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Volumen3Nmero4819Abril2016

En este nmero:

Las mutaciones en el gen PIK3CA causan malformaciones venosas y abren una va a las
terapias dirigidas

Embriones con alteraciones cromosmicas pueden desarrollarse en individuos sanos

Resiliencia gentica o capacidad para escapar a un destino gentico adverso

SNPs, ARN y Enfermedad Celiaca

Y mucho ms...
ISSN23865113EdicinOnline

MedigenePressS.L

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|1
revistageneticamedica.com

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GenticaMdicaNews
ISSN23865113EdicinOnline
UniversitatdeValncia
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2|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
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Enestenmero:
COMENTARIO

Sistemagenmicorevolucionarioysusmltiplesaplicacionesenlamedicina

NOTICIAS

Variacingenticaasociadaaladietavegetariana

Las mutaciones en el gen PIK3CA causan malformaciones venosas y abren una

vaalasterapiasdirigidas

Unabasegenticacomnparaladiabetesdetipo1yladiabetesdetipo2

11

Qu impacto tiene la comunicacin del riesgo gentico a desarrollar una

enfermedadcompleja?

13

Gemc1,unnuevogenrelacionadoconciliopatas

16

Embriones con alteraciones cromosmicas pueden desarrollarse en individuos

sanos

18

Resilienciagenticaocapacidadparaescaparaundestinogenticoadverso

20

Terapiaepigenticaparalasclulastumoralesdelcncerdeprstataresistentes

aradioterapia

24

SNPs,ARNyEnfermedadCeliaca

26

LavalidacinmediantesecuenciacinSangeraexamen

28

VariantesdelgenMC1Raumentanelriesgoamelanomaindependientementede

laexposicinalsol

30

Biopsias lquidas para detectar mutaciones en genes clave para los tumores de

pulmnnomicrocticos

32

NOTICIASCORTAS

35

CURSOSYCONGRESOS

42

Enportada:
Gemc1,unnuevogenrelacionadoconciliopatas.Microscopaelectrnicadetransmisindeuna
clulaepitelialrespiratoriaconmltiplesciliosproyectadosensusuperficie.Imagencortesade
BertaTerr,IRBBarcelona.

2016|Nm.47|Vol.3|GenticaMdicaNews|3
revistageneticamedica.com

COMENTARIO

Sistemagenmicorevolucionarioysusmltiples
aplicacionesenlamedicina
LuisAndrsSnchezAto 1*,FlaviaAlejandraCues
tasQuiroz1
1

Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias de la Sa


lud,UniversidadPeruanadeCienciasAplicadas(UPC),
LimaPer.

Autor de correspondencia, correo electrnico: lui


sandressanch@gmail.com

Elsistemaderepeticionespalindrmicascortasagru
padasyregularmenteinterespaciadas(CRISPR)yla
protenaasociadaaCRISPR(Cas),esunsistemamuy
verstilqueseencuentranaturalmentedentrodelas
bacteriasymuchosprocariotes.Sufuncinprincipal
esproporcionarunmecanismodeinmunidadcontra
cidosnucleicosexgenos,comoeldebacterifagos
oplsmidos(Sampsonetal,2013)
Aunqueelsistemafuedescritoinicialmenteenlalti
madcadadelsigloXX,nofuehastaelpresentesi

glo cuando se le encontr una verdadera utilidad a


estecomplejoenzimtico,trasencontrarelmecanis
mo por el que CRISPR interviene para hacer que los
procariotesadquieranresistenciafrentealosvirus.
El complejo CRISPR/Cas9 est siendo usado para
mltiplesfines,comoporejemplocomoherramienta
parainactivarmicroARNs,involucradosenlaregula
cin de diversos genes incluidos genes asociados a
distintostiposdecncer(Changetal,2016),creacin
devirusoncolticos,conungranpotencialaplicativo
debidoasuespecificidaddeblanco(Yuanetal,2016)
omtodoparadetectarymodificarinvivogenesque
intervienenenelcncerdepncreas.(Friedrichetal,
2016)
Adems,elsistemaCRISPRCas9hasidousadopara
lacorreccindeunamutacinconocidaenelcromo
somaXrelacionadaconlahemofiliatipoB.Eneste

TecnologaCRISPR.Imagen:ErnestodelAguiila,NationalHumanGenomeResearchInstitute(www.genome.gov).
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|5
revistageneticamedica.com

caso, sin embargo, no se ha logrado an un efecto


teraputico ya que caus hepatotoxicidad; por ello,
se plantea realizar mayores estudios en esta enfer
medad con el uso de esta innovadora herramienta.
(Guanetal,2016)
Igualmente, se estn realizando estudios donde se
utiliza el sistema de edicin genmica CRISPRCas9
en el sistema nervioso central, con el fin de elucidar
cmolasmutacionesgenticasjueganunrolimpor
tanteenlasenfermedadestantoneurodegenerativas
como psiquitricas. Algunas de estas enfermedades
tienencomofisiopatologafundamentalunerrorge
ntico,porloquepotencialmenteelsistemaCRISPR/
Cas9 podra corregir estas mutaciones, planteando
asunnuevotratamiento.(Waltersetal,2016)
Delamismaforma,seestnestudiandoerrorescon
gnitosqueproducencataratas.Graciasalcomplejo
CRISPR/Cas9 se ha iniciado el diseo de una nueva
herramienta que va a servir tanto para el despistaje
de esta patologa, como tambin para generar un
tratamientodefinitivo.(Yuanetal,2016)
Porotrolado,recientementesehaconseguidoerra
dicarelvirusVIH1delinfocitos,ademsdeproteger
a los CD4+ ya curados, mediante el sistema CRIS
PR/Cas9.(Kaminskietal,2016)
Peseaqueinicialmenteseconsiderabaqueestesis
tema de edicin del genoma era muy promiscuo y
que deba ser tomado con precaucin, los estudios
realizadostantoinvitrocomoinvivo,handemostra
doqueesmuyespecficoloquesuponeunimportan
teavancehaciasuutilizacinenclnica.(Geenetal,
2015)
Enresumen,elcomplejoenzimticoCRISPR/Cas9es
una herramienta multidisplinaria en el campo de la
medicina,queestayudandoarevolucionartantoen
el diagnstico como tratamiento de diversas enfer
medadesconbasegentica.Resultarelevanteconti
nuarlasinvestigacionessobreestesistema.
Referencias:
Chang H, et al. CRISPR/cas9,anovelgenomictoolto
knock down microRNA in vitro and in vivo. Nat Publ
Gr.2016Oct;112.doi:10.1038/srep22312
Friedrich M, et al. Multiplexedpancreaticgenomeen
gineering and cancer induction by transfectionbased
6|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

CRISPR/Cas9 delivery in mice. Nature. 2016 Feb.


doi:10.1038/ncomms10770
Geen HO, et al. How specific is CRISPR/Cas9 really?
CurrOpinChemBiol.2015Dec;29:728.doi:10.1016/
j.cbpa.2015.10.001
GuanY,etal.CRISPR/Cas9mediatedsomaticcorrec
tion of a novel coagulator factor IX gene mutation
ameliorates hemophilia in mouse. EMBO Mol Med.
2016March;112.doi:10.15252/emmm.201506039
KaminskiR,etal.EliminationofHIV1Genomesfrom
Human Tlymphoid Cells by CRISPR/Cas9 Gene Edi
ting. Nat Publ Gr. 2016 Feb; 114. doi:10.1038/
srep22555
Sampson TR, et al. A CRISPRCAS System Mediates
BacterialInnateImmuneEvasionandVirulence.Natu
re. 2013 Feb;497(7448):2547. doi:10.1038/
nature12048
Walters BJ, et al. Advanced In vivo Use of CRISPR /
Cas9andAntisenseDNAInhibitionforGeneManipu
lation in the Brain. Front Genet. 2016 Jan; 113.
doi:10.3389/fgene.2015.00362
Yuan L, et al. CRISPR/Cas9mediatedGJA8knockout
in rabbits recapitulates human congenital cataracts.
NatPublGr.2016Feb;19.doi:10.1038/srep22024
Yuan M, et al. CRISPRCas9 as a Powerful Tool for
Ecient Creation of Oncolytic Viruses. Viruses. 2016
March;8(3):72.doi:10.3390/v8030072

NOTICIAS

Variacingenticaasociadaaladietavegetariana

Unestudioidentificaadaptacingenticaalaalimentacinvegetariana.Unavariantegenticarelacionadaconelmetabolismodeloscidosgrasosylocalizada
en una regin cromosmica con seleccin positiva, se presenta con mayor frecuencia en poblaciones con dietas basadas en productos de origen no animal.
Imagen:MedigenePressS.L.

InvestigadoresdelaUniversidadCornellhanidentifi
cado variantes genticas mantenidas en el genoma
humano relacionadas con la adaptacin a la dieta
vegetariana, las cuales intervienen en el metabolis
modeloscidosgrasos.
Los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga
soncomponentesnecesariosparaelorganismoque
intervienen en diferentes procesos biolgicos. Este
tipodecidograsopuedeserobtenidoatravsdela
dieta,concretamentedelacarneanimal,osintetiza
dosporelpropioorganismoapartirdeotroscidos
grasos precursores. Las personas que comen carne
disponen de ambos mecanismos para obtener los
cidosgrasos,mientrasqueaquellosvegetarianoso
veganosnicamentelosobtienenapartirdelospre
cursores.
Elequipodeinvestigadoresseplanteresolversila

variacingenticaqueafectaalarutametablicade
los cidos grasos podra influir en la adaptacin de
las poblaciones a los diferentes tipos de dieta. Para
ello, analizaron la frecuencia de un polimorfismo
relacionadoconlacapacidadmetablicadeproduc
cindecidosgrasospoliinsaturadosdecadenalar
ga, en dos poblaciones, una procedente de la India,
dondeunaelevadaproporcindepersonasesvege
tariana, y otra procedente de EE.UU., donde princi
palmente se sigue la dieta occidental, rica en carne
animal. El polimorfismo analizado consiste en una
delecin/insercin de 22 pares de bases en una re
ginreguladoradelaexpresindelgenFADS1,que
codificaparaunaenzimaesencialparaelmetabolis
modeloscidosgrasosomega3yomega6.Lapre
sencia de la insercin aumenta la expresin de
FADS1,loquepareceincrementarlacapacidadme
tablicaparaproducircidosgrasospoliinsaturados
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|7
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a partir de precursores, respecto a la ausencia de la


insercin.
Enlamuestrade234individuosdepoblacinvegeta
rianaindiay311individuosdeEE.UU.,losinvestiga
doresencontraronqueenlamuestradelapoblacin
indiaun68%delaspersonasanalizadaseranhomo
cigotas(condoscopiasiguales)paralainsercinde
22paresdebases,frenteal18%delapoblacinnor
teamericana. Adems, a partir de informacin del
Proyecto1.000Genomasencontraronunafrecuencia
para dicho genotipo del 70% en poblacin surasiti
ca, 53% en africana, 29% en individuos de Asia del
estey17%eneuropeos.Enestecontexto,elequipo
indica que la presencia de la insercin favorece que
laspersonasvegetarianasyveganasobtengancidos
grasosdelosprecursoresdeladieta.
EnlaspoblacionesinuitdeGroenlandia,adaptadasa
unadietamarinaricaencidosgrasoscomoelome
ga3, por el contrario, la asociacin al polimorfismo
sigueunarelacinopuesta,haciaelalelorelacionado
conunamenorproduccindecidosgrasospoliinsa
turados de cadena larga. Esto hace pensar a los in
vestigadores que el alelo con la delecin es el que
dirige la adaptacin a la dieta rica en alimentos del
mar.
Es el ejemplo ms interesante de adaptacin local
quehetenidolafortunadeayudaraestudiar,indica
Alon Keinan, uno de los directores del trabajo.
Muchos estudios han apuntado a la adaptacin en
estaregindelgenoma. Nuestrosanlisissecombi
nanparamostrarquelaadaptacinestdirigidapor
unainsercindeunpequeofragmentodeADNdel
queconocemossufuncin.Yloqueesms,cuando
alcanz a la poblacin inuit de Groenlandia, con su
dieta marina rica en omega3 podra haberse vuelto
daina.
Adems,atravsdediferentesanlisis,losinvestiga
dores encontraron huellas de seleccin positiva re
cienteafectandoalpolimorfismogentico,porloque
concluyen que existen evidencias de la accin de la
seleccin positiva para favorecer un aumento de la
frecuencia del alelo que incluye la insercin (el que
favorece la sntesis de cidos grasos a partir de pre
cursores de la dieta vegetariana) tanto en poblacio
nesafricanascomoenasiticas.
8|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
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Esposiblequeenlahistoriadelaevolucinhumana,
cuando la gente migraba a diferentes ambientes, a
veces tuvieran una dieta basada en plantas y otras
veces estuviera basada en productos marinos, y en
diferentes periodos de tiempo estos alelos fueran
adaptativos,indicaKaixiongYe,codirectordeltra
bajo.Estosignificaraquelosalelostendranunaten
dencia a evolucionar bajo presin de la dieta. En el
casodeladietavegetariana,puestoquelanicafor
ma de obtener cidos grasos sera principalmente a
travs del metabolismo del organismo, la presin
selectivafavoreceralaoptimizacindelasrutasme
tablicasresponsables.
Los resultados del trabajo indican que el polimorfis
moanalizadocontribuyeaexplicarlasdiferenciasen
larespuestaalconsumodecidosgrasospoliinsatu
radosqueexisteentrelaspersonas.Unaimplicacin
de nuestro estudio es que podemos utilizar esta in
formacin genmica para tratar de ajustar nuestra
dieta segn nuestro genoma, lo que se denomina
nutricinpersonalizada,manifiestaKaixiongYe.
Referencia:KothapalliJSD,etal.Positiveselectionon
aregulatoryinsertiondeletionpolymorphisminFADS2
influencesapparentendogenoussynthesisofarachido
nic acid. Mol Bio Evo. 2016. Doi: 10.1093/molbev/
msw049
Fuente:Eating green could be in your genes. http://
www.eurekalert.org/pub_releases/201603/cu
egc032816.php

LasmutacionesenelgenPIK3CAcausan
malformacionesvenosasyabrenunavaalas
terapiasdirigidas
SandraD.Castillo1yPauCastel2
1

