Adhesin celular y Patognesis

Hace ya ms de un siglo que se observ que la proliferacin de los vasos

sanguneos era necesaria para el crecimiento tumoral, pero fue en la dcada de
los setenta, a partir de los trabajos de Folkman, cuando se introdujo el concepto
de angiognesis. Folkman observ que los tumores se desarrollaban hasta
alcanzar un tamao de 1-2 mm (3), a partir del cual se estabilizaban y detenan
su crecimiento.
Mediante la observacin directa del tumor se ha demostrado que el rpido
crecimiento exponencial no ocurre hasta que hay una neovascularizacin y que
el proceso de angiognesis es paralelo al proceso de formacin de metstasis.
Mediante estudios realizados se reconoce que el cncer adquiere su desarrollo
en un grupo de clulas tumorales que deben entrar en una fase de proliferacin
para que se dispersen e invadan el tejido.
Una condicin necesaria para el crecimiento de los canceres y produccin de
metstasis es el fenmeno de la angiognesis, la cual es un proceso complejo
que involucra a distintas clulas,componentes solubles y factores de la matriz
extracelular y tiene como objetivo el desarrollo de nuevos vasos que nutran al
tejido tumoral.
La activacin de la angiognesis conduce a la neovascularizacin del tumor,
dando como resultado su rpido crecimiento. En contraste, los tumores latentes
no tienen la capacidad de expandirse ms all de un tamao microscpico
menor a 0.5 mm
La angiognesis no participa en la carcinognesis pero s promueve la
progresin tumoral y es un elemento esencial para la formacin de metstasis
al proveer un sitio de entrada a la circulacin de los vasos sanguneos, as como
de oxgeno y nutrientes por la neo-angiognesis.
Hay dos tipos de factores estimuladores de la angiognesis:
a)Factores especficos, liberados por numerosos tipos celulares, que se unen
de forma especfica a los receptores de las clulas endoteliales, y b) factores
inespecficos, que se unen a las clulas endoteliales pero tambin a otras
clulas que infiltran el tumor, las cuales incluyen las clulas endoteliales,
fibroblastos, clulas musculares lisas, plaquetas, clulas inflamatorias y clulas
tumorales.

Entre los factores especficos se destacan el factor de crecimiento del

endotelio vascular (VEGF) y las angiopoyetinas.
Folkman propuso que la inhibicin de la angiognesis podra ser una estrategia
teraputica efectiva en el tratamiento del cncer e inici una bsqueda dirigida
hacia la purificacin de los factores angiognicos tumorales.

TERAPEUTICA ANTIANTIOGNICA
El tratamiento antiangiognico realiza una accin antitumoral de forma
indirecta mediante la inhibicin de la vascularizacin del tumor e impidiendo de
esta forma que se le aporten los nutrientes necesarios para su crecimiento y

desarrollo. Con este nuevo concepto, la teraputica antitumoral no se centra

nicamente en la clula cancergena, sino tambin en su entorno y, sobre todo,
en el proceso de formacin de nuevos vasos.
El desarrollo de tratamientos antiangiognicos contra cncer ha avanzando de
manera rpida. El primer inhibidor selectivo de la angiognesis utilizado en
ensayos clnicos fue el TNP-470. Actualmente se han descubierto ms de 300
inhibidores de la angiognesis

La combinacin de TNP- 470 con un co- polmero genera lodamina , una

molcula anfiflica que forma micelas en solucin acuosa. administrado por va
oral lodamina muestra la rpida entrada en circulacin y mantiene niveles
elevados en suero con respecto al liberar TNP- 470 . En modelos de tumores de
ratn, lodamina se acumula en el tejido tumoral y , por la derogacin de la
vasculatura del tumor , reduce el crecimiento del tumor primario y la
metstasis de hgado.
La terapia antiangiognica se convirti en una realidad a partir de la aprobacin
de Bevacizumab en febrero de 2004 por la FDA, para el tratamiento de primera
lnea de cncer metasttico colorrectal (CRC). El bevacizumab es un anticuerpo
monoclonal (Mab) humanizado recombinante que es capaz de unirse y
neutralizar la actividad biolgica del VEGF-A

Avastin est diseado para unirse directamente a VEGF extracelular para evitar
la interaccin con los receptores de VEGF ( VEGFRs ) en la superficie de las
clulas endoteliales , y por lo tanto pueden inhibir la actividad angiognica de
VEGF
La familia de VEGFR es el principal responsable de la sealizacin de VEGF proangiognicos
METASTASIS
Un gen que es normal sufre una modificacin (mutacin) y, como consecuencia,
la protena que codifica es diferente y pierde la capacidad de controlar la
duplicacin

de

las

clulas.

