron que el PSA de deteccin cada 8 aos en los hombres
con PSA 1.0 costes / ml o menos dara lugar a una considerable disminucin en el nmero
de visitas de cribado y asociados ng y el estrs y la estrategia podra llevar a un riesgo
mnimo para la falta cncer agresivo en una stage.12 curable Loeb et al informaron de que
los hombres de 40 a 50 aos de edad con PSA inferior a la mediana edad especfica eran de
bajo riesgo para la deteccin de CaP en el corto term.6
El PSA inferior a 1,5 ng / ml se asoci con una baja incidencia de CaP en diferentes
seguimientos de nuestra serie, de acuerdo con los resultados anteriores. Superior PSA
inicial tambin predijo una mayor incidencia de CaP con el tiempo en nuestro estudio. Esto
confirma que el PSA inicial de 1,5 ng / ml o mayor en lugar de una mediana de ms de 0,7
ng / ml pueden ser un mejor punto de corte para determinar que los hombres de 50 aos o
ms jvenes estn en mayor riesgo de CaP en el futuro. Sin embargo, se requieren estudios
prospectivos con seguimiento a largo plazo.
La base biolgica de la relacin entre PSA inicial y el riesgo de CaP an no est claro, pero
existen teoras sobre la causa. 1) Desde el CP es generalmente un proceso gradual, los
hombres con mayor PSA inicial pueden ser ms susceptibles de albergar CaP en una etapa
temprana o como una lesin premaligna que puede progresar y convertirse en clnicamente
evidente con el tiempo. 2) PIN de alto grado es 6 veces ms comn en las biopsias de los
hombres con PSA elevado. Desde PIN de alto grado se considera precancerosa, algunos
grupos sugieren que puede inducir una mayor PSA.4,13 3) la inflamacin de prstata puede
conducir a un aumento de PSA en hombres jvenes y puede resultar en un mayor riesgo de
PCa.14 posterior 4) similar a la insulina factor-1 de crecimiento, y los genes relacionados
con los andrgenos CYP17, CYP3A4 y SRD5A2 estn asociados con CaP risk.15,16
Nuestra serie tiene varias limitaciones. Es retrospectiva. No hemos de evaluar la historia
familiar CaP. Hemos utilizado los datos de un gran centro mdico terciario. Esto se
contrarresta en parte por el tamao de nuestra cohorte, que puede mitigar la limitacin. No
hemos de evaluar los resultados del tacto rectal. Sin embargo, Estudio Europeo aleatorios
de deteccin del cncer de prstata resultados indican que las caractersticas generales de
los casos de CaP detectados difieren poco basan en la forma en que se detectan, es decir,
por el aumento de PSA, tacto rectal o transrectal ultrasound.17 Adems, nuestros resultados
pueden no ser aplicable a todos los grupos raciales, ya que slo haba hombres blancos y
negros en nuestro anlisis.
CONCLUSIONES
En los hombres bajos de PSA inicial de 50 aos de edad o menos se asocia con una tasa de
CP de bajo subsiguiente. El PSA inferior a 1,5 ng / ml se asoci con una tasa de CP de bajo
incluso a un mximo de 9 aos de seguimiento. Por el contrario, los hombres con PSA inicial
de 1,5 ng / ml o mayores estaban en riesgo significativamente mayor de CaP y esta
incidencia aument con el tiempo. En base a los resultados de la lnea base PSA de 1,5 ng /
ml es un mejor punto de corte de la estratificacin del riesgo ajustadas por edad mediana de
PSA de 0,7 ng / ml en blanco y negro de los hombres de 50 aos de edad o menos. Esta
recomendacin se basa en 28 y 40 eventos en hombres negros y blancos, respectivamente,

en una gran cohorte de estudio con un mximo de 9 aos de seguimiento. Se necesitan ms

estudios.

CAP ALTO RIESGO

Eur Urol61: 1096.2012
Cncer de prstata de alto riesgo: a partir de definicin de Gestin contemporneo
Resumen
Contexto: Caner de prstata de alto riesgo (CaP) es una enfermedad potencialmente letal.
Es de importancia clnica para identificar pacientes con CaP de alto riesgo desde el
principio, porque s que se beneficiarn ms con la terapia curativa. Debido a los recientes
avances en la gestin de CaP, un enfoque multimodal puede ser ventajoso.
Objetivo: Definir CaP de alto riesgo, e identificar los mejores patrones de diagnstico y
tratamiento para los pacientes con enfermedad clnicamente localizado y localmente
avanzado. Tambin se realiz un anlisis crtico de los resultados publicados tras
monomodal y / o la terapia multimodal para pacientes con CaP de alto riesgo.
Adquisicin de la evidencia: Una revisin de la literatura se realiz utilizando el Medline,
Embase, Scopus y Web of Science bases de datos, as como la Cochrane Database of
Systematic Reviews.
Evidencia sintetizada: CaP de alto riesgo representa 15% de todos los diagnsticos
nuevos. En comparacin con los pacientes con baja - y de riesgo intermedio CaP, los
pacientes con CaP de alto riesgo estn en mayor riesgo o fracaso del tratamiento.
Desafortunadamente, no existen ensayos controlados aleatorios que comparan
contemporneos diferentes modalidades de tratamiento. Evaluacin de los resultados
publicados hasta la fecha muestra que no hay un tratamiento universalmente puede ser
recomendable. Muy a menudo, un enfoque multimodal se justifica para optimizar los
resultados del paciente.
Conclusiones: Una minora significativa de pacientes siguen presentando con CaP de alto
riesgo, que sigue siendo letal en algunos casos. Los resultados despus del tratamiento de
la medicina con tumores de alto riesgo no han mejorado sustancialmente con el tiempo. Sin
embargo, no todos los pacientes de alto riesgo son al mismo riesgo de progresin de CaP y
la muerte. En la actualidad, un enfoque multimodal parece la mejor manera de lograr
resultados aceptables para los pacientes con CaP de alto riesgo.
Definicin

TRATAMIENTO: PR.RADICAL

INFORMAR AL PACIENTE DE PROBABILIDAD DE TERAPIA MULTIMODAL

QUE TRATAMIENTO?
EL 50% RECURRENCIAS OCURREN A LOS 2 AOS POST PR.
SI LOS PACIENTES NO ALCANZAN UN PSA INDETECTABLE,POST PR ,DEBEN
TENER TRATAMIENTO ADYUVANTE
AYUDA ID: PSA,STATUS VES.SEM. ,LINFATICOS,ESTADO MARGENES
SOLO 23-50% SON ORGANO CONFINADOS
ACOMPAA SIEMPRE UNA LINFADENECTOMIA AMPLIADA (75% DE TODOS LOS
LINF.C/POSIBILIDADES DE ALBERGAR CA).
SOBREVIDA CON LINFADENECTOMIA 84% Y CON LINFD. ABORTADA 60% A 5
AOS
ROL TRATA. ADYUVANTE ADT A PR
LA NEOADYUVANCIA NO MEJORA LA SOBREVIDA, PERO SI LOS MARGENES Y
STATUS TUMORAL
PR:QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y NEOADY.
PODRIA SER UNA ALTERNATIVA A TU ALTO RIESGO Y LOCALMENTE
AVANZADO.
USO DOCETAXEL + ESTRAMUSTINA
RADIOTERAPIA CON Y SIN ADT
RXT SOLA TIENE ESCASOS BENEFICIOS
TIENE MEJORES RESULTADOS SI SE ASOCIA A ADT
SI SE ASOCIA A BRACHITERAPIA + ADT

TRARAMIENTO DEFINITIVO DE TUMORES DE PROSTATA DE BAJO GRADO

Los hallazgos de prstata aguja de biopsia
Criterios Epstein:
La densidad del PSA <0,15
puntuacin de Gleason> 7
<3 cilindros positivos
50% participacin de cualquier ncleo
Luego
70-80% de probabilidad que el bajo volumen del tumor tumores (menos de 0,5 cc), o
clnicamente insignificantes
Upstaging y actualizacin
1097 hombres sometidos a PR en la UCSF y que se hubiera publicado como criterios
En comparacin final a una biopsia de la patologa
-28% De actualizacin de Gleason
-21% La extensin extracapsular
-11% SV participacin

Monitoreo poco fiable de la progresin del cncer

- PSA
- la cintica del PSA
- El examen rectal digital
- ETR
- RM
- Repetir PNBx

Imaging para tumores de bajo grado

- RM de 1,5 T / ERM realizada antes de la PR en 93 pacientes
- En general la sensibilidad en la deteccin de tumores: 56%
Gleason 3 + 3: 44%
Gleason 4 + 4 o ms: 89%
- resolucin espacial RM 3T
5 x 5 x 5 mm
Riesgo inmediato de suicidio y muerte cardiovascular tras un diagnstico de cncer
de prstata: estudio de cohortes en los Estados Unidos

"Un diagnstico de cncer de prstata puede aumentar el riesgo inmediato de suicidio y

muerte cardiovascular ...
El suicidio y muerte cardiovascular reflejan slo la punta del iceberg de ansiedad, trastorno
del humor, y tal vez otras enfermedades mentales (o sufrimiento) o el diagnstico del cncer
de prstata"
Consecuencias del retraso en el tratamiento
- Vigilancia prospectiva 1995-2003: n = 450
- Intervencin ofrecido: PSADT <hijo de 3, GG 4 + 3, la progresin clnica
- Med 6.8yr FU 30% ofreci la intervencin 115 tratada definitivamente el fracaso de
PSA 50%
- La supervivencia especfica del cncer a los 5, 10 yr = 97%
- Sin embargo, la mediana de edad de 70 y, comorbilidad significativa
Resumen
- Riesgo de por vida de ser diagnosticado de CaP ~ 18%
- 20-30% de riesgo de muerte si es diagnosticado con cncer de prstata
- Las preferencias del paciente
Cura el cncer
Preservar la funcin urinaria
Preservar la funcin sexual
EVITAR:
"Si la nica herramienta que tienes es un martillo ... tratar todo como un clavo"

Nutricin, suplementos alimentaires y el cncer de prstata de la

Nutricin, suplementos dietticos y cncer de prstata
Resumen: El cncer de prstata se est convirtiendo en el cncer ms comn en los
hombres. En paralelo, el papel de la dieta como factor contribuyente o protector del cncer
de prstata es apoyada por estudios experimentales, observaciones clnicas y estudios de
intervencin. Entre los factores de riesgo del cncer de prstata, el papel de la ingesta de
energa, especialmente grasas saturadas, se ha demostrado. Del mismo modo, los omega3, han demostrado el licopeno, el jugo de granada y vitamina D papel protector. poblacin
informada y educada es necesario limitar la ingesta de energa y promover el consumo de
alimentos potencialmente protector.
PALABRAS CLAVE
Cncer de prstata; Nutricin; Prevencin
La incidencia del cncer de prstata aumenta con la desigualdad extraordinario de personas
frente a este riesgo, incluyendo en incidencia y mortalidad del cncer de prstata en los
pases industrializados occidentales y del norte de Europa [1].
El papel directo de los factores ambientales en la aparicin de cncer de prstata,
independientemente de los factores genticos fueron citados por Muir et al. en 1991 [2]
muestra que la incidencia de cncer de prstata en la poblacin de migrantes procedentes
de Japn y China y establecida en la Baha de San Francisco fue mayor que el de las
poblaciones originales y se uni a la incidencia de cncer de prstata de los habitantes
nativos de San Francisco. Muir et al. y luego se emite la hiptesis de que se produjeron
cambios en el entorno de estas poblaciones, y, esencialmente, su dieta podra explicar el
aumento de la incidencia.
Dieta parece jugar un papel esencial en la gnesis y desarrollo del cncer de prstata. Para
abordar los factores y mecanismos varios pasos que deben tomarse a ttulo de varios tipos
de estudios clnicos y biolgicos.
Una revisin de la literatura se realiz a travs de motores de bsqueda (Medline, Pubmed).
La investigacin se bas en la palabra "prevencin", "cncer de prstata" y "nutricin". Slo
incluye los artculos ms relevantes y la ms reciente.
Los supuestos del papel de ciertos nutrientes son proporcionados por los estudios de
observacin. Los estudios experimentales pueden iluminar los mecanismos y proporcionar
un vnculo causal, pero la evidencia de la implicacin de ciertos nutrientes en la gnesis y
desarrollo del cncer de prstata puede ser llevado slo por estudios de intervencin, el
mejor aleatorizado. Las limitaciones de estos estudios es la latencia de respuesta de este
cncer que implica un largo seguimiento de las poblaciones estudiadas, las posibles
sinergias entre los nutrientes y sus dosis diarias cuando los estudios analizados por lo
general slo uno o pocos nutrientes al mismo tiempo y las dosis arbitrarias. Por otra parte,
para tener un inters en la clnica, la prevencin o el tratamiento, es necesario que estos
datos tienen aplicabilidad clnica, por ejemplo, dosis de nutrientes activos disponibles o
modificaciones dietticas realistas. Por ltimo polimorfismo gentico se produce prohibiendo
cualquier conclusiones absolutas sobre las poblaciones no son homogneos y obligando a

la precaucin sobre la posible extrapolacin de los resultados obtenidos en otros tipos de

