Captulo 1

Esquizofrenia. Teoras biolgicas

Cristbal Gast y Rosa Cataln

Introduccin
La prevalenciavida de la esquizofrenia es
del 1,4 a 4,6 por 1.000personas en el mundo,
con una incidencia anual del 0,16 al 0,42 por
1.000de la poblacin1. El trastorno parece
tener una distribucin bastante uniforme aun
que se han detectado bolsas de prevalencia
altas y bajas. Las clases socioeconmicamen
te bajas presentan mayor prevalencia de la
enfermedad que las clases medias o altas. Este
efecto se ha intentado explicar debido a que
ms de un 10% de padres esquizofrnicos
sufren la enfermedad o formas subclnicas de
ella, lo que limita la adaptacin social, el em
pleo y los ingresos econmicos. Las diferen
cias de prevalencia segn el gnero no son
significativas. No se dispone de ninguna teo
ra etiolgica unitaria de la enfermedad, aun
que los abundantes estudios neurobiolgicos
actuales sugieren alteraciones de genes aso
ciados al desarrollo neuronal que podran
activarse por diferentes factores neuroqumi
cos y ambientales.
Gentica
La esquizofrenia es un trastorno familiar
de transmisin compleja y con una expresin
fenotpica muy variable. La concordancia en
tre gemelos monozigticos (MZ) es del 46%

y en dizigticos (DZ) del 14%. Si se tiene un

familiar de segundo grado afectado, el riesgo
de sufrir esquizofrenia es del 4%, mientras que
si es de primer grado el riesgo aumenta al
10%. Los nios con ambos congneres afec
tados de la enfermedad tienen un riesgo del
46,3% de padecerla. La esquizofrenia es un
trastorno similar a otras enfermedades com
plejas caracterizadas por genes de suscepti
bilidad mltiple que interactan con procesos
epigenticos y factores ambientales. Apro
ximadamente, 10regiones del genoma con
tienen genes de susceptibilidad segn dos
metaanlisis recientes2,3. La mayora de estas
regiones estn asociadas al metabolismo de
aminocidos (AA) excitatorios, cido gamma
aminobutrico (GABA) y dopamina (DA)4.
Modelos animales
Aunque no se dispone de ningn mo
deloanimal de los sntomas primarios de la
enfermedad, se han desarrollado en los lti
mos aos modelos farmacolgicos y lesionales
derivados del mecanismo de accin de los
antipsicticos (tabla11). La combinacin de
diversos modelos est permitiendo conocer
aspectos neurobiolgicos plausibles de la
esquizofrenia. Los modelos farmacolgicos
ms comunes son los que utilizan agonistas
dopaminrgicos (anfetamina, apomorfina),


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ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNOS AFECTIVOS

Seccin 1. Esquizofrenia

Tabla 11 Modelos animales de esquizofrenia

Modelo

Agentes

Caractersticas

Farmacolgico
Agonistas DA

Anfetamina
Apomorfina

Las pruebas comportamentales se caracterizan por determinar

loscambios

En la conducta motora (hiperactividad, estereotipias, deficiencias

enlaatencin, etc.)

Alucingenos

PCP
LSD
Psilocibina
Ketamina

Neurotoxinas

6hidroxidopamina
pclorofenilalanina

Lesional

cido kanico

Ambiental

Mutantes

DATKO
NR1KD
Cml+

Aislamiento precoz
Destete precoz
Malnutricin
Hipoxia

Estos modelos son especialmente tiles en el diseo de frmacos

antipsicticos

Especialmente til para testar la hiptesis del neurodesarrollo y

determinar circuitos neuronales implicados en la generacin de sntomas

Modelos asociados a modificaciones neuroqumicas del sistema DA

Deteccin de genes implicados

alucingenos (PCP, LSD, MK801, psilocibina y

ketamina) y neurotoxinas (6hidroxidopamina,
pclorfenilalanina, metilazoximetanol). Estos
modelos pretenden reproducir ciertos sn
tomas tales como estereotipias y actividad
locomotora y conductas de aislamiento e
interaccin reversibles bajo tratamiento con
frmacos antipsicticos. Los modelos lesio
nales del hipocampo y la corteza prefrontal
dorsolateral mediante inyecciones ventricu
lares de ketamina reproducen alteraciones
del neurodesarrollo similares a las sugeridas
en la esquizofrenia y otras formas de psicosis.
Las lesiones txicas en el hipocampo ventral
en ratas inducen elevadas respuestas al es
trs, vulnerabilidad a las enfermedades infec
ciosas e hiperactividad que se consideran
algunos de los factores de riesgo generales
para las psicosis. Las lesiones txicas de la
corteza prefrontal medial incrementan la ac
tividad motora espontnea asociada con un
incremento de la densidad de receptoresD2

