LECTURA 1: HORMONA TIROIDEA

REVISIN, FUENTE: UPTODATE

INTRODUCTION Thyroid hormones are critical determinants of brain and somatic development
in infants and of metabolic activity in adults; they also affect the function of virtually every organ
system. Thyroid hormones must be constantly available to perform these functions. To maintain
their availability, there are large stores of thyroid hormone in the thyroid gland. Furthermore, thyroid
hormone biosynthesis and secretion are maintained within narrow limits by a regulatory mechanism
that is very sensitive to small changes in circulating hormone concentrations.
Thyroid hormone, in the form of triiodothyronine (T3), acts by modifying gene transcription in
virtually all tissues to alter rates of protein synthesis and substrate turnover [1-3]. These actions are
the net result of the presence of T3 and of multiple other factors that amplify or reduce its action
(figure 1A-B). The actions of T3 will be reviewed here. The production of T3 and its precursor
thyroxine (T4) and how their production is regulated are discussed elsewhere. (See"Thyroid
hormone synthesis and physiology".) Extranuclear actions of T4 and T3 have been increasingly
recognized and are mediated by interactions with membranes receptors, organelles, and
components of the signal transduction system [3,4].
DETERMINANTS OF T3 ACTION The nuclear actions of T3 are dependent upon four factors:
the availability of the hormone, thyroid hormone nuclear receptors, receptor cofactors, and DNA
regulatory elements.
Ligand availability Thyroid hormone synthesis and secretion from the thyroid gland are
regulated by pituitary thyrotropin (TSH). (See "Thyroid hormone synthesis and physiology".)
Circulating T4 and T3 enter cells by diffusion and, in some tissues, such as the brain, by active
transport [5]. An inherited defect in the MCT8 thyroid transporter has been associated with
alterations of circulating thyroid hormone levels and severely impaired neurologic development in
boys [6]. T3 is also available to cells because it is produced from T4 within them. The locally
produced T3, some of which leaves the cells, provides much of the T3 that is bound to T3 nuclear
receptors in many tissues. Overall, about 80 percent of circulating T3 in humans is derived from
extrathyroidal conversion of T4 to T3, and about 20 percent from direct thyroidal secretion [7].
The regulation of T3 production at the tissue level is increasingly recognized as an important
influence on thyroid hormone action. The fraction of T3 that is produced locally from T4, and the
contribution of locally produced T3 to the amount of T3 bound to its receptors vary substantially by
species and from tissue to tissue [8]. In humans, approximately 80 percent of extrathyroidal T3
produced from T4 is produced intracellularly [9].
Thyroid hormone nuclear receptors There are two thyroid hormone nuclear receptors (TR),
alpha and beta (figure 2) [1-3]. They are encoded by separate genes located respectively on
chromosomes 17 and 3. TR-alpha and -beta are structurally similar; as a result of alternative
splicing, there are multiple forms of each, TR-alpha-1 and -2 and TR-beta-1, -2, and -3. T3 binds to
these TRs, with the exception of TR-alpha-2, and the T3-TR complexes then bind to regulatory
regions contained in the genes that are responsive to thyroid hormone (figure 1A and figure 1B).
TRs without T3 bind to nuclear receptor compressors and then to regulatory regions of genes
normally induced by T3, resulting in repression of gene expression.
The TR isoforms contain separate domains that bind T3, DNA, and form dimers with TR molecules,
as well as other receptors such as retinoid X receptors (RXRs), which bind 9-cis retinoic acid (figure

2) [10]. The predominant functional unit for T3 gene regulation is a TR/RXR heterodimer (figure
1A and figure 1B). The influence of RXR on the nuclear receptor complex varies depending on its
receptor partner, but thyroid hormone is the major influence on the activity of the TR/RXR
heterodimer [10].
Receptor cofactors There is a large family of regulatory proteins that interact directly with TR to
augment or inhibit the response to T3 (see 'TR cofactors' below).
DNA regulatory elements The 5'-flanking region (located upstream of the transcription start
site) of thyroid hormone-responsive genes contains specific DNA sequences that bind TR/RXR
heterodimers, thereby altering gene expression.
THYROID HORMONE ACTIONS DURING DEVELOPMENT Thyroid hormone has important
effects on neural and somatic development, both during fetal life and the first years of postnatal life.
Ligand availability during fetal development The fetal thyroid gland begins to function at 10 to
12 weeks of gestation, and is the primary source of thyroid hormone in the developing fetus after
the first trimester, during which maternal thyroxine is the only source. In congenital hypothyroidism,
where the fetus makes no thyroid hormone, sufficient maternal T4 crosses the placenta to the fetus
for normal in utero development (or nearly so) [11]. In severe iodine deficiency, which is associated
with both maternal and fetal hypothyroidism, fetal development is not normal, and the changes are
not reversible with postnatal thyroid hormone therapy. Women who are hypothyroid during
pregnancy have an increased risk of miscarriage and preterm delivery and some mild intellectual
impairment in their offspring [12]. (See "Overview of thyroid disease in pregnancy", section on
'Hypothyroidism during pregnancy' and "Thyroid physiology and screening in preterm infants".)
Expression pattern of TR isoforms The pattern of TR-isoform expression is similar among the
different species in which it has been studied, and it differs in fetal and adult tissues (figure 3). TRalpha, especially the TR-alpha-2 isoform, is expressed first. TR-beta appears later, usually detected
at the time T3 is first produced. Both TR-alpha and -beta are functional, although the timing and
pattern of expression suggest specific roles in development. (See 'Tissue-specific expression of TR
isoforms' below.)
TISSUE-SPECIFIC THYROID HORMONE ACTION T3 has different actions in different tissues.
These differences are determined by variations in both local production of T3 and the tissue
distribution and content of TR isoforms [13,14].
Tissue-specific expression of TR isoforms The variable expression of the isoforms of TRalpha and -beta in tissues has been characterized (figure 3) [13]. Liver, muscle, and kidney contain
predominantly TR-beta, whereas the heart contains similar amounts of TR-alpha and -beta. The
brain contains predominantly TR-alpha, but TR-beta-2 is present in high levels in some areas of the
brain, especially in the hypothalamus and pituitary, and has a special role in regulation of genes
negatively regulated by T3, such as the genes for thyrotropin-releasing hormone (TRH) and the
subunits of TSH. Even within a tissue (as an example, bone or brain) there is region- or cell-specific
distribution of TR isoforms, suggesting that the different TR isoforms have different functions.
Most of what is known about the role of the individual TR isoforms comes from gene-deletion
(knockout) and TR gene point mutation studies in mice (table 1). In these studies, mice are created
from embryonic stem cells in which the TR alpha or beta gene is deleted or mutated and the
resulting mice have the abnormality. The function of the gene is determined based on the
phenotype of the genetically altered mice as compared with normal (wild-type) mice [13,14].