poblacin que la que es responsable.
Los principales factores nutricionales posiblemente implicados en el cncer de prstata son
los siguientes.
Cantidad total de energa absorbida y adiposidad
Estudios observacionales
Hay una asociacin positiva entre el cncer de prstata (todas las etapas) y la energa total
ingerida. Esta asociacin es ms fuerte con cncer avanzado con un riesgo de 70% ms
alto para el cuartil ms alto en comparacin con el cuartil ms bajo. [3] La obesidad parece
aumentar el riesgo de cncer agresivo y reducir el riesgo de cncer agresivo [4].
Mecanismo
El alto consumo de energa provoca un aumento de IGF1 suero, factor de crecimiento
prosttico.
La adiposidad reducida adiponectina, un factor de inhibicin del crecimiento de clulas de la
prstata en cultivo, y el estudiante de IL6 y la leptina, factores de crecimiento de clulas de
la prstata en cultivo [5].
Intervencin
No hay ningn estudio para reducir el consumo de energa y / o prdida de peso y / o
reduccin de la circunferencia de la cintura en la prevencin o en pacientes tratados de
cncer de prstata, pero incluso sin datos disponibles, parece razonable aconsejar a los
pacientes para encontrar el peso ideal para su edad y tamao.
La grasa diettica
La grasa saturada
Estudios observacionales
El consumo excesivo de grasas saturadas, grasa animal, juega un papel central en la
aparicin de cncer de prstata. Catorce estudios de casos que comparaban controles total
de 4797 pacientes y 5779 controles y cinco estudios de cohortes en 98,924 hombres
discutieron la hiptesis. De los 14 estudios en los controles 11 han confirmado el papel de la
grasa animal con una odds ratio entre 1,3 y 3.4, y de cinco estudios de cohortes, cuatro
tambin confirm el papel de la grasa animal con una odds ratio 1.8 a 2.4 [6]. La prevencin
de la comida de cncer de prstata es de este modo dependiente presumiblemente por la
reduccin del consumo de grasas animales.
El impacto de la grasa animal en el cncer de prstata se puso de relieve por un estudio
prospectivo de 384 hombres con cncer de prstata avanzado. [7] Una encuesta diettica se
llev a cabo cada tres meses. Con una mediana de seguimiento de 5,2 aos, se observaron
32 muertes por cncer. Despus de ajustar por edad, estadio, grado, tipo de tratamiento y la
cantidad total de caloras ingeridas, se ha demostrado que el consumo de grasas saturadas
triple de riesgo de muerte por cncer de prstata (RR = 3 , 1, 95% CI 1.3 a 7.7). Ms

recientemente, se ha demostrado que el aumento de consumo de grasas saturadas

aumenta el riesgo de recurrencia bioqumica despus de la prostatectoma radical. [8]
Intervencin
Un estudio de intervencin se llev a cabo en 90 hombres con cncer de prstata localizado
en la vigilancia activa: mediante la reduccin de un 10% de las caloras diarias de grasas
saturadas, ao descenso del PSA en el ao en un 4% y ascendi 6% en el grupo control. [9]
Los cidos grasos poliinsaturados mecanismo
Los cidos grasos poliinsaturados (PUFA) PUFAs omega-6 incluyen la serie (n-6) y los de la
serie omega-3 (n-3). PUFA (n-6) que es el cido linoleico precursor, proporcionado
principalmente por los aceites vegetales, tales como el girasol y de maz, se metaboliza en
cido araquidnico, un precursor de E1 y E2 prostaglandinas que contribuyen al crecimiento
del tumor. Los datos sobre la relacin de n-6 PUFA con cncer de prstata, sin embargo,
son bastante errtico y no concluyentes [10].
PUFA (n-3), el precursor es el cido linolnico, obtenido principalmente en aceites vegetales,
semillas de colza y de soja, sino tambin las grasas animales, estn asociados
habitualmente con un mayor riesgo de cncer de prstata [10]. Las n-3 PUFAs son
transformados por una serie de elongacin y desaturacin de cido eicosapentaenoico, el
precursor de la prostaglandina E3 y cido docosahexaenoico, teniendo ambos un efecto de
reducir el crecimiento tumoral.
Observacin
PUFA (n-3) de cadena larga (cido eicosapentaenoico), mediante el pescado puede estar
asociada con una disminucin en el riesgo de cncer de prstata [10].
Existe una relacin inversa entre el consumo de pescado y el riesgo de cncer de prstata:
ms de tres veces por semana en comparacin con menos de dos veces por mes (RR 0,56;
IC del 95%, 0,37 a 0,86) y una relacin inversa entre el consumo de pescado graso y el
riesgo de cncer de prstata [10,11].
Intervencin
Experimentalmente, la reduccin de grasa en la dieta retarda el escape hormonal y mejora
la supervivencia en varios modelos de xenoinjerto de cncer de prstata [12].
Una dieta baja en grasas suplementada con aceite de pescado rico en omega-3 durante tres
meses en pacientes con cncer de prstata localizado y producto an no procesados una
elevada proporcin _3 / _6 en el plasma y el tejido adiposo y reduce la tasa de actividad en
el tejido de la prstata Cox2 pero ningn cambio de PSA [13].
Los productos lcteos, calcio y vitamina D
Observacin
Hay una relacin inversa entre la exposicin UV y la mortalidad por cncer en general. En el
cncer de prstata, la tasa de 1 a 25 (OH) 2D3 es bajo en caso de cncer palpable en
comparacin con el cncer no palpable [14].

Un estudio de cohorte en Francia mostr que existe una relacin entre la leche de calcio y el
riesgo de cncer de prstata [15] y el anlisis de 21 estudios de cohortes y de casos y
controles en 16 de ellos un riesgo relativo mayor que uno para el consumo de calcio de la
leche como un factor que favorece el cncer prstata. Para la vitamina D, el anlisis de 14
estudios de cohortes y de casos y controles se encontr nueve de ellos un efecto protector
frente a vis el cncer de prstata (RR1) [16].
Mecanismo
El calcio reduce la tasa de 1-25 (OH) 2D3 y 1,25 (OH) 2D3, el metabolito activo de la
vitamina D, es un factor anti-proliferativa y pro-apopttica y la diferenciacin de las clulas
tumorales humanas en cultivo [17].
Intervencin
Un estudio piloto del efecto de la vitamina D (colecalciferol) en pacientes con insuficiencia
orgnica a cura se public en 2005, 15 pacientes que recibieron 2.000 UI (50_g) de
colecalciferol por da. [18] En nueve pacientes, el descenso del PSA o se mantienen
estables durante 21 meses. El tiempo de duplicacin de PSA alarga 14,3 meses antes y 25
meses despus del inicio del tratamiento. No se reportaron efectos secundarios.
Plantas haba de soja
Observacin
La soja es la toma principal de protenas en los pases asiticos y que existe una correlacin
entre la mortalidad por cncer de prstata en el consumo mundial de soja y en cada pas.
[19]
De acuerdo con un estudio de cohorte en Japn vale 43 500 personas entre 60 y 74, hay
una reduccin del 50% en el riesgo de cncer de prstata en el mayor consumidor de soja.
[20]
Mecanismo
La soja contiene isoflavonas (genistena y daidzena) que han propiedades similares al
estrgeno (fitoestrgenos): la reduccin de la expresin del receptor de andrgenos y
estrgenos.
Intervencin
Algunos estudios muestran un efecto beneficioso de la administracin de suplementos de
comida de soja. Por lo tanto, parece que 50 g de soja / da (cuatro rebanadas de pan)
reducir PSA total y aumenta la relacin L / T en pacientes con cncer de prstata y para
tener una prostatectoma radical (28 pacientes) [21].
Sin embargo, el anlisis sistemtico de 178 estudios prospectivos sobre el efecto de la soja
y sus derivados, leche de soja, suplementos dietticos y los extractos de isoflavonas, no
muestra algn efecto sobre el cncer de prstata. [22]

Frutas y verduras
Carotenoides
Los carotenoides son pigmentos que forman un gran grupo de componentes que se pueden
dividir en provitamina A, principalmente beta-caroteno, y los que no se convierte en vitamina
A, el licopeno, los tomates y la astaxantina pigmento principal, principales crustceos
pigmento. Los carotenoides comparten muchas propiedades fsicas y qumicas y entre estas
propiedades antioxidantes especialmente marcados para el licopeno. [23]
Tomate y la sanda son las principales fuentes de licopeno, mientras que la calabaza y
zanahoria son fuentes importantes de caroteno. Como antioxidantes, los carotenoides tienen
un efecto protector frente a-vis el riesgo de cncer de prstata. [24]
Observacin
Una reduccin en el riesgo de desarrollar cncer de prstata se demostr en los hombres
que consumen ms alimentos ricos en licopeno como los tomates, jugo de tomate y pizza.
[25]
Desde entonces, tres estudios de casos y controles que compararon 1093 pacientes y 1876
controles en los Estados Unidos confirmaron el efecto protector del licopeno en el cncer de
prstata, el consumo de la evaluacin de licopeno en suero [26-28].
En China, un breve estudio de control de casos (130 de 274) cuestionario tambin
confirmaron este efecto [29], pero un gran estudio de cohorte realizado en los Pases Bajos
(58 274 pacientes) no mostr ningn efecto del consumo de licopeno evalu [30]
cuestionario.
Intervencin
La ingesta diaria promedio de licopeno con la dieta es de aproximadamente 5 mg / da. A
licopeno suplemento puede cambiar las caractersticas del cncer de prstata ya
diagnosticados.
Dos estudios prospectivos han mostrado una reduccin en los niveles de PSA despus de
tres semanas de suplementacin con 15 mg de licopeno / da o 30 mg / da [31] en
pacientes con cncer de prstata localizado sin tratar. Este efecto se explica por una
reduccin de las lesiones oxidativas intraprostticas. [31]
En caso de recurrencia bioqumica despus de la prostatectoma o radiacin, tomar
suplementos dietticos que contienen isoflavonas de soja diarias (62,5 mg), licopeno (15
mg), el cardo de leche (160 mg), vitamina E (75 mg), carotenoides (3 mg), bioflavonoides
(19 mg), selenio (128 _g), zinc (18 mg) de carbonato de calcio (1.148 mg) proporciona un
aumento de 2,6 veces del tiempo de duplicacin de PSA 445 a 1.125 para los das de
placebo el grupo tratado. [32]
Por el contrario, un ensayo de 36 pacientes con recurrencia bioqumica con una media de
PSA antes de licopeno de 4,4 ng / ml (0,8 a 24,9), incluyendo 24 despus de la radioterapia
se administraron dosis crecientes de licopeno slo 15, 30, 45, 60, 90 y 120 mg / da durante
un ao, sin efecto, no se pudo demostrar en el PSA. Por otra parte, se inform de ninguna
toxicidad. [33]

El jugo de granada
Muchos datos experimentales muestran el efecto de una granada en el cncer de prstata,
pero todava hay pocos datos clnicos.
Extractos de granada inducen la inhibicin del crecimiento y la apoptosis de una manera
dependiente de la dosis PC3 lnea de cncer de prstata (10 a 100 _g / ml; 48 horas). [34]
La administracin oral de extracto de granada (0,1 y 0,2% peso / volumen) en ratones
desnudos portadores de lnea de cncer de prstata de CWR22Rnu1 dependiente de
andrgenos permite la inhibicin del crecimiento tumoral y redujo PSA [34].
En los seres humanos, un ensayo de fase II de intervencin se public en pacientes con
recidiva bioqumica despus de la prostatectoma radical o la radiacin [35] con un
suplemento diario de 200 ml de zumo de granada, el equivalente a 570 mg de cido glico
polifenol, duplicacin del PSA tiempo aument de 15 a 54 meses, sin efectos secundarios.
Del mismo modo, el suero de pacientes induce la inhibicin de la proliferacin y un aumento
de la apoptosis en la lnea celular LNCaP de cncer de prstata.
Otros vegetales
Las dems hortalizas:
cebolla y el ajo que tienen un efecto protector en los estudios de casos controles,
compuestos orgnicos de azufre inhiben el crecimiento de las clulas de la prstata en la
cultura [36];
crucferas (col, el brcoli, las coles de Bruselas) que tienen un efecto protector en los
estudios de casos controles isotiocianato inhibe el crecimiento de las clulas de la prstata
en la cultura [37];
semillas de uva que causan el crecimiento de DU145 de descuento en ratones desnudos,
procianidina (tambin contenida en el vino tinto) inhibir el crecimiento de clulas de la
prstata en cultivo [38].
T
T mecanismo de accin sobre el cncer de prstata a travs de los polifenoles
antioxidantes y catequinas contenidas en este. Tea reduce el crecimiento de LNCaP, DU 145
y PC3 en cultivo.
El efecto protector en los estudios de casos controles, especialmente el t verde, es
especialmente cierto para los grandes consumidores durante toda su vida: ms de 40 aos
de consumo: OR = 0,12; IC 0,06 a la 0,26, y ms 1,5 kg de hojas de t verde al ao: OR =
0,09,: 0,04 a la 0,21; [39] pero no hay pruebas concluyentes adicional.
Minerales y vitaminas
Selenio
la concentracin de selenio, esencial, es baja en las zonas de suelo donde la incidencia del
cncer de prstata es alta y fuerte, donde la incidencia del cncer de prstata es baja. Las
nueces de Brasil y setas (Boletus) son ricas en selenio.
Un suplemento de selenio reduce en un 63% el riesgo de cncer de prstata [40].
Su mecanismo de accin no se ha aclarado completamente. Sera interferir con el
metabolismo oxidativo. El selenio puede tener aplicaciones clnicas para la prevencin, no

induce la modificacin directa de PSA y no es particularmente txico a las dosis utilizadas

(200 _g / d). [41]
El selenio estudio y vitamina E para Prevenir el Cncer de Prstata (SELECCIONAR) fue un
estudio contra el cncer de prstata prevencin de placebo por la combinacin de una
suplementacin con alfa-tocoferol (400 mg / d) y un suplemento de selenio ( 200 _g / d)
realizado en los Estados Unidos por el Instituto Nacional del Cncer. A estas dosis, parece
que ni el selenio ni la vitamina E ni ambos conjuntamente, reducirn el riesgo de cncer de
prstata en comparacin con el placebo [42].
Vitamina E
La vitamina E es un poderoso antioxidante intracelular complejo soluble en grasa que los
radicales libres pueden alterar el ADN y ayuda a estabilizar las membranas celulares. La
forma ms activa de vitamina E es alfa-tocoferol, cuya ingesta de alimentos es
particularmente representada por los aceites poliinsaturados vegetales (girasol) y
margarinas.
Existe una asociacin inversa entre el cncer de prstata y el consumo de vitamina E y
Prevention Study (ATBC) ha demostrado que un suplemento de 50 mg / da de alfa-tocoferol
puede reducir en un 32% la incidencia de cncer de prstata [43].
Como para el selenio, el estudio SELECT cuestiona el valor de la vitamina E en la
prevencin de cncer de prstata.
Zinc
Hay una disminucin de los niveles intracelulares de zinc y citrato en clulas de cncer de
prstata. Esta prdida de acumulacin de energa zinc por las clulas tumorales es un factor
para el desarrollo y progresin del cncer de prstata. Esta es la base de la suposicin de
que la restauracin de un alto nivel de zinc en clulas de la prstata puede permitir la
prevencin o el tratamiento de este cncer.
Los estudios epidemiolgicos tienen resultados contradictorios y no apoyan la conclusin de
que el inters de un suplemento de zinc. [44]
Conclusiones
El papel de la dieta como un factor favorecedor o de proteccin para el cncer de prstata
es apoyada por numerosos estudios experimentales, clnicos y de intervencin. Entre los
factores que aumentan el riesgo de cncer de prstata, especialmente grasas saturadas se
ha demostrado el papel de la ingesta de energa. Del mismo modo, se ha demostrado el
papel probable de proteccin de n-3, el licopeno, el zumo de granada y vitamina D. Se
requieren informacin y educacin de la poblacin y los mdicos para limitar el consumo de
energa y promover el consumo de alimentos potencialmente protectora.

