J Argente(1), JF Sotos(2)
Catedrtico y Director del Departamento de Pediatra, Universidad Autnoma de Madrid.
Jefe de Servicio de Pediatra y Endocrinologa y Director del Laboratorio de Investigacin, Hospital
Infantil Universitario Nio Jess. Madrid. Espaa.
(2)
Professor of Pediatrics, College of Medicine and Public Health, The Ohio State University. Chief,
Pediatric Endocrinology and Metabolism, Nationwide Children's Hospital. Columbus, Ohio. USA.
(1)
INTRODUCCIN
En los ltimos aos ha habido un creciente inters sobre el hipercrecimiento. Se han descrito nuevos sndromes y se han identificado genes responsables del fenotipo-genotipo de
ciertas entidades sindrmicas.
CLASIFICACIN
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Protocolos Hipercrecimientos
Disgenesisa fonadal XY
(sndrome de Swayer)
Deficiencia de 17-hidroxilasa XY
8. Deficiencia glucocorticoidea familiar
(mutacin en el gen del receptor de ACTH)
D. Gentico:
1. Cromosomopatas:
Trisoma X (mujeres 47,XXX).
Klinefelter XXY, XXYY.
Varones XYY.
Sndrome de cromosoma X frgil.
Delecin 22q13.3.
2. Sndromes y otros:
Sndrome de Marfan
Sndrome de Beals (CCA)
Fibrillinopatas
Homocistinuria
Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Hipercrecimiento somtico (metilacin H19)
Sndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Sndrome PTEN (hamartoma)
Sndrome de Partington
Sndrome de Sotos
Sndrome de Weaver
Neurofibromatosis Tipo I
Sndrome de Nevo
Sndrome de Elejalde
II. Hipercrecimiento prenatal
Hijo de madre diabtica
Lactante gigante
Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Sndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Lipodistrofia
Sndrome de Sotos
Sndrome de Weaver
Sndrome de Nevo
Sndrome de Marshall-Smith
Sndrome de Perlman
Sndrome de Elejalde
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Protocolos Hipercrecimientos
Talla alta
Velocidad de crecimiento
Obesidad
Apariencia normal
Cambios puberales
precoces
GH - IGF-1
Cariotipo
Normal
GH
IGF-1
Talla Varones
padres
EO
Mujeres
XY
Talla
normal
Resistencia
andrognica
Gigantismo
hipofisario
Aromatasa
Resistencia estrgenos
Cariotipo
anormal
XXX
XXY
XYY
Ausencia o marcado
retraso puberal
Elementos
dismrficos
Cariotipo
Sndrome
Normal
Mujeres
XY
Disgenesia
Gonadal XY
Deficiencia de
17-hidroxilasa XY
Hipogonadismo
(varn o mujer):
Primario
Secundario
Extremidades
largas y delgadas
Visceromegalia
Macroglosia
Pubertad
precoz
Exceso de
andrgenos
o estrgenos
Sobrenutricin
Si indicado:
Estudios moleculares
GnRH - FSH - LH
Hormonas sexuales
Ecocardiograma
Imagen hipofisaria
Examen ocular
Bioqumica
GH
IGF-1
IGFBP-3
Cariotipo
T4 libre - TSH
Homocisteina (orina)
Macrocefalia
o mental
Marfan
Beals
Homocistinuria
FGFR3
BWS
SGBS
Sotos
Weaver
PTEN
Partington
Frgil X
Cualquier paciente que presente rasgos dismrficos y otras anomalas (retraso mental),
probablemente estar afecto de un sndrome.
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Protocolos Hipercrecimientos
En cualquier paciente con marcada ausencia de tejido subcutneo, la causa ms probable es la lipodistrofia.
Cualquier paciente con talla alta y buena
salud, sin hallazgos fsicos anmalos e hijo
de padres altos, lo ms probable es que
sea diagnosticado de talla alta gentica,
una presunta variante de la normalidad.