TR-alpha gene knockout and point mutation mice Mice with TR-alpha deletion have poor
feeding and growth, reduced bone mineralization, low basal body temperature, and slowed
heart rate. Changes in thyroid function include low serum TSH and T4 concentrations. Mice
heterozygous for dominant negative point mutations, analogous to those identified in TRbeta gene associated with resistance to thyroid hormone, have a phenotype generally
similar to the TR-alpha homozygous deletions [15]. Additional abnormalities that have been
reported in mice with dominant negative TR-alpha mutations include defects in neurological
development, impaired adaptive thermogenesis, and in one TR-alpha mutation, obesity and
impaired lipolysis [16].
TR-beta gene knockout and point mutation mice Inactivation of the TR-beta gene is
associated with thyroid-gland hyperplasia, high serum T4 concentrations, and
inappropriately normal serum TSH concentrations [13,14], similar to the clinical features of
patients with resistance to thyroid hormone. (See "Resistance to thyrotropin and
thyrotropin-releasing hormone".) Other findings include hearing loss, which correlates well
with the expression of TR-beta in the developing cochlea in normal mice, and tachycardia.
Survival is normal. Mice heterozygous for point mutations in the TR-beta gene, modeled
after those seen in resistance to thyroid hormone, have a similar phenotype to mice
homozygous
for
TR-beta
deletion.
Both TSH secretion in response to hypothyroidism and T3 suppression of TSH secretion is
impaired in these mice. These results indicate that TR-beta plays an important role in
ligand-independent increase and T3-mediated suppression of TSH.
Combined TR-alpha and -beta knockout mice Mice in which both TR-alpha and -beta
genes are deleted have marked thyroid hyperplasia and high serum concentrations of T4
(11 times greater than normal), T3 (30 times greater than normal), and TSH (up to 160
times greater than normal) [17]. They grow poorly, the pituitary content of growth hormone
mRNA and growth hormone is low, and they have low serum insulin-like growth factor-1
concentrations. Bone development and mineralization are defective, and the epiphyseal
plates are disorganized. Fertility is severely impaired in the females. Lifespan is reduced;
about 30 percent of the mice die by nine months of age, as compared with no deaths
among wild-type mice at this age.

Important target tissues for thyroid hormone during development include bone, pituitary, small
intestine, and the inner ear (table 2).
TR cofactors Gene activation or repression mediated by TRs also involves the interactions of
TRs with other protein cofactors [2,3]. These proteins, termed coactivators and corepressors,
promote or impair interaction of TR with the basal transcription machinery (figure 1A-B). Many of
these cofactors interact with steroid hormone and retinoid receptors in addition to TRs. Examples of
coactivators are SRC (steroid receptor coactivator) and CBP (CREB [cAMP response elementbinding protein] binding-protein). Examples of corepressors are NCoR (nuclear corepressor) and
SMRT (silencing mediator of retinoid and thyroid receptors).
In general, corepressors bind to TR in the absence of T3 and repress gene expression. T3 binding
to TR displaces corepressor bound to TR and promotes binding of coactivator to promote gene
activation. Some TR mutations associated with thyroid hormone resistance, all of which affect TRbeta, result in production of TRs with decreased affinity for these coactivators [14].

The results of animal and human studies suggest that these receptor coactivators and corepressors
play essential roles in development and hormone action. Knockout of the SRC and CBP genes is
lethal in fetal or neonatal life. These findings indicate the essential nature of these cofactors for
development, but do not provide information on what genes are most affected when the cofactors
are absent. An example of the role of a cofactor in thyroid hormone regulation is SRC. Mice with
SRC gene deletion have high serum TSH and T4 concentrations, which increase readily in
response to hypothyroidism but do not decrease normally in response to exogenous T3 [18].
About 10 percent of patients with thyroid hormone resistance do not have TR mutations, and may
have cofactor gene mutations [19]. (See "Resistance to thyrotropin and thyrotropin-releasing
hormone".)
DNA response elements All genes regulated by T3 have specific sequences of DNA that bind
TR with high affinity [1-3]. Most of these sequences, known as thyroid hormone-response elements,
consist of two tandemly arranged hexamer (or octamer) motifs with a consensus sequence of
AGGTCA to which T3-TR/RXR heterodimers bind, separated by four base pairs. Response
elements are contained in the 5'-flanking regulatory region of the gene, but can be located
throughout the gene including in introns and flanking sequences.
The configurations of response elements that confer T3-dependent gene activation have been well
characterized, and preferentially bind T3-TR/RXR heterodimers. A single octameric sequence,
TAAGGTCA, can also bind TR-TR dimers and confer positive gene regulation [1,2]. Response
elements that mediate gene repression have been more difficult to identify, and some appear to
bind only T3-TR monomers. It is likely that negative regulation involves interaction with other
transcription factors.
In all genes transcriptionally regulated by T3, it should be possible to identify a DNA sequence that
confers this regulation. With the availability of DNA sequence data from the human genome project,
it is possible to identify T3-regulated genes based upon sequence inspection. Direct approaches to
screen for sequences that bind receptors are available and have been utilized to identify genes
regulated by related hormones, such as estrogen.
Tissue-specific expression of thyroid hormone deiodinases The deiodinases that convert
the prohormone T4 to the active hormone T3 and convert T3 to diiodothyronines are expressed in a
development- and tissue-specific pattern [7,8]. (See "Thyroid hormone synthesis and physiology".)

Type 1 5'-deiodinase (D1) is expressed predominantly in liver, kidneys, and muscle. In

rodents, this enzyme is the primary source of circulating T3. D1 activity is reduced in
hypothyroidism.
Type 2 5'-deiodinase (D2) is expressed primarily in brown fat, pituitary, and cerebral cortex
in rodents. It is more widely expressed in humans, including the thyroid, heart, and skeletal
muscle, and produces the majority of circulating T3 in humans. D2 activity is increased in
hypothyroidism and iodine deficiency.
Type 3 5-deiodinase (D3) inactivates T4 and is expressed in placenta, developing brain,
and skin. Developmentally, this is the first deiodinase expressed, and expression falls as
expression of the other two deiodinases increases.