en reas estriatales y lmbicas que se norma

lizan parcialmente con antipsicticos. Otro
modelo animal consiste en la induccin de
cambios cerebrales mediante manipulacin
ambiental, bsicamente, la induccin de hi
poxia, aislamiento posnatal, destete precoz y
malnutricin prenatal materna. El aislamiento
de los animales provoca una sensibilidad
anormal a los agonistas de la DA y, en con
secuencia, movimientos estereotipados, as
como hiperactividad espontnea semejante
a la de los animales tratados con anfetaminas.
Resulta interesante observar que estas anor
malidades se invierten con la socializacin en
ambientes enriquecidos con otros animales.
Todos estos modelos estn asociados a mo
dificaciones neuroqumicas del sistema do
paminrgico5. En efecto, los ratones mutantes
privados del transportador de DA (DATKAO)
se consideran un buen modelo para validar
la hiptesis dopaminrgica de la esquizofre
nia. Los animales homozigticos (/) pre

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C. Gast R. Cataln

sentan niveles elevados de DA asociados a

hiperlocomocin y estereotipias, deficiencias
sensoriomotoras y funciones cognitivas alte
radas. Por ltimo, la hiptesis de los amino
cidos excitatorios se est probando en ani
males privados de la expresin del receptor
NmetilDaspartato (NMDA) (NR1KD), me
diante una mutacin del gen NR1. Las altera
ciones comportamentales en este modelo
son muy semejantes a las de los animales
tratados con fenilciclidina (PCP), tales como
hiperlocomocin, estereotipias y alteraciones
en la interaccin social. Otros modelos trans
gnicos son la induccin de mutaciones en
el gen de la protena reelina que determina
cambios citoarquitectnicos de la migracin
neuronal. La mayora de estos modelos ani
males representan un aspecto parcial del
complejo cuadro clnico de la enfermedad.
No obstante, permiten el diseo de nuevos
frmacos antipsicticos con perfiles de accin
ms especficos5,6.
Neurotransmisores
La clsica hiptesis dopaminrgica todava
contina vigente. En efecto, los frmacos sin
accin, en mayor o menor medida, sobre la DA
carecen de efecto antipsictico. Carlsson y Lin
dquist, en 1963, sugirieron la hiptesis dopami
nrgica de la esquizofrenia basndose en el
potente antagonismo dopaminrgico de los
neurolpticos clsicos sobre receptores de las
vas mesolmbicas/mesocorticales (rea A10).
Por el contrario, el bloqueo de la va nigroes
triatal (reaA9) pareca depender de los efectos
extrapiramidales agudos y crnicos. La hipte
sis dopaminrgica se ha demostrado indirec
tamente en estudios post mortem en los que
se ha detectado un incremento de la densidad
de receptores D2 y D4 y en estudios de neuro
imagen mediante tomografa de emisin de
positrones (PET). La aparicin de la clozapina,
un antipsictico con un perfil de acciones far
macolgicas muy diverso y una dbil accin
dopaminrgica, permiti elaborar nuevas hi

ptesis bioqumicas. Bsicamente, disponemos

de tres amplias hiptesis en las que estn im
plicados diversos neurotransmisores: la hip
tesis dopaminrgica clsica, la hiptesis del
equilibrio, y las hiptesis no relacionadas con
el sistema dopaminrgico. Los neurotransmi
sores que se postulan ms directamente impli
cados en la fisiopatologa de la enfermedad
son la DA, la serotonina (5HT) y el AA glutama
to. La hiptesis dopaminrgica clsica, a pesar
de algunas limitaciones, parece confirmarse. En
efecto, estudios recientes han demostrado que
la liberacin de DA en el estriado, la actividad
de la DOPA descarboxilasa y la densidad de los
receptoresD2 estn anormalmente elevados
en pacientes esquizofrnicos comparados con
controles. Los estudios de metaanlisis con
pacientes sin tratamiento apoyan estos datos.
Una variante del gen de la catecolometiltrans
ferasa (COMT) que incrementa el catabolismo
DA en la corteza prefrontal se asocia con riesgo
de enfermedad y alteraciones neurocognitivas.
Respecto al sistema 5HT, diversos estudios han
constatado un descenso en la densidad de
receptores 5HT2A y un incremento de recep
tores 5HT1A corticales, aunque estos hallazgos
son menos consistentes que los anteriores. Por
ltimo, la hiptesis glutamatrgica de la esqui
zofrenia deriva de los efectos antagonistas de
la fenilciclidina y la ketamina sobre los recep
tores NMDA que inducen y exacerban los sn
tomas tanto positivos como negativos de la
enfermedad. Los mecanismos subyacentes a
estos efectos incluyen toxicidad en las neuro
nas del hipocampo y la corteza frontal, interac
ciones recprocas entre el sistema DA y gluta
matrgico y arborizaciones anmalas durante
el desarrollo de la inervacin glutamatrgica,
que induciran un descenso de la liberacin de
glutamato en el cerebro.
Neuropatologa
Aunque no se dispone de un diagnstico
neuropatolgico de la enfermedad, las inves
tigaciones en este campo no han cesado du


