(Abbas)
adquirida:
principais
estratgias
para
combater
os
clulas
Quimiocinas
Interleucina-12 (IL-12)
Interferon- (IFN-)
Interleucina-6 (IL-6)
Interleucina-15 (IL-15)
Interleucina-18 (IL-18)
aguda
Macrfagos,
clulas Leuccitos: aumento da afinidade da
dendrticas,
clulas integrina, quimiotaxia, ativao
endoteliais, linfcitos T, Neutrfilos: recrutamento
fibroblastos e plaquetas
Clulas
dendrticas
e Clulas T e NK: produo de IFN- e
macrfagos
aumento da atividade citotxica
Clulas T: diferenciao de TH1
Clulas NK e linfcitos T
Ativao dos macrfagos
Estimulao de algumas respostas dos
anticorpos
IFNIFN-: cels dendrticas e Todas as clulas: estado antiviral, aumen
macrfagos
da expresso de MHC classe I
IFN- : fibroblastos
Clulas NK: ativao
Macrfagos,
cels Macrfagos e cels dendrticas: inibio da
dendrticas e cels T
produo de IL-12, reduo da expresso
de co-estimuladores e molculas de MHC
classe II
Macrfagos,
cels Fgado: sntese de protenas da fase
endoteliais e cels T
aguda
Clulas B: proliferao de clulas
produtoras de anticorpos
Macrfagos
Clulas T e NK: proliferao
Macrfagos
Clulas T e NK: produo de IFN-
por um epitlio contnuo que fornece uma barreira fsica contra a infeco.
Esse epitlio contm clulas dendrticas, porm, so imaturas porque no so
eficazes na estimulao dos linfcitos T. Essas clulas expressam receptores de
membrana que se ligam aos microrganismos e capturam-nos, fazendo a
endocitose dos Ag microbianos. Os microrganismos estimulam a ativao da
imunidade inata lingando-se aos receptores tipo toll, o que resulta em
produo de citocinas inflamatrias (TNF e IL-1). A liberao de citocinas e a
sinalizao do TLR ativa a clula dendrtica.
As clulas dendrticas ativadas perdem sua adesividade e passam a expressar
receptores de superfcie que so especficos para quimiocinas produzidas nas
zonas de clulas T dos linfonodos, direcionando as clulas dendrticas at os
linfonodos atravs dos vasos linfticos. Durante essa migrao, as clulas
dendrticas amadurecem e passam a ser APC capazes de estimular linfcitos T.
Esse amadurecimento resulta no aumento da sntese e na expresso estvel de
MHC que apresentam os Ag s clulas T e de co-estimuladores.
Assim, os Ag proteicos dos microrganismos que entram no corpo so
transportados pelas clulas dendrticas para os linfonodos a fim de que as
clulas T virgens encontrem esses Ag.
Tipos diferentes de APC desempenham funes distintas nas respostas
imunolgicas dependentes das clulas T. As APCs, alm de iniciar a resposta
das clulas T, podem influenciar na natureza da resposta. Ex: clulas
dendrticas podem direcionar a diferenciao das clulas T CD4 + virgens para
atuarem na defesa contra diversos tipos de microrganismos. J os macrfagos
fagocitam os patgenos e apresentam seus Ag s clulas T efetoras que
ativam macrfagos para que destruam os microrganismos.
As clulas dendrticas tambm podem estar envolvidas no desencadeamento
da resposta dos linfcitos T CD8+ contra os Ag dos patgenos intracelulares. O
sistema imune, principalmente os linfcitos T CD8 +, deve ser capaz de
reconhecer e responder aos Ag de microrganismos, porm, os vrus podem
infectar qualquer clula e pode ser que esta cel infectada no produza os sinais
necessrios para a ativao das clulas T. Assim, as cels dendrticas fagocitam
as cels infectadas e apresentam os Ag presentes nessas cels para serem
reconhecidos pelos linfcitos T CD8+ (APRESENTAO CRUZADA). As cels
dendrticas tambm apresentam os Ag para os linfcitos T CD4+, que
importante para auxiliar a diferenciao de linfcitos T CD8+ em CTLs efetoras.