Type 3 deiodinase (D3) appears to play a critical role in the maturation and function of the thyroid
axis. This was illustrated by a D3 knockout mouse model where neonatal thyrotoxicosis followed by
central hypothyroidism was observed [20].

THYROID HORMONE ACTION IN BONE, HEART, AND REGULATION OF METABOLISM

Major targets of thyroid hormone are the skeleton, the heart, and the metabolic regulation.
Bone and bone development Infants with congenital hypothyroidism who are not treated have
disordered and delayed epiphyseal development and grow poorly, as do some infants with thyroid
hormone resistance [21]. Abnormal bone development is also a major feature of TR-alpha and
combined TR alpha/beta knockout mice (table 1) [22,23]. All TR isoforms are expressed in bone,
and probably interact with other nuclear receptors including those for vitamin D and retinoids
[22,23]. However, relatively few T3-regulated genes have been identified in bone.
Serum osteocalcin concentrations are correlated with thyroid status, and osteocalcin mRNA levels
in bone are stimulated by T3 in a region-specific pattern, paralleling those areas such as the hip
that are most susceptible to osteoporosis in patients with hyperthyroidism [22,24]. Thyroid hormonemediated bone loss is the result of thyroid hormone receptor alpha enhancement of catecholamine
action. (See "Bone disease with hyperthyroidism and thyroid hormone therapy".)
Cardiac gene expression The heart is a major target for thyroid hormone action [25,26]. Most
patients with thyroid hormone resistance have tachycardia, indicating no cardiac resistance to T3.
This observation is consistent with the fact that these patients have TR-beta mutations, since mice
with TR-beta deletions do not show cardiac resistance to T3. In contrast, mice with TR-alpha
deletions have bradycardia [13]. This is also consistent with the absence of tachycardia in patients
treated with selective TR-beta agonists [25].
Regulation of metabolism Thyroid hormone regulates metabolic rate and is associated with
modest changes in body weight [27,28]. Animal models have demonstrated that TR-alpha is
important for thyroid hormone-mediated enhancement of adrenergic action [16,24]. Humans with
thyroid hormone resistance associated with TR-beta mutations and elevated thyroid hormone levels
have increased stimulation of TR-alpha. The metabolic phenotype of increased-TR alpha
stimulation is increased feeding and increased fatty acid oxidation [24]. Human studies have shown
a direct connection between thyroid status and response to adrenergic stimulation in subcutaneous
fat [29]. The regulation of glucose uptake is more complex, but thyroid hormone promotes glucose
uptake and polymorphisms in the D2 gene have been associated with glucose intolerance [30].
Impairment of mitochondrial oxidative metabolism, as is seen in type 2 diabetes and the metabolic
syndrome, may be linked in some individuals to reduced thyroid hormone action [31]. Thyroid
hormone also regulates metabolism by interaction with other metabolic nuclear receptors such as
PPAR alpha and LXR [3].
AGENTS THAT MAY INTERFERE WITH THYROID HORMONE ACTION A range of drugs have
been reported that can alter thyroxine absorption and metabolism [32]. Agonists for retinoic acid
receptor (RAR) and RXR, retinoids and rexinoids, suppress TSH and can produce central
hypothyroidism in some patients [33]. Agents that have been shown to interfere with thyroid
hormone action include smoking cigarettes [34], and a range of environmental agents, especially
polychlorinated biphenyls (PCBs) [35]. Iodine is concentrated in the thyroid gland by the action of
the sodium/iodide symporter (NIS) [36]. Agents that block NIS and iodine concentration include
perchlorate, a contaminant of water and food in some regions, and thiocyanate, found in water and
cigarette smoke [35,37]. Soy is frequently implicated, but there is no convincing evidence that soy
protein or isoflavones interfere with thyroid hormone action in vivo [38]. Soy protein, however, can
interfere with thyroxine absorption from the intestine, which is especially important for infants with
congenital hypothyroidism on thyroxine replacement and receiving soy-based formula [38].

CLINICAL APPLICATIONS The identification of development- and tissue-specific pathways of

thyroid hormone action is being translated into novel therapies. As an example, identification of the
crystal structure of the ligand-binding domain of TRs has led to synthesis of novel analogues that
are potential treatments for a variety of conditions, including hypercholesterolemia, hepatic
steatosis, obesity, and heart failure [24,39,40]. A highly innovative use of thyroid hormone is the
topical application of T3, shown in animal models to accelerate wound healing [41].
Clinical markers of thyroid hormone action The cornerstone of clinical assessment of thyroid
status is measurement of serum TSH. Although this is the gene product regulated by thyroid
hormone that is most easily measured, this does not necessarily mean that the intensity of action of
thyroid hormone in other tissues is similar. As discussed previously, the tissue distribution of
deiodinases varies, which means that local production of T3 may vary. Thus, there is the potential
for disparity of T3 production and therefore action in different tissues.
Other clinical markers of T3 action are serum sex hormone-binding globulin, osteocalcin, and
angiotensin-converting enzyme concentrations [25], all of which are increased by T3. Conversely,
serum cholesterol concentrations are decreased by T3. However, none of these measurements is
as sensitive to changes in serum T4 and T3 concentrations as are measurements of serum TSH.
Based on animal studies, however, levels of gene products in specific thyroid hormone target
tissues may give the best "profile" of tissue thyroid status, but this is not yet possible in humans
[13,24].
Selective thyroid hormone analogs Many analogs of T4 and T3 have been synthesized in the
hope of finding one that would have a desired effect of thyroid hormone, such as lowering serum
cholesterol concentrations or stimulating energy expenditure, without having undesirable effects on
the heart, skeletal muscle, or bone. In hypothyroid patients given doses of T4 and triiodothyroacetic
acid (tiratricol) that have similar effects on TSH secretion, triiodothyroacetic acid resulted in lower
serum cholesterol and higher sex hormone-binding globulin concentrations and greater increases in
markers of bone formation and resorption, indicating some dissociation of effects on the pituitary,
liver, and bone [42].
The identification of the crystal structure of the ligand-binding domain of TRs has led directly to the
design of agonists that selectively stimulate TR isoforms [39,40]. As an example, GC1, designed
based on the crystal structure of the ligand-binding domain of the TRs, has a 10-fold higher affinity
for TR-beta than for TR-alpha. In hypothyroid rats treated with equimolar doses of T3 or GC1, GC1
caused a greater reduction in serum triglyceride concentrations, equivalent reduction in serum
cholesterol concentrations, and less stimulation of the heart (as assessed by heart rate and cardiacspecific gene expression). Treatment with GC1 at doses that produce bone resorption with T3 do
not result in loss of bone density [43]. In addition, the compound KB-141, another TR-beta selective
agonist, produced a marked reduction in weight, cholesterol, and Lp(a) in a primate model, with no
other apparent side-effects [44].
Hypercholesterolemic patients not at LDL target levels while on statins were given eprotirome
(KB2115), a TR-beta selective agonist. Treatment for 12 weeks resulted in reduced total and LDLcholesterol in all patients and also reduced triglycerides in those individuals with elevated baseline
triglyceride levels [45]. Adverse effects on the heart or bone were not detected in this short study,
although a transaminitis was seen in some patients and the levels of sex hormone binding globulin
were significantly elevated. Expanded clinical trials with eprotirome are reviewed elsewhere.
(See "Lipid lowering with drugs other than statins and fibrates", section on 'Thyromimetics'.)