La Diversidad Genmica del Cncer de Prstata: Nuestro taln de Aquiles explor

En la edicin de este mes de la revista European Urology, Lindberg y colegas exploraron la
monoclonalidad de un caso de cncer de prstata metastsico (CP) utilizando la
secuenciacin del exoma de metstasis en los ganglios linfticos y el tejido acertaron CaP
primaria [1]. Comentarios Este se llev a cabo como seguimiento a sus anlisis de exoma
secuenciacin recientemente publicado de un nmero mucho mayor de muestras. [2] Los
autores demostraron elegantemente Que ninguna de las mutaciones somticas
APROBACIN dans le metstasis en los ganglios linfticos de un paciente individual
coincidan con las Originalmente APROBACIN en la muestra de cncer primario inicial. En
consecuencia, el anlisis se ampli para incluir varias reas distintas de muestras primarias
CaP lser microdissected del paciente Sami. Curiosamente, este Revelado Que la siembra
clones metastsicos MS troitement coincidi con un enfoque principal de intraductal CaP,
una variante histolgica se sabe estn asociados con un peor pronstico [3].
Esta nueva evidencia apoya la idea de que se presenten metstasis, como consecuencia del
desarrollo de un clon de clulas letales tumor primario dans le [4,5] y no siempre puede ser
un evento tardo. [6] Este ltimo estudio proporciona nueva informacin en la
heterogeneidad molecular de CaP y hace hincapi en la importancia de la toma de muestras
de tejido a fondo, junto con el anlisis gentico detallado de muestras de alta calidad, para
comprender mejor la evolucin del cncer lineal y de disear enfoques teraputicos de
precisin le permitan incrementar el paciente los resultados [1]. El enigma interesante en el
trabajo descrito por Lindberg y colegas est Que le tumor haba metastatizado a partir
clonado en crecimiento dentro de los conductos no tanto en zonas clonales que muestran un
comportamiento localmente invasivos, como focos de extensin extra o invasin de
vesculas seminales, donde uno podra postular la metstasis surgira . De hecho hay un
creciente inters en el significado pronstico del carcinoma intraductal, as como lesiones
invasivas cribiforme con los elementos de patrn Gleason 4 [7].
Molecularmente, histolgicamente, y el punto de vista clnico, PCA es una enfermedad muy
heterognea, y muchos pacientes albergan varios focos independientes de tumores
malignos de prstata dans le [8]. El pasado ao dcada se ha observado aumento de la
actividad objeto de la investigacin para identificar mutaciones de la lnea germinal y
polimorfismos de un solo nucletido asociados con la enfermedad de evolucin rpida. A
pesar de algunas El xito en la identificacin de tales lesiones, este enfoque no ha emitido
Hasta ahora ningn beneficio clnico. Es probable Que la caracterizacin de mutaciones
somticas en clulas de CaP individuales producir un beneficio clnico tangible en trminos
de estratificacin del riesgo de enfermedad o prediccin de los resultados del tratamiento
con terapias dirigidas. Se necesita ms investigacin en esta rea antes de que este
enfoque puede ser incorporado de forma fiable en la prctica urolgica estndar.
Los avances significativos se estn realizando en la comprensin de los conductores
moleculares de CaP resistente a la castracin [9], proporcionando una buena Mayor
esperanza de que nuevos agentes se pueden desarrollar para tratar a los hombres con esta
forma letal de la enfermedad. Pese a los avances de tesis, las mejores esperanzas para el
tratamiento de hombres con zonas localizadas CaP, sin exceso de tratamiento, implican la
medicina precisin con perfiles exactos de cada tumor maligno individual, evaluacin

molecular detenida para saber la agresividad potencial de las TIC y el comportamiento, y la

posterior optimizacin de la gestin clnica basada en el clculo del riesgo.
La diversidad genmica de CaP se est convirtiendo en nuestro taln de Aquiles en el
manejo de la enfermedad, y nuestra definicin de forma importante respecto insignificante
CaP es cada vez ms Reconocido como inadecuada. [10] Hay una gran tanque de CaP
latente dans le poblacin general de los hombres adultos, y un efecto conocido de la
deteccin del CaP es overdetect Muchas cajas de enfermedad de bajo riesgo clnico. Las
decisiones relativas a la gestin de cada paciente individual requieren una cuidadosa
evaluacin de la disyuntiva entre les riesgos de sobretratamiento de la enfermedad
insignificante y cnceres potencialmente mortales undertreating. La vigilancia activa ha
ganado popularidad en la ltima dcada sobre la base de que muchos casos de bajo
volumen, enfermedad de bajo grado es poco probable que el progreso y que, incluso si esto
ocurre, puede ser detectada por biopsia de repeticin y el antgeno prosttico especfico
(PSA ) las pruebas para mantener al paciente en una ventana de curabilidad de intervencin
oportuna. Hasta la fecha, a largo plazo de seguimiento de los hombres en materia de
vigilancia activa que ha demostrado pacientes mueren pocos con bajo o enfermedad
intermediaterisk de CaP [11]. Los nuevos datos, sin embargo, sugieren Que la definicin
patolgica original de CaP insignificante rdenes de re-evaluacin. [10]
Por otra parte, un caso histrico Dudas informe plantea acerca de la capacidad de anlisis
histolgico del material de biopsia, PSA, y la evaluacin clnica para asignar una categora
de riesgo con precisin a las cajas de enfermedad localizada [4]. Utilizando la secuenciacin
de todo el genoma de las lesiones metacrnicas en un paciente individual revel que un clon
de CaP metastsico letal surgi dentro de un bajo grado pequeo, el enfoque cncer
primario vez de enfermedad sincrnica de grado superior. Este hallazgo, junto con las
observaciones de t inform recientemente de Lindberg y colegas [1] pone de relieve la
importancia de la investigacin de diagnstico molecular para mejorar la precisin de las
herramientas actuales histolgicos en la estimacin de los riesgos asociados con la
enfermedad clnicamente localizada, ayudando con ello a la toma de decisiones clnicas y
seleccin de opciones de tratamiento por los pacientes y sus mdicos.
Supuestos hace mucho tiempo sobre el CP Evolucin a las TIC fenotipo metastsico estn
siendo cuestionados, y ms Top estudios para diseccionar la diversidad genmica de esta
enfermedad comn estn garantizados.

Anlisis de decisiones de dutasterida Uso para pacientes con biopsia negativa de

prstata
OBJETIVO: Para determinar si los beneficios adicionales de la deteccin del cncer de
prstata mejorado asociado con inhibidores de la 5a-reductasa son suficientes para
garantizar la quimioprevencin en el caso en que el grado de reduccin del riesgo de cncer
de prstata se considera inadecuada.
MTODOS: Se volvieron a analizar los datos de REDUCE, un ensayo aleatorio de
dutasterida para la quimioprevencin del cncer de prstata en hombres con biopsia previa
negativa. Se evalu si los modelos estadsticos utilizando el antgeno prosttico especfico
(PSA) y la velocidad de PSA podra ayudar a predecir el resultado de la biopsia de prstata
repetida por separado para los grupos de dutasterida y placebo. El rea bajo la curva fue
evaluada por 10 veces la validacin cruzada.
RESULTADOS: velocidad de PSA mejor la discriminacin a los 4 aos en el grupo de
dutasterida pero no a los 2 aos, ni en el grupo placebo. A los 2 aos, dutasterida mejor la
discriminacin de PSA ligeramente (0,616 vs 0,603 para cualquier tipo de cncer de grado;
0,681 vs 0,676 para la enfermedad de alto grado). las diferencias entre los grupos en las
tasas de cncer a los 4 aos eran pequeas.
Conclusin: Los mdicos que estn dispuestos a tratar al menos 23 pacientes con
dutasterida durante 2 aos para evitar el diagnstico de cncer de prstata deben ofrecer 1
dutasterida despus de la biopsia inicial negativa. Los mdicos no estn dispuestos a
hacerlo podran considerar dutasterida por su beneficio adicional de reducir la biopsia
innecesaria, aunque este beneficio es evidente slo en condiciones muy restrictivas. Es
difcil justificar la prolongacin del tratamiento con dutasterida durante> 2 aos.
Dos grandes ensayos aleatorios han demostrado claramente que los inhibidores de la 5areductasa pueden reducir el riesgo de cncer de prstata. La Prostate Cancer Prevention
Trial (PCPT) asign al azar a 1 18.882 hombres de entre _55 aos con un resultado
negativo el examen rectal digital (DRE) y confirm un nivel (PSA) baja de antgeno
prosttico especfico a 7 aos de placebo o el finasteride. las tasas de cncer de prstata
fueron 24% y 18% para los grupos de placebo o finasterida, respectivamente, una reduccin
estadsticamente significativa del riesgo relativo del 25%. El PCPT no ha llevado a un uso
generalizado de la finasterida como chemopreventive.2 Esto es en parte debido a los
temores de que el finasteride puede aumentar el riesgo de cncer de alto grado, con
alrededor de un 15% de aumento en los tumores Highgrade. Una investigacin ms reciente
indica que este efecto est probablemente relacionado con la toma de muestras diferencial
de la enfermedad de alto grado en volmenes pequeos de prstata. Por ejemplo, los
estudios de piezas de prostatectoma radical, que no estn sujetos a estos efectos de
muestreo, no encuentran aumentos en el riesgo de enfermedad de alto grado con
finasteride.3
Un segundo desincentivo para la quimioprevencin del cncer de prstata es que el hombre
medio est en riesgo de cncer de prstata insuficiente para merecer los beneficios
absolutos relativamente modestas de tratamiento. Ha habido 2 aproximaciones a este
enigma. El primero es definir un grupo de alto riesgo en trminos del nivel basal de PSA. Se

ha demostrado que, dadas ciertas suposiciones razonables sobre el nmero de pacientes,

un mdico estara dispuesto a tratar con finasteride para prevenir 1 diagnstico de cncer, lo
que restringe su uso a pacientes con un nivel de PSA> 2 ng / ml conducira a una mejor
equilibrio de los pacientes tratados y los cnceres impedido de prescribir finasteride en todos
o no hombres.4 El enfoque alternativo es definir alto riesgo en trminos clnicos. Este fue el
enfoque adoptado por los investigadores de la segunda prueba importante de la 5areductasa inhibidor de la quimioprevencin, REDUCIR, en el que se asignaron al azar los
hombres con un resultado negativo de la biopsia de prstata inicial para recibir la dutasterida
o placebo. Los resultados fueron similares a PCPT, con una reduccin relativa del 23% en el
riesgo de cncer de prstata dentro de 4 aos.5
El uso de inhibidores de la 5a-reductasa es conocido para mejorar las caractersticas de
funcionamiento de la prueba de PSA, 6 un efecto relacionado con la reduccin de las
elevaciones de PSA asociados con la ampliacin benigna. Se ha argumentado que, aunque
las reducciones en el riesgo de cncer no son lo suficientemente grandes como para
justificar el tratamiento, el beneficio adicional de mejorar la deteccin del cncer de prstata
podra alentar a los mdicos a recetar un inhibidor de la 5a reductasa. En este artculo,
presentamos un anlisis de la prueba REDUCIR en el que los beneficios de la dutasterida se
cuantifican en trminos de la prevencin del cncer y la reduccin de las tasas de biopsia de
prstata innecesaria. Estos beneficios se pueden poner en el contexto de los daos de la
dutasterida, considerados ambos en trminos de efectos secundarios mdicos tales como la
impotencia y disminucin de la libido, y los costes financieros de todo $ 1000 por ao.
Nuestra suposicin general es que el nmero de pacientes que un mdico pudiera exponer
a los daos de la dutasterida para prevenir 1 diagnstico de cncer o 1 innecesaria la
biopsia es limitada y cuantificable.
MTODOS
El ensayo REDUCIR se ha descrito previamente. En resumen, los hombres elegibles tenan
entre 50-75 aos, con un nivel de PSA srico de 2,5-10 ng / ml si edades comprendidas
entre los 50-60 aos, o de 3-10 ng / ml si con edad> 60 aos, y un solo prstata, negativo La
biopsia dentro de los 6 meses anteriores a la inscripcin. Los pacientes reclutados fueron
asignados al azar a grupos de dutasterida 0,5 mg al da o placebo. el nivel de PSA total se
midi cada 6 meses, con una biopsia de ncleo 10 a las 2 y 4 aos.
En total, 8231 hombres reclutados en el ensayo REDUCIR. Nuestro objetivo principal fue
investigar la utilidad del PSA y PSA velocidad (Psav) en la prediccin de cncer en la biopsia
en los hombres con un resultado de la biopsia previa negativa, por separado para hombres
en dutasterida y el placebo. Psav se calcula por separado como el cambio promedio por ao
en el nivel de PSA a partir de 6 meses despus del inicio del estudio a los 2 y 4 aos.
Elegimos 6 meses para empezar a medir el Psav como dutasterida reduce el nivel de PSA a
su punto ms bajo dentro de los 6 meses. Se calcul la velocidad de 2 maneras: (1) la lnea
de base restando del nivel de PSA biopsia pre final y dividiendo por el tiempo entre el inicio y
la biopsia, (2) los mnimos cuadrados ordinarios (OLS) de regresin utilizando todos los
valores de PSA transformacin logartmica. Dos criterios de valoracin utilizados fueron
separados biopsia positiva y el cncer de alto grado, definida como una puntuacin de
Gleason de _7.