Como

resultado

final,

stas

comienzan

multiplicarse desordenadamente y se genera as un tumor. Estos tumores se

propaga hacia otros lugares del cuerpo a travs del flujo sanguneo,
produciendo otros tumores.
La clula cancerosa no se puede definir solamente desde el punto de vista de la
proliferacin celular,tenemos que ver la existencia de otras variables tales como
metaloproteinasas (MMP) como : MMP,MMP-2 (gelatinasa-A),MMP13 y MMP8 que
cumplen un a funcin especfica al permitir la metstasis,degradando la matriz
extracelular. Hay una serie de inhibidores naturales tisulares de las MMP
que se denominan TIMP e inhiben la angiognesis, as como el
crecimiento tumoral y la metstasis.

Pasos en la metstasis
a.
b.
c.
d.
e.

Invasin local de la MEC

Intravasacin hacia la luz de los vasos sanguneos
Supervivencia en el tejido sanguneo
Llegada de clulas cancerosas a un rgano distante
Extravasacin hacia el parenquima del tejido y supervivencia en este

f.

microambiente
Reinicio de la proliferacin de las clulas cancerosas

CARCINOGNESIS
PROCESOS DE INVASIN DE LAS CLULAS MALIGNAS
1. Cambios que alteran la

4. Sobre expresin de genes que permiten la

adhesin celular.
2. Disminucin de la

proliferacin celular.

expresin de las molculas

de adhesin.
3. Evasin de las vas
apoptticas

5. Degradacin proteoltica de la matriz

extracelular.
6. Metstasis
MUTACIN

Las cellas sufren expansin clonal por agentes promotores tumorales

Adhesin celular: el ensamblaje de la va al cncer

Las Molculas de Adhesin Celular (CAM), permiten mantener la morfologa
celular, la organizacin y la disposicin normal de los epitelios; tanto en su
regin lateral como en su apical. Entre las CAM se reconocen a las siguientes:
selectinas, sper familia de las inmunoglobulinas, cadherinas e integrinas.

En el tejido normal, la adhesin celular es regulada por varias molculas de

adhesin y sus receptores, pero en el tejido neoplsico, la expresin de estas
molculas o su funcin estn frecuentemente alteradas.
INTEGRINAS
En el contexto de la adhesin celular un grupo de glicoprotenas como las
integrinas se encuentran en altas concentraciones en la superficie celular, lo
cual es significativo para el control de funciones como: supervivencia, induccin
gentica, proliferacin celular, motilidad celular, morfognesis, metstasis
cancerosa y movimientos de las clulas. Adems se encarga de la proteccin
celular ante diferentes agentes infecciosos, ya que facilitan su sealizacin y
migracin celular en el tejido inflamatorio. En el desarrollo de las clulas madre
o troncales, las integrinas y las molculas de adhesin celular son las
encargadas de mantenerlas en posicin, por tanto la prdida o la alteracin
funcional de las integrinas generan diferenciacin celular o el inicio de un
proceso de apoptosis, as mismo la activacin de receptores de factores de
crecimiento.
Las variaciones en la sealizacin de la integrina contribuyen a la progresin de
ciertas enfermedades como el cncer. Investigaciones ha demostrado que las
clulas tienen la dependencia de anclaje. Esto significa que una clula no puede
reproducirse a menos que se una a una superficie. Esta fijacin se hace posible
a travs de molculas de superficie celular denominadas integrinas, que se
unen a la matriz extracelular. Slo despus de que la clula ha unido a una
superficie que va a empezar su ciclo reproductivo, las clulas no unidas ni se
reproducen, ni crecen. En el caso del cncer, el crecimiento independiente y la
fijacin de las clulas tumorales se presentan como consecuencia de un
desacoplamiento del complejo integrina-sustrato. Se resalta el papel de la
integrina a51 que participa en la regulacin proliferativa de las clulas
tumorales y al estar alteradas no pueden controlar el proceso de proliferacin
de las mismas; adems la integrina av3 es parte del proceso de la
angiognesis, esta integrina es expresada en reposo o en los vasos sanguneos
y se encuentra regulada por el incremento en las clulas vasculares dentro de
los tumores y por los factores de crecimiento in vitro e in vivo.
CADHERINAS
Las cadherinas son una familia de molculas de adhesin celular esenciales
para la preservacin de la integridad tisular, morfognesis y reconocimiento
clula-clula. Los miembros de esta familia se denominan de acuerdo al tejido
de origen, ej: E-cadherina en clulas epiteliales, N-cadherina en clulas
nerviosas y P-cadherina en tejido placentario. La cadherina posee un segmento
extracelular que contiene un sitio calcio dependiente y dos sitios para ligandos
especficos. La cadherina tiene 2 secuencias: una hidrofbica une la cadherina a
la membrana celular, mientras que un componente citoplasmtico interacta
con elementos del citoesqueleto, va protenas mediadoras, llamadas cateninas.
La prdida de la expresin del complejo E-caderina/catenina, se describe en
diferentes tipos de neoplasias humanas. Cuando estas presentan una alteracin
hacen que se pierda la adhesin clula- clula. En las clulas cancerosas, Ecadherina es parcial o falta por completo. Esto hace que las clulas cancerosas
se separen unos de otros, y de la matriz que mantiene todo en su lugar. Los
estudios clnicos que implican la manipulacin de E-cadherina, han demostrado
que esta molcula es importante para detener la metstasis. Un estudio ha
demostrado que el bloqueo de E-cadherina en las clulas de cncer las
convierte de no invasivas a invasivas. En este trabajo se estableci la
importancia de la adhesin celular. Estos estudios revelaron la capacidad de
adhesin de las clulas para inhibir la capacidad de una clula de cncer para