The vascular system is being increasingly recognized as a therapeutic target for thyroid hormone
and its analogs [24,46]. A cardio-selective thyroid hormone analog, DITPA, has had some utility in
treatment of congestive heart failure [47], although a longer study resulted in significant toxicity,
especially metabolic, and the trial was stopped [45].

INTRODUCCIN - Las hormonas tiroideas son esenciales para determinar el desarrollo cerebral y
somtico en los bebs y de la actividad metablica en los adultos, sino que tambin afecta a la
funcin de prcticamente todos los rganos y sistemas. Las hormonas tiroideas debe estar siempre
disponible para realizar estas funciones. Para mantener su disponibilidad, hay grandes reservas de
hormona tiroidea en la glndula tiroides. Adems, la biosntesis y secrecin de la hormona tiroidea
se mantienen dentro de lmites estrechos por un mecanismo regulador que es muy sensible a
pequeos cambios en las concentraciones circulantes de la hormona.
La hormona tiroidea, en la forma de triyodotironina (T3), acta modificando la transcripcin de
genes en prcticamente todos los tejidos para modificar las tasas de sntesis de protenas y la
rotacin de sustrato [ 1-3 ]. Estas acciones son el resultado neto de la presencia de T3 y de varios
otros factores que amplificar o reducir su accin ( figura 1A-B ). Las acciones de T3 ser revisado
aqu. La produccin de T3 y su precursor tiroxina (T4) y cmo su produccin est regulada se
discuten en otro lugar. (Ver "sntesis de hormonas tiroideas y la fisiologa" .) acciones
extranucleares de T4 y T3 han sido cada vez ms reconocidos y estn mediados por interacciones
con receptores membranas, orgnulos, y los componentes del sistema de transduccin de seales
[ 3,4 ].
DETERMINANTES DE LA ACCIN T3 - Las acciones nucleares de T3 dependen de cuatro
factores: la disponibilidad de la hormona, los receptores nucleares de hormonas tiroideas,
cofactores del receptor, y los elementos reguladores del ADN.
Disponibilidad de ligando - sntesis de hormonas tiroideas y la secrecin de la glndula tiroides
estn regulados por la pituitaria de tirotropina (TSH). (Ver"sntesis de la hormona tiroidea y
fisiologa" .) Las clulas circulantes de T4 y T3 entrar por difusin y, en algunos tejidos, tales como
el cerebro, por transporte activo [ 5 ]. Un defecto hereditario en el transportador de tiroides MCT8
se ha asociado con alteraciones de los niveles circulantes de la hormona tiroidea y el desarrollo
neurolgico gravemente alterada en los nios [ 6 ]. T3 tambin est disponible para las clulas
porque se produce a partir de T4 dentro de ellos. El T3 producida localmente, algunos de los
cuales sale de las clulas, proporciona gran parte de la T3 que est enlazado a T3 receptores
nucleares en muchos tejidos. En general, aproximadamente 80 por ciento de T3 circulante en
humanos se deriva de conversin extratiroidea de T4 a T3, y aproximadamente 20 por ciento de la
secrecin tiroidea directa [ 7 ].
La regulacin de la produccin de T3 a nivel tisular es cada vez ms reconocido como una
influencia importante en la accin de la hormona tiroidea. La fraccin de T3 que se produce
localmente de T4, y la contribucin de T3 producido localmente a la cantidad de T3 unido a sus
receptores variar sustancialmente, por especies y de tejido a tejido [ 8 ]. En los seres humanos,
aproximadamente el 80 por ciento de T3 extratiroidea producido a partir de T4 se produce
intracelularmente [ 9 ].
Receptores nucleares de hormona tiroidea - Hay dos receptores nucleares de hormona tiroidea
(TR), alfa y beta ( figura 2 ) [ 1-3 ]. Ellos estn codificados por genes separados situados
respectivamente en los cromosomas 17 y 3. TR-alfa y beta-son estructuralmente similares, y como
resultado de corte y empalme alternativo, hay dos formas principales de cada uno, TR-alfa-1 y -2 y
TR-1-beta, -2, y -3. T3 se une a estos TRs, con la excepcin de TR-alfa-2, y los complejos T3-TR
luego se unen a regiones reguladoras contenidas en los genes que responden a la hormona
tiroidea ( figura 1A y la figura 1B ).TR sin bind T3 a los compresores receptores nucleares y luego
a las regiones reguladoras de los genes inducida normalmente por T3, resulta en la represin de la
expresin gnica.