No obstante, podra padecer una deficiencia de aromatasa o una resistencia
estrognica, inicio de un gigantismo hipofisario, una resistencia andrognica o
una cromosomopata. Para efectuar el
diagnstico diferencial, deber efectuarse
un cariotipo, adems de valorarse los niveles sricos de IGF-I.
En el caso de pacientes con retraso mental
y rasgos dismrficos con cariotipo normal,
disponemos en la actualidad de mtodos
de gran valor para el anlisis del genoma
completo, como la hibridacin del genoma comparativa de alta resolucin (arrayHR-CGH) y el multiplex ligation probe amplification (MLPA) para detectar disbalances cromosmicos (microdeleciones-duplicaciones) y nuevas regiones cromosmicas, as como genes candidatos para fenotipos especficos.
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Protocolos Hipercrecimientos
BASES MOLECULARES
Gen SHOX extra
Gen SHOX extra
Gen especfico de control del crecimiento
Y extra
Extra X
Extra X
Extra Y
- McCune-Albright
Mutaciones en gen Gs
LOH (prdida allica) (sin mutaciones
del gen MEN1)
Sobreexpresin de PTTG
Mutaciones en gen Gs
20q12-q13.2
11q13
11q13
20q12-q13.2
Familiar:
- MEN-1
- Acromegalia/gigantismo
11q13
Sobreexpresin de IGF2
Sobreexpresin de IGF2
11p15.5
11p15.5
Xq26
Xp22
- Obesidad
- Lipodystrofia
- Hijo de madre diabtica
- Lactantes gigantes con hipoglucemia
neonatal
FACTORES DE CRECIMIENTO-RECEPTORES
Hiperinsulinismo-IGF-I libre
Hiperinsulinismo
Hiperinsulinismo
Hiperinsulinismo
Varias
Varias
Trisoma de IGF-1R
Sndrome CATSHL
Sndrome de Partington
IGF-IR Extra
Mutacin inactivadora def FGFR3
Gen FGFR3 extra?
IGF-I-insulina:
Varias
Duplicacin de 15q
4p16.3
Duplicacin de 4p16.3
Deficiencia estrognica-mutaciones
Gen Cyp19
Deficiencia estrognica-mutaciones
receptor estrgenos
Deficiencia estrognica (secundaria)
15q21.1
6q25.1
Varias
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Protocolos Hipercrecimientos
15q21.1
3p24.1
15q21.1
5q23-31
21q23
ALTERACIONES DE GENES RELACIONADOS CON LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR, CRECIMIENTO Y SUPRESIN TUMORAL
Sndrome PTEN hamartoma
Mutaciones en PTEN
10q23
- Bannayan-Riley-Ruvalcaba
Mutaciones en PTEN
10q23
- Enfermedad de Cowden
Mutaciones en PTEN
10q23
- Enfermedad de Lhermitte-Duclos
Mutaciones en PTEN
10q23
Sndrome de Sotos
Mutaciones en NSD1
5q35
Neurofibromatosis tipo 1
Anomalas en NF1
17q11.2
CBS: cistationina-beta-sintetasa; CCA: aracnodactilia congnita contractural; Cyp19: citocromo P450, 19, aromatasa;
FBN1 o 2: gen de fibrilina 1 o 2; FGFR-3: receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos; GPC3: glipicano 3;
Gs : guanine nucleotide-binding protein, 1 stimulatory, alpha chain; IGF-I o II: factor de crecimiento similar a la insulina I o II;
LOH: prdida de heterocigosidad; MEN1: neoplasia endocrina mltiple tipo 1; NF1: neurofibromatosis tipo1; NSD1: nuclear receptor
binding SET domain protein 1; PTEN: fosfatasa y homlogo de tensina; PTTG: pituitary tumor transforming gene; SHOX: short stature
homeobox containing gene; TGFBR2: transforming growth factor-beta receptor 2.
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Protocolos Hipercrecimientos
als (mutacin en el segundo gen de la fibrilina, FBN2, en 5q23-31) y homocistinuria tipo 1 (deficiencia de cistationina b-sintetasa, CBS, en 21q22.3).