UCLCancerInstitute,London,UK

MSKCC,NewYork,USA

Eldesarrolloderatonesmodificadosgenticamente
proporciona un modelo sofisticado yfidedigno para
elestudiodeenfermedades.As,lamodificacinde
genesenratonesqueseencuentranmutadosende
terminadas enfermedades, resulta en muchas oca
sionesenlarecapitulacinfenotpicadelaenferme
dad en cuestin. En cncer, uno de los oncogenes
msfrecuentementemutadosesPIK3CA,elgenque
codifica para la subunidad cataltica de PI3K
(fosfatidilinositol3quinasa)(Frumanetal,2014).
PI3Kesunaprotenaesencialparalafisiologacelu
laryaquesufuncinenlatransduccindesealeses
necesariaparacontrolarelcrecimiento,proliferacin
y metabolismo celular. Las mutaciones en PIK3CA
fueronidentificadasporprimeravezencncercolo
rectalyproducenunincrementoenlaactividadba
saldePI3Kquesealizarinclusoenausenciadees
tmulos(SamuelsYetal,2004).Actualmenteconlas
tcnicas de secuenciacin masiva de ADN sabemos
quemuchostiposdecncerestncaracterizadospor
lapresenciademutacionesenPIK3CA,aunqueprin
cipalmenteseencuentranrestringidasatumoresde
origenepitelial(carcinomas)(Engelmanetal,2009).
La importancia de las mutaciones de PIK3CA en el
linajemesenquimalesmenosconocida.
Endosestudiosindependientes,queseiniciaroncon
el uso de diferentes modelos de ratn en el que se
expresaba la mutacin H1047R de PIK3CA, hemos
descubiertoporprimeravezqueesteoncogncausa
malformaciones venosas (MVs) (Castillo et al, 2016;
Casteletal,2016).LasMVssonlesionesvasculares,
generalmente cutneas, que se caracterizan por la
dilatacin y sobrecrecimiento de los vasos sangu

Unapartedelasmalformacionesvenosasestncausadaspormutaciones
activadoraseneloncognPIK3CA.Enlaimagensemuestraunaangiografia
portomografiacomputerizadadeunodelosratonesutilizadosenelestudio
sepuedeobserverenelcostadoderechounamalformacionvenosa.Ima
gencortesadeSandraDCastillo.

neos de forma aberrante, producindose una acu


mulacindesangrequequedaretenidaenestasle
siones.Lasconsecuenciasvandesdeladesfiguracin
delazonaafectadahastacomplicacionesmsserias
comoeltromboembolismo.Actualmentenoexisten
frmacosdisponiblesylanicaterapiaconsisteenla
cirugay/oescleroterapia.Hastaahora,sesabaque
lamitaddeloscasosdeMVssedebanamutaciones
activadorasenTEK,elgenquecodificaparaelrecep
tor de Angiopoietina1 TIE2 (Limaye et al, 2009).
Nuestros estudios han identificado que mutaciones
enPIK3CAsonlasresponsablesdel50%deloscasos
de MVs que no son mutantes para TEK. Estos estu
dios tambin han revelado que la expresin de una
mutacinactivadoradePIK3CAenelendoteliohace
que las clulas endoteliales proliferen de manera
descontrolada, lo cual posiblemente refleje lo que
ocurredurantelaformacindelasMVs,dadalaim
portancia de PI3K en la formacin del endotelio
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|9
revistageneticamedica.com

(Graupera et al, 2008). A nivel molecular, la sobre


activacindePIK3CAenclulasendotelialesprovo
ca un descenso en la expresin de marcadores de
especificacin arteriovenosa, y de la secrecin de
lascitoquinasPlateletderived growth factor subunit
B (PDGFB)yAngiopoietin2(ANG2).Dichosfacto
res estn implicados en la diferencia
cin,maduracinyestabilidaddelosvasos,loque
sugiriere que las mutaciones en PIK3CA llevan a un
estado ms inmaduro y menos funcional de los va
sossanguneos.
Estedescubrimientoabrelapuertaalusodeinhibi
doresdePI3Kenestadolencia,loscualesseencuen
tran actualmente en ensayos clnicos para el trata
mientodelcncer(FrumanDAetal,2014).Estudios
preclnicos llevados a cabo en nuestros trabajos y
usandolosmodelosanimalesmutantesparaPik3ca
han demostrado la eficacia de estas terapias en el
tratamiento de MVs. Debido a la importancia de
PI3Kenlafisiologanormal,laterapiasistmicacon
inhibidoresdePI3Kpuedetenerefectossecundarios
adversoscomolahiperglicemia.Porello,elusotpi
codeinhibidoresdePI3KenMVsquesepresentan
deformacutneapodraserunasolucinmsbene
ficiosaparaestospacientes.
En conclusin, nuestros trabajos han identificado
queunapartedelasMVsestncausadaspormuta
ciones activadoras en el oncogn PIK3CA, y propo
nenunnuevousoclnicoparalosinhibidoresdePI3K
enpacientesquepadecenestadolencia.Enunfutu
rocercano,estudiosadicionalesayudarnacompro
barsiestasterapiassontambinefectivasenotras
anomalas vasculares (incluyendo tumores vascula
res) caracterizados por la presencia de mutaciones
enPIK3CA.
Referencias:
FrumanDA,RommelC.PI3K and cancer: lessons,
challenges and opportunities.Naturereviews.Drug
discovery13,140156.2014.doi:10.1038/nrd4204
SamuelsY,etal.High frequency of mutations of the
PIK3CA gene in human cancers.Science304,554
2004.doi:10.1126/science.1096502
EngelmanJA.Targeting PI3K signalling in cancer:
opportunities, challenges and limitations.Naturere
10|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

views. Cancer 9, 550562. 2009. doi: 10.1038/


nrc2664
CastilloSD,etal.Somatic activating mutations in
Pik3ca cause sporadic venous malformations in mice
and humans. Science translational medicine 8,
332ra343.2016.doi:10.1126/scitranslmed.aad9982
CastelP,etal.Somatic PIK3CA mutations as a driver
of sporadic venous malformations.Sciencetransla
tional medicine 8, 332ra342. 2016. doi: 10.1126/
scitranslmed.aaf1164
LimayeN,etal.Somatic mutations in angiopoietin
receptor gene TEK cause solitary and multiple spora
dic venous malformations.Naturegenetics41,118
124.2009.doi:10.1038/ng.272
GrauperaM,etal.Angiogenesis selectively requires
the p110alpha isoform of PI3K to control endothelial
cell migration. Nature 453, 662666. 2008. doi:
10.1038/nature06892

Unabasegenticacomnparala
diabetesdetipo1yladiabetesdetipo2
Un estudio dirigido por el instituto VIB en Flandes,
Blgica, acaba de identificar una base gentica co
mnparaladiabetesdetipo1yladiabetesdetipo2,
loquepodramejorareldiseodeterapiasyfrma
cosparaestaenfermedadmetablica.
Ladiabetesenglobadiferentestrastornosdelmeta
bolismocaracterizadosporlaincapacidadpararegu
lar los niveles de glucosa en sangre como conse
cuenciadedefectosenlaproduccindeinsulinapor
parte de las clulas betapancreticas. La diabetes
detipoI,resultadodeladestruccinautoinmunede
lasclulasproductorasdeinsulina,comparterasgos
clnicoscomunesconladiabetesdetipo2,enlaque
cambios metablicos dan lugar a que el organismo
searesistentealainsulina.Noobstante,ambasenti
dades han sido consideradas como extremos de la
enfermedad,encuantoalascausasmolecularesque
laprovocan.

Utilizando un modelo de diabetes en ratn, los in


vestigadoresdelinstitutoVIBidentificaronunaserie
decomponentesgenticosqueaumentanlapredis
posicin a los dos tipos principales de diabetes, a
travsdeunmecanismoqueinducefragilidadenlas
clulasbetapancreticas deformaindependientea
la accin del sistema inmune. Entre estos compo
nentes se encuentran variantes genticas en el gen
Xrcc4yexpresinalteradadelgenGlis3.Ambosge
nes intervienen en rutas moleculares identificadas
tambintraselanlisisdeexpresinenmuestrasde
pacientes.
Graciasanuestrocomponentegentico,algunosde
nosotrostenemosclulasbetaquesonresistentesy
fuertes, mientras que otros tienen clulas beta que
son frgiles y no pueden manejar el estrs, indica
Adrian Liston, director del trabajo. Estos ltimos
sonlosquedesarrollandiabetes,detipo1odetipo

Unestudiorevelaunabasegenticacomnparaladiabetesdetipo1yladiabetesdetipo2,basadaenlainduccindefragilidadenlasclulasproductorasde
insulina.Imagen:MuseodeCienciasdeLondres.Imagen:JohnGoode(CCBY2.0).
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|11
revistageneticamedica.com

2, mientras que aquellos con clulas beta ms resis


tentespermanecernsanosinclusosisufrendeauto
inmunidadodisfuncinmetablicadelhgado.
Adems,elequipodemostrlacapacidaddeladieta
rica en grasa para sustituir al componente gentico
en la aceleracin de la muerte y senescencia de las
clulas pancreticas productoras de insulina, en una
cepaderatnresistentealainsulina.Estoconfirma,
unavezms,queladietaesunfactorimportanteen
eldesarrollodeladiabetes.

Referencia:Dooley J, et al. Geneticpredispositionfor


betacellfragilityunderliestype1andtype2diabetes.
NatGenet.2016Mar21.doi:10.1038/ng.3531.
Fuente:Newstudymayleadtoimprovedtreatmentof
type 2 diabetes. http://www.vib.be/en/news/Pages/
Geneticcausefoundforlossofbetacellsduring
diabetesdevelopment.aspx

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El nuevo trabajo identifica el fallo o la fragilidad de


las clulas betapancreticas como un mecanismo
comn en los dos tipos principales de diabetes. En
este sentido, el equipo plantea que en el caso de la
diabetesdetipo1,eldesarrolloinicialdelapatologa
est mediado por un proceso autoinmune, mientras
que la prdida posterior de las clulas beta
pancreticas deriva de estrs al que son sometidas
lasclulasquepermanecen,paraproducirnivelesde
insulinasuficientes.

Losresultadosdelestudiotienenimportantesaplica
ciones tanto para conocer mejor la base biolgica
responsabledeladiabetescomoparainvestigarnue
vostratamientosparalamisma.Estenuevomodelo
enratnnospermitir,porprimeravez,probarnue
vos frmacos antidiabticos enfocados en preservar
las clulas beta pancreticas, manifiesta Liston.
Hay muchos frmacos prometedores en desarrollo
en compaas biomdicas que estaban esperando
disponerdeunmodeloanimal.

12|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

Quimpactotienelacomunicacindelriesgo
genticoadesarrollarunaenfermedadcompleja?
Elanlisisdelgenomadeunapersonapuederevelar
una gran cantidad de informacin sobre ella, entre
otras cosas, el riesgo a desarrollar algunas patolo
gas. En el caso de las enfermedades complejas, co
mo la diabetes, el Azhimer o muchas condiciones
cardiovasculares, el peso del componente gentico
no es tan elevado como el de las enfermeda
des monognicas causadas por la presencia de mu
tacionesenunnicogen.As,presentarunaovarias
variantesderiesgo,enesoscasosnosignificaquese
vayaadesarrollarlaenfermedadconseguridad,aun
que s permite estimar una probabilidad o riesgo de
queestosuceda.Adems,enlasenfermedadescom
plejassuelenintervenirdiferentesgenes,quepueden
interactuarentreellosyasuvezhacerloconelefecto
causadoporlosfactoresambientales,loquedificulta

mstodava,poderobtenerelriesgogenticodefor
maprecisa.
Enlosltimosaos,lacapacidadparadecodificar el
genoma humano ha permitido identificar una por
cin de las variantes genticas que influyen en el
desarrollodelasenfermedadescomplejas,loqueha
llevado a la creacin y comercializacin de pruebas
genticas a partir de las cuales se estima el riesgo
gentico a desarrollar este tipo de enfermedades.
Estas pruebas han generado cierta controversia, de
bidotantoasucomplicadaregulacinyestandariza
cin,comoalhechodequenopuedenserconsidera
das como diagnsticas, sinomsbiencomomedida
relativa(yenciertomodoprovisional,debidoaserun
rea de estudio en continuo desarrollo) del riesgo a

Lacapacidadparainterpretarnuestrogenomahapermitidoidentificaralgunasdelasvariantesgenticasqueintervieneneneldesarrollodelasenfermedades
complejas.Imagen:NationalHumanGenomeResearchInstitute,(www.genome.gov).
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|13
revistageneticamedica.com

Enocasiones,uncambiodehbitos,comoporejemplohacermsejercicio,puedemodificarelriesgogenticoadesarrollarunaenfermedadcompleja.
Imagen:GarryKnight[CCBY2.0(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)],viaWikimediaCommons.

unaenfermedad.Sinembargo,unodelosobjetivos
deestetipodepruebasesquelaspersonasquedeci
dan hacrselas estn informadas y puedan tomar
algunas decisiones sobre su salud basadas en sus
caractersticasgenticas,comoporejemplocambiar
de hbitos. Por esta razn, tambin presentan un
gran potencial, al considerarse un paso intermedio
en el camino hacia la utilizacin de la informacin
genticaenelcampodelasaludymedicinapreven
tivadeformaindividualizada.
Paraquelainformacingenticaoelriesgoadesa
rrollar una enfermedad estimado a partir de ella se
traduzca en un beneficio para la salud, deben de
cumplirsedosfactores:queexistaalgunaaccinque
modifique la aparicin de la enfermedad (como por
ejemplo, que un cambio de hbitos, como dejar de
fumar,modificarladietaohacerejercicio,influyaen
laenfermedad)yquelapersonainformadadelries
go pueda y lleve a cabo dicha accin. Para ello, la
comunicacindelosresultadosdelaspruebasgen
ticas es un punto crtico en el proceso. Pero, qu

14|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

impactotienesobrelaspersonaselconocerdelries
gogenticoadesarrollarunaenfermedad?
Cuando a una persona se le comunica el riesgo a
desarrollar una enfermedad compleja basado en su
informacingentica,existen3posiblesdesenlaces.
En primer lugar puede suceder que la informacin
obtenida motive un cambio en el comportamiento
delapersonaconlaperspectivadequecontrolando
mejorunfactorambientalsepuedaactuarparapre
venir o retrasar la enfermedad. En segundo lugar,
por el contrario, puede ocurrir el efecto contrario y
que la sensacin de considerar como inevitable lo
escrito en los genes desmotive para llevar a cabo
cualquieraccinmodificadorasobrelosmismos.Por
ltimo,existeunaopcinintermediaenlaquelaper
cepcin de riesgo gentico influye levemente sobre
elcomportamientodelapersona.
Evaluarcmoafectaalaspersonasconocerelriesgo
gentico a las enfermedades complejas no es fcil,
puesto que muchos estudios genticos no abordan
esta cuestin o utilizan criterios de inclusin distin

tos, que dificultan el establecimiento de patrones


comunes.
Un reciente trabajo, dirigido por la Universidad de
Cambridge y publicado en el BMJ acaba de concluir
queconocerelriesgogenticoadesarrollarenferme
dadescomoelcncerdepulmnoenfermedadesdel
corazn, no motiva un cambio en los hbitos de la
personaparareducirelriesgoalaenfermedad.
Losinvestigadoresllevaronacabounabsquedabi
bliogrficaenmsde10.000estudios,delosque18
trabajos consiguieron cumplir los criterios de inclu
sinestablecidosporelequipo(ensayosrandomiza
dos,enlosqueseestimaraelriesgogenticoacier
tascondicionesysobrelasqueexistierauncompor
tamientoqueredujeraelriesgo).Enestostrabajosse
incluanalgunosenlosquesecomunicabaafumado
resel riesgoadesarrollar cncerdepulmn,oapo
blacinnormalelriesgogenticoadesarrollardiabe
tes de tipo dos, hipercolesterolemia familiar, enfer
medaddeAlzheimerohipertensin.