Aps se diferenciarem em CTLs, destroem as cels infectadas.
ESTRUTURA E FUNO
HISTOCOMPATIBILIDADE
DAS
MOLCULAS
DO
COMPLEXO
MAIOR
DE
exemplo disso que, ao fagocitar uma bactria que apresenta LPS, essa
endotoxina atua na cel por meio de um receptor do tipo toll, estimulando
a expresso de co-estimuladores e a secreo de citocinas que atuam
juntamente com o reconhecimento de Ag pela cel T para estimular a
proliferao e a diferenciao das cels T.
ANTGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFCITOS B E OUTROS LINFCITOS
Os linfcitos B usam anticorpos ligados membrana para reconhecer a ampla
variedade de Ag que podem se expressar na superfcie dos patgenos ou
podem ser solveis (toxinas secretadas). As clulas B se diferenciam em
clulas secretoras de anticorpos em resposta ao Ag e outros sinais. Esses Ac
secretados entram na circulao e nos lquidos das mucosas e ligam-se aos Ag,
levando sua neutralizao e eliminao. Os receptores de Ag das cels B e os
Ac reconhecem os Ag em sua conformao original, sem ser necessrio seu
processamento e apresentao por um sistema especializado. Os macrfagos
tambm podem capturar Ag e apresentar de forma intacta aos linfcitos B.
Os linfonodos ricos em clulas B apresentam uma populao de clulas
dendrticas foliculares (FDC) cuja funo apresentar Ag s clulas B ativadas.
Esses Ag que as FDC apresentam esto cobertos com Ac ou subprodutos do
complemento.
ISOTIPO DE AC
FORMA SECRETADA E
FUNES
FORMA SECRETADAQTDE DE STIOS DE LIGAO
IgA sim
Dmero quatro stios
Imunidade de mucosas
IgD no
Monmero dois stios Receptor de Ag de cels B virgens
IgE sim
Monmero dois stios Ativao
de
mastcito
(hipersensibilidade
imediata)
Defesa contra parasitas helmnticos
IgG sim
Monmero dois stios Opsonizao, ativao de complemento,
citotoxicidade mediada por cel e dependente
de Ac, imunidade neonatal, inibio por
retroalimentao das cels B
IgM sim
Pentmero dez stios
Receptor para Ag em cels B virgens, ativao
de complemento
Em linfcitos B, as molculas de Ig esto associadas a outras duas
protenas (Ig e Ig) que formam o complexo receptor da cel B e, quanto
este reconhece o Ag, Ig e Ig transmitem os sinais para o interior da cel
B que inicia o processo de ativao do linf B.
Receptores de Ag nas clulas T: heterodmero ligado membrana
composto de uma cadeia e uma cadeia , cada uma contendo uma
regio varivel e uma regio constante, homlogas s de Ig. No
apresenta Fab e Fc, mas regies semelhantes. Porm, ambas as cadeias
do TCR so ancoradas na membrana plasmtica e os TCR no so
secretados.
Tanto a cadeia como a cadeia do TCE participam do reconhecimento
especfico das molculas de MHC e peptdios ligados. Cada TCR
reconhece apenas um de trs resduos do peptdio associado ao MHC. As
clulas T podem reconhecer a diferena entre microrganismos complexos
com base na diferena entre poucos a de eptopos imunodominantes dos
microrganismos.
O TCR reconhece Ag, mas ele, como as Ig de membrana das cels B,
incapaz de transmitir sinais para a cel T. Associado ao TCR h um
complexo de protenas, chamado de molculas CD3 e protena (dzta),
que formam o complexo TCR. As cadeias CD3 e transmitem alguns dos
sinais que so iniciados quando o TCR reconhece o Ag. A ativao da cel
T requer o engajamento de molculas co-receptoras, CD4 ou CD8, que
reconhecem as pores no-polimrficas das molculas de MHC e
tambm transmitem sinais de ativao.