Alteraciones en los genes que afectan al ciclo celular, proliferacin y crecimiento y supresin tumoral: sndromes como el sndrome PTEN hamartoma (alteraciones del
gen PTEN, en 10q23.31), que incluye el sndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, la
enfermedad de Cowden y la enfermedad
de Lhermitte-Duclos (todos ellos son sndromes allicos); sndrome de Sotos (anomalas del gen NSD1, en 5q35) y neurofibromatosis tipo 1 (por anomalas en el gen
NF1, en 17q11.2).
Habitualmente, no es difcil establecer el diagnstico de talla alta en una nia normal, con
los datos obtenidos de la historia clnica, el
examen fsico, el desarrollo puberal normal, la
ausencia de rasgos dismrficos y la historia familiar de talla alta.
La etiologa an no ha sido establecida. La talla adulta es uno de los rasgos humanos con
ms componente hereditario, creyndose que
es polignica.
La secrecin de GH es variable en los sujetos
de talla normal, pero se aprecian diferencias
significativas en la secrecin de esta hormona
durante 24 horas, as como la de IGF-I entre
adultos de talla anormal y talla alta habiendo
sugerido algunos estudios diferencias de sensibilidad en el receptor de GH.
La reduccin de la talla depende de la dosis estrognica y del potencial de crecimiento existente al inicio del tratamiento, pudiendo establecerse entre 2,5 cm en una nia con 14 aos
de edad sea a 14 cm si la edad sea se sita
entre 10,5 u 11 aos.
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Protocolos Hipercrecimientos
La talla alta en nios se acepta mejor socialmente, as como por el propio individuo, lo
que hace que sea un acto mdico excepcional.
NUTRICIN-SOBRENUTRICIN (OBESIDAD)
Los nios obesos tienden a incrementar su velocidad de crecimiento, a ser ms altos que los
nios delgados de su edad y a presentar una
maduracin esqueltica ms avanzada. Las nias presentan pubertad y menarquia precoces. El procentaje de maduracin sexual en varones es variable. Aunque los nios prepuberales obesos sean ms altos que los delgados
de su edad, no alcanzan una talla adulta alta o
excesiva.
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Protocolos Hipercrecimientos
HORMONAL
Secrecin excesiva de GH
Un nuevo tratamiento est basado en el empleo de pegvisomant, antagonista del receptor de GH. Este normaliza los niveles sricos de
IGF-I en ms del 90% de los pacientes, representando el tratamiento mdico ms eficaz de
la acromegalia, aunque la seguridad a largo
plazo, en especial en relacin con el crecimiento del tumor hipofisario y la toxicidad heptica, an deban determinarse.
Acromegaloidismo
Tanto el gigantismo como la acromegalia pueden deberse a una secrecin excesiva de GH,
por la existencia de una hiperplasia o un adenoma eosinoflico o cromfobo de la adenohipfisis, la existencia de secrecin ectpica de GHRH
central, por tumores hipotalmicos (gangliocitomas), o perifrica (adenomas pancreticos y
Grupo heterogneo de alteraciones que afectan a nios y adultos y que se caracteriza por
talla alta, crecimiento excesivo y elementos de
acromegalia, sin secrecin elevada de GH ni
IGF-I y sin adenoma hipofisario o hiperplasia.
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Protocolos Hipercrecimientos
de displasias seas y sndromes de craneosinostosis, entre los que se incluyen la acondroplasia, la hipocondroplasia, la displasia tanatofrica tipo I y tipo II, el sndrome de acondroplasia severa con retraso del desarrollo y acantosis nigricans (SADDAM) y el sndrome lcrimo-aurculo-dental-digital (LADD).
Hipertiroidismo
La talla alta se ha observado en muchos nios
con hipertiroidismo. Se desconoce an si las
hormonas tiroideas tienen un efecto sinrgico
sobre IGF-I para estimular el crecimiento.