ayudaralosclnicosaidentificarindividuosenunma
yor riesgo y permitir actuar de forma dirigida me
diantepruebasderastreo,cirugaotratamientosfar
macolgicos,manifiestaGarethHollands,unodelos
investigadoresdelequipo.
Referencia:Hollands GJ, et al. Theimpactofcommu
nicatinggeneticrisksofdiseaseonriskreducinghealth
behaviour:systematicreviewwithmetaanalysis.BMJ.
2016Mar5;352:i1102.doi:10.1136/bmj.i1102.
Fuente:No evidence that genetic tests change peo
ples behavior. http://www.cam.ac.uk/research/news/
noevidencethatgenetictestschangepeoples
behaviour#sthash.Awy4LJYh.dpuf

Losresultadosdeltrabajosugierenquecomunicarel
riesgo gentico a desarrollar una enfermedad com
plejatieneunimpactomuypequeo(oninguno)ala
horademotivaruncambioenloshbitosdestinadoa
reducir dicho riesgo. Por esta razn los investigado
resconcluyenquenohayevidenciasdequecomuni
carelriesgogenticopuedaconsiderarseunaaproxi
macin vlida para motivar cambios de comporta
mientodestinadosamejorarlasaluddelapoblacin.
Lasexpectativasenqueproporcionarinformacina
la gente sobre su riesgo gentico les dara el poder
paracambiarsucomportamientocomermssanoo
parardefumar,porejemplohansidomuyaltas,pe
ro no hemos encontrado evidencias de que este sea
elcaso,indicaTheresaMarteau,directoradeltraba
jo.Noobstante,lasevidenciastampocoindicanque
la informacin gentica desmotive a la gente y la
desanimedecambiardecomportamiento.
Apesardelosresultados,lautilidaddelosanlisisde
ADNpermaneceincuestionableanivelclnico,donde
podra ser utilizada por los profesionales mdicos
paramejorarlacalidaddevidadelospacientes.Las
pruebasdeADN,porseparadooencombinacincon
otras evaluaciones de riesgo a enfermedad podran

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|15
revistageneticamedica.com

Gemc1,unnuevogenrelacionadoconciliopatas
BertaTerr,IRBBarcelona
Todos nacemossabiendorespirar.Respiramosunas
20vecesporminutodeformainvoluntariaeinnata.
Sin embargo, ese reflejo natural puede convertirse
enunapesadillacuandosufresunaenfermedadres
piratoria. Es el caso de las personas con ciliopatas,
ungrupodeenfermedadesgenticasrarascaracteri
zadas por mutaciones que afectan la formacin o
funcindelosciliosyque,enlamayoradeloscasos,
se desconoce el gen responsable. Los cilios son im
portantes,porejemplo,eneltractorespiratoriopara

limpiarlasmucosas,deahlosproblemasrespirato
riosqueproducen.
Losciliossonestructurasespecializadasquesepro
yectan desde la superficie de clulas polarizadas.
Puedentrabajarensolitariocilioprimariosimulan
do la funcin de una antena que capta seales del
exterior, o agruparse en mltiples cilios encargados
de movilizar fluidos. En este ltimo caso nos referi
mos a clulas multiciliadas, presentes en epitelios

Microscopaelectrnicadetransmisindeunaclulaepitelialrespiratoriaconmltiplesciliosproyectadosensusuperficie.ImagencortesadeBertaTerr,IRB
Barcelona.
16|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

especializadosdeltractorespiratorio,elcerebroyel
aparatoreproductor.Seencargandeasegurarlaco
rrecta circulacin del lquido cefalorraqudeo en el
cerebro,deexpulsarlamucosidaddelasvasrespira
toriasydetransportareloocitoatravsdelastrom
pas de Falopio. Problemas en la generacin de este
tipocelularserelacionaconunsubtipodeciliopatas
de origen gentico conocido como MCD (del ingls
MucociliaryClearanceDisorders),caracterizadoporla
aparicindeinfeccionesrecurrenteseneltractores
piratorio,laacumulacindelquidodentrodelcrneo
(hidrocefalia)yproblemasdefertilidad.

fermedadrara,cualquierpequeoavanceenlacom
prensin de su causa supone un paso gigante para
favorecer el desarrollo de nuevos tratamientos que
ayudenamejorarlacalidaddevidadelosenfermos.
Referencia:Terr B, et al. GEMC1isacriticalregula
tor of multiciliated cell dierentiation. EMBO J. 2016
Mar
1.
Doi:
http://dx.doi.org/10.15252/
embj.201592821

EnellaboratoriodeInestabilidadGenmicadelInsti
tuto de Investigacin Biomdica (IRB Barcelona), en
colaboracinconelInstitutodeOncologaMolecular
FIRC de Miln, hemos descubierto Gemc1 (Geminin
CoiledCoil DomainContaining Protein 1) como un
nuevogenindispensableparalageneracindeclu
las multiciliadas. La ausencia de Gemc1 en ratones
imposibilita el proceso de diferenciacin a clula
multiciliada,afectandolostejidosdondeseacumula
este tipo celular (la trquea, el cerebro y los oviduc
tos).Adems,losanimalessinGemc1presentansn
tomas
similares
a
los
pacientes
con
RGMC(ReducedGenerationofMultipleMotileCilia),
unavariedaddentrodelgrupodeMCD.Hastaelmo
mentodichapatologasehaasociadoexclusivamen
teconmutacionesendosgenes,CyclinOyMulticilin.
Nuestros resultados revelan que Gemc1 controlara
laexpresindegenesrelacionadosconlaformacin
decilios(incluyendoCyclinOyMulticilin)paraactivar
correctamente la cascada de diferenciacin a clula
multiciliada. De la lista de genes regulados por Ge
mc1aportadaporelestudiodestacanespecialmente
aquellosimplicadosenlaformacindeciliosmviles
que no se haban asociado anteriormente con estas
enfermedades.Dichosgenespodransernuevoscan
didatosparafacilitareldiagnstico,loquepermitira
aplicartratamientosmspersonalizadosencadapa
cientedependiendodelgencausantedelapatologa.
En conclusin, nuestro estudio publicado en EMBO
Journal presenta un modelo animal atractivo para
comprender mejor las causas de la enfermedad
RGMCalavezqueproponeaGemc1comounbuen
candidatoparasudiagnstico.Altratarsedeunaen

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|17
revistageneticamedica.com

Embrionesconalteracionescromosmicas
puedendesarrollarseenindividuossanos
UnestudiodelaUniversidaddeCambridgeacabade
revelarqueaunconteniendoalgunasclulasconalte
raciones cromosmicas, los embriones de mamfero
tienenlacapacidaddedesarrollarsedeformanormal
sielnmeroclulasnormalesessuficiente.
Una proporcin de los embriones humanos tempra
nos son mosaicos y estn formados por clulas nor
males, con una composicin cromosmica euploide
(dos juegos completos de cromosomas, heredados
unodelpadreyotrodelamadre),yclulasaneuploi
des,caracterizadasporcontenerunnmeroanormal
de cromosomas. La presencia de estas alteraciones
es una razn frecuente de interrupcin natural del
embarazo, y tambin es responsable de la aparicin

de algunos sndromes, como las trisomas, produci


das cuando, para un cromosoma concreto, existen
trescopiasenlugardelasdoshabituales.Unejemplo
detrisomaes,porejemploelSndromedeDown,en
elque las clulas delas personasquelomanifiestan
contienen3cromosomas21.Losefectosdelasalte
racionescromosmicassobreeldesarrolloembriona
riohanllevadoaldiseodediferentespruebasprena
tales destinadas a la deteccin temprana de estas
alteraciones cromosmicas en el feto. Sin embargo,
a pesar de contener clulas anormales, algunos em
brionessedesarrollancorrectamenteypuedenlugar
abebssanos.
Muchasmadrestienenquetomarunadecisindif

Elestudiomuestraqueinclusoconclulasquecontienenalteracionescromosmicas,losembrionesdemamferotienencapacidadparadesarrollarsedeforma
normal,sielnmerodeclulasnormalesessuficiente.Imagen:DaniLurie(CCBY2.0).

18|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

cilsobresuembarazobasadaenuntestcuyosresul
tadostodavanoentendemoscompletamente,indi
caMagdalenaZernickaGoetz,directoradeltrabajo.
Qusignificasiuncuartodelasclulasdelaplacen
tatienenunaanormalidadgentica?Cmodepro
bableesqueelniotengaclulasconestaanormali
dadtambin?Estaeslapreguntaquequeramosres
ponder. La investigadora mencionatambinque la
importanciadeestaspreguntashacrecidoenlosl
timos aos, puesto que la edad media a la que las
mujeres tienen los nios est aumentando, hecho
relacionado con un mayor riesgo a tener hijos con
alteracionescromosmicas.
Para entender mejor porqu algunos embriones se
desarrollan normalmente a pesar de tener clulas
con alteraciones cromosmicas los investigadores
utilizaron varias aproximaciones. En primer lugar,
trataronembrionesderatnenlosprimerosestadios
deldesarrollo,entre4y8clulas,coninhibidoresdel
husoacromtico,loqueimpedalacorrectasepara
cindeloscromosomasduranteladivisincelulary
generaba clulas con el nmero de cromosomas al
terado. Los embriones en los que todas las clulas
presentabanalteracionescromosmicaseranletales
ynoprogresaban.
Acontinuacin,elequipoobtuvoembrionesmosaico
quecontenanclulasconaneuploidasyclulasnor
malesyrastrearonenelloseldestinodelosdostipos
declulas.Deestemodo,observaronquelasupervi
venciadelasclulasconunnmeroanormaldecro
mosomas depende de su linaje: cuando las clulas
con alteraciones cromosmicas son de origen fetal,
son eliminadas por apoptosis en un proceso que se
iniciaantesdelaimplantacindelembrinenelte
ro, mientras que cuando proceden del linaje de la
placenta,elresultadoesquepresentangravesdefec
tosdedesarrollo.
Adems,losinvestigadorestransfirieronlosembrio
nes mosaico a madres adoptivas, lo que permiti
establecerqueinclusocuandolamitaddelasclulas
de un embrin contienen alteraciones cromosmi
cas, se puede rescatar el fenotipo normal. As, el
equipoconcluyequelosembrionesmosaicomantie
nenunpotencialdedesarrollonormalentantocon
tenganunnmerosuficientedeclulaseuploides.

Enelestudiolosinvestigadoresevaluaronelefectodelapresenciadealteracio
nescromosmicasenelembrin.Imagen:DatabaseCenterforLifeScience
(DBCLS)[CCBY3.0(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)].

Los resultados obtenidos proporcionan importantes


claves sobre los mecanismos de desarrollo embrio
narioylacapacidaddelembrinpararepararse.No
obstante, conviene tener en cuenta que los experi
mentos fueron realizados en ratn, y no en huma
nos.Deconfirmarseelmismoprocesoenlaespecie
humana, podra tener especial relevancia a la hora
de evaluar la calidad de los embriones utilizados en
lastcnicasdefertilizacininvitro.
El embrin tiene una capacidad increble de corre
girse a s mismo, explica ZernickaGoetz. Hemos
encontradoqueinclusocuandolamitaddelasclu
lasdelembrintempranosonanormales,stepuede
repararse completamente a s mismo. Si este es el
casodeloshumanostambin,significaraqueinclu
so cuando hay indicaciones tempranas de que un
niotengaundefectodenacimientoporquehayal
gunasperonotodas,clulasanormalesensucuerpo
embrionario,nonecesariamentesersteelcaso.
Referencia:Bolton, H et al. Mousemodelofchromo
some mosaicism reveals lineagespecific depletion of
aneuploid cells and normal developmental potential.
NatureComms.2016.DOI:10.1038/ncomms11165
Fuente:Earlystage embryos with abnormalities may
still develop into healthy babies. http://
www.cam.ac.uk/research/news/earlystageembryos
withabnormalitiesmaystilldevelopintohealthy
babies

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|19
revistageneticamedica.com

Resilienciagenticaocapacidadparaescaparaun
destinogenticoadverso
Elanlisisdelosgenomasdemsdemediomillnde
personasacabadeidentificara13deellas,que,con
tra todo pronstico, no han manifestado una enfer
medad mendeliana grave a pesar de ser portadores
delasmutacionesresponsables.
Granpartedelosesfuerzosenelreadelagentica
mdica estn destinados a identificar los genes que
intervienenenlaspatologashumanas.Enelcasode
enfermedadesmonognicasomendelianas,comola
fibrosisqusticaolaataxiadeFriedreichproducidas
como consecuencia de la alteracin de un nico
genunaaproximacinparadeterminarculesson
los genes causales es rastrear el genoma de los pa
cientesconlaenfermedadalabsquedademutacio
nes patolgicas responsables. Una vez aislado
el gen, se puede investigar cmo su alteracin da
lugaralaenfermedad.
Noobstante,algunaspersonasdesafanasudestino
genticoynomanifiestanenfermedadapesarde la
presencia de mutaciones causales en su genoma.
Graciasasuresilienciaocapacidadparasobreponer
seamutacionespatolgicasensuADN,estasperso