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Seccin 1. Esquizofrenia

Tabla 12 Neuropatologa de la esquizofrenia

Descenso del volumen cortical, especialmente

en la corteza temporal e incremento del tamao

ventricular

Ausencia de gliosis
Descenso del nmero de neuronas en el tlamo
Distribucin laminar anormal en neuronas

delacorteza temporal

Descenso de la perfusin y metabolismo

enregiones frontales

Incremento de receptores D2 en el estriado

Descenso de receptores 5HT2A en la corteza

prefrontal

Descenso de la actividad de genes de expresin

sinptica

rante ms de cien aos. Desafortunadamente,

algunos de los cambios morfolgicos hallados
en el cerebro de pacientes esquizofrnicos son
poco concluyentes y derivan de diversas fuen
tes de error7. En primer lugar, la mayora de
pacientes fallecen por enfermedades comu
nes a edad tarda. En segundo lugar, los jve
nes fallecidos al inicio de los sntomas de la
enfermedad suelen ser suicidas tratados con
antipsicticos, y no representan al conjunto
de pacientes. Las anomalas halladas en cere
bros post mortem son escasas aunque persis
tentes en casi todos los estudios. Bsicamente,
consisten en: 1)ausencia de gliosis; 2)descen
so del volumen cortical; 3)descenso del tama
o neuronal (especialmente en el hipocampo
y el crtex frontal); 4)distribucin laminar
anormal; 5)incremento de receptores D2 es
triatales; 6)descenso de receptores 5HT2A, y
7)menor actividad sinptica8 (tabla12). Aun
que los datos de neuroimagen y neuroanat
micos sugieren alteraciones estructurales ce
rebrales en las regiones frontales, temporales
y lmbicas, no es posible establecer actual
mente los mecanismos fisiopatolgicos sub
yacentes. Lasanomalas neuroanatmicas
encontradasen diversos estudios tampoco
explican convincentemente los sntomas pri

marios de la enfermedad y menos an las

enormes variaciones clnicas que pueden ma
nifestar los pacientes.
Neurodesarrollo
yneuroplasticidad
La hiptesis del neurodesarrollo de Wein
berger9 y de Murray y Lewis10, enunciada a fi
nales de la dcada de 1980 se sustentaba en
los siguientes postulados: 1)evidencias de al
teraciones estructurales cerebrales; 2)incre
mento de la frecuencia de anomalas fsicas
menores (craneofaciales y dermatoglifos), y
3)signos neurolgicos menores (p.ej., alte
raciones en movimientos oculares, etc.). Los
factores ambientales que se han postulado
asociados con estas alteraciones son las com
plicaciones perinatales (obsttricas e infec
ciosas) y la malnutricin. Desafortunadamen
tepara estas hiptesis, la inmensa mayora de
personas sometidas a estos factores no desa
rrollan la enfermedad. No se ha demostrado,
por otra parte, que las anomalas volumtricas
cerebrales sean progresivas en la esquizofrenia,
como sucede en otras patologas con un claro
compromiso de los mecanismos de desarrollo
neuronal. Con la finalidad de hacer plausibles
los hallazgos clnicos, se ha postulado la hip
tesis de la neuroplasticidad en la que estaran
implicados genes que regularan la conectivi
dad sinptica en perodos crticos del desarro
llo (p.ej., NRG1 o disbindina). Los hallazgos que
sustentan esta hiptesis son: 1)alteraciones en
la migracin neuronal y formacin de conexio
nes anmalas; 2)citoarquitectura anormal en
la corteza entorrinal, y 3)anomalas en la difu
sin mediante neuroimagen de sustancia blan
ca. Diversos estudios clnicos con nios preado
lescentes y adolescentes esquizofrnicos con
alteraciones neuromotoras significativas su
gieren la existencia de una vulnerabilidad del
sistema nervioso central para el desarrollo de
sntomas psicticos. Por otra parte, los estudios
neuropsicolgicos han demostrado claras de
ficiencias cognitivas en las denominadas fun