Diferenas entre receptores de Ag de linf B e T: anticorpos ligam-se com
alta afinidade a uma ampla variedade de Ag e, por isso, podem ligar-se e
neutralizar diferentes microrganismos e toxinas que podem estar
presentes em baixas concentraes na circulao. A afinidade dos TCRs
baixa, razo pela qual a ligao das cels T s APCs tem de ser fortalecida
pelas molculas acessrias.
DESENVOLVIMENTO DOS REPERTRIOS IMUNOLGICOS
pelo receptor CD28 expresso nas cels T. A sinalizao mediada pelo CD28
essencial para o incio das respostas das cels T virgens e, na ausncia
das interaes CD28-B7 o acoplamento isolado do TCR incapaz de
ativar as cels T. A necessidade de co-estimulao assegura que os linf T
virgens sejam totalmente ativados pelos Ag microbianos e no por
substncias estranhas danosas.
Outro grupo de molculas que participa do aumento dos sinais coestimuladores consiste no CD154 (CD40L) presente na superfcie dos linf
T e na CD40, localizada nas APCs. O CD154 (CD40L) liga-se CD40 nas
APCs, ativando-as e as APCs ativadas expressam mais co-estimuladores
B7 e secretam citocinas (IL-12) que intensificam a diferenciao das cels
T. Por isso que ao produzir uma vacina a fim de estimular cels T, no
basta colocar Ag proticos como precisa tambm colocar substncias que
ativam APCs (adjuvantes) induzindo a expresso de co-estimuladores na
superfcie das APCs e estimulando APCs a secretarem citocinas que
ativam cels T.
Estmulos para ativao das clulas T CD8 +: a ativao das cels T CD8 +
estimulada pelo reconhecimento dos peptdios associados ao MHC I e
requer co-estimulao e/ou cels T auxiliares. comum que as clulas T
CD8+ tenha sua ativao iniciada a partir de Ag citoplasmticos que
devem ser apresentados de maneira cruzada pelas cels dendrticas. Alm
disso, sua diferenciao em CTLs pode precisar da ativao das cels T
auxiliares CD4+ uma vez que produzem citocinas ou molculas de
membrana que auxiliam na ativao das cels T CD8 +. Por isso que
pessoas HIV positivas no apresentam resposta completa dos CTLs e
assim o vrus continua presente, j que o vrus mata as cels T auxiliares.
VIAS BIOQUMICAS DA ATIVAO DAS CLULAS T (a gente viu isso???)
Ao reconhecer Ag e os co-estimuladores, as cels T expressam protenas que
esto envolvidas na proliferao, na diferenciao e nas funes efetoras da
clula. Aps entrar em contato com o Ag pela primeira vez, as cels T ativadas
apresentam nova transcrio de genes e sntese protica.
As vias bioqumicas que ligam o reconhecimento de um Ag s respostas das
cels T consistem na ativao de enzimas, no recrutamento de protenas
adptadoras e na produo de fatores de transcrio ativos. Essas vias
bioqumicas so iniciadas pela reunio de vrios TCRs (ligao cruzada). Vrios
TCRs e co-receptores so aproximados quando se ligam aos complexos MHCpeptdios na superfcie das APCs ou prximo a elas. Alm disso, ocorre uma
redistribuio ordenada de outras protenas da membrana celular da APC e da
clula T no ponto de contato entre essas cels. Assim, o complexo TCR, os coreceptores CD4/CD8 e CD28 coalescem para o centro e as integrinas se movem
para formar um anel perifrico. A regio de contato entre a APC e a clula T
chamada de sinapse imunolgica e, a, muitas molculas efetoras e citocinas
podem ser secretadas atravs dessa regio, sendo alvo para a APC. O
agrupamento dos co-receptores CD4 ou CD8 ativa uma protena tirosina cinase
Lck. Vrias protenas transmembranas de sinalizao esto associadas ao TCR,
AO PRINCIPAL
Estimula
sobrevivncia
FONTES CELULARES
e Cels T CD4+ e CD8+
produzem citocinas TNE e IL-1 que agem nas cels endoteliais estimulando o
aumento da expresso de E-selectina e P-selectina que ligam carboidratos e
lipdios e ainda de ligantes de integrinas, como o ICAM-1 e VCAM-1. As cels T
efetoras que passam pelos vasos sanguneos que chegam ao local de infeco,
se ligam fracamente s selectinas e rolam ao longo da superfcie endotelial,
uma vez que o fluxo de sangue quebra a ligao e ela volta a se fazer
(rolamento). As cels T em rolamento reconhecem as quimiocinas liberadas por
macrfagos e cels endoteliais nos pontos de inflamao, aumentando a
afinidade de ligao das integrinas para esses ligantes e adeso firme das
cels T ao endotlio. As quimiocinas estimulam a mobilidade dos linf aderentes
de forma que comeam a migrar entre as cels endoteliais atravs do vaso,
seguindo o gradiente de concentrao da quimiocina at o local de infeco. O
acmulo de linfcitos no local de infeco, com a vasodilatao e o aumento do
fluxo de liquido e protenas para os tecidos a INFLAMAO.