Imagen:JaneAdes(NationalHumanGenomeResearchInstitute,
www.genome.org

20|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

nastienenungranpotencialparaproporcionarinfor
macinvitalsobrelosmecanismosbiolgicosdepro
teccin que modifican a los que inician la enferme
dad.
Encontraralaspersonasconresilienciaescomoen
contrar una aguja en un pajar, debido a su extrema
baja frecuencia. Afortunadamente, durante los lti
mos aos, varios factores han favorecido que esto
seaposible.Enprimerlugar,lacapacidadparaleery
descifrarelgenomahumanohacrecidoexponencial
mente,permitiendonoslosecuenciarelgenomade
una persona con mayor precisin en menor tiempo,
sinotambinmejorarsuinterpretacinparadetermi
narcundounavariantegenticaespatolgicaono.
Ensegundolugar,sehancreadoconsorciosocolabo
raciones entre diferentes instituciones o grupos de
investigacin, que recogen la informacin genmica
de personas sanas y enfermas en amplias bases de
datos,muchasdeellasdisponiblesdeformapblica.
EselcasodelProyectoResiliencia,iniciadoen2014
bajounaideainnovadoradelosinvestigadoresStep
henFriendyEricSchadt,cuyoobjetivosecentrapre
cisamente en encontrar a esos raros individuos, que
siendo portadores de mutaciones que deberan ha
berlescausadounaenfermedad,nohanmanifestado
ningn signo de la misma. La mayor parte de los
estudiosgenmicossecentranenencontrarlacausa
deunaenfermedad,peronosotrosvemosunaopor
tunidad tremenda en descubrir que mantiene a la
gentesana,indicaEricSchadt,profesordeGenmi
caenlaIcahnSchoolofMedicineatMountSinaiydi
rector fundador del Instituto Icahn de Genmica y
BiologaMultiescala.Millonesdeaosdeevolucin
hanproducidodelejosmsmecanismosprotectores
delosqueentendemosenlaactualidad.Lacaracteri
zacindelacomplejidaddenuestrosgenomasreve
lar,enltimainstancia,elementosquepodranpro
moverlasaludenformasquetodavanohemosima
ginado.
Los primeros resultados del Proyecto Resiliencia se

Enlamayorpartedeloscasos,lapresenciademutacionespatolgicasengenesresponsablesdeenfermedadesmendelianasllevanaldesarrollodelaenferme
dad.Sinembargo,existenalgunaspersonasquedesafanasudestinogenticoynomanifiestansntomas.Imagen:MedigenePressS.L.

hanpublicadoestasemanaenNatureBiotechnology,
en un trabajo dirigido por investigadores del Icahn
SchoolofMedicinedelHospitalMountSinai.
En el estudio, el equipo de investigadores evalu la
secuencia de 874 genes en los genomas de 589.306
personas,obtenidosde12coleccionesdedatosdife
rentes.Mutaciones en losgenes analizados son res
ponsablesde584enfermedadesgenticas,entrelas
que se incluyen diversos desrdenes del metabolis
mo o del desarrollo y enfermedades neurolgicas.
Adems, todos los donantes de ADN eran personas
adultas que no haban sido diagnosticadas con nin
guna de las enfermedades causadas por los genes
analizados.
Alolargodelanlisis,losinvestigadoresseenfrenta
ron a algunas de las principales limitaciones de los
estudiosgenmicos:lainterpretacindelosresulta
dos de la secuenciacin, la correcta asignacin del
carcter patolgico o no patolgico a las variantes
identificadasdurantelamismaylainformacinpar
cialdisponibleenlasbasesdedatos.Traselrastreo

inicial,msde15.000potencialespersonassanascon
mutacionescausalesdeenfermedadfueronidentifi
cadas.Estenmerodecandidatosfuereducidopro
gresivamenteatravsdediversosfiltros:inicialmen
te,lacalidaddelasecuenciaobtenidaylarevisinde
la informacin gentica en la bibliografa,
yposteriormente,larevisinmanualporpartedeun
equipo compuesto por bioinformticos, profesiona
les genticos, clnicos y asesores genticos, junto
con la confirmacin de la mutacin mediante una
tcnicaindependientedesecuenciacin.
Finalmente,seencontraron13personas,portadoras
en total de 8 mutaciones, en 8 genes responsables
de causar 8 enfermedades monognicas diferentes,
entrelasqueseencuentranlafibrosisqustica,laepi
dermlisis bullosa o el sndrome Pfeier. Lamenta
blemente, los investigadores no pudieron contactar
denuevoconningunadelas13personas,nisusfami
lias, debido a la ausencia de una clusula de re
contacto en el consentimiento informado utilizado
en los estudios en los que participaron. As, no se

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|21
revistageneticamedica.com

Laidentificacindepersonasconresilienciagenticapodriaproporcionarinformacinimportantesobrelosmecanismosdeproteccinnaturalfrentealaenferme
dad.Imagen:JaneAdes(NationalHumanGenomeResearchInstitute,www.genome.org).

pudoconfirmarquelosindividuosnotuvieranunhis
torialclnicoparalaenfermedadquesegnelanlisis
genticodeberanhaberdesarrollado,niqueelADN
utilizado perteneciera a los mismos. Igualmente,
tampoco se pudo establecer si estas personas eran
mosaicosytenanpoblacionescelularescondiferen
tecomposicingentica.Porestarazn,losinvesti
gadoressealanlanecesidaddequelosestudiosfu
turos destinados a identificar las personas con resi
liencia incluyan algn tipo de consentimiento infor
mado que permita obtener informacin clnica rele
vante de los participantes y contactar de nuevo con
ellosencasonecesario.
Aqutenemosunaimportanteleccinparaloscien
tficosgenmicosdetodoelmundo:elvalordecual
quier proyecto aumenta exponencialmente cuando
la poltica de consentimiento informado permite a
otroscientficoscontactarconlosparticipantesorigi
nalesdelestudio,indicaStephenFriend,presidente
de la organizacin Sage Bionetworks y profesor de
Genmica en la Icahn School of Medicine at Mount
Sinai. Si pudiramos contactar con estas 13 perso
nas,podramosestarinclusomscercadeencontrar
proteccionesnaturalesfrentealaenfermedad.
Ademsdelproblemaconlosconsentimientosinfor
mados, el estudio plantea tambin la necesidad de
mejorarlaestandarizacinenlageneracinyanlisis
de los datos genmicos, para facilitar su interpreta

22|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

cin y utilizacin por parte de diferentes grupos de


investigacin. No obstante, pese a las limitaciones
delestudio,losinvestigadoresreconocenvariospun
tosdegranutilidadparalagenticamdica.Laiden
tificacin de personas con mutaciones consideradas
completamentepenetrantesquesiempredanlugar
a enfermedad que no presentan la patologa co
rrespondiente, indica que la existencia de modifica
dores genticos podra ser ms frecuente de lo que
sepensaba,loquehacequeencontraramsperso
nas con un escudo de defensa natural frente a este
tipodemutacionesseadegrantrascendenciaparala
comprensin de las enfermedades mendelianas.
Adems,elanlisisdelosgenesevaluadoseneltra
bajo ha proporcionado una lista de variantes ms
completa de la proporcionada por otros paneles de
rastreo.
Porltimo,elestudiomuestratambincmoapartir
delacontribucindevoluntariosgenmicossepue
denplantearyresolvercuestionesbiolgicas,yaque
muchos de los ADNs analizados procedan, no de
participantes en proyectos de investigacin, sino
tambin de los clientes cuyos genomas haban sido
analizadosporlaempresa23andMeyhabanacepta
do que su informacin gentica fuera utilizada en
investigacin.Msde400.000clientesde23andMe
han contribuido a este esfuerzo, demostrando que
los consumidores comprometidos pueden tener un
impacto real en la investigacin cientfica seala

AnneWojcickifundadorayCEOdelaempresa.
ElProyectoResiliencia,quereclutavoluntariosgen
micos bajo ellemanete a labsqueda. S unh
roe.sigueenmarchaconsumisindedescubrirlos
factoresqueprotegenalaspersonasdelaenferme
dad.Demomento,StephenFriendanticipaellanza
mientodeunestudioprospectivoenelqueseincluya
una poltica de consentimiento informado ms ade
cuadaalosobjetivosdelproyecto.

Fuente:Researchers from Mount Sinai and Sage Bio


networksReportAnalysisofNearly600,000Genomes
for Resilience Project. http://www.mountsinai.org/
aboutus/newsroom/pressreleases/researchersfrom
mountsinaiandsagebionetworksreportanalysis
ofgenomesforresilienceproject

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Referencia:Chen R, et al. Analysis of 589,306 geno


mesidentifiesindividualsresilienttosevereMendelian
childhooddiseases.NatBiotechnol.2016Apr11.doi:
10.1038/nbt.3514.

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|23
revistageneticamedica.com

Terapiaepigenticaparalasclulastumoralesdel
cncerdeprstataresistentesaradioterapia
UnestudiodirigidoporinvestigadoresdelaUniversi
dadTcnicadeDresderevelaquelaterapiaepigen
tica podra restaurar los efectos citotxicos de la ra
diacin en las clulas madre del cncer de prstata,
volvindolasahacersensiblesalaradioterapia.

alaradioterapiayalarecuperacindelpotencialdel
tumor durante este tratamiento. De este modo, el
cncer nicamente puede ser curado si las clulas
madredelcncersoneliminadascompletamenteosi
sepuedeinactivarsusupervivencia.

Elcncerdeprstataes,enlaactualidad,lasegunda
causa de muerte por cncer en hombres. Cuando
estetipodecncerestlocalizado,unaaproximacin
comndetratamientoeslacombinacindecirugay
radioterapia.Sinembargo,segnseaelavancedela
enfermedadenelmomentodeldiagnstico,laefica
ciadelaradioterapiavara,ypuededesarrollarsere
sistencia,conelconsiguientecrecimientodeltumor.
La presencia de una poblacin de clulas madre del
cncer,concapacidadpararenovarse,diferenciarsey
migrar,puedecontribuiralaaparicinderesistencia

El equipo de investigadores evalu el efecto de la


radiacin sobre clulas del cncer de prstata, en
contrandoqueestetipodetratamientoinducealte
racionesenlaexpresindemarcadoresmoleculares
declulamadre,generandoasunapoblacindec
lulas tumorales con capacidad para reiniciar el cn
cer.Adems,losinvestigadoresencontraroneviden
ciasdequelaexpresindelosmarcadoresdeclulas
madre est mediada por mecanismos epigenticos,
concretamenteatravsdemodificacionesenlame
tilacin de las histonas, protenas sobre las que se

Cncerdeprstata.Imagen:DarrylLeja,NationalHumanGenomeResearchInstitute,(https://www.genome.gov,NationalInstituteofHealth).

24|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

Lasalteracionesgenticasymodificacionesenlametilacindelashistonasqueseproducendurantelaradioterapiapodrancontribuirdeformadinmicaala
reprogramacindelasclulasmadresylaemergenciadeclulasresistentes.Imagen:DarrylLeja,NationalHumanGenomeResearchInstitute,(https://
www.genome.gov,NationalInstituteofHealth).

pliegaelADNparaformarlacromatina.Porejemplo,
lairradiacindelasclulasactivalametilacindela
histonaH3enlareginreguladoradelgenALDH1A1,
gen marcador para la radioresistencia y capacidad
tumoralaumentada,estimulandosuexpresin.
Porltimo,elequipoobservquelasclulasresisten
tesalaradioterapiasonmssensiblesalDZNep,un
inhibidor de las enzimas encargadas de transferir
grupos metilo a las histonas. El tratamiento con
DZNep aumenta los daos producidos en el ADN e
inducelamuertecelularylasensibilidadalaradiote
rapia, lo que previene la capacidad tumoral de las
clulas.

terapiacontribuyendeformadinmicaalareprogra
macindelasclulasmadresylaemergenciadec
lulas resistentes. Adems, plantean que la combina
cin de la radioterapia con frmacos que prevengan
la reprogramacin de las clulas tumorales, como
DZNep,podrasertilparaeliminarlasclulasresis
tentesconcapacidadparainiciardenuevoeltumory
prevenirassuprogresinhaciaunestadomsagre
sivo.
Referencia:Peitzsch C, et al. An epigenetic reprogra
mming strategy to resensitize radioresistant prostate
cancer cells. Cancer Res. 2016 Mar 16. Doi: http://
dx.doi.org/10.1158/00085472.CAN152116

Losresultadosdeltrabajo,quedebernservalidados
en posteriores estudios, apoyan la idea de que las
alteracionesgenticasymodificacionesenlametila
cindelashistonasqueseproducendurantelaradio

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|25
revistageneticamedica.com

SNPs,ARNyEnfermedadCeliaca
AinaraCastellanosRubio1,2,3yJoseRamnBilbao1,3
1

UPVEHU, 2Columbia University, 3 BioCruces Re


searchInstitute.

Los estudios de asociacin de genoma completo


(GWAS) han descrito alrededor de 40 regiones aso
ciadasariesgodeenfermedadceliacalocalizadasen
partes no codificantes del genoma (Trynka et al,
2011).ElSNPasociadors917997seencuentra1.5ki
lobasesaguasabajodelgenIL18RAP,ungenquese
harelacionadoconlaenfermedadceliacayotraspa
tologas autoinmunes. Dado que en elequivalente a
esta regin en el genoma de ratn se transcribe un
lncRNA(lnc13),seanalizlareginenhumanosyse
encontrquelasclulashumanastambinsintetizan
estelncRNA,describindoseungennuevoquealber
ga una variante de riesgo a desarrollar la enferme
dad.
EstelncRNAsetranscribeyreguladeformaindepen
diente de IL18RAP (a pesar de que ambos genes se
transcribendelamismahebradeDNAycomparten
400 pares de bases de secuencia). La expresin de
IL18RAPestainducidatantoenlasbiopsiasintestina
lesdelosceliacoscomoenmacrfagosestimulados
conlipopolisacarido(LPS)(tratamientoquesimulala
respuestainmune).Sinembargo,enlasmismascon
diciones, la expresin de lnc13 se ve reducida. Esta
reduccinesdependientedelfactordetranscripcin
NFkB que esta constitutivamente activo en el intes
tino de los pacientes celiacos (incluso con dieta sin
gluten) (FernandezJimenez, 2014). Se observ que
en los macrfagos activados con LPS el factor de
transcripcinNFkBseactivaeinducelaexpresinde
laprotenaDcp2,unreguladornegativodelaestabi
lidad de los RNAs (Li et al, 2008) que desestabiliza
lnc13ymantienebajossusniveles.As,lospacientes
celiacospresentannivelesreducidosdelnc13debido
a la desestabilizacin del lncRNA mediada por Dcp2
yelfactordetranscripcinNFkB.
Tambin se observ que los niveles de expresin de
26|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

lnc13 se correlacionan negativamente con la de va


riosgenesinflamatorios,algunosdeloscualesestn
sobreexpresados en las biopsias de pacientes celia
cos.Sepudoconfirmarquelafuncindelnc13esin
hibir la expresin de estos genes inflamatorios en
clulasenlasquelarespuestainmuneestainactiva.
Al igual que en otros lncRNAs conocidos, lnc13 se
encuentraprincipalmenteenelncleocelularysilen
cialaexpresingnicamediantesuuninafactores
de la cromatina (Huarte et al, 2010; Carpenter et al,
2013).Concretamente,lnc13formauncomplejocon
la protena hnRNPD (heterogenous nuclear ribonu
cleoproteinD) y con la enzima histonadeacetilasa 1
(HDAC1). En clulas no estimuladas el complejo re
presorformadoporlnc13selocalizaenlospromoto
res de los genes proinflamatorios mantenindolos
transcripcionalmente inactivos. En este trabajo se
demuestracmolnc13,hnRNPDyHDAC1seasocian
alospromotoresdevariosgenesperoanquedapor
aclararsiexistenmsgenesdianadeestelncRNA.
Laactividaddelnc13estmediadaporsuinteraccin
conlaprotenahnRNPD,yestainteraccinesdepen
diente del genotipo del SNP asociado. En presencia
delaleloderiesgors917997*TlainteraccindellncR
NAconlaprotenahnRNPDesmsdbil,loquere
ducira la capacidad de lnc13 para regular la expre
sindelosgenesinflamatoriosalosqueseune.Este
descubrimientosubrayalarelevanciadelaestructura
tridimensionaldelasmolculasdeRNA,yrevelac
mo cambios pequeos en la secuencia de RNA pue
dentenerunimpactofuncionalimportante.
Enresumen,enesteestudioseobservaquelnc13,un
lncRNAdesconocidohastaahora,estalteradoenla
enfermedad celiaca y adems representa cmo un
SNP asociado a una enfermedad compleja puede
directamente afectar la funcin de un lncRNA. Es
posiblequeotrosSNPsasociadosconriesgoaenfer
medades comunes acten de manera similar, pero
porelmomentonoesposiblepredecircmoactan
estas molculas. Estudios experimentales sobre el
funcionamientodeloslncRNAsayudarnadescifrar