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ciones ejecutivas. Se ha postulado la implica

cin de la corteza prefrontal dorsolateral en
estas alteraciones neuropsicolgicas de la
enfermedad11 (tabla13).
Diversos factores epigenticos enunciados
anteriormente parecen contribuir de forma
multicausal al riesgo de la enfermedad. Por
epignesis se entiende la aparicin de nuevas
estructuras y funciones en el curso del desa
rrollo individual. Se han enunciado dos mo
delos de epignesis, uno predeterminado y
otro probabilstico (fig.11). El primero asume
una va unidireccional no recproca de deter
minismo gentico. El segundo apunta la po
sibilidad de modificacin genmica por la
actividad funcional o por la experiencia en el
curso del desarrollo (regulacin de la expre
sin gnica dependiente de la actividad)12. Se
ha demostrado que la propia actividad neu
ronal controla la cantidad de sntesis proteica
independientemente del control ejercido por
los genes. El fenmeno bidireccional durante
el desarrollo es un hecho aceptado que pre
tende explicar la diferenciacin entre indivi
duos. La neurognesis y la gliognesis pueden
inducirse en cerebros adultos mediante ma

Tabla 13 Alteraciones del neurodesarrollo

sugeridas en la esquizofrenia
Alteraciones neuromotoras precoces
Problemas de lenguaje en la infancia
Bajo nivel educacional
Aislamiento en el medio escolar
Cambios estructurales cerebrales en el primer

episodio antes de consumir antipsicticos

nipulaciones ambientales y farmacolgicas.

Estudios recientes sugieren que los antipsic
ticos atpicos (p.ej., olanzapina) pero no los
tpicos detienen una supuesta prdida neu
ronal progresiva en la esquizofrenia. En ani
males, la olanzapina y la risperidona incre
mentan el nmero de nuevas clulas en la
zona subventricular. Un estudio reciente, sin
embargo, no confirma estos resultados ini
ciales13. Aunque los antipsicticos de nueva
generacin induzcan cambios plsticos cere
brales, stos son mnimos y no explican con
vincentemente los efectos teraputicos glo
bales en los pacientes psicticos.

Epignesis predeterminadaa

Epignesis probabilsticab

Actividad gentica

Actividad gentica

Maduracin estructural

Maduracin estructural

ADN

ARN

Protena

ADN

ARN

Protena

Figura 11 Dos versiones del desarrollo epigentico. aDesarrollo estructuralfuncional unidireccional. bDesarrollo estruc
turalfuncional bidireccional.

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Seccin 1. Esquizofrenia

Cognicin social y teoras

neurobiolgicas
Brothers14 y Dunbar15 elaboraron la hipte
sis del cerebro social con la finalidad de explicar
determinados cambios adaptativos del cerebro
en funcin de la interaccin social en el marco
de la evolucin. Las atribuciones de los huma
nos acerca de la actitud de otros individuos de
nuestra especie son bsicas para una adapta
cin ptima al medio. Los procesos fundamen
tales que nos habilitan para interpretar estados
mentales de los otros individuos se desarrollan
precozmente a los 3y 4aos de edad. Se ha
especulado que estos procesos se desarrollan
anormalmente en el autismo, la esquizofrenia
y, probablemente, en otras psicosis (p.ej., sn
dromes de falsa identificacin). Recientemente,
varios estudios de neuroimagen han descu
bierto las reas cerebrales implicadas en pro
cesos complejos de interaccin social. Por
ejemplo, conceptos clsicos como la aprecia
cin del humor de otra persona (o de uno mis
mo), el autoconocimiento, los prejuicios de
gnero, la empata, entre otros, parecen depen
der de la activacin de reas cerebrales espe
cficas16. El manejo supuestamente intuitivo de
estos factores, entre otros, se denomina capa
cidades o habilidades sociales y actualmente se
enmarca en la denominada teora de la mente
(ToM). Este ltimo concepto dio lugar a una
abundante investigacin psicosocial de la es
quizofrenia que apuntaba a unas deficiencias
de los pacientes en su registro de conductas
sociales, bien por la enfermedad o por factores
medioambientales concurrentes. La cognicin
social hace referencia a un grupo de complejos
procesos psicobiolgicos en los que la persona
interacta dinmicamente con el ambiente
social (incluido el grupo social y determinados
estereotipos) y de qu manera este ambiente
puede influir en la conducta a travs de meca
nismos conscientes e inconscientes. Obviamen
te, la alteracin en el funcionamiento social es
una de las caractersticas de la esquizofrenia
que comparte con otras patologas mentales.
La cognicin social de un sujeto depende, en