Las isoformas TR contienen dominios separados que se unen T3, el ADN y forma dmeros con
molculas TR, as como otros receptores tales como receptores retinoides X (RXRs), que se unen
cido 9-cis retinoico ( figura 2 ) [ 10 ]. La unidad funcional predominante para la regulacin de
genes T3 es un heterodmero TR / RXR ( figura 1A y la figura 1B ). La influencia de RXR en el
complejo receptor nuclear vara en funcin de su socio receptor, pero la hormona tiroidea es la
mayor influencia sobre la actividad del heterodmero TR / RXR [ 10 ].
Cofactores Receptor - Existe una gran familia de protenas reguladoras que interactan
directamente con TR para aumentar o inhibir la respuesta a T3 (ver"cofactores TR abajo).
Elementos reguladores del ADN - La regin flanqueante 5 '(localizado aguas arriba del sitio de
inicio de transcripcin) de la hormona de tiroides que responden-genes contiene secuencias
especficas de ADN que se unen TR / RXR heterodmeros, alterando con ello la expresin gnica.
ACCIONES hormona tiroidea durante el desarrollo - La hormona tiroidea tiene efectos
importantes en el desarrollo neural y somtico, tanto durante la vida fetal y los primeros aos de
vida postnatal.
Disponibilidad ligando durante el desarrollo fetal - La glndula tiroides fetal comienza a
funcionar de 10 a 12 semanas de gestacin, y es la principal fuente de la hormona tiroidea en el
desarrollo del feto despus del primer trimestre, en el que la tiroxina materna es la nica fuente. En
el hipotiroidismo congnito, donde el feto no tiene la hormona tiroidea T4 suficientes cruces
materna de la placenta al feto en el tero normal en el desarrollo (o casi) [ 11 ]. En la deficiencia
grave de yodo, que se asocia con hipotiroidismo tanto materna y fetal, el desarrollo fetal no es
normal, y los cambios no son reversibles con el tratamiento posnatal con hormonas tiroideas. Las
mujeres que tienen hipotiroidismo durante el embarazo tienen un mayor riesgo de parto prematuro
y de aborto involuntario y alguna deficiencia intelectual leve en sus hijos [ 12 ]. (Ver "Descripcin de
la enfermedad de la tiroides en el embarazo", seccin "El hipotiroidismo durante el
embarazo" y "fisiologa tiroidea y el cribado en los neonatos prematuros" .)
Patrn de expresin de isoformas TR - El patrn de TR-isoforma expresin es similar entre las
diferentes especies en el que se ha estudiado, y se diferencia en tejidos fetales y adultos ( figura
3 ). TR-alfa, especialmente la isoforma TR-alfa-2, se expresa primero. TR-beta aparece ms tarde,
generalmente se detecta en el momento T3 se produce primero. Tanto TR-alfa y beta-son
funcionales, aunque el calendario y el patrn de expresin sugieren papeles especficos en el
desarrollo. (Ver "expresin tejido-especfica de isoformas TR ' a continuacin.)
Especfica de tejido ACCIN HORMONAL TIROIDES - T3 tiene diferentes acciones en
diferentes tejidos. Estas diferencias son determinadas por variaciones tanto en la produccin local
de T3 y la distribucin en los tejidos y el contenido de isoformas TR [ 13,14 ].
Expresin especfica de tejido de isoformas TR - La expresin variable de las isoformas de TRalfa y-beta en tejidos se ha caracterizado ( figura 3 ) [ 13]. Hgado, msculo, rin y contienen
predominantemente TR-beta, mientras que el corazn contiene cantidades similares de TR-alfa y
beta-. El cerebro contiene predominantemente TR-alfa, pero TR-beta-2 est presente en altos
niveles en algunas reas del cerebro, especialmente en el hipotlamo y la pituitaria, y tiene un
papel especial en la regulacin de genes regulados negativamente por T3, tales como la genes
para la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y las subunidades de TSH. Incluso dentro de un
tejido (como, un ejemplo hueso o cerebro) hay regiones o clulas especficas de la distribucin de
isoformas TR, lo que sugiere que las isoformas TR diferentes tienen diferentes funciones.

La mayor parte de lo que se conoce acerca de la funcin de las isoformas TR individuales viene de
gen-delecin (knockout) y TR genes estudios de mutacin de punto en ratones ( tabla 1 ). En estos
estudios, los ratones se crean a partir de clulas madre embrionarias en la que el alfa TR o gen de
la beta est eliminado o mutado y los ratones resultantes tienen la anormalidad. La funcin del gen
se determina basndose en el fenotipo de los ratones genticamente alterados, en comparacin
con el normal (tipo salvaje) los ratones [ 13,14 ].

TR-alfa y ratones knockout del gen de mutacin de punto - Ratones con TR-alfa supresin
no se alimentan bien y el crecimiento, la mineralizacin sea reducida, baja temperatura
basal del cuerpo, y se desaceler el ritmo cardaco. Los cambios en la funcin tiroidea son
TSH srica baja y las concentraciones de T4. Los ratones heterocigotos para mutaciones
dominantes negativas de punto, anlogas a las indicadas en la TR-beta gen asociado a la
resistencia a la hormona tiroidea, generalmente tienen un fenotipo similar a las deleciones
homocigticas TR-alfa [ 15 ]. Otras anomalas que se han reportado en ratones con
dominantes negativos alfa-TR mutaciones incluyen defectos en el desarrollo neurolgico, la
termognesis adaptativa deteriorada, y en un TR-alfa mutacin, la obesidad y la liplisis
alterada [ 16 ].
TR-gen de beta ratones knockout y mutacin punto - Inactivacin del gen TR-beta se
asocia con hiperplasia de la tiroides glndula, altas concentraciones sricas de T4, y las
concentraciones sricas de TSH inapropiadamente normales [ 13,14 ], similar a las
caractersticas clnicas de los pacientes con resistencia a la hormona
tiroidea. (Vase "Resistencia a la tirotropina y la hormona liberadora de tirotropina" .) Otros
hallazgos incluyen prdida de audicin, que se correlaciona bien con la expresin de TRbeta en la cclea en desarrollo en los ratones normales, y taquicardia.La supervivencia es
normal. Los ratones heterocigotos para mutaciones puntuales en el gen TR-beta,
modeladas despus de los que se observan en la resistencia a la hormona tiroidea, tienen
un fenotipo similar a ratones homocigotos para TR-beta eliminacin. Tanto la secrecin de
TSH en respuesta a la supresin hipotiroidismo y T3 de la secrecin de TSH est alterada
en estos ratones. Estos resultados indican que TR-beta juega un papel importante en el
ligando independiente de aumento y T3 mediada por la supresin de TSH.
Combinados TR-alfa y beta-ratones knockout - ratones en los que genes tanto TR-alfa y
beta-son borrados han marcada hiperplasia de tiroides y altas concentraciones sricas de
T4 (11 veces mayor de lo normal), T3 (30 veces mayor de lo normal), y TSH (hasta 160
veces mayor de lo normal) [ 17 ].Ellos crecen muy poco, el contenido de ARNm de
pituitaria de la hormona del crecimiento y la hormona de crecimiento es baja, y tienen bajos
niveles sricos de insulina-como factor-1 de crecimiento concentraciones. Desarrollo seo
y la mineralizacin son defectuosos, y las placas epifisarias desorganizados son. La
fertilidad se ve gravemente afectada en las hembras. Esperanza de vida se reduce,
aproximadamente el 30 por ciento de los ratones mueren a los nueve meses de edad, en
comparacin con ninguna muerte entre los ratones de tipo salvaje a esta edad.