HibridacininsitudellncRNAlnc13(puntosrojos).Lospacientesceliacospresentannivelesmsbajodelnc13enlamucosaintestinal.Cortesade
AinaraCastellanos.

losprincipiosmolecularesquegobiernansuBiologay
permitir sentar las bases para el diseo de nuevas
terapiasdirigidas.
Referencia:
CastellanosRubio et al. A longnoncoding RNA asso
ciated with susceptibility to celiac disease. Science
2016.DOI:http://dx.doi.org/10.1126/science.aad0467
Bibliografia:
TrynkaG,etal.Densegenotypingidentifiesandlocali
zes multiple common and rare variant association sig
nalsinceliacdisease.NatGenet.2011. 43,11931201,
doi:10.1038/ng.998

CellBiol.2008.28,939948,doi:10.1128/MCB.01727
07.
Huarte,M. etal. AlargeintergenicnoncodingRNAin
duced by p53 mediates global gene repression in the
p53 response. Cell. 2010. 142, 409419, doi:10.1016/
j.cell.2010.06.040.
Carpenter, S. et al. A long noncoding RNA mediates
bothactivationandrepressionofimmuneresponsege
nes. Science. 2013. 341, 789792, doi:10.1126/
science.1240925.

FernandezJimenez, N. et al. Coregulationandmodu


lationofNFkappaBrelatedgenesinceliacdisease:un
covered aspects of gut mucosal inflammation. Hum
Mol Genet. 2014. 23, 12981310, doi:10.1093/hmg/
ddt520.
LiY, etal.Transcriptspecificdecappingandregulated
stability by the human Dcp2 decapping protein. Mol
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|29
revistageneticamedica.com

LavalidacinmediantesecuenciacinSangera
examen

LasecuenciacinSangeresconsideradapormuchoslaboratoriosdediagnsticoclnicocomolatcnicaestndarparavalidarresultadosobtenidosporlasltimas
tcnicasdesecuenciacin.

Un estudio del National Human Genome Research


Institute (NHGRI) acaba de hacer tambalear uno de
los pilares del diagnstico gentico: la utilizacin de
la secuenciacin Sanger como medida para validar
losresultadosobtenidosporlosmtodosdesecuen
ciacinmsrecientes.

Enestesentido,lasecuenciacinSangeresconside
radaporloslaboratoriosdesecuenciacinclnicaco
mo la mejor opcin para validar resultados. Sin em
bargo, no exista suficiente informacin para deter
minarsirealmenteesmsprecisaquelastcnicasde
secuenciacindeltimageneracin.

Trassudesarrolloafinalesdeladcadadelos70,el
mtodoSangerdesecuenciacindelADNseconvir
tienunapiezaclaveparaelavancedelagentica,
comotcnicaprincipalparaleerydescifrarfragmen
tos de ADN. Con el tiempo, no obstante, el mtodo
fue reemplazado progresivamente por las tcnicas
masivas de secuenciacin, capaces de leer con un
mayor rendimiento y en menor tiempo las cadenas
de ADN, las cuales son capaces en la actualidad de
procesarungenomacompletoenpocashoras.As,la
secuenciacinSangerhaquedadolimitadaaproyec
tosdondenicamentesenecesitaobtenerlasecuen
ciadefragmentosconcretosocomotcnicadevali
dacin de resultados obtenidos por secuenciacin
masiva.

Para resolver esta cuestin, en el estudio, publicado


en Clinical Chemistry, los investigadores llevaron a
cabodosaproximacionesdiferentes.Enprimerlugar
evaluaron datos de secuenciacin masiva relativosa
19 genes en 5 participantes del proyecto ClinSeqy
loscompararonalosobtenidosmedianteelmtodo
Sanger.Enamboscasosseidentificaronlas234mis
masvariantesgenticas.Acontinuacin,secompa
raron los resultados obtenidos por ambos tipos de
secuenciacin respecto a 5 genes analizados en 684
participantes.Delas5.660variantesgenticasreve
ladas por la secuenciacin masiva, no presentes en
basesdereferencia,todasmenos19fueronvalidadas
por Sanger. Tras una segunda ronda de secuencia
cin Sanger, con diferentes cebadores, 17 de las 19

28|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

pudieron confirmarse. Los resultadosmuestran dos


erroresentre5.660variantesenlasecuenciacinpor
elmtodoSanger,loqueindicaquestepermiteva
lidar aquellas variantes identificadas por secuencia
cin masiva con una tasa del 99.965%. Igualmente,
revelan que de 19 casos en los que ambos tipos de
secuenciacin mostraban diferencias, era la secuen
ciacinSangerlaquedabaunresultadoerrneo.
Aunque estudios previos ya haban planteado que la
secuenciacin Sanger no es el mejor mtodo para la
validacinclnicadelasvariantesgenticasobtenidas
porsecuenciacinmasiva,losdatosdelpresentetra
bajo superan con creces los analizados anteriormen
te. Fuimos capaces de examinar millones de bases
de pares del ADN secuenciados por secuenciacin
masiva y secuenciacin Sanger, indica Leslie
Biesecker, director de rea de Genmica Mdica y
GenticaMetablicadel(NHGRI)yresponsableprin
cipaldelartculo.

lacomunidadcientfica,vieneaconfirmaralgoconlo
queconcluyensuspropiosautores,quelosresultados
de las pruebas que utilizan secuenciacin masiva de
beran de ser tratadas como otras pruebas clnicas:
imperfectas,peroaltamentefiables.
Referencia:Beck TF, et al. Systematic Evaluation of
Sanger Validation of NextGeneration Sequencing Va
riants. Clin Chemist. 2016. Doi: 10.1373/
clinchem.2015.249623
Fuente:New study challenges gold standard for vali
dating
DNA
sequencing
results.
https://
www.genome.gov/27564480/2016newsfeaturenew
studychallengesgoldstandardforvalidatingdna
sequencingresults/

Antelosresultadosobtenidoseneltrabajo,losinves
tigadores concluyen que es ms probable que una
nicarondadesecuenciacinSangerrefutedeforma
incorrecta una variante verdadera detectada por se
cuenciacin masiva a que identifique correctamente
unfalsopositivodetectadoporlosmsrecientesm
todosdesecuenciacin.Adems,sugierenquelavali
dacinporSangertieneutilidadlimitadaynodebera
serconsideradacomoestndardebuenaprctica.En
cualquiercaso,puestoquenoexisteunapruebaclni
ca que supere la tasa de validacin de Sanger reco
miendanqueseanlosprofesionalesmdicosrespon
sablesdepedirlaspruebasgenticasdiagnsticaslos
quedecidanelmtododevalidacinadecuado.
Hemos mostrado que no tiene sentido utilizar se
cuenciacin Sanger para confirmar sustituciones de
unanicabaseenelADN,porquepodracausarms
erroresdiagnsticosdelosquecorregir,manifiesta
Biesecker.Noesperbamosencontrarestoenabso
luto.EsperbamosquelasecuenciacinSangercorri
giera a la secuenciacin masiva. Sin embargo esto
significa que cuando un laboratorio clnico utiliza se
cuenciacinSangerparavalidarlosresultados,esms
probabledescartarresultadosdesecuenciacinmasi
va que eran de hecho verdaderos a detectar errores
enlasecuenciacinmasiva.
Eltrabajo,quenohatardadoengenerardiscusinen
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|29
revistageneticamedica.com

VariantesdelgenMC1Raumentanelriesgoa
melanomaindependientementedela
exposicinalsol
Ademsdelpesodelaexposicinalsolenelriesgoal
melanoma, diferentes estudios han planteado la
existencia de otros mecanismos moleculares adicio
nales. Por ejemplo, en un trabajo llevado a cabo en
ratn, los animales con un alelo condicional del gen
BRAF en unambiente genmico de falta de funcin
deMc1rconpelajeequivalentealpelirrojohumano
desarrollabanmelanomaconunamayorfrecuencia
quelosalbinos,sinhabersidoexpuestosaradiacin.
Elestudioapuntabaaqueeralafeomelaninalaque
contribuaalriesgodelmelanoma.Adems,lapielde
losratonesdepelorojomostrabaotroscambios:una
mayorperoxidacindelpidosydaosoxidativosen
elADN.Estainformacinllevapensaralosinvesti

gadoresquepodraexistirunarelacinsimilarenhu
manos.
ElgenMC1R codifica para el receptordela melano
cortina 1, que interviene en la produccin del pig
mentooscuroeumelaninaenlosmelanocitos,como
respuestaalaluzultravioleta,paraprotegerfrentea
losdaoscausadosenelADNporestetipoderadia
cin. Variantes genticas en MC1R que disminuyen
suactividad,influyenenlaproporcindeeumelanina
respecto a otro tipo de melanina, la feomelanina,
hechoqueinfluyeenelcolordelpelo.As,losporta
doresdevariantesquereducenlaproporcindeeu
melanina (de tonalidad entre negro y marrn) res
pectoalafeomelanina(decolorentreamarilloyro

Laradiacinultravioletaintervieneenelorigenyevolucindelosmelanomas,sinembargonoeselnicomecanismoimplicado.Imagen:ErnestodelAguilaIII,
NationalHumanGenomeResearchInstitute(https://www.genome.gov).
30|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

portanto,demayorfeomelanina)aumentanelries
goadesarrollarmelanoma.
Estosresultadosindicanquelaspersonasquetienen
ciertasvariantesenelgenMC1Rtienenunriesgoin
trnsecoadesarrollarcncerindependientedelaex
posicinsolar.

VariantesenelgenMC1Rquealteranlaproporcindemelaninasyconfieren
tonalidaddecabellopelirrojoconfierenriesgointrnsecoadesarrollarcncer,
independientementedelaexposicinsolar.Imagen:DerekGavey(CCBY2.0,
https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

jo) son pelirrojos, pecosos y tienen la piel clara. La


eumelanina tiene cierta capacidad para absorber la
radiacinUV.Noobstante,lafeomelaninatieneuna
menorcapacidadparaprotegerfrentealaradiacin
UVycuandoesexpuestaastaseactivalaliberacin
de especies reactivas del oxgeno. Por esta relacin,
los niveles de ambas melaninas han sido evaluados
enrelacinalmelanoma.
Paradeterminarsienhumanoslarutamolecular de
la feomelanina tambin participa en mecanismos
independientes a la exposicin a UV, un equipo de
investigadores de la Universidad de Viena, dirigido
porIchiroOkamoto,llevacabounestudiodeaso
ciacincasocontrolenelquesecomparlafrecuen
cia de variantes genticas en MC1R en relacin a la
probabilidad a desarrollar cncer de piel. Adems
para investigar los posibles efectos independientes
delaradiacinUV,losdatosseajustaronnosloen
funcin del sexo y la edad, sino tambin en funcin
de variables relacionadas con la exposicin al sol,
comoelhistorialdequemadurassolaresosignoscl
nicosdedaosolar.En991pacientesconmelanoma
y 800 controles, los investigadores compararon los
portadores de las diferentes combinaciones de va
riantes,encontrandoquelascombinacionesrespon
sables de una menor proporcin de eumelanina (y

EnuneditorialqueacompaaalartculoElisabethM.
RoideryDavidE.Fishersealanlarelevanciadeltra
bajo,ascomolanecesidaddeentendermejorcmo
lasvariantesenMC1R,lafeomelaninaylasespecies
reactivasdeloxgenoafectanaldesarrollodelmela
noma y cmo se puede proteger a las personas con
variantesderiesgo.Tambinplanteanlaposibilidad
de que el riesgo a desarrollar melanoma indepen
dientementedelaexposicinpuedaocurrirtambin
enpersonasdepielclaranopelirrojas.
En cualquier caso, independientemente de la exis
tenciademecanismosinternosderiesgoalmelano
ma,elefectodelaexposicinalsolnopuedeserolvi
dado.Porahora,laspersonasdepigmentacinclara
necesitanentenderlosriesgosasociadosalaexposi
cin solar y deberan utilizar proteccin solar fsica
siempre que sea posible, concluye el editorial. El
examenregulardelapielylaautoevaluacinsiguen
siendopasosvaliososhacialadetencindelamorta
lidadpormelanoma.
Referencias:
Wendt J, et al. HumanDeterminantsandtheRoleof
Melanocortin1 Receptor Variants in Melanoma Risk
IndependentofUVRadiationExposure.JAMADerma
tol. 2016 Apr 6. doi: http://dx.doi.org/10.1001/
jamadermatol.2016.0050.
Roider EM, Fisher DE. Red Hair, Light Skin, and UV
Independent Risk for Melanoma Development in Hu
mans. JAMA Dermatol. 2016 Apr 6. doi: 10.1001/
jamadermatol.2016.0524

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|31
revistageneticamedica.com

Biopsiaslquidasparadetectarmutacionesen
genesclaveparalostumoresdepulmnno
microcticos
Unestudioacabadevalidarlaeficaciadelasbiopsias
lquidasparadetectarmutacionesenlosgenesEGFR
yKRAS,enmuestrasdesangredepacientesconcn
cer de pulmn no microctico, lo que supone un pri
merpasoparadeterminarqupacientespuedenbe
neficiarsedeterapiasdiseadasfrenteaestasmuta
ciones.
Unaproporcinimportantedelospacientesconcn
cer de pulmn no microctico (entre un diez y un
quince por ciento) tienen mutaciones en el gen
EGFR,quecodificaparaelreceptordelfactordecre
cimientoepidrmico.Estasmutacionesaumentanla
actividaddelreceptorEGFRyprovocanunahiperac
tivacinderutasmolecularesrelacionadasconelcre
cimiento y supervivencia celular, dirigiendo la apari
cinydesarrollodeltumor.
Loscnceresdepulmnnomicrocticocausadospor
mutacionesenEGFRpuedensertratadosconinhibi
doresdelafuncindelreceptor,aunqueconeltiem
popuededesarrollarseresistenciaatravsdelaapa
ricindemutacionesenelmismouotrogen,algunas
de ellas tambin tratables. As, la determinacin de
lapresenciademutacionesenEGFRenlospacientes
decncerdepulmnnomicrocticoesunpasocrtico
parapoderestablecereltratamientomsadecuadoy
efectivo, no slo al inicio del diagnstico, sino tam
binenloscasosenlosquesehadesarrolladoresis
tenciaalaterapiainicial.
Desdehaceunosaos,lasbiopsiaslquidas,basadas
enelanlisisdelADNquelasclulastumoraleslibe
ran en el torrente sanguneo tras su muerte, se han
presentadocomounaherramientadegranpotencial
paraeldiagnsticoypronsticodelcncer,debidoa
surapidezdeanlisisyalaposibilidaddeobtenerla
muestra necesaria deformano invasiva. Sinembar
go,laincorporacindeunatcnicadeestetipoenla
prcticaclnicarequierellevaracabounaevaluacin
desuutilidadclnica.