Los pacientes con niveles de PSA falta a los 6 meses (n = 713) y 1378 pacientes con biopsia
de la falta de informacin a los 2 aos se omitieron en todos los anlisis. Un 1844 pacientes
adicionales fueron omitidos de los 2 aos de anlisis debido a que faltan datos de PSA a los
dos aos, dejando a 4296 pacientes para los anlisis de los 2 aos. Los anlisis de 4 aos
se centr en pacientes con una confirmacin de que no hay cncer a los 2 aos, omitiendo
as los 899 pacientes que se encuentran a tener cncer en la primera biopsia de repeticin.
Un 2225 pacientes adicionales fueron omitidos debido a la falta de datos de PSA en la
biopsia de 4 aos, dejando a 3016 pacientes disponibles para el anlisis de los 4 aos.
Para evaluar la capacidad de PSA y VPSA para predecir cncer en la biopsia, se evalu la
discriminacin usando el rea bajo la curva operador receptor (AUC). Se crearon modelos
estadsticos mediante regresin logstica. PSA se introduce en el modelo como el registro de
PSA, y Psav se ha introducido de forma lineal. modelos separados fueron creados para los
grupos de dutasterida y placebo. No se encontraron los resultados de DRE ser predictivo y
as fueron excluidos del modelo. Por lo tanto, las nicas variables en el modelo fueron PSA y
VPSA. Asumimos que los mdicos tendran una biopsia de pacientes usando un umbral de
riesgo a partir de los modelos. Por lo tanto, hemos comparado el nmero de cnceres
detectados y biopsias innecesarias llevadas a cabo por cada grupo por separado. Nuestro
objetivo fue determinar el grado en que la dutasterida reducira las tasas de biopsia
innecesarios. Para corregir el sobreajuste potencial, se realiz repiti 10 veces la validacin
cruzada. Todos los anlisis se realizaron en Stata 12.0 (StataCorp, College Station, TX).
RESULTADOS
Caractersticas de las cohortes y los resultados del estudio de cncer a los 2 y 4 aos se
muestran en la Tabla 1. Las tasas de cncer de prstata fueron mucho menores en ambos
grupos a los 4 aos que a los 2 aos. PSA fue un predictor estadsticamente significativo de
cncer y el cncer de alto grado a los 2 y 4 aos, tanto para la dutasterida y los brazos de
placebo (p <0,005). Al incorporar tanto PSA y VPSA, el valor de Psav era sensible a el
mtodo de clculo. Por ejemplo, el cambio medio en el nivel de PSA a partir de 6 meses a 2
aos es un predictor significativo de cncer a los 2 aos en el grupo placebo (p = 0,002),
pero no era Psav MCO (p = 0,5). El nico escenario en el que ambos clculos Psav fueron
significativas fue la prediccin del cncer de alto grado a los 2 aos en el grupo de
dutasterida (p = 0,019 para el cambio promedio de PSA y P = 0,045 para la OLS Psav), y en
este caso, no es ms que OLS Psav ligeramente inferior a los niveles convencionales de
significacin. OLS Psav es un predictor significativo de cncer y cncer de alto grado a los 4
aos en el grupo de dutasterida (P <0,0001 para ambos resultados), mientras que el cambio
medio en el nivel de PSA no fue significativa (p = 0,11 para el cncer y p = 1 para el cncer
de alto grado).

La Tabla 2 muestra la discriminacin de los modelos para cada conjunto de predictores

(PSA, Psav, ingrese Psav, PSA Psav, PSA ingrese Psav), tanto para los puntos finales
(cualquiera o cncer de alto grado), para los 2 grupos de tratamiento, por separado (
dutasterida frente a placebo) en cada uno de los 2 puntos de tiempo (2 y 4 aos). Est claro
que Psav no es de valor en el grupo de placebo. OLS Psav es de valor para predecir el
resultado de la biopsia en los hombres tratados con dutasterida a los 4 aos, con modelos
estadsticos que incorpora tanto el PSA y Psav tener AUC altos que aquellos con PSA solo
para predecir el cncer y el cncer de alto grado en la biopsia. Psav, independientemente
del mtodo de clculo, no tuvo un gran impacto en la discriminacin hora de predecir el
cncer o cncer de alto grado a los 2 aos en el grupo de dutasterida.

Las tasas de cncer a los 2 aos son el 14,4% y el 18,8% en los grupos de dutasterida y
placebo, respectivamente. Esta diferencia de riesgo absoluto del 4,4% significa que un
mdico tendra que estar dispuesto a tratar a 23 hombres con dutasterida durante 2 aos
para prevenir 1 diagnstico de cncer. Tabla 3 muestra el resultado de la aplicacin de los
modelos para predecir el riesgo de enfermedad de alto grado en varios puntos de corte
ilustrativos. Los modelos utilizados incluan slo PSA para el grupo placebo y el grupo de
dutasterida a los 2 aos, basndose en que Psav bien no consigui mejorar la
discriminacin o la mejora de la discriminacin eran sensibles al mtodo de anlisis; para el
grupo de dutasterida a los 4 aos, OLS Psav claramente mejorada capacidad de prediccin
y as se incluy en el modelo junto con PSA.
Un punto inmediatamente evidente en la Tabla 3 es que el modelo estadstico slo influir en
la prctica clnica si un urlogo cree que los puntos de corte deben ser muy baja. El uso de
un 6% u 8% de riesgo de enfermedad de alto grado como el umbral para la biopsia
tpicamente significar evitar la biopsia durante _90% de los pacientes, ms o menos
equivalente a una regla clnica de aconsejar a los pacientes contra la biopsia, excepto en
circunstancias inusuales. Es slo para los puntos de corte tales como el 2% y el 4% que el
uso de un modelo dara lugar a diferentes recomendaciones para los distintos pacientes. Sin
embargo, un riesgo del 4% para el cncer de alto grado es equivalente a un hombre de 65
aos de edad, de raza caucsica con un resultado DRE negativo, sin antecedentes
familiares, y un nivel de PSA de alrededor de 2,5 ng / ml, un individuo que pocos urlogos
escogeran a la biopsia. Es difcil ver un papel para el modelo en la prctica clnica, dado
que slo ayuda a la toma de decisiones clnicas si se utilizan puntos de corte cuestionables.

La diferencia en las tasas de cncer a los 4 aos es mucho menor que a los 2 aos (9,2%
en el grupo de dutasterida y el 10,8% en el grupo placebo, diferencia de riesgo absoluto del
1,6%). Esto significa que un mdico tendra que tratar a 65 pacientes con dutasterida
durante 2 aos (es decir, entre 2 y 4 aos despus de un resultado negativo de la biopsia)
para prevenir 1 diagnstico de cncer. Este es un nmero muy alto, y es difcil ver cmo
ventajas en trminos de reduccin de biopsias innecesarias se desplazara hacia el
tratamiento clnico dutasterida. Como se muestra en la Tabla 3, la mayora de los puntos de
corte razonables para biopsia aconsejaban evitar la biopsia en todos menos un puado de
hombres.
COMENTARIO
Hay 2 razones distintas por las que un mdico podra considerar el uso de dutasterida en un
paciente con un resultado negativo biopsia de prstata: para reducir el riesgo de cncer y
para mejorar la capacidad de predecir el resultado de una posterior biopsia de prstata.
Hemos intentado cuantificar estos 2 efectos por separado. Hemos demostrado que un
mdico podra considerar la utilizacin de dutasterida durante 2 aos despus de un
resultado negativo de la biopsia, aunque los efectos en trminos de reduccin del riesgo de
cncer se consideran insuficientes, sobre la base de que dutasterida reduce el nmero de
biopsias innecesarias. Dicho esto, el hacerlo implicara el uso de un modelo estadstico y
tendra un efecto sustancial en toda una gama muy limitada de umbral de los riesgos para
los riesgos de la biopsia, umbral que son ms bajas de lo habitual. Es difcil justificar el uso
de dutasterida durante> 2 aos, a pesar de que al hacerlo permite buenas predicciones
acerca del resultado de la biopsia a los 4 aos. Nuestros resultados en Psav son dignos de
hacer ms comentarios. Psav ha sido ampliamente promovido como un factor pronstico en
el cncer de prstata, 7 a pesar de la escasez de pruebas que ayuda prediction.8 En
resumen, si bien la mayora de los artculos muestran una asociacin estadsticamente
significativa entre Psav y el resultado, pocos, si alguno, muestran que la adicin de
informacin en Psav de PSA solo materialmente ayude prediccin o la toma de decisiones.
En un estudio tpico, Psav fue un predictor independiente de los resultados de la biopsia
despus de ajustar por PSA, la historia familiar, tacto rectal y biopsia previa. Sin embargo, el
AUC del modelo aument de 0,702 a 0,709 nica, con la adicin de PSAv.9 En este artculo,
hemos confirmado datos anteriores que muestran la falta de beneficio para Psav en
hombres no tratados, incluidos los anlisis publicados anteriormente del REDUCIR trial.10
Nuestro los valores de AUC son ligeramente diferentes de los previamente publicados
predominantemente-PSA porque log-transformado y utilizado validacin cruzada para
corregir para el optimismo en el desarrollo y prueba de un modelo en el mismo conjunto de
datos, pero las conclusiones generales son similares. Se demuestra claramente que Psav es
la aportacin de prediccin para los pacientes tratados con dutasterida durante 4 aos: Psav
no slo fue un predictor estadsticamente significativo de resultados de biopsia pero tambin
aument importante AUC en comparacin con el PSA solo (por ejemplo, de 0,63 a la 0.71
para el cncer de alto grado).
Hay una razn biolgica clara de por qu Psav slo es til en los pacientes tratados con un
inhibidor de la 5A- durante 4 aos. En un hombre no se trata, especialmente los que tienen
el tipo de altas PSAs que conducen a la biopsia, los niveles de PSA a menudo incluyen PSA

asociado con la inflamacin benigna. La variacin en la enfermedad benigna, por tanto,

conduce a la variacin en el nivel de PSA, y la variacin desproporcionada en Psav, que es
una combinacin de los niveles absolutos de PSA. En la prstata tratados con dutasterida,
inflamacin benigna se reduce, con grandes reducciones concomitantes en la variacin en el
nivel de PSA asociada con enfermedad benigna. En trminos simples, si se eleva el nivel de
PSA en un hombre no se trata, esto puede deberse a cualquiera de los procesos benignos o
malignos; para un hombre sometido a tratamiento con dutasterida, aumenta debido a la
enfermedad benigna es poco probable, lo que significa que un aumento en el nivel de PSA
es probablemente relacionada con el cncer. El periodo de 4 aos permite un historial de
PSA suficiente para la determinacin precisa de la velocidad.
Dicho esto, es difcil de justificar 4 aos en lugar de slo 2 aos de tratamiento en la
dutasterida, con el argumento de que la disminucin en el riesgo entre los 2 y 4 aos es muy
pequeo, slo un 1,6%. Por lo tanto, a menos que un mdico estaba dispuesto a tratar> 60
pacientes con dutasterida para prevenir 1 diagnstico de cncer, el valor predictivo de Psav
en este ajuste no tiene implicaciones clnicas.
La principal limitacin de nuestro artculo es que presenta un escenario mucho "mejor de los
casos" de dutasterida. Nos informan de que un mdico que no estaba dispuesto a prescribir
dutasterida por sus efectos sobre el riesgo de cncer a los 2 aos, podra considerar la
posibilidad de hacerlo para el beneficio aadido en trminos de reduccin de la biopsia
innecesaria. Sin embargo, los efectos en la biopsia innecesaria se basan en un modelo
estadstico. Para beneficio clnico, tendramos que asumir que el modelo conserva la validez
en la poblacin de pacientes atendidos por el mdico que el mdico tendra fcil acceso al
modelo y lo utilizara de manera racional. Todas estas suposiciones tendran que ser
probado. Otra limitacin de nuestro estudio es que los beneficios aadidos de prediccin de
la biopsia asociada con dutasterida se mantendran con la adicin de otros marcadores,
como el cociente PSA libre-a-total.
En conclusin, para los muchos pacientes que cumplen los criterios de edad REDUCIR 5075 aos con un nivel de PSA moderadamente elevada despus de una reciente inicial
biopsia de prstata negativa resultado-dutasterida es una posible opcin teraputica. Los
mdicos que estn dispuestos a tratar al menos 23 pacientes con dutasterida durante 2
aos para evitar 1 diagnstico de cncer debe ofrecer dutasterida. Los mdicos que no
crean que los daos relativos de dutasterida en relacin con un diagnstico de cncer de
prstata justificaron el tratamiento de 23 pacientes, deben considerar dutasterida para la
reduccin de la biopsia innecesaria slo bajo condiciones restrictivas: que estaran
dispuestos a utilizar un modelo estadstico, en la prctica, y si su umbral de la biopsia fue de
alrededor de un 4% de riesgo de enfermedad de alto grado. Es difcil justificar la
prolongacin del tratamiento con dutasterida durante> 2 aos.