FUNES EFETORAS DOS LINFCITOS T AUXILIARES CD4+
Na imunidade mediada por cels, os linfcitos T CD4+ do subgrupo T H1 ativam
os macrfagos que tenham fagocitado microrganismos, resultando no aumento
da atividade microbicida dos fagcitos e na morte dos microrganismos
ingeridos.
Ativao de macrfago mediada pelas clulas T: linf T efetores do
subgrupo TH1 que reconhecem Ag associados aos macrfagos pela
interao CD40-CD40L e pela secreo de IFN-, que a citocina
ativadora de macrfagos. Os macrfagos ingerem microrganismos e
armazena-os em vesculas intracelulares (fagossomas) que se fundem ao
lisossomas. As protenas microbianas dessas vesculas so processadas e
seus peptdios so apresentados pelas molculas de MHC II na superfcie
dos macrfagos para cels T CD4+ efetoras especficas para que esses
peptdios reconheam os peptdios associados ao MHC II. As cels T
respondem atravs de sua expresso de CD40L em sua superfcie, a qual
se liga ao CD40 presente na superfcie do macrfago e, ao mesmo
tempo, as cels T efetoras TH1 secretam IFN- que ativa macrfagos. A
ligao de CD40 e o IFN- estimulam as vias bioqumicas de sinalizao,
produzindo fatores de transcrio. Esse fatores ativam a transcrio dos
genes que codificam as proteases lisossmicas e enzimas que estimulam
a sntese de intermedirios reativos do oxignio microbicidas e xidos
ntrico. Com isso, os macrfagos se tornam fortemente microbicidas e
podem destruir a maior parte dos microrganismos ingeridos.
Macrfagos e linfcitos T interaes bidirecionais (macrfagos que
fagocitaram microrganismos produzem IL-12 que estimula a
diferenciao das cels T CD4+ virgens para o subgrupo TH1 que produz
IFN- ao encontrar Ag microbianos associados ao macrfago e este IFN ativa os fagcitos para destruir os microrganismos)
As cels T CD4+ do subgrupo TH1 estimuladas por Ag secretam TNF que
age aumentando as molculas de adeso do endotlio vascular e a
produo de quimiocinas que atraem neutrfilos e moncitos. Assim,
RESPOSTA PRIMRIA
APS
5-10 dias
RESPOSTA SECUNDRIA
1-3 dias
ATRASO
IMUNIZAO
PICO DE RESPOSTA
Baixo
Alto
CLASSE DE ANTICORPO Usualmente IgM > IgG relativo na IgG e,
sob
circunstncias,
IgA e IgE
AFINIDADE
DO Afinidade
mdia Afinidade mdia alta
ANTICORPO
baixa, mais varivel
(maturao
da
afinidade)
ESTIMULAO DOS LINFCITOS B PELOS ANTGENOS
apenas quando
identificados).
houver
necessidade
(quando
seus
Ag-alvos
forem