30|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

LasbiopsiaslquidasconsistenenelanlisisdelADNtumoralquelasclulas
delcncerliberaneneltorrentesanguneo.Imagen:PorJohnCrawford.

Enelrecienteartculo,losinvestigadoreshanllevado
el primer estudio prospectivo de la utilizacin de la
genotipacin mediante PCR digital y deteccin de
mutaciones en los genes EGFR y KRAS a partir de
muestrasdeplasma.Enl,seincluyerondostiposde
muestras tomadas de 180 pacientes con cncer de
pulmn no microctico recientemente diagnostica
dosy60quehabandesarrolladoresistenciaauntra
tamientoprevio:muestrasdesangreybiopsiascon
vencionalesdetejido.ElADNextradodelplasmade
lasangrefueanalizadoparaidentificardosmutacio
nes relevantes en el gen EGFR (una implicada en el
desarrollodeltumoryotraasociadaalaresistenciaal
tratamiento),yunaenelgenKRAS,destinadaades
cartar la presencia de otras mutaciones potencial
mente tratables. Adems, los datos obtenidos de la
biopsialquidasecompararonconaquellosderivados
delanlisisgenticodelabiopsia.
Losresultadosdeltrabajomuestran,enprimerlugar,
quelasbiopsiaslquidasproporcionanlosresultados
enmenortiempounamediade23dasdelnece
sariopararepetirlabiopsiayanlisisgenticodelas
biopsias convencionales, que requiere una media de
27das.
Tambinrevelanqueelvalorpredictivodelensayoes

Clulasdecncerdepulmnno
microctico.Imagen:EdUthman
(CCBY2.0https://
creativecommons.org/licenses/
by/2.0/)

del 100% para la deteccin de estas mutaciones, en


elcasodelamutacinenEGFRprimariarelacionada
coneliniciodeltumory79%enelcasodelospacien
tesconunamutacinasociadaalaresistenciaaltra
tamiento. Adems, la biopsia lquida fue capaz de
detectar sta ltima mutacin en casos en los que
nosehabadetectadomediantelabiopsiadetejido
habitual. Una simple biopsia nicamente analiza
unapartedeltumor,ypodradejarpasarunamuta
cin presente en cualquier parte del cuerpo, seala
Georey Oxnard, investigador en cncer de pulmn
enelDanaFarberandBrighamandWomensHospital
y director del trabajo. Una biopsia lquida, por el
contrario,podrareflejarmejorladistribucindemu
tacioneseneltumorcomountodo.
Respecto a la sensibilidad diagnstica de la prueba,
seobtuvounvalormsmodestoquecorrelacionaba
con el nmero de sitios metastsicos y la presencia
demetstasisenelhgadooelhueso.Enestesenti
do, los investigadores indican que los casos en los
que la PCR digital no pudo detectar la presencia de
mutaciones, podran deberse a que las clulas del
tumor no contienen la mutacin o bien a que no se
libera el ADN de dicho tumor en el torrente sangu
neo.
Conelobjetivodedeterminarlaeficienciadeltesten
elestudiodelaevolucindeltumoralolargodeltra
tamiento, el equipo analiz el ADN libre en plasma
de50delospacientesdelestudio,desdeeliniciodel

tratamiento. Aquellos en los que el anlisis de la


sangremostrladesaparicindemutacionesendos
semanas tenan una mayor probabilidad de perma
necerentratamientoquelospacientesenlosqueno
se observaba esta reduccin, indica Adrian Sacher,
directordeltrabajo.
Los resultados llevan a los investigadores a concluir
quelasbiopsiaslquidasbasadasenladeteccinpor
PCR digital pueden detectar mutaciones en EGFR
conelrigornecesarioparasuutilizacinenlaclnica.
Nuestroestudiohasidoelprimeroendemostrarde
formaprospectivaqueunatcnicadebiopsialquida
puedeserunaherramientaprcticaparatomardeci
sionesdetratamientoenpacientesdecncer,mani
fiestaGeoreyOxnard.Elensayohasidotanexito
soqueestamosllevandoacabolatransicindelen
sayoaunapruebaclnicaparapacientesconcncer.
Referencia:Sacher AG, et al. Prospective Validation
ofRapidPlasmaGenotypingfortheDetectionofEGFR
andKRASMutationsinAdvancedLungCancer.JAMA
Oncol.2016Apr7.doi:10.1001/jamaoncol.2016.0173.
Fuente:Liquid biopsy blood test accurately detects
key genetic mutations in most common form of lung
cancer, study finds. http://www.danafarber.org/
Newsroom/NewsReleases/liquidbiopsybloodtest
accuratelydetectskeygeneticmutationinmost
commonformofungcancerstudyfinds.aspx

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|33
revistageneticamedica.com

DANAGENE CIRCULATING SYSTEM

Purificacin y cuantificacin de cf-DNA a partir de fluidos biolgicos


DANAGENE Circulating DNA kit proporciona un mtodo rpido, seguro y conveniente para purificar y concentrar ADN circlulante de
elevada calidad, pureza y libre de inhibidores a partir de muestras frescas o congeladas de suero/plasma desde 1 ml hasta 3 ml
utilizando para ello un mtodo que utiliza 2 columnas.
EL ADN circulante total puede ser cuantificado utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test diseado para amplificar una regin de secuencia conservada de un gen repetido ms de cien veces en el genoma humano .Se presenta en un formato de tubos individuales listos para usar que contienen todos los componentes necesarios para llevar a cabo el ensayo cuantitativo.

Cuantificacin del ADN circulante de muestras de plasma

Muestra

Ct

Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con cncer de mama


( muestras 1 a 8). 2 muestras se utilizaron como controles de pacientes
sanos ( muestras 9 y 10) y 2 muestras de individuos sanos al que se aadieron 150 ng (muestra 11) y 300 ng (muestra 12) de ADN genmico
humano.

Copias / l

22.34

Copias
ensayo
6.8E+04

21.18

1.4E+05

2.8E+04

20.67

2.0E+05

4.0E+04

22.21

7.4E+04

1.5E+04

1.4E+04

22.43

6.4E+04

1.3E+04

Se aisl el ADN circulante a partir de muestras de 3 ml de plasma siguiendo el protocolo del DANAGENE Circulating DNA Kit y se cuantific utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test.

20.82

1.8E+05

3.6E+04

23.30

2.6E+04

7.2E+03

21.33

1.3E+05

2.6E+04

Hemos detectado con xito incrementos en las concentraciones del ADN


circulante en todos los pacientes con cncer respecto a los individuos sanos tal y como se demuestra en otros estudios.

26.31

5.0E+03

1.0E+03

10

28.46

1.2E+03

2.4E+02

11

20.78

1.5E+05

3.8E+04

12

19.47

4.5+E05

9.0E+04

Amplificacin mediante PCR Real-time


Amplificacin mediante PCR Real-time para cfhDNA dtec-qPCR Test (rojo) dirigido a
un gen multicopia no-truncado comparado con un gen monocopia (azul), utilizando ADN genmico humano como estndar.
Debido a la presencia de mltiples copias del gen seleccionado, la sensibilidad se
aumenta 2 logs (100 veces) para nuestro cfhDNA dtec-qPCR Test.
El mismo incremento de seal se observ

para el ADN circulante purificado.

Caractersticas

Campos de aplicacin

Cncer y diagnstico prenatal


Diferentes condiciones patolgicas como las enferme-

Permite concentrar el ADN circulante en volmenes de elucin pequeos

Muestras frescas o congeladas de plasma, suero u otros fluidos


biolgicos

2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml.


Eliminacin de contaminantes e inhibidores
No utiliza extracciones orgnicas o precipitaciones con alcohol

dades autoinmunes, enfermedades infecciosas, derrame cerebral, sepsis, trauma y trastornos hematolgicos

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Especificaciones

DANAGEN-BIOTED S.L
Centro de empresas BOSC LLARG
Crta.de La Roca Km 5.5
08924 Santa Coloma de Gramanet
SPAIN

www.danagen.es
info@danagen.es

NoticiasCortas
La deteccin de la alteracin gentica TMPRSS2
ERG,enmuestrasdesangredepacientesconcn
cer de prstata metastsico predice la resistencia
altratamientocontaxanos.
Reig , et al. TMPRSS2ERGinBloodandDocetaxel
ResistanceinMetastaticCastrationresistantProstate
Cancer. Eur Urol. 2016 Feb 29. pii: S03022838(16)
002128.doi:10.1016/j.eururo.2016.02.034.

MutacionesenelgenTBCKproducenunnuevosn
dromecaracterizadopordiscapacidadintelectuale
hipotona.
Bhoj EJ, et al. Mutations in TBCK, Encoding TBC1
DomainContaining Kinase, Lead to a Recognizable
SyndromeofIntellectualDisabilityandHypotonia.Am
JHumGenet.2016.Doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.016

TargetFinder:unmtodocomputacionalparapre
decir interacciones entre regiones reguladoras del
genoma.
Whalen S, et al. Enhancerpromoter interactions are
encoded by complex genomic signatures on looping
chromatin.NatGenet.2016.doi:10.1038/ng.3539

El tratamiento con magnesio mejora la coagula


cindelasangreenpacientesundesordengenti
coenlaproduccindeplaquetas.
StrittS,etal.DefectsinTRPM7channelfunctiondere
gulate thrombopoiesis through altered cellular Mg2+
homeostasis and cytoskeletal architecture. Nat
Comm.2016.Doi:10.1038/ncomms11097

Loscasosdehipercolesterolemiafamiliarsuponen
un2%deloscasosdeniveleselevadosdecoleste
rolLDenlapoblacin.
KheraAV,etal.DiagnosticYieldofSequencingFami

lialHypercholesterolemiaGenesinPatientswithSeve
reHypercholesterolemia.JAmCollCardio.2016.Doi:
10.1016/j.jacc.2016.03.520

Los desrdenes de impronta pueden mostrar una


granheterogeneidadenlaexpresingnicadelas
clulasanivelindividual.
Ginart P, et al. Visualizingallelespecificexpressionin
singlecellsrevealsepigeneticmosaicisminanH19loss
ofimprinting mutant. Genes Dev. 2016 Mar 1;30
(5):56778.doi:10.1101/gad.275958.115.

Lasterapiasregenerativasconclulasmadre,cada
vezmscerca.
ChandrakanthanV,etal.PDGFABand5Azacytidine
induce conversion of somatic cells into tissue
regenerativemultipotentstemcells.PNAS.2016.Doi:
10.1073/pnas.1518244113

Virologaforense:lahistoriayviajesdeunaperso
naatravsdesusvirus.
Bowen CD, et al. Viral forensic genomics reveals the
relatednessofclassicherpessimplexvirusstrainsKOS,
KOS63, and KOS79. Virology. 2016 Mar 4;492:179
186.doi:10.1016/j.virol.2016.02.013

Fungicidas de uso comn producen cambios de


expresin gnica similares a los que ocurren en
condicionesneurodegenerativasyautismo.
Pearson BL, et al. Identificationofchemicalsthatmi
mic transcriptional changes associated with autism,
brain aging and neurodegeneration. Nat Commun.
2016Mar31;7:11173.doi:10.1038/ncomms11173.

Modelosmetabolmicosrevelanrutasmetablicas
paraeldiagnsticodelcncerdemama.

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|35
revistageneticamedica.com

HuangS,etal.Novel personalized pathwaybased


metabolomicsmodelsrevealkeymetabolicpathways
for breast cancer diagnosis.GenomeMed.2016Mar
31;8(1):34.Doi:10.1186/s1307301602899

Nuevasregionescromosmicasasociadasalglau
coma.
KhorCC,etal.Genomewide association study iden
tifiesfivenewsusceptibilitylociforprimaryangleclo
sure glaucoma. Nat Genetics. 2016. Doi: 10.1038/
ng.3540

La sobreexpresin del gen Dyrk1A, candidato a


intervenirenelSndromedeDownalteracircuitos
neuronalesdelacortezacerebral.
RuizMejiasM,etal.Overexpression of Dyrk1A, a
Down Syndrome Candidate, Decreases Excitability
and Impairs Gamma Oscillations in the Prefrontal
Cortex.JNeurosci.2016Mar30;36(13):364859.doi:
10.1523/JNEUROSCI.251715.2016.

Un estudio farmacogenmico identifica un factor


deriesgogenticoasociadoalosefectossecunda
rios graves frente a la clozapina, frmaco comn
paraeltratamientodelaesquizofrenia.
SaitoT,etal.Pharmacogenomic Study of Clozapine
Induced granulocytosis/Granulocytopenia in a Japa
nese Population. Biol Psychiatry. 2016 Feb 11. doi:
10.1016/j.biopsych.2015.12.006.

Utilidaddelasecuenciacinclnicadeexomasen
lasenfermedadesneurolgicas.
FogelBL,etal.Clinical exome sequencing in neurolo
gic disease. Neurol Clin Pract. 2016. Doi: 10.1212/
CPJ.0000000000000239

IdentificadoselementosreguladoresenelADNde
pecescebrarelacionadosconlaregeneracintisu
lar.
KangJ,etal.Modulation of tissue repair by regenera

36|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

tion enhancer elements.Nature.2016.Doi:10.1038/


nature17644

Corazones de cerdos modificados genticamente


sobrevivenmsdedosaosymediotrassertras
plantadosenmonos.
MohiuddinMM,etal.Chimeric 2C10R4 antiCD40
antibody therapy is critical for longterm survival of
GTKO.hCD46.hTBM pigtoprimate cardiac xe
nograft. Nat Commun. 2016 Apr 5;7:11138. doi:
10.1038/ncomms11138.