ASCO / AUA Anuncio Especial de la FDA Decisin Re: La dutasterida

Anuncio Especial (2/22/11): El 26 de enero 2011 la FDA emiti una carta de respuesta
completa para el suplemento de solicitud de nuevo frmaco para la dutasterida para la
quimioprevencin del cncer de prstata. Una carta de respuesta completa es emitida por el
Centro de la FDA para la Evaluacin e Investigacin de Medicamentos cuando se ha
completado la revisin de un archivo y no puede ser aprobado en su forma actual. La
notificacin se refiere slo al archivo suplementario con respecto a una indicacin para
reducir el riesgo de cncer de prstata y no los usos aprobados por la FDA existentes.
Dutasterida est actualmente aprobado para el tratamiento de la hiperplasia benigna
sintomtica de prstata (HPB) en hombres con una prstata agrandada.
En diciembre de 2010, el Comit Asesor de medicamentos oncolgicos de la FDA (ODAC)
vot en contra de recomendar la dutasterida (Avodart, GlaxoSmithKline) para la indicacin
para reducir el riesgo de cncer de prstata debido a que en la opinin de los miembros
ODAC, el riesgo para los tumores ms agresivos superado el potencial de
quimioprevencin.
ODAC recomienda en contra del etiquetado quimioprevencin del cncer de prstata para
los inhibidores de la 5-alfa - dutasterida (voto 14 (sin) a 2 (s), 2 abstenciones) y el
finasteride (votacin 17 (sin) a 0 (s), con 1abstention).
Como parte de las actualizaciones programadas de ASCO a sus directrices, un panel de
actualizacin ASCO-AUA para la gua de prctica clnica publicada en 2008, "El uso de 5alfa reductasa para el cncer de prstata La quimioprevencin" se reunir en breve y tendr
en cuenta todas las pruebas que se tengan en el cuestin de 5ARI para la quimioprevencin
del cncer de prstata, incluyendo los datos y las discusiones que tuvieron lugar en la
reunin ODAC.
El uso de 5_-reductasa para la quimioprevencin del cncer de prstata: American
Society of Clinical Oncology / 2008 de la American Urological Association gua de
prctica clnica
Objetivo: Desarrollar una gua basada en la evidencia sobre el uso de inhibidores de la 5 -_(5-IRA) para la quimioprevencin del cncer de prstata.
Mtodos: La Sociedad Americana de Oncologa Clnica (ASCO) Servicios de Salud Comit
(HSC), Comit de Prevencin del Cncer de ASCO, y el Comit de Guas de la Asociacin
Urolgica Americana Prctica convocaron conjuntamente un panel de expertos, que
utilizaron los resultados de una revisin sistemtica de la literatura para elaborar
recomendaciones basadas en la evidencia sobre el uso de 5ARI para la quimioprevencin
del cncer de prstata.
Resultados: La revisin sistemtica completa para esta directriz identificaron 15 ensayos
clnicos aleatorios que cumplieron con los criterios de inclusin, nueve de los cuales
informaron prevalencia perodo de cncer de prstata.
Conclusin: los hombres asintomticos con un _3.0 ng / ml del antgeno prosttico
especfico (PSA), que son valoradas regularmente con PSA o estn anticipando someterse a
una evaluacin anual de PSA para la deteccin precoz del cncer de prstata pueden
beneficiarse de una discusin tanto de los beneficios de 5- IRA durante 7 aos para la

prevencin del cncer de prstata y los riesgos potenciales (incluyendo la posibilidad de

cncer de prstata de alto grado). Los hombres que toman 5ARI para condiciones benignas
tales como sntomas del tracto urinario inferior [obstructivas] (STUI) pueden beneficiarse de
una discusin similar, la comprensin de que la mejora de alivio STUI debe sopesarse con
los riesgos potenciales de cncer de prstata de alto grado de 5ARI (aunque la mayora de
los miembros del panel juzg que el ltimo riesgo de ser poco probable). Se espera una
reduccin de aproximadamente el 50% del PSA a los 12 meses en los hombres que toman
un 5-ARI; Sin embargo, debido a que estos cambios en el PSA pueden variar a travs de los
hombres, y dentro de los hombres individuales en el tiempo, el Grupo no puede recomendar
un punto de corte especfico para desencadenar una biopsia para los hombres que toman
un 5-ARI. No hay punto de corte especfico o cambio de PSA ha sido validado de manera
prospectiva en los hombres que toman un 5-ARI.
INTRODUCCIN
Encuestar a 1,2 de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica miembros (ASCO) han
mostrado un fuerte inters en las intervenciones de prevencin del cncer aplicables a la
prctica clnica, y la mayora de los encuestados Envision una mayor utilizacin de la
prevencin en sus prcticas. Quimio relevante para la prctica de onclogos y urlogos ya
que su aplicacin es muy adecuado para el entorno clnico en el que las decisiones se
toman lleva a cabo entre los profesionales sanitarios y los pacientes individuales. Hasta la
fecha, la evidencia ms fuerte de la eficacia en el campo de la quimioprevencin ha venido
de los tumores sensibles a las hormonas: el cncer de mama con tamoxifeno y raloxifeno
3,4 y el cncer de prstata con el inhibidor de la reductasa 5 -_- (5-ARI) .5 A diferencia de la
mayora otros agentes quimiopreventivos en estudio, tales como los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 y los retinoides, el tamoxifeno y el finasteride han demostrado
definitivamente en ensayos clnicos aleatorios para disminuir la incidencia de los cnceres
invasivos-no slo en puntos-indirectos de valoracin people.3-6 sanos no obstante, estos
agentes tienen efectos adversos que requieren una cuidadosa discusin con los pacientes
teniendo en cuenta si es o no tomar el agente.
Aunque no se dispone de datos sustanciales en el uso de 5ARI en otros entornosprincipalmente, el tratamiento de la hiperplasia prosttica benigna (HPB) 7-10- la Prostate
Cancer Prevention Trial (PCPT) es el ensayo aleatorio slo se complet de forma
prospectiva diseado para mostrar una reduccin en el perodo de prevalencia de cncer.5
de prstata los investigadores del PCPT reportaron una disminucin en la incidencia
acumulada de cncer de prstata del 24,4% en el grupo placebo a 18,4% en el grupo de
finasterida durante los 7 aos del ensayo. Sin embargo, un aumento observado de
puntuaciones de Gleason 7 a 10 en el grupo de estudio de la finasterida (37%, o 280 de 757
tumores) en comparacin con el grupo placebo (22,2%, o 237 de 1.068 tumores), seal en
un anlisis secundario, provoc preocupacin sobre el dao.
Estos problemas complican la toma de decisiones informadas por los pacientes que estn
considerando la finasterida para la quimioprevencin del cncer de prstata, y son
importantes para los muchos hombres que tomaron finasterida para la gestin de la HPB o
para la calvicie de patrn masculino. propuestas publicadas discutir el balance de riesgos y
beneficios de la finasterida para la prevencin del cncer de prstata, 11 aunque algunos

han cuestionado los supuestos utilizados en el clculo como demasiado favorable. 12

Debido a la importancia de la cuestin para los dos onclogos clnicos y urlogos, ASCO ha
colaborado con la Asociacin Americana de Urologa (AUA) para desarrollar una gua de
prctica clnica sobre los beneficios y daos de 5ARI para la prevencin del cncer de
prstata. Nueva informacin que probablemente estar disponible a partir de anlisis en
curso en el PCPT y los resultados de la REDUCIR (Reduccin de dutasterida de Eventos
cncer de prstata) ensayo, 13 una prueba de dutasterida ensayo de prevencin, que inhibe
las dos isoformas (tipos 1 y 2) de 5-_ reductasa. Esta directriz, patrocinado por la ASCO y la
AUA, tiene como objetivo proporcionar una herramienta til para los mdicos y sus
pacientes en la toma de una decisin informada acerca de los daos y beneficios de tomar
5ARI para prevenir el cncer de prstata potenciales. Como parte de sus deliberaciones, el
Grupo Especial tambin evalu los resultados del estudio PLESS (Proscar eficacia a largo
plazo y el Estudio de Seguridad) y MTOPS (Tratamiento mdico de los sntomas prostticos)
ensayos, que examin 5ARI para el alivio de la obstruccin de las vas urinarias, debido a
una menor incidencia de obstruccin del tracto urinario es uno de los beneficios potenciales
de 5- uso ARI. El cargo a la del panel era juzgar el equilibrio de beneficios y daos.
PREGUNTAS DE REFERENCIA
Esta gua se dirige al uso de 5-ARI en la prevencin de cncer de prstata. La pregunta
predominante se debe habitualmente los hombres se ofrecer a 5 ARI para la
quimioprevencin del cncer de prstata? Para abordar esta cuestin, el comit identific los
componentes importantes que puedan influir en la evaluacin del balance de riesgos y
beneficios y la toma de decisiones que requeran evaluacin:
1. Cul es el impacto de 5ARI sobre el riesgo de cncer de prstata incidente, la mortalidad
por cncer de prstata, y la mortalidad general? Hacer beneficios y daos de 5ARI varan
entre las subpoblaciones identificables (por ejemplo, edad, raza / origen tnico,
antecedentes familiares, riesgo de referencia para el cncer de prstata) y por tipo de 5ARI?
2. 5ARI tiene un efecto diferencial en el desarrollo de diferentes grados histolgicos o
estadios del cncer de prstata? Son tales diferencias pueden modificar la curabilidad del
cncer de prstata cuando se diagnostica? Es el sistema de gradacin de Gleason para el
cncer de prstata aplicables a los hombres que estn recibiendo 5ARI u otras
intervenciones que se dirigen a la va de andrgenos?
3. Cul es el impacto de 5ARI en la necesidad de tratamiento de la enfermedad benigna de
prstata?
4. Cul es el impacto de 5ARI en la calidad de vida? Cules son otros daos potenciales
y los efectos adversos de 5ARI? Cules son otros beneficios potenciales de e indicaciones
para, 5-ARI uso (por ejemplo, hiperplasia prosttica benigna, la calvicie masculina)?
5. Cunto tiempo debe continuar con el tratamiento para el mejor resultado (v perodo de
por vida)?
6. Cules son las futuras direcciones de investigacin en relacin con 5ARI para la
prevencin del cncer de prstata?

GUA DE PRCTICA
Las guas de prctica se desarrollan de forma sistemtica para asistir a mdicos y pacientes
a tomar decisiones sobre la atencin sanitaria adecuada en circunstancias clnicas
especficas. Atributos de buenas directrices incluyen validez, fiabilidad, reproducibilidad,
aplicabilidad clnica, flexibilidad clnica, claridad, proceso multidisciplinario, revisin de
pruebas y documentacin. Las pautas pueden ser tiles en la produccin de un mejor
cuidado y la disminucin de los costos. En concreto, la utilizacin de guas clnicas puede
proporcionar lo siguiente:
1. Mejora de los resultados
2. Mejora en la prctica mdica
3. Medios para reducir al mnimo la variacin prctica inadecuada
4. Herramientas de ayuda a la decisin para los profesionales
5. Los puntos de referencia para la orientacin mdica y educacin
6. Criterios para la autoevaluacin
7. Los indicadores y criterios de control de calidad externo
8. Ayuda con las decisiones de reembolso y cobertura
9. Criterios de utilizacin en las decisiones de acreditacin
10. Identificacin de las reas donde se necesita ms investigacin.
En la formulacin de recomendaciones para el uso de 5ARI para la prevencin del cncer de
prstata, ASCO y AUA han considerado estos principios de desarrollo de la gua, haciendo
hincapi en la revisin de los datos de los ensayos clnicos llevados a cabo apropiadamente
y analizados. Estos mismos principios pueden ser utilizados y aplicados a la formulacin de
directrices de prevencin. Sin embargo, es importante tener en cuenta que las directrices no
siempre pueden dar cuenta de la variacin individual entre los pacientes. Directrices no
pretenden suplantar el criterio del mdico con respecto a pacientes particulares o
situaciones clnicas especiales y no pueden considerarse incluidos todos los mtodos
apropiados de atencin o exclusiva de otros tratamientos razonablemente destinados a
conseguir el mismo resultado.
ASCO y la prctica AUA directrices y evaluaciones de tecnologa reflejan el consenso de
expertos sobre la base de la evidencia clnica y la literatura disponible en el momento en que
se escriben, y estn destinadas a ayudar a los mdicos en la toma de decisiones clnicas e
identificar las preguntas y los ajustes para futuras investigaciones. Debido al rpido flujo de
informacin cientfica en oncologa, la nueva evidencia puede haber surgido desde el
momento de la presentacin de una directriz o evaluacin para su publicacin. Directrices y
evaluaciones no se actualizan continuamente y no siempre son representativas de la prueba
ms reciente. Directrices y evaluaciones no pueden dar cuenta de la variacin individual
entre los pacientes, y no pueden ser considerados incluidos todos los mtodos apropiados
de atencin o exclusiva de otros tratamientos. Es responsabilidad del proveedor de cuidado
de salud mdico u otro tratamiento de, basndose en la experiencia y el conocimiento
independiente del paciente, para determinar el mejor curso de tratamiento para el paciente.
En consecuencia, la adhesin a cualquier directriz o evaluacin es voluntaria, la
determinacin final con respecto a su aplicacin para ser realizada por el mdico a la luz de
las circunstancias individuales de cada paciente. ASCO y AUA directrices y evaluaciones
describen el uso de procedimientos y terapias en la prctica clnica, no se puede suponer

que se aplican al uso de estas intervenciones en el contexto de ensayos clnicos. ASCO y la

AUA no asumen ninguna responsabilidad por cualquier lesin o dao a personas o
propiedad que surja de o en relacin con cualquier uso de la ASCO y las directrices de la
AUA o evaluaciones, o por cualquier error u omisin.
MTODOS
Composicin del panel
El Comit ASCO Servicios de Salud (HSC) y el Comit de Guas de Prctica AUA
convocaron conjuntamente un grupo de expertos (en adelante, el Grupo), compuesto por
expertos en medicina y mtodos de investigacin clnicos relevantes para la
quimioprevencin del cncer de prstata. campos de los expertos incluyen la oncologa
mdica, urologa, patologa, epidemiologa, estadstica, y la investigacin de servicios de
salud. El panel incluy los profesionales acadmicos y comunitarios, as como un
representante de los pacientes. Los miembros del panel se enumeran en el Apndice Tabla
A1.
Revisin de la literatura y anlisis
Wilt y col revisin sistemtica. La AUA encarg una revisin sistemtica de la literatura sobre
el papel de 5ARI en la quimioprevencin del cncer de prstata. Esa revisin, que se public
en la Cochrane Library, 14 sirvi como la principal fuente de evidencia para esta directriz. Se
seleccionaron los artculos para su inclusin en la revisin sistemtica que cumplan los
siguientes criterios prospectivo: (1) un ensayo controlado aleatorio (ECA) que examinaron a
5 ARI frente a un control; (2) Perodo de tratamiento que era al menos 1 ao; (3) poblacin
del estudio consisti en que los hombres de edad 45 aos o ms; (4) perodo de prevalencia
del cncer de prstata es uno de los resultados informados; y (5) el estudio fue publicado
despus de 1984. Para los resultados de cncer de prstata no se seleccionaron los
ensayos aleatorios para su inclusin si se cumplen los siguientes criterios: (1) perodo de
tratamiento fue de al menos 6 meses; (2) un ECA compar un 5-ARI con un control no activo
o a otro tratamiento activo; (3) la poblacin del estudio consisti en hombres en edad de 45
aos o ms; (4) al menos uno de los resultados secundarios de inters elegidos por el Panel
fueron reportados; y (5) el estudio fue publicado despus de 1999. Esta fecha fue elegida
porque la directriz AUA sobre la gestin de la HBP incluy estudios publicados a travs de
1999.7 autores PCPT proporcionados informacin no publicada a peticin del panel.
Detalles adicionales de la estrategia de bsqueda en la literatura y meta-anlisis se
proporcionan elsewhere.14 ASCO / Panel de Expertos AUA revisin y anlisis de la
literatura. El Grupo examin todos los datos de los estudios primarios incluidos en la revisin
sistemtica; Posteriormente, el Grupo Especial consider los resultados de los meta-anlisis
contenidos en la revisin sistemtica.
Desarrollo de Consenso Basada en la Evidencia
Un comit directivo se reuni en octubre de 2005. El comit directivo se encarga de la
identificacin de los posibles miembros del Grupo Especial y de la redaccin de las
preguntas clnicas El panel fue abordar. En agosto de 2006 la totalidad del Grupo Especial
se reuni; el Panel concluy su labor adicional a travs de teleconferencias. Los objetivos de
la reunin del Grupo Especial eran para refinar las preguntas formuladas por la gua y hacer
las tareas de escritura para las secciones respectivas. Todos los miembros del Grupo