invadir. La E-cadherina impide el desarrollo del cncer en las clulas epiteliales

y su ausencia contribuye al desarrollo del cncer.
Se realiz un estudio en pacientes con cncer gstrico en Chile y se mostr que
la expresin alterada del complejo E-caderina/catenina se ha asociado con
disminucin de la sobrevivencia. En el estudio se pudo observar que los
pacientes con tumores con expresin anormal tenan, en general, una sobrevida
menor.
SELECTINAS
Cada vez es ms evidente que la selectina puede jugar un papel en la
inflamacin y la progresin del cncer. Las clulas tumorales explotan los
mecanismos selectina dependiente de mediadores, causan inmovilizacin
celular e interacciones de rodadura a travs del reconocimiento de los ligandos
de carbohidratos en las clulas tumorales para aumentar la metstasis de
rganos distantes.
Un nmero de estudios han demostrado una mayor expresin de ligandos de
carbohidratos en tumor metastsico, el aumento de la expresin de E-selectina
en la superficie de los vasos endoteliales en el sitio en la metstasis del tumor,
y la capacidad de las clulas tumorales metastsicas a rodar y adherirse a las
clulas endoteliales, lo que indica la papel de las selectinas en la metstasis.
Adems de la E-selectina, el papel de P-selectina y L-selectina en la difusin del
cncer ha sido sugerido en la forma en que interactan con las clulas
cancerosas circulantes en una etapa temprana de metstasis.
Debido a una glicosilacin anormal (proceso qumico en el que se adiciona un
carbohidrato a otra molcula) en la transformacin maligna, se presentan
interacciones de las clulas cancerosas con selectinas, por lo tanto es posible
que haya mayor presencia de hidratos de carbono como ligandos de selectina a
la superficie de las clulas tumorales en distintos tipos de cncer, asocindose
como facilitadora de metstasis, y mal pronstico y progresin del cncer.

Molculas de adhesin y su relacin con clulas tumorales

Protena SRC
Oncogen localizado en el cromosoma 20 (20q12) el cual es el ms estudiado en
el rea del cncer.Desempea diversos papeles entre ellos:

Relacionada y vinculada con la adhesin celular

Movimiento celular
Invasin de clulas cancerosas
Acciones que estimulan a la vascularizacin del tumor
Induccin de cualquier tipo de clulas a clulas malignas

El grado de incremento de actividad de las cinasas de la familia Src a menudo

correlaciona con el potencial maligno del tumor y la sobrevida del paciente. La
activacin de las cinasas de la familia Src en los tumores humanos puede
ocurrir a travs de diversos mecanismos, y con frecuencia es un evento crtico
en la progresin del tumor. An se desconoce como las cinasas de la familia Src
contribuyen con el proceso de transformacin maligna

En la actualidad el gen SRC tiene acciones investigativas con el objetivo de

encontrar inhibidores que puedan ser aplicados en tumores como el melanoma
y el cncer de prstata.
La protena SRC presenta un aumento de su actividad y expresin en cnceres
epiteliales y sta es activada por la desfosforilacin de la tirosina 527 por el
desplazamiento de los dominios SH3 Y SH2 mediados por interacciones
intramoleculares a travs de ligandos con mayor afinidad, o por fosforilacin de
tirosina 416.