La gentica como herramienta para comprender


losmecanismosresponsablesdelautismo.
delaTorreUbietaL,etal.Advancing the understan
dingofautismdiseasemechanismsthroughgenetics.
NatMed.2016.Doi:10.1038/nm.4071

Clinical Utility Gene Card del Sndrome de Peter


plus.
JaekenJ,etal.Clinical utility gene card for: Peters
plus syndrome.EurJHumGenet.2016.Doi:10.1038/
ejhg.2016.32

Cambios en la actividad gnica causados por la


respuestainflamatoriafetalenrecinnacidospre
maturosextremos.
CostaD.yCasteloR.Cambios en la actividad gnica
causadosporlarespuestainflamatoriafetalenrecin
nacidos prematuros extremos. Pediatric Research.
2016.Doi:10.1038/pr.2015.233

Un estudio revela la ausencia de secuencias de


ADNdelcromosomaYdelosNeandertalesenlos
hombresmodernos.
MendezFL,etal.The Divergence of Neandertal and
Modern Human Y Chromosomes.AmJHumGenet.
2016.Doi:10.1016/j.ajhg.2016.02.023

Un estudio revela que el ADN del que se originan


los ARNs largos no codificantes puede tener fun
cinreguladoradelaexpresin.

clulasomticaaclulamadrepluripotencialindu
cida.

ParalkarVR,etal.UnlinkinganlncRNAfromItsAsso
ciatedcisElement.MolecularCell.2016.Doi:10.1016/
j.molcel.2016.02.029

RouhaniFJ,etal.MutationalHistoryofaHumanCell
Lineage from Somatic to Induced Pluripotent Stem
Cells. PLoS Genet. 2016 Apr 7;12(4):e1005932. doi:
10.1371/journal.pgen.1005932

La secuenciacin de ARN de clulas individuales


revela la dinmica del cromosoma X en primeras
etapasembrionarias.

Diseccin del ecosistema celular del melanoma


metastsico mediante secuenciacin de ARN de
clulasindividuales.

Petropoulos S, et al. SingleCellRNASeqRevealsLi


neageandXChromosomeDynamicsinHumanPreim
plantation Embryos. 2016. Doi: 10.1016/
j.cell.2016.03.023

Tirosh I, et al. Dissecting the multicellular ecosystem


of metastatic melanoma by singlecell RNAseq.
Science.2016.Doi:10.1126/science.aad0501

UnestudiorevelaqueelVIHpuededesarrollarre
sistenciaalsistemaCRISPRCas.
Wang X, et al. CRISPR/Cas9Derived Mutations Both
Inhibit HIV1 Replication and Accelerate Viral Escape.
CellReports.2016.Doi:10.1016/j.celrep.2016.03.042

Corrigenporedicingnicaunamutacinenelgen
CL7A1responsabledeepidermlisisbullosadistr
ficarecesiva.
Chamorro C, et al. Gene Editing for the Ecient Co
rrection of aRecurrent COL7A1 Mutation in Recessive
Dystrophic Epidermolysis Bullosa Keratinocytes. Mol
Ther Nucleic Acids. 2016 Apr 5;5:e307. doi: 10.1038/
mtna.2016.19.

ElgenHDAC3esunreguladormaestrodeldesarro
llodelasclulasepitelialesdeltimo.
Goldfarb Y, et al. HDAC3 Is a Master Regulator of
mTECDevelopment.CellReports.2016.Doi:10.1016/
j.celrep.2016.03.048

Unreceptordecannabinoidesregulalaproduccin
deesperma,loqueproporcionaevidenciasdeque
la marihuana puede alterar la fertilidad en hom
bresyapuntaanuevasestrategiasteraputicas.

Identificado unnuevo genrelacionado con la ocu


rrenciadeapoplejaisqumica.

DiGiacomoD,etal.Type2cannabinoidreceptorcon
tributestothephysiologicalregulationofspermatoge
nesis.FASEBJ.2016Apr;30(4):145363.doi:10.1096/
fj.15279034

Neurology Working Group of the Cohorts for Heart


and Aging Research in Genomic Epidemiology
(CHARGE)ConsortiumtheStrokeGeneticsNetwork
(SiGN)andtheInternationalStrokeGeneticsConsor
tium (ISGC). Identification of additional risk loci for
stroke and small vessel disease: a metaanalysis of
genomewide association studies. Lancet Neuro.
2016.Doi:10.1016/S14744422(16)001022

Un estudio registra la historia mutacional de un


linaje celular a travs de su transformacin desde

Identificada una nueva forma de muerte celular


duranteeldesarrollo.
Kinet MJ, et al. HSF-1 activates the ubiquitin
proteasome system to promote non-apoptotic
developmental cell death in C. elegans. Elife. 2016
Mar 8;5. pii: e12821. doi: 10.7554/eLife.12821

Eltratamientoconclulasmodificadasparaexpre

2015|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|37
revistageneticamedica.com

sar los genes VEGF y GDNF mejora la regenera


cintraseldaoenlamdulaespinal.
MukhamedshinaYO,etal.Assessment of Glial Scar,
Tissue Sparing, Behavioral Recovery and Axonal Re
generationfollowingAcuteTransplantationofGeneti
callyModifiedHumanUmbilicalCordBloodCellsina
Rat Model of Spinal Cord Contusion.PLoSOne.2016
Mar
22;11(3):e0151745.
doi:
10.1371/
journal.pone.0151745.

Unsegundoequipochinomodificadelgenomaen
embrioneshumanos(noviables)reabriendoelde
batesobrelaedicindelgenomahumano.
KangX,etal.Introducing precise genetic modifica
tions into human 3PN embryos by CRISPR/Cas
mediated genome editing. J Assisted Rep Genet.
2016.Doi:10.1007/s1081501607108

himerySndromedeDown.
XuW,etal.Amyloid precursor proteinmediated en
docytic pathway disruption induces axonal dysfun
ction and neurodegeneration.JClinInvest.2016Apr
11.pii:82409.doi:10.1172/JCI82409

Identificacin de rutas moleculares de resistencia


afrmacosencncer.
WeiW,etal.SingleCell Phosphoproteomics Resolves
Adaptive Signaling Dynamics and Informs Targeted
Combination Therapy in Glioblastoma. Cancer Cell.
2016.Doi:10.1016/j.ccell.2016.03.012

Heterogeneidadintratumoraldelepigenoma.
MazorT,etal.Intratumoral Heterogeneity of the Epi
genome.CancerCell.2016.Doi:j.ccell.2016.03.009

Unarevisinsobrelasbasesgenticasdelamasa
sea y la susceptibilidad a las enfermedades que
afectanaloshuesos.

Reprogramanclulasdeltejidoadiposoenclulas
betaproductorasdeinsulina.

KarasikD,etal.The genetics of bone mass and sus


ceptibility to bone diseases.NatRevRheumatol.2016
Apr7.doi:10.1038/nrrheum.2016.48.

Unarevisinsobre lasrutas molecularesdeauto


fagiaasociadasalaenfermedaddeParkinson.
RiveroRos P, et al. Targeting the Autophagy/
Lysosomal Degradation Pathway in Parkinsons Di
sease. Curr Neuropharmacol. 2016;14(3):23849.
DOI:10.2174/1570159X13666151030103027

ElgenRGS1implicadoenautoinmunidadafectaa
lafrecuenciadealgunasclulasinmunes.
CaballeroFranco C, Kissler S. The autoimmunity
associatedgeneRGS1aectsthefrequencyofTfolli
cular helper cells.GenesImmun.2016Mar31.doi:
10.1038/gene.2016.16.

Alteraciones en los endosomas como consecuen


cia de la protena amiloide o su precursor en Alz
38|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

SaxenaP,etal.A programmable synthetic lineage


control network that dierentiates human IPSCs into
glucosesensitive insulinsecreting betalike cells.Nat
Commun. 2016 Apr 11;7:11247. doi: 10.1038/
ncomms11247.

Efecto daino del virus ZIKA en clulas madre


neurales humanas, neuroesferas y organoides de
cerebro.
GarcezPP,etal.Zika virus impairs growth in human
neurospheres and brain organoids.Science.2016.
Doi:10.1126/science.aaf6116

LaFDAapruebaelusodevenetoclaxparaeltrata
mientodelaleucemialinfocticacrnicacaracteri
zadapordelecin17p.
http://www.drugs.com/newdrugs/fdaapproves
venclextavenetoclaxchroniclymphocyticleukemia
17pdeletion4366.html

Caracterizacin de la arquitectura mutacional del


cncerdehgado.
FujimotoA,etal.Wholegenomemutationallandsca
pe and characterization of noncoding and structural
mutationsinlivercancer.NatGenet.2016Apr11.doi:
10.1038/ng.3547.

Mutaciones en el gen LTBP3 producen displasia


acromcricaydisplasiafeleofsica.
McInerneyLeo AM, et al. Mutations in LTBP3 cause
acromicricdysplasiaandgeleophysicdysplasia. J Med
Genet.2016.Doi:10.1136/jmedgenet2015103647

La sealizacin mediada por Ryk interviene en la


capacidadpararemodelar circuitos nerviosospara
la recuperacin motora tras daos en la mdula
espinal.
Hollis ER 2nd, et al. Rykcontrolsremappingofmotor
cortexduringfunctionalrecoveryafterspinalcordinju
ry.NatNeurosci.2016Apr11.doi:10.1038/nn.4282.

Errores en las etapas tempranas del desarrollo


puedenllevaraembrionesquimricoscondiferen
te segregacin de cromosomas paternos y mater
nosensusclulas.
Destouni A, et al. Zygotes segregate entire parental
genomes in distinct blastomere lineages causing clea
vagestage chimerism and mixoploidy. Genome Re
search.2016.Doi:10.1101/gr.200527.115

Unaprotenapresenteprincipalmenteencartlago
contribuyealdesarrolloymetstasisdelcncerde
mama.
Englund E, et al. Cartilage oligomeric matrix protein
contributes to the development and metastasis of
breastcancer. Oncogene. 2016 Apr 11. doi: 10.1038/
onc.2016.98.

Un modelo en ratn para estudiar las caractersti


caspatolgicasdeladeficienciahumanaenFAN1.

Thongthip S, et al. Fan1deficiencyresultsinDNAin


terstrand crosslink repair defects, enhanced tissue
karyomegaly, and organ dysfunction. Genes Dev.
2016 Mar 15;30(6):64559. doi: 10.1101/
gad.276261.115.

El receptor ERR es necesario para la maduracin


delasclulasproductorasdeinsulina.
ZongEY,etal.ERRIsRequiredfortheMetabolicMa
turation of Therapeutically Functional Glucose
Responsive Cells. Cell Metab. 2016. Doi: 10.1016/
j.cmet.2016.03.005

Lacombinacindegentica,estrsydieta,activa
unacondicinsimilaralaanorexiaenratones.
Madra M, Zeltser LM. BDNFVal66Met variant and
adolescent stress interact to promote susceptibility to
anorexicbehaviorinmice.TranslPsychiatry.2016Apr
5;6:e776.doi:10.1038/tp.2016.35.

MutacionesenelgenBMPR2influyennosloenel
riesgoalahipertensinarterialsinotambinenla
gravedaddelaenfermedad.
EvansJD,etal.BMPR2mutationsandsurvivalinpul
monaryarterialhypertension:anindividualparticipant
data metaanalysis. Lancet Respir Med. 2016 Feb;4
(2):12937.doi:10.1016/S22132600(15)005445.

Unestudiorelacionalosnivelesdenucletidosen
laclulaconelcncerdecolon.
Rentoft M, et al. Heterozygous colon cancer
associatedmutationsofSAMHD1havefunctionalsig
nificance. PNAS. 2016. Doi: 10.1073/
pnas.1519128113

Mutaciones biallicas en el gen GNB3 producen


una forma de ceguera nocturna estacionaria con
gnita.
Vincent A, et al. BiallelicMutationsinGNB3Causea
Unique Form of AutosomalRecessive Congenital Sta
tionaryNightBlindness.AmJHumGenet.2016.Doi:
2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|39
revistageneticamedica.com

10.1016/j.ajhg.2016.03.021

cer.

DarbroBW,etal.AutismLinkedtoIncreasedOncoge
ne Mutations but Decreased Cancer Rate. PLoS One.
2016 Mar 2;11(3):e0149041. doi: 10.1371/
journal.pone.0149041.

Unestudiogenmicoidentifica9regionesgenmi
casasociadasaneuroticismo.
SmithDJ,etal.Genomewideanalysisofover106000
individualsidentifies9neuroticismassociatedloci.Mo
lecularPsychiatry.2016.Doi:10.1038/mp.2016.49

LasprotenasdeuninalADNinterfierenconalgu
nosmecanismosdereparacindelADNprovocan
do un mayor nmero de mutaciones en los sitios
deuninaprotenas.
SabarinathanR,etal.Nucleotideexcisionrepairisim
pairedbybindingoftranscriptionfactorstoDNA. Na
ture.2016.Doi:10.1038/nature17661

Diferencias en la reparacin del ADN llevan a la


existencia de puntos calientes de mutaciones en
promotoresactivosencncer.
PereraD,etal.DierentialDNArepairunderliesmuta
tion hotspots at active promoters in cancer genomes.
Nature.2016.Doi:10.1038/nature17437

Un estudio en mono revela lo que ocurre durante


los primeros estadios de la infeccin con el SIV
equivalentealHIVenhumanos.

Identificados46genescomunesparagusano,mos
ca,ratnyhumanos,reguladosporlamismafami
liadeprotenasrelacionadaconlalongevidad.
Webb AE, et al. Characterizationofthedirecttargets
of FOXO transcription factors throughout evolution.
AgingCell.2016Apr8.doi:10.1111/acel.12479.

Unfrmacodetieneelcrecimientoseoenunmo
deloenratndelafibrodisplasiaosificanteprogre
siva.
ChakkalakalSA,etal.PalovaroteneInhibitsHeteroto
pic Ossification and Maintains Limb Mobility and
Growth in Mice With the Human ACVR1(R206H) Fi
brodysplasia OssificansProgressiva(FOP)Mutation. J
Bone Miner Res. 2016 Feb 20. doi: 10.1002/
jbmr.2820.

Una aproximacin para detectar genes relaciona


dosconlareparacindelADNquepuedenactivar
elcncercuandosonalterados.