participaron en la preparacin del proyecto de directriz, que luego fue difundido para su
revisin por todo el panel. La retroalimentacin de los colaboradores externos tambin fue
solicitada. La ASCO HSC y el Comit de Guas de Prctica AUA, as como el Consejo de
Administracin de ambas organizaciones, revisados y aprobados el contenido de la gua y el
manuscrito antes de su difusin.
Pauta y conflictos de inters
Todos los miembros del panel de expertos cumplieron con las polticas de la ASCO y la AUA
sobre conflictos de inters, que requieren la divulgacin de cualquier inters financiero o de
otro tipo que pudiera ser interpretado como una real, potencial o aparente conflicto. Los
miembros del panel de expertos completaron los formularios de divulgacin y se les pidi
que identificaran vnculos con empresas que desarrollan productos que la promulgacin de
la gua podra afectar. Se solicit informacin sobre empleo, consultora, propiedad de
acciones, honorarios, financiacin de la investigacin, el testimonio de expertos, e
integracin de comits asesores de las empresas. El Grupo tom decisiones sobre una base
caso por caso en cuanto a si el papel de un individuo debe ser limitado como resultado de
un conflicto. No se identific ningn conflicto limitante.
Fechas de Revisin
A intervalos semestrales, los copresidentes del Grupo y dos miembros del panel designados
por los Copresidentes examinarn la literatura actual para determinar si hay una necesidad
de revisar la gua. Si es necesario, todo el panel se volver a reunir para discutir posibles
cambios. Cuando sea apropiado, el Panel recomendar revisin de la directriz de la ASCO
HSC, la Junta de ASCO, el Comit de Guas de Prctica AUA, y la Junta AUA para su
revisin y aprobacin.
Definicin de trminos
Periodo de prevalencia: la proporcin de la poblacin al azar identificados con cncer de
prstata durante el perodo de prueba.
5 -_- reductasa: una enzima que convierte la testosterona en el ms potente
dihidrotestosterona (DHT). 5 -_- reductasa tiene dos isoenzimas (isoformas): tipos 1 y 2. El
finasteride inhibe la isoenzima tipo 2, mientras que inhibe dutasterida tanto las isoenzimas
tipo 1 y tipo 2.
La prevencin primaria: Intervencin para los individuos relativamente sanos sin cncer
invasivo y un riesgo promedio de desarrollar cancer.15
La quimioprevencin: el uso de compuestos qumicos para reducir el riesgo de desarrollo de
una enfermedad especfica (tal como se utiliza aqu, especficamente para la reduccin de
riesgo de desarrollar cncer de prstata).
STUI: las vas urinarias obstructivas [] Los sntomas ms bajos.
ndice de sntomas de la AUA / International Prostate Symptom Score (IPSS): un ndice de
sntomas de la HPB, desarrollado por la AUA. El IPSS consta de siete preguntas, con
puntuaciones que van de 0 a 35. Una puntuacin entre 0 y 7 se considera que representa
sntomas leves; 8 al 19, moderada; y de 20 a 35, grave. Un cambio en la puntuacin de 2 a
3 puntos es generalmente aceptado como clnicamente significativa (es decir, mrbida y / o
en peligro la vida).

Resumen de los resultados evaluados

El resultado primario evaluado fue bien la incidencia de cncer de prstata o la prevalencia
periodo, en los cnceres de prstata detectados "por causa." Cnceres Para las causas
fueron definidos como aquellos que se sospecha clnicamente (1) durante el curso del juicio
debido a los sntomas, rectal anormal examen, o PSA anormal (es decir, un PSA que supera
un determinado valor o tasa de aumento en el tiempo) y se confirm en la biopsia; o (2)
durante el ensayo, se hizo una recomendacin para la biopsia de acuerdo con el protocolo
del estudio (por ejemplo, debido al aumento de PSA), que nunca se haba hecho, y al final
del estudio de biopsia mostr cncer de prstata; o (3) la biopsia de fin de estudio en el
marco de un PSA ms de 4 o un examen rectal sospechoso (DRE) mostr el cncer de
prstata.
Otros resultados primarios evaluados fueron la distribucin de la etapa del cncer de
prstata, Gleason, y la incidencia o prevalencia perodo de cncer de prstata por la edad, la
raza, la concentracin de APE, y la historia familiar.
Los resultados secundarios incluyeron el cncer de prstata detectado puramente por
razones dictadas por protocolo de estudio, ms que por indicacin clnica (por ejemplo, se
requiere una biopsia de fin de estudio por protocolo a pesar de una _4 PSA ng / ml y tacto
rectal no sugestivas de cncer), y incidencia o prevalencia global periodo de cncer de
prstata (es decir, los cnceres detectados por la causa ms cnceres detectados por
protocolo de estudio). Otros resultados secundarios incluyeron la calidad de vida; cambio en
las puntuaciones de los sntomas urinarios escala validada (IPSS / AUA); progresin de la
enfermedad (desarrollo de retencin urinaria aguda, las intervenciones para el tratamiento
de los SUB, los medicamentos y las terapias a base de hierbas para el tratamiento de los
SUB, intervenciones quirrgicas); mortalidad global; el cncer de prstata-especfica de
mortalidad; los eventos adversos (impotencia, eyaculacin retrgrada, disminucin del
volumen de eyaculacin, disminucin de la libido, ginecomastia); y la rentabilidad. Ni el
anlisis formal de la rentabilidad ni la decisin estaba prevista para la gua, aunque el Grupo
Especial examin los informes disponibles.
RESULTADOS
Bsqueda de literatura
Wilt et al14 identificaron 15 ECA que cumplieron los criterios de inclusin; nueve de estos
ensayos informaron el cncer de prstata el perodo de prevalencia.
Directrices anteriores y las declaraciones de consenso
Actualizacin de la gua de 20037 AUA 1999, sobre la gestin de la hiperplasia benigna de la
prstata se pueden resumir de la siguiente manera:
La finasterida, un 5-ARI, demuestra la eficacia y seguridad aceptable para el tratamiento de
los STUI debido a la HBP. Finasteride puede reducir el tamao de la prstata, puede
aumentar la velocidad de flujo urinario mximo, y puede reducir los sntomas de HPB. Con
finasteride, el paciente experimenta una mejora promedio de 3 puntos en el ndice de
sntomas AUA. En general, los pacientes perciben este nivel de mejora de los sntomas
como un cambio significativo. Finasteride es ineficaz para el alivio de los sntomas
obstructivos del tracto urinario inferior en pacientes que no tienen prstatas agrandadas. Los
eventos adversos informados se relacionan principalmente sexual; que incluyen disminucin

de la libido, disfuncin eyaculatoria, y la disfuncin erctil, que son reversibles, por lo raro
que despus del primer ao de tratamiento. mejora de la puntuacin de sntomas no es
sustancialmente mayor entre los hombres con prstatas muy grandes en comparacin con
solamente moderadamente agrandados; Sin embargo, debido a la naturaleza ms
progresiva de la enfermedad en hombres con glndulas ms grandes o los valores ms
elevados de PSA, este tipo de pacientes tratados de forma conservadora (grupos de
vigilantes o placebo) se enfrentan a un riesgo cada vez mayor de complicaciones,
mejorando de esta manera la diferencia en el tiempo en los resultados entre finasterida y
ningn tratamiento o placebo grupos.
En resumen, la finasterida reduce el riesgo de retencin aguda de orina posterior y la
necesidad de ciruga relacionada con la HBP con el beneficio absoluto aumenta con el
aumento de volumen de la prstata o PSA srico. La finasterida no es un tratamiento
adecuado para los hombres con STUI que no tienen ningn agrandamiento prosttico.
RECOMENDACIONES
En caso de que los hombres Rutinariamente se propondr un 5-ARI para la
quimioprevencin del cncer de prstata?
Los hombres asintomticos con un _3.0 PSA que son evaluadas regularmente con PSA o
estn anticipando someterse a una evaluacin anual de PSA para la deteccin precoz del
cncer de prstata pueden beneficiarse de una discusin de las ventajas de 5ARI durante 7
aos para la prevencin del cncer de prstata y la riesgos potenciales (incluyendo la
posibilidad de cncer de prstata de alto grado) para poder tomar una decisin mejor
informada. Los hombres que toman 5ARI para condiciones benignas como STUI se
beneficiaran de una discusin similar.
Es de destacar que un miembro del Grupo cree que la explicacin de la disminucin de la
prevalencia del cncer de prstata periodo en el brazo de la finasterida PCPT es atribuible a
las tasas diferenciales de biopsia entre los dos brazos del ensayo. La reduccin del riesgo
del 25% se basa principalmente en el PCPT y la reduccin del riesgo de un diagnstico de
prstata acumulado principalmente como resultado de las menores tasas de biopsia entre
los hombres que tomaron finasterida. Para aquellos hombres que se sometieron a una
biopsia, la reduccin del riesgo fue estadsticamente no significativa de un 10%. Por el
contrario, el investigador principal del PCPT ha publicado un comentario que indica que la
tasa de biopsia diferencial no es probable que representan una parte sustancial de la
diferencia observada. Sostiene que los crticos del PCPT ". . . ignorar los efectos de PSA,
DRE, y biopsia de la deteccin del cncer en el grupo de la finasterida, que se espera para
reducir an ms el riesgo de cncer en general".
Resumen de evidencia
El resumen de la evidencia del efecto de 5ARI el perodo de cncer de prstata prevalencia
se basa en nueve ECA en los que la administracin del 5-ARI fue de 1 a 7 aos14 Dos
ensayos adicionales que duran al menos 6 meses proporcion datos sobre BPH- los
resultados relacionados y los efectos adversos. La mayora de los ensayos fueron
controlados con placebo y doble ciego (Apndice Tabla A2). Los resultados de todos los
ensayos fueron generalmente consistentes. El criterio de valoracin ms saliente elegido por
el Grupo Especial fue la comparacin en los ensayos de al menos 1 ao de duracin del

perodo de prevalencia de cncer de prstata para las causas entre los brazos del estudio,
como se define en la seccin y glosario Mtodos, utilizando un anlisis por intencin de
tratar (cinco estudios). Este punto final se acerca ms a abordar la prevencin de los
cnceres que se consideran ms importante en la decisin clnica decisiones- los
diagnosticados debido a los sntomas, DRE que es clnicamente sugerente, o un PSA que
desencadena una biopsia. Slo uno de los ensayos aleatorios, el PCPT controlado con
placebo, fue diseada especficamente para evaluar el perodo de prevalencia del cncer de
prstata en hombres sanos en general, sin que subyace a los sntomas del tracto urinario
inferior moderados o severos. El PCPT fue el ensayo ms grande en la literatura, con
18.882 del total de 33.403 participantes en los ensayos de recepcin de al menos 1 ao de
tratamiento activo. El PCPT tambin contribuy aproximadamente el 85% (1.006 de 1.188)
de los cnceres de las causas en los hombres review.14 sistemticas en todos los ensayos
fueron evaluados regularmente para detectar el cncer de prstata con PSA y DRE. Por lo
tanto, la literatura revisada no permite la evaluacin del impacto de 5ARI en el perodo de
prevalencia del cncer de prstata entre los hombres que no estn siendo activamente
proyect para el cncer de prstata.
Revisin de literatura relevante
Cul es el impacto de 5ARI sobre el riesgo de cncer de prstata incidente, la mortalidad
por cncer de prstata, y la mortalidad general? Hacer beneficios y daos de 5ARI varan
entre las subpoblaciones identificables (por ejemplo, edad, raza / origen tnico,
antecedentes familiares, riesgo de referencia para el cncer de prstata) y por tipo de 5ARI?
5ARI disminuir el perodo de prevalencia del cncer de prstata causa de aproximadamente
el 26% (riesgo relativo _ 0,74; IC del 95%, 0,67 a la 0,83; Figura 1). La reduccin del riesgo
absoluto es de aproximadamente 1,4% (4,9% en los controles V 3,5% en 5-Ari brazos),
aunque esto puede variar con la edad de la poblacin tratada. (En comparacin, los datos
del Breast Cancer Prevention Trial 3 sugieren que alrededor de 100 mujeres con un riesgo
inicial de 2% de los cnceres de mama tendran que ser tratados por igual a 6 aos con
tamoxifeno para prevenir un caso de cncer de mama invasivo.) La relativa cualquier riesgo
de cncer de prstata con 5-ARI convite Ment frente a los controles fue de 0,74 (IC del 95%,
0,56 a la 0,98), para una reduccin del riesgo absoluto del 2,9% (9,2% v 6.3%; figura 2).