Lipodistrofia
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Protocolos Hipercrecimientos
tina y otras adipoquinas. La leptina desempea un papel relevante en la ingesta de alimentos, gasto energtico y funciones neuroendocrinas.
Aunque la talla alta est presente en la infancia, como consecuencia de la edad sea avanzada, la talla adulta suele ser inferior a la normal si el proceso patolgico no es tratado adecuadamente.
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Protocolos Hipercrecimientos
En mujeres con deficiencia estrognica, el tratamiento con estrgenos debe iniciarse cuando alcancen una edad sea de 10-11 aos. Inicialmente, debe administrarse una dosis baja
de etinil-estradiol (100 ng/kg/da). Como en el
caso de los varones, el fundamento radica en
que el desarrollo puberal completo se adquiera en un periodo de 4-5 aos, alcanzando su
talla gentica y previniendo las proporciones
eunucoides.
La deficiencia de testosterona en el varn puede ser el resultado de la existencia de deficiencia en gonadotrofinas de diferentes orgenes,
alteracin en su propia produccin o anomalas enzimticas en la sntesis de testosterona.
La deficiencia de culas de Leydig o la anorquia son, asimismo, causas de deficiencia de
testosterona.
La deficiencia estrognica en la mujer puede
ser el resultado de la existencia de deficiencia
de gonadotrofinas, alteracin en su propia
produccin o anomalas enzimticas en la sntesis de estrgenos (por ejemplo, deficiencia
de 17-alfa-hidroxilasa, deficiencia de aromatasa), o ausencia de ovarios.
Deficiencia de aromatasa-resistencia
estrognica
Recientemente, se han descrito algunos varones y mujeres con deficiencia estrognica debida a deficiencia de aromatasa por mutaciones en el gen CYP19 o resistencia estrognica,
como consecuencia de mutaciones en el gen
del receptor de estrgenos a (ERa).
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Protocolos Hipercrecimientos
Smith et al. publicaron el primer caso de resistencia estrognica en un varn de 28 aos que
meda 204 cm, que haba efectuado un normal
desarrollo puberal y se afeitaba regularmente
a la edad de 17-18 aos. Las concentraciones
sricas de testosterona eran normales y el tamao de sus genitales y su espermatognesis
correspondan a un adulto normal; sin embargo, las epfisis no estaban cerradas y su edad
sea se situaba en torno a los 15 aos. Finalmente, su densidad mineral sea se encontraba marcadamente disminuida. La investigacin demostr que presentaba una mutacin
en el gen ERa, responsable de la resistencia estrognica. Las concentraciones plasmticas de
estrgenos y gonadotropinas se encontraban
elevadas.
Este caso clnico, as como los debidos a deficiencia de aromatasa, han demostrado con
claridad la funcin crtica y relevante de los estrgenos en la maduracin y el cierre epifisario, el estirn de crecimiento puberal, la regulacin de gonadotropinas y la mineralizacin
sea.
Los pacientes con deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa son genticamente varones (XY) y podran ser fenotpicamente mujeres, pudiendo
no presentar secrecin de andrgenos ni estrgenos y, en consecuencia, ausencia de cam-
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Protocolos Hipercrecimientos
bios puberales. La edad sea se encuentra retrasada y el periodo de crecimiento se prolonga. Estos pacientes necesitan estrgenos para
proporcionar los cambios puberales y prevenir
su talla alta.
Deficiencia glucocorticoidea familiar (DGF)
Se trata de una enfermedad infrecuente que
se hereda con un patrn mendeliano autosmico recesivo de falta de respuesta de las
glndulas suprarrenales a la ACTH. La talla alta y la edad sea avanzada son hallazgos frecuentes. Esta enfermedad cursa con deficiencia glucocorticoidea en presencia de niveles
sricos elevados de ACTH, pero con produccin
normal de mineralocorticoides, excepto, ocasionalmente, en situaciones de estrs. Habitualmente, presentan en la lactancia y en la
infancia hiperpigmentacin, con electrolitos
normales en suero, episodios de hipoglucemia, vmitos y fallo de medro. La edad de comienzo de los sntomas y la severidad clnica
de la enfermedad pueden variar entre los casos, sugiriendo que se trata de una enfermedad heterognea de origen gentico. Entre los
50 casos descritos, 18 fallecieron como consecuencia de la enfermedad.