Importantes tejidos diana para la hormona tiroidea durante el desarrollo incluyen el hueso, intestino
pituitaria, pequeo, y el odo interno ( tabla 2 ).
Cofactores TR - activacin o represin de genes mediada por TRS tambin involucra la
interaccin de TR con cofactores otras protenas [ 2,3 ]. Estas protenas, llamadas coactivators y
corepressors, promover o poner en peligro la interaccin de TR con la maquinaria de transcripcin

basal ( figura 1A-B ).Muchos de estos cofactores interactuar con la hormona esteroide y los
receptores de retinoides, adems de TR. Ejemplos de coactivators son SRC (esteroide receptor
coactivador) y CBP ([cAMP respuesta elemento protena de unin a] CREB protena de
unin). Ejemplos de corepressors son NCoR (nuclear correpresor) y SMRT (mediador de
silenciamiento de retinoides y los receptores de la tiroides).
En general, se unen a corepressors TR en ausencia de expresin de los genes T3 y
reprimen. Vinculante T3 desplaza a TR corepressor obligado a TR y promueve la unin del
coactivador para promover la activacin de genes. Algunas mutaciones asociadas con la
resistencia TR de la hormona tiroidea, todo lo cual afecta TR-beta, resultado en la produccin de
TR con afinidad disminuida para estos coactivators [ 14 ].
Los resultados de estudios en animales y humanos sugieren que estos coactivadores de
receptores y corepressors desempean papeles esenciales en el desarrollo y la accin de la
hormona. Knockout de los genes SRC y la CBP es letal en la vida fetal o neonatal. Estos hallazgos
indican la naturaleza esencial de estos cofactores para el desarrollo, pero no proporcionan
informacin sobre qu genes son los ms afectados cuando los cofactores estn ausentes. Un
ejemplo de la funcin de un cofactor en la regulacin de la hormona tiroidea es SRC. Los ratones
con delecin del gen SRC tienen elevado de TSH en suero y concentraciones de T4, que
aumentan rpidamente en respuesta a hipotiroidismo, pero no disminuyen normalmente en
respuesta a T3 exgeno [ 18 ].
Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con resistencia a la hormona tiroidea no tiene
mutaciones TR, y pueden tener mutaciones cofactor de genes [ 19 ]. (Ver "La resistencia a la
tirotropina y la hormona liberadora de tirotropina" .)
Elementos de ADN de respuesta - Todos los genes regulados por T3 tienen secuencias
especficas de ADN que se unen con alta afinidad TR [ 1-3 ]. La mayora de estas secuencias,
conocidas como respuesta a hormonas tiroideas-elementos, constan de dos hexmero dispuestas
en tndem (o octmero) los motivos con una secuencia de consenso de AGGTCA a la que se unen
T3-TR/RXR heterodmeros, separadas por cuatro pares de bases. Elementos de respuesta estn
contenidos en la regin flanqueante 5 'reguladora del gen, pero puede ser localizado por todo el
gen incluidos en intrones y secuencias flanqueantes.
Las configuraciones de los elementos de respuesta que confieren T3-dependiente de la activacin
de genes han sido bien caracterizadas, y se unen preferentemente heterodmeros T3TR/RXR. Una sola secuencia octamrico, TAAGGTCA, tambin puede unirse TR-TR dmeros y
conferir regulacin gentica positiva [ 1,2 ]. Elementos de respuesta que median en la represin de
genes han sido ms difciles de identificar, y algunos parecen slo obligar a T3-TR
monmeros. Es probable que la regulacin negativa implica la interaccin con otros factores de
transcripcin.
En todos los genes regulados transcripcionalmente por T3, debera ser posible identificar una
secuencia de ADN que confiere esta regulacin. Con la disponibilidad de datos de la secuencia de
ADN del proyecto del genoma humano, es posible identificar genes regulados T3 basado en la
inspeccin secuencia. Los enfoques directos a la pantalla para las secuencias que se unen a
receptores estn disponibles y se han utilizado para identificar genes regulados por hormonas
relacionadas, tales como el estrgeno.
Expresin especfica de tejido de la hormona tiroidea desyodinasas - Los desyodinasas que
convierten la prohormona T4 a la hormona activa T3 y T3 para convertir diiodothyronines se

expresan en un desarrollo y especfica de tejido patrn de [ 7,8 ]. (Ver "sntesis de la hormona

tiroidea y la fisiologa" .)

Tipo 1 5'-deiodinase (D1) se expresa predominantemente en el hgado, los riones y

msculo. En roedores, esta enzima es la principal fuente de circulacin de T3. D1 actividad
se reduce en el hipotiroidismo.
Tipo 2 5'-deiodinase (D2) se expresa principalmente en la grasa marrn, pituitaria, y la
corteza cerebral en roedores. Se expresa ms ampliamente en los seres humanos,
incluyendo la tiroides, el corazn y el msculo esqueltico, y produce la mayora de T3
circulante en humanos. D2 actividad se incrementa en el hipotiroidismo y deficiencia de
yodo.
Tipo 3 5-deiodinase (D3) inactiva T4 y se expresa en la placenta, el desarrollo del cerebro
y la piel. Desarrollo, esta es la primera deiodinase expresado, y cae en forma de expresin
de expresin de los otros dos aumentos desyodasas.