parte, de un adecuado funcionamiento de de

terminadas reas cerebrales, como la corteza
prefrontal, la circunvolucin del cngulo, la
amgdala y la corteza temporal. Estas reas re
gulan la percepcin emocional de las expresio
nes faciales que denotan emociones procesan
do las representaciones mentales que hacemos
de los otros individuos. Se ha demostrado que
los pacientes esquizofrnicos muestran dificul
tades en el apercibimiento de las expresiones
faciales de afecto y vocalizaciones que denotan
cambios de humor17. Estas deficiencias podran
estar asociadas a una menor adaptacin social
y menor reactividad emocional (p.ej., afectivi
dad embotada o aplanada) junto con pensa
miento desorganizado y autorreferencia. En
efecto, las bases neuronales de la cognicin
social se estn investigando intensamente en
las distintas formas clnicas de la esquizofrenia.
Ciertos hallazgos neurofisiolgicos recientes
permiten elaborar hiptesis verificables acerca
del comportamiento social de determinados
enfermos. Por ejemplo, las neuronas de la cor
teza promotora ventral (rea F5) en primates
codifican no slo movimientos elementales,
sino tambin acciones relacionadas con metas
o acciones intencionales. Estas neuronas visuo
motoras aisladas por Rizzolati et al18 se activan
cuando el primate observa una accin, o una
intencin de accin, en otro individuo y cuan
do el sujeto ejecuta la misma accin o alguna
similar. Estas neuronas se denominan neuronas
espejo (mirror neurons) y se ha sugerido que
seran la base neurobiolgica de la cognicin
social tambin en humanos. La mayora de
personas aprenden precozmente a emitir res
puestas socialmente apropiadas en cada marco
cultural y familiar donde se desarrollan en fun
cin de un complejo entramado de smbolos
afectivos y verbales. Los pacientes esquizofr
nicos, al igual que otros pacientes afectados de
lesiones cerebrales, manifiestan marcadas de
ficiencias en el procesamiento de las emociones
e intenciones de los otros. Sobre esta cuestin,
la hiptesis central actual es que estos pacien
tes (especialmente los que presentan sntomas
negativos) sufren deficiencias de activacin en

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las reas cerebrales (corteza orbitofrontal, cor

teza prefrontal medial y corteza del cngulo
anterior) donde se codifican las acciones inten
cionales y emocionales emitidas por los otros19.
Esta hiptesis abre nuevas vas en la investi
gacin neuropsicolgica de la esquizofrenia y
de otras psicosis caracterizadas por presentar
alteraciones significativas y persistentes en las
capacidades sociales.
Conclusiones
Aunque el tratamiento de la esquizofrenia
ha mejorado considerablemente en los lti
mos aos, las bases neurobiolgicas conti
nan siendo motivo de intensa investigacin.
Existe una fuerte evidencia de la heredabilidad
del trastorno debido a las distintas mutaciones
en la secuencia de nucletidos de diversos
genes, especialmente los vinculados al desa
rrollo neuronal. No obstante, la regulacin
epigentica parece contribuir de forma po
tente al componente no hereditario de la en
fermedad. Por otra parte, la mayora de altera
ciones estructurales cerebrales halladas en la
enfermedad no son selectivas y se han hallado
igualmente en otras patologas psiquitricas y
neurolgicas. Las investigaciones sobre la or
ganizacin celular (citoarquitectura) del cere
bro en pacientes esquizofrnicos han repor
tado alteraciones en la distribucin neuronal,
especialmente en las clulas piramidales de
hipocampo. No obstante, estos estudios to
dava no han sido replicados. La disregulacin
dopaminrgica y la hipofuncin glutamatr
gica se mantienen como hiptesis neuroqu
micas plausibles en funcin del mecanismo
de accin de los nuevos antipsicticos y de las
manipulaciones qumicas en animales.

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