Clark et al. publicaron una mutacin puntual
en la regin codificante del gen del receptor de
melanocortina 2 (MC2R) (cromosoma18p11.2)
en una familia con esta enfermedad. Algunos
casos, no obstante, son homocigotos para la
misma mutacin y, otros, heterocigotos.
CROMOSOMOPATAS
Entre el 25 y el 40% de los pacientes con esta
enfermedad presentan una mutacin con prdida de funcin del gen MC2R, que codifica el
receptor de la protena acopladora ACTH-G
(DGF tipo 1, OMIM 202200).
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Macroglosia
Onfalocele
Ojos prominentes
Visceromegalia
Pliegue del lbulo de la oreja
Macroglosia
Visceromegalia
Hipertelorismo
Pliegue del lbulo de la oreja
Facies inusual
Hipotona
Abdomen distendido
Entradas en el cabello
Labio superior en V Invertida
Micrognatia
Frente prominente
Hipertelorismo
Mentn puntiagudo
Hipotona
Frente prominente
Hipertelorismo
Dorsiflexin de pis
Edema
Brazos y piernas largos y delgados
Prdida de piel redundante
Grasa subcutnea disminuida
Manos, pis y orejas grandes
Fetos y recin nacidos dismrficos
Cuerpo globular redondeado
Polidactilia
Ojos y frente prominentes
Edad sea muy avanzada
Metacarpianos y falanges proximales
y distales anchas
S. Beckwith-Wiedemann
S. Marshall-Smith
S. Elejalde
Lipodistrofia
S. Nevo
S. Weaver
S. Sotos
S. Perlman
S. Simpson-Golabi-Behmel
Lactantes gigantes
Anomalas
grasa y masa muscular
Distrs respiratorio
Hiperbilirrubinemia
Trombosis de la vena renal
Policitemia
Ninguna
Enfermedad
Hijo de madre diabtica
Macrocefalia (dolicocefalia)
Craneosinostosis (turricefalia)
Macrocefalia
(occipucio plano)
Macrocefalia
Dolicocefalia
Normal
Dolicocefalia
Normal
Macrocefalia
Dolicocefalia
Normal
Macrocefalia
Pequeo
Pequeo
Tamao craneal
Normal
No
No
No
No
No
No
No
Severa
(hiperplasia de clulas )
Severa-persistente
(hiperinsulinismo)
Severa-persistente
(hiperinsulinismo)
Severa-persistente
(hiperinsulinismo)
Hipoglucemia
Precoz: 75%
Transitoria
Espordica
Autosmica recesiva?
Autosmica recesiva
Autosmica recesiva
Autosmica recesiva
Ligada al cromosoma X
Recesiva
Herencia
Problemas de alimentacin
Dificultad respiratoria
Edad sea avanzada
Displasia renal
Tumor de Wilms
Visceromegalia: rin-hgado
Cardiopata
Uas hipoplsicas de los dedos ndice
Displasia renal
Hemihipertrofia
Citomegalia de la corteza suprarrenal
Tumores: Wilms
Otros
Cardiomegalia
Estenosis subartica
Sndrome de colon izquierdo
Agenesia lumbosacra
Protocolos Hipercrecimientos
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Protocolos Hipercrecimientos
SNDROMES
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Milewicz DM, Grossfield J, Cao SN, Kielty C, Covitz W, Jewett T. A mutation in FBN1 disrupts
profibrillin processing and results in isolated
skeletal features of the Marfan syndrome. J Clin
Invest. 1995;95(5):2373-8.
Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fisher C, Qin K. Aromatase deficiency in male and
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