Tipo 3 deiodinase (D3) parece desempear un papel crtico en la maduracin y la funcin del eje
tiroideo. Esto fue ilustrado por un modelo de ratn knockout D3 donde tirotoxicosis neonatal,
seguido de hipotiroidismo central se observ [ 20 ].
ACCIN hormona tiroidea en los huesos, corazn, y regulacin del metabolismo - Los
principales objetivos de la hormona tiroidea son el esqueleto, el corazn y la regulacin metablica.
Huesos y desarrollo de los huesos - Los bebs con hipotiroidismo congnito que no reciben
tratamiento han desordenado y retraso en el desarrollo y crecimiento epifisario mal, al igual que
algunos nios con resistencia a la hormona tiroidea [ 21 ]. Desarrollo seo anormal es tambin una
caracterstica importante de la TR-alfa y combinados TR alfa / beta ratones knockout ( tabla 1 )
[ 22,23 ]. Todas las isoformas TR se expresa en hueso, y probablemente interactan con otros
receptores nucleares, que incluyen los de la vitamina D y los retinoides [ 22,23 ]. Sin embargo,
relativamente pocos T3 genes regulados se han identificado en el hueso.
Las concentraciones sricas de osteocalcina se correlacionan con el estado del tiroides, y los
niveles de osteocalcina de mRNA en hueso son estimulados por T3 en un patrn especfico de la
regin, siendo paralelo a esas reas, tales como la cadera, que son ms susceptibles a la
osteoporosis en pacientes con hipertiroidismo [ 22,24 ]. Hormona tiroidea mediada por la prdida
de hueso es el resultado de la mejora de la hormona tiroidea alfa del receptor de la accin de
catecolaminas. (Ver "La enfermedad sea en el hipertiroidismo y la terapia hormonal tiroidea" .)
Expresin de genes cardiacos - El corazn es un importante objetivo para la accin de la
hormona tiroidea [ 25,26 ]. La mayora de los pacientes con resistencia a la hormona tiroidea tiene
taquicardia, indicando que no hay resistencia cardiaca a T3. Esta observacin es consistente con
el hecho de que estos pacientes tienen TR-beta mutaciones, puesto que los ratones con TR-beta
deleciones no muestran resistencia cardiaca a T3. En contraste, los ratones con TR-alfa deleciones
tienen bradicardia [ 13 ]. Esto tambin es coherente con la ausencia de taquicardia en los
pacientes tratados con selectivos beta-agonistas de TR [ 25 ].
Regulacin del metabolismo - La hormona tiroidea regula la tasa metablica y se asocia con
cambios modestos en el peso corporal [ 27,28 ]. Los modelos animales han demostrado que el TRalfa es importante para la hormona tiroidea mediada por el aumento de accin adrenrgica
[ 16,24 ]. Los seres humanos con la resistencia a la hormona tiroidea asociada con TR-beta
mutaciones y la elevacin de los niveles de hormonas tiroideas han aumentado la estimulacin de

la TR-alfa. El fenotipo metablico de aumento de la estimulacin alfa-TR se aumenta la

alimentacin y aumento de la oxidacin de cidos grasos [ 24 ]. Los estudios en humanos han
demostrado una relacin directa entre el estado de la tiroides y la respuesta a la estimulacin
adrenrgica de la grasa subcutnea [ 29 ]. La regulacin de la captacin de glucosa es ms
compleja, pero la hormona tiroidea promueve la captacin de glucosa y los polimorfismos en el gen
D2 se han asociado con intolerancia a la glucosa [ 30 ]. Deterioro del metabolismo oxidativo
mitocondrial, como se ve en la diabetes tipo 2 y el sndrome metablico, pueden ser ligados en
algunos individuos a la accin de la hormona tiroidea reducida [ 31 ]. La hormona tiroidea tambin
regula el metabolismo por la interaccin con otros receptores nucleares metablicos tales como
PPAR alfa y LXR [ 3 ].
Agentes que pueden interferir con la accin de la hormona tiroidea - Una gama de frmacos
se ha informado que pueden alterar la absorcin y el metabolismo de la tiroxina [ 32 ]. Agonistas de
receptor de cido retinoico (RAR) y RXR, los retinoides y rexinoides, suprimir la TSH y puede
producir hipotiroidismo central en algunos pacientes [ 33 ]. Los agentes que se ha demostrado que
interfiere con la accin de la hormona tiroidea incluyen fumar cigarrillos [ 34 ], y una gama de
agentes ambientales, especialmente los bifenilos policlorados (PCBs) [ 35 ]. El yodo se concentra
en la glndula tiroides por la accin del cotransportador de sodio / yoduro (NIS) [ 36 ]. Los agentes
que bloquean NIS y concentracin de yodo incluyen perclorato, un contaminante de agua y
alimentos en algunas regiones, y tiocianato, que se encuentra en el humo del cigarrillo y agua
[ 35,37 ]. La soja es frecuentemente implicados, pero no hay ninguna evidencia convincente de que
la protena de soja o isoflavonas interfieren con la accin de la hormona tiroidea in vivo [ 38 ]. La
protena de soja, sin embargo, puede interferir con la absorcin de la tiroxina en el intestino, lo que
es especialmente importante para nios con hipotiroidismo congnito en reemplazo de tiroxina y
recibir a base de soja frmula [ 38 ].
APLICACIONES CLNICAS - La identificacin del desarrollo, y en tejidos especficos de las vas
de accin de la hormona tiroidea se est traduciendo en nuevas terapias. Como un ejemplo, la
identificacin de la estructura cristalina del dominio de unin a ligando de TR ha llevado a la
sntesis de nuevos anlogos que son tratamientos potenciales para una variedad de condiciones,
incluyendo la hipercolesterolemia, la esteatosis heptica, la obesidad y la insuficiencia cardaca
[ 24,39, 40 ]. Un uso muy innovador de la hormona tiroidea es la aplicacin tpica de T3, que se
muestra en modelos animales para acelerar la curacin de heridas [ 41 ].
Marcadores clnicos de la accin de la hormona tiroidea - La piedra angular de la evaluacin
clnica del estado tiroideo es la medicin de la TSH srica. Aunque este es el producto del gen
regulado por la hormona tiroidea que se mide ms fcilmente, esto no significa necesariamente
que la intensidad de la accin de la hormona tiroidea en otros tejidos es similar. Como se discuti
previamente, la distribucin tisular de desyodinasas vara, lo que significa que la produccin local
de T3 puede variar. Por lo tanto, existe el potencial de disparidad de la produccin de T3 y la
accin por lo tanto en diferentes tejidos.
Otros marcadores clnicos de la accin T3 son sexo suero globulina fijadora de hormonas, la
osteocalcina, y la conversin de la angiotensina concentraciones de la enzima [ 25 ], todos los
cuales se incrementan en T3. Por el contrario, las concentraciones sricas de colesterol se redujo
en T3. Sin embargo, ninguna de estas mediciones es tan sensible a los cambios en las
concentraciones sricas de T4 y T3 como son las mediciones de TSH en suero. Con base en
estudios en animales, sin embargo, los niveles de los productos de genes en tejidos especficos de