El PCPT es el ms relevante de los ensayos considerados debido a que su poblacin

objetivo fueron los hombres con sntomas leves en la mayora de las vas urinarias inferiores
que tenan un tacto rectal normal y PSA menor de 3 ng / ml al inicio del estudio. Esta
poblacin es probablemente ms cercano a una verdadera poblacin de prevencin
primaria. En el PCPT, el riesgo relativo de cncer de prstata para las causas entre los que
recibieron finasterida frente a placebo fue de 0,76 (IC del 95%, 0,68 a 0,86). Esta reduccin
corresponde a la necesidad de tratar a ms de 71 hombres sanos de aproximadamente 7
aos para prevenir un caso de cncer de prstata (IC del 95%, de 50 a 100).
Slo el PCPT inform de los resultados de los subgrupos por raza / origen tnico, edad y
antecedentes familiares de cncer de prstata. Los datos mostraron ninguna diferencia
aparente en la eficacia de finasterida dentro de cualquiera de estos subgrupos (Apndice
Tabla A3), pero las estimaciones son necesariamente imprecisa, especialmente con
respecto a la raza / origen tnico, ya que aproximadamente el 92% de los participantes en el
PCPT eran blancos no hispanos.
Es importante destacar que los participantes en todos los ensayos estaban siendo
examinados activamente para el cncer de prstata. Este problema afecta el diseo del
estudio de la interpretacin del efecto potencial de 5ARI sobre el riesgo de desarrollar
cncer de prstata. Por ejemplo, la investigacin regular con PSA se sabe que el doble de la
incidencia de prstata diagnosticado cancer.16 La reduccin relativa en el riesgo de ser
diagnosticado con cncer de prstata de aproximadamente el 26% debe interpretarse en
este contexto, produciendo un aumento neto de los diagnsticos de cncer de prstata de
aproximadamente el 48% de la estrategia combinada del cribado ms quimioprevencin.
Los estudios no proporcionan ninguna informacin sobre si la magnitud de la reduccin del
riesgo para el diagnstico de cncer de prstata alcanzado por 5ARI sera el mismo, o
considerablemente menos, en los hombres que no estn siendo proyectarn activamente
para el cncer de prstata.
Ninguno de los ensayos era lo suficientemente grande como para detectar diferencias
clnicamente importantes en ninguno de mortalidad especfica por cncer de prstata o de la
mortalidad general, y no se observ ninguna diferencia. El riesgo relativo de mortalidad por
cncer prosttico especfico a partir de los ensayos aleatorios fue de 1,00, con intervalos de
confianza amplios del 95% (0,29 a 3,47). Del mismo modo, el riesgo relativo de mortalidad
por cualquier causa para 5ARI frente a los controles fue de 1,06 (IC del 95%, 0,95 a 1,18).
tasas absolutas de la mortalidad por cncer de prstata y la mortalidad global fueron 0,5% y
5,0%, respectivamente. Sin embargo, el Grupo Especial juzg que incluso si el tratamiento
5-ARI no se traduce en reduccin de la mortalidad global o de prstata-especfico, la
reduccin en el riesgo de diagnstico de cncer de prstata con la consiguiente morbilidad
del tratamiento es un punto final clnicamente beneficioso en s mismo.
No 5ARI tienen un efecto diferencial en el desarrollo de diferentes grados histolgicos o
estadios del cncer de prstata? Son tales diferencias pueden modificar la curabilidad del
cncer de prstata cuando se diagnostica? Es el sistema de gradacin de Gleason para el
cncer de prstata aplicables a los hombres que estn recibiendo 5ARI u otras
intervenciones que se dirigen a la va de andrgenos?
La publicacin y anlisis de la trial5 cribado PCPT original inform una reduccin
estadsticamente significativa en el perodo prevalencia 7-ao de cncer de prstata cuando

se compar con finasteride placebo. Un anlisis secundario mostr un inesperado mayor

nmero estadsticamente significativa de los elevados tipos de cncer grado de Gleason en
el brazo de tratamiento con finasterida. Por cada mil hombres, finasterida redujo el nmero
de cnceres de prstata de 60 a 45; Sin embargo, si las observaciones representan un
verdadero hallazgo, el nmero de cnceres de alto grado aumentara del 18 al 21 en este
cohort.14 La preocupacin de suma importancia fue la relacin causal potencial de
finasterida de cncer de alto grado. Los investigadores del PCPT, los mdicos en ejercicio, y
el Panel de todos lucharon con la cuestin de si el aumento de cnceres de alto grado
refleja un riesgo real de finasterida o simplemente factores de confusin.
Varios anlisis posteriores de los datos del ensayo han abordado esta cuestin. Una
preocupacin inicial centrada alrededor de las alteraciones morfolgicas e histopatolgicas
que podran ser atribuidos a un agente hormonal o un agente, tales como el finasteride, que
altera el entorno hormonal. Podra cambios morfolgicos causados por el cncer finasterida
imitador de alto grado, y por lo tanto producir un artefacto estadstico Gleason mayor de
leer? Una revisin detallada patolgica eliminado las preguntas de artefacto morfolgica
como una razn para el mayor nmero de tumores de grado de Gleason en el arm.17
finasterida
Una segunda cuestin que fue abordada por los investigadores del PCPT fue el grado de
error de la muestra inducida por el efecto del establecida 5ARI en la reduccin del volumen
prosttico. La finasterida reduce el volumen de la prstata en aproximadamente un 25% a
un 30% .5,9,10,18 Cuanto menor sea el volumen de la prstata, es menos probable que el
error de muestreo mediante el PCPT por protocolos biopsias con aguja sextante sistemtica
prescritos. Las biopsias de las prstatas ms pequeas aumentan la probabilidad de
deteccin de cncer de prstata de todos los grados. Si finasteride es ms eficaz en la
prevencin de bajo grado.
Los tumores que los tumores de alto grado, es posible observar una reduccin en la
prevalencia global periodo de cnceres, una reduccin en los cnceres de bajo y moderado
grado, pero un aumento absoluto de cnceres de alto grado como consecuencia del menor
margen de error en el brazo de finasterida. De hecho, el modelado de volumen de la
prstata que incorpora sugiere que el aumento en los cnceres Highgrade visto en el PCPT
puede ser casi completamente explicado por la deteccin mejorada y no transformacin
tumor o la induccin, y no sera de esperar que se traducen en un aumento en el cncer de
prstata mortalidad.18
Se utiliz una serie de modelos de regresin logstica multivariable para predecir la
incidencia de cncer de alto grado en el finasteride y placebo arms.19 Un modelo que no
incorporan la informacin de clasificacin de las prostatectomas radicales mostraron un
aumento no significativo del 14% en cncer de alto grado (P _.12) en el grupo de finasteride;
Sin embargo, la incorporacin de informacin sobre la clasificacin llev a una (P _ 0.02)
tasa estimada 27% menor sesgo ajustados de cncer de alto grado en el brazo finasterida
(6,0%) que en el grupo placebo (8,2%). Aunque sujeta a la incertidumbre de los resultados
supuestos del modelo, este anlisis se presta apoyo adicional contra la induccin de la
enfermedad de alto grado por la finasterida.
Una tercera cuestin de sesgo potencial gira en torno a la posibilidad de que las diferencias
entre los finasteride y placebo brazos del PCPT en las caractersticas de funcionamiento de

PSA y DRE. El anlisis mediante curvas ROC demostracin demuestre mayor sensibilidad
tanto de PSA y DRE en el brazo de la finasterida en relacin con el grupo de placebo, lo que
sugiere una sospecha mejorado para (y la deteccin de) cncer de prstata en el finasteride
arm.20 Es tranquilizador que a pesar de la mayor proporcin de los pacientes con
puntuacin de Gleason de la biopsia _7 en el grupo de finasterida en relacin con placebo,
los pacientes de los dos grupos que posteriormente fueron tratados con prostatectoma
radical no mostraron diferencia en el estadio patolgico, la afectacin ganglionar, o estado
de los mrgenes.
Esta observacin, sin embargo, fue posiblemente impulsado por decisiones diferenciales en
la decisin de someterse a la prostatectoma radical.
En resumen, el Grupo Especial consider que las razones plausibles podran haber dado
lugar a un aumento en los cnceres espuria Highgrade. El Panel considera que es poco
probable que un agente aumenta la incidencia de tumores Highgrade y al mismo tiempo
disminuir la incidencia de tumores de bajo grado. Por otra parte, en este momento no se
conoce ningn factor de ajuste patolgica de los hombres diagnosticados con cncer de
prstata mientras tomaban un 5-ARI en comparacin con los hombres no tomar una 5-ARI.
Tampoco hay informacin sobre los resultados a largo plazo para un determinado grado
histolgico de los hombres que toman a 5 ARI frente a los hombres no los hayan recibido un
5-ARI. Por lo tanto, hasta que se conozca esta informacin, las decisiones sobre la historia
natural de la enfermedad y las decisiones relativas a las intervenciones teraputicas deben
basarse en la informacin obtenida en la biopsia histolgica, sin importar su estatus 5-ARI.
Tal efecto sera difcil explicar sobre la base de los mecanismos biolgicos conocidos. Sin
embargo, ninguna de las observaciones proporciona una prueba de que la finasterida no
aumentara la verdadera incidencia de cnceres de alto grado. Por lo tanto, los hombres
deben ser plenamente informados de la incertidumbre que rodea restante cnceres de alto
grado con finasteride.
Por ltimo, un anlisis detallado de las muestras de biopsia de ncleo compar los
resultados de pronstico estndar para los cnceres detectados en los finasteride y placebo
e hizo las siguientes observaciones. Para los cnceres asignados Gleason _6, el nmero
medio de cilindros positivos fue de 1,4 en el grupo de finasterida y 1,55 en el grupo placebo
(P _ .024); la media del porcentaje de ncleos positivos para la puntuacin de Gleason 7 fue
del 31,2 y el 36,7 (P _ .009); y para los cnceres asignados Gleason _8, positividad ncleo
bilateral fue de 28,6% en el grupo de finasterida y el 44,6% en el grupo placebo (P _ .047).
Estos datos sugieren que los hombres que tomaron finasterida tuvieron ms pequeos
tumores menos agresivos, en comparacin con los hombres que toman placebo.21
Aparte de la quimioprevencin del cncer de prstata, muchos hombres toman un 5-ARI
para indicaciones tales como sntomas obstructivos del tracto urinario inferior o calvicie de
patrn masculino. El aumento observado en los cnceres de prstata de alto grado en los
hombres que reciben finasterida en el PCPT, y la posibilidad terica de mayor riesgo de
mortalidad por cncer de prstata, deben ser discutidos con estos hombres. Las
consideraciones mencionadas anteriormente proporcionan cierta seguridad de que el
aumento en el diagnstico de tumores de alto grado es ms probable que sea debido a
artefacto que a un aumento real de cnceres agresivos. En tales casos, observaron

beneficios deben ser sopesados frente a los daos tericos en los hombres que estn
siendo tratadas por condiciones sintomticas o fastidiosos.
Cul es el impacto de 5ARI sobre la necesidad de un tratamiento para la enfermedad
benigna de prstata?
5ARI se estableci, la US Food and Drug Administration de aprobados, los tratamientos para
la HBP sintomtica. La revisin sistemtica de los ensayos en los hombres con HBP
establecido confirm la eficacia de esta clase de medicamentos para esta condicin. Hasta
la fecha, slo el PCPT proporciona informacin que aborda directamente el impacto de 5ARI
en hombres relativamente asintomticos que no requieren tratamiento de los sntomas del
tracto urinario. En el PCPT, la incidencia de retencin urinaria aguda se redujo en alrededor
de un tercio en el grupo de finasterida (RR _ 0,67; IC del 95%, 0,59 a la 0,76; tasas
absolutas, 6,3% v 4.2%). En consonancia con esta observacin, la incidencia de la
reseccin transuretral de la prstata fue del 1,9% en el grupo placebo y 1,0% en el grupo de
finasterida, una disminucin estadsticamente significativa en el riesgo para las
intervenciones quirrgicas.
Cul es el impacto de 5ARI en la calidad de vida? Cules son otros daos potenciales y
los efectos adversos de 5ARI? Cules son otros beneficios potenciales de e indicaciones
para, 5-ARI uso (por ejemplo, hiperplasia prosttica benigna, la calvicie masculina)?
Beneficios de la 5-ARI. La cuestin del impacto de 5ARI en la calidad de vida global es
difcil de responder sobre la base de los datos disponibles. Los estudios de 5ARI no han
evaluado la calidad relacionada con la salud global o general de la vida utilizando medidas
tradicionales de calidad de vida; ms bien, la mayora de los estudios han incluido medidas
de los sntomas urinarios (por ejemplo, retencin de orina), el funcionamiento sexual (por
ejemplo, disfuncin erctil), y / o efectos endocrinos (por ejemplo, ginecomastia). Los
estudios a medio y largo plazo (6 meses o ms all) con finasterida y dutasterida en forma
individual y meta-anlisis de estudios que incluyeron hombres con STUI subyacentes
demostraron una reduccin en el riesgo de retencin urinaria aguda (del 5,6% al 3,3%;
riesgo absoluto diferencia, 2,3%), as como una reduccin en la necesidad de intervencin
quirrgica (del 3,3% al 1,7%; absoluta diferencia de riesgo, 1,6%). Se observaron los
mayores beneficios en los hombres con un valor basal de PSA mayor de 4 ng / ml (prstatas
grandes). Adems, un ECA mostr una reduccin estadsticamente significativa en la
hematuria con finasteride en comparacin con placebo.22
Eventos adversos. 5-IRA estn asociados con una frecuencia consistentemente mayor de
eventos adversos que el placebo, si bien de pequea magnitud absoluta (Tabla 1).
Prcticamente todos los ECA muestran un aumento del 2% al 4% en la disfuncin erctil y la
ginecomastia informado, y la disminucin del volumen de eyaculacin y la libido para el
brazo de tratamiento. Cuando todos los estudios, a medio y largo plazo, se combinaron, la
interrupcin o prdida total para el seguimiento de las tasas, tanto para el 5-ARI y los brazos
de placebo fueron de aproximadamente 15%. La interrupcin y la prdida durante el
seguimiento tasa combinada especficamente secundaria a eventos adversos fue de
aproximadamente 6% a 7% en estudios tanto en el 5-ARI y los pacientes tratados con
placebo. Cuando el PCPT evalu especficamente los eventos adversos, hubo ms efectos
adversos que causa la interrupcin temporal en el brazo de la finasterida (los investigadores
no definen especficamente temporal en esta configuracin). funciones y efectos endocrinos

sexuales, que fueron ms comunes en el grupo de 5-ARI (estadsticamente significativo), se

encontraban la disminucin de la libido, disminucin del volumen de eyaculacin, y la
ginecomastia. La disfuncin sexual asociada con finasteride disminuy con el tiempo,
aunque se mantuvo estadsticamente significativa. La magnitud del efecto era ms pequea
que las fuentes naturales de variabilidad en la population23 estudio; en una escala de 0 a
100 (una puntuacin ms alta indica la disfuncin sexual ms), el mayor efecto de la
finasterida en el funcionamiento sexual haba una diferencia (media) de 3,21 puntos, en
comparacin con una diferencia de 1,26 puntos por cada ao de edad ms avanzada.
En los ensayos que comparan 5ARI de un bloqueador alfa para el tratamiento de los SUB,
las tasas de abandono fueron similares en los dos grupos. Mareos e hipertensin postural
fueron estadsticamente ms frecuente entre los pacientes que recibieron 5-_ therapy
bloqueador.10,24,25
Efecto 5ARI en el PSA. La disminucin en los niveles de PSA por 5ARI debe tenerse en
cuenta a la hora de juzgar la importancia de un nivel de PSA. En el PCPT, finasteride bajar
el PSA en un 50% despus de 12 meses de terapia, y por lo tanto se utiliz un multiplicador
de 2 como criterio para la biopsia. Los efectos de 5ARI de PSA antes de los 12 meses son
variables. En el PCPT, el descenso a los 3 aos fue mayor que 50% que se ajust
cambiando el 2 multiplicador en el brazo finasteride a 2,3.
Un estudio ha investigado los cambios en el nivel de PSA causado por una dosis de 1 mg,
que se utiliza en el tratamiento de la calvicie masculina baldness.26 Para los hombres de 50
aos o ms, 1 mg de finasterida tuvieron un efecto similar al de 5 mg (50 % de disminucin)
en el 1-aos de seguimiento fecha. Informacin ms all del 1 aos no est disponible.
Dutasterida inhibe tanto el tipo 1 y tipo 2 isoformas de 5-_ reductasa y causa una
disminucin mayor y ms consistente en DHT. No se ha informado La cantidad de supresin
de PSA con el tratamiento dutasterida a largo plazo.