Barough DH, et al. Rapid Inflammasome Activation


following Mucosal SIV Infection of Rhesus Monkeys.
Cell.2016.Doi:10.1016/j.cell.2016.03.021

Putnam CD, et al. Ageneticnetworkthatsuppresses


genome rearrangements in Saccharomyces cerevisiae
and contains defects in cancers. Nat Commun. 2016
Apr13;7:11256.doi:10.1038/ncomms11256.

La protena mitocondrial PITRM1 implicada en la


enfermedaddeAlzhimer.

Unahojaderutaparaeldesarrollodevacunascon
traelcncer.

BrunettiD,etal.DefectivePITRM1mitochondrialpep
tidaseisassociatedwithAamyloidoticneurodegene
ration.EMBOMolMed.2015Dec23;8(3):17690.doi:
10.15252/emmm.201505894

RomeroP,etal.TheHumanVaccinesProject:Aroad
mapforcancervaccinedevelopment. Sci Transl Med.
2016.Doi:10.1126/scitranslmed.aaf0685

Unestudiorevelaqueapesardepresentaunma
yor nmero de mutaciones en oncogenes, los pa
cientesconautismotienenmenorestasasdecn
40|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|2016
revistageneticamedica.com

Primermodelogenticoenratnquereproduceel
tartamudeo.
Barnes TD, et al. A Mutation Associated with Stut

tering Alters Mouse Pup Ultrasonic Vocalizations. Cu


rrentBiology.2016.Doi:10.1016/j.cub.2016.02.068

Associated with Proximal 1p36 Deletions. Am J Hum


Genet.2016.Doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.002

La identificacin en mosca de un gen supresor de


la memoria abreun potencial camino haciael tra
tamiento de los desrdenes que afectan a la me
moria.

MutacionesenelgenBRCA2enlostumoresdeprsta
taagresivos.

Gai Y, et al. Drosophila SLC22A Transporter IsaMe


mory Suppressor Gene that Influences Cholinergic
Neurotransmission to the Mushroom Bodies. Neuron.
2016.Doi:10.1016/j.neuron.2016.03.017

Decker B, et al. BiallelicBRCA2MutationsShapethe


SomaticMutationalLandscapeofAggressiveProstate
Tumors. Am J Hum Genet. 2016. Doi: 10.1016/
j.ajhg.2016.03.003

CaracterizacindelametilacindelADNenellina
jedelosoligodendrocitos.
Moyon S, et al. Functional Characterization of DNA
Methylation in the Oligodendrocyte Lineage. Cell Re
ports.2016.Doi:10.1016/j.celrep.2016.03.060

Virusdelagripemodificadoparaeliminarlaresis
tencia de las clulas tumorales a los agentes qui
mioteraputicos.
PantelidouC,etal.TheE1B19Kdeletedoncolyticade
novirus mutant Ad19K sensitizes pancreatic cancer
cells to druginduced DNAdamage by down
regulating Claspin and Mre11. Oncotarget. 2016 Feb
10. doi:10.18632/oncotarget.7310.

LaacumulacindemutacionesenelADNmitocon
drialconlaedadpuedeinfluirenlafuncinmeta
blicadelasclulasiPSCs.
Kang E, et al. AgeRelated Accumulation of Somatic
MitochondrialDNAMutationsinAdultDerivedHuman
iPSCs. Cell Stem Cell. 2016. Doi: 10.1016/
j.stem.2016.02.005

MutacionesenelgenREREdanlugaraunsndro
megenticosimilaralprovocadopordelecionesen
1p36.
FregeauB,etal.DeNovoMutationsofRERECausea
Genetic Syndrome with Features that Overlap Those

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|41
revistageneticamedica.com

Congresos
SMBESatelliteMeetingonRNAmodificationand
itsimplicationonadaptationandevolution

ECRD2016:TheEuropeanConferenceonRareDi
seases&OrphanProducts

Fechaylugar:1720Mayo2016,Valencia

Fechaylugar:2628Mayo,Edimburgo,ReinoUnido

Organizacin:SocietyofMolecularBiologyandEvo
lution

Informacin:http://www.rarediseases.eu/

Informacin:http://smbeed2016.cibiv.univie.ac.at/

TheEuropeanHumanGeneticsConference
Fechaylugar:2124Mayo2016
Organizacin:EuropeanSocietyHumanGenetics
Informacin:https://www.eshg.org/
home2016.0.html

42|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.48|
2016revistageneticamedica.com

NORMASDEPUBLICACINEINSTRUCCIONESPARALOSAUTORES
Gentica
Mdica News
La revista Gen ca Mdica acepta ar culos enviados para su
publicacin en las secciones de:
Actualidad y opinin:

Ar culos de opinin/Comentarios/Cartas al director


Reseas de inves gaciones de los autores

Trabajos de inves gacin:

Casos clnicos
Notas metodolgicas

Revisiones
Las normas de publicacin en Gen ca Mdica siguen las
recomendaciones del Interna onal Commi eee of Medical
Journal Editors (ICMJE) depositadas en h p://www.icmje.org/
recommenda ons/browse/.
Envodetrabajos
Los manuscritos des nados a su publicacin se remi rn por
correo electrnico a: redaccin@medigene.com.
Aceptacin,revisinypublicacindelostrabajos
Seccindeactualidadyopinin
Los ar culos de la seccin de actualidad y opinin no se
someten a revisin externa, aunque s se evaluar por el
personal de redaccin y direccin su adecuacin al es lo y
contenido de la revista as como el rigor e inters para el
lector. Los ar culos sern revisados por la redaccin y su
aceptacin comunicada a los autores. En caso de duda, la
aceptacin ser evaluada por el comit editorial.
Las normas especficas para las reseas de inves gacin son
las siguientes:
Para enviar reseas de inves gacin relacionadas con la
Gen ca Mdica y Medicina Genmica a Gen ca Mdica
News los autores debern enviar un correo electrnico con el
ar culo en formato Word a la siguiente direccin: redaccion@medigene.es.

Trabajosdeinves gacinyrevisiones
La aceptacin o no de los ar culos de inves gacin y revisiones ser evaluada inicialmente por el equipo editorial y en
caso de cumplir los requisitos de publicacin se iniciar el
proceso de revisin, con el envo de los originales a dos
revisores cualificados, de forma ciega. En caso necesario se
establecer contacto con los autores, para comunicar los
comentarios de los revisores, y para correcciones o revisiones.
Los evaluadores podrn aprobar el ar culo, solicitar modificaciones que requieran de nueva revisin o rechazar el ar culo.
En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y
otro lo rechace se solicitar la revisin de un tercero.
Se incluyen como trabajos de inves gacin aquellos en los
que se presenten casos clnicos (ar culos de correlacin
geno po/feno po o de caracterizacin gen ca de pacientes),
metodologas o aplicaciones relacionadas con la gen ca
mdica o medicina genmica) y relacionados. En este caso, las
normas de edicin sern las siguientes:

Formato Word.

Estructura:

Palabras clave.

Las citas bibliogrficas se incluirn dentro del texto siguiendo el sistema Harvard. Ejemplo: (Garca, 2014).

Agradecimientos (opcional)

Lmite de 20.000 caracteres, incluyendo bibliogra a,


resumen, tablas, pies de figuras y anexos.
Ttulo.
Informacin de los autores (incluyendo nombre, afiliacin
y contacto).
Resumen (hasta 300 palabras).
Cuerpo del ar culo estructurado de manera lgica, incluyendo referencias y fuentes.

Patrocinios o becas, cuando sea necesario.


Referencias bibliogrficas tras el texto principal del ar culo, bajo el epgrafe Referencias en el formato requerido
(ver apartado de referencias bibliogrficas).
Grficas o imgenes, y el texto adjunto al final del documento.

Se aceptarn reseas de ar culos ya publicados o en edicin


avanzada online cuyos autores estn incluidos en la publicacin mencionada en la referencia bibliogrfica o que formen
parte de oficinas de prensa o comunicacin de los centros de
inves gacin que par cipan en la publicacin.

Normas de edicin para las revisiones (ar culos en los que se


revisa el estado actual de temas relacionados con la gen ca
mdica):

El envo de ar culos implica la aceptacin de su publicacin


bajo la misma licencia que la Newsle er, esto es Licencia
Crea ve Commons Reconocimiento 4.0 Internacional.

Lmite de 40.000 caracteres, incluyendo bibliogra a, resumen,


tablas, pies de figuras y anexos.

Normas de edicin:

Formato Word.

Estructura:

Lmite de 7.000 caracteres (incluyendo referencia y fuentes).


Ttulo.
Autores y afiliaciones.
Cuerpo del ar culo incluyendo referencia del trabajo de
inves gacin al que se refiere la resea y las fuentes
u lizadas.
Referencia bibliogrfica: Formato Pubmed (ver apartado
de referencias bibliogrficas). Adems de la referencia
bibliogrfica del estudio sobre el que trate la resea se
podrn aadir, si es necesario, hasta 5 referencias ms.
Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o
web del centro de inves gacin).

Formato Word.

Estructura:

Ttulo.

Palabras clave.

Las citas bibliogrficas se incluirn dentro del texto siguiendo el sistema Harvard. Ejemplo: (Garca, 2014).

Agradecimientos (opcional).

En el caso de desear incluir una imagen, el formato aceptado


ser .jpg y los autores debern indicar que los derechos de la
imagen les pertenecen y autorizar la u lizacin de la imagen
por parte de Gen ca Mdica News.
Las normas especficas para los ar culos de opinin son las
siguientes:

Formato Word.

Estructura:

Fuente, en caso necesario.

Lmite de 7.000 caracteres (incluyendo referencia y fuentes).


Ttulo.
Autores y afiliaciones.
Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente.
Referencias bibliogrficas, si fuera necesario (ver el formato en la seccin correspondiente).

Palabras clave.

Resumen (hasta 400 palabras).


Cuerpo del ar culo estructurado de manera lgica, incluyendo referencias y fuentes.

Patrocinios o becas, cuando sea necesario.


Referencias bibliogrficas tras el texto principal del ar culo, bajo el epgrafe Referencias en el formato requerido
(ver apartado de referencias bibliogrficas).

Que todos los autores han ledo y aprobado la versin


final.

Los trminos de la pol ca editorial de Gen ca Mdica en lo


que se refiere a derechos de autor y editor.
Se en ende que en el caso de las reseas de inves gacin, al
tratarse de resmenes de ar culos ya publicados en otras
revistas, la informacin no sea original.
Adems, los autores harn una declaracin de ausencia de
conflictos de intereses. Para ms informacin sobre los
conflictos de intereses se puede consultar:
Drazen JM, et al. Uniform format for disclosure of compe ng interests in
ICMJE journals. N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1896-7. doi: 10.1056/
NEJMe0909052. Epub 2009 Oct 13. PubMed PMID: 19825973.
Drazen JM, et al. Toward more uniform conflict disclosuresthe updated
ICMJE conflict of interest repor ng form. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363
(2):188-9. doi: 10.1056/NEJMe1006030. Epub 2010 Jul 1. PubMed PMID:
20627859.

Normasbibliogrficas
Referenciasbibliogrficaseneltexto
Dentro del texto principal las referencias bibliogrficas se
presentarn de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard
o autor-ao, entre parntesis. Ejemplo: (Garca, 1978)
Referencias
La informacin completa (autor, tulo, ao, editorial o publicacin, nmero) de las referencias bibliogrficas se mostrar
despus del texto principal, bajo el epgrafe de Referencias.
En este apartado deben encontrarse todas las referencias
bibliogrficas incluidas en el texto, del mismo modo que todas
las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto.
Las referencias estarn ordenadas alfab camente por
autores.
El formato a seguir de las referencias ser el siguiente:

Ar culos

En los ar culos con ms de dos autores se mostrar nicamente al primero de ellos, seguido de et al.
Crick FH, et al. Is DNA really a double helix? J Mol Biol. 1979
Apr 15;129(3):449-57. doi:10.1016/0022-2836(79)90506-0

Libros y captulos de libro

Jorde LB, et al. Medical Gene cs. Fourth Edi on. 2010. Mosby.
Philadelphia. ISBN: 978-0-323-05373-0

Pginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la


l ma visita).

Revista
Gen ca
Mdica
News.
revistagene camedica.com/ [01-01-2015]

URL:

h p://

Publicaciones electrnicas o recursos dentro de una pgina


web (indicar entre corchetes, si fuera necesario, la fecha de la
l ma consulta:
Lista de las enfermedades raras por orden alfab co, Informes
Peridicos de Orphanet, Serie Enfermedades Raras, Julio 2014.
URL:
h p://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/
Lista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe co.pdf
Responsabilidades cas

En el caso de incluir imgenes, stas se presentarn aparte, de


forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda.
Los formatos aceptados sern jpg o . As mismo, el envo de
imgenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de
los autores de poseer los derechos de reproduccin de las
mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es
libre de derechos.

Consen miento informado. Los ar culos en los que se lleva


acabo inves gacin en seres humanos deben regirse por los
principios acordados en la Declaracin de Helsinki y manifestar en el apartado de mtodos que tanto el procedimiento
como el consen miento informado fueron aprobados por el
correspondiente Comit de ca de la ins tucin. Si en algn
caso, especialmente en el de los ar culos de Caso Clnico, es
posible iden ficar a algn paciente o se desea publicar una
fotogra a de ste, deber presentarse el consen miento
informado o, en caso de ser menor, el consen miento de sus
padres o tutores.

Para garan zar la revisin ciega el tulo, la informacin de los


autores y palabras clave irn en la primera pgina, que ser
eliminada en el proceso de revisin. Adems, el resto del
ar culo no incluir ninguna informacin mediante la cual se
pudiera iden ficar a los autores.

Ensayos clnicos. Para publicar manuscritos que incluyan


ensayos clnicos deber enviarse junto con el documento, una
copia de la aprobacin de las autoridades sanitarias de los
pases en los que se ha desarrollado la inves gacin experimental.

Responsabilidadesdelosautores

Experimentos con animales. En caso de presentar datos de


experimentacin con animales, deber facilitarse la declaracin del cumplimiento con la norma va europea y espaola
(Real decreto 53/2013 de 1 de febrero, por el que se establecen las normas bsicas aplicables para la proteccin de los
animales u lizados en experimentacin y otros fines cien ficos, incluyendo la docencia).

Palabras clave.
Resumen (hasta 30 palabras).

Informacin de los autores (incluyendo nombre, afiliacin


y contacto).

Grficas o imgenes, y el texto adjunto al final del documento.

Al enviar un trabajo a esta revista, los autores aceptan:

Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previamente publicado ni enviado a otra publicacin simultneamente.

Que todos los autores han contribuido intelectualmente


en el trabajo enviado.

2016|Nm.48|Vol.3|GenticaMdicaNews|43
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