tiroides objetivo hormonales puede dar lo mejor "perfil" de la condicin de tejido de la tiroides, pero
esto no es posible en los seres humanos [ 13,24 ].
Selectivas anlogos de la hormona tiroidea - muchos anlogos de T4 y T3 se han sintetizado
en la esperanza de encontrar uno que tendra un efecto deseado de la hormona tiroidea, tales
como reduccin de las concentraciones de colesterol en suero o estimular el gasto de energa, sin
tener efectos no deseados en el corazn, esqueleto msculo o hueso. En pacientes hipotiroideos
recibieron dosis de cido T4 y triiodothyroacetic (tiratricol) que tienen efectos similares sobre la
secrecin de TSH, cido triiodothyroacetic dado lugar a disminuir el colesterol en suero y el
aumento de las hormonas sexuales concentraciones de las globulinas y mayores aumentos en los
marcadores de formacin y resorcin sea, lo que indica cierta disociacin de los efectos sobre la
glndula pituitaria, hgado, hueso y [ 42 ].
La identificacin de la estructura cristalina del dominio de unin a ligando de TR ha llevado
directamente al diseo de agonistas que estimulan selectivamente isoformas TR [ 39,40 ]. Como
ejemplo, GC1, diseado en base a la estructura cristalina del dominio de unin a ligando de la TR,
tiene una afinidad 10 veces mayor para TR-beta que para TR-alfa. En ratas hipotiroideas tratadas
con dosis equimolares de T3 o GC1, GC1 provoc una mayor reduccin en las concentraciones de
triglicridos en suero, reduccin equivalente en las concentraciones de colesterol en suero, y una
menor estimulacin del corazn (segn la evaluacin de la frecuencia cardaca y cardaca
expresin de genes especficos). El tratamiento con GC1 a dosis que producen la resorcin sea
con T3 no resulten en prdida de la densidad sea [ 43 ]. Adems, el compuesto KB-141, otro
agonista selectivo de TR-beta, produjo una reduccin marcada en peso, colesterol, y la Lp (a) en
un modelo de primate, sin ningn otro aparente efectos secundarios [ 44 ].
Pacientes hipercolesterolmicos que no estn en los niveles objetivo de LDL con estatinas
mientras se les dio eprotiroma (KB2115), un agonista selectivo TR-beta. El tratamiento durante 12
semanas produjo una reduccin del total de los triglicridos y el colesterol LDL en todos los
pacientes y redujo tambin en aquellos individuos con niveles elevados de triglicridos basales
[ 45 ]. Los efectos adversos sobre el corazn o el hueso no se detectaron en este breve estudio,
aunque un transaminitis fue visto en algunos pacientes y los niveles de la globulina transportadora
de hormonas sexuales fueron significativamente elevados. Expanded ensayos clnicos con
eprotiroma se revisan en otro lugar. (Ver "hipolipemiante con otras drogas que estatinas y fibratos",
seccin en "tiromimticos ' .)
El sistema vascular est siendo reconocido cada vez ms como una diana teraputica para la
hormona tiroidea y sus anlogos [ 24,46 ]. Un anlogo de tiroides cardio-selectivo hormona, DITPA,
ha tenido alguna utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva [ 47 ], aunque un
estudio ms largo como resultado una toxicidad significativa, especialmente metablico, y el
ensayo se detuvo [ 45 ].
RESUMEN - Las hormonas tiroideas son esenciales para determinar el desarrollo cerebral y
somtico en los bebs y de la actividad metablica en los adultos, sino que tambin afecta a la
funcin de prcticamente todos los rganos y sistemas. Las hormonas tiroideas debe estar siempre
disponible para realizar estas funciones.

Las clulas circulantes de T4 y T3 entrar por difusin y en algunos tejidos, tales como el
cerebro, por transporte activo. T3 tambin est disponible para las clulas porque se
produce a partir de T4 dentro de ellos. El T3 producida localmente, algunos de los cuales
sale de las clulas, proporciona gran parte de la T3 que est enlazado a T3 receptores

nucleares en muchos tejidos. En general, aproximadamente 80 por ciento de T3 circulante

en humanos se deriva de conversin extratiroidea de T4 a T3, y aproximadamente 20 por
ciento de la secrecin tiroidea directa. (Ver "Ligando disponibilidad" ms arriba.)
Hay dos receptores nucleares de hormona tiroidea (TR), alfa y beta ( figura 2 ). T3 se une a
estos TRs, y los complejos T3-TR luego se unen a regiones reguladoras contenidas en los
genes que responden a la hormona tiroidea. TR sin bind T3 a los compresores receptores
nucleares y luego a las regiones reguladoras de los genes inducida normalmente por T3,
resulta en la represin de la expresin gnica ( figura 1A y la figura 1B ). (Ver"receptores
de hormonas tiroideas nucleares" ms arriba.)
La hormona tiroidea, en la forma de triyodotironina (T3), acta modificando la transcripcin
de genes en prcticamente todos los tejidos para modificar las tasas de sntesis de
protenas y la rotacin de sustrato. T3 tiene diferentes acciones en diferentes tejidos. Estas
diferencias son determinadas por variaciones tanto en la produccin local de T3 y la
distribucin en los tejidos y el contenido de isoformas TR ( tabla 2 ). Los desyodinasas que
convierten la prohormona T4 a la hormona activa T3 y T3 para convertir diiodothyronines
se expresan tambin en un desarrollo y especfica de tejido patrn. (Vase Tejido
especfica de la hormona tiroidea accin" ms arriba.)
La hormona tiroidea tiene efectos importantes en el desarrollo neural y somtica, tanto
durante la vida fetal y los primeros aos de vida postnatal. Los principales objetivos de la
hormona tiroidea son el esqueleto, el corazn y la regulacin metablica. (Ver "Acciones
de la hormona tiroidea durante el desarrollo de ' arriba y 'accin de la hormona tiroidea en
los huesos, el corazn y la regulacin del metabolismo " ms arriba.)
La identificacin de desarrollo y los tejidos especficos de las vas de accin de la hormona
tiroidea se est traduciendo a terapias novedosas. Como un ejemplo, la identificacin de la
estructura cristalina del dominio de unin a ligando de TR ha llevado a la sntesis de
nuevos anlogos que son tratamientos potenciales para una variedad de condiciones,
incluyendo la hipercolesterolemia, la esteatosis heptica, la obesidad y la insuficiencia
cardaca.