En conclusin, un multiplicador consistente escala uniforme no est disponible debido a la

variabilidad inter e intraindividual de los niveles de PSA, variables de laboratorio, el
cumplimiento variable de pacientes con respecto a la lista de los medicamentos, y una
escasez de datos relativos cambio del PSA para la duracin de la terapia. No hay punto de
corte especfico o cambio de PSA ha sido validado de manera prospectiva en los hombres
que toman un 5-ARI.
Cul es la duracin del tratamiento requerido para obtener el mejor resultado (periodo
frente de toda la vida)?
Ningn ensayo ha comparado directamente las diferentes duraciones del 5ARI para la
prevencin del cncer de prstata. El PCPT fue el nico ensayo inform diseado para
probar la eficacia de un 5-ARI (finasteride) para prevenir el cncer de prstata. Tambin es
la prueba ms fiable para comparar directamente los beneficios y daos de la finasterida en
la poblacin objetivo ms probable para las intervenciones para prevenir el cncer de
prstata. Dado que la finasterida se administr durante 7 aos previstos, el Grupo Especial
consider que hasta que la informacin adicional est disponible, la finasterida se debe dar
por 7 aos si se utiliza para la prevencin primaria. Una trial13 en curso compara dutasterida
con placebo para la prevencin del cncer de prstata. Dutasterida se administra durante 4
aos en ese ensayo, por lo que los resultados del ensayo debe ayudar a abordar la cuestin
de si una duracin ms corta de un 5-ARI previene el cncer de prstata.
Cules son las futuras direcciones de investigacin en relacin con 5ARI para la
prevencin del cncer de prstata?
Se ha logrado el objetivo de desarrollar un agente quimiopreventivo que puede reducir el
riesgo de cncer de prstata. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de un ensayo
grande y bien diseada (PCPT) y un gran ensayo en curso (REDUCIR) para probar la
eficacia de finasterida y dutasterida, respectivamente, para la prevencin primaria del cncer
de prstata, a preguntas importantes y direcciones para la investigacin siguen siendo . La
cuestin crtica en relacin con el efecto de 5ARI sobre la morbilidad y la mortalidad por
cncer de prstata es an quedan por responder: es el incremento observado en los
cnceres de prstata de grado ms alto en los hombres que reciben finasterida en el
verdadero PCPT o artefactos? Investigacin adicional es necesaria, y los resultados de
REDUCIR ayudar en esta evaluacin.
La dosis de finasterida actualmente se utiliza para tratar la calvicie de patrn masculino es
de 1 mg por da en lugar de los 5 mg por da utilizado en el PCPT. No se sabe si una dosis
de 1 mg es tan eficaz como 5 mg en la reduccin del riesgo de cncer de prstata. Si la
dosis ms baja es igual de eficaz, el equilibrio de beneficios y los daos sera ms favorable.
Toda esta informacin sera fundamental para hacer estimaciones ms fiables de
rentabilidad de 5ARI para prevenir el cncer de prstata. Tambin sera importante saber si
5ARI a reducir la incidencia de cncer detectado clnicamente entre los hombres que no
estn siendo proyectarn de forma activa. Esto sera especialmente pertinente si los
ensayos aleatorios en curso de la deteccin del cncer de prstata (prstata, pulmn,
colorrectal, de ovario [PLCO] seleccin para el estudio; estudio europeo aleatorio de cncer
de prstata [ERSPC]) muestran que la deteccin del cncer de prstata no reduce la
mortalidad por cncer de prstata o que los daos de la deteccin superan los beneficios.
Adems, como se mencion anteriormente, los hombres que toman un 5-ARI se espera que

experimentar una reduccin ms o menos 50% en el PSA por 12 meses; Sin embargo,
debido a que estos cambios en el PSA pueden variar a travs de los hombres, y dentro de
los hombres individuales en el tiempo, el Grupo no puede recomendar un punto de corte
especfico para desencadenar una biopsia para los hombres que toman un 5-ARI. Este es
un tema importante para la investigacin futura.
Se necesita investigacin del comportamiento y la comunicacin sobre el tipo y la eficacia de
la informacin para los hombres que consideren el uso de un 5-ARI para la prevencin del
cncer de prstata y para los hombres que ya estn tomando un 5-ARI para otras
indicaciones. En trminos ms generales, como los modelos que incorporan datos
moleculares evolucionan, modelos riskstratification pueden ser desarrollados para adaptar la
terapia preventiva individual. Dichos modelos pueden incluir individuos con susceptibilidad
de la lnea germinal en mayor riesgo de desarrollar cncer de prstata, sobre todo a
principios de inicio de la enfermedad o como una segunda neoplasia maligna.
Comunicacin mdico-paciente
Aunque la decisin de embarcarse en un rgimen de 5-ARI preventiva pertenece en ltima
instancia a la persona, el mdico tiene un papel importante. Para el hombre que est
considerando el uso de estos agentes para la prevencin del cncer de prstata, es esencial
que el mdico presentan los datos disponibles y poner de relieve la incertidumbre restante.
5-IRA no eliminan el riesgo de desarrollar cncer de prstata; que reducen su incidencia
clnica. Esta distincin debe quedar claro. La conveniencia de la droga como un agente
quimiopreventivo depende de una estimacin de las probabilidades de-riesgo. Hasta el
momento, no existe un modelo de decisin ampliamente establecida o ayuda que puede
ayudar a un hombre de la edad de 50 o 60 aos determinan si se les recomienda tomar un
5-ARI. Thompson et al27,28 han desarrollado una calculadora de riesgo de cncer de
prstata basado en las ecuaciones de riesgo generadas a partir de los datos PCPT que
puede tener aplicaciones clnicas. La calculadora de riesgo es aplicable a los hombres que
son similares a los que participaron en el PCPT: al menos 50 aos de edad, sin un
diagnstico previo de cncer de prstata y PSA y DRE resultados que son menos de 1 ao
de edad. La calculadora proporciona una evaluacin preliminar del riesgo de cncer de
prstata y el riesgo de cncer de prstata de alto grado, si se realiza una biopsia de
prstata, y recientemente fue validado en una mayor diversidad tnica y una poblacin ms
joven que la estudiada en el PCPT.29 es la calculadora accesible en http: // www.
compass.fhcrc.org/edmnci/bin/calculator/main.asp?
t_prostate&sub_disclaimer&v_prostate&m_&x_Prostate%20Cancer.
No est claro si los resultados de aumento de cnceres de alto grado en el brazo de la
finasterida PCPT son en realidad un artefacto de la metodologa de la propia PCPT, como
muchos creen. Hasta que el riesgo es mejor dilucidado, los mdicos deben ser explcitos
acerca de las incertidumbres. Adems, es importante sealar que el impacto de la 5-ARI en
la mortalidad del cncer de prstata es desconocida, dado que la PCPT no fue diseado
para abordar esta cuestin. Sin embargo, es claro que un 5-ARI no transmitir beneficios a
algunos hombres, ya que disminuye la incidencia global de cncer de prstata y tambin
previene la obstruccin del tracto urinario en algunos hombres.

Al comunicar el estado actual del conocimiento sobre los riesgos y beneficios de 5ARI,
puede ser til usar el modelo de una cohorte de 1.000 hombres que toman 5ARI durante 7
aos. Con base en la revisin sistemtica de Wilt et al 14, se estima que 5ARI dar lugar a
una reduccin de los casos de cncer de 15 prstata en este grupo de 1.000 hombres, y en
un posible aumento de tres casos de cncer de alto grado despus de aproximadamente 7
aos de terapia.
Los hombres tambin deben ser informados de que no hay informacin sobre los efectos a
largo plazo de 5ARI existe ms all de aproximadamente 7 aos, y que si la reduccin en la
incidencia de cncer de prstata se traducir en una reduccin de la mortalidad por cncer
de prstata o mayor esperanza de vida sigue siendo desconocido.
Los mdicos deben informar a los hombres que estn considerando un 5-ARI acerca de la
incidencia de efectos adversos sexuales. Tales efectos adversos como disminucin de la
libido asociado con un 5-ARI se han reportado consistentemente, pero tambin son
reversibles. Los beneficios de un 5-ARI en la reduccin de la HPB tambin son apreciables e
inequvoca. Se ha sugerido que el candidato ideal para un rgimen de 5-ARI sera un
individuo que est "preocupado por el desarrollo del cncer de prstata, tiene un mayor que
el promedio de riesgo de la enfermedad, tiene sntomas urinarios que pueden ser aliviados
por la finasterida , y no es sexualmente activa. "30
En resumen, se recomienda que el mdico:
1. informar al hombre que est considerando una 5-ARI que estos agentes reducen la
incidencia de cncer de prstata, y asegrese de tener claro que estos agentes no reducen
el riesgo de cncer de prstata a cero;
2. discutir la elevada tasa de cncer de alto grado observado en el PCPT e informar a los
hombres de las explicaciones posibles;
3. darlo a conocer a los hombres que no existe informacin sobre los efectos a largo plazo
de 5ARI sobre la incidencia de cncer de prstata ms all de aproximadamente 7 aos, y
que si es o no un 5-ARI reduce la mortalidad por cncer de prstata o aumenta la esperanza
de vida sigue siendo desconocida;
4. informar a los hombres de los posibles efectos adversos, pero reversibles sexuales; y
5. Informar a los hombres de la probable mejora en los sntomas del tracto urinario inferior.
Limitaciones de la literatura
A pesar de la evidencia de alta calidad de los ensayos aleatorios, los datos tienen
limitaciones. Slo un ensayo reportado hasta la fecha (PCPT) fue diseado especficamente
para medir el efecto de un 5-ARI en la incidencia de cncer de prstata; que no fue diseado
con el poder suficiente para evaluar el efecto de 5ARI en el riesgo de muerte por cncer de
prstata. Para desarrollar una evaluacin completa de los beneficios de 5ARI, uno
necesitara saber la proporcin de cnceres previene finasterida que son verdaderamente
clnicamente significativa. La literatura actual no puede proporcionar una estimacin de esta
proporcin; en particular, faltan datos sobre los cnceres clnicamente significativas en el
grupo de edad de los nios (hombres mayores de 50 aos). Un anlisis reciente de PCPT
caracteriza el 34% de los cnceres clnicamente insignificantes como por criterios
histolgicos, una tasa similar a la serie contempornea de los hombres que se someten a
tratamiento.21 Muchos cnceres prevenidos por el finasteride nunca podra haber causado

un dao, como lo sugiere el hecho de que la deteccin conduce a sobrediagnstico

sustancial de cnceres letales. Sobrediagnstico puede aumentar sustancialmente con una
disminucin del umbral PSA para biopsia prosttica o un aumento en el nmero de biopsias
sistemticas de la prstata. El sobrediagnstico es probable que disminuya si los ensayos
de cribado del cncer de prstata aleatorios en curso muestran un dao neto a partir del
examen. Por lo tanto, la importancia clnica de los cnceres de prstata diagnosticados en
los ensayos de quimioprevencin existentes y en curso es difcil de interpretar. El Grupo
trat de centrarse en los cnceres que eran ms propensos a ser de importancia clnica
(cnceres de las causas como se describe en Mtodos). Una de las ms serias limitaciones
en la literatura actual es que los cambios que se producen en las normas para los umbrales
de PSA, los criterios para la biopsia, y mtodos de biopsia. continuos cambios pueden
alterar todas las evaluaciones de los resultados.
Aunque no especficamente dentro del alcance de este documento, el Grupo Especial hizo
estudios de revisin sobre la rentabilidad. Dos anlisis 31,32 se han publicado sobre la
rentabilidad de la finasterida para prevenir el cncer de prstata utilizando el perodo de
prevalencia observada en el PCPT y haciendo una variedad de supuestos no verificables
sobre el impacto de los cnceres diagnosticados en la mortalidad por cncer de prstata y el
tumor de grado especfica letalidad de los cnceres detectados. Los resultados de los
anlisis de coste-efectividad dependan de supuestos respecto a si el aumento observado
en tumores de alto grado fue real o un artefacto, y en el costo de la droga altamente. Como
ampliamente discutido anteriormente, la primera hiptesis no puede ser probada. Por lo
tanto, el Grupo Especial concluy que cualquier evaluacin de la efectividad de costos en
este punto es fiable e imposibles de incorporar en la decisin de si debe o no tomar 5ARI
para disminuir el riesgo de cncer de prstata.
Resumen de los resultados deseados y resumen interpretativo
Para el hombre que desea el control peridico (oportunista o cribado organizado), 5-ARI
terapia durante un perodo de 7 aos reduce el perodo de prevalencia de los diagnsticos
de cncer de las causas en aproximadamente un 25% (reduccin del riesgo relativo) para
una reduccin del riesgo absoluto de alrededor 1,4%. Aunque es probable que la mayora de
la Panel juzga que el observado mayor incidencia de alto grado (puntuacin de Gleason 8 a
10) el cncer en el grupo de finasteride debido a factores de confusin, la mayor incidencia
de cncer de alto grado como resultado de la induccin por el drogas no se puede excluir
con certeza. Los beneficios adicionales derivados de la droga son la reduccin del riesgo de
retencin urinaria y la necesidad de una intervencin quirrgica. Harms incluyen efectos
adversos sexuales, que por lo general disminuyen con